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DE10031971A1 - Polymorphe Formen/Hydrate von N-[4-(3-Chlor-4-fluor-phenylamino)-7-(3-morpholin-4-yl-propoxy)-chinazolin-6-yl]-acrylamid Dihydrochlorid, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie die Verwendung derselben zur Herstellung von Medikamenten mit irreversibler Tyrosinkinasehemmwirkung - Google Patents

Polymorphe Formen/Hydrate von N-[4-(3-Chlor-4-fluor-phenylamino)-7-(3-morpholin-4-yl-propoxy)-chinazolin-6-yl]-acrylamid Dihydrochlorid, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie die Verwendung derselben zur Herstellung von Medikamenten mit irreversibler Tyrosinkinasehemmwirkung

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DE10031971A1
DE10031971A1 DE10031971A DE10031971A DE10031971A1 DE 10031971 A1 DE10031971 A1 DE 10031971A1 DE 10031971 A DE10031971 A DE 10031971A DE 10031971 A DE10031971 A DE 10031971A DE 10031971 A1 DE10031971 A1 DE 10031971A1
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DE
Germany
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dihydrochloride
water
morpholin
chloro
quinazolin
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Withdrawn
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DE10031971A
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English (en)
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Hubert Barth
Klaus Steiner
Simon Schneider
Dietmar Huels
Andreas Muehlenfeld
Manfred Westermayer
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Goedecke GmbH
Original Assignee
Goedecke GmbH
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Publication date
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Priority to EP01962739A priority patent/EP1299363A1/de
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Abstract

Beschrieben werden polymorphe Formen/Hydrate von N-[4-(3-Chlor-4-fluor-phenylamino)-7-(3-morpholin-4-yl-propoxy)- DOLLAR A chinazolin-6-yl]-acrylamid Dihydrochlorid, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie die Verwendung derselben zur Herstellung von Medikamenten mit irreversibler Tyrosinkinasehemmwirkung.

Description

Das N-[4-(3-Chlor-4-fluorphenylamino)-7-(3-morpholin-4-yl- propoxy)-chinazolin-6-yl]-acrylamid Dihydrochlorid der Formel:
ist ein Vertreter einer neuen Klasse hochwirksamer irreversibler Tyrosinkinaseinhibitoren des EGF-Rezeptors, der u. a. zur Behandlung verschiedener Tumoren eingesetzt werden soll (WO 97/38983). Die Herstellung der entsprechenden freien Base ist in der US-Patentanmeldung 60/109065 mit dem Anmeldetag 19. November 1998 beschrieben.
Es ist bekannt, dass verschiedene polymorphe Formen/Hydrate eines Wirkstoffs einen starken Einfluss auf die Stabilität, die Löslichkeit, die Formulierungseigenschaften und die Herstellung eines Arzneimittels haben können. Ferner können unterschiedliche polymorphe Formen/Hydrate eines Wirkstoffs die Wirkung selbst stark beeinflussen, da verschiedene Aufnahme- und Verteilungsgeschwindigkeiten im Körper eine unterschiedliche Konzentration des Wirkstoffs am Wirkungsort zur Folge haben und damit verschiedene biologische Wirkungen zu erwarten sind.
Bei der Herstellung der Verbindung (I) aus der freien Base hat es sich überraschenderweise gezeigt, dass die Verbindung (I) verschieden polymorphe Formen/Hydrate zu bilden vermag. Diese unterscheiden sich deutlich in ihren Röntgenpulverdiagrammen, Differentialabtastkalorimetrie- Kurven und den nach der Karl Fischer-Methode gemessenen Wasserwerten und - weniger deutlich - durch ihre IR- Spektren.
Dadurch, dass sich die verschiedenen polymorphen Formen/Hydrate der Verbindung (I) durch die genannten physikalischen Bestimmungsverfahren eindeutig kennzeichnen lassen, kann die oben erwähnte Tatsache, dass das Auftreten unbekannter polymorpher Formen/Hydrate eines Wirkstoffs einen starken Einfluss auf die Herstellung eines Arzneimittels ausübt, bei der Formulierung des betreffenden Arzneimittels berücksichtigt und behördlichen Auflagen (z. B. den Auflagen der FDA), wonach keine Arzneimittel vermarktet werden dürfen, die unter Verwendung von nicht eindeutig durch physikalische oder chemische Parameter gekennzeichneten polymorphen Formen/Hydraten eines Wirkstoffs hergestellt wurden, Rechnung getragen werden.
Im Rahmen einschlägiger Untersuchungen wurden vier verschiedene polymorphe Formen/Hydrate der Verbindung (I), nämlich die Form A mit etwa 3 Mol Wasser, die Form B als polymorphe Verbindung der Form A mit ebenfalls etwa 3 Mol Wasser, die Form H mit etwa 7 Mol Wasser und die Form M mit etwa 1 Mol Wasser hergestellt und charakterisiert.
Die Charakterisierung der verschiedenen Formen A bis M der Verbindung (I) erfolgte aus deren Röntgenpulverdiagrammen, Differentialabtastkalorimetrie-Diagrammen und IR-Spektren sowie durch ihre nach der Karl Fischer-Methode bestimmten Wasserwerten und ihre Elementaranalysenwerte. Die genannten Diagramme und Spektren sind in den Zeichnungen dargestellt.
Im einzelnen zeigen:
Fig. Ia bis IVa Röntgenpulverdiagramme der Formen A, B, H bzw. M der Verbindung (I);
Fig. Ib bis IVb Differentialabtastkalorimetrie-Diagramme der Formen A, B, H bzw. M der Verbindung (I) und
Fig. Ic bis IVc die IR-Spektren der Formen A, B, H bzw. M der Verbindung (I).
Bei der Herstellung der Verbindung (I) aus der freien Base und wäßriger Salzsäure in einer Mischung aus 20 Teilen absoluten Ethanols und 1 Teil Wasser entsteht die Form M der Verbindung (I) mit etwa 1 Mol Wasser.
Wird die Form M der Verbindung (I) aus einer Mischung aus 10 Teilen absoluten Ethanols und 1 Teil Wasser auskristallisiert, fällt die Verbindung (I) in der Form A mit etwa 3 Mol Wasser an. Beim Auskristallisieren der Form A der Verbindung (I) aus Wasser und anschließenden geeigneten Trocknen der erhaltenen Kristalle entsteht eine zu Form A der Verbindung (I) polymorphe Verbindung, die als Form B bezeichnet wird und ebenfalls etwa 3 Mol Wasser enthält.
Ebenso führt die Herstellung der Verbindung (I) aus der freien Base und Salzsäure in Wasser nach geeignetem Trocknen des Produkts zu der Form B der Verbindung (I).
Wird die Form B der Verbindung (I) in absolutem Methanol gelöst und das Lösungsmittel bei Raumtemperatur verdunsten gelassen, entsteht die Form H der Verbindung (I) mit etwa 7 Mol Wasser. Die Form H lässt sich auch durch Kristallisieren der Formen A oder B aus 1N Salzsäure und geeignetes Trocknen der erhaltenen Kristalle gewinnen.
Wie bereits erwähnt, unterscheiden sich die verschiedenen, auf reproduzierbaren Wegen erhaltenen polymorphen Formen/Hy­ drate A, B, H und M der Verbindung (I) deutlich in ihren Röntgenpulverdiagrammen und Differentialabtastkalorimetrie- Diagrammen sowie in den Wasserwerten nach Karl Fischer sowie weniger deutlich in ihren IR-Spektren. Ein weiterer Unterschied zwischen den verschiedenen Formen besteht in einer unterschiedlichen Stabilität gegenüber dem Erhitzen der festen Substanz auf 80°C bzw. 150°C. Hierbei erweist sich die Form M im Vergleich zu den Formen A oder B als die stabilere Form.
Es sei darauf hingewiesen, dass bei der Herstellung der Verbindung (I) aus der freien Base und Salzsäure auch Produkte erhalten werden können, die gemäß Röntgenpulverdiagramm Mischformen aus A und B sind und wie die Formen A bzw. B selbst mit einem definierten Wassergehalt von 3 Mol Wasser kristallisieren.
Die verschiedenen erfindungsgemäßen Formen der Verbindung (I) eignen sich in gleicher Weise wie die Verbindung (I) selbst zum Einsatz als irreversible Tyrosinkinaseinhibitoren und damit zur Bereitstellung von Medikamenten zur Behandlung von Krebs, Arteriosklerose, Restenose, Endometriose und Psoriasis.
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher veranschaulichen, jedoch keinesfalls beschränken.
Beispiel 1 Herstellung von N-[4-(3-Chlor-4-fluorphenylamino)-7-(3- morpholin-4-yl-propoxy)-quinazolin-6-yl]-acrylamid Dihydrochlorid Form M
Ein 6-l-Dreihalskolben, ausgestattet mit einem mechanischen Rührer, einem Rückflusskühler und einem Tropftrichter, wird mit 300 g N-[4-(3-Chlor-4-fluorphenylamino)-7-(3-morpholin- 4-yl-propoxy)-quinazolin-6-yl]-acrylamid und 4 l abs. Ethanol beschickt. Unter Rühren wird die Suspension auf 35°C erhitzt. Dann wird eine Mischung aus 100 ml konz. Salzsäure und 100 ml Wasser innerhalb von 30 s zugetropft und die Reaktionsmischung weiter auf 74°C erhitzt. Bei 40°C entsteht eine klare Lösung, bei ungefähr 50°C wird die Lösung trübe und die Kristallisation setzt ein. Unter Rühren lässt man die Reaktionsmischung langsam auf Raumtemperatur abkühlen und kühlt dann weiter in einem Eisbad für 2 h auf 2°C ab. Die ausgefallenen Kristalle werden abgesaugt und in einem Umlufttrockenschrank 40 h bei 60°C getrocknet. Danach wird das Produkt sorgfältig durch ein 0,5 mm Kressner-Sieb gesiebt. Man erhält 314,2 g Produkt.
Wasser nach Karl Fischer: 2,84%.
Elementaranalyse: (C24H25ClFN5O3 × 2HCl × H2O)
Berechnet:
C 49,97; H 5,07; N 12,14; Cl 18,44; F 3,29; Cl (ion.) 12,29;
Gefunden:
C 50,08; H 5,18; N 12,08; Cl 18,38; F 3,15; Cl (ion.) 12,20.
Beispiel 2 Herstellung von N-[4-(3-Chlor-4-fluorphenylamino)-7-(3- morpholin-4-yl-propoxy)-quinazolin-6-yl]-acrylamid Dihydrochlorid Form A
Eine Suspension aus 120 g N-[4-(3-Chlor-4- fluorphenylamino)-7-(3-morpholin-4-yl-propoxy)-quinazolin- 6-yl]-acrylamid Dihydrochlorid Form M und 300 ml einer Mischung aus 10 Teilen abs. Ethanol und 1 Teil Wasser (v/v) wird unter Rühren auf 75°C erhitzt. Die gelbliche Lösung wird durch ein Faltenfilter filtriert und das Filtrat unter Rühren langsam abgekühlt. Man rührt 3 h bei Raumtemperatur weiter und dann noch 2 h im Eisbad. Das ausgefallene Produkt wird abgesaugt und 3 h bei 40°C und 36 h bei 60°C in einem Umlufttrockenschrank getrocknet. Man erhält 10,7 g Produkt.
Wasser nach Karl Fischer: 8,82%.
Elementaranalyse: (C24H25ClFN5O3 × 2HCl × 3H2O)
Berechnet:
C 47,03; H 5,43; N 11,43; Cl 17,35; F 3,10; Cl (ion.) 11,57;
Gefunden:
C 47,05; H 5,30; N 11,47; Cl 17,50; F 2,98; Cl (ion.) 11,53.
Beispiel 3 Herstellung von N-[4-(3-Chlor-4-fluorphenylamino)-7-(3- morpholin-4-y1-propoxy)-quinazolin-6-yl]-acrylamid Dihydrochlorid Form B
Eine Suspension von 250 g N-[4-(3-Chlor-4- fluorphenylamino)-7-(3-morpholin-4-yl-propoxy)-quinazolin- 6-yl]-acrylamid Dihydrochlorid Form A in 2,6 l Wasser wird unter Rühren auf 50°C erhitzt. Die leicht trübe Lösung wird durch eine Büchnernutsche (Porosität 3) abgesaugt und das Filtrat ohne Rühren auf Raumtemperatur abgekühlt. Nach Stehen über Nacht in einem Kühlschrank bei 4°C wird das ausgefallene Produkt abgesaugt, mit 100 ml Wasser ausgewaschen und in einem Vakuumexsikkator über Calciumchlorid bei 20 mbar 5 Tage getrocknet. Das erhaltene Produkt wird über ein 1 mm Kressner-Sieb gesiebt. Man erhält 212,2 g Produkt.
Wasser nach Karl Fischer: 8,6%.
Elementaranalyse: (C24H25ClFN5O3 × 2HCl × 3H2O)
Berechnet:
C 47,03; H 5,43; N 11,43; Cl 17,35; F 3,10; Cl (ion.) 11,57;
Gefunden:
C 47,28; H 5,35; N 11,50; Cl 17,47; F 2,94; Cl (ion.) 11,32.
Beispiel 4 Herstellung von N-[4-(3-Chlor-4-fluorphenylamino)-7-(3- morpholin-4-yl-propoxy)-quinazolin-6-yl]-acrylamid Dihydrochlorid Form H
2 g N-[4-(3-Chlor-4-fluorphenylamino)-7-(3-morpholin-4-yl- propoxy)-quinazolin-6-yl]-acrylamid Dihydrochlorid Form B werden in 80 ml abs. Methanol bei Raumtemperatur gelöst. Die Lösung wird in eine Kristallisierschale filtriert und offen bis zum völligen Verdunsten des Lösemittels bei Raumtemperatur unter einem Abzug aufbewahrt (7 Tage).
Wasser nach Karl Fischer: 19,95%.
Elementaranalyse: (C24H25ClFN5O3 × 2HCl × 7H2O)
Berechnet:
C 42,08; H 6,03; N 10,22; Cl 15,53; F 2,77; Cl (ion.) 10,35;
Gefunden:
C 42,16; H 6,20; N 10,24; Cl 15,76; F 2,68; Cl (ion.) 10,11.
Beispiel 5 N-[4-(3-Chlor-4-fluorphenylamino)-7-(3-morpholin-4-yl- propoxy)-quinazolin-6-yl]-acrylamid Dihydrochlorid Form H
Form H kann auch durch Kristallisation von Form B aus 1N Salzsäure wie folgt erhalten werden:
Eine Suspension von 1 g N-[4-(3-Chlor-4-fluorphenylamino)- 7-(3-morpholin-4-yl-propoxy)-quinazolin-6-yl]-acrylamid Di­ hydrochlorid Form B und 20 ml 1N Salzsäure wird unter Rühren auf 60°C erhitzt. Die filtrierte Lösung lässt man unter Rühren auf Raumtemperatur abkühlen und bewahrt sie dann über Nacht in einem Kühlschrank bei 4°C auf. Das ausgefallene Produkt wird abgesaugt, mit wenig Wasser ausgewaschen und nach Zerkleinern und Überführen in eine Kristallisierschale 2 Tage bei Raumtemperatur in der offenen Schale an der Luft getrocknet.
Beispiel 6 Temperaturstress-Versuche
Zur Untersuchung der thermischen Stabilität wurden die festen Formen A, B und M in offenen Glasröhrchen (1 : 110 mm, d: 5 mm) oder in mittels Glasstempel verschlossenen Glasröhrchen in einem Ölbad auf Temperaturen und für eine Zeitdauer wie in der Tabelle angegeben, erhitzt. Anschliessend wurde die Reinheit der verbliebenen Produkte mittels HPLC-Methode untersucht [Säule: LunaRPl8 (25 × 0,46 cm); Mobile Phase: Acetonitril : Methanol: 0,02M-aq. Ammoniumacetat : Triethylamin (55 : 5 : 40 : 0,05)].

Claims (23)

1. Polymorphe Formen/Hydrate von N-[4-(3-chlor-4- fluorphenylamino)-7-(3-morpholin-4-yl-propoxy)- chinazolin-6-yl]-acrylamid, Dihydrochlorid entsprechend folgende Formel
2. Form A des Dihydrochlorids nach Anspruch 1 enthaltend etwa 3 Mol Wasser.
3. Form B des Dihydrochlorids nach Anspruch 1 als polymorphe Verbindung zu Form A nach Anspruch 2 mit ebenfalls etwa 3 Mol Wasser.
4. Form H des Dihydrochlorids nach Anspruch 1 enthaltend etwa 7 Mol Wasser.
5. Form M des Dihydrochlorids nach Anspruch 1 enthaltend etwa 1 Mol Wasser.
6. Form A des Dihydrochlorids nach Anspruch 1 und 2, gekennzeichnet durch Beugungspeaks 2θ im Röntgen­ pulverdiagramm bei 8.7260°, 23.2083°, 28.8604°, 37.2905°.
7. Form A des Dihydrochlorids nach Anspruch 6 zusätzlich gekennzeichnet durch ein Differentialabtastkalorimetrie-Diagramm gemäß Fig. Ib.
8. Form B des Dihydrochlorids nach Anspruch 1 und 3 als polymorphe Verbindung zu Form A nach Anspruch 2, gekennzeichnet durch Beugungspeaks 2θ im Röntgen­ pulverdiagramm bei 11.0986°, 19.0075°, 25.5280°.
9. Form B des Dihydrochlorids nach Anspruch 8 zusätzlich gekennzeichnet durch ein Differentialabtastkalorimetrie-Diagramm gemäß Fig. IIb.
10. Form H des Dihydrochlorids nach Anspruch 1 und 4, gekenüzeichnet durch Beugungspeaks 2θ im Röntgen­ pulverdiagramm bei 7.4267°, 12.0027°, 24.99970, 35.1642°.
11. Form H des Dihydrochlorids nach Anspruch 10 zusätzlich gekennzeichnet durch ein Differentialabtastkalorimetrie-Diagramm gemäß Fig. IIIb.
12. Form M des Dihydrochlorids nach Anspruch 1 und 5, gekennzeichnet durch Beugungspeaks 2θ im Röntgen­ pulverdiagramm bei 4.89.85°, 9.7296°, 27.1578°, 35.7101°.
13. Form M des Dihydrochlorids nach Anspruch 12 zusätzlich gekennzeichnet durch ein Differentialabtastkalorimetrie-Diagramm gemäß Fig. IVb.
14. Verfahren zur Herstellung der Form A des Dihydrochlorids nach Anspruch 2 aus der in üblicher bekannter Weise bereitgestellten freien Base N-[4-(3- chlor-4-fluorphenylamino)-7-(3-morpholin-4-yl- propoxy)-chinazolin-6-yl]-acrylamid und wässriger Salzsäure, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in einer Mischung aus 20 Teilen absolutem Ethanol und 1 Teil Wasser zur Bildung der Form M durchgeführt und die gebildete Form M aus einer Mischung aus 10 Teilen absolutem Ethanol und 1 Teil Wasser auskristallisiert wird.
15. Verfahren zur Herstellung der Form B des Dihydrochlorids nach Anspruch 3 als polymorphe Verbindung zu Form A nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die gemäß Anspruch 14 erhaltene Form A aus Wasser kristallisiert und die erhaltene Kristalle in geeigneter Weise getrocknet werden.
16. Verfahren zur Herstellung der Form B des Dihydrochlorids nach Anspruch 3 als polymorphe Verbindung zu Form A nach Anspruch 2 durch Herstellen des Dihydrochlorids aus der in üblicher bekannter Weise bereitgestellten freien Base N-[4-(3-chlor-4- fluorphenylamino)-7-(3-morpholin-4-yl-propoxy)- chinazolin-6-yl]-acrylamid und Salzsäure in Wasser sowie geeignetes Trocknen des erhaltenen Dihydrochlorids.
17. Verfahren zur Herstellung der Form H des Dihydrochlorids nach Anspruch 4 durch a) Auflösen der gemäß dem Verfahren nach Anspruch 15 oder 16 gewonnen Form B in absolutem Ethanol und Verdunstenlassen des Ethanols bei Raumtemperatur oder b) Auflösen und Kristallisieren der gemäß Anspruch 14 gewonnenen Form A oder der gemäß Anspruch 15 oder 16 gewonnener Form B in bzw. aus 1N Salzsäure und geeignetes Trocknen der erhaltenen Kristalle.
18. Verfahren zur Herstellung der Form M des Dihydrochlorids nach Anspruch 5 aus der in üblicher bekannter Weise bereitgestellten freien Base N-[4-(3- chlor-4-fluorphenylamino)-7-(3-morpholin-4-yl- propoxy)-chinazolin-6-yl]-acrylamid und wässriger Salzsäure, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in einer Mischung aus 20 Teilen absolutem Ethanol und 1 Teil Wasser durchgeführt wird.
19. Form A des Dihydrochlorids nach Anspruch 2 erhältlich nach dem Verfahren gemäß Anspruch 14.
20. Form B des Dihydrochlorids nach Anspruch 3 als polymorphe Verbindung zu Form A nach Anspruch 2 erhältlich nach dem Verfahren gemäß Anspruch 15 oder 16.
21. Form H des Dihydrochlorids nach Anspruch 4 erhältlich nach dem Verfahren gemäß Anspruch 17.
22. Form M des Dihydrochlorids nach Anspruch 5 erhältlich nach dem Verfahren gemäß Anspruch 18.
23. Verwendung einer der Dihydrochlorid-Formen A, B, H und/oder M nach einem der Ansprüche 1 bis 13 oder 19 bis 22 gegebenenfalls zusammen mit üblichen Trägern oder Hilfsstoffen zur Herstellung eines Medikaments mit irreversibler Tyrosinkinasehemmwirkung.
DE10031971A 2000-06-30 2000-06-30 Polymorphe Formen/Hydrate von N-[4-(3-Chlor-4-fluor-phenylamino)-7-(3-morpholin-4-yl-propoxy)-chinazolin-6-yl]-acrylamid Dihydrochlorid, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie die Verwendung derselben zur Herstellung von Medikamenten mit irreversibler Tyrosinkinasehemmwirkung Withdrawn DE10031971A1 (de)

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