DD218349A5

DD218349A5 - Verfahren zur herstellung von 2-tert.-butylamino-3-chlorpropiophenonmaleat

Info

Publication number: DD218349A5
Application number: DD84259821A
Authority: DD
Inventors: Jeffrey D Scharver; David A Yeowell; John E W Billinghurst
Original assignee: Wellcome Found
Priority date: 1983-02-03
Filing date: 1984-02-02
Publication date: 1985-02-06
Also published as: DK46784D0; ES8707488A1; AU2402884A; KR850001149A; FI840428A; FI840428A0; IL70858A0; ES529408A0; EP0118036A1; HUT34722A; GR81698B; PT78049B; MC1574A1; DK46784A; PT78049A

Abstract

Die Erfindung betrifft die Herstellung von 2-tert.-Butylamino-3-chlorpropiophenonmaleat sowie die Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen, welche diese Verbindung enthalten. Zur Herstellung der genannten Verbindung wird 2-tert.-Butylamino-3-chlorpropiophenon oder ein anderes Salz davon mit Maleinsaeure oder einem funktionellen Aequivalent davon umgesetzt. Die neue Verbindung bzw. die pharmazeutischen Zubereitungen, welche diese Verbindung enthalten, sind wertvolle Arzneimittel, die insbesondere eine starke antidepressive Wirkung aufweisen.

Description

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung biologisch aktiver Ketonderivate, sowie die Herstellung pharmazeutischer Zubereitungen, welche diese Verbindungen enthalten. Bei den erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen handelt es sich um Salze des 2-,tert.-Butylamino-3'-chlorpropiophenons.

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen

Das 2-tert.-Butylamino-3'-chlorpropiophenon und das entsprechende 3'-Fluor-Analoge sind in der GB-PS 1 340 032 beschrieben, worin ebenfalls die pharmazeutisch verträglichen Salze dieser Basen dargestellt sind, wobei die Salze der folgenden Säuren spezifisch in der Beschreibung erwähnt sind, nämlich Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsaure, Phosphorsäure und Toluolsulfonsäure. Wie in der Beschreibung dargestellt ist, besitzen diese Verbindungen wertvolle antidepressive Eigenschaften, wenn sie nach Standard-Techniken untersucht werden, die zur Ermittlung antidepressiver Aktivität üblich sind, wie beispielsweise der durch Tetrabenazin induzierte Sedationstest bei Nagetieren. Es wurde gefunden, daß diese Verbindungen sehr viel größere Dosen für eine stimulierende Wirkung benötigen als für eine antidepressive Wirkung. Die Verbindungen sind somit weder Inhibitoren der Monoamin-Oxidase, noch haben sie eine blutdruckerhöhende Wirkung (pressor effect). Von den oben erwähnten beiden freien Basen und ihren Salzen sind, wie sich herausgestellt hat, das Chlor-Analoge und dessen pharmazeutisch verträgliche Salze von besonders vorteilhafter antidepressiver Wirkung.

Wie in der genannten Beschreibung erwähnt wird, ist das

-.J -

2-tert.-Butylamino-3'-chlorpropiophenon und sein 3'-Fluor-Analoges mäßig schwache Basen (pK_ etwa 3,5 bis 9) und werden wünschenswerterweise als pharmazeutisch verträgliche Salze und Mineralsäuresalze gelagert und verabfolgt und insbesondere das Hydrochloridsalz ist zu diesem Zweck in der Beschreibung erwähnt worden.

Es wurde jedoch gefunden, daß Probleme bei der Auswahl geeigneter Salze zur Verwendung als therapeutische Mittel auftauchen aufgrund der schlechten Stabilität, wenn sie in Masse hergestellt und gelagert werden und/oder wenn sie verwendet werden, um pharmazeutische Formulierungen herzustellen. So wurde beispielsweise in Experimenten festgestellt, daß die folgenden Salze des 2-tert.-Butylamino-3'-chlorpropiophenons bei der Lagerung instabil sind«, nämlich die Salze der Ameisensäure, Fumarsäure, Zitronensäure, Phthalsäure und Trifluormethansulfonsäure, wie auch die Phosphatmonohydrat-, Hemisulfatsesquihydrat-, Methansulfonatsesquihydrat-, p-Toluolsulfonatmonohydrat- und Naphthalinsulfonatmonohydrat-Salze. Die Propiophenon-Einheit zerfällt in Hydroxyketone, ein Diketon und Meta-Chlorbenzoesäure. Es ist selbstverständlich eine wesentliche Voraussetzung für ein pharmazeutisches Produkt, daß es eine angemessene Massenstabilität aufweist, um einen Abfall zu vermeiden oder zu verringern, der sich aus der

Zersetzung der aktiven Einheit während der Zeit zwischen ihrer Synthese und ihrer Verwendung bei der Formulierung der endgültigen Öosierungsform ergibt.

Ein weiteres Problem besteht darin, daß die oben erwähnten Salze der Base und auch das Hydrochlorid eine begrenzte Stabilität aufweisen, wenn sie mit herkömmlichen pharmazeutischen Trägern oder Exzipienten zu festen Zusammensetzungen formuliert werden. Um die Salze zur Ver-

wendung in der medizinischen Therapie zur Verfügung zu stellen,ist es erforderlich, sie zu pharmazeutischen Zusammensetzungen zu formulieren, die für die Verabfolgung an den Patienten geeignet sind. Die Formulierung derartiger Zusammensetzungen umfaßt das Vermischen oder die Berührung der Salze mit verschiedenen pharmazeutischen Trägern oder Exziplenten. Beispiele fester pharmazeutischer Zusammensetzungen, die in der GB-PS 1 340 032 genannt sind, sind Tabletten, Cachets, Kapseln und Suppositorien. Von diesen verschiedenen Arten von Zusammensetzungen sind Tabletten und Kapseln besonders bevorzugte Formen, da es allgemein erwünscht ist, die aktive Verbindung auf oralem Wege zu verabfolgen. In Experimenten wurde jedoch gefunden, daß das Hydrochloridsalz von 2-tert.-Butylamino-3'-chlorpropiophenoh eine begrenzte Stabilität in Gegenwart von herkömmlichen Tablettierungs-Exzipienten aufweist, insbesondere in Gegenwart von Magnesiumstearat und Stearinsäure, die üblicherweise als Gleitmittel in Tabletten-Formulierungen verwendet werden. Die Formulierung der Salze der freien Base in Kapseln weist ebenfalls Probleme auf/ weil Gelatine, die üblicherweise verwendet wird, um die Kapselschale herzustellen, hydrophil ist, und demzufolge eine feuchte Umgebung innerhalb der Kapsel erzeugt, wodurch ein schädlicher Einfluß auf das in der Kapsel vorhandene 2-tert.-Butylamino-3'-chlorpropiophenonsalz ausge-, übt wird. Es ist demzufolge einsichtig, daß wesentliche Schwierigkeiten beim Auffinden eines Salzes des 2-tert.-Butylamino-3'-chlorpropiophenons, welches eine hinreichende Stabilität bei der Formulierung in pharmazeutischen Zusammensetzungen besitzt, auftauchten.

. . '.. .

Ziel der Erfindung

Es war daher das Ziel und die Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein Verfahren zur Herstellung von Salzen des

H - S -

2-tert.-Butyiainino^3'-chlorpropiophenpns zu schaffen, die die genannten vorteilhaften pharmakologisöhen Eigenschaften besitzen und gleichzeitig in Masse oder in pharmazeutischen Formulierungen stabil sind.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Es wurde gefunden, daß das Maleatsalz von 2-tert.-Butylamino-3'-chlorpropiophenon vorteilhafte Stabilitätseigenschaften in Zusammenhang mit herkömmlichen pharmazeutischen Trägern und Exzipienten aufweist, insbesondere mit Trägern oder Exzipienten., die üblicherweise bei der Formulierung von festen Zusammensetzungen, wie Tabletten und Kapseln verwendet werden. Ein weiterer Vorteil des Maleatsalzes liegt darin, daß es sehr viel weniger korrosiv ist, als beispielsweise das Hydrochloridsalz, welches dazu tendiert, die Vorrichtungen, die bei seiner Herstellung und Formulierung verwendet werden, zu korrodieren. Ein besonderes Problem bei dem Hydrochlorid besteht darin, daß es dazu neigt, die Formtische der Tablettenpresse zu korrodieren und dadurch einen wesentlichen ökonomischen Nachteil zu verursachen.

Nach einem Merkmal der Erfindung wird demzufolge das 2-tert.-Butylamino-3'-chlorpropiophenonmaleat zur Verfügung gestellt.

.) .

Die Verwendung des Maleatsalzes von 2-tert·-Butylamino-3'-. chlorpropiophenon ermöglicht die Darbietung der Base in einer im wesentlichen stabilen Form, die relativ leicht hergestellt werden kann, anschließend in Masse für vernünftige Zeiträume gelagert werden kann und/oder die in pharmazeutischen Zusammensetzungen formuliert werden kann, insbesondere in festen Zusammensetzungen, wie Tabletten und kapseln, wodurch die Stabilitätsprobleme vermieden

werden, die, wie zuvor erörtert wurde, bei anderen,Salzen auftauchen. Das Maleatsalz besitzt nach Untersuchungen eine gute antidepressive Wirksamkeit, wenn es nach dem durch Tetrabenazin induzierten Sedationstest bei Nagetieren untersucht wird.

Nach einem weiteren Merkmal der vorliegenden Erfindung wird 2-tert.-Butylamino-3'-chlorpropiophenonmaleat zur Verwendung bei der therapeutischen Behandlung eines Säugetiers, beispielsweise zur Verwendung in der Behandlung von Depression bei Säugetieren einschließlich des Menschen, zur Verfügung gestellt.

Die vorliegende Erfindung stellt auch ein Verfahren zur Behandlung von Depressionen bei einem Säugetier einschließlich des Menschen zur Verfügung, wobei dem Säugetier eine wirksame Menge von 2-tert.-Butylamino-3'-chlorpropiophenonmaleat verabfolgt wird, beispielsweise in einer Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung, wie sie weiter unten beschrieben wird.

Die vorliegende Erfindung schafft ferner ein Verfahren zur Behandlung eines oder mehrerer der nachfolgend beschriebenen Zustände bei einem Säugetier einschließlich des Menschen, wobei dem Säugetier eine zur Behandlung des Zustandes wirksame Dosis an 2-tert.-Butylamino-3'-chlorpropiophenonmaleat beispielsweise in einer Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung verabfolgt wird, wie nachstehend beschrieben Wird: 1) minimale Gehirn-Funktionsstörung; 2) tardive Dyskinesie; 3) Manie; 4) Hypercholesterinämie; 5) Hyperprolactinämie und andere Zustände, bei denen eine verminderte Prolactin-Sekretion wünschenswert ist, wie gegenüber Prolactin empfindlichem Brustkrebs, Galactorrhoe, etc.; 6) mentale funktionale Störungen, die durch Alkoholkonsum verursacht sind; und

- J -

7) funktionale Störung und Schläfrigkeit, die durch Verwendung von Benzodiazepinen verursacht ist. ·

Nach einem weiteren Merkmal der vorliegenden Erfindung werden pharmazeutische Formulierungen geschaffen, die als aktiven Bestandteil 2-tert.-Butylamino-3'-chlorpropiophenonmaleat in Assoziation mit mindestens einem pharmazeutischen Träger oder Exzipienten enthalten, üblicherweise umfaßt der aktive Bestandteil 5 bis ,95 Gew.-% der Zusammensetzung.

Die oben beschriebenen erfindungsgemäßen Zusammensetzungen werden vorzugsweise in festen Einheitsdosisformen zur Verabfolgung auf oralem oder rektalem Wege/ z.B. in Form von Tabletten, Cachets, Kapseln oder Suppositorien, dargeboten. Sie können auch in Lösung oder Suspension zur oralen Verabfolgung oder in Lösung zur parenteralen Verabfolgung dargeboten werden.

Es ist besonders bevorzugt, das erfindungsgemäße Maleatsalz in einer oralen Dosiseinheit-Präparation darzureichen, (z.B. als ein Cachet, eine Tablette oder eine Kapsel), die ein oder mehrere pharmazeutisch unbedenkliche Träger enthält, welche die Form von festen Füllstoffen oder Verdünnungsmitteln haben können, wie Lactose, Stärke, wie Mais-, Kartoffel- oder Reisstärke, mikrokristalline Cellulose, wie auch andere Exzipienten, die herkömmlicherweise in der Pharmazie zu diesem Zwecke bekannt sind einschließlich Bindemitteln, Verdickungsmitteln, Gleitmitteln, Auflösungsstoffen, oberflächenaktiven Mitteln, Puffern, Süßmitteln und anderen Geschmacksmitteln, Farbmitteln, Beschichtungen und Konser-. vierungsmitteln. Wie oben angezeigt wurde, ist eine besonders bevorzugte Art der pharmazeutischen Zusammensetzung zur Verabfolgung des Maleatsalzes die Tablette, die zusätzlich zu dem aktiven Bestandteil einen oder mehrere der

-s-

oben erwähnten pharmazeutischen Träger oder Exzipienten enthält, die für Tablettenformulierungen geeignet sind, wie beispielsweise inerte Verdünnungsmittel, wie Lactose und Maisstärke, und/oder Gleitmittel, wie Talk, hydriertes Pflanzenöl, Stearinsäure., Lubritab und Magnesiumstearat. Eine andere bevorzugte Art der pharmazeutischen Zusammensetzung ist die Kapsel, worin der aktive Bestandteil wahlweise im Gemisch mit einem oder mehreren geeigneten pharmazeutischen Trägern oder Exzipienten, die beispielsweise unter den zuvor beschriebenen ausgewählt sind» in einer Kapselschale, die beispielsweise aus Gelatine ist, dargeboten wird. Die Gelatinekapsel ist vorzugsweise opak und kann gefärbt sein, wobei sie im allgemeinen eher aus Hartgelatine denn aus Weichgelatine besteht.

Die Formulierung des aktiven Bestandteils als Suppositorien zur rektalen Verabfolguna kann unter Verwendung herkömmlicher pharmazeutisch unbedenklicher Träger für diesen Zweck, wie beispielsweise Kakaobutter, bewirkt werden.

Für den oralen oder rektalen Verabfolgungsweg ist die bevorzugte Dosierung des aktiven Bestandteils (berechnet als die Base).etwa 0,25 mg/kg bis 5 mg/kg des Säugetier-Körpergewichts, während die höchstbevorzugte Dosierung (berechnet als die Base) bei etwa 0,75 mg/kg bis 3,5 mg/kg des Säugetier-Körpergewichts liegt. Der aktive Bestandteil wird vorzugsweise dreimal täglich verabfolgt, wenn auch die Anzahl der täglichen Verabfolgungen der Medikamentierung in Abhängigkeit von dem zu behandelnden Subjekt (Säugetier) der Natur der Formulierung und der Ausübung der ärztlichen Erfahrung variieren können.

Zur Behandlung von Menschen liegt die bevorzugte Einheitsdosierung des aktiven Bestandteils (berechnet als die

Base) zur oralen Verabfolgung oder zur Verabfolgung als ein Suppositorium bei etwa 15 bis 500 mg, wobei die mehr bevorzugte Einheitsdosierung bei etwa 35 bis 250 mg liegt und die höchstbevorzugte Einheitsdosierung bei etwa 40

' ' * · . ' bis 150 mg liegt.

Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können durch beliebige bekannte Verfahren in der Pharmazie hergestellt werden, jedoch umfassen alle Verfahren die Stufe der Zusammenbringung des aktiven Bestandteils mit dem Träger oder dem Exzipienten. Allgemein werden die Zusammensetzungen durch einheitliches und inniges Vermischen der Bestandteile hergestellt. Dies kann durch einfaches Vermischen erreicht werden, umfaßt jedoch vorzugsweise Granulierung in trockenem oder feuchtem Zustand, im letzteren Fall mit leicht zugänglichen Flüssigkeiten, wie Wasser oder Alkohol. Die Granalien können dann mit oder ohne Verdichtung zu Tabletten oder Suppositorien verpreßt oder gegossen werden oder können in Kapseln oder Cachets gefüllt werden. Suppositorien können auch durch Schmelzen,der benötigten Basis, beispielsweise der Kakaobutter, Vermischen in.dem aktiven Bestandteil und Vergießen des Gemisches oder Verfestigung, Pulverisierung oder Granulierung des Produkts und anschließend Verpressen des Pulvers oder der Granalien in Suppositorien hergestellt werden.

Andere Formulierungen, die sich zur oralen Verabfolgung eignen, umfassen Pulver und Granalien, einen Bolus, Elektuarium oder Paste, eine Lösung oder eine Suspension in einer wässrigen Flüssigkeit oder einer nicht-wässrigen Flüssigkeit, und eine flüssige Öl-in-Wasser-Emulsion oder Wasser-in-Öl-Emulsion.

Der aktive Bestandteil kann auch auf parenteralem (einschließlich 'subkutanem, intradermalem, intramuskulärem

5- - To -

und intravenösem) Weg verabfolgt werden.

Formulierungen zur parenteralen Verabfolgung ,umfassen wässrige und nicht-wässrige sterile Injektionslösungen, die Antioxidantien, Puffer, Bakteriostatika und Lösungen enthalten können, welche die Formulierung mit dem Blut des beabsichtigten Empfängers isotonisch gestalten, und wässrige und nicht-wässrige sterile Suspensionen, welche Suspendierungsmittel und Verdickungsmittel umfassen können. Die Formulierungen können in Einheitsdosis- oder Multidosis-Behältern dargeboten werden, beispielsweise in versiegelten Ampullen und Phiolen, und können in gefriergetrocknetem (lyophilisiertem) Zustand gelagert werden, wobei lediglich die Zjugäbe des sterilen flüssigen Trägers, beispielsweise Wasser für Injektionen, unmittelbar vor dem Einsatz erforderlich ist. Sofort einsatzfähige (extemporaneous) Injektionslösungen und Suspensionen können aus sterilen Pulvern, Granalien und Tabletten der vorher beschriebenen Art hergestellt werden.

Bei der Verabfolgung auf parenteralem Wege liegt die benötigte Dosierung des aktiven Bestandteils (berechnet als die Base) allgemein bei der Hälfte der oben angegebenen Werte, die für die orale Verabfolgung geeignet sind.

Bevorzugte Einheitsdosierungs-Präparationen sind diejenigen, die eine Einheitsdosierung des aktiven Bestandteils, wie'zuvor beschrieben wurde, oder eine geeignete Fraktion- davon enthalten.

Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen, die zuvor beschrieben wurden, können gegebenenfalls andere therapeutische Mittel enthalten, um die Wirkung des Maleatsalzes zu vervollständigen und/oder zu ergänzen.

-U-

-Ti-

2-tert.-Butylamino-3'-chlorpropiophenonrnaleat kann in herkömmlicher Weise hergestellt werden, beispielsweise durch Analogverfahren zu denjenigen, die in der GB-PS 1 340 032 beschrieben sind. Im Prinzip sind die beiden bevorzugten Verfahren zur Herstellung des Maleats:

(a) Metathese in Lösung oder Suspension eines anderen Salzes der Base mit Maleinsäure oder einem funktionellen Äquivalent davon, oder

(b) Behandlung der freien Base in Lösung oder Suspension mit Maleinsäure oder einem funktionellen Äquivalent davon.

Verfahren (a) kann zweckmäßigerweise durchgeführt werden, indem das andere Salz der Base mit Maleinsäure in einem Lösungsmittel-Medium, vorzugsweise in einem wässrigen Medium, umgesetzt wird, pie Reaktion wird vorzugsweise bei einer Temperatur von etwa 25 bis 30⁰C durchgeführt.

Das anfängliche Salz der Base ist vorzugsweise das Hydrochlorid aufgrund der Leichtigkeit der Herstellung, wie sie in der GB-PS 1 340 032 beschrieben wird. Die in dem Verfahren eingesetzte Maleinsäure wird vorzugsweise durch Hydrolyse von Maleinsäureanhydrid erhalten, um die Konta-,minierung mit der geometrisch isomeren Fumarsäure zu vermeiden. Die in diesem Verfahren freigesetzte Salzsäure kann durch Zugabe.einer entsprechenden Menge einer Base zu dem Reaktionsgemisch, z.B. eines Alkalimetallhydroxids, wie Natriumhydroxid, neutralisiert werden, um beispielsweise den pH-Wert des Reaktionsgemisches auf etwa 2 einzustellen.

Das Verfahren (b) kann zweckmäßigerweise durchgeführt werden, indem die Base mit Maleinsäure in einem flüssigen

- 1-2 -

11 1-2- -

Medium, z.B. in einem wässrigen oder bevorzugt in einem organischen flüssigen Medium, wie beispielsweise einem Medium? welches ein oder mehrere organische Lösungsmittel enthält, die unter aromatischen Kohlenwasserstoffen, wie Toluol und Alkanolen, wie Ethanol, ausgewählt sind, umsetzt . Wie in dem obigen Verfahren la) ist es bevorzugt, Maleinsäure durch Hydrolyse von"Maleinsäureanhydrid zu erhalten. '

In beiden Verfahren (a) und (b) wird die Maleinsäure vorteilhafterweise in annähernd äquimolärer Menge zu der _; Base eingesetzt.

Die Base oder deren Salz, welches als Ausgangsmaterial in den Verfahren (a) und (b) eingesetzt wird, kann gemäß der Beschreibung in der GB-PS 1 340 032 hergestellt werden und, falls es gewünscht wird, kann die Bildung des Maleatsalzes gemäß der vorliegenden Erfindung ohne vorherige Isolierung und/oder Reinigung der intermediären Base oder des Salzes durchgeführt werden.

Ein besonders bevorzugtes Verfahren, welches in der genannten GB-PS für die Herstellung der Base oder eines Salzes davon beschrieben ist, umfaßt die Umsetzung einer Verbindung der Formel (I) :

(D

Cl

(worin Hai für Chlor, Brom oder Jod steht) mit tert.-Butylarnin und gegebenenfalls Überführung des erhaltenen

- ta -

Produkts in ein iSäureaäditionssalz davon. Die oben erwähnte Umsetzung ist in Abwesenheit eines Lösungsmittels langsam, da tert.-Butylamin üblicherweise sehr langsam mit 2-Halogenpropiophenonen reagiert. Es ist wünschenswert^ ein organisches Lösungsmittel in das Reaktionsgemisch einzubringen, und zu diesem Zweck bietet Acetonitril bezeichnende Vorteile. Es verbessert die Kinetik der Reaktion, ist unter den verwendeten Bedingungen nicht reaktiv und besitzt einen relativ niedrigen Siedepunkt. Andere polare Lösungsmittel, die protisch oder aprotisch sind, können verwendet werden, wie beispielsweise niedere aliphatische Ketone (d.h. diejenigen, die 1 bis 4 Kohlenstoffatome in jeder Alkylgruppe besitzen) oder Ether, jedoch ist die Reaktion in diesen Lösungsmitteln langsam. Andere Lösungsmittel, die verwendet werden können, umfassen Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Nitromethan, Dimethy1-sulfoxid und Hexamethylphosphoramid.

Es kann wünschenswert sein, die Reaktanten zu erhitzen, beispielsweise auf die Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches. Das Amin ist vorzugsweise in einem Überschuß zu der Verbindung der Formel (I) vorhanden; bis zu dem Fünffachen der äquimolaren Menge kann eingesetzt werden. Wenn Hai in der Formel (I) für Chlor steht, kann eine katalytische Menge eines Jodidsalzes, beispielsweise Natriumjodid, vorteilhafterweise in das Reaktionsgemisch eingebracht werden.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, sind jedoch in keiner Weise als eine Begrenzung der Erfindung zu verstehen.

- . ; B e i s ρ i e 1 1 .:.. .> · ;

2-tert. ~Butylamino~3 ' -chlorpropiopherion-hydrochlorid (83 g, 0,3 Hol) wurde in 0,5 1 Wasef gelöst und eine äquimolare Menge wässriger Natriurahydroxidlösung wurde zügegeben. Die freie Base des o( --Aminok β tons wurde durch Waschen mit Toluol (200 ml) extrahiert. Der organische Extrakt wurde mit einem gleichen Volumen Toluol verdünnt und tropfenweise mit einer Lösung von Maleinsäure (35 g, 0,3 Mol), in Ethanol (150 ml) behandelt. Nach 30 Minuten wurde das ausgefallene Maleatsalz durch Filtrieren abgetrennt, mit kaltem Toluol gewaschen und unter vermindertem Druck bei .50⁰C getrocknet, um das 2~tert.-Butylamino-3'-chlorpropiophenonmaleat in Form eines weißen Feststoffes zu ergeben: 99,7 g (93,2 %), Schmelzpunkt 180-183⁰C; NMR (60 MHz-, DMSO-dg) -<T 8,3-7,6 (m, 4H_S aromatisch), 6,0 (s, 2H, Vinyl), 5,3 (q, 1H_f Methin), 1,5 (d, 3H, Methyl), 1,3 (s, 9H, tert.-Butyl).

Analyse berechnet für C₁^H₂-NO₅Cl:

C H , N Cl 57,38 6,23 3,94 9,94.

gefunden: . 57,47 6,25 3,91 9,87

,Beispiel

2-Brom-3'-chlorpropiophenon (48 g, 0,19 Mol) in Acetonitril (60 ml) wurde tropfenweise mit tert.-Butylamin (35 g, 0,48 Mol) über eine Stunde behandelt, wobei die Temperatur unterhalb von 30⁰C gehalten wurde. Nach einer zusätzlichen Stunde wurde das Gemisch unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel'befreit (stripped) und in Toluol (100 ml) aufgenommen. Das unlösliche tert.-Butylaminhydrobromid wurde durch Filtrieren entfernt und mit Toluol ge-.

- rs.. -

η-

- rs -

waschen. Die vereinten organischen Phasen wurden zweimal mit einem Überschuß an kalter wässriger Chlorwasserstoffsäure extrahiert und die wässrigen Extrakte wurden für 2 Stunden bei Raumtemperatur mit Darco G-^60 behandelt, sodann filtriert und mit Wasser auf 400 ml verdünnt. Diese Lösung wurde mit einer wässrigen Lösung von Maleinsäure (22,6 g, 0,19 Mol) unter gutem Rühren behandelt. Das Gemisch wurde auf einen pH-Wert 2 durch tropfenweise Zugabe einer 40 %-igen wässrigen Natriumhydroxidlösung neutralisiert und das niedergeschlagene Maleat wurde durch Filtrieren entfernt und mit Wasser gewaschen. Nach der Aufschlämmung mit Wasser wurde zur Entfernung des restlichen ionischen Chlorids &er Kuchen unter vermindertem Druck bei 50⁰C getrocknet, um 2-tert.-Butylamino-3'-chlorpropiophenonmaleat in Form eines weißen Pulvers zu ergeben: 48,6 g (70,4 %), Schmelzpunkt 179-181°C; NMR (100 MHz, DMSCHdg) 6 8,35-7,60 (m, 4H, aromatisch), 6,05 (s, 2H, Vinyl), 5,30 (q, 1H, Methin), 1,45 (d, 3H, Methyl), 1,30 (s, 9H, tert.-Butyl). .

Analyse berechnet für

C H N Cl 57,38 \ 6,23 3,94 9,94

gefunden: 57,45 6,26 3,92 9,94

B e i s ρ i el

Es wurden Tabletten mit der folgenden Zusammensetzung hergestellt: V

	mg/Tablette
- ve -	74,21*
	180,79
	30,00
	3,00
	3,00

Bestandteil

Aktiver Bestandteil

Lactose

Stärke, Mais

Methy!cellulose (400 cps)

Magnesiumstearat

Gesamtmenge 291_r00

* äquivalent zu 50 mg Base.

Eine feuchte Granulierungs-Formulierung unter Verwendung von Methy!cellulose als Bindemittel wurde verwendet, um Tabletten •mit einem theoretischen Kompressionsgewicht von 291 mg auf einer Einstanzen-Tablettenpresse herzustellen. Die erhaltenen Tabletten waren 9,4 mm rund und waren bikonvex. .

B e i s ρ i e 1

Tabletten wurden, gemäß der Beschreibung in Beispiel 3 hergestellt, mit der Ausnahme, daß 12 mg Talk anstelle« des Magnesiuinstearats eingesetzt wurden, wobei das erhaltene theoretische Kompressionsgewicht der Tabletten 300 mg betrug.

Beispiel

Es wurden Tabletten mit den folgenden Zusammensetzungen hergestellt:

- 1-7

	1(0-	mg/Tablette	B
	- r? -	A ,' . '	195**
Bestandteil		65*	151
		281	30
Aktiver Bestandteil		30	8
mikrokristalline Cellulose		8
Stärke, Mais		⁸	8
Methy!cellulose		8
Talk
Stearinsäure

Gesamtgewicht ^ 400 400

* äquivalent zu A4 mg Base ' .

** äquivalent zu 131 mg Base

Verfahren

Der aktive Bestandteil, das Verdünnungsmittel und die Stärke wurden zusammen vermischt und anschließend mit einer wässrigen Lösung von Methylcellulose granuliert. Nach dem Trocknen der Granalien wurden der Talk und die Stearinsäure zugemischt und die Tabletten wurden zu einem Durchschnittsgewicht von 400 mg verpreßt. '

Beispiel 6

Es wurden Kapseln mit der folgenden Zusammensetzung her gestellt?

Bestandteil

Aktiver Bestandteil Lactose Methylcellulose, 4 00 cps Stärke

Talk

Gesamtes Füllgewicht

* äquivalent zu 66 mg Base

mg/Kapsel

97,5*

111,5

3,0

24,0

4,0

24p, 0

Der aktive Bestandteil, Lactose und Stärke wurden zusammen vermischt und anschließend mit einer Lösung der Methylcellulose in Wasser granuliert. Nach dem Trocknen der Granalien wurde der Talk zugemischt und in harte, opake Gelatinekapseln zu einem durchschnittlichen Füllgewicht von 240 mg eingefüllt.

B e s ρ i e 1

Es wurden Kapseln mit der folgenden Zusammensetzung hergestellt? *

Bestandteil mg/Kapsel

Aktiver Bestandteil 130*

sprühgetrocknete Lactose 99

Natrium-Stärkeglykolat 7

Gesamtes Füllgewicht , 240

• .* äquivalent zu 88 mg Base

Der aktive Bestandteil, sprühgetrocknete Lactose, Natrium-Stärkeglykolat und Talk wurden zusammen vermischt und in harte opake Gelatinekapseln zu einem durchschnittlichen Füllgewicht von 240 mg eingefüllt.

Beispiel 8_

Harte, opake Gelatinekapseln wurden mit den angezeigten Bestandteilen (mg/Kapsel) gefüllt;

18	Formeln
Ϊ9 -	(B) (C)
' ι. < :

(AV

Bestandteil

Aktiver Bestandteil 64,41 96,61 128,80 193,20

(äquivalent zur Base) (43,40) (65,09) (86,78).(.1.30,17)

Maisstärke, NF 48,00 39,00 52,00 62,00

Lactose, wasserhaltig USP 343,59 1.94,39 259,20 325,80

Talk USP 24,00 21,00 28,00 34,00

Gesamtes Füllgewicht 480,00 351,00 468,00 615,00

Kapselgröße 111 0

Beispiel 9

Vergleichbare Stabilität verschiedener Salze des 2-tert.-Butylamino-3'-chlorpropiophenons

Kleine Mengen verschiedener Salze von ^-tert.-Butylamino-'S '-chlorpropiophenon wurden jeweils in eine reine Borsilikatglas-Phiole eingegeben, die mit einem Gummiverschluß mit einer Teflonfront versiegelt wurde. Die Proben wurden sodann in einen Ofen gegeben, der bei 7O⁰C gehalten wurde (mit Ausnahme des Formiats, welches bei 75°C gelagert wurde) und Sichtvergl'eiche wurden über einen Zeitraum von 1 bis 3 Tagen vorgenommen. Die Beobachtungen wurden in der folgenden Tabelle I aufgezeichnet:

TABELLE. I '

Salz Beobachtung

Hydrochlorid Kein sichtbarer Abbau wurde über

. einen Zeitraum von 3 Tagen beobachtet.

Maleat -' Kein sichtbarer Abbau wurde über

einen Zeitraum von 3 Tagen beobachtet.

Fumarat Citrat

Methansulfonatse.s<5uihydrat

Trifluormethansulfonat Phosphatmonohydrat Formiat Weitgehender Abbau nach 3 Tagen, wie er sich durch starke Entfärbung und einige Verschmelzung zeigte.

Weitgehender Abbau nach 3 Tagen, wie er sich durch starke Entfärbund und einige Verschmelzung zeigte.

Weitgehender Abbau würde über eine Zeit von einigen Stunden beobachtet.

Weitgehende Zersetzung nach 3 Tagen, wie sich durch starke Entfärbung und einige Verschmelzung zeigte.

Weitgehende Zersetzung nach 1 Tag, wie sich durch starke Entfärbung zeigte.

B e i s ρ i e

Vergleichende Stabilität der Tabletten nach den Beispielen 3 und 4

Um die Lagerstabilität der Tabletten nach den Beispielen 3 und 4 mit ähnlichen Tabletten, die das Hydrochloridsalz von 2-tert.-Butylamino-3'-chlorpropxophenon enthalten, zu vergleichen, wurden Tabletten mit den folgenden Zusammensetzungen in analoger Weise zu dem in den Beispielen 3 und 4 beschriebenen Verfahren hergestellt: *

- 21 -

Bestandteil

mg/Tablette

	10A	10B
2-tert.-Butylamino-3'-chlor- propiophenonhydrochlorid	50,0	50,0
Lactose	205,00	205,00
Maisstärke	30,00	30,00
Methylcellulose (400 cps)	3,00	3,00
Magnesiumstearat	3 ,00	.—.
Talk	--	12,00

Ge samtgewicht

291,00

300,00

Die vier Sätze von Tabletten (3, 4, 10A und 10B) wurden hinsichtlich ihrer Stabilität getestet. Die folgenden Tests wurden mit den Tabletten durchgeführt;

(a) Lagerung bei 50⁰C in verschlossenen Flaschen, und

(b) Lagerung bei 37°C in offenen Flaschen unter einer relativen Feuchte von 75 %„

Die Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle II zusammengefaßt, worin die Zahlenangaben Versuchswerte sind, die ausgedrückt sind als Prozentsatz angegebener Stärke (labeled strength) des aktiven Salzes, und "mo." zeigt die Monate an:,

TABELLE II

	i re-·	3	,1	4	,3	10A	10B	3
Beispiel		97	,4	99	,1	*	83,	4
1 rno./37°C, 75 S lative Feuchte		97	/0	100	,5	18	66,
1 mo./50⁰C		90		100		ic	*
3 mo./50⁰C

* Die Proben wurden nicht untersucht, da die physikalische Erscheinung der Tabletten allgemeine Anzeichen eines außerordentlichen chemischen Abbaus zeigte.

- 22 -

Die in Tabelle II angegebenen Werte zeigen an, daß das Hydrochloridsalz in den formulierten Tabletten (Beispiei.' le 1OA und -10B) eine begrenzte Stabilität besaß, wobei die Instabilität in den-Tabletten, die Magnesiumstearat als Gleitmittel enthielten, besonders deutlich war. Im Gegensatz dazu war das Maleatsalz relativ stabil, es zeigte sich lediglich eine verhältnismäßig geringe Zersetzung in dem Falle, wenn Magnesiumstearat als Gleitmittel verwendet wurde.

. Beispiel 1J_

Bestandteil mg/Tablette

Aktiver Bestandteil 74,21*

Maisstärke .37,00

Ethylcellulose, 10 cps 12,00

Lactose, wasserhaltig , 500,00

Talk 15,00

Alkohol, SD3A, wasserfrei q.s.

Gesamtgewicht 638,21 mg

" * äquivalent zu 50 mg freier Base.

Der aktive Bestandteil, Stärke und Lactose wurden zusammen vermischt und anschließend mit einer alkoholischen , Lösung von Ethylcellulose granuliert.'Nach dem Trocknen

der Granalien wurde Talk hinzugemischt und die Tabletten warden zu einem Durchschnittsgewicht von 638,21 mg verpreßt. '.'.-.

74	,21*
500	,00
', 1 2	,00

B e i S ρ i e 1 12 Bestandteil mg/Tablette

Aktiver Bestandteil mikrokristalline Cellulose Talk

Gesamtgewicht 586,21 mg

* äquivalent zu 50 mg freier Base.

*" Der aktive Bestandteil, mikrokristalline Cellulose und Talk wurden zusammen vermischt. Die Tabletten wurden zu einem Durchschnittsgewicht von 586,21 mg verpreßt.

Beispiel 13

Bestandteil mg/Tablette

Aktiver Bestandteil 193,2*

vorgelatinisierte Stärke 387,8

hydriertes Pflanzenöl 12,0

Gesamtgewicht. , 593,0 mg

* äquivalent zu 130 mg freier Base.

Der aktive Bestandteil, vorgelatinisierte Stärke und hydriertes Pflanzenöl wurden zusammen vermischt. Die Tabletten wurden zu einem Durchschnittsgewicht von 593 mg verpreßt.

- -24 -

- . B e i s ρ i ~e 1 14

Bestandteil ~

Aktiver Bestandteil ,

Lactose, wasserhaltig Maisstärke Talk

Gesamtes Füllgewicht

* äquivalent zu 86,8 mg freier Base.

, ' .-

Der aktive Bestandteil, Lactose, Maisstärke und Talk wur-" den zusammen vermischt und in opake Hartschalen-Gelatinekapseln zu einem durchschnittlichen Füllgewicht von 468 mg gefüllt.

Beispiel 15

Kapseln wurden gemäß der Beschreibung in Beispiel. 14 hergestellt, mit der Ausnahme, daß 10 mg Stearinsäure anstelle des Talks eingesetzt wurden. Das erhaltene.theoretische Kapsel-Füllgewicht betrug 450 mg.

Beispiel 16

Es wurden Kapseln gemäß der Beschreibung in Beispiel 14 hergestellt, mit der Ausnahme, daß 9 mg hydriertes Pflanzenöl anstelle des Talks eingesetzt wurden. Das erhaltene theoretische Kapsel-Füllgewicht betrug 449 mg.

,- 25 -

JA - S-& —

Beispiel 17

Bestandteil mg/Tablette

Aktiver Bestandteil vorgelatinisierte Stärke Talk

Gesamtes Füllgewicht

* äquivalent zu 130 mg freier Base.

Der aktive Bestandteil, vorgelatinisierte Stärke und Talk wurden zusammen vermischt und in opake Hartschalen-Gelatinekapseln zu einem durchschnittlichen Füllgewicht von 615 mg eingefüllt.

Beispiel 18

193	.,.2*
387	,8
34	,0
615	,0 mg

Bestandteil	mg/Tablette
Aktiver Bestandteil mikrokristalline Cellulose Maisstärke Talk	193,2* 313,8 60,0 . 33,0
Gesamtes Füllgewicht	600,0 mg

* äquivalent zu 130 mg freier Base.

Der aktive Bestandteil, mikrokristalline Cellulose, Maisstärke und Talk wurden zusammen vermischt und in opake Hartschalen-Gelatinekapseln zu einem durschnittlichen Füllgewicht von 6 00 mg eingefüllt.

- 26 -

IS'

B ei s ρ i β JL/ _; 19' .

Um die Granalien-Fliessfähigkeiten zu verbessern, kann ein Verbundstoff (compactor) verwendet werden, um die in den Beispielen 3 bis 8 angegebenen Granulat-Formulie rungen zu trocknen.

Beispiel 20

Die folgenden Kapsel-Formulierungen wurden hergestellt, um die Lagerstabilität von Kapseln des Maleat- und des Hydrochloridsalzes von 2-tert.-Butylamino-3'-chlorpropiophenon zu vergleichen. ' ',,

Bestandteil AB C

2-tert.-Butylamino-3·-

chlorpropiophenonmaleat 130 ~ ~ 2-tert.-Butylamino-3'-

chlorpropiophenonhydro-

chlorid - 130 100,9*

Lactose 260 260 260

Maisstärke . 52 52 52

Talk 26 \ 26 26

Gesamtes Füllgewicht 468 468 438,9

* molares Äquivalent von 130 mg des Maleatsalzes.

Das entsprechende Salze wurde durch ein Sieb mit Öffnungen von 595 Mikron Durchmesser (30 mesh) gesiebt und mit Lactose und Maisstärke vermischt, wobei Lactose und Maisstärke vorher durch ein Sieb mit Öffnungen eines Durchmessers von 250 Mikron (60 mesh) gesiebt worden waren. Die Hälfte des Talks wurde durch ein Sieb mit öffnungen, von 595 Mikron Durchmesser (30 mesh) gesiebt und mit den vermischten Pulvern zusammengemischt. Die abschließenden Mischungen wurden verdichtet und gemahlen, um durch ein Sieb mit öffnungen von 595 Mikron Durchmesser (30 mesh),

zu passieren. Der verbleibende Talk wurde gesiebt (595 Mikron, 30 mesh) über die gemahlenen Pulver, vermischt und in opake weiße Hartgelatine-Kapseln Nr. 1 eingefüllt.

Die folgenden Stabilitätstests wurden mit den Kapseln durchgeführt:

(a) Lagerung bei 4O⁰C und 50⁰C in geschlossenen Polyethylenf laschen, und

(b) Lagerung bei 40⁰C in offenen Polyethylenflaschen unter einer relativen Feuchte von 75 %.

Die Ergebnisse sind in Tabelle III aufgeführt, worin die Zahlenangäben Versuchswerte sind, die als Prozentsatz der bezifferten Stärke des aktiven Salzes ausgedrückt sind.

TABELLE III

Lagerbedingungen -

Anfänglich 3 Wochen bei 50⁰C 6 Wochen bei 50⁰C 3 Monate bei 40⁰C 3 Monate bei 50⁰C

6 Wochen bei 40°C/75 % relative Feuchte

3 Monate bei 40°C/75 % relative Feuchte

20 A	20 B	20 C
98,6	99,7	97,9
99,4	60,5	.71,4
99,2	49,2	66,1
98,2	84,6	82,3
96,8	41,1	64,4

97,9 95,0

19,3

13,2

** Nicht geeignet zur Probe

XV 2-θ -

Beispiel 21 Antitetrabenazin-Wirkung

Die Gegenwirkung zur durch Tetrabenazin induzierten Sedation wurde gemessen unter Einsatz einer Modifizierung des Verfahrens nach Vernier et al., First Hahnemann Symposium on Psychosomatic Medicine, Verlag Nodim and Moyer, Herausgeber Lea und Febiger, Philadelphia, 1962.

Mäusen in drei Gruppen von jeweils 12 CD1 männlichen Tieren wurde intraperitoneal (ip) eine Lösung von 2-tert.-Butylamino-3'-chlorpropiophenonhydrochlorid (Cpd A) oder 2-tert.-Butylamino-3'-chlorpropiophenonmaleat (Cpd B) oder eine Salzlösung injiziert. 30 Minuten danach wurden jeder der Mäuse ip eine Lösung, die 35 mg/kg Tetrabenazinhydrochlorid enthielt, injiziert. 30 Minuten nach der Injektion von Tetrabenazin wurde jede Maus untersucht hinsichtlich des Niveaus des Untersuchungsverhaltens, welches nach einer Modifizierung der freien Skala nach Vernier et al. bewertet wurde. Die Dosis an verwendetem Tetrabenazin war hinreichend, um zu bewirken, daß 90 bis 100 % der Mäuse bewegungslos verblieben, auch wenn sie in eine neue Umgebung gesetzt wurden. In den angegebenen Testergebnissen repräsentieren 100 % eine totale Umkehrung der Tetrabenazin-Effekte.

Testergebnisse

-	Dosis, mg/kg	Prozent Antagonismus	17,5
	(ip)	zur durch Tetrabena	50
Verbindung		zin induzierten Seda	62,5
	12,5	tion	27,5
CpdA	25	62,5
	50	60
	16,1	10
Gpd B	3 2,2
	64,4
	0
I Kochsalzlösung

Die Dosen von Cpd B waren den entsprechenden Dosen von Cpd A auf einer molaren Basis äquivalent.

Beispiel 22 Toxizitäts-Werte

2-tert.-Butylamino-3'-chlorpropiophenonmaleat wurde mittels einer Sonde iby gavage) in 0,5 % Carboxymethylcellulose an Charles River CD1 Mäuse (vier männliche Tiere und vier weibliche Tiere) in einer Dosis von 260 mg/kg pro Tag für einen Zeitraum von .14 Tagen verabfolgt. Alle Mäuse überlebten diese Diät.

In den Beispielen 3 bis 8 und 11 bis 19 steht der Begriff "aktiver Bestandteil" für 2-tert.-Butylamino-3'-chlorpropiophenonmaleat.

Claims

. kl)

- 3-θ -

Erf i η d u η g s a η s'pr.u c h

1. Verfahren zur Herstellung von 2-tert.-Butylamino-3'-chlorpropiophenonmaleat, d a d u r c h g e k e η η ζ eich η e t , daß 2-tert.-Butylamino-3'-chlorpropiophenon oder ein anderes Salz davon mit Maleinsäure oder einem funktionellen Äquivalent davon umgesetzt wird. ^
2. Verfahren nach Punkt 1, dadurch gekennzeichnet , daß das andere Salz des 2-tert.-Butylamino-3'-chlorpropiophenons das Hydrochlorid ist.
3. Verfahren nach einem der Punkte 1 und 2, dadurch gekennzeichnet,daß das Propiophenon oder das Salz davon mit Maleinsäure Umgesetzt wird.
4. Verfahren nach Punkt 3, dadurch gekennzeichnet , daß das Propiophenon oder das Salz davon (berechnet als die Base) und die Maleinsäure in äquimolaren Mengen eingesetzt werden.
5. Verfahren nach einem der Punkte 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß das Produktsalz 2-tert.-Butylamino-3'-chlorpropiophenonmaleat (1:1) ist. .

- 3-1 -