DE1191931B - Verfahren zur Herstellung stabiler und sterilisierbarer, waessriger Loesungen von N-Biphenylylmethyl-atropiniumbromid und seiner O-Acyl-Verbindungen - Google Patents

Description

• Verfahren zur Herstellung stabiler und sterilisierbarer, wäßriger Lösungen von N-Biphenylylmethyl-atropiniumbromid und seiner 0-Acyl-Verbindungen Die Herstellung bestimmter Arzneimittelformen scheitert häufig an der geringen Wasserlöslichkeit der Wirksubstanz, durch die die therapeutischeAnwendung solcher Substanzen oft stark beschränkt wird. Es ist bekannt, daß man die Löslichkeit solcher in Wasser schwer- bzw. unlöslicher Arzneimittel durch Verwendung von Lösungsvermittlern erhöhen kann. Im Falle des N-Biphenylyl-methyl-atropiniumbromids und seiner 0-Acyl-Verbindungen wurde bisher zur Herstellung wäßriger Lösungen als Lösungsvermittler das Urethan benutzt, und zwar in einer Konzentration von etwa 20 0/,. Gegen die Verwendung dieses Lösungsvermittlers spricht die Tatsache, daß diese Substanz ein ausgesprochenes Mitosegift ist und bei chronischem Gebrauch zu Agranulocytose führen kann.
• Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung stabiler und sterilisierbarer, wäßriger Lösungen von N-Biphenylyl-methyl-atropiniumbromid und seiner 0-Acyl-Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, daß man wasserlösliche Carbonsäureoxyalkylamide der Formel worin R, einen Äthylol- oder Isopropylrest bedeutet und eines der beiden R, auch Wasserstoff bedeuten kann, R2 Wasserstoff oder Hydroxyl und R, Wasserstoff, CH, -, Phenyl- oder bedeutet, als Lösungsvermittler einsetzt.
• Es sind Oxysäurearriide allgemein als Lösungsvermittler für schwer lösliche Arzneimittel bekannt. Die Anwendbarkeit von Lösungsvermittlern ist jedoch meist nur auf eine oder wenige verwandte Verbindungsgruppen beschränkt, so daß eine Übertragung eines Lösungsvermittlers auf eine Verbindungsklasse ganz verschiedener Konstitution und ganz verschiedenen Charakters nicht auf der Hand liegt. So müssen die bekannten Oxysäureamide Milchsäureäthylamid und -propylamid zur Lösung des zu etwa 0,1501, in Wasser löslichen N-Biphenylyl-methyl-atropiniumbromids bzw. des nur zu weniger als 0,040/, in Wasser löslichen 0-Propionyl-N-biphenylyl-methyl-atropiniumbromids im Vergleich zu den erfindungsgemäß verwendeten Lösungsvermittlern in bis zu 20facher Menge eingesetzt werden, um für die Herstellung von haltbaren, sterilisierbaren Injektionslösungen genügende Mengen der Atropiniumsalze in Lösung zu bringen. Bei anderen Verbindungen, wie Steroiden, muß zusätzlich Alkohol zugegeben werden, was bei Injektionslösungen jedoch gerade vermieden werden soll. Es ist überraschend, daß speziell für das N-Biphenylyl-methyl-atropiniumbromid und seine 0-Acylderivate die erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen als ausgezeichnete Lösungsvermittler auch bei Einsatz geringer Konzentrationen und ohne weitere Lösungsmittel oder Lösungsvermittler wirken.
• Die erfindungsgemäß eingesetzten Lösungsvermittler, die z. B. nach den in lud. Eng. Chem., 42, S. 1565 (1950), oder J. Am. Chem. Soc., 59, S. 111 (1937), beschriebenen Verfahren erhältlich sind, sind mit Wasser in jedem Verhältnis mischbar bzw. gut löslich. Die Toxizität dieser Verbindungen ist sehr gering. Als besonders geeignet erwies sich das Milchsäure-monoisopropanolamid als Lösungsvermittler.
• Die mit diesen Lösungsvermittlern erhaltenen Lösungen sind klar, gut haltbar, lassen sich ohne Zersetzung sterilisieren und weisen meist einen pH-Wert zwischen 6 und 7 auf. Gewebsunverträglichkeit konnte nach i. m.-Applikation nicht nachgewiesen werden.
• Die erfindungsgemäßen Lösungsvermittler können sowohl einzeln als auch im Gemisch miteinander zur Anwendun- kommen.
• In den ausgeführten Beispielen liegt die Wirkstoffmenge in dem pharmakologisch vertretbaren Bereich; auch mit größeren Mengen werden gleiche Lösungsmitteleffekte erzielt.
• Beispiel 1 In 100m1 einer 50/,igen wäßrigen Essigsäuremonoäthanolamidlösung werden 50 mg 0-Propionyl-N-biphenylyl-inethyl-atropiniumbromid durch Erwärmen gelöst.
• Beispiel 2 50 mg N-Biphenylyl-methyl-atropiniumbromid werden in 10 g Milchsäure-monoäthanolamid unter schwachem Erwärmen gelöst, dann mit destilliertem Wasser auf 100 ml aufgefüllt.
• Beispiel 3 30 mg N-Biphenylyl-methyl-atropiniumbromid werden in 10 g Milchsäure-diäthanolarnid und 90 ml destilliertem Wasser unter gelindern Erwärmen gelöst. Beispiel 4 50 mg N-Biphenylyl-methyl-atropiniumbromid, 0,5 g Milchsäure-monoisepropanolan-dd und 95m1 destilliertes Wasser werden erhitzt. Erhalten wird eine klare, stabile Lösung.
• Beispiel 5 20 mg 0-Propionyl-N-biphenylyl-methyl-atropiniumbromid werden in 100 ml einer 10%igen wäßrigen Milchsäure-monoisopropanolamicUösung gelöst.
• Beispiel 6 30 mg N-Biphenylyl-methyl-atropiniumbromid lösen sich in 100 ml 10%igem wäßrigem Milchsäure-diisopropanolamid.
• Beispiel 7 In 100 ml einer 1011/oigen wäßrigen Weinsäurediäthanolamidlösung werden 50 mg N-Biphenylylmethyl-atropiniumbromid heiß gelöst.
• Beispiel 8 30 mg N-Biphenylyl-methyl-atropiniumbromid werden in 100 ml einer 100/,igen wäßrigen Äpfelsäurediäthanolarnidlösung heiß gelöst. Beispiel 9 In 100 ml einer wäßrigen Lösung, die 10/, Milchsäure-monoisopropanolamid und 10/, Essigsäuremonoäthanolamid enthält, werden 50 mg N-Biphenylyl-methyl-atropiniumbromid heiß gelöst.
• Beispiel 10 In 100m1 einer 50/,igen wäßrigen Mandelsäuremonoisopropanolamidlösung werden 5Omg N-Biphenylyl-atropiniumbromid heiß gelöst.

Claims (2)

1. Patentansprüche: 1. Verfahren zur Herstellung stabiler und sterilisierbarer, wäßriger Lösungen von N-Biphenylylmethyl-atropiniumbromid und seiner 0-Acyl-Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, daß man wasserlösliche Carbonsäureoxyalkylamide der Formel worin R, einen Äthylol- oder Isopropylolrest bedeutet und eines der beiden R, auch Wasserstoff bedeuten kann, R, Wasserstoff oder Hydroxyl und R, Wasserstoff, CH,-, Penyl- oder bedeutet, als Lösungsvermittler einsetzt.
2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch die Verwendung von Milchsäure-monoisopropanolamid als Lösungsvermittler. In Betracht gezogene Druckschriften: Deutsche Auslegeschrift Nr. 1083 501.