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Verfahren zur Herstellung von enzclsulfonyl-harnstoffen Es ist bekannt,
dass Benzolsulfonyl-harnstoffDerivate blutzuckersenkende Eigenschaften aufweisen
und somit als per os verabreichbare Antidiabetika geeignet sind.
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Insbesondere der N-(4-amino-benzolsulfonyl)-N'-n-butylharnstoff und
der N-(4-methyl-benzolsulfonyl)-N'-n-butylharnstoff haben aufgrund ihrer guten blutzuckersenkenden
Figenschaften und ihrer Verträglichkeit in der Diabetestherapie grosse Bedeutung
erlangt.
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Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonyl-harnstoffen
der Formel I
die als Substanz oder in Form ihrer Salze ebenfalls blutzuckersenkende Eigenschaften
besitzen und die sich durch eine starke und insbesondere langanhaltende Senkung
des Blutzuckerspiegels auszeichnen. In der Formel beiaten
Z,Z' Halogen,
Alkyl mit 1v4 C-Atomen oder Alkoxy mit 1 bis 4 C-Atomen, wobei Z und Z' gleich oder
verschIeden sein können und Z und Z' zusammen einen Methylendioxyrest bilden können,
Y einen geraden oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 3 C-Atomen und
R1 einen gesättigten oder ungesättigten, gegebenenfalls verzweigten Alkylrest mit
2 bis 8 C-Atomen, einen durch Saurestoff oder Schwefel unterbrochenen Alkylrest
mit 4 bis 8 C-Atomen, einen Bezyl-, Phenyläthyl- Cyclohexylmethyl, Cyclohexyluthylrest,
einen durch Methyl, Ätyl, Propyl, Isopropyl, Methoxyl, Äthoxyl, Propoxyl, oder Isopropoxyl
substituierten Cyclohexylrest, einen Cycloalkylrest mit 5 bis 8 C-Atomen oder einen
im Ring Sauerstoffcder Schwefelatome enthaltenden gesättigten oder ungesättigten
Cycloalkyl-bzw. Oycloalkylmethylrest mit 4 bis 5 Ring-C-Atomen.
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Das Verfahren der vorliegenden Erfindung ist dadurch gekennzeichnet,
dass man a) mit der Gruppe
substituierte Benzolsulfonylisocyanate, -carbaminsäureester, -thiocarbaminsäureester,
-carbaminsäurehalogenide, oder--harnstoffe mit R1-substituierten Aminen oder gegebenenfalls
deren Salzen umsetzt oder b) Benzolsulfonamide der Formel
oder gegebenenfalls deren Salze mit R1-substituierten Isocyanaten,
Carbaminsäureestern, Thiocarbaminsäureestern, Carbaminsäurehalogeniden oder Harnstoffen
umsetzt. c) entpsrechend substituierte Benzolsulfonylhalogenide mit Harnstoffen,
Isoharnstoffäthern, IsothioharnBtoffäthern oder Parabansäuren umsetzt und die auf
diesem oder auf anderem Stege erhaltenen Benzolsulfonylisoharnstoffäthei , Benzolsulfonylisothioharnstoffäther
oder Benzolsulfonylparabnsäuren hydrolysiert, d) in entsprechend substituierten
Benzolsulfonylthioharnstoffen das Schwefelatom in bekannter Weise durch ein Sauerstoffatom
austauscht oder e) entsprechende Benzolsulfinyl- bzw. Benzolßulfenylharnstoffe oxydiert
oder f) in Benzolsulfonylharnstoffe der Formel
in bekannter Weise durch Acylierung den Rest
einführt.
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Anstelle der Benzoluulfonyl-isocyanate kann man auch Umsetzungsprodukte
von Benzolsulfonyl-isocyanaten mit Säureamiden wie Caprolactam oder Butyrolactam,
ferner mit schwach basischen Aminen wie Carbazolen verwenden.
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Die erwähnten Benzolsulfonyl-carbaminsäureester bzws -thiocarbaminsäureester
können in der Alkoholkomponente einen niedrigmolekularen Alkylrest oder einen Phenylrest
aufweisen. Das gleiche gilt fUr die Rl-substituierten
Carbaminsäureester
bzw. die entsprechenden Monothiocarbaminsäuresster.
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Als Carbaminsäurehalogenide eignen sich in erster Linie die Chloride.
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Die als Ausgangsstoffe des Verfahrens in Frage kommenden Benzolsulfonylharnstoffe
können an der der Sulfonylgruppe abgewandten Seite des Harnstoff moleküls unsubstituiert
oder durch andere Alkylreste oder Arylresteein- oder zweifach substituiert sein.
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Anstelle von in solcher Weise substituierten Benzolsulfonylharnstoffen
sind auch entsprechende N-Benzolsulfonyl-N'-acyl-harnstoffe und auch Bis-(benzolsulfonyl)-harnstoffe
zu verwenden. Man kann beispielsweise derartige Bis-(benzolsulfonyl)-harnstoffe
oder N-Benzolsulfonyl-N'-acylharnstoffe mit Aminen R1NH2 behandeln und die erhaltenen
Salze auf erhöhte Temperaturen, insbesondere solche oberhalb 100°C, erhitzen.
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Weiterhin ist es möglich, von Harnstoffen der Formel R1 -NH-CO-NH2
oder acylierten Harnstoffen der ; Formel R1-NH-CO-NH2-acyl, worin acyl einen vorzugsweise
niedrigmolekularen aliphatischen oder aromatischen Säurerest oder die Nitrogruppe
bedeutet, bzw. von Phenylharnstoffen der Formel R1-NH-CO-NH-C6H5 oder von Diphenylharmstoffen
der Formel R1-NH-CO-N(C6H5)a, wobei die Phenylreste substituiert sowie direkt oder
auch Uber ein Brückenglied wie -OH2-, NH-, -0- oder -S-miteinander verbunden sein
können oder von N,N-disubstituierten Harnstoffen der Formel R1-NH-CO-NH-R1 auszugehen
und diese mit
subetituierten Benzolsulfonamiden umzusetzen.
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Der Ersatß des Schwefelatoms durch ein Sauerstoffatom in den entsprechend
substituierten Benzolsulfonylthioharnstoffen kann beispielsweise mit Hilfe von Oxyden
oder Salzen von Schwermetallen oder auch durch Answendung von Oxydationsmitteln
wie Wasserstoffperoxyd, Natiumperoxyd oder saipetriger Säure ausgeführt werden.
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DWe. ausführungsformen des Verfahrens gemäss der Erfindung können
im allgemeinen hinsichtlich der Reaktionsbedingungen weitgehend variiert und den
Jeweiligen Verhältnissen angepasst werden.
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Beispielsweise können die Umsetzungen unter Verwendung von Lösungsmitteln,
bei Zimmertemperatur oder bei erhöhter Temperatur durchgeführt werden.
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Als Ausgangsstoffe verwendet man einerseits solche Verbindungen, die
einen mit der Gruppe
aubatituierten Benzolrest enthalten. Als Beispiele tU-r den Bestandteil
dieser Formel seien - ohne Anepruch auf Vollständigkeit -die folgenden genannt:
Andererseits werden als Ausgangsverbindungn solche verwendet, die als @1 beispielsweise
folgende Reste enthalten: \ Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, geradkettige
oder verzweigte Pentyl-, Hexyl, Heptyl- oder Octylreste, den Benzyl- oder den Phenyläthylreat.
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Diese Reste können, sofern sie 4 und mehr C-Atome enthalten, gegebenenfalls
durch Sauerstoff oder Schwefelatome unter brochen sein, wie beispielsweise die #-Butoxypropyl-,
#-Äthoxypropyl-# -Propoxypropyl- oder #-Methoxypropylreste oder die diesen entsprechenden
Schwefelvebindungen.
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Besonders bevorzugt sind im Sinne der Erfindung solche Verbindungen,
die als R1 einen cycloaliphatischen, gegebenenfalls mit Alkyl bzw, Alkoxy substituierten
Kohlenwasserstoffrest enthalten. Als solche Reste seien genannt der cyclohexlrest;
Methyl-, Äthyl-Propyl oder Ieopropyl-, Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy-oder Isopropoxy-cyclohexyl
sowie der Cyclopentyl-, cyclohepty.- und Cyclooctylrest.
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Endlich sind noch cycloalkyalkylreste wie Cyclohexyl methyl oder Cyclohexyläthyl
als geeignete Substituenten zu erwähneh, sowie solche Cycloalkyl- bzw.
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Oycloalkylalkylreste mit 5 oder 6 Gliedern, in denen eine CH2-Gruppe
durch ein Sauerstoff-oder Schwefelatom ersetzt tet, wie
Die blutszuckersenkend Wirkung der beschriebenen Benzolsulfonylharnstoff-Derivate
konnte dadurch festgestellt werden.. dass man sie in dosen von 10 mg/kg an Kaninohen
verfütterte und den Blutzuckerwert nach dor bekannten Methode von Hagedorn-Jensen
oder mit einem Autoanalyzer über eine längere Zeitdauer bestfpunte, So wurde beispielsweise
ermittelt, dass 10 mg/kg N-[4-(@-3, Chlor-4-methyl-benzamidoäthyl)-benzolsulfonyl]N'-(4-@@ethyl-oyolohexy)-harnstoff
nach 3 Stunden eine @lutsuckersenkung von 30 % bewirkt,während der bekannte
N-(4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-butyl-harnstoff
bei einer Dosierung von weniger als 25 mg/kg am Kaninchen keine Senkung des Blutzuckerspiegels
mehr hervorruft.
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Die starke Wirksamkeit der Verfahrensprodukte wird besonders deutlich,
wenn man die Dosis weiter verringert.
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Verabreicht man den N-[4-(ß-3, Chlor-4-methyl-benzamidoäthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(4-methyl-cyclohexyl)-harnstoff
in einer Dosierung von 0,2 mg/kg oder den N--(I3-3,5-Di methoxy-benzamidoäthyl)
-benzolslfonyl7-N' -cyclohexylharnstoff in einer Dosierung von 0,3 mg/kg oder den
N-[4-(ß-3,4-Dichlor-benzamidoäthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff in einer
Dosierung von 0,3 mg/kg an Kaninchen, so ist immer noch eine deutliche Blutzuckersenkung
festzustellen.
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Die Verfahrenserzeugnisse sollen vorzugsweise zur Herstellung von
oral verabreichbaren rräparat.en mit blutzuckersenkender Wirksamkeit zur Behandlung
des Diabetes mellitus dienen und können als solche oder in Form ihrer Salze bzw.
in Gegenwart von Stoffen, die zu einer Salzbildüng führen, appliziert werden.
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Zur Salzbildung können beispielsweise herangezogen werdent Alk%isohe
Mittel wie Alkali- oder Erdalkalihydroxyde, -carbonate oder -bicarbonate. Als medizinische
Präparate kommen vorzugsweise Tabletten in Betracht, die neben den Verfahrenserzeugnissen
die üblichen Hilfs- und Trägerstoffe wie Talkum, Stärke, Milchzucker, Tragant oder
Magnesiumßtearat enthalten.
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Beispiel 1: X (ß-3. 5-Dimothoxy-benzamidoäthyl)-benzolaulfoCyl7-N
cyclohexyl-harnstoff 18,2 g 4-(ß-3,5-dimethoxy-benzamidoäthyl)-benzoluslfonamid
(Schmp. 151 - 15300, hergestellt aus 4-(ß-Amino-äthyl) benzolsulfonamid und 3, 5-Dimethoxy-benzoylchlorid)
werden in 200 ml Aceton mit einer Lösung von 2 g Natriumhydroxyd in wenig Wasser
versetzt. Man gibt weiter Wasser su, bis eine klare Lösung entstanden ist, tropft
unter Rtlhren bei Raumtemperatur 6,5 g Cyclohexylisocyanat zu und rührt 2 stunden
bei Zimmertemperatur nach.
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Ein entstandener leichter Niederschlag wird abgesaugt und das Filtrat
mit Wasser und Salzsäure versetzt.
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Man saugt das ausgefällte Produkt ab und kristallisiert aus Äthanol-Wasser
um. Der N-[4-(ß-3,5-Dimethyox-benzamidoätyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff
schmilzt bei 184 - 186°C.
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In analoger Weise erhält man den: N-[4-(ß-3,5-Dimethoxy-benzamidoäthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(4-äthyl-cyclohexy)-harnstoff
vom Schmp. 209 - 210°C N-[4-(ß-3,5-Dimethoxy-benzamido-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-butyl-harnstoff,
Schmp. 178 - 1800C.
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In an d oger Weise erhält man aus 4-(3,5-Dimethoxybenzamidomethyl)-benzolsulfonamid
(Schmp. 189 - 191°C) den: @-[4-3,5-Dimethoxy-benzamido-methyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclchexyl-harnstoff,
Schmp. 160 - @@@@@@ @-[4-(3,5-Dimethoxy-benzemido-methyl)-benzolsulfonyl]-N'-@4-äthyl-cyclohexyl)-harnstoff,
Schmp. 190 - 19200.
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Beispiel 2: N-[4-(3-Methl-4-chlorbenzamidomethyl)-benzolsuflonyl]-N'-cclohexyl-harnstoff
12-g 4-(3-Methyl-4-chlorbenzamidomethyl)-ben&olsulfonamid (Schmp. 204°C) werden
in 110 ml Aceton und 18 ml 2n NaOH gelöst und bei 0 - 5°C 5 g Cyclohexylisocyanat
langsam unter Rühren eingetropft. Danach rührt man 3 Stunden nach und lässt dabei
die Temneratur auf Zimmertemperatur ansteigen. Man säuert mit 2n HC1 an und destilliert
das Lösungemittel unter vermindertem Druck ab. Der Rückstand wird mit 1 %igem ammoniak
extrahiert, das Extrakt angesäuert und der Niederschlag aus Äthanol unter Zusatz
von wenig Wasser umkristallisiert (Schmp.
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18700) Analog wurden dargestellt: N-[4-(3-Methyl-4-chlorbenzamidomethyl)-benzolsulfonyl]-N'-(4-methylcyclohexyl)-harnstoff
vom Schmp. 18000 (aus Äthanol), aus dem 4-(ß-3-Methyl-4-chlorbenzamidoäthyl) -benzolsulfonamid
(Schmp. 180 - 181°C): N-[4-(ß-3-methyl-4-chlorbenzamidoäthy)-benzolsulfonyl]-N'-nharnstoff
vom Schmp. 17800 (aus Mehtanol/Wasser) N-[4-(ß-3-methyl-4-chlorbanzamidoäthyl~-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff
vom Schmp. 1840C (aus Äthanol/Wasser) N-[4-(ß-3-Methyl-4-chlorbenzamidoäthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(4-methylcyclohexyl)-harnstoff
vom Schmp. 19100 (aus Äthanol) aus dem 4-(ß-3-Chlor-4-methylbenzamidopropyl)-benzolsulfonamid
vom Schmp. 159°C: N-[4-(ß-3-Chlor-4-methylbenzamidopropyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff
vom Schmp 2095C (aus Äthanol/Wasser) aus dom 4-(ß-3-chlor-4-methylbenzamidopropyl)-benzolsulfonamid
(Schmp. 145°C):
N-[4-(ß-3-Chlor-4-methylbenzamidopropyl)-benzolasulfonyl]-N'-(4-methylcyclohexyl)-harnstoff
vom Schmp. 15100 (aus Methanol N-[4-(ß-3-Chlor-4-methylbenzamidopropyl)-benzolsulfonyl]
-N'-cychexyl-harnstoff vom Schmp. 16800 (aus Äthanol) aus dem 4-(2,3-Dimethylbenzamidomethyl)-benzolsulfonamid
(Schmp. 20200): N-[4-(2,4-Dimetylbenzamidomethyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff
vom Schmp. 197 - 199 °C (aus Äthanol) aus dem 4-(ß-2, 4-Dimethylbenzamidoäthyl)-benzolsulfoamid
(Schmp. 173°C): N[4-(ß-2,4-Dimethylbenzamidoäthyl)-benzolsulfonyl]-N'-oycohexyl-harnstoff
vom Schmp. 208°C (aus viel Äthanol oder Dimethylformamid/Wasser N-[4-(ß-2,4-Dimethylbenzamidoäthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(4-wethyloyclohetyl)-harnttoff
vom Schmp. 177°C (aus Äthanol) aus dem 4-(ß-2,5-dimethylbenzamidopropyl)-benzolsulfonamid
(Schmp. 141°C): N-[4-(ß-2,5-Dimethylbenzamidopropyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff
vom Schmp. 184°C (aus Äthanol)
Beispiel 3: N-[4-(ß-2-Methyl-4-chlor-benzamido-äthyl)-benzolsulfonyl]-cyclohexyl-heranstoff
17,5g4-(ß-2-Methyl-4-chlor-benzamido-äthyl)-benzolsulfonamid (Schmelzpunkt 176 -
178°C) werden in 250 ml Aceton mit 13,8 g fein gepulvertem Kaliumcarbonat 1 Stunde
unter Rühren zum Sieden erhitzt. Anschliesend tropft man 6,3 g Cyclohexylisocyanat
zu und rührt 6 Stunden bei Siedetemperatur nach. Man destilliert das Aceton im Vakuum
ab, nimmt den Rückstand in ca.
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3 1 Wasser auf, filtriert und säuert das Filtrat mit verdünnter Salzsäure
an. Die erhaltene kristalline Fällung von N-[4-(ß-2-Methyl-4-chlor-benzamido-äthyl)-benzolsulfonyl]-cyclohexyl-harnstoff
wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und zur weiteren Reinigung in 1 1 %igem Ammoniak
gelöst. Nach erneuter Filtration wird das erhaltene Filtrat angSEuert und das Kristallisat
nach dem Absaugen aus Methanol umkristallisiert.
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Sohmelzpunkt 203 - 204°C.
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In analoger Weise erhält man aus 4-[#-2-Methyl-4-chloro-benzamido-ätjyl)-benzolsulfonamid
und 4-Methyl-cyclohexylisocyanat den N-[4-(ß-2-Methyl-4-chlor-benzamido-äthyl)-benzolsulfonyl]
-N'-(4-metyl-cyclohexyl)-harnstoff vom Schmel8punkt 190 - 191°C (aus Methanol).
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Analog wurden dargestellt: N-[4-(ß3,5-Dipropxy-benzamido-äthyl)-benzolsulfonyl]
-N'-cyclohexyl-harnstoft vom Schmelzpunkt 172 - 17400 (aus Methanol) durch Umsetzung
von 4-(ß-3,5-Dipropoxy-benzamido-äthyl)-benzolsulfonamid1 Schmelzpunkt 185 - 18700
undCyclohexylfsocyanat sowie der 8 a.
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N-[4-(ß-3,5-dipropoxy-benzamido-äthyl)-benzolsulfonyl] -N'-(4-methyl-cyclohexyl)-harnstoff
aus dem oben genannten Sulfonamid und 4-Methyl-cyclohexyl-isocyanat, Schmelzpunkt:
170 - 17200 (aus Methanol), sowie der N--(ß-3, 5-Dipropoxy-benzamido-äthyl)-benzolsulfonyl7-N'-n-butyl-harnstoff
aus dem oben genannten Sulfonamid und Dutyl-isocyanat, Schmelzpunkt 170 - 172°C
(aus Isopropanol).
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Beispiel 4: N-[4-(ß-2,6-Dimethyl-benzamido-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff
a-) N-[4-(ß-2 , 6-Dimethyl-benzamido-äthyl)-benzolsulfonyl]-N' -cyclohexyl-thioharnstoff
16,6 g 4-(ß-2, 6-Dimethyl-benzamido-äthyl)-benzolsulfonamid (Schmelzpunkt 174 -
17500) und 13,8 Kaliumcarbonat werden in 200 ml Aceton 2 Stunden unter Rühren und
Rückfluss zum Sieden erhitzt. Anschliessend tropft man 7 g Cyclohexylsenföl zu und
rührt 16 Stunden bei Siedetemperatur nach. Nach Einengen im Vakuum wird der erhaltene
Rückstand auf dem Dampfbad in ca.
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3 1 Wasser bei 45°C gelöst. Man klärt mit Kohle, filtriert und säuert
das Filtrat mit verdünnter Salzshure an. Zur weiteren Reinigung wird der N-[4-(ß-2,
6-Dimethyl-bensamido-äthyl)-benzolsulfonyl7-N'-cyclohexyl-thioharnstoff in 1 %igem
Ammoniak gelöst und nach Filtrieren die Lösung mit Salzsäre angesäuert.
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Das Kristallisat schmilzt nach dem Absaugen, Trocknen und Unkristallisieren
aus Methanol bei 171 - 17300. b ). N-[4-(ß-2, 6-Dimethyl-benzamido-äthyl ) -benzolsulfonvl7-N'-cyclohexyl-harnstoff
3,4 g Quecksilberchlorid werden in 30 ml Wasser gelöst. Unter Rühren versetzt man
tropfenweise mit 12,5 ml 2n Natronlauge. Zu dem aus gefällten Quecksilberoxyd man
4,5 g N-[4-(ß2,6-Dimethylbenzamido-ätyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexylthioharnstoff,
gelöst in 20 ml eines Gemisches aus gleichen Teilen ln Natronlauge und Dimethylformamid
bei einer Temperatur von 40°C. Man rührt 2 1/2 Stunden bei 40 - 50°C nach. Das entstandene
Quecksilbersulfid wird abgesaugt und mit wenig Wasser gewaschen.
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Das Filtrat wird mit Kohle geklärt und mit verdünnter
Salzsäure
angesäuert. Man erhält einen Niederschlag von N-[4-( 2, 6-dimethyl-benzamido-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'cyclohexyl-harnstoff,
den man absaugt und mit Wasser wäscht und aus Aethanol umkristallisiert.
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Der Schmelzpunkt liegt bei 191 - 19300. o) N-[4-(ß2,6-Dimethyl-benzamido-äthyl)-benzolsulfonyl]
-N'-cyclohexyl-iso-harnstoff-metyläther 2,5 g Quecksiberoxyd werden in 40 ml methanol
suspendiert. man erwärmt auf 40°C und estzt anschliessend 4,73 g N--(ß-2,6-Dimethy1-benzamidoäthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexylthioharnstoff,
gelöst in 60 ml Methanol und 25 ml Dioxan zu.
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Die Suspension wird 5 Stunden bei 400C gerührt. Man filtriert vom
entstandenen Quecksilbersulfid und fällt aus dem Filtrat durch Anspritzen mit Wasser
den N-[4-(ß-2,5-Dimethyl-benzamido-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-isoharnstoff-metyläther
als Kristailisat aus. Die Substanz wird abgesaugt und getrocknet. Sie schmilzt nach
dem Umkristallisieren aus Essigester bei 136 - 138°C. Die gleiche Substanz kann
erhalten werden durch Umsetzung von Dimethyl-benzamido-äthyl)-benzolsulfonsäurechloird
und N-Cyclohexyl-ischarnstoff-methyl-äther. d) N-[4-(ß-2,6-Dimethyl-enzamido-äthyl)-benzolsulfonyl]
-N-@@@@@@chexyl-harnstoff 3,7 @@-[4-(ß2,6-bensamido-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-ischarnstoff-methyläther
werden mit 100 ml kons, Salzsäure 5 Minuten auf dem Dampfbad erhitst.
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Der ausgefallene N-[4-(ß2,6-Dimethyl-benzamidoäthyl)-bensolsulfonyl]-N-cyclohexyl-harnstoff
wird abgesaugt, mit Wasser verrieben und aus Äthanol umkristallisiert. Schmelzpunkt
191 - 193°C.
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Beispiel 5@ N-[4-(ß-2-Methyl-6-chlor-benzamido-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff
a) N-[4-(ß-2Methyl-6-chlor-benamido-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyhclohexyl-parabensäure
14,9 g 4-(ß-2Methyl-6-chlor-benzamido-äthyl)-benzolsulfonsäurechlorid werden in
200 ml Benzol mit 8 g Cyclohexyl-parabansäure und 4 g Triäthylamin 2 Stunden unter
Rückfluss zum Sieden erhitzt. Man erhält erst eine klare Lösung, dann Kristallausscheidung
von N-[4-(ß-2-Methyl-6-chlor-benzamidoäthyl)-benzolsulfonyl7-N§-cyclohexyl-parabanedure.
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Nach Stehen über Nacht saugt man ab und kristallisiert aus einem Gemisch
von Metanol/Dioxan um. Die erhaltene Substanz schmilzt bei 211 - 21300. b) N-[4-(ß-2-methyl-6-chlor-benzamido-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff
5 g des nach a) erhaltenen Parabansäure-Derivates werden in 50 ml Dioxan und 100
ml ln Natronlauge 45-Minuten auf dem Dampfbad erhitzt. Man erhält eine klare Lösung,
die man nach Beendigung den Erhitzens mit verdünnter Salzsäure versetzt Die auegeachiedenen
Kristalle werden abgesaugt. Der Schmelgpunkt des so erhaltenen N-[4-(ß-2-Methyl-6-chlor-benzamido-äthyl~benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnetoffe
liegt nach dem Umkristallisieren aus Methanol bei 203 - 20400.
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Beispiel 6: N-[4-(ß-2-Methyl-4-chlor-benzamido-äthyl~ )-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff
41 g N-[4-(ß-2-Methyl-4-chlor-benzamido-äthyl)-benæolsulfonylJ-methylurethan (Schmelzpunkt
175 177°C). werden in 50 ml Xylol suspendiert und bei 700C unter R 2hren tropfenweise
mit 10 g Cyclohexylamin versetzt. Man erhöht die Temperatur auf 120 - 130°C, wobei
nach kurzer Zeit die Reaktion unter Methanolentwicklung einsetzt, Nach 30 Minuten
wird abgekühlt; der gebildet Sulfonylharnstoff fällt aus und wird aus Dimethylformamid/Wasser
umkristallisiert. Der Schmelzpunkt des N-[4-(ß-2-Methyl-4-chlor-benzamido-athyl)-benzolsulfonyl7-N'-cyclohexyl-harnstoffs
beträgt 195 - 196°C.
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Beispiel 7: N-[N-(ß-2-Methyl-4-chlor-benzamido-thyl)-benzolsulfonyl]-N'-(4-methyl-cyclohexyl)-harnstoff
Ein Gemisch von 9,9 g N-[4-(ß-2-methyl-4-chlorbenzamido-äthyl)-benzolsulfonyl]-hernstoff
(Schmelzpunkt 1940), 300 ml Toluol, 30 ml Glykolmonomethyläther, 1,65 g Eisessig
und 3,2 g 4-Methylcyclohexylamin wird 5 Stunden unter Rühren und Rückfluss erhitzt.
Man engt das Gemisch im Vakuum ein und verreibt den Rückstand mit Alkohol. Der als
Rohprodukt erhaltene N--(ß-2-Methyl-4-chlor-benzamldo-äthy-1)-benzolsulfonyl7-N'-(4-methyl-cyclohexyl)-hflrnstoff
wird abgesaugt und schmilzt nach Umkristallisation aus Dimethylformamid/Wasser bei
196 - 197°C.
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Beispiel 8: N-[4-(ß-3,5-Dimethyl-benzamido-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff
16,6 g 4-(ß-3,4-Dimethyl-benzamido-äthyl)-benzolsulfonamid (Schmelspunkt 190°C)
werden in 25 ml 2n Natronlauge und 50 ml Aceton bei 0 - 5°C unter Rühren mit 6,5
g cyclohexyl-iscyanat versetzt. Man lässt 3 Stunden nachrühren, verdünnt mit Wasser
und etwas Methanol, filtriert vom Ungelösten ab, säuert an und kristallisiert den
erhaltenen Niederschlag aus dimethylformaid/ Wasser um. Der Schmelzpunkt des N-[4-(ß-3,4-Dimethylbenzamido-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexylharnstoffs
liegt bei 194 - 195 0.
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In analoger Weise erhält man: I-- (ß~) ,4-dimethylbenzamido-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(4-methyl-cyclohexyl)-harnstoff
vom Schmelzpunkt 172-17400 (aus Dimethylformamid/Wasser) aus dem 4-(ß-3,4-Dichlorbenzamido-äthyl)benzolgulfonamid
(Schmp. 171-172°C) N-[4-(ß-3,4-Dichlor-benzamido-äthyl)-enzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff
vom Schmp. 187 - 189°C (aus Dimethylformamid/Wasser) N-[4-(ß-3,4-Dichlor-benzamido-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(4
methylocyclonexyl-harnstoff vom Sohmp. 192 - 194°C 9aus Dimethylforamid/Wasser)
aus des 4-(ß-3-chlor-4-methyl-benzamido-äthyl)-benzolaulfonamid (Schmp. 198-200°C)
@-[4-(ß-3-Ohlor-4-methyl-benzamido-äthyl)-benzolzulfonyl]-N'-cycohexyl-harnstoff
vom Schmp. 207 - 209°C (aus Dimethylformamid/Wasser)
N-[4-(ß-3-Chlor-4-methyl-benzamido-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(4-methyl-cyclohexyl)-harnstof
vom Schmp. 200 - 20200 (aus Dimethylformamid/Stasser) aus dem 4-(ß-2,6-Dichlor-benzamido-äthyl)-benzolsulfonamid
(Schmp. 182 - 18400) N-[4-(ß2,6-dichlor-benzamido-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff
vom Scmp. 206 - 207°C (aus Dimethylformamid/Wasser) N-[4-(ß-2,6-Dichlor-benzamido-äthyl)-enzolsulonyl]-N'-butylharnstoff
vom Schmp. 189 - 19100 (aus Dime thylformamid/ ltaseer) N-[4-(ß-2,6-dichlor-benzamido-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(4-methyl-cyclohexyl)-harnstoff
vom Schmp. 180 - 181°C (aus Methanol) aus dem 4-(ß-2,5-Dimethyl-benzamido-äthyl)-benzol
@ sulfonamid (Schmp. 162°C) @ N-g ß-2, 5-Dimethyl-benzamido-äthyl)-benzileulSonyl7-N'-cyclohexyl-harnstoff
vom Schmp. 184 - 185°C (aus Methanol) N-[4-(ß2,5-Dimethyl-benzamido-äthyl)benzolsulfonyl]-N'-butylharnstoff
vom Schmp. 169 - 17100 (aus Methanol) aus dem 4-(ß-2, 4-dichlor-benzamido-äthyl)-Benzoleulfonamid
(Schmp. 162 - 164°C) N-[4-(ß2,4-Dichlor-benzamido-äthyl)-benzolsuflonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff
vom Schmp. 197 - 198°C (aus dimethylformamid/Wasser) N-[4-(ß2,4-Dichlor-benzamido-äthyl)benzolsulfonyl]-N'-butil.
harnstoff vom Schmp. 186 - 188°C (aus Dimethyl formamid/Wasser)