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Verfahren zur Herstellung von 1-Phenyl-5-(benzolsulfonamido)-pyrazolen
Es ist bekannt, daß 4-Aminobenzolsulfonylbutylharnstoff die Funktionstüchtigkeit
der geschädigten Leber verbessert. Diese Wirkung ist jedoch praktisch nicht auswertbar,
weil die der Verbindung gleichzeitig eigenen hypoglukämischen und stark bakteriostatischen
Eigenschaften bei der Behandlung von Leberstörungen zu unerwünschten, zum Teil bedrohlichen
Nebenwirkungen führen.
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Es wurde nun gefunden, daß man 1-Phenyl-5-(benzolsulfonamido)-pyrazole
der allgemeinen Formel
in der R1 und R2 Wasserstoff, niedermolekulare Alkylreste oder beide zusammen eine
3 oder 4 Kohlenstoffatome enthaltende aliphatische Kohlenwasserstoffkette und R3
Wasserstoff, einen niedermolekularen Alkyl- oder Alkoxyrest bedeuten, erhält, welche
eine ausgesprochene Leberschutzwirkung besitzen und denen die genannten unerwünschten
Nebenwirkungen fehlen, wenn entsprechend substituierte 5-Amino-1-phenyl-pyrazole
oder deren Salze in Gegenwart säurebindender Mittel mit entsprechend substituierten
Benzolsulfonsäurehalogeniden in an sich bekannter Weise umgesetzt werden.
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Die Reaktion kann in Lösungs- oder Verdünnungsmitteln, wie Methylenchlorid,
durchgeführt werden. Es ist aber auch möglich, die Komponenten ohne Lösungsmittel
miteinander umzusetzen.
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Als säurebindende Mittel eignen sich sowohl anorganische als auch
organische Basen, wie Pyridin-oder Trimethylamin.
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Geeignete Ausgangssubstanzen sind z. B. 5-Amino-1-phenyl-pyrazol,
5-Amino-1 phenyl-3,4-dimethylpyräzol, 5-Amino-l-phenyl-4-methyl-3-äthyl-pyrazol,
5-Amino-l-phenyl-3,4-trimethylen-pyrazol, 5-Amino-1-phenyl-3,4-tetramethylen-pyrazol.
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Die als Erzeugnisse des Verfahrens erhaltenen 5-Benzolsulfonamino-l-phenyl-pyrazole
bewirken im Tierversuch eine Steigerung der Ausscheidungsfunktion der geschädigten
Leber, die mit Hilfe des Bromsulfalein-Testes nachgewiesen werden kann. Sie führen
außerdem zu einer weitgehenden, histologisch nachweisbaren Regenerierung des nekrotisch
zerstörten Leberparenchyms. In der Klinik führen sie bei peroraler Verabreichung,
bei der auch Lösungen ihrer Alkalisalze verwendet werden können, zu einer erheblichen
Funktionsverbesserung der Leber bei akuten und chronischen Schäden. Beispiel 1 Man
löst 16 g (0,1 Mol) 5-Amino-l-phenyl-pyrazol (hergestellt nach Helv. chim. Acta,
41, [1958], S. 306) in 150 ccm Pyridin und tropftt unter Rühren und Kühlen mit Eis
18 g Benzolsulfonsäurechlorid zu. Nach 12stündigem Rühren bei 20°C wird das überschüssige
Pyridin im Vakuum abgedampft und der Rückstand mit 10°/Qiger Salzsäure digeriert,
wobei die anfangs ölige Masse kristallin erstarrt. Durch Umkristallisieren aus wäßrigem
Alkohol erhält man das 5-(Benzolsulfonamido)-1-phenyl-pyrazol in farblosen Kristallen,
die bei 133 bis 134°C schmelzen. Analog erhält man aus 5-Amino-l-phenyl-pyrazol
und p-Toloulsulfonsäurechlorid das 5-(4'-Methylbenzolsulfonamido)-1-phenyl-pyrazol,
F. 140 bis 141'C, aus 5-Amino-l-phenyl-pyrazol und o-Toluolsulfonsäurechlorid das
5-(2'-Methylbenzolsulfonamido)-1-phenyl-pyrazol, F. 118 bis 119°C; aus 5-Amino-l-phenyl-pyrazol
und m-Toluolsulfonsäurechlorid das 5-(3'-Methylbenzolsulfonamido)-1-phenyl-pyrazol,
F. 133'C; aus 5-Amino-1-phenyl-3,4-dimethyl-pyrazol(F.104 bis 107°C, hergestellt
durch Kondensation von
Phenylhydrazin mit x-Acetylpropionitril)
und o-Toluolsulfonsäurechlorid das 5-(2'-Methylbenzolsulfonamido) - 1 - phenyl -
3,4 - dimethylpyrazol, F. 168 bis 169°C; aus 5-Amino-l-phenyl-4-methyl-3-äthyl-pyrazol
(F. 76 bis 78'C, hergestellt durch Kondensation von Phenylhydrazin mit (x-Propionyl-propionitril)
und o-Toluolsulfonsäurechlorid das 5-(2'-Methylbenzolsulfonamido)-1-phenyl-4-methyl-3-äthyl-pyrazol,
F. 133 bis 134°C; aus 5-Amino-l-phenyl-4-methyl-3-äthyl-pyrazol und p-Toluolsulfonsäurechlorid
das 5-(4'-Methylbenzolsulfonamido)-1-phenyl-4-methyl-3-äthylpyrazol, F. 125'C; aus
5-Amino-l-phenyl-4-methyl-3-äthyl-pyrazol und Benzolsulfonsäurechlorid das 5-(Benzolsulfonamido)-1-phenyl-4-methyl-3-äthyl-pyrazol,
F. 150°C; aus 5-Amino- l -phenyl-3,4-trimethylen-pyrazol (F. 186 bis 189'C, hergestellt
durch Kondensation von Phenylhydrazin mit 2-Amino-cyclopentancarbonsäurenitril)
und o-Toluolsulfonsäurechlorid das 5-(2'-Methylbenzolsulfonamido)-1-phenyl-3,4-trimethylen-pyrazol,
F. 202bis 204'C; aus 5-Amino-l-phenyl-3,4-tetramethylen-pyrazol (F. 145 bis 148'C,
hergestellt durch Kondensation von Phenylhydrazin mit 2-Cyan-cyclohexanon) und o-Toluolsulfonsäurechlorid
das 5 - (2' - Methylbenzolsulfonamido) - 1 - phenyl-3,4-tetramethylen-pyrazol, F.
193 bis 195'C; aus 5-Amino-l-phenyl-3,4-tetramethylen-pyrazol und p-Toluolsulfonsäurechlorid
das 5-(4'-Methylenbenzolsulfonamido) - 1 - phenyl - 3,4 - tetramethylen-pyrazol,
F. 227 bis 229'C; aus 5-Amino-l-phenyl-3-methyl-pyrazol und Benzolsulfochlorid das
5-(Benzolsulfonamido)-1-phenyl-3-methyl-pyrazol, F. 163 bis 164'C; aus 5-Amino-l-phenyl-3-methyl-pyrazol
und p-Toluolsulfochlorid das 5-(4'-Methylbenzolsulfonamido)-1-phenyl-3-methyl-pyrazol,
F. 210,5 bis 211,5'C; aus 5-Amino-l-phenyl-3-methyl-pyrazol und o-Toluolsulfochlorid
das 5-(2'Methylbenzolsulfonamido)-1-phenyl-3-methyl-pyrazol, F. 163 bis 165'C. Die
in einzelnen Fällen daneben erhaltenen Bissulfonylverbindungen lassen sich durch
kurzes Kochen mit Lauge leicht hydrolytisch zu den Monosulfonylverbindungen spalten.
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Das als Ausgangsprodukt benutzte 5-Amino-l-phenyl-3-methyl-pyrazol
ist schon lange literaturbekannt und kann z. B. nach J. pr. Chem. [2], 79 [1909],
S. 16, durch Cyclisierung des Phenylhydrazons von Cyanaceton gewonnen werden. Beispiel
2 16 g (0,1 Mol) 5-Amino-l-phenyl-pyrazol werden in 100 ml Methylenchlorid eingetragen.
Man gibt 17,5 g Benzolsulfonsäurechlorid zu und läßt 90 ml einer gesättigten Lösung
von Trimethylamin in Benzol zufließen. Nach 6stündigem Rühren bei 40'C werden die
Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert und der Rückstand mit verdünnter Salzsäure
auf dem Wasserbad behandelt, bis er kristallin wird. Durch Umkristallisieren aus
Alkohol erhält man das 5-Bis-(benzolsulfonyl)-amino-l-phenyl-pyrazol, F.170 bis
171'C, durch Versetzen der Mutterlauge mit Wasser das 5-(Benzolsulfonamido)-1-phenyl-pyrazol,
F. 131'C. Die Bis-(benzolsulfonyl)-Verbindung läßt sich durch alkalische
Hydrolyse in üblicher Weise ebenfalls in das 5-(Benzolsulfonamido)-1-phenyl-pyrazol
überführen.
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Beispiel 3 In 150 ml Pyridin werden nacheinander 20 g 1-Phenyl-5-amino-pyrazol-hydrochlorid
und unter Eiskühlung 21 g 4-Methoxybenzolsulfonsäurechlorid eingetragen. Nach 12stündigem
Rühren bei Zimmertemperatur wird die Lösung 30 Minuten auf 60 bis 70"C erwärmt und
das Pyridin anschließend mit Wasserdampf abdestilliert. Der ausfallende Niederschlag
wird mit 150 ml 10°/oiger Natronlauge 2 Stunden gekocht, die Lösung mit Kohle entfärbt,
filtriert und mit verdünnter Essigsäure angesäuert. Der Niederschlag wird abgesaugt
und aus verdünntem Alkohol umkristallisiert, wobei das 5-(4'-Methoxybenzolsulfonamido)-1-phenyl-pyrazol
in farblosen Kristallen vom F. 146'C anfällt.
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Analog erhält man aus 5-Amino-l-phenyl-pyrazol und p-n-Propoxybenzolsulfonsäurechlorid
das 5-(4'-n-Propoxybenzolsulfonamido)-1-phenyl-pyrazol, F. 123'C; aus 5-Amino-l-phenyl-pyrazol
und p-n-Butoxysulfonsäurechlorid 5-(4'-n-Butoxybenzolsulfonamido)-1-phenyl-pyrazol,
F. 110°C; aus 5-Amino-l-phenyl-3-methyl-pyrazol und p-Methoxybenzolsulfochlorid
das 5-(4'-Methoxybenzolsulfonamido)-1-phenyl-3-methyl-pyrazol, F. 180 bis 181'C.
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Die Herstellung der Ausgangssubstanzen wird nicht beansprucht.