DE1470007C - Imidazo eckige Klammer auf 1,2 a eckige Klammer zu pyridine und ein Ver fahren zu ihrer Herstellung - Google Patents
Imidazo eckige Klammer auf 1,2 a eckige Klammer zu pyridine und ein Ver fahren zu ihrer HerstellungInfo
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Description
in der R1 ein Wasserstoffatom oder einen niederen
Alkylrest, R2 und R3 zusammen mit dem Stickstoffatom,
an das sie gebunden sind, einen fünf- oder sechsgliedrigen, gegebenenfalls durch ein
weiteres Heteroatom oder eine Methylimino- oder /3-Hydroxyäthyliminogruppe unterbrochenen heterocyclischen
Rest und R4 eine niedere Alkylmercapto-, Alkylsulfoxy- oder Alkylsulfonylgruppe
bedeutet, und deren Salze mit anorganischen oder organischen Säuren.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
man in an sich bekannter Weise ein 2-Aminopyridin der allgemeinen Formel
35
NH,
II
mit einem Halogenacetophenon der allgemeinen Formel
in der R1 ein Wasserstoffatom oder einen niederen
Alkylrest, R2 und R3 zusammen mit dem Stickstoffatom,
an das sie gebunden sind, einen fünf- oder sechsgliedrigen, gegebenenfalls durch ein weiteres
Heteroatom oder eine Methylimino- oder /J-Hydroxyäthyliminogruppe
unterbrochenen heterocyclischen Rest, wie den Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-,
Piperazino-, 4-Methylpiperazino- oder 4-(/?-Hydroxyäthyl)-piperazinorest,
und R4 eine niedere Alkylmercapto-, Alkylsulfoxy- oder Alkylsulfonylgruppe, wie
die Methylmercapto-, Methylsulfoxy- oder Methylsulfonylgruppe bedeutet, und von deren Salzen mit
anorganischen oder organischen Säuren, sowie ein Verfahren zu ihrer Herstellung.
Diese Verbindungen haben antiphlogistische oder antipyretische Eigenschaften. Sie sind wirksam bei
Oraler sowie bei parenteraler Anwendung und ihre Toxizität ist sehr gering.
Einige der neuen Imidazo[l,2-a]pyridine der allgemeinen Formel I sind gegen Fieber, das durch subkutane
Injektion von Hefe bei Ratten hervorgerufen ist, wirksam. Hinsichtlich der angegebenen pharmakologischen
Wirkungen sind die erfindungsgemäßen Verbindungen bekannten Verbindungen gleicher Wirkungsrichtung
überlegen, wie die nachstehend beschriebenen Vergleichsversuche zeigen.
Pharmakologische Untersuchungen
worin Hai ein Halogenatom bedeutet, umsetzt, das' so erhaltene, in 3-Stellung unsubstituierte Imidazo[l,2-a]pyridin
mit Formaldehyd und einem Amin der allgemeinen Formel
HN
kondensiert und gegebenenfalls anschließend die erhaltene Base mit einer anorganischen oder organischen
Säure in ein Salz überführt.
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man an Stelle von Formaldehyd ein
Polymeres von Formaldehyd einsetzt.
Ausgewachsene männliche und weibliche NMRI-Mäuse beiderlei Geschlechts im Gewicht von 20 bis
25 g sowie 100 bis 200 g schwere Sprague Dawley Ratten wurden verwendet. Alle Versuchssubstanzen
III 45 wurden als Suspension in 2%iger wäßriger Stärkelösung in den im folgenden angeführten Dosen gegeben.
Alle Versuche wurden in klimatisierten Laboratorien bei konstanter Raumtemperatur von 23° C ± 0,2
durchgeführt. Die pharmakologischen Eigenschaften* der zu untersuchenden Substanzen wurden im Screening
bestimmt und deren Wirkungsspektra wurden mit denen der bekannten Vergleichssubstanzen Acetylsalicylsäure,
l-Phenyl-2,3-dimethyl-4-dimethylamino-pyrazolon-(5) und 4-Butyl-l,2-diphenylpyrazolidin-
IV 55 dion-(3,5) verglichen.
a) Akute Toxizität
Die akute Toxizität wurde durch intraperitoneale Verabreichung an Mäuse und perorale Verabreichung
an Ratten bestimmt. Die mittlere tödliche Dosis (LD50 in mg/kg) wurde nach Litchfield und
W i c ο χ ο η (Journ. Pharmacol. Exptl. Therap., 96,99
[1949]) errechnet. Da im Screening nur 5 Tiere pro Dosis verwendet wurden, handelt es sich bei den angeführten
Ergebnissen um Schätzungswerte. Gleichzeitig mit der Bestimmung der LD50 wurde 168 Stunden
das Verhalten der Tiere nach Gabe verschiedener Dosen beobachtet.
Analgetische Wirkung
b) Mittels der von Randall und S e 1 i t ο (Arch.
Intern. Pharmacodyn., 111, 409 [1957]) angegebenen Methode wurde der mechanische Druck (in mm
Quecksilbersäule) bestimmt, der bei Anwendung auf den unbehandelten bzw. auf den durch subkutane
Injektion von Carrageenan (0,05 ml einer 2%igen Lösung) in die Fußsohle entzündeten Hinterfuß eine
Fluchtreaktion bzw. Quietschen der Ratte ausgelöst. Die Testsubstanz wurde 60 Minuten vor der Prüfung
in einer Dosis von 25% des an der Ratte bestimmten LD50-Wertes oral gegeben. In der Tabelle wurde der
Mittelwert der Erhöhung der Schmerzschwelle gegenüber mechanischem Druck bei 10 behandelten gegenüber
10 unbehandelten Kontrolltieren in Prozent angegeben.
c) Mittels der Methode von Luckner und Mitarbeitern (Z. Ges. Exptl. Med., 117, 133 [1951])
wurde ein elektrischer Reiz auf den Schwanz der M*aus ausgeübt (Spannung 60 V, Frequenz 2/sec,
Impulsdauer 4 msec). Jede Maus wurde unmittelbar vor und nochmals 60 Minuten nach intraperitonealer
Verabfolgung der Substanz in einer Dosis von einem Drittel des an der Maus bestimmten LD50-Wertes
getestet. Quietschen des Tieres deutete Schmerzempfinden an. Der in Prozent ausgedrückte Unterschied
der Reaktionszeiten vor und nach der Behandlung diente als Kriterium für die analgetische Wirksamkeit.
d) Die analgetische Wirksamkeit der Substanzen wurde auch nach der Methode von B i a η c h i und
Mitarbeitern (Brit. Journ. Pharmacol., 9 [1954]) bestimmt. Eine Arterienklemme wurde für die Dauer von
30 Sekunden an die Wurzel des Mäuseschwanzes gelegt, und der Versuch des Tieres, die Klemme
durch Beißen zu beseitigen, wurde als Anzeichen für Schmerzempfinden gewertet. Der Prozentsatz der
vor Behandlung sensiblen, aber 30 Minuten nach intraperitonealer Gabe der Testsubstanz in einer Dosis
von einem Drittel des an der Maus bestimmten LD50-Wertes unempfindlich gewordenen Mäuse diente
als1 Kriterium für die analgetische Wirksamkeit der Substanz. 20 Mäuse pro Gruppe wurden verwendet.
e) Entzündungshemmende Wirkung
Die entzündungshemmende Wirksamkeit der Substanz wurde mittels des Rattenfußödem-Tests von
Domenjoz (Ann. Univ. Saraviensis, 1, 317 [1953] und Winter und Mitarbeitern (Proc. Soc. Exptl.
Biol. N. Y, 111, 544 [1962]) bestimmt. Als Phlogistikum
wurde Hefe (0,1 ml einer 10%igen wäßrigen Aufschwemmung) verwendet. Die zu untersuchende Substanz
wurde in einer Dosis von 25% des an der Ratte bestimmten LD50-Wertes oral unmittelbar vor Injektion
des Phlogistikums gegeben. Das Phlogistikum wurde unter die plantare Aponeurose des Hinterfußes
injiziert. Das Volumen des Fußes wurde unmittelbar vor sowie 1, 2, 3, 4 und 5 Stunden nach Einspritzung
des Phlogistikums mittels der Methode von L e η c e (Arch. Intern. Pharmacodyn., 136, 237 [1962]) gemessen.
Die entzündungshemmende Wirksamkeit einer Substanz ergab sich aus dem in Prozent ausgedrückten
Unterschied der Udemgrößen bei 10 behandelten Tieren gegenüber 10 unbehandelten Kontrollratten.
f), g) Körpertemperatursenkende und antipyretische Wirksamkeit
20. Die Wirkung der Substanzen auf die normale Körpertemperatur
wurde an Ratten bestimmt. Die Temperaturmessungen erfolgten rektal. Die Wirkung gegenüber
erhöhten Körpertemperaturen wurde an Ratten bestimmt, welchen 17 Stunden vor dem eigentliehen
Test 0,5 ml einer 15% Hefeaufschwemmung in 10%igem Gummiarabicum-Schleim zwecks Fiebererzeugung
in den Oberschenkel (Hinterbein) injiziert worden waren. Der Mittelwert von je zwei Temperaturmessungen
60 Minuten und unmittelbar vor der oralen Verabfolgung der Testsubstanz in einer Dosis von
einem Viertel der an der Ratte bestimmten LD50
wurde als Basaltemperatur gewertet. Nach Behandlung wurde die rektale Temperatur in 60minütigem
Abstand 6 Stunden lang gemessen. Die Summe der Differenzen zwischen jeder einzelnen der sechs Messungen
nach Behandlung und der Basaltemperatur ergab den Temperaturindex.
h) Antispasmotische Wirksamkeit
Die Schutzwirkung der Substanzen gegen Pentamethylentetrazolkrämpfe
wurde an Mäusen getestet. Die Testsubstanzen, wurden 60 Minuten vor der subkutanen
Verabfolgung einer sicher tödlichen Dosis des Konvulsivmittels (110 bis 130 mg/kg) in ejii'er
Dosis von einem Drittel des an der Maus bestimmten LD50-Wertes intraperitoneal gegeben. Der Prozentsatz
der von tonischen Streckkrämpfen bzw. vom Tod geschützten Mäuse diente als Kriterium für die antikonvulsive Wirksamkeit der Testsubstanz. 30 Mäuse
pro Gruppe wurden verwendet.
| Akute Toxizität | Ratte | Analgetische Wirkung | entzün deter Fuß |
Luckner- Test |
Bianchi- Te.st |
|
| Testsubstanz | LD50 mg/kg (a) |
420 | Randall-Selito-Test (b) |
68 | (C) | (d) ' |
| Maus | 425 | Kontroll fuß |
0 | 2 | 36 | |
| 2-(4'-Methylsulfonylphenyl)-3-morpholinomethyl- imidazo[l,2-a)pyridin-hydrochlorid |
350 | 700 | 0 | 41 | ' 30 | 0 |
| 2-(4'-Methylsulfonylphenyl)-3-[(4"-hydroxyäthyl)- piperazinomethyl]-imidazo[l,2-a]pyridin |
500 | 700 | 0 | 0 | 46 | 65 |
| 2-(4'-Methylsulfoxyphenyl)-3-morpholinomethyl- imidazo[l,2-a]pyridin-dihydrochlorid |
800 | 22 | 42 | 25 | ||
| 2-(4'-Methylsulfoxyphenyl)-3-[(4"-hydroxyäthyl)- piperazinomethyl]-imidazo[l,2-a]pyridintri- hydrochlorid |
800 | 0 |
Foitsetzuns
| Akute Toxizilät | Ratte | Analgetische Wirkung | entzün deter Fuß |
Luckner- Test |
Bianchi- Test |
|
| Testsubstanz | LD50 mg/kg (a) |
3000 | Randall-Selito-Test (b) |
66 | (C) | Id) |
| Maus | 520 | Kontroll fuß |
0 | 24 | 20 | |
| 2-(4'-Methylmercaptophenyl)-3-morpholinomethyl- imidazo[l,2-a]pyridin |
3000 | 20 | 23 | 30 | ||
| 2-(4'-Methylmercaptophenyl)-3-[(4"-hydroxyäthyl)- piperazinomethyl]-imidazo[l,2-a]pyridin |
500 | 400 | 0 | 20 | ||
| Vergleichssubstanzen | 260 | 108 . | 0 | 18 | ||
| Acetylsalizylsäure | 420 | 280 | 0 | 16 | 0 | 53 |
| 1 - Phenyl-2,3-dimethyl-4-dimethylaminopy razolon-(5) | 308 | 25 | 23 | 32 | ||
| 4-Butyl-l,2-diphenyl-pyrazolidindion-(3,5) | 355 | 0 |
| Entzündungs hemmende |
Temperatur senkende |
Fieber | Antispasmodische | Tod | |
| Wirkung | Wirkung | • (g) | Wirkung | (h) | |
| Testsubstanz | |||||
| Domenjoz-Test | 10,5 | 24 | |||
| Temperatur-Index | Krämpfe | ||||
| (e) | normal | 2,8 | (h) | 40 | |
| 2-(4'-Methylsulfonylphenyl)-3-morpholinomethyl- | (0 | ||||
| imidazo[l,2-a]pyridin-hydrochlorid | 26 | -7,6 | 32 | 20 | |
| 2-(4'-Methylsulfonylphenyl)-3-[(4"-hydroxyäthyl)- | 2,4 | ||||
| piperazinomethyl]-imidazo[l,2-a]pyridin | 22 -:. | J | 40 | ||
| 2-(4'-Methylsulfoxyphenyl)-3-morpholinomethyl- | 1,6 | 7,8 | 0 | ||
| imidazo[l,2-a]pyridin-dihydrochlorid | 31 | 90 | |||
| 2-(4'-Methylsulfoxyphenyl)-3-[(4"-hydroxyäthyl)- | -6,3 | 14,7 | 10 | ||
| piperazinomethyl]-imidazo[l,2-a]pyridintri- | |||||
| hydrochlorid ."..' | 0 | 3,9 | 70 | 30 | |
| 2-(4'-Methylmercaptophenyl)-3-morpholinomethyl- | -1,6 | ||||
| imidazo[l,2-a]pyridin | 30 | 5,9 | 10 | 0 | |
| 2-(4'-Methylmercaptophenyl)-3-[(4"-hydroxyäthyl)- | 12 | 8,6 | 20 | ||
| piperazinomethyl]-imidazo[l,2-a]pyridin | 0 | 6,4 | 20 | 20 * | |
| Vergleichssubstanzen | 0,1 | ||||
| Acetylsalizylsäure | 33 | 0 | |||
| l-Phenyl-2,3-dimethyl-4-dimethylaminopyrazolon-(5) | 65 | 40 | |||
| 4-Butyl-l,2-diphenyl-pyrazolidindion-(3,5) | 15 | 2,8 | 20 | ||
| 1,1 | |||||
Die Imidazo[l,2-a]pyridine der allgemeinen For- worin Hai ein Halogenatom bedeutet, umsetzt, das so
mel I und ihre Salze werden dadurch hergestellt, erhaltene, in 3-StellungunsubstituierteImidazo[l,2-a]-
daß man in an sich bekannter Weise ein 2-Amino- pyridin mit Formaldehyd und einem Amin der all-
pyridin der allgemeinen Formel 55 gemeinen Formel
II
HN
NH,
6o
mit einem Halogenacetophenon der allgemeinen kondensiert und gegebenenfalls anschließend die erFormel
haltene Base mit einer anorganischen oder organi-
65 sehen Säure, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure,
Schwefelsäure, Phosphorsäure, Weinsäure, Malonsäure, Zitronensäure, Äthanolsulfonsäure oder
Maleinsäure, in ein Salz überführt.
HaI-CH2
III
Die Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formeln II und III kann in einem Lösungsmittel
erfolgen. Das Reaktionsgemisch wird erhitzt oder bleibt viele Stunden bei Raumtemperatur stehen.
Die Reaktionskomponenten werden vorzugsweise in stöchiometrischen Mengen umgesetzt. Das 2-Aminopyridin
der allgemeinen Formel II kann auch im Überschuß angewandt werden.
Die Umsetzung der als Zwischenprodukt erhaltenen, in 3-Stellung unsubstituierten Imidazo[l,2-a]pyridine
mit Formaldehyd und einem Amin der allgemeinen Formel IV kann unter Verwendung von stöchiometrischen
Mengen der Reaktionsteilnehmer oder mit einem Überschuß an Formaldehyd oder einem Polymeren
des Formaldehyds in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel durchgeführt
werden. Es wird unter sauren oder unter neutralen Bedingungen gearbeitet und das Reaktionsgemisch
erhitzt oder bei Zimmertemperatur belassen.
190 g 2-Aminopyridin werden in 350 ml Dioxan gelöst und die Lösung mit 277 g p-Methylsulfonyl-ω-bromacetophenon
versetzt. Nach 2stündigem Stehen bei Raumtemperatur wird das 2-(4'-Methylsulfonylphenyl)-imidazo[1,2-a]pyridin
abfiltriert, gewaschen und aus Alkohol umkristallisiert; F. 234 bis 236°C;
Ausbeute 75%.
272 g des so erhaltenen 2-(4'-Methylsulfonylphenyl)-imidazo[l,2-a]pyridins
werden mit 600 ml Eisessig verdünnt und mit 87 g Morpholin und 46 g Formaldehyd in 40%iger wäßriger Lösung umgesetzt. Nach
2 Stunden wird der Überschuß an Essigsäure abgedampft und der Rückstand mit Wasser und Natriumbicarbonat
aufgenommen.
Das 2 - (4' - Methylsulfonylphenyl) - 3 - morpholinomethyl - imidazo[l,2 - a]pyridin wird abfiltriert und
aus Alkohol umkristallisiert; F. 150 bis 151°C; Ausbeute 80%.
Durch Zugabe von Salzsäure zu der alkoholischen
Lösung der Base wurden das Monohydrochlorid des , 2 - [A' - Methylsulfonylphenyl) - 3 - morpholinomethylimidazo[l,2-a]pyridins,
F. 204 bis 2060C, Ausbeute -.98%, und das Dihydrochlorid des 2-(4'-Methylsulfo-
nyiphenyl) - 3 - morpholinomethyl - imidazo[l ,2 - a]pyridins, F. 218 bis 22O0C, Ausbeute 98%, erhalten.
95'g 2-Aminopyridin werden in 250 ml Dioxan gelöst
und die Lösung mit 245 g p-Methylmercaptoco-bromacetophenon
versetzt. Nach 5stündigem Stehen bei Raumtemperatur wird die Lösung mit Natriumhydroxyd
alkalisch gemacht und das abgeschiedene 2-(4'-Methylmercaptophenyl)-imidazo[l,2-a]pyridin
abfiltriert, gewaschen und aus verdünntem Alkohol umkristallisiert; F. 162 bis 163°C; Ausbeute 78%.
Aus diesem Produkt wurde durch Umsetzung mit Piperidin und Formaldehyd in Essigsäure, wie im
Beispiel 1 angegeben, das 2-(4'-Methylmercaptophenyl) - 3 - piperidinomethyl - imidazo [1,2 - a]pyridin
hergestellt; F. 175 bis 176°C; Ausbeute 66%.
Durch Zugabe von Maleinsäure wurde aus der Base das Monomaleat des 2-(4'-Methylmercaptophenyl)-3-piperidinomethyl-imidazo[1,2-a]pyridins,
F. 116 bis 118°C, Ausbeute 95%, hergestellt.
214 g 2-Amino-4-methylpyridin werden in 350 ml Alkohol aufgelöst und die Lösung mit 277 g p-Methylsulfonyl-w-bromacetophenon
versetzt. Nach 5stündigem Stehen bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch 1 Stunde auf 500C erhitzt. Nach dem Abkühlen
wird das 2-(4'-Methylsulfonyl)-7-methyl-imidazo-[l,2-a]pyridin abfiltriert und aus Methanol umkristallisiert;
F. 235 bis 2360C; Ausbeute 60%.
272 g dieses Produktes werden mit 10%iger Salzsäure verdünnt und mit 130 g N-(/2-Hydroxyäthyl)-piperazin
und 100 g Paraformaldehyd umgesetzt. Das Gemisch wird 3 Stunden erhitzt und das 2-(4'-Methylsulfonylphenyl)-3-[(4'-hydroxyäthyl)-piperazino-
methyl]-7-methyl-imidazo[l,2-a]pyridin nach dem Abkühlen abfiltriert und aus Alkohol umkristallisiert;
F. 75 bis 76° C; Ausbeute 60%.
190 g 2-Aminopyridin werden in 350 ml Dioxan gelöst und die Lösung mit 261 g p-Methylsulfonylco-bromacetophenon
versetzt. Nach 2stündigem Stehen bei Raumtemperatur wird das 2-(4'-Methylsulfoxyphenyl)-imidazo[l,2-a]pyridin
abfiltriert, gewaschen und aus Benzol umkristallisiert; F. 175 bis 176°C; Ausbeute 58%.
256 g 2-(4'-Methylsulfoxyphenyl)-imidazo[l,2-a]-pyridin werden mit 800 ml Eisessig verdünnt und mit
143 g N-(4'-Hydroxyäthyl)-piperazin (10%iger Überschuß) und 36 g Formaldehyd (20%iger Überschuß)
in 40%iger wäßriger Lösung umgesetzt. Nach 2 Stunden wird die Essigsäure abgedampft und der Rückstand
mit Wasser und 20%igem Natriumhydroxyd aufgenommen.
Das 2 - (4' - Methylsulfoxyphenyl) - 3 - [(4' - hydroxyäthyl)
- piperazinomethyl] - imidazo[l,2 - a]pyridin wird abfiltriert und in das entsprechende Trihydrochlorid
übergeführt; F. 203 bis 2050C; Ausbeute 74%.
B e i s ρ i e 1 5
240 g 2 - [A' - Methylmercaptophenyl) - imidazo-[l,2-a]pyridin
— hergestellt wie im Beispiel 2 angegeben — werden mit 1500 ml Eisessig verdünnt und
mit 87 g Morpholin und 36 g Formaldehyd in 40%iger wäßriger Lösung umgesetzt. Nach 1 stündigem Erhitzen
auf 60° C wird die Essigsäure abgedampft und der Rückstand mit Wasser und 20%igem Natriumhydroxyd
aufgenommen.
Das 2-[A'- Methylmercaptophenyl)-3-morpholinomethyl-imidazo
[1,2-a]pyridin wird abfiltriert und aus Alkohol umkristallisiert; F. 151 bis 152°C; Ausbeute
86%. _ . . , ,
Beispiel 6
Beispiel 6
240 g 2 - [A' - Methylmercaptophenyl) - imidazo-[l,2-a]pyridin
— hergestellt wie im Beispiel 2 angegeben — werden mit 1500 ml Eisessig verdünnt und
mit 130 g N-(4'-Hydroxyäthyl)-piperazin und 36 g Formaldehyd in 40%iger wäßriger Lösung.umgesetzt.
Nach 2stündigem Erhitzen auf 600C wird die Essigsäure
abgedampft und der-Rückstand mit Wasser und 20%igem Natriumhydroxyd aufgenommen. »~
Das 2 - [A' - Methylmercaptophenyl) - 3 - [(4' - hydroxyäthyl) - piperazinomethyl] - imidazo[l,2 - a]pyridin
wird abfiltriert und aus Alkohol umkristallisiert; F. 84 bis 860C; Ausbeute 72%.
209 585/559
Claims (1)
1. Imidazo[l,2-a]pyridine der allgemeinen Formel
CH9-N
Die Erfindung betrifft Imidazo[l,2-a]pyridine der allgemeinen Formel
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT893963 | 1963-04-30 | ||
| IT3450563 | 1963-04-30 | ||
| IT3450563 | 1963-04-30 | ||
| DEL0047747 | 1964-04-30 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE1470007A1 DE1470007A1 (de) | 1969-03-13 |
| DE1470007B2 DE1470007B2 (de) | 1973-02-01 |
| DE1470007C true DE1470007C (de) | 1973-08-30 |
Family
ID=
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