Verfahren zur Herstellung von 416-20-Keto-steroiden Die vorliegende Erfindung betrifft ein. Verfahren zur Herstellung von d16-20-Keto-steroiden der Preg- nanreihe.
Die 416-20-Keto-pregnene sind wertvolle Aus gangsmaterialien für die Herstellung von Adrenocor- tiealhormonen.
Frühere Versuche zur direkten Herstellung von 416-20-Keto-pregnenen aus 17a-Oxy-20-keto-preg- nanen verliefen unbefriedigend wegen der schlechten Gesamtausbeuten, der Unzugänglichkeit der Aus gangsmaterialien und infolge unerwünschter Reak tionen an andern Stellen des Steroidmoleküls.
Das erfindungsgemässe Verfahren bietet den wich tigen Vorteil, dass es die Erzielung grösserer Aus- beuten gestattet und auf eine grössere Anzahl von Verbindungen anwendbar ist, als es bei den bisher bekannten Verfahren der Fall war.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung von d16-20-Keto-steroiden der Pregnanreihe ist da durch gekennzeichnet, dass man ein 17a-Oxy-20- keto-steroid der Pregnanreihe mit Semicarbazid zum 20-Semicarbazon umsetzt, dieses unter Abspaltung von Wasser durch Behandlung mit einer organischen Säure in das 416-20-Semicarbazon überführt und in diesem den Semicarbazonrest abspaltet.
Diese Reaktionen können wie folgt dargestellt werden:
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In diesen Formeln kann R Wasserstoff, eine Hydroxyl- oder eine Acyloxygruppe bedeuten. Das erfindungsgemässe Verfahren zeichnet sich dadurch aus, dass andere Substituenten in den Ringen A, B und C, wie Hydroxyl-, Keto, und Acyloxygruppen, sowie Doppelbindungen durch die genannten Reak tionen nicht beeinflusst werden.
Für die Bildung des Semicarbazon-Derivates entsprechend dem ersten Schritt des erfindungsge- mässen Verfahrens eignet sich die Methode von Jones und Robinson [J. Org. Chem., 21, 586 (1956)]. Die Wasserabspaltung aus dem Semicarbazon-Derivat wird zweckmässig bei einer Temperatur zwischen 50 und 150 C in einem geeigneten Lösungsmittel durch geführt. Als Lösungsmittel eignen sich hierbei nied rige aliphatische Säuren.
Vorzugsweise wird die Reak tion in Essigsäure unter Rückfluss durchgeführt. Die Reaktionsdauer kann zwischen 15 Minuten und 24 Stunden liegen, je nach der Art .der verwendeten Verbindung. Unter Anwendung der erwähnten be vorzugten Reaktionsbedingungen ist die Reaktion gewöhnlich innert 1 bis 4 Stunden beendet. Das Reaktionsprodukt kann leicht gewonnen werden durch Entfernung des Semicarbazonrests durch Aus tausch mit Brenztraubensäure oder durch saure Hydrolyse.
<I>Beispiel 1</I> Man behandelte eine Lösung von 525 mg 3a- Acetoxy-17a-oxy-pregnan-11,20-dion in 30 cm3 Methanol mit einer Lösung von 300 mg Semicarbazid und 200 mg Semicarbazid-hydrochlorid in einer mini malen Wassermenge und erhitzte 4 Stunden auf Rückfluss. Man konzentrierte das Reaktionsgemisch im Vakuum, gab Wasser zu zur Kristallisation und isolierte das 3a-Acetoxy-17a-oxy-pregnan-11,
20- dion-20-semicarbazon, welches in einer Menge von 550 mg anfiel, durch Filtrieren.
Eine Lösung von 0,55 g 3a^Acetoxy-17a-oxy- pregnan-11,20-dion-20-semicarbazon in 30 cm3 Es sigsäure wurde 16 Stunden auf Rückfluss erhitzt. Man konzentrierte das Reaktionsgemisch im Vakuum auf ein Volumen von etwa 6 cm3, behandelte mit 3 cm3 Wasser und 1,5 cms Brenztraubensäure, liess dann während 18 Stunden bei Zimmertemperatur stehen und erhitzte schliesslich 2 Stunden auf 60 C.
Nach Verdünnen mit Wasser extrahierte man das Produkt mit Chloroform, wusch die chloroformische Lösung mit Wasser, 5 11/eiger Natriumbicarbonatlösung und nochmals mit Wasser und trocknete über Magnesium sulfat.
Man entfernte das Lösungsmittel im Vakuum und chromatographierte den Rückstand auf neutraler Tonerde, wobei man mit Gemischen aus Petroläther, Benzol und Chloroform eluierte. Die Fraktionen mit Petroläther-Benzol 1 : 1 lieferten, nach Kristallisieren aus Äther, 200 mg 3a-Acetoxy-d1b-pregnen-11,20- dion, Schmelzpunkt 167 bis 169 C,
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235 na E = 9500.
Aus den Chloroform-Benzol-Fraktionen mit 1 bis 51% Chloroform erhielt man 155 mg 3a-Acetoxy- 17a-oxy-pregnan-11,20-dion, welches in das 20 Semicarbazon übergeführt und in den Kreislauf zu- rückgeführt werden kann.
<I>Beispiel 2</I> Man behandelt;. eine Lösung von 950 mg 3a,21 Diacetoxy-17a-oxy-.pregnan-11,20-dion in 60 cm3 Methanol mit einer Lösung von 600 mg Semicarbazid und 400 mg Semicarbazid@hydrochlorid in einer mini malen Wassermenge und erhitzte 4 Stunden auf Rück fluss. Man konzentrierte das Reaktionsgemisch im Vakuum, fügte Wasser bei zur Kristallisation und isolierte durch Filtrieren 1,0 g 3a,21-Diacetoxy-17a- oxy-pregnan-11,20-dion-20-semicarbazon.
Eine Lösung von 1,0 g 3a,21-Diacetoxy-,17a- oxy-pregnan-11,20-dion-20-semicarbazon in 60 cm3 Essigsäure wurde eine Stunde lang auf Rückfluss er hitzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann wie in Bei spiel 1 beschrieben weiterbehandelt. Man erhielt 200 mg 3a,21-Diacetoxy-A'6-pregnen-11,20-dion, Schmelzpunkt 131 bis 132 C, A
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237 mit, E = 9900.
<I>Beispiel 3</I> Man behandelte eine Lösung von 5,0 g Cortison- acetat in 200 cm3 Methanol mit 3 g Semicarbazid und 2 g Semicarbazid-hydrochlorid in einer minimalen Wassermenge und erhitzte 4 Stunden unter Rück- fluss. Man konzentrierte das Reaktionsgemisch im Vakuum und isolierte das Cortison-acetat-3,20-bis semicarbazon, welches in einer Menge von 6,1 g anfiel, durch Filtrieren.
Eine Lösung von 5,0 g Cortison-acetat-3,20-bis- semicarbazon in 100 cm3 Essigsäure wurde 1 Stunde auf Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann wie in Beispiel 1 beschrieben behandelt. Man erhielt 1,37 g 21-Acetoxy-.4-1.16-pregnadien-3,11,20- trion, Schmelzpunkt 186 bis 187 C, i
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237 bis 238 m/t, E = 25200.
<I>Beispiel 4</I> Man behandelte eine Lösung von 200 mg 3a- Acetoxy-.17a-oxy-d5-pregnen-20-on [Hegner & Reich- stein, Helv., 24, 828 (1941)] in 15 cm3 Methanol mit einer Lösung von 120 mg Semicarbazid und 100 mg Semicarbazid-hydrochlorid in einer minimalen Wassermenge und erhitzte 4 Stunden unter Rück fluss.
Man konzentrierte das Reaktionsgemisch im Vakuum, fügte Wasser zu zur Kristallisation und isolierte das 3a-Acetoxy-17a-oxy-45-pregnen-20-on- 20-semicarbazon, welches in einer Menge von 110 mg anfiel, durch Filtrieren.
Eine Lösung von 100 mg 3a-Acetoxy-,17a-oxy- 45-pregnen-20-on-20-semicarbazon in 6 cm3 Essig säure wurde eine Stunde lang auf Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann wie in Beispiel 1 beschrieben weiterbehandelt. Man erhielt 37 mg 3a- Acetoxy-45.16_pregnadien-20-on, Schmelzpunkt 173 bis 175 C.
Die letztere Substanz wurde durch Behandeln mit Piperidin und wässerigem Kaliumhydroxyd in 16a Piperidino-3a-oxy-d5-pregnen-20-on übergeführt, eine Verbindung, welche blutdruckerniedrigende sowie auch bradycrotische und spezifisch beschleunigungs hemmende Wirkung besitzt.
Process for the preparation of 416-20-keto-steroids The present invention relates to a. Process for the production of d16-20 keto steroids of the Pregnan series.
The 416-20-keto-pregnene are valuable starting materials for the production of adrenocortical hormones.
Earlier attempts to prepare 416-20-keto-pregnenes directly from 17a-oxy-20-keto-pregnenanes were unsatisfactory because of the poor overall yields, the inaccessibility of the starting materials and as a result of undesired reactions at other points on the steroid molecule.
The method according to the invention offers the important advantage that it allows greater yields to be achieved and can be applied to a larger number of compounds than was the case with the previously known methods.
The process according to the invention for the preparation of d16-20-keto-steroids of the pregnane series is characterized in that a 17a-oxy-20-keto-steroid of the pregnane series is reacted with semicarbazide to form the 20-semicarbazone, with elimination of water by treatment with an organic acid converted into the 416-20-semicarbazone and split off the semicarbazone residue in this.
These reactions can be represented as follows:
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In these formulas, R can be hydrogen, a hydroxyl or an acyloxy group. The process according to the invention is characterized in that other substituents in rings A, B and C, such as hydroxyl, keto, and acyloxy groups, and double bonds are not influenced by the reactions mentioned.
For the formation of the semicarbazone derivative in accordance with the first step of the process according to the invention, the method of Jones and Robinson [J. Org. Chem., 21, 586 (1956)]. The elimination of water from the semicarbazone derivative is expediently carried out at a temperature between 50 and 150 ° C. in a suitable solvent. Suitable solvents are low aliphatic acids.
The reaction is preferably carried out in acetic acid under reflux. The reaction time can be between 15 minutes and 24 hours, depending on the type of compound used. Using the preferred reaction conditions mentioned, the reaction is usually complete within 1 to 4 hours. The reaction product can easily be obtained by removing the semicarbazone residue by exchanging it with pyruvic acid or by acid hydrolysis.
<I> Example 1 </I> A solution of 525 mg of 3a-acetoxy-17a-oxy-pregnane-11,20-dione in 30 cm3 of methanol was treated with a solution of 300 mg of semicarbazide and 200 mg of semicarbazide hydrochloride in one mini paint amount of water and refluxed for 4 hours. The reaction mixture was concentrated in vacuo, water was added for crystallization and the 3a-acetoxy-17a-oxy-pregnane-11 was isolated,
20-dione-20-semicarbazone, which was obtained in an amount of 550 mg, by filtration.
A solution of 0.55 g of 3a ^ acetoxy-17a-oxy-pregnane-11,20-dione-20-semicarbazone in 30 cm3 of acetic acid was refluxed for 16 hours. The reaction mixture was concentrated in vacuo to a volume of about 6 cm3, treated with 3 cm3 of water and 1.5 cms of pyruvic acid, then left to stand for 18 hours at room temperature and finally heated to 60 ° C. for 2 hours.
After dilution with water, the product was extracted with chloroform, the chloroformic solution was washed with water, 5 liters of sodium bicarbonate solution and again with water and dried over magnesium sulfate.
The solvent was removed in vacuo and the residue was chromatographed on neutral alumina, eluting with mixtures of petroleum ether, benzene and chloroform. The fractions with petroleum ether-benzene 1: 1 gave, after crystallization from ether, 200 mg 3a-acetoxy-d1b-pregnen-11,20-dione, melting point 167 to 169 C,
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235 na E = 9500.
From the chloroform-benzene fractions with 1 to 51% chloroform, 155 mg of 3a-acetoxy-17a-oxy-pregnane-11,20-dione were obtained, which can be converted into the semicarbazone and returned to the circulation.
<I> Example 2 </I> One treats ;. a solution of 950 mg 3a, 21 diacetoxy-17a-oxy-.pregnan-11,20-dione in 60 cm3 of methanol with a solution of 600 mg of semicarbazide and 400 mg of semicarbazide hydrochloride in a minimal amount of water and heated for 4 hours on back River. The reaction mixture was concentrated in vacuo, water was added for crystallization, and 1.0 g of 3a, 21-diacetoxy-17aoxy-pregnane-11,20-dione-20-semicarbazone was isolated by filtration.
A solution of 1.0 g of 3a, 21-diacetoxy-, 17a-oxy-pregnane-11,20-dione-20-semicarbazone in 60 cm3 of acetic acid was refluxed for one hour. The reaction mixture was then treated further as described in Example 1. 200 mg of 3a, 21-diacetoxy-A'6-pregnen-11,20-dione, melting point 131 to 132 ° C., were obtained
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237 with, E = 9900.
<I> Example 3 </I> A solution of 5.0 g of cortisone acetate in 200 cm3 of methanol was treated with 3 g of semicarbazide and 2 g of semicarbazide hydrochloride in a minimal amount of water and heated under reflux for 4 hours. The reaction mixture was concentrated in vacuo and the cortisone acetate-3,20-bis semicarbazone, which was obtained in an amount of 6.1 g, was isolated by filtration.
A solution of 5.0 g of cortisone acetate-3,20-bis-semicarbazone in 100 cm3 of acetic acid was refluxed for 1 hour. The reaction mixture was then treated as described in Example 1. 1.37 g of 21-acetoxy-.4-1.16-pregnadiene-3,11,20-trione, melting point 186 to 187 ° C., i
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237 to 238 m / t, E = 25200.
<I> Example 4 </I> A solution of 200 mg 3a-acetoxy-.17a-oxy-d5-pregnen-20-one [Hegner & Reichstein, Helv., 24, 828 (1941)] in 15 cm3 of methanol with a solution of 120 mg of semicarbazide and 100 mg of semicarbazide hydrochloride in a minimal amount of water and heated under reflux for 4 hours.
The reaction mixture was concentrated in vacuo, water was added for crystallization and the 3a-acetoxy-17a-oxy-45-pregnen-20-one-20-semicarbazone, which was obtained in an amount of 110 mg, was isolated by filtration.
A solution of 100 mg 3a-acetoxy-, 17a-oxy-45-pregnen-20-one-20-semicarbazone in 6 cm3 acetic acid was heated to reflux for one hour. The reaction mixture was then treated further as described in Example 1. 37 mg of 3a-acetoxy-45.16_pregnadien-20-one, melting point 173 to 175 ° C. were obtained.
The latter substance was converted into 16a-piperidino-3a-oxy-d5-pregnen-20-one by treatment with piperidine and aqueous potassium hydroxide, a compound which has antihypertensive as well as bradycrotic and specific acceleration-inhibiting effects.