DE1468665A1 - Antibiotisch und myocidal wirksame Tetracyclinderivate und Verfahren zu deren Herstellung - Google Patents

Description

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Walter Brackley Shaw« Omemee, Ontario, Canada

Antibiotisch und mycocidal wirksame Tetracyclinderivate und Verfahren zu deren Herstellung

^Die Erfindung betrifft neue und wertvolle Heilmittel, in welchen chemisch eine antibiotisch wirksame
Substanz, nämlich Tetracyclin und seine Derivate mit
einer mycocidalen Substanz, nämlich einem halogensubstituiert er, Phenol verbunden sind. '

Es sind zahlreiche Arbeiten Ober die Entwicklung von Phenolderivaten zur Verwendung als fungicidal« oder mycostatische Mittel bekannt. Diese Phenole weisen eine Toxizität auf, die sie therapeutisch praktisch wertlos
macht und haben kein wirkungsvolles bactericides Spektrum

Neue L\V3r!a03n (Art7$1Ab*2Nr,l3flzgd«fa«|*QM·'

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-neben dem mycocldalen Spektrum·

In gleicher Weise liegt ein enormes Literaturmaterial bezüglich Antibiosis vor. Durch McVickar wurde in "Therapy of Fungus Diseases", Sternberg und Newcoober, Little-Brown 1956 festgestellt : "None of the antibiotics employed so effectively in the treatment of bacterial and rickettslal Infection is effective in the treatment of mycotic infections, systemic or superficial" (Keines der wirksam bei der Behandlung von bakteriellen und rickettsialen Infektionen verwendeten Antibiotica ist bei der Behandlung mycotischer Infektionen systemisch oder superfiziell wirksam). Im selben Band berichtet Waksman über ^Antibiotica, welche aktiv gegenüber Fungi, jedoch inaktiv gegenüber Bakterien sind und die im Hinblick auf ihre Aktivität gegenüber Fungi in ihren Wirkungen gegen verschiedene Fungi sehr selektiv sind. Ein derartiges mangelhaftes Spektrum ist bei allen Antibiotica feststellbar, selbst solchen, welche eine "umfassende" ^wirkung entweder gegenüber Bakterien oder gegenüber Fungi besitzen.

Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung einer Verbindung, die sowohl ein antibiotisches als auch ein mycocidales Spektrum zeigt, besteht nun darin, dass man ein Antibiotikum der Tetracyclinreihe mit einem halogensubstituierten Phenol, das mycocidale Eigenschaften aufweist, umsetzt.

Es ist wichtig, zu betonen, dass die entsprechend der Erfindung in Betracht kommenden Verbindungen solche sind, in welchen ein mycostatisches Mittel und ein antibiotisches Mittel chemisch zusammen umgesetzt sind, sodass sich eine einzige Verbindung ergibt, die mit breitem Spektrum wirksam

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fist, und in welcher eine chemische Bindung zwischen den beiden Mitteln vorliegt. Es gibt natürlich Verfahren zur medizinischen Behandlung, bei denen gleichzeitig einem bestimmten Körperbereich ein mycostatisches Mittel und ein antibiotisches Mittel zugeführt werden, jedoch liegt dies nicht im Rahmen der Erfindung.

Xn überraschender Weise zeigen die erfindungsgemassen Verbindungen unerwartete Eigenschaften. Sie zeigen sowohl die antibiotischen als auch die mycocidalen Aktivitätsspektren im stärkeren Masse als die Ausgangsverbindungen und weisen darüber hinaus ein breiteres Spektrum auf. Die mycocidale Substanz verliert praktisch ihre starke Toxizität in der Verbindung mit dem Antibioticum, was eine Anwendung der mycocidalen Substanz in erheblich grösseren Dosierungen erlaubt.

bie weiteren Vorteile einer komplexen Verbindung aus einem mycostatischen und einem antibiotischen Mittel bestehen in der Regelung der Löslichkeit und Diffusionsgeschwindigkeiten· Es ist eine bekannte Tatsache, dass die Wirksamkeit eine« mycostatischen und eines antibiotischen Mittels teilweise von der Geschwindigkeit abhängig ist, mit welcher die Verbindung in die Körpergewebe diffundiert· Je nach der Art des zu behandelnden Bereiches und der gewünschten Behandlung, werden verschiedene Mittel angewandt, um die Diffusionsgeschwindigkeit der Verbindung in die Gewebe zu variieren. Wenn z.B. gewünscht wird, auf einen bestimmten Bezirk getrennt oder in vermischter Form ein antibiotlsches Mittel udd ein

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mycostatisches Mittel aufzubringen, beeinflussen unterschiedliche Löslichkeiten der beiden Mittel die Diffusionsgeschwindigkeiten der beiden Mittel und die beiden Bestandteile werden in den infizierten Bereich nicht in den gewünschten Verhältnissen festgehalten. Daneben gibt es noch viele physikochemische Eigenschaften der Verbindungen, ausser den Löslichkeit en, welche in gleicher Weise die Anwendung nachteilig beeinflussen. Eine chemische Verbindung der antibiotischen und mycostatischen Mittel verleiht diesen geraeinsame physikochemische Eigenschaften, einschliesslich einer gemeinsamen Diffusionsgeschwindigkeit, und vereinfachen beträchtlich die Regelung der Anwendungstechnik·

Ein anderer mit dem vorstehenden verbundener Vorteil liegt in der Möglichkeit vor, in der komplexen Verbindung die relative bacterizidale und mycocidale Wirksamkeit zu regeln. Das heisst, falls es gewünscht wird, auf den infizierten Bereich ein mycocidales Mittel und ein bakterizidales Mittel im Verhältnis von 1:2 aufzubringen, kann dies leicht nach dem hier beschriebenen Verfahren erzielt werden, indem einfach die gewünschten Bestandteile in dem beabsichtigten Verhältnis chemisch miteinander verbunden werden. Mittels der chemischen Bindung ist die fortgesetzte Aufrechterhaltung dieses Verhältnisses im infizierten Bezirk sichergestellt.

Der grosste Vorteil liegt jedoch darin, dass «ine einzige chemische Verbindung gleichzeitig sowohl gegen Bakterien als auch Myco-Organismen wirksam ist, wobei die relativen bacterizidalen oder mycocidalen Wirksamkeiten

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oder Spektren je nach der gewünschten Behandlung variiert oder geregelt werden können, sodass sich eine wirksamere. Regelung pathogener Fungi und Bakterien ergibt, als sie durch die getrennte, aber gleichzeitige Verwendung der Einzelbestandteile der Verbindung erzielbar ist. Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen dienen sowohl zur therapeutischen Verwendung, als auch ebenso zur Verwendung gegenüber Pilzbildung in der Nahrung und Pflanzenkrankheiten und als Tierfutter-Ergänzung.

Hikrobielle Aktivität kann in verschiedene.. Klassierungen unterteilt werden, nach der Art des in Betracht kommenden Organismus oder nach der Gattung oder Mutierung oder pleomorphen Form usw. Verschiedene Autoren teilen bestimmte Organismen verschiedenen Kategrorien zu und sämtliche Abhandlungen bezüglich der Verwendung oder Bekämpfung von Mikroorganismen befassen sich mit der relativen Aktivität oder Bekämpfung von vielen Gattungen und Arten. In erläuterndem, jedoch nicht begrenzendem Sinn, kann die folgende Klassifizierung gebraucht werden, um pathogene Organismen von Bacterien bis zu Pilzen in ein Spektrum einzuordnen, welches als Leitfaden zur Bezeichnung der therapeutischen Bekämpfung dienen kann : Viren, Rickettsien, Gram-negative Bakterien, Gram-positive Bakterien, Cocciden, Myco-Bakterien, Actinomyceten, Mycopathogene, Leptothricyien, Algen und Animalculae.

Es gibt verschiedene weitere unbekannte Grenzfallarten, die in der Literatur als Catathricyien und komplexe mycotische Formen bezeichnet werden, die zur Zeit hier in

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Untersuchung im Zusammenhang mit ZahnschSden stehen und andere, die durch Dr.J.W.Papez am Columbia State Hospital, Columbus, Ohio und durch Dr. Irene Diller am Znstitute of Cancer Research in Philadelphia untersucht werden. Aus den Studien der MiJcrobioten in der Mundhohle zeigt es sich, dass diese Grenzfallarten aus vielen Gattungen und Stämmen von zweifelhafter Identität bestehen, von denen einige offensichtlich pathogenen Formen, bei chronischen granulomatosen und bei anderen Formen der Zahnschäden zuzuzählen sind. Zu diesen gehört die ausserst feine fadenförmige Form, die als Catathrix bezeichnet wird, und die zur Zeit mittels Dunkelfeld- und Elektronenmikroskop untersucht wird. Sie ist von fungusartiger Natur und scheint pleomorphe Sporenformen zu besitzen und sich in virusähnliche freie Forme? zu teilen. Bestimmte Arten von Organismen sind mit dem Zungenbelag verbunden, welcher ein sehr übelriechendes und widerliches Merkmal beim Auftreten von solchen Krankheiten, wie Virus hepatitis, ist. Diese und bestimmte andere, welche pleomorphe Formen von Leptothricia zu sein scheinen, werden durch die therapeutischen Mittel, die aus den vorliegenden Verbindungen hergestellt werden, leicht bekämpft. Antibiotica und Chemotherapeutica mit der breitest möglichen Wirkung sind wünschenswert, da viele Krankheiten symbiotische und komplizierte Infektionen mit sich bringen.

Solche, bei welchen Bakterien und Myco-pathogene auftreten, werden häufig beobachtet. Ein ideales Therapeuticum gusste gegen sämtliche pathogenen Organismen wirksam sein.

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Qs wurde Jedoch bisher keines gefunden, obwohl eine dauernd ansteigende Zahl τοπ Antibiotica eine Vielsahl von wirksamen Therapeutica Ober ziemlich breite Teile des pathogenen Spektrums ergeben·

Es sind mycocidale Halogen-substituierte Produkte von Phenol und Halogen-substituierte Verbindungen von Benzochinon, Hydrochinon und Phloroglucin, ziemlich ausführlich in der Literatur beschrieben.

Bei allen hier in Betracht kommenden antibiotischmycociden Verbindungen liegt eine chemische Bindung zwischen dem mycociden Mittel und dem Antibioticum vor. Unter einer solchen Bindung ist auch das Vorliegen einer mehrwertigen Säure oder Salzes oder eines Kristallkomplexes zu verstehen. Im allgemeinen liegt das Antibiotikum als mehrwertige Base oder Salz mit einer AffinitSt oder Eignung vor, mit einem oder mehreren Molekülen des myrocidalen Mittels zu reagieren. Durch Steuerung der Reaktion kann man freie Valenzen oder Bindungen an dem Antibioticum-Molekül oder sonstwo in dem erhaltenen Molekül zur Umsetzung mit sauren oder basischen Molekülen belassen, um den pH-Wert der Endverbindung zu regeln.

Die folgenden Beispiele erlSutern die Erfindung. Es ist zu erw&hnen, dass auch, wenn in den Beispielen spezifische Tragermittel oder Massnahmen zur Aufbringung angegeben sind, die Erfindung nicht darauf beschrinkt ist. Es ist selbstverständlich, dass die chemischen, antibiotischenmycociden Verbindungen zu Lösungen, Salben, St&ubpudern,

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Tropfen, Sprays und dergleichen kompoundiert werden können, wobei ein weiter Bereich for Trägerstoffe und Lösungsmittel, _wie sie den Fachmann geläufig sind, vorhanden ist« um die unterseil iedlichen physikochemischen Eigenschaften, einschliesslich Löslichkeit der Verbindungen zu modifizieren und ua weiterhin die Diffusionsgeschwindigkeiten je nach der gewünschten Anwendungsform und der Art der Behandlung zu beeinflussen und zu regeln. Dispersion auf Kaolin, Talk und anderen geeigneten TrSgerstoffen und Lösungsmitteln, sind selbstverständlich.

Beispiel 1

Chlortetracyclinmonopentachlorphenolat Aureomycin, wie Chlortetracyclinhydrochlorid bezeichnet wird, besitzt ein zur Umsetzung mit einem sauren mycostatischen Mittel fähiges Chloridion.

Aureomycinhydrochlorid MG. 543,000

kann mit Silberpentachlorphenolat MG. 373,22

unter Bildung von Aureomycinmonopentachlorphenolat MG. 772,35 umgesetzt werden.

Das Produkt ist in wässrigen Losungen nicht über längere Zeiträume stabil. Es ist nicht reizend, jedoch stark gegenüber Organismen wirksam, die bei bestimmten peridontalen Schädigungen auftreten und bei dermaler Mycose. Es hat eine Hentmwirkung gegenüber Viren und Rickettsien, die es wertvoll

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zjur Behandlung von Infektionen macht, durch welche häufig orale septische Störungen kompliziert werden.

Beispiel 2 T etracyc1inmonopentachlorpheno1at

Tetracyclinhydrochlorid, MG. 506,535, ergibt bei Umsetzung mit Silberpentachlorphenolat, MG. 373,22, Tetracyc1inmonopentachlorphenolat, MG. 763,885.

Dieses Produkt ist ebenfalls nicht reizend und stark wirksam gegenüber Organismen, die bei bestimmten peridentalen Schädigungen und bei dermaler Mycose auftreten. Das Spektrum ▼on keinem Bestandteil wird durch die chemische Verbindung nachteilig beeinflusst und wird in jedem Fall gesteigert. Es wird auch nachweislich eine Hemmwirkung gegenüber Viren und Rickettsien erzielt, die bei der Behandlung oraler Infektionen wertvoll ist.

Pentachlorphenol wird als Säure für weit schwächer als Salzsäure gehalten. Es reagiert trotzdem mit den Valenzen der Antibioticumbase in einer überraschend ähnlichem Weise zur Umsetzung der Base mit Salzsäure. Der pH-Wert von vielen Phasen der Neutralisationskurven fällt praktisch zusammen. In diesem Sinne besitzt das Pentachlorphenolation eine wirksame Affinität, ähnlich dem Sulfat- oder Chloridion.

Viele der Halogen-substituierten aromatischen mycostatischen Mittel von schwächerer Sättigung und weniger saarer

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— J.V —

Art sind nicht fähig, eine dauernde Bindung mit einer Antibioticumbase einzugehen·

Beispielsweise ist 2,4,6 - Trichlorphenol mit einem K_a von 2,6 · ΙΟ""⁸ nicht fähig, die basischen Eigenschaften der Antibioticumbase zu neutralisieren, aber dennoch besitzt Trichlorphenol und andere mycostatische Verbindungen höchst erwünschte und wirksame mycostatische Eigenschaften.

Es wurde jedoch gefunden, dass jedes der schwach sauren, Halogen-substituierten Phenole mit einer stark sauren Mineralsäure, wie Schwefelsäure oder Phosphorsäure, umgesetzt werden kann und sich dabei mit dem ersten Wasserstoffrest der Mineralsäure verbindet, wobei die restlichen sauren Ionen der Mineralsäure übrigbleiben, um kräftige Bindungen mit der basischen antibiotischen Substanz ^u bilden.

Man kann aJtso vor der Umsetzung mit dem Antibioticum der Tetracyclinreihe den Säuregrad des halogensubstituierten Phenols durch Umsetzung mit einer sauren Substanz verstärken, wobei das erhaltene Reaktionsprodukt noch freie Säuregruppen zeigt. Vorteilhaft erfolgt dies durch Umsetzung mit einer in pharmakologischen Dosierungen mit dem Organismus verträglichen mehrwertigen Säure, wie Schwefelsäure oder Phosphorsäure,wobei nur eine einzige saure Funktion der mehrwertigen Säuren umgesetzt wird oder durch Umsetzung mit einer sauren Verbindung, wie Salicylsäure oder Acetylsalicylsäure, die sich mit dem Phenol ohne Einbeziehung der sauren Funktion verbindet. Bei der Umsetzung des Antibioticums der Tetracyclinreihe und des halogensubstituierten Phenols kann auch nur ein

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- it -

Teil der*Im Antibioticum verfügbaren Valenzen umgesetzt werden, worauf das erhaltene Produkt mit einer Säure, wie Salzs&ure oder Schwefels&ure oder o- oder p-Phthalsäure, zur Einstellung des pH-Wertes der endgültig erhaltenen Verbindung umgesetzt wird.

Beispiel 3

Tetrachlorchinon, welches ein Sauerstoff-Donator ist, ▼erbindet sich mit der antibiotischen Base, greift jedoch offensichtlich durch Oxydation an· Bei Verwendung variierender Anteile Tetrachlorhydrochinon und Tetrachlorchinon findet die bekannte Chinhydronreaktion statt, wodurch die Oxydationstendenz modifiziert wird und eine stabile Bindung zwischen dem basischen Antibioticum und der mycostatischen Substanz gebildet wird·

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Claims (1)

1. PATENTANSPRÜCHE

   1· Antibiotisch sowie mycocidal wirksames Heilmittel, dadurch gekennzeichnet, dass es aus dem Reaktionsprodukt eines Antibiotikums der Tetracyclinreihe und einem halogensubstituierten Phenol besteht·

   2. Heilmittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei dem halogensubstituierten Phenol um Pentachlorphenol handelt.

   3· Heilmittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei dem Antibiotikum um Tetracyclin, Chlortetracyclin oder Oxytetracyclin handelt·

   4. Verfahren zur Herstellung eines antibiotisch sowie mycocidal wirksamen Heilmittels nach den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass Tetracyclin, Chlortetracyclin oder Oxytetracyclin mit einem halogensubstituierten Phenol, das mycocidale Eigenschaften besitzt, umgesetzt wird·

   5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass die genannten Tetracycline in Form der freien Base verwendet werden.

   6. Verfahren nach Anspruch 4 oder 5, dadurch gekennzeichnet, das die Tetracycline in Form der freien Base mit Pentachlorphenol umgesetzt werden.

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   7. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass ▼or der Umsetzung mit den Tetracycllnen der Säuregrad des halogensubstituierten Phenols durch Umsetzung mit einer sauren Substanz derart verstärkt wird, dass das erhaltene Rekationsprodukt noch freie Säuregruppen besitzt·

   8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass der Säuregrad des halogensubstituierten Phenols durch Umsetzung mit einer In pharmakologischen Dosierungen mit dem Organismus verträglichen mehrwertigen Säure, wie Schwefelsäure oder Phosphorsäure, verstärkt wird, wobei nur eine einzige saure Punktion der mehrwertigen Säure umgesetzt wird.

   9. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass der Säuregrad des halogensubstituierten Phenols durch Umsetzung mit einer sauren Substanz, wie Salicylsäure oder Acety!salicylsäure, verstärkt wird, die sich mit dem Phenol ohne Einbeziehung der sauren Funktion verbindet·

   10. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass in Wasser gelöstes Tetracyclinhydrochlorid mit einem in einem Alkohol gelosten Silbersalz der mycocide,len Verbindung umgesetzt wird.

   11· Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass bei der Umsetzung der genannten Tetracycline mit den halogensubstituierten Phenolen nur ein Teil der in den Antibiotica

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   (verfügbaren Valenzen umgesetzt wird und das erhaltene Produkt mit einer Säure, wie Salzsäure, Schwefelsäure oder o- oder p-Phthalsäure, zur Einstellung des pH-Wertes der endgültig erhaltenen Verbindung zur Umsetzung gebracht wird.

   12. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass ein Chlortetracyclin mit Silberpentachlorphenolat umgesetzt wird.

   13. Verfahren nach Anspruch 4 und 11, dadurch gekennzeichnet, dass Tetrachloridchinon als mycocidale Substanz verwendet wird und vor der Umsetzung mit dem ^Tetracyclinderivat die Chinhydznnreaktion durchgeführt wird.

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