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DE2707135A1 - Pyridoxinderivate, verfahren zu deren herstellung und dieselben enthaltendes mittel - Google Patents

Pyridoxinderivate, verfahren zu deren herstellung und dieselben enthaltendes mittel

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Publication number
DE2707135A1
DE2707135A1 DE19772707135 DE2707135A DE2707135A1 DE 2707135 A1 DE2707135 A1 DE 2707135A1 DE 19772707135 DE19772707135 DE 19772707135 DE 2707135 A DE2707135 A DE 2707135A DE 2707135 A1 DE2707135 A1 DE 2707135A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
methyl
salts
pyridine
oxy
piperazinyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
DE19772707135
Other languages
English (en)
Inventor
Jean-Pierre Maffrand
Jean-Marie Pereillo
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Parcor SARL
Original Assignee
Parcor SARL
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Parcor SARL filed Critical Parcor SARL
Publication of DE2707135A1 publication Critical patent/DE2707135A1/de
Ceased legal-status Critical Current

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    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
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    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
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Description

r Ige H. Barteis
Dlpl.-Chem. Dr. Brandes Dr.Hng.Hekj Dipl.-Phys.WoKf
Reg. Nr. 125 226
PARCOR Paris, Frankrβich
8 München 22, ThlerschstraBe 8
Tel.(089)293297 Telex 0523325 (patwod) Telegrammadresse: wotffpatent, münchen
Postscheckkonto Stuttgart 7211
(BLZ 60010070)
Deutsche Bank AG, 14/28630
(BLZ 60070070)
Burozeit: 8-12 Uhr, 13-16.30 Uhr
außer samstags
17. Februar 1977 R/dö
Pyridoxinderivate, Verfahren zu deren Herstellung und dieselben enthaltendes Mittel
709834/102*
Pyridoxinderivate, Verfahren zu deren Herstellung und dieselben enthaltendes Mittel
Die erfindungsgemäßen Pyridoxinderivate entsprechen der Formel (i)
n \,
(D
worin bedeuten:
R1 und Rp für sich allein Wasserstoffatome oder gemeinsam einen Isopropylidenrest,
R, und R. für sich allein gleiche oder unterschiedliche kurzkettige Alkyl- oder kurzkettige Aralkylreste, oder
gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, diejenigen Atome, die erforderlich sind zur Bildung eines gesättigten, 4- bis 8-gliedrigen heterocyclischen Ringes, der ggf. als zweites Heteroatom ein Schwefel-, Sauerstoffoder weiteres Stickstoffatom aufweist, wobei letzteres ggf. einen Phenylrest als Substituenten trägt, der seinerseits ggf. substituiert ist durch ein Halogenatom oder einen Trifluoromethyl-, kurzkettigen Alkyl- oder kurzkettigen Alkoxyrest, und
2 oder 3.
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Ein in der Formel (i) vorliegender Aralkylrest ist vorzugsweise ein Phenylalkylrest, und vorliegende Alkyl- und Alkoxyreste sind kurzkettig mit bis zu 12, vorteilhafter Weise bis zu 6, vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstoffatomen. Ein vorliegender Halogensubstituent ist vorzugsweise ein Chlor- oder Bromatom. Vorliegende heterocyclische Ringe sind vorzugsweise Morpholino-, Piperazino-, Pyrrolidino- oder Piperidinoreste.
Die erfindungsgemäßen Pyridoxinderivate umfassen auch die Additionssalze mit pharmazeutisch verträglichen Mineraloder organischen Säuren sowie quaternäre Ammoniumderivate von Verbindungen der Formel (I).
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von Pyridoxinderivaten der Formel (I) ist dadurch gekennzeichnet f daß man ein Pyridoxin der Formel (II)
CH2OH
(II)
kondensiert mit einem Halogenalkylamin der Formel (III)
(III)
worin X ein Halogenatom, z. B. Chloratom, bedeutet und R,, R. und η die angegebene Bedeutung haben, und ggf. die erhal-
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tene Verbindung der Formel (Ia)
CH
.R-
(Ia)
durch Behandlung mit einer Säure überführt in eine Verbindung der Formel (Ib)
(Ia)
R.
(Ib)
Das Pyridoxin der Formel (II) ist eine bekannte Verbindung, deren Herstellung z. B. von W. Korytnik und W. Wiedman in J. Chem. Soc, 1962, 2531 beschrieben wird.
Auch die Hai ogenalkylamine der Formel (III) sind bekannte Verbindungen und beispielsweise herstellbar nach den von Douglas C. Kriesel und Öle Gisvold in J. Pharm. Sei., 1967, £6, 327 sowie J. Bourdais in Bull.Soc. Chim. Fr. 1968, (8), 3246 beschriebenen Verfahren.
709834/102«
Die Kondensation, welche zur Bildung von Verbindungen der Formel (la) führt, wird in Gegenwart einer konzentrierten wäßrigen Lösung eines Hydroxids, insbesondere Alkalimetallhydroxide, ζ. B. von Natriumhydroxid einer Konzentration von 10 bis 60, vorzugsweise 50 Gew.-#, durchgeführt.
Die Reaktionspartner der Formeln (II) und (III) werden zur Kondensationsreaktion vorzugsweise in stöchiometrischen Mengen verwendet, doch kann auch eine dieser Reaktionskomponenten im Überschuß eingesetzt werden. Die Temperatur des Reaktionsmediums wird vorzugsweise im Bereich zwischen 50 und 100 0C gehalten.
Beim erfindungsgemäßen Verfahren handelt es sich um eine originelle Reaktion in heterogenem Milieu mit einem Phasenübertragungskatalysator. Die Katalyse wird bewirkt durch quaternäre Ammoniumsalze der Formeln
die gebildet werden durch Dimerisierung bzw. intramolekulare Cyclisierung von Haiogenalkylaminen der Formel (III).
Die Überführung von Verbindungen der Formel (la) in solche der Formel (Ib) wird bewirkt durch Behandlung von Verbindungen der Formel (Ia) mit einer Mineral- oder organischen Säure in wäßrigem oder wasserfreiem Milieu bei einer Temperatur zwischen 20 und 100 0C.
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Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern, ohne sie zu beschränken.
Beispiel 1
Herstellung von 5-[(ß-Morpholinoäthyl)oxy]methyl-2,2,8-trimethyl-4H-m-dioxolo(4,5-c)pyridin (Derivat 1); R1+R2 = Isopropyüclen, NRpR* = Morpholino, η = 2
Ein Gemisch aus 23 g N-(2-Chloroäthyl)morpholin-hydrochlorid in 60 ml 50 #iger Natronlauge und 20 g 5-Hydroxymethyl-2,2,8-trimethyl-4H-m-dioxolo(4,5~c)pyridin-hydrochlorid wurde bei 100 0G 5 Stunden lang unter kräftigem Rühren erhitzt. Das erhaltene Gemisch wurde sodann mit Wasser verdünnt und mit Äther extrahiert. Die Ätherextrakte wurden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene gedampft. Die durch Lösen des erhaltenen Rückstands gewonnene Lösung wurde durch ein Siliciumdioxidbett filtriert und unter Vakuum konzentriert.
Das erhaltene Öl wurde in das Dihydrochloridhydrat überführt. Die Umkristallisation aus einem Gemisch aus Äthanol und Äthylacetat ergab 6,20 g weiße Kristalle (Ausbeute 65,5 #), deren auf dem Koflerblock bestimmter Schmelzpunkt 216 0C betrug.
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Beispiel 2
Herstellung von 5-{l3-(4-p-Chlorophenyl-1-piperazinyl)propyl]-oxyjmethyl-2,2,8-trimethyl-4H-m-dioxolo(4,5-c)pyridin (Derivat 2); R..+Rp =» Isopropyliden, NR,R. = 4-p-Chlorophenylpiperazinyl, η = 3
Ein Gemisch aus 10 g 5-Hydroxymethyl-2,2,8-trimethyl-4H-mdioxolo(4,5-c)pyridin-hydrochlorid und 14,1 g 1-p-Chlorophenyl-4-(3-chloropropyl)piperazin in 50 ml 50 #iger Natronlauge wurde bei 100 0C 6 Stunden lang unter kräftigem Rühren erhitzt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde sodann mit V/asser verdünnt und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformextrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet und durch ein Siliciumdioxidbett filtriert. Nach Abdampfen des Lösungsmittels unter Vakuum wurden 14 g eines öligen Produkts erhalten, das in das Dihydrochloridhydrat überführt wurde. Die Umkristallisation aus Äthanol ergab 12 g weiße Kristalle (Ausbeute 56 #), deren auf dem Koflerblock bestimmter Schmelzpunkt 188 0C betrug.
Beispiel 3
Herstellung von 3-Hydroxy-4-hydroxymethyl-2-methyl-5-[(ßmorpholinoäthyl)oxy]methyl-pyridin (Derivat 3); R1=R2=H, NR,R. = Morpholino, η = 2
Eine Lösung von 11,4 g 5-[(ß-Morpholinoäthyl)oxy]methyl-2,2,8-trimethyl-4H-m-dioxolo(4,5-c)pyridin in 500 ml 9 #iger Ameisensäure in Wasser wurde bei 100 0C 3 Stunden lang erhitzt. Nach Abkühlung und Eindampfen zur Trockene wurde der erhaltene Rückstand in einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumchlorid, die durch Zugabe von Natriumcarbonat alkalisch gemacht worden war, aufgenommen und in Chloroform extrahiert. Die Chloroformextrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet, durch
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ein Siliciumdioxidbett filtriert und zur Trockene gedampft. Es wurde ein festes Produkt erhalten, dessen Umkristallisation in Äthylacetat 5(5 g weiße Kristalle ergab (Ausbeute 56 #). Der auf dem Koflerblock bestimmte Schmelzpunkt betrug 98 0C.
Beispiel 4
Herstellung von 5-[l3-(4-p-Chlorophenyl-1-piperazinyl)propyl]-oxy} me thyl-3-hydr oxy-4-hydrox;yrme thyl-2-me thyl-pyri din (Derivat 4)J R1=R3=^i, NRoR4 = 4-p-Chlorophenyl-piperazinyl, η = 3
Eine Lösung von 6 g 5-{,[ 3-(4-p-Chlorophenyl-1-piperazinyl)-propyl] oxy}methyl-2,2,8-trimethyl-4H-m-dioxolo( 4,5-c )pyridindihydrochloridhydrat in 100 ml 70 #iger Essigsäure wurde bei 90 0C 6 Stunden lang erhitzt. Beim Verdampfen des Lösungsmittels unter Vakuum verblieb ein fester Rückstand, dessen Umkristallisation aus Äthanol bei 90 0C 2,60 g weiße Kristalle des Dihydrochloridhydrats ergab (Ausbeute 50 #), deren Schmelzpunkt 186 0C betrug.
Ferner wurden hergestellt:
Derivat 5: 5-[(ß-Dimethylaminoäthyl)oxy]methyl-2,2,8-trimethyl-4H-.m-dioxolo(4»5-c)pyridin; R^R2 β Isopropyliden, R,=R. = Methyl, η =» 2
Dihydrochloridhydrat» weiße Kristalle, P ■ 192 °0 (Äthanol), hergestellt nach der in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrensweise; Auebeute = 20 #.
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2,2,8-trimethyl Derivat 6t 5-[(ß-Diäthylaminoäthyl)oxy]methy]/-4H-m-dioxolo-(4,5-c)pyridin; R..+Rp = Isopropyliden, Ro=R/ = Äthyl, η = 2
Dihydrochloridt weiße Kristalle, P = 200 0G (Äthylacetat-Äthanol), hergestellt nach der in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrensweise, Ausbeute = 62 #.
Derivat 7 t 5-{.[2-( 1-Pyrrolidinyl)äthyl]oxy} methyl-2,2,8-trimethyl-4H-m-dioxolo(4,5-c)pyridin; R1+Rp = Isopropyliden, NR,R, = Pyrrolidinyl, η = 2
Dihydrochloridhydrat: weiße Kristalle, P= 170 0G (Isopropanol), hergestellt nach der in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrensweise, Ausbeute = 65 #.
Derivat 8t 5-[(ß-Piperidinoäthyl)oxy]methyl-2,2,8-trimethylT 4H-m-dioxolo(4,5-c)pyridin; R^+Rg =» Isopropyliden, NR3R4 = Piperidino, η = 2
Dihydrochloridhydrat: weiße Kristalle, P = 143 0C (Äthanol), hergestellt nach der in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrensweise, Ausbeute = 25 #·
Derivat 9t 5-£[2-(4-Phenyl-1-piperazinyl-äthyl]oxyJmethyl-2,2,8-trimethyl-4H-m-dioxolo(4,5-c)pyridin; R1+R0 β Isopropyliden, NR0R. = 4-Phenyl-pLperazinyl, η = 2
Dihydrochloridhydrat: weiße Kristalle, P = 206 0C (Äthanol), hergestellt nach der in Beispiel 2 beschriebenen Verfahrensweise, Ausbeute = 42 $>,
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Derivat 10t 5-t[2-(4-o-Chlorophenyl-1-piperazinyl)äthyl]-
oxy^methyl-2,2,8-trimethyl-4H-m-dioxolo(4,5-c)-pyridin; R .^+R2= Isopropyliden, NR,R. = 4-o-Chlorophenyl-piperazinyl, η = 2
Dihydrochloridhydrat: weiße Kristalle, P = 190 0G (Äthanol), hergestellt nach der in Beispiel 2 beschriebenen Verfahrensweise, Ausbeute = 36 $>·
Derivat 11; 5- [L 2-(4-m-Chlorophenyl-1-piperazinyl)äthyl]oxy}-raethyl-2,2,8-trimethyl-4H-m-dioxolo(4,5-c)pyridin; R^R2 = Isopropyliden, NR^R- = 4-m-Chlorophenylpiperazinyl, η = 2
Dihydrochloridhydrat: weiße Kristalle, P = 208 0C (Äthanol), hergestellt nach der in Beispiel 2 beschriebenen Verfahrensweise, Ausbeute=57»5 $>·
Derivat 121 5-{[2-(4-p-Chlorophenyl-1-piperazinyl)äthyl]oxy}-methyl-2,2,8-trimethyl-4H-m-dioxolo(4,5-c)pyridin; R1+R2 = Ia°Pr°Pyliden» NR3B4 = 4-p-Chlorophenylpiperazinyl, η «* 2
Dihydrochloridhydrat: weiße Kristalle, P « 214 0G (Äthanol), hergestellt nach der in Beispiel 2 beschriebenen Verfahrensweise, Ausbeute =» 52 #.
Derivat 13: 5-f[2-(4-m-Trifluoromethylphenyl-1-piperazinyl)-äthyl]oxylmethyl-2,2,8-trimethyl-4H-m-dioxolo-(4,5-c)pyridinj R^R2 « Isopropyliden, NR^R4 =
4-m-Trifluoromethylphenyl-piperazinyl, η = 2
Dihydrochloridhydratt weiße Kristalle, P » 168 0C (Äthylacetat-Äthanol), hergestellt nach der in Beispiel 2 beschriebenen Verfahrensweise, Ausbeute a 31 j(,
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Derivat 14: 5-{[2-(4-p-Tolyl-1-piperazinyl)äthyl]oxy^methyl-2,2,8-trimethyl-4H-m-dioxolo(4,5-c)pyridin; R..+R2 = Isopropyliden, NR,R. = 4-p-Tolyl-piperazinyl, η = 2
Dihydrochloridhydrat: weiße Kristalle, P = 177 0G (Äthanol), hergestellt nach der in Beispiel 2 beschriebenen Verfahrensweise, Ausbeute = 44 "A,
Derivat 15; 5-£[2-(4-o-Methoxyphenyl-1-piperazinyl)äthyl]oxy}-methyl-2,2,8-triraethyl-4H-m-dioxolo(4,5-c)pyridin; R-j+Rp = Isopropyliden, NR,R. = 4-o-Methoxyphenylpiperazinyl, η = 2
Dihydrochloridhydrat: weiße Kristalle, P = 216 0C (Äthanol), hergestellt nach der in Beispiel 2 beschriebenen Verfahrensweise, Ausbeute = 16 fo,
Derivat 16t Gemisch aus 5-[(1-Dimethylaminomethyl-äthyl)oxy]-raethyl-2,2,8-trimethyl-4H-m-dioxolo(4,5-c)pyridin und
5-[(2-Dimethylamino-propyl)oxy]methyl-2,2,8-trimethyl-4H-m-dioxolo(4,5-c)pyridin
Dihydrochlorid: weiße Kristalle, umkristallisiert aus Äthylacetat-Äthanol, hergestellt nach der in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrensweise, Ausbeute = 38 $.
Derivat 17: 5-[(3-Dimethylaimino-propyl)oxy]methyl-2,2,ö-trimethyl-4H-m-dioxolo(4,5-c)pyridin; R-|+R2 = !sopropyliden, R->aR 4 = Methyl, η = 3
Dihydrochloridhydrat: weiße Kristalle, P = 208 0C (Ieopropanol), hergestellt nach der in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrensweise, Ausbeute = 29 $>·
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- 13 -
Derivat 18: 5-[(ß-Dimethylaminoäthyl)oxy]methyl-3-hydroxy-4-hydroxymethyl-2-methyl-pyridin; R1=R2=H, R3=R4 = Methyl, η = 2
Dihydrochlorid-hemihydrat: schwach gelbe Kristalle, P= 170 0C (Äthanol), hergestellt nach der in Beispiel 4 beschriebenen Verfahrensweise, Ausbeute = 75 %.
Derivat 19? 3-Hydroxy-4-hydroxymethyl-2-metijiL-5-£[ 2-( 1-pyrrolidinyl)äthyl]oxy}methyl-pyridin; R1=R2=H, NR^R. = Pyrrolidinyl, η = 2
Dihydrochloridhydrat: elfenbeinfarbene Kristalle, F= 152 0G (isopropanol), hergestellt nach der in Beispiel 4 beschriebenen Verfahrensweise, Ausbeute = 40 #.
Derivat 20: 3-Hydroxy-4-hydroxymethyl-2-methyl-5-[(ß-piperidino-äthyl)oxy]meth
Piperidino, η = 2
no-äthyl)oxy]methyl-pyridin; R1=R2=H, NR-R. =
Beigefarbene Kristalle, P = 76 0C (Äthyläther-Methanol), hergestellt nach der in Beispiel 3 beschriebenen Verfahrensweise, Ausbeute = 50 #.
Derivat 21: 3-Hydroxy-4-hydroxymethyl-2-methyl-5{[2-(4-phenyl-1-piperazinyl)äthyl]oxy}methyl-pyridin; R1 =»R2=H, NR^R. = 4-Phenyl-piperazinyl, η = 2
Dihydrochloridhydrat: weiße Kristalle, P « 169 0C (Äthanol), hergestellt nach der in Beispiel 4 beschriebenen Verfahrensweise, Ausbeute = 35 %*
709834/102·
Derivat 22 t 5-U 2-(4-o-Chlorophenyl-1 -piperazinyl )äthyl]ox.y^- methyl^-hydroxy^-hydroxymethyl^-methyl-pyridin; R1=R2=K, NR,R. = 4-o-Chlorophenyl-piperazinyl, η = 2
Dihydrochloridhydrat: weiße Kristalle, P = 176 0C (Äthanol 95 $)» hergestellt nach der in Beispiel 4 beschriebenen Verfahrensweise, Ausbeute = 40 i».
Derivat 23t 5-{[2-(4-m-Chlorophenyl-1-piperazinyl)äthyl]oxy^- methyl-3-hydroxy-4-hydroxymethyl-2-methyl-pyridin; R =R =H, NR-R. = 4-m-Chlorophenyl-piperazinyl, η β 2
Schwach cremefarbene Kristalle, F= 110 0C (Isopropyläther^ Äthylacetat), hergestellt nach der in Beispiel 3 beschriebenen Verfahrensweise, Ausbeute = 69 #·
Derivat 24t 5-{[2-(4-p-Chlorophenyl-1-piperazinyl)äthyl]oxylmethyl-3-hydroxy-4-hydroxymethyl-2-methyl-pyridin; R1=R2=H, NR-R. = 4-p-Chlorophenyl-piperazinyl, η = 2
Dihydrochloridhydratt weiße Kristalle, P= 186 0C (Äthanol), hergestellt nach der in Beispiel 4 beschriebenen Verfahrensweise, Ausbeute = 65 #·
Derivat 25: 3-Hydroxy-4-hydroxymethyl-2-methyl-5-IC 2-(4-m-trifluoromethyl-phenyl-1-piperazinyl)äthyl]oxyimethylpyridin; R1=R2=H, NR-R. = 4-m-Trifluoromethylphenyl-piperazinyl, η = 2
Dihydrochloridhydrat: weiße Kristalle, P = 198 0C (Äthanol 95 $>)t hergestellt nach der in Beispiel 4 beschriebenen Verfahrensweise, Ausbeute = 76 i».
70983W1026
Derivat 26t 3-Hydroxy-4-hydroxymethyl-2-methyl-5{l 2-(4-ptolyl-1-piperazinyl)äthyl]oxy} methyl-pyridin;
R1=äR2=H, NR^R4 = 4-p-Tolyl-piperazinyl, η = 2
Oihydrochloridhydrat: weiße Kristalle, P= 156 0C (Äthanol), hergestellt nach der in Beispiel 4 beschriebenen Verfahrensweise, Ausbeute = 60 $.
Derivat 27? 3-Hydroxy-4-hydroxymethyl-5-{[2-(4-o-methoxy-
phenyl-1-piperazinyl)äthyl]oxy]methyl-2-methyl-Dvridin; R1=R2=H, NR^R. = 4-o-Methoxyphenyl-4-piperazinyl, η = 2
Dihydrochloridhydrat: weiße Kristalle, P = 188 0G (Äthanol), hergestellt nach der in Beispiel 4 beschriebenen Verfahrensweise, Ausbeute = 45 f»·
Derivat 28; Gemisch aus 5-[(i-Dimethylaminomethyl-äthyl)oxy]-methyl-3-hydroxy-4-hydroxymethyl-2-methyl-pyridin und
5-[(2-Dimethylamino-propyl)oxy]methyl-3-hydroxy-4-hydroxyme thyl-2-methyl-pyridin
Dihydrochlorid-hemihydrat: weiße Kristalle (isopropanol),
hergestellt nach der in Beispiel 3 beschriebenen Verfahrensweise, Ausbeute = 61 $»,
Es wurden toxikologische und pharmakologische Versuche durchgeführt, welche zeigten, daß sich die erfindungsgemäßen Pyridoxinderivate durch wertvolle Aktivitäten auszeichnen, insbesondere eine sedative und peripher-vasodilatatorische Aktivität.
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Das erfindungsgemäße pharmazeutische mittel mit insbesondere sedativer und Oeripher-vasodilatatorischer Wirkung ist gekennzeichnet durch einen Gehalt an einem Pyridoxinderivat der Formel (I) oder einem pharmazeutisch verträglichen Additionssalz mit einer Säure oder einem quaternären Ammoniumderivat desselben als aktive Komponente.
I) Toxikologische Versuche
Nach der Methode von Miller und Tainter wurden Versuche an Mäusen durchgeführt mit dem Ergebnis, daß sich die erfindungsgemäßen Pyridoxinderivate durch eine ausgezeichnete Verträglichkeit und geringe Toxizität auszeichnen« Bei intravenöser Verabreichung wurde die folgende DL 50/24 Std./kg Körpergewicht des Versuchstiers gefunden:
Derivat DL 50/24 Std./kg
(mg)
1 250
2 38
3 310
4 115
5 74
6 89
7 79
8 70
9 42
10 43
11 61
12 55
13 49
14 65
15 74
16 86
17 78
70983A/102S
Derivat DL 50/24 Std./kg ______ (mg)
18 300
19 125
20 160
21 120
22 69
23 31
24 63
25 74
26 87
27 55 26 266
II) Pharmakologische Versuche
Diese Untersuchungen zeigen die Wirkungen der die aktive Komponente des erfindungsgemäßen Mittels bildenden Pyridoxinderivate.
1. Sedative Wirkung
a) Verhaltensstudien
Diese Untersuchungen wurden nach der Methode von Samuel Irwin (Ph. D. Animal and Clinical Pharmacology Technics in Drug evaluation) durchgeführt. Die zu testenden, erfindungsgemäßen Pyridoxinderivate wurden mit Hilfe eines Magenschlauchs an Mäuse, die 16 Stunden lang nüchtern waren, in einer Einheitsdosis von 30 mg/kg verabreicht. Aus Untersuchungen des Verhaltens und verschiedener physiologischer Parameter (Temperatur, Herz- und Atmungsfrequenz) der Versuchstiere ergab sich eine eindeutige sedative und muskelentspannende Wirkung dieser Derivate. So wurde bei allen Versuchstieren nach 15 Minuten ei-
709834/ H)26
ne eindeutige Verminderung der spontanen motorischen Aktivität, ein Absinken des Muskeltonus und Frischezustands, eine Atmungsdepression sowie eine verminderte Reaktion gegenüber Lärm und Umwelteinflüssen festgestellt.
b) Wirkung gegenüber Schlafmitteln
Die zu testenden erfindungsgemäßen Pyridoxinderivate wurden verschiedenen Versuchsgruppen von Mäusen in Dosierungen von 30 mg/kg oral verabreicht 30 Minuten vor der intraperitonealen Injektion einer infrahypnotischen Dosis von Natriuinpentobaz-liital. Es wurde die Zahl der eingeschlafenen Versuchstiere, die Zeit bis zum Einschlafen und die bewirkte Schlafdauer bestimmt. Die erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle I aufgeführt und zeigen die eindeutig potentialisierende Wirkung der getesteten erfindungsgemäßen Verbindungen im Vergleich zu den mit Vergleichstieren erhaltenen Ergebnissen.
709834/1026
Tabelle I
Behandlung mit Prozentsatz
der einge
schlaf enen
Tiere		 durchschn. Zeit
bis zum Einschla
fen		 durchschn.
Schlafdauer
O
(Vergleichstiere)		 O 0 0
Derivat 1 70 9 min 15 s 1 h 38 min
Derivat 2 80 8 min 26 s 1 h 45 min
Derivat 4 90 9 min 24 s 1 h 40 min
Derivat 5 80 9 min 38 s 1 h 55 min
Derivat 6 80 9 min 04 s 2 h 04 min
Derivat 8 100 9 min 51 s 2 h 15 min
Derivat 11 90 8 min 12 s 1 h 44 min
Derivat 15 80 9 min 45 s 1 h 38 min
Derivat 16 80 8 min 33 s 1 h 50 min
Derivat 20 100 9 min 28 s 1 h 58 min
Derivat 21 90 8 min 50 s 1 h 45 min
Derivat 22 90 9 min 12 s 2 h 10 min
Derivat 25 70 8 min 45 s 1 h 46 min
Derivat 27 80 8 min 52 s 1 h 42 min
Derivat 28 90 9 min 10 s 1 h 55 min
709834/1026
c) 4-Plattentest (nach Boissier, Simon und Aron,
"Europ. J. of Pharmacol.", 4, 1968, 145-151)
Bei diesem Test erhält eine Maus, die in einen Käfig mit 4 unter Strom stehenden Platten eingesperrt ist, bei jedem Übergang von einer Platte zur anderen einen elektrischen Schlag, der eine ungeordnete Flucht zur Folge hat.
Nach η elektrischen Schocks rührt sich die Maus nicht mehr. Es wird davon ausgegangen, daß der Grad der erzielten Beruhigung proportional der Zahl η der elektrischen Schocks ist, welche die behandelte Maus erhalten hat, bevor sie sich in einer Ecke nicht mehr bewegt. Auf diese Weise wurde durch orale Verabreichung der getesteten erfindungsgemäßen Pyridoxinderivate in Dosierungen von 30 mg/kg die wesentliche prozentuelle Zunahme der Zahl der Schocks η nach 15, 45 und 90 Minuten bestimmt.
Die erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle II aufgeführt.
709834/102$
Tabelle II
Behandlung mit prozentuelle Zunahme von η
nach 15 min. nach 45 min. nach 90 min.
Derivat 1 54 59 31
Derivat 2 58 62 30
Derivat 4 61 62 33
Derivat 5 60 61 28
Derivat 6 62 64 32
Derivat ö 57 61 34
Derivat 11 59 63 30
Derivat 15 62 62 31
Derivat 16 56 58 29
Derivat 20 61 60 26
Derivat 21 65 61 28
Derivat 22 58 60 28
Derivat 25 57 56 25
Derivat 27 63 60 32
Derivat 28 57 59 34
709834/102S
2. Vasodilatatorische Wirkung
Diese Wirkung wurde nach zwei Methoden bestimmt.
a) Wirkung auf das Ergotamingangrän
Die Verabreichung erhöhter Dosen von Ergotamin bewirkt einen langdauernden Gefäßspasmus des arteriellen Blutgefäßstranges durch eine direkte Einwirkung auf die glatte Gefäßmuskulatur. und auf diesen Spasmus folgen Arterienverödungserscheinungen und Gewebeasphyxien, die sich insbesondere im Bereich der weniger durchbluteten Extremitäten (z. B. Schwanz der Ratte) äußern und durch eine mehr oder weniger ausgeprägte Cyanose zu erkennen geben, gefolgt von einer Zelleerstörung, die bis zum Gangrän gehen kann. Die Verabreichung von Verbindungen mit einer vasodilatatorischen Wirkung erlaubt eine Verminderung oder Verhinderung der durch Ergotamin hervorgerufenen· Gefäßverengungserscheinungen.
Die Versuche wurden an der Ratte nach der Methode von Beiglbock (vgl. "Arch. Exp. Path. Pharmakol.", 1962, 217, 430) durchgeführt. Die Versuchstiere erhielten im Bereich der Schwanzwurzel täglich 11 Tage lang Injektionen von Ergotamin- Adrenal in verabreicht. Die Versuchsgruppe der behandelten Tiere erhielt außerdem 12 Tage lang 30 mg/kg der zu testenden erfindungsgemäßen Pyridoxinderivate intramuskulär verabreicht. Die Versuchstiere wurden täglich überwacht und die auf die Wirkung des Ergotamine zurückzuführenden Modifikationen wurden bestimmt! leichte Cyanoae (IC), mittlere Oyanose (mC), intensive Cyanose (iC) und Gangrän (G).
Die erhaltenen Ergebnisse sind in der erhaltenen Tabelle III aufgeführt, welche die Prozentzahl der Versuchstiere mit den angegebenen verschiedenen Symptomen in Abhängigkeit von der Zeit wiedergeben.
709834/10 26
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709834/1026
b) Perfusion des Hinterteils der Ratte
Die Versuche wurden an Ratten durchgeführt, welche durch eine intraperitoneale Injektion von 1 g/kg Athylurethan
anästhesiert worden waren. Die Perfusion von Ringerlösung wurde durch einfache Schwerkraftwirkung in die Abdominalaorta des Versuchstiers praktiziert. Die Lösung wurde von der unteren Herzvene aufgenommen. Der Anstieg der Durchblutung wurde gemessen, indem mit Hilfe eines Trichters
jeder herabfallende Tropfen in einer Scnreibsonde aufgefangen wurde, was eine graphische Auswertung ermöglicht.
Die zu testenden Verbindungen wurden intraperitoneal in
Dosierungen von 30 mg/kg verabreicht. Die erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle IV aufgeführt,
welche für jedes getestete Pyridoxinderivat den Prozentsatz der erhaltenen Gefäßerweiterung sowie die Dauer der erzeugten vasodilatatorischen Wirkung wiedergibt.
709834/102$
Tabelle IV
Prozentsatz der Dauer der vasodilata-
Behandlung mit Gefäßerweiterung torischen Wirkung
(*) (min)
Derivat 2 160 90
Derivat 4 210 95
Derivat 6 130 85
Derivat 7 170 75
Derivat 9 2 30 95
Derivat 10 190 105
Derivat 12 180 80
Derivat 13 220 75
Derivat 14 240 80
Derivat 17 220 100
Derivat 18 180 110
Derivat 19 200 95
Derivat 21 210 90
Derivat 23 160 80
Derivat 24 190 90
Derivat 26 220 95
709834/102*
Die toxikologischen und pharmakologisehen Untersuchungen, über die hier berichtet wurde, zeigen, daß die erfindungsgemäßen Pyridoxinderivate eine geringe Toxizität und gute Verträglichkeit aufweisen und wertvolle sedative und vasodilutatorische Eigenschaften besitzen.
Das <=T*findungsgemäße pharmazeutische Mittel kann zur oralen Applikation in Form von Tabletten, überzogenen Drageetabletten, Kapseln, Tropfen oder Sirups vorliegen. Es kann ferner zur rektalen Verabreichung in Form von Suppositorien und zur parenteralen Verabreichung in Form von injizierbaren Lösungen vorliegen.
Jede Einheitsdosis von 0,1 bis 5 g enthält vorzugsweise 0,010 bis 0,250 g aktive Komponente und die täglich zu verabreichenden Dosierungen können zwischen 0,010 und 1 g aktive Komponente variieren.
Zur Erläuterung werden im folgenden einige pharmazeutische Formulierungen des erfindungsgemäßen Mittels als Beispiele genannt.
1. überzogene Drageetabletten
Kern: Derivat Nr. 6 0,075 g
Zucker, Lactose, Talk, Magnesiumstearat, Kaolin, Stärke
Hülle: Gummilack, Kolophonium, Stärke, Gelatine, Saccharose, Tartrazingelb
Ϊ09834/102*
2. Tabletten
Derivat Nr. 19 0,050 g
Trägermittel: Stärke, Dextrin, hydratisiertes
Siliciumdioxid, offizinelle Gelatine, Magnesiumstearat
3. Kapseln
Derivat Nr. 11 0,100 g
Trägermittelt Talk, Lactose, Magnesiumstearat
4. Sirup
Derivat Nr. 21 0,500 g-
Trägermittel: Zucker- und Aromasubstanzen q.s.p· 100 ml
5. Suppositorien
Derivat Nr. 15 0,100 g
Trägermittelt halbsynthetische Triglyceride 6· injizierbare Lösung
Derivat Nr. 26 0,050 g
isotonische Salzlösung q.s.p. 5 ml
Aufgrund seiner wertvollen sedativen und vasodilatatorisohen Eigenschaften ist M.&B erfindungsgemäße pharmazeutische Mittel mit Vorteil in der Human- und Veterinärmedizin verwendbar.
709834/102«
Es kann mit Erfolg verabreicht werden als Sedativum zur Herabsetzung emotioneller Spannungezustände in der laufenden täglichen Praxis. Es beruhigt, entspannt und begünstigt einen physiologischen Schlaf· Im Hinblick auf die Sicherheit und Zuverlässigkeit bezüglich geistiger Punktionen ist das erfindungsgemäße pharmazeutische Mittel angezeigt bei allen Angst- und Erregungszuetänden, bei Reizbarkeit und bei Schlaflosigkeit.
Aufgrund seiner peripher-vasodilatatorischen Wirkung, die sowohl die MikroZirkulation als auch Arterien größeren Durchmessers beeinflußt ohne wesentlichen Einfluß auf die Druckwerte, ist das erfindungegemäße pharmazeutische Mittel angezeigt bei vasomotorischen Störungen der Extremitäten, Arteriitis, Atherosklerose, Proststellen und Prostbeulen und Akrocyanose.
709834/102*

Claims (8)

  1. Patentansprüche
    R1 mid R2 für sich allein Wasserstoff atome oder gemeinsam einen Isopropylidenrest,
    R, lind R. für sich allein gleiche oder unterschiedliche
    kurzkettige Alkyl- oder icurzkettige Aralkylreste, oder
    gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, diejenigen Atome, die erforderlich sind zur Bildung eines gesättigten, 4- bis 8-gliedrigen heterocyclischen Ringes, der ggf. als zweites Heteroatom ein Schwefel-, Sauerstoffoder weiteres Stickstoffatom aufweist, wobei letzteres ggf. einen Phenylrest als Substituenten trägt, der seinerseits ggf. substituiert ist durch ein Halogenatom oder einen Trifluoromethyl-, kurzkettigen Alkyl- oder kurzkettigen Alkoxyrest, und
    η =2 oder 3,
    und deren pharmazeutisch verträgliche Salze·
    709834/1026 ORIGINAL INSPECTED
  2. 2. Pyridoxinderivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß ein Halogensubstituent vorliegt, aer aus einem Chloroder .Bromatom besteht.
  3. 3. Pyridoxinderivate nach Ansprüchen 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß ein neterocyclischer Hing vorliegt, der aus einer, Morpholino-, Piperazino-, Pyrrolidino- oder Piperidinorest besteht.
  4. 4. Pyridoxinderivate nach Anspruch 1 bestehend aus:
    5-L (ß-Morpholinoäthyl)ox.7]methyl-2,2,ö-trimethyl-4H-mdioxolo(4,5-c)pyridin und dessen Salze,
    3-(4-p-Chlorophenyl-1-piperazinyl)-propyl]oxy}methyl-2,2,8-trimethyl-4H-m-dioxolo(4,5-c)pyridin und dessen Salze,
    3-Hydroxy-4-hydroxymethyl-2-methyl-5-[(ß-morphoiinoäthyl)-oxyjmethyl-pyridin und dessen Salze,
    5—t L3~(4-p-Ghlorophenyl-1-piperazinyl)propyl]oxyi methyl-3-hydroxy-4-hydroxymethyl-2-methyl-pyridin und dessen Salze,
    5-L(ß-Dimethylaminoäthyl)oxy]methyl-2,2,8-trimethyl-4H-mdioxolo(4,5-c)pyridin und dessen Salze,
    5-L(ß-Diäthylaminoäthyl)oxy]methyl-4H-m-dioxolo(4,5-c)pyridin und dessen Salze,
    5-{L 2-(1-pyrrolidinyl)äthyl]oxy}methyl-2,2,8-trimethyl-4H-mdioxolo(4,5-c)pyridin und dessen Salze,
    5-[(ß-Piperidinoäthyl)oxy]methyl-2,2,8-trimethyl-4H-mdioxolo(4,5-c)pyridin und dessen Salze,
    70983Λ/102β
    5-ί L 2-( 4-i>iej .yl-1-uiperaziriyl )äthyl j oxy} methyl-2,2, dtrimethyl-4H-m-dioxolo(4,5-c)pyridin und dessen Salze,
    5-1L 2-(4-o-Ghlorophenyl-i-piperazinyl)äthyij oxy) metnyl-2, 2,b-trimethj'l-4H-m-dioxolo( 4 , *5-c)pyrirlin und desf5en Salze,
    ^-{l2-(4-m-Ghlorophenyl-1-piperazinyl)äthyl]oxyJmethyl-2, 2,8-trimethyl-4II-m-dioxolo( 4 ,5-c)pyriäin und dessen 'Jalze,
    5- {[ 2-(4-p-Ghlorophenyl-1-piperazinyl ).üthyl]oxyjraethyl-2,2,5-trimethyl-4H-m-dioxolo(4,5-c)pyridin und dessen Salze,
    5-^[2-(4-m-Trifluoromethylphenyl-1-piperazinyl)äthyl Joxy^- methyl-2,2,ö-trimethyl-4H-m-dioxolo(4,5-c)pyridin und dessen Salze,
    5-IL 2-(4-p-Tolyl-1-piperazinyl)äthyl]oxyj methyl-2,2,8-trimethyl-4H-m-dioxolo(4,5-c)pyridin und dessen Salze,
    5-U 2-(4-o-Methoxyphenyl-1-piperazinyl)äthyl]oxy}methyl-2,2,8-trimethyl-4H-m-dioxolo(4,5-c)pyridin und dessen Salze,
    5-[ (1-Diraethylaiiiinomethyl-äthyl )oxy jmethyl-2, 2,8-trimethyl-4H-m-dioxolo(4,5-c)pyridin und dessen Salze,
    5-L(2-Dimethylamino-propyl)oxy]methyl-2,2,Ö-trimethyl-4H-m-dioxolo(4,5-c)pyridin und dessen Salze,
    5-L(3-Üimethylaraino-propyl)oxy]methyl-2,2,ö-trimethyl-4H-rn-dioxolo(4,5-c)pyridin und dessen Salze,
    5-L(ß~Dimethylaminoäthyl)oxy]methyl-3-hydroxy-4-hydroxymethyl-2-methyl-pyridin und dessen Salze,
    7 0° ·■■ '' ? 6
    3-Hydroxy-4-hydroxymethyl-2-methyl-5-{.[2-(1-pyrrolidinyl)-äthyljoxy^methyl-pyridin und dessen Salze,
    3-Hydroxy-4-hydroxymethyl-2-methyl-5-[(ß-piperidinoäthyl)-oxy]methyl-pyridin und dessen Salze,
    3-Hydroxy-4-h,Ydroxymethyl-2-methyl-5-([2-(4-phenyl-1-piperazinyl )äthyl]oxy}methyl-pyridin und dessen Salze,
    5-([2-(4-o-Chlorophenyl-1-piperazinyl)äthyl]oxyimethyl-3-hydroxy-4-hydroxymethyl-2-methyl-pyridin und dessen Salze,
    5-VL 2-(4-m-Chlorophenyl-1-piperazinyl)äthyl]oxy) methyl-3-hydroxy-4-hydroxymethyl-2-methyl-pyridin und dessen Salze,
    5-(.[2-(4-p-Chlorophenyl-1-piperazinyl )äthyl]oxyi methyl-3-hydroxy-4-hydroxymethyl-2-methyl-pyridin und dessen Salze,
    3-Hydroxy-4-hydroxymethyl-2-methyl-5-l[2-(4-m-trifluoromethylphenyl-1-piperazinyl)äthyl]oxy)methyl-pyridin und dessen Salze,
    3-Hydroxy-4-hydroxymethyl-2-methyl-5-l[2-(4-p-tolyl-1-piperazinyl)äthyl]oxyjmethyl-pyridin und dessen Salze,
    3-Hydroxy-4-hydroxymethyl-5-i[2-(4-o-methoxyphenyl-ipiperazinyl)äthyl]oxy]methyl-2-methyl-pyridin und dessen Salze,
    5-[(1-Dimethylaminomethyl-äthyl)oxy]nBbhyl-3-hydroxy-4-hydroxymethyl-2-methyl-pyridin und dessen Salze,
    5-[(2-Dimethylamino-propyl)oxy]methyl-3-hydroxy-4-hydroxymethyl-2-methyl-pyridin und dessen Salze.
    709834/1026
  5. 5. Verfahren zur Herstellung von Pyridoxinderivaten nach Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Pyridoxin der Formel (II)
    CH0OH
    2 (ID
    kondensiert mit einem Haiοgenalkylamin der Formel (III)
    X - (CH24jj—N (III)
    worin X ein Halogenatom bedeutet und R-», R. und η die angegebene Bedeutung haben, und ggf. die erhaltene Verbindung der Formel I, worin R1 und R2 gemeinsam einen Isopropylidenrest bedeuten, durch Behandlung mit einer Säure überführt in eine Verbindung der Formel I, worin R1 und Rp Wasserstoffatome bedeuten.
  6. 6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß man die Kondensation in Gegenwart einer konzentrierten wäßrigen Lösung eines Alkalimetallhydroxids vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen 50 und 100 0C durchführt.
    709834/1026
  7. 7. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß man die Behandlung mit einer Säure bei einer Temperatur zwischen 20 und 100 0C durchführt.
  8. 8. Pharmazeutisches Mittel mit insbesondere sedativer und peripher-vasodilatatorischer Wirkung, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einem Pyridoxinderivat nach Ansprüchen 1 bis 4 als aktive Komponente.
    709834/102*
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