DE3786187T2

DE3786187T2 - Chemische Verbindung.

Info

Publication number: DE3786187T2
Application number: DE87302360T
Authority: DE
Inventors: Paul Smith
Original assignee: Beecham Group PLC
Current assignee: Alizyme Therapeutics Ltd
Priority date: 1986-03-22
Filing date: 1987-03-19
Publication date: 1993-10-14
Anticipated expiration: 2007-03-20
Also published as: JPS62270583A; HK1004548A1; CA1308104C; DK145287D0; EP0239321B1; EP0239321A3; IE870740L; IE60166B1; DE3786187D1; DK145287A; EP0239321A2; JPH07107062B2; US4800225A; DK170234B1; NZ219719A; AU7044287A; PT84535A; AU600476B2; PT84535B; ES2058107T3

Description

Die Erfindung betrifft ein neues pharmakologisch wirksames Hydrochloridsalz eines Benzamids, ein Verfahren zu seiner Herstellung und seine Verwendung als Arzneimittel.
In der EP-A-94742 ist eine blasse von substituierten Azabicycloverbindungen beschrieben, die als Dopamin-Antagonisten bei der Behandlung von Leiden im Zusammenhang mit Störungen der Magen-Darm-Motilität, wie verzögerter Magenentleerung, Verdauungsstörungen, Blähungen, Refluxösophagitis und Magengeschwüren wirksam sein sollen. Je nachdem, ob ihre Wirkung auf das Nervensystem vorwiegend peripher oder vorwiegend zentral ist, können sie auch zur Behandlung von Erbrechen und/oder zur Behandlung von Störungen des zentralen Nervensystems, wie Psychosen, verwendet werden. Die Verbindung Nr. 6 (beschrieben in Beispiel 9) ist (±)4-Amino- 5-chlor-2-methoxy-N-(4[1-azabicyclo-(3,3,1)-nonyl])-benzamid, deren endo-Isomeres nachstehend als "Verbindung 1" bezeichnet wird.
Das Hydrochloridsalz der Verbindung 1 ist gegenüber der freien Base bevorzugt, da es eine verbesserte Löslichkeit aufweist.
Es ist jedoch wichtig, daß das feste Produkt stabil ist und gute Eigenschaften bei der Handhabung zur kommerziellen Zubereitung aufweist.
Es wurde nunmehr gefunden, daß ein reines kristallines Hydrat des Hydrochloridsalzes der Verbindung 1 wirksame pharmakologische Eigenschaften, nämlich eine die Magen-Darm- Motilität fördernde Wirkung, eine anti-emetische Wirkung und eine 5-HT M-Rezeptor-Antagonistenwirkung aufweist.
Dieses Hydrat liegt in kristalliner Form vor und hat verbesserte Handhabungs- und Stabilitätseigenschaften gegenüber dem wasserfreien Hydrochloridsalz der Verbindung 1.
Dementsprechend stellt die vorliegende Erfindung ein Hydrochloridsalz-hydrat der Verbindung 1 zur Verfügung.
Das Hydrat enthält 5 bis 15 Gew.-% Wasser, meist zwischen 10 und 12,5 % Wasser.
Das Hydrat liegt vorzugsweise in pharmazeutisch verträglicher Form vor. Unter pharmazeutisch verträglicher Form wird u.a. ein pharmazeutisch verträglicher Reinheitsgrad verstanden, wobei übliche pharmazeutische Zusätze, wie Verdünnungsmittel und Trägerstoffe, unberücksichtigt bleiben und jegliche Stoffe, die bei üblichen Dosen toxisch wirken, ausgeschlossen sind. Ein pharmazeutisch verträglicher Reinheitsgrad wird im allgemeinen mindestens 50 % betragen, ohne Berücksichtigung normaler pharmazeutischer Zusätze, vorzugsweise wird er 75 %, besonders bevorzugt 90 %, und ganz besonders bevorzugt 95 % betragen. Eine bevorzugte pharmazeutisch verträgliche Form ist die kristalline Form, einschließlich dieser Form in einer pharmazeutischen Zusammensetzung.
Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung des Hydrats des Hydrochloridsalzes der Verbindung 1, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man das Hydrochloridsalz der Verbindung 1 hydratisiert, indem man es Wasserdampf aussetzt.
Das Hydrochloridsalz kann in einer Schale über Wasser in einem verschlossenen Gefäß bei 0 bis 50ºC, im allgemeinen bei Raumtemperatur, belassen werden. Die Einwirkungsdauer beträgt vorzugsweise mehr als 24 Stunden, im allgemeinen etwa 36 Stunden.
Wenn große Stoffmengen hergestellt werden sollen, wird das Hydrochloridsalz vorzugsweise gerührt, um die Wasserabsorption zu erleichtern.
Das Hydrochloridsalz wird auf übliche Weise gebildet. Die Verbindung 1 wird als freie Base (hergestellt wie in EP- A-94742 beschrieben) in einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise Ethanol, gelöst, und eine Lösung von Wasserstoffchlorid in einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise Ethanol, wird dazugegeben, um das Ausfallen der Verbindung zu ermöglichen.
Das hergestellte Salz kann bis zu einem bestimmten Maß solvatisiert werden (beispielsweise mit Ethanol). Wenn dieses Produkt, wie vorstehend beschrieben hydratisiert wird, werden organische Lösungsmittel, wie Ethanol und Ether, die das Hydrochloridsalz bereits teilweise solvatisieren können, entfernt, wobei jegliche Probleme vermieden werden, die mit dem Einschluß eines organischen Lösungsmittels in ein Arzneimittel verbunden sein können, das zur Verabreichung an Säuger, einschließlich Menschen, bestimmt ist.
Die Verbindung der vorliegenden Erfindung fördert die Magen-Darm-Motilität, wirkt antiemetisch und als 5-HT- Antagonist. Verbindungen, die die Magen-Darm-Motilität fördern, eignen sich zur Behandlung von Störungen, wie verzögerte Entleerung des Magens, Verdauungsstörungen, Blähungen, Refluxösophagitis und Magengeschwüren. Die Verbindungen, die als 5-HT-Antagonisten wirken, eignen sich zur Behandlung von Migräne, Cluster-Kopfschmerzen, Trigeminusneuralgien und/oder von durch cytotoxische Mittel oder durch Bestrahlung verursachte Übelkeit und Erbrechen. Beispiele cytotoxischer Mittel sind Cisplatin, Adriamycin und Cyclophosphamid.
Die Erfindung betrifft auch eine pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend das Hydrochloridsalz-hydrat von Verbindung 1 und einen pharmazeutisch verträglichen Trägerstoff.
Solche Zusammensetzungen werden durch Vermischen hergestellt und eignen sich für die orale oder parenterale Gabe; als solche können sie in Form von Tabletten, Kapseln, oralen Flüssigpräparaten, als Pulver, Körnchen, Pastillen, als Pulver zur Zubereitung bei Verabreichung, als injizierbare und infusierbare Lösungen oder Suspensionen oder Suppositorien vorliegen. Zusammensetzungen zur oralen Gabe sind bevorzugt, da sie sich einfacher allgemein verwenden lassen.
Tabletten und Kapseln zur oralen Gabe liegen im allgemeinen als Einheitsdosisform vor und enthalten übliche Trägerstoffe, wie Bindemittel, Füllstoffe, Verdünnungsmittel, Tablettierungsmittel, Gleitmittel, Sprengmittel, Farbstoffe, Geschmacksstoffe und Netzmittel. Die Tabletten können nach allgemein bekannten Verfahren überzogen werden, beispielsweise mit einem darmlöslichen Überzug.
Als Füllstoffe eignen sich z.B. Cellulose, Mannit, Lactose oder andere ähnliche Mittel. Geeignete Sprengmittel sind beispielsweise Stärke, Polyvinylpolypyrrolidon und Stärkederivate, wie Natriumstärkeglykolat. Ein geeignetes Gleitmittel ist beispielsweise Magnesiumstearat.
Als pharmazeutisch verträgliches Netzmittel eignet sich z.B. Natriumlaurylsulfat. Orale Flüssigpräparate können beispielsweise in Form von wäßrigen oder öligen Suspensionen, Lösungen, Emulsionen, Sirupen oder Elixieren oder als Trockenprodukt vorliegen, das mit Wasser oder anderen geeigneten Trägerstoffen zubereitet wird, wenn es angewendet wird. Solche Flüssigpräparate können übliche Additive enthalten, wie Suspendiermittel, beispielsweise Sorbit, Sirup, Methylcellulose, Gelatine, Hydroxyethylcellulose, Carboxymethylcellulose, Aluminiumstearatgel oder hydrierte eßbare Fette, Emulgiermittel, beispielsweise Lecithin, Sorbitanmonooleat oder Gummi arabicum; nicht-wäßrige Mittel (die auch eßbare Öle sein können), beispielsweise Mandelöl, fraktioniertes Kokosnußöl, ölige Ester, wie Glycerin-, Propylenglykol- oder Ethylalkoholester, Konservierungsmittel, beispielsweise Methyl- oder Propyl-p-hydroxybenzoat oder Sorbinsäure, und, falls erwünscht, übliche Geschmacksstoffe oder Farbstoffe.
Orale Flüssigpräparate werden im allgemeinen als wäßrige oder ölige Suspensionen, Lösungen, Emulsionen, Sirupe oder Elixiere zubereitet oder als Trockenprodukte zur Zubereitung mit Wasser oder anderen geeigneten Trägerstoffen bei ihrer Verwendung. Solche Flüssigpräparate können übliche Additive, wie Suspendiermittel, Emulgiermittel, nicht-wäßrige Trägerstoffe (die auch eßbare Öle sein können), Konservierungsmittel und Geschmacksstoffe oder Farbstoffe enthalten.
Die oralen Zusammensetzungen können auf übliche Weise durch Mischen, Füllen oder Tablettieren hergestellt werden. Die Mischvorgänge können wiederholt werden, um den Wirkstoff in Zusammensetzungen, die große Mengen Füllstoff enthalten, gut zu verteilen. Bei diesen Arbeitsvorgängen handelt es sich natürlich um bekannte Methoden.
Zur parenteralen Gabe werden flüssige Einheitsdosisformen hergestellt, die eine Verbindung der vorliegenden Erfindung und einen sterilen Trägerstoff enthalten. Die Verbindung kann in Abhängigkeit von Trägerstoff und Konzentration entweder suspendiert oder gelöst werden. Parenterale Lösungen werden im allgemeinen hergestellt, indem man die Verbindung in einem Trägerstoff löst und vor dem Einfüllen in eine geeignete Kapsel oder Ampulle und Versiegeln einer Sterilfiltration unterwirft. Es ist vorteilhaft, auch Hilfsstoffe, wie Lokalanaesthetika, Konservierungsmittel und Puffermittel, in dem Trägerstoff aufzulösen. Um die Stabilität zu erhöhen, kann die Zusammensetzung nach dem Einfüllen in die Ampullen zum Gefrieren gebracht und das Wasser unter Vakuum entfernt werden.
Parenterale Suspensionen werden im wesentlichen auf die gleiche Weise hergestellt, mit der Ausnahme, daß die Verbindung, statt in dem Trägerstoff gelöst zu werden, suspendiert und mit Ethylenoxid sterilisiert wird, bevor sie in dem sterilen Trägerstoff suspendiert wird. Es ist vorteilhaft, der Zusammensetzung ein oberflächenaktives Mittel oder ein Netzmittel zuzusetzen, um eine gleichmäßige Verteilung der Verbindung der Erfindung zu gewährleisten.
Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Behandlung oder Prophylaxe von Leiden im Zusammenhang mit Störungen der Magen-Darm-Motilität und/oder Erbrechen und/oder Migräne, Cluster-Kopfschmerzen, Trigeminus-Neuralgie-Erbrechen bei Säugern, wie Menschen, das durch die Verabreichung des Hydrates des Hydrochloridsalzes der Verbindung Nr. 1 gekennzeichnet ist.
Eine wirksame Menge zur Behandlung der vorstehend erwähnten Störungen hängt von den relativen Wirksamkeiten der Verbindungen der Erfindung und davon ab, welcher Art und wie ernst die Beschwerden, die behandelt werden sollen, sind, sowie von dem Gewicht des Patienten Jedoch wird eine Einheitsdosis für einen 70 kg schweren Patienten im allgemeinen 0,5 bis 1000 mg, zum Beispiel 1 bis 500 mg, der Verbindung der Erfindung enthalten. Einheitsdosen können einmal oder mehrmals täglich verabfolgt werden, beispielsweise 2-, 3- oder 4-mal täglich, häufiger 1- bis 3-mal täglich, d.h. in Dosen von ungefähr 0,001 bis 50 mg/kg/Tag, noch häufiger in Dosen von 0,002 bis 25 mg/kg/Tag, verabreicht werden.
Es sind keine nachteiligen toxikologischen Wirkungen bei irgendeinem der vorstehend erwähnten Dosierungsbereiche bekannt.
Die Erfindung betrifft auch das Hydrochloridsalz- hydrat von Verbindung 1 zur Verwendung als therapeutischen Wirkstoff, insbesondere zur Verwendung bei der Behandlung von Leiden im Zusammenhang mit Störungen der Magen-Darm-Motilität und/oder Erbrechen und/oder Migräne, Cluster-Kopfschmerzen, Trigeminus-Neuralgien.
Das folgende Beispiel erläutert die Erfindung.

Beispiel

(±-endo)-4-Amino-5-chlor-2-methoxy-N-[1-azabicyclo-(3,3,1)- non-4-yl]-benzamid-hydrochlorid-hydrat

i) Herstellung des Hydrochloridsalzes

1273 g der freien Base von Verbindung 1 wurden in Ethanol (6,0 Liter) unter Rückfluß erhitzt und durch Celite filtriert, das mit 250 ml Ethanol gewaschen wurde. Das Filtrat wurde mit 830 ml (4,74 M) ethanolischer Wasserstoffchloridlösung versetzt, wobei das Produkt ausfiel. Das Produkt wurde 1 Stunde in ein Eis/Wasserbad gestellt, auf 25ºC abgekühlt, durch Filtrieren gesammelt, mit 1,0 Liter Ethanol gewaschen und in einem Vakuumofen 8 Stunden bei 60ºC getrocknet. Ausbeute: 1300 g (enthaltend 2,5 % Ethanol).

ii) Herstellung des Hydrats

Das gemäß i) hergestellte Material wurde auf einer Schale 36 Stunden über Wasser in einem geschlossenen Gefäß gehalten. Dabei wurden alle Spuren von Ethanol entfernt, und das Produkt wurde als Hydrat mit einem Wassergehalt von 11,4 % erhalten. Ausbeute: 1397 g, F. 226-233ºC.

Claims

1. Kristallines endo-4-Amino-5-chlor-2-methoxy-N-[1-azabicyclo(3,3,1)-non-4-yl]benzamid-hydrochloridsalz-hydrat.

2. Verbindung nach Anspruch 1, wobei das Hydrat 5 bis 15 % Wasser enthält.

3. Verbindung nach Anspruch 1, wobei das Hydrat zwischen 10 und 12,5 % Wasser enthält.

4. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 in pharmazeutisch verträglicher Form.

5. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1, umfassend das Hydratisieren von endo-4-Amino-5-chlor- 2-methoxy-N-[1-azabicyclo(3,3,1)-non-4-yl]benzamid-hydrochlorid.

6. Verfahren nach Anspruch 5, wobei endo-4-Amino-5-chlor-2- methoxy-N-[1-azabicyclo(3,3,1)-non-4-yl]benzamid-hydrochlorid hydratisiert wird, indem es Wasserdampf in einem geschlossenen Gefäß ausgesetzt wird.

7. Arzneimittel, umfassend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 und einen pharmazeutisch verträglichen Träger.

8. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 zur Verwendung als Arzneiwirkstoff.

9. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 zur Verwendung bei der Behandlung von Leiden im Zusammenhang mit Störungen der Magen-Darm-Motilität, Erbrechen, Migräne, Cluster-Kopfschmerzen und/oder Trigeminus-Neuralgien.

10. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Verwendung bei der Behandlung von Leiden im Zusammenhang mit Störungen der Magen-Darm-Motilität, Erbrechen, Migräne, Cluster-Kopfschmerzen und/oder Trigeminus-Neuralgien.