DE1087127B

DE1087127B - Process for the production of new progestationally active esters of 2-methyl steroids

Info

Publication number: DE1087127B
Application number: DESCH25188A
Authority: DE
Inventors: Dr Emanuel Kaspar; Dr Martin Schenck; Dr Alfred Popper
Original assignee: Schering AG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 1958-12-13
Filing date: 1958-12-13
Publication date: 1960-08-18

Description

Verfahren zur Herstellung neuer progestativ wirksamer Ester von 2-Methyl-Steroiden Ester des 17a-Hydroxy-progesterons und des 17a-Hydroxy-19-norprogesterons zeichnen sich gegenüber dem Progesteron bzw. dem 19-Norprogesteron bekanntlich durch eine verstärkte progestative Wirkung aus. Diese Wirkung tritt abweichend vom Verhalten des Progesterons bzw. 19-Norprogesterons auch bei peroraler Applikation in Erscheinung, wobei darüber hinaus noch besonders hervorzuheben ist, daß das freie 17a-Hydroxy-progesteron und das freie 17a-Hydroxy-19-norprogesteron sowohl bei peroraler als auch sogar bei subcutaner Applikation selbst die Wirkung des Progesterons nicht erreichen.Process for the production of new progestationally active esters of 2-methyl steroids Draw esters of 17a-hydroxy-progesterone and 17a-hydroxy-19-norprogesterone compared to progesterone or 19-norprogesterone is known to have a increased progestative effect. This effect occurs differently from the behavior of progesterone or 19-norprogesterone in appearance also with peroral application, It should also be emphasized that the free 17a-hydroxy-progesterone and the free 17a-hydroxy-19-norprogesterone both peroral and even when administered subcutaneously, the progesterone itself cannot achieve the same effect.

Es wurde nun gefunden, daß man die progestative Wirksamkeit der Ester des 17a-Hydroxy-progesterons bzw. 17a-Hydroxy-19-norprogesterons, insbesondere auch für den Fall der peroralen Anwendung, erheblich verstärken kann, wenn man in das Molekül dieser Ester eine 2-ständige Methylgruppe einführt. Die Ester des 2-Methyl-17a-hydroxy-progesterons bzw. 2- Methyl-19-nor-17a-Hydroxy-progesterons erweisen sich im Clauberg-Test, insbesondere bei peroraler Applikation, selbst den bisher stärksten Gestagen-Verbindungen, nämlich den Estern von 17a-Äthinyltestosteron bzw. 17 a-Äthinyl-19-no.rtestosteron nach Stärke der Wirkung zum mindesten gleichwertig.It has now been found that the progestational effectiveness of the esters of 17a-hydroxy-progesterone or 17a-hydroxy-19-norprogesterone, in particular also in the case of peroral use, can be significantly increased if you go into the Molecule of this ester introduces a 2-position methyl group. The esters of 2-methyl-17a-hydroxy-progesterone or 2-methyl-19-nor-17a-hydroxy-progesterons turn out to be in the Clauberg test, in particular with peroral application, even the strongest progestin compounds to date, namely the esters of 17a-ethynyltestosterone or 17a-ethynyl-19-no.rtestosterone Strength of the effect at least equivalent.

Die Herstellung der erfindungsgemäßen Ester geschieht durch Veresterung der entsprechenden freien Steroidalkohole (2-Methyl-17a-hydroxy-progesteron-bzw. -19-norprogesteron), die ihrerseits durch Anwendung der aus Journ. Am. Chem. Soc., Bd.77 (1955) 6401, bekannten Methylierungsmethode auf die entsprechenden 2-methylfreien Verbindungen (bzw. konstitutionell nahestehende Derivate dieser Verbindungen) hergestellt werden. Einen bevorzugten Darstellungsweg für das freie 2-Methyl-17a-hydroxy-progesteron erläutert das folgende Reaktionsschema: Die entsprechenden 19-Norverbindungen erhält man analog. Die erfindungsgemäß durchgeführte Überführung des 2-Methyl-17a-hydroxyprogesterons bzw. -19-norprogesterons in seine 17-Ester geschieht nach den in der Steroidchemie zur Veresterung des 17a-Hydroxyls der 17a-Hydroxy-20-keto-pregnanverbindungen gebräuchlichen Methoden.The esters according to the invention are produced by esterification of the corresponding free steroid alcohols (2-methyl-17a-hydroxy-progesterone or -19-norprogesterone), which in turn are produced by using the from Journ. At the. Chem. Soc., Vol. 77 (1955) 6401, known methylation method on the corresponding 2-methyl-free compounds (or constitutionally related derivatives of these compounds). The following reaction scheme explains a preferred way of preparing the free 2-methyl-17a-hydroxy-progesterone: The corresponding 19-nor compounds are obtained analogously. The conversion of 2-methyl-17a-hydroxyprogesterone or -19-norprogesterone into its 17-esters, carried out according to the invention, takes place according to the methods customary in steroid chemistry for esterifying the 17a-hydroxyl of the 17a-hydroxy-20-keto-pregnane compounds.

Beispiel 1 a) 11,2 g 17a-Hydroxyprogesteron-20-äthylenketal, gelöst in 70 ccm Benzol, werden zu einer Lösung von NatriummethyJat (dargestellt aus 775 mg Natrium) in 120 ccm tertiärem Butanol gegeben und das Reaktionsgemisch leicht erwärmt. Nun läßt man abkühlen, gibt 8,1 ccm Oxalsäurediäthylester hinzu und läßt 2 Tage bei Zimmertemperatur stehen. Die gesamten Reaktionen werden unter Stickstoffatmosphäre durchgeführt. Der aus dem Reaktionsgemisch ausgeschiedene Niederschlag wird nun unter Stickstoff abgesaugt, mit wenig kaltem .Äthylenchlorid gewaschen und getrocknet.Example 1 a) 11.2 g of 17a-hydroxyprogesterone-20-ethylene ketal, dissolved in 70 cc of benzene are converted into a solution of sodium methylate (obtained from 775 mg sodium) in 120 cc of tertiary butanol and the reaction mixture is easy warmed up. It is now allowed to cool, 8.1 cc of diethyl oxalate is added and the mixture is left Stand for 2 days at room temperature. All reactions are carried out under a nitrogen atmosphere carried out. The precipitate which has separated out from the reaction mixture is now Sucked off under nitrogen, washed with a little cold ethylene chloride and dried.

Die Ausbeute an rohem Enolat beträgt 12,5 g.The yield of crude enolate is 12.5 g.

b) 12,4 g des rohen Enolates werden mit 3,7 g Kaliumcarbonat und 14,5 ccm Methyljodid in 312 ccm absolutem Aceton 3 Tage bei Zimmertemperatur geschüttelt. Der verbleibende Niederschlag wird abgetrennt und verworfen. Das Filtrat wird im Vakuum eingeengt.b) 12.4 g of the crude enolate with 3.7 g of potassium carbonate and 14.5 cc of methyl iodide in 312 cc of absolute acetone for 3 days at room temperature. The remaining precipitate is separated off and discarded. The filtrate is in Reduced vacuum.

c) Das beim Einengen des Filtrats erhaltene Rohprodukt (11,3 g) wird in 226 ccm absolutem Methanol und einer methanolischen Natriumalkoholatlösung, die 1,07 g Natrium enthält, 11/2 Stunden unter Stickstoff am Rückfluß erhitzt und anschließend nach Abkühlung mit Wasser das Reaktionsprodukt ausgefällt. Durch Ausschütteln mit Methylenchlorid, Neutralwaschen dieser Lösung mit Wasser und Einengen der mit Natriumsulfat getrockneten Lösung zur Trockne erhält man nach dem Verreiben mit Pentan 5,5 g an rohem 2-Methyl-17a-hydroxyprogesteron-20-äthylenketal. Einmalige Umkristallisation aus Methanol führt zu einem Schmelzpunkt von 197 bis 200° C. Weitere Umkristallisation führt zu einem Schmelzpunkt von 200 bis 202° C mit einer UV-Absorption 824p=15000.c) The crude product obtained on concentration of the filtrate (11.3 g) is in 226 ccm of absolute methanol and a methanolic sodium alcoholate solution, the Contains 1.07 g of sodium, refluxed for 11/2 hours under nitrogen and then after cooling with water, the reaction product is precipitated. By shaking out with Methylene chloride, washing this solution neutral with water and concentrating the with sodium sulfate 5.5 g of dried solution to dryness are obtained after trituration with pentane crude 2-methyl-17a-hydroxyprogesterone-20-ethylene ketal. One-time recrystallization from methanol leads to a melting point of 197 to 200 ° C. Further recrystallization leads to a melting point of 200 to 202 ° C with a UV absorption 824p = 15000.

d) 3,2 g 2-Methyl-17a-hydroxyprogesteron-20-äthylenketal werden in 128 ccm Methanol und 37 ccm 8°/oige Schwefelsäure 35 Minuten am Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlung versetzt man das Reaktionsgemisch mit 13g Soda in 400 ccm Wasser, schüttelt mit Methylenchlorid aus, wäscht diese Lösung mit Wasser neutral und dampft nach dem Trocknen mit Natriumsulfat zur Trockne ein. Das so erhaltene Rohprodukt wird mit Pentan verrieben und aus Essigester umkristallisiert. Man erhält so 2,5g 2-Methyl-17a-hydroxyprogesteron mit einem Schmelzpunkt von 234 bis 239° C. Weitere Umkristallisation führt zu einem Schmelzpunkt von 238,5 bis 240.5° C mit einer spezifischen Drehung [a]D -i-87,4° (c=0,985; CHCl3). UV-Absorption 8324o=15 400.d) 3.2 g of 2-methyl-17a-hydroxyprogesterone-20-ethylene ketal are in 128 cc of methanol and 37 cc of 8% sulfuric acid were refluxed for 35 minutes. After cooling, the reaction mixture is mixed with 13 g of soda in 400 ccm of water, shakes with methylene chloride, this solution washes neutral with water and evaporated after drying with sodium sulfate to dryness. The crude product thus obtained is triturated with pentane and recrystallized from ethyl acetate. This gives 2.5 g 2-methyl-17a-hydroxyprogesterone with a melting point of 234 to 239 ° C. Others Recrystallization leads to a melting point of 238.5 to 240.5 ° C with a specific Rotation [a] D -i-87.4 ° (c = 0.985; CHCl3). UV absorption 8324o = 15,400.

e) 400 mg 2-Methyl-17a-hydroxyprogesteron werden mit 460 mg p-Toluolsulfosäure-monohydrat in 18 ccm Essigsäureanhydrid unter Stickstoff 20 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen. Danach wird das Anhydrid vorsichtig unter Eiskühlung mit Wasser und einigen Tropfen Pyridin zerlegt, der dabei ausfallende Niederschlag abgesaugt und im Vakuum Exsikkator getrocknet. Die so erhaltenen 420mg Substanz werden in 60 ccm Methanol, 1,2 ccm Wasser und 0,24 konzentrierter Salzsäure 20 Minuten am Rückfluß erhitzt und das Reaktionsgemisch nach Abkühlung im Eisbad vorsichtig mit Wasser versetzt. Der entstandene Niederschlag wird nach dem Trocknen über Kieselsäuregel (-1-10% Wasser) mit Tetrachlorkohlenstoff-Methylenchlorid 1 :3 chromatographiert, wobei man das 2-Methyl-hydroxyprogesteronacetat nach dem Umkristallisieren aus Methanol mit einem Schmelzpunkt von 204 bis 205° C und einer spezifischen Drehung [8]2ö -I- 122° (c = 0,944; C H C13) erhält. UV-Absorption 823s = 15 800.e) 400 mg of 2-methyl-17a-hydroxyprogesterone are mixed with 460 mg of p-toluenesulfonic acid monohydrate left to stand in 18 cc acetic anhydride under nitrogen for 20 hours at room temperature. After that, the anhydride is carefully cooled with ice with water and a few drops Pyridine is broken down, the precipitate which separates out is suctioned off and in a vacuum desiccator dried. The 420 mg of substance thus obtained are dissolved in 60 cc of methanol, 1.2 cc Water and 0.24 concentrated hydrochloric acid heated under reflux for 20 minutes and that After cooling in the ice bath, the reaction mixture is carefully mixed with water. The resulting After drying over silica gel (-1-10% water) with carbon tetrachloride-methylene chloride, precipitate is formed 1: 3 chromatographed, the 2-methyl-hydroxyprogesterone acetate after Recrystallize from methanol with a melting point of 204 to 205 ° C and a specific rotation [8] 20 -I- 122 ° (c = 0.944; C H C13). UV absorption 823s = 15,800.

Beispiel 2 600 mg 2-Methyl-17cc-hydroxyprogesteron, hergestellt wie im Beispiell beschrieben), werden mit 635 mg p-Toluol-sulfosäure-monohydrat in 15 ccm Capronsäureanhydrid 16 Stunden unter Stickstoff bei 37° C gerührt. Nun versetzt man, nach vorherigem Abkühlen mit 88 ccm Methanol, 1,8 ccm Wasser und 0,35 ccm konzentrierter Salzsäure und erhitzt dann dieses Reaktionsgemisch 1 Stunde unter Stickstoff am Rückfluß. Anschließendes Einrühren in Eiswasser, das 6 ccm Pyridin enthält, darauffolgende Wasserdampfdestillation, übliche Aufarbeitung durch Ausschütteln mit Methylenchlorid und Chromatographie über Kieselsäuregel (-1-101/o Wasser) mit Tetrachlorkohlenstot-f-Methylenchlorid 1:1, ergibt nach Umkristallisation aus Methanol das 2-Methyl-17a-hydroxyprogesteron-capronat mit einem Schmelzpunkt von 137 bis 139° C.Example 2 600 mg of 2-methyl-17cc-hydroxyprogesterone, prepared as described in the example), with 635 mg of p-toluene sulfonic acid monohydrate in 15 cc of caproic anhydride for 16 hours under nitrogen at 37 ° C. Well offset one, after previous cooling with 88 cc of methanol, 1.8 cc of water and 0.35 cc more concentrated Hydrochloric acid and then heated this reaction mixture for 1 hour under nitrogen Reflux. Subsequent stirring into ice water containing 6 ccm of pyridine Steam distillation, customary work-up by shaking out with methylene chloride and chromatography over silica gel (-1-101 / o water) with carbon tetrachloride-f-methylene chloride 1: 1, gives 2-methyl-17a-hydroxyprogesterone capronate after recrystallization from methanol with a melting point of 137 to 139 ° C.

UV-Absorption e"9=15000. Beispiel 3 660 mg 2-Methyl-17 a-hydroxy-19-norprogesteron (dargestellt nach der Oxalsäuremethode aus dem 17 a-Hydroxy-19-norprogesteron-17-pyranyläther analog dem oben beschriebenen Beispiel 1 und durch anschließende saure Spaltung des Pyranyläthers) werden mit 30 ccm Acetanhydrid und 740 mg p-Toluolsulfonsäure-monohydrat versetzt und 8 Stunden bei 37° C stehengelassen. Danach wird das überschüssige Acetanhydrid durch Eintragen des Reaktionsgutes in pyridinhaltiges Eiswasser zerlegt; der hierbei ausgefallene Niederschlag abgesaugt, neutral gewaschen und getrocknet. 800 mg des erhaltenen Rohproduktes werden in 100 ccm Methanol gelöst, mit 1 ccm konzentrierter Salzsäure versetzt und 5 Minuten auf 60° C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird mit der 15fachen Menge Eiswasser das Reaktionsprodukt ausgefällt, mit Äther extrahiert, die Ätherauszüge mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt.UV absorption e "9 = 15,000. Example 3 660 mg of 2-methyl-17α-hydroxy-19-norprogesterone (Prepared using the oxalic acid method from 17 a-hydroxy-19-norprogesterone-17-pyranyl ether analogous to example 1 described above and by subsequent acidic cleavage of pyranyl ether) are mixed with 30 cc of acetic anhydride and 740 mg of p-toluenesulfonic acid monohydrate added and left to stand at 37 ° C for 8 hours. After that, the excess acetic anhydride decomposed by entering the reaction mixture into pyridine-containing ice water; the one here the precipitate which has separated out is filtered off with suction, washed neutral and dried. 800 mg des obtained crude product are dissolved in 100 cc of methanol, with 1 cc more concentrated hydrochloric acid added and heated to 60 ° C for 5 minutes. After cooling, it is increased by 15 times Amount of ice water precipitated the reaction product, extracted with ether, the ether extracts washed neutral with water, dried over sodium sulfate and concentrated.

Nach dem Umkristallisieren aus Isopropyläther erhält man das 2-Methyl-17 a-hydroxy-19-norprogesteron-17-acetat mit einem Schmelzpunkt von 183 bis 187° C.After recrystallization from isopropyl ether, 2-methyl-17 is obtained α-hydroxy-19-norprogesterone-17-acetate with a melting point of 183 to 187 ° C.

UV-Absorption 8240=15200.UV absorption 8240 = 15200.

Claims

PATENT CLAIM: Process for the production of new progestatively active esters of 2-methyl steroids, characterized in that the 20-ethylene ketals of 17a-hydroxyprogesterone or 17a-hydroxy-19-norprogesterone are reacted in a known manner with diethyl oxalate, and the enolate obtained is converted into alkylated in a manner known per se with methyl iodide, the oxyalyl radical is split off from the 2-methyl-2-ethoxyoxal derivative obtained in a manner known per se by means of sodium methylate in methanolic solution and the 20-position ketal group is hydrolyzed in a manner known per se using methanolic sulfuric acid, whereupon the 2-methyl-17a-hydroxyprogesterone or -19-norprogesterone formed is converted into its 17 esters by the methods customary for esterifying the 17a-hydroxyl of the 17a-hydroxy-20-keto-pregnane compounds.