DE1695905C - 1 Carbamoyl 5 phenyl 1,2 dihydro 3 H 1,4 benzodiazepinon (2) derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Description

IO einen Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, sek.-Butyl- oder tert-Butylrest) bedeutet. Diese Verbindungen sind wirksam als Sedativa, Beruhigungsmittel, Tranquilizer, als Muskelrelaxantien, antikonvulsive Mittel und analgetische Mittel und haben eine verhältnismäßig geringe Toxizität.

Die Erfindung umfaßt ferner die Salze der Benzodiazepinderivate der vorstehenden Formel (I).

Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden dadurch hergestellt, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel

N-CO

CH₂ (II)

in der X ein Halogenatom oder die Nitrogruppe und R einen niederen Alkylrest mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, sowie die Säureadditionssalze dieser Verbindungen.

2. 1 - (N - Methylcarbamoyl) - 5 - phenyl - 7 - chlorl,2-dihydro-3H-l,4-benzodia/epinon-(21

3. 1 -(N-Methylcarbamoyl)-5-phen>l-7-nitro-

1,2-dihydro-3 H-1,4-ber.zodiazepinon-( 2).

4. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel

35

40

in der X die oben angegebene Bedeutung hat, mit einem Isocyanat der allgemeinen Formel

R-NCO

in der R die oben angegebene Bedeutung hat, in an sich bekannter Weise umsetzt.

Die Erfindung betrifft neue und wertvolle Benzodiazepinderivate und ihre Herstellung. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind l-(subst.-Carbamoyl)- - phenyl -1,2 - dihydro - 3 H -1,4 - benzodiazepinone - (2) der allgemeinen Formel

CO — NHR

N-CO

CH₂

(Ϊ)

55

60

in der X ein Halogenatom (z. B. Chlor, Brom oder Jod) oder die Nitrogruppe und R einen niederen Alkylrest mit nicht mehr als 4 Kohlenstoffatomen (d. h.

in der X die bereits genannte Bedeutung hat. mit einem Isocyanat der allgemeinen Formel

R-NCO (III)

in der R die bereits genannte Bedeutung hat, in an sich bekannter Weise umsetzt. Die Reaktion kann in einem Lösungsmittel bei Raumtemperatur durchgeführt werden. Vorzugsweise wird das Reaktionsgemisch jedoch erhitzt, insbesondere auf etwa 100 bis 11O^CC Die Temperatur, auf die erhitzt wird, liegt ungefähr beim Siedepunkt des Lösungsmittels.

Als Lösungsmittel werden für die Reaktion aromatische Kohlenwasserstoffe (z. B. Benzol Toluol, Xylol) oder halogenierte Kohlenwasserstoffe (z. B. Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Dichlormethan) verwendet, jedoch können auch andere Lösungsmittel verwendet werden.

Es ist zu empfehlen, beim Verfahren gemäß der Erfindung das Isocyanat der Formel (III) und die Verbindung der Formel (II) in äquimolaren Mengen oder das Isocyanat im Überschuß zu verwenden.

Die auf diese Weise hergestellten l-(N-subst.-Carbamoyl) - 5 - phenyl -1,2 - dihydro - 3 H -1,4 - benzodiazepinone-(2) der allgemeinen Formel (I) können mit Mineralsäuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure und Kohlensäure, oder mit organischen Säuren, wie Ameisensäure, Essigsäure, Citronensäure, Maleinsäure, Fumarsäure und Weinsäure, die entsprechenden Salze bilden. Diese Salze können für die gleichen Zwecke wie die freie Base verwendet werden, soweit die Salze pharmazeutisch unbedenklich sind.

Eir.e der charakteristischen Eigenschaften der erfindungsgemäßen Verbindungen ist ihre geringe Toxizität, die sich aus den folgenden Versuchen ergibt:

Akute Toxizität

Die Testverbindung, die in verschiedenen Konzentrationen in 0,5%iger wäßriger Natriumcarboxymethylcellulose-Lösung emulgiert war, wurde fünf Gruppen von je 10 männlichen Mäusen (dd-Stamm), die je 13 bis 16 g wogen, verabfolgt. Die LD₅₀ wurde aus der Zahl der Mäuse berechnet, die 72 Stunden nach der Verabfolgung eingegangen waren. Das Ergebnis ist in der Tabelle angegeben. Hieraus ist ersichtlich, daß die Toxizität der erfindungsgemäßen Verbindungen sehr gering ist.

Testverbindung (I)	X	LD50, mg/kg bei	Mäusen (95%-Sicher-
	Cl	heitsgrenze =	Confidence limit)
R		intraperitoneal
CH3	NO2	460
		(404 bis 524)
CH3	Diazepam	440
		(393 bis 493)
Chlordiazepoxyd	350
	(234 bis 420)
	324
(202 bis 418)
oral
840
(762 bis 1050)
1230
(1034 bis 1464)
400
(248 bis 644)
326
(200 bis 552)

B. Verstärkende Wirkung auf Barbiturate

Bei Mäusen, die 80 mg/kg Natrium-5,5-diäthylbarbiturat erhalten hatten, wurde die verstärkende Wirkung, d.h. die Verlängerung der Schlafdauer, bei intraperitonealer Verabfolgung untersucht. Die erhaltenen ED₅₀-Werte sind in der folgenden Tabelle angegeben:

Diazepam hat die Struktur von l-MethyI-5-phenyl - 7 - chlor - 1,2 - dihydro - 3 H -1,4 - benzodiazepinon-(2) und ist ein bekannter, weitgehend verwendeter Tranquilizer.

Chlordiazepoxyd ist 7 - Chlor - 2 - methylamino-5-phenyl-l,4-oenzodiazepin-4-N-oxyd.

Subakute Toxizität

Die Testverbindungen wurden in Dosen von 30, 50, 100. 200, 300, 500 und 1000 mg/kg oral fünf Gruppen von je 10 männlichen Ratten (Wistar-Stamm), die je etwa 100 g wogen, verabfolgt. Nach 7 Tagen wurde das Körpergewicht ermittelt. Hierbei wurde kein Unterschied gegenüber den Vergleichstieren festgestellt, die keine Testverbindung erhalten hatten. Die Organe, ν -e Niere. Herz, Leber, Lunge und Nebenniere, der Versuchstiere wurden zum Wiegen und zur mikroskopischen Untersuchung entnommen. Die Organe wurde mit einer wäßrige'" Formaldehydlösung fixiert und mit Hämotoxylin-Eosin zur histologischen oder mikroskopischen Untersuchung gefärbt. Bei diesen Untersuchungen der Organe wurden keine Abnormitäten festgestellt.

Es wurde gefunden, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen bemerkenswerte pharmakologische Wirkungen auf das Zentralnervensystem haben.

A. Zähmende Wirkung auf kämpfende Mäuse Versuchstiere:

10 männliche Mäuse (dd-Stamm) pro Dosis, Gewicht der Tiere je 13 bis 16 g.

Verabfolgung: Intraperitoneal.

Teslverbindung (I)

CH₃
CH₃
C,H,

Cl

NO₂
CI

Diazepam (Kontrolle)

ED₅,,. mg kg i. p.

1,25 0,5 0,5 2,5

55 Testverbindung (I)
R I X

CH₃
CH₃

Cl

NO₂

Chlordiazepoxyd

ED₅₀, mg/k? i. p.

2,5

0,25

5,0

Bei Verwendung der Verbindungen als Tranquilizer. Einschlafmittel, antikonvulsive Mittel oder Muskelrelaxantien. insbesondere als Tranquilizer, beträgt die Tagesdosis vorzugsweise etwa 10 bis 200 mg. im allgemeinen etwa ^O bis 100 mg für Erwachsene.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können allein oder in Kombination mit einem pharmazeutischen Träger- oder Hilfsstoff mit oder ohne andere pharmazeutiscii unbedenkliche Hilfsstoffe verabfolgt werden. Die Verbindungen kennen zu Pulvern. Tabletten, Kapseln. Sirupen, Lösungen für die orale Behandlung oder zu Injektionsflüssigkeiten, Suppositorien zur parenteralen oder rektalen Verabfolgung verarbeitet werden.

Beispiel 1

Man löst 5 g 5 - Phenyl - 7 - chlor - 1,2 - dihydro-3 H - 1,4- benzodiazepinon - (2) und 1,6 g Methylisocyanat in 100 g Benzol und erhitzt die Lösung 6 Stunden unter Rückfluß. Man entfernt das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck. Man kristallisiert den Rückstand aus Äthanol um und erhält 5.2 g l-(N-MethylcarbamoyI)-5-phenyl-7-chlorl,2-dihydro-3H-l,4-benzodiazepinon-(2) in Form von farblosen Plättchen vom Schmelzpunkt 150" C (Zersetzung). Ausbeute 86%.

Man löst die so erhaltenen Kristalle in Äthanol und gibt eine äquimolare Menge Salzsäure zur Lösung. Man engt die Lösung ein, trocknet unter vermindertem Druck und gibt Äther zum Rückstand, wobei das Hydrochlorid in Form von Kristallen gebildet wird.

Beispiel 2

Auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise werden die in der folgenden Tabelle genannten l-(N-subst.-Carbamoyl) - 5 - phenyl -1,2 - dihydro - 3 H -1.4 - benzodiazepinone-(2) synthetisiert.

	R	X	NO2	Schmelzpunkt	C	Klemcntaranalvsc	(A)	N
Verbindung (I)	C2H5	Cl			(A) 55,82		(B)	10,85
			158	(B) 55,65	(A) berechnet — (B) gefunden		10,61
Hydrochlorid, Kristall mit	(Zersetzung)
'/? Mol Kristallwasser				(A)
"CH3		(A) 60,35		(B)	16,56 '
	160 bis 161	(B) 60,43			16,47
(Zersetzung)
H
(A) 4,68
(B) 4,58
(A) 4,17
(B) 4,09

Claims (1)

Patentansprüche:

1. 1 - Carbamoyl - 5 - phenyl -1,2 - dihydro - 3 H-l,4-benzodiazepinon-(2)-derivate der allgemeinen Formel

CO — NHR

N-CO