CZ458390A3 - Diamides of pyrimidine-4,6-dicarboxylic acid, process of their preparation and medicaments based thereon - Google Patents
Diamides of pyrimidine-4,6-dicarboxylic acid, process of their preparation and medicaments based thereon Download PDFInfo
- Publication number
- CZ458390A3 CZ458390A3 CS904583A CS458390A CZ458390A3 CZ 458390 A3 CZ458390 A3 CZ 458390A3 CS 904583 A CS904583 A CS 904583A CS 458390 A CS458390 A CS 458390A CZ 458390 A3 CZ458390 A3 CZ 458390A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- pyrimidine
- formula
- dicarboxylic acid
- group
- acid
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Dental Preparations (AREA)
- Adhesives Or Adhesive Processes (AREA)
- Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
Oblast techniky
Vynález se týká nových diamidů pyrimidin-4,6-dikarboxylové kyseliny, způsobu jejich výroby, použití uvedených sloučenin a léčiv tyto sloučeniny obsahujících
Dosavadní stav techniky
Sloučeniny, které inhibují enzymy prolinhydroxylázu a lysinhydroxylázu, inhibují velmi selektivně biosyntézu kolagenu ovlivňováním hydroxylačních reakcí, které jsou specifické pro kolagen. V jejich průběhu se prolin nebo lysin, vázaný na protein, hydroxyluje enzymy prolinhydroxy*-· lázou, popřípadě lysinhydroxylázou. Je-li tato reakce inhibována pomocí inhibitorů, potom vzniká nefunkční molekula
I kolagenu s nedostatečným počtem hydroxylových skupin, která může přecházet z buněk pouze v nedostatečném množství do extracelulárního prostoru. Kolagen s nedostatečným počtem hydroxylových skupin může být kromě toho vestavěn do matrice kolagenu a velmi snadno se proteolyticky odbourává. V důsledku těchto faktorů se snižuje celkové množství extracelua lárně, t.j. mimobunéčně uloženého kolagenu.
Je známo, že inhibice prolinhydroxylázy pomocí známých
I. ♦ inhibitorů, jako je α,a’-dipyridylu, vede k inhibici Clq-biosyntézy makrofágů (viz V. Míiller a kol. FEBS Lett.
/1978/, 218 ; Immunbiology 155 /1978/, 47) . Tím dochá2 zí ke ztrátě klasické cesty aktivace komplementu. Inhibitory prolinhydrolázy působí tudíž jako imunosupresiva, například při onemocněních imunitního systému.
Je známé, že enzym prolinhydroxyláza je účinně inhibován pyridin-2,4-dikarboxylovou nebo pyridin-2,5-dikarboxylovou kyselinou (viz K. Majamaa a kol., Eur. J. Biochem.
138 /1984/, 239-245) . Tyto sloučeniny jsou ovšem v buněčné kultuře jako inhibitory účinné jen ve velmi vysokých koncentracích (Tschank g. a kol., Biochem. J. 238 /1987/, 625-633) .
V DE-A 34 32 094 jsou popsány diestery pyridin-2,4dikarboxylové a pyridin-2,5-dikarboxylové kyseliny s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylové části esterové složky jako léčiva k inhibici prolinhydroxylázy a lysinhydroxylázy-, Tyto -.......
di (nižší)alkylestery mají však tu nevýhodu, že se v organismu štěpí příliš rychle na kyseliny a nedostanou se v dostatečně vysoké koncentraci na místo svého účinku v buňce a tím jsou pro případnou aplikaci jako léčivo méně vhodné.
V DE-A 37 03 959 , DE-A 37 03 962 a DE-A 37 03 963 se popisují v obecné formě smíšené esteramidy, diestery s vyššími alkylovými zbytky a diamidy pyridin-2,4-dikarboxylové a pyridin-2,5-dikarboxylové kyseliny, které při pokusech na zvířatech účinně inhibují syntézu kolagenu.
V DE-A 37 03 959 se kromě jiného popisuje syntéza N,N ’ -bis (2-methoxyethyl) diamidu pyridin-2,4-dikarboxylové kyseliny a N,N’-bis(3-isopropoxypropyl)diamidu pýridin-2,4-dikarboxylové kyseliny. .
V DE-OS 38 26 471.4 a 38 28 140.6 se navrhuje zlepšený způsob výroby N,N’-bis(2-methoxyethyl)diamidu pyri3 din-2,4-dikarboxylové kyseliny. Dále se v DE-OS 39 24 093 navrhují nové N,N*-bis(alkoxyalkyl)diamidy pyridin-2,4-di karboxylové kyseliny.
Podstata vynálezu
Předmětem předloženého vynálezu jsou diamidy pyrimidin-4,6-dikarboxylové kyseliny obecného vzorce I
ve kterém
R značí alkylovou skupinu s 1 až 12 uhlíkovými atomy, která je nesubstituovaná nebo jednou nebo dvakrát substituovaná hydroxyskupinou, aminoskupinou, alkoxyskupinou, alkylaminoskupinou nebo dialkylaminoskupinou, přičemž alkylové části obsahují vždy 1 až 4 uhlíkových atomů, nebo značí fenylovou skupinu, nebo značí aminóskúpinu, která je monosubstituována alkylkarbonylovou skupinou s 1 až 3 uhlíkovými atomy v alkylové části a 'V* značí vodíkový atom, nebo rT a tvoří společně s dusíkovým atomem skupinu obecné ho vzorce
-Ν X \ Z (CH2)n ve kterém n značí číslo 2 a α
X značí kyslíkový atom nebo skupinu N-R , přičemž......... . .. __.....
α
R značí vodíkový atom nebo alkylovou skupí nu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, jakož i jejich fyziologicky přijatelné soli.
Tyto látky účinně inhibují při pokusech na zvířatech lysinhydroxylázu a prolínhydroxylázu.
Tento výsledek je obzvláště překvapující proto, že zjevnou farmakologickou účinnost pyridinů a derivátů pyridinu není možno bez dalšího přenášet na odpovídající pyrimidiny a deriváty pyrimidinu. Tak například není znám odpovídající pyrimidinový analog kyseliny nikotinové, způsobující snížení hladiny lipidů. Totéž se týká pyrimidino vého analogu isoniazidu, který se používá jako prostředek proti tuberkulose.
Všechny uvedené alkylové skupiny s více než 2 uhlíkovými atomy mohou mít přímé nebo rozvětvené řetězce.
Dále se předložený vynález týká sloučenin obecného vzorce I k použití jako léčiv, totiž jako fibrosupresiv a imunosupresiv, jakož i k inhibici prolinhydroxylázy a lyšinhydroxylázy a k ovlivňování metabolismu kolagenu a látek podobných kolagenu, popřípadě biosyntézy Clq.
Předmětem předloženého vynálezu je dále způsob výroby diamidů pyrimidin-4,6-dikarboxylové kyseliny obecného vzorce I , jakož i jejich fyziologicky přijatelných solí, jehož podstata spočívá v tom, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce II
Jvekterém —~ ...... - ..
Y značí atom halogenu, hydroxyskupinu nebo alkoxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, s aminem obecného vzorce III
(III) >
až 12
2 ve kterých R a R mají výše uvedený význam ,
J
I načež se reakční produkty popřípadě převedou na svoje » fyziologicky přijatelné soli.
znaiutíiió“uliránieí skupinu^
V následující Části se blíže popisuje výroba sloučenin vzorce I a výroba výchozích látek, které jšo.u potřebné k jejich přípravě, pokud nejsou k dostání na trhu.
Výroba sloučenin nálezu se nejjednoduáe ji daří tím způsobem, že se uvedou do vzájemného styku obě složky, tj. derivát pyrimidinu vzorce II a amin vzorce III, JlV nobo-V-j v ekvimolárních množstvích nebo až v asi 5-násobném nadbytku složky vzorce IIIIV nebo V·] a nechají se reagovat při teplotách mezi -30 až 150 °C, výhodně při teplotách 20 až 100 °C až k dokončení reakce. Skončení reakce se dá zjistit například pomocí chromatograf ie na tenké vrstvě. Jedna varianta tohoto postupu spočívá v tom, že se pracuje ve vhodném rozpouštědle, jako v diethyletheru, dimethoxyethanu nebo tetrahydrofuranu, chlorovaných uhlovodících, jako v methylenchloridu, chloroformu, tri- nebo tetrachlorethylenu, benzenu, toluenu nebo také v polárních rozpouštědlech, jako v dimethy lformamidu, acetonu, alkoholech, jako methanolu nebo ethanolu nebo v dimethylsulfoxidu. Také zde lze použít
- 14 nadbytku aminu vzorce lili IV nebbV| který může činit asi/ až/5-násobné množství. Reakční teploty ae přitom pohybují mezi teplotou místnosti a teplotou varu rozpouštědla, přičemž zvláště výhodné jaou teploty v rozmezí od teploty místnosti až do 130 °C.
Reakce může rovněž probíhat přes smíšený anhydrid, jako je ethylester chlormravenčí kyseliny nebo přes aktivovaný ester, jako j‘e p-nitrofenylester (Y = CICHgCOO nebo NO^-C^H^-O). Příslušné metody jsou popsány v literatuře.
Reakci lze popřípadě provádět také v přítomnosti bází. Jako přádavné báze přicházejí v úvahu například uhličitany nebo hydrogenuhličitany, jako uhličitan sodný nebo uhličitan draselný nebo hydrogenuhličitansodný nebo hydrogenuhličitan draselný, nebo terciární aminy, jako je triethylamin, tributylamin, ethyldiisopropylamin nebo heterocyklické aminy, jako je N-alkylmorfolin, pyridin, chinolin nebo dialkylaniliny.
Popr!/z&. K>re?i/&0fef * reakci sloučenin vzorce II s — , / u j aminy vzorce/// z e/ú-^efle/pak se po ukončení reakce odštěpí chránící skupinaza podmínek vhodných pro zvolenou chránící skupinu, které jsou v literatuře popsány.
Tímto způsobem se dají vyrábět takové sloučeniny vzorce I, 1 2 které obsahují v substituentech R nebo/a R například volné hydr oxy skupiny, aminoskupiny nebo karboxylové sku- 15 piny* Tak se například za účelem výroby N,N '-bis(hydroxyalkyl)diamidů pyrimidin-4,6-dikarboxylové kyseliny postupuje nejlépe tak, že se odpovídající bis(alkoxyalkyl)diamid, výhodně bis(methoxyalkyl)diamid, převede podle postupů známých z literatury, například působením bromidu boritého, na odpovídající bis(hydroxyalkyl)diamid.
Zpracování produktů se může popřípadě provádět například extrakcí nebo chromatografováním, například na silikagelu. Izolované produkty lze překrystalovat a popřípadě nechat reagovat 3 vhodnou kyselinou za vzniku fyziologicky snášenlivé soli. Jako vhodné kyseliny přitom přicházejí v úvahu:
minerální kyseliny, jako chlorovodíková kyselina a bromovodíková kyselina, jakož i kyselina sírová, kyselina fosforečná, kyselina dusičná nebo kyselina chloristá nebo organické kyseliny, jako mravenčí kyselina, octová kyselina, propionová kyselina, jantarová kyselina, glykolová kyselina, mléčná kyselina, jablečná kyselina, vinná kyselina, citrónová kyselina, maleinová kyselina, fumarová kyselina, fenyloctová kyselina, benzoová kyselina, methansulfonová kyselina, toluensulíonová kyselina, šíavelová kyselina, 4-aminobenzoová kyselina, naftalen-1,5*ůisulfonová kyselina nebo askorbová kyselina·
Výchozí sloučeniny obecného vzorce III se mohou, pokud nejsou známé na trhu, syntetizovat jednoduchým způsobem (srov. například Organikum, Qrganisch Chemisches
Grundpraktikum, 15. vydání, VEB Deutscher Verlag der
Wissenschaften, 1976; přehled různých možností__se nachá- , lil J-ů rt* zí v rejstříku metod, str. 822). Aminy vzorce^ V a Vj ae zisxuvaji, pOKuu nejsou, χ áoštani áa trnu, postupy známými z literatury z nechráněných sloučenin reakcí s chránící skupinou jSg1 (chránící skupiny aminoskupiny a karboxyskupiny: Kontakte Merck, 3/79» str. 15 a další; chrániči skupiny karboxyskupiny: Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, sy. E5, str. 496-504, 1585» chránící skupiny hydroxyskupiny: Houben-Weyl, Methoden. der organischen Chemie, sv. Vl/lb Alkohole III, str. 735 783, 4.vydání,
Georg Thieme Verlag Stuttgart, New Tork 1984). Jako chránící skupiny aminoskupiny se hodí například Pyoc, Fmoc, Tcboc, Z, Boc, Ddz, Lob z nebo Moc. Jako chránící skupiny karboxyskupiny nebo/a hydroxyskupiny se hodí například OMe, OBzl, ONbzl, OMbzl, OPic Bu* nebo Pac.
Výchozí sloučeniny vzorce II se získají například reakcí pyrimidin-4,6-dikarboxylové kyseliny převedením na odpovídající halogenid pyrimidin-4,6-dikarboxylové kyseliny, výhodně chlorid (podle postupů známých z literatury), výhodně v přítomnosti katalyzátoru, jgko dimethylformamidu. Tento halogenid kyseliny lze pak nechat reagovat například buď s vhodným alkoholem, například p-nitrobenzylalkoholem, za vzniku příslušného aktivovaného esteru, nebo s nižšími alkoholy, jako methanolem nebo ethanolem, za vzniku odpovídajících esterů. Rovněž je možné pyrimidin-4,6-dikarboxylovou kyselinu převést také nejdříve za přídavku vhodné karboxylové kyseliny nebo esteru karboxylové kyseliny, jako ethylesteru chlormravenčí kyseliny, na smíšený anhydrid, který se poté nechá reagovat s aminy vzorce IIIy|lV- nobo'Vf za vzniku produktů podle vynálezu. Příslušná metoda je rovněž popsána v literatuře.
Pyrimidin-4,6-dikarboxylová kyselina se vyrábí postupy známými z literatury, například oxidací 4,6-dimethylpyrimidinu, který se může získat například katalytickou hydrogenaci 2-merkapto-4,6-dimethylpyrimidinut který je znám na trhu.
Sloučeniny vzorce I podle vynálezu mají cenné farmakologické vlastnosti a jsou účinné zejména jako inhibitory prolinhydroxylázy a lysinhydroxylázy, jako fibrosupresiva a imunosupresiva.
Na základě těchto farmakologických vlastností jsou sloučeniny podle vynálezu vhodné k léčení poruch látkové přeměny kolagenu a látek podobných kolagenu, popřípadě k léčeni poruch biosyntézy Clq.
Vynález se týká tudíž dále použiti sloučenin vzorce I podle vynálezu, jakož i jejich fyziologicky snášenlivých solí při léčení shora zmíněných poruch látkové přeměny.
Uvedené sloučeniny se mohou používat jako léčiva buč samotné nebo ve směsi s fyziologicky snášenlivými pomocnými látkami nebo nosnými látkami. Pro tento účel se mohou aplikovat perorálně v dávkách od 0,01 do 25,0 mg/kg/den, výhodně v dávkách od 0,01 do 5,0 mg/kg/tfen nebo parenterélňě v dávkách od 0,001 do 5 mg/kg/den, výhodně v dávkách od 0,001 do 2,5 mg/kg/den, zejména v dávkách od 0,005 do 1,0 mg/kg/den. Dávku lze v závažných případech také zvýšit. V mnoha případech však postačí také nižší dávky. Tyto údaje se vztahují na dospělé pacienty o hmotnosti zhruba 75 kg.
Vynález zahrnuje dále použití sloučenin podle vynálezu při výrobě léčiv, která se používají k léčeni a prevenci shora zmíněných poruch látkové přeměny.
Dalším předmětem předloženého vynálezu jsou léčiva, která obsahují jednu nebo několik sloučenin vzorce I podle vynálezu nebo/a jejich fyziologicky snášenlivých soli.
Tato léčiva se připravují podle o sobě známých a odborníkovi běžných metod. Jako léčiva se farmakologicky účinné sloučeniny podle vynálezu (účinné látky) používají buč jako takové nebo výhodně v kombinaci s vhodnými farmaceutickými pomocnými látkami nebo nosnými látkami ve formě tablet, dražé, kapslí, čípků, emulzí, suspenzí nebo roztoků, přičemž Obsah účinné látky Činí až asi 95 %, výhodněji mezi 10 a 75 %.
Vhodnými pomocnými látkami popřípadě nosnými látkami pro požadovanou lékovou formu jsou například vedle rozpouštědel, gelotvorných látek, základnových hmot pro přípravu čípků, pomocných látek pro tablety a dalších nosičů účinných látek, také antioxidační prostředky, dispergátory, emulgátory, prostředky proti pěnění, prostředky k úpravě chuti, konzervační prostředky, pomocná rozpouštědla nebo barviva.
Účinné látky se mohou aplikovat perorálně, parenterálně nebo rektálně.
Účinné látky se smísí s přísadami, které jsou vhodné pro tento účel, jako s nosnými látkami, stabilizátory nebo inertními ředidly a získané směs se zpracuje obvyklými metodami na vhodnou aplikační formu, jako jsou tablety, dražé, zasouvací kapsle, vodné alkoholické nebo olejovitá suspenze nebo vodné nebo olejovitá roztoky· Jako inertní nosné látky se mohou používat například arabská guma, oxid hořečnatý, uhličitan hořečnatý, fosforečnan draselný, laktóza, glukóza nebo škrob, zejména kukuřičný škrob. Přitom lze přípravek získóuat jak ve formě suchého tak i ve formě vlhkého granuláty. \Jake-olejovitéf
- 20 Jako olejovité nosné látky nebo rozpouštědla přicházejí v úvahu například rostlinné nebo živočišné oleje, jako slunečnicový olej nebo rybí tuk.
Pro subkuténní nebo intravenosní aplikaci se účinné látky aplikují popřípadě s látkami vhodnými pro tento účel, jako jsou pomocná rozpouštědla, emulgátory nebo další pomocné látky ve formě roztoku, suspenze nebo emulze. Jako rozpouštědla přicházejí v úvahu například fyziologický roztok chloridu sodného nebo alkoholy, například ethanol, propanol, glycerol, vedle toho také roztoky cukrů, jako roztoky glukózy, nebo mannitolu, nebo také směs řízných uvedených rozpouštědel.
Vynález blíže objasňují následující příklady. Tyto příklady však rozsah vynálezu v žádném směru neomezují.
proběh)
Příklad 1
Di- (2-me thoxy e thy 1) amid pyrimidin-4,6-dikarboxylové kyseliny (sloučenina vzorce I: R^ - -CH^-CÍ^-OCH^; R^ = H)
1,7 g pyrimidin-4,6-dikarboxylové kyseliny se suspenduje ve 20 ml toluenu a k získané suspenzi se přidá
2,4 g thionylchloridu a 0,2 ml dimethylf ormamidu. Smě se zahřívá k varu pod zpětným chladičem až již nelze pozorovat žádný vývoj plynu (asi 3 hodiny). Potom se oddestiluje asi 5 ml rozpouštědla, reakční směs se ochladí na teplotu 0 °C až 10 °C a přidá se k ni roztok 1,9 g 2-methoxyethylaminu a 2,8 ml triethylaminu v 10 ml toluenu. Roztok se pozvolna zahřeje na teplotu místnosti, hodin se míchá při teplotě místnosti a odpaří se k suchu. Odparek se vyjme 50 ml methylenchloridu, získaný roztok se třikrát extrahuje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, organická fáze se promyje vodou, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se·
Pevný zbytek se překrystaluje z diisopropyletheru.
Výtěžek: 2,1 g j teplota tání: 85 až 86 °C.
Příklad 2
Dibenzylamid pyrimidin-4,6-dikarboxylové kyseliny ; R2 = H) (sloučenina vzorce I: R^ = CH
Postupuje se analogicky jako je popsáno v přikladu 1 za použití:
1.7 g pyrimidin-4,6-dikarboxylové kyseliny a
2.7 g benzylaminu.
Výtěžek: 2,1 g; teplota tání: 131 až 132 °C (z diisopropyletheru).
Příklad 3
Biethylamiu pyrimidiň-4,6-aikarboxylové kyseliny 1 9 (sloučenina vzorce I: R = CH2~CHp R - H)
Postupuje se analogicky jako je popsáno v příkladu 1 za použití:
1,7 g pyrimidin-4,6-dikarboxylové kyseliny
1,6 g ethylamin-hydrochloridu·
Výtěžek: 1,1 g.
Teplota tání 185 až 186 °C (z petroletheru)·
Příklad
4,6-dií (morf olin-l-y 1 )karbonyl] pyrimidin r~\
2 (sloučenina vzorce I: R a R
Postupuje se analogicky jako je popsáno v příkladu 1 za použití:
1,7 S pyrimidin-4,6-dikarboxylové kyseliny
2,2 g morfolinu.
- 23 Výtěžek; 2,4 g.
Teplota tání 175 °C (z diisopropyletheru).
Přiklad 5
Di-(3-methoxypropyl)amid pyrimidin-4,6-dikarboxylové kyseliny (sloučenina vzorce I: R^ = (CH2)^-0CH^; R2 = H)
Postupuje se analogicky jako je popsáno v příkladu 1 za použití:
8.4 g 4,6-pyrimidindikarboxylové kyseliny
11,2 g 3-me thoxy propy laminu.
Výtěžek: 8,5 g.
Teplota tání: 64 °C (z diisopropyletheru).
Příklad 6
Didodecylamid pyrimidin-4,6-dikarboxylové kyseliny (sloučenina vzorce I: R1 = (CH^j-CÍ^; R2 = H)
Postupuje se analogicky jako je popsáno v příkladu 1 za použití:
0,8 g pyrimidin-4,6-dikarboxylové kyseliny a
2.4 g dodecylaminu.
- 24 Výtěžek: 2,2 g.
Teplota tání: 78 až 79 °C (z diisopropyletheru).
Příklad 7
Λ ·»>
j Γ
U-Ui_L _wi A ± V» « Μ * Μ A Μ M m —« 4 . . «a
UlC V4J^y X^4.^Oi aúXU-*t-J
(sloučenina vzorce I:
Ra a R‘
ΛΛ
N-CHJ w 3
Postupuje se analogicky jako je popsáno v příkladu 1 za použití:
0,8 g pyrimidin-4,6-dikarboxylová kyseliny a 1,3 g 1-methylpiperazinu.
Výtěžek: 1,1 g.
Teplota tání: 162 °C (z petroletheru).
Příklad 8
Di-(2-diethylaminoethyl)amid pyrimidin-4,6-dikarboxylové kyseliny (sloučenina vzorce I: R^ - ^<CH2NXCgHgJgj - H)
Postupuje se analogicky jako je popsáno v příkladu 1 za použití:
0,8 g pyrimidin-4,6-dikarboxylové kyseliny a
1,5 g 2-diethylaminěthylaminu.
Výtěžek: 0,9 g.
Teplota tání: 72 °C (z petroletheru).
Příklad 9
Di-(2,2-dimethoxyethyl)amid pyrimidin-4,6-dikarboxylové kyseliny (sloučenina vzorce I: R^· = CH^-CHÍOCH^Í^j R2 = H)
Postupuje se analogickým způsobem jako je popsán v příkladu 1 za použití:
0,8 g pyrimidin-4,6-dikarboxylové kyseliny a
1,3 g dimethylacetalu aminoacetaldehydu.
Výtěžek: 1,0 g.
Teplota tání 107 °C (z petroletheru)-.
Příklad 10
Dianilid pyrimidin-4,6-dikarboxylové kyseliny (sloučenina vzorce I:
H)
Postupuje se analogickým způsobem jako je popsán v příkladu 1 za použití:
0,8 g pyrimidin-4,6-dikarboxylové kyseliny a
1,2 g anilinu.
Výtěžek: Ο,θ g.
Teplota tání: 225 °C (2 petroletheru).
Příklad 11
Di- (2-methoxyisopro pyl) amid pyrÍH3Íúin-4, ó-dikarboxylové kyseliny (sloučenina vzorce I: R^ = CHCCHgOCH^jCHjj R2 = H)
Postupuje se analogicky jako je popsáno v příkladu 1 za použiti:
0,8 g pyrimidin-4,6-dikarboxylové kyseliny a
1,1 g 2-amino-l-methoxypropanu.
Výtěžek: 1,0 g.
Teplota tání: 55 °C (z petroletheru).
Příklad 12
Di- (2-hydroxye thyl) amid pyrimidin-4,6-dikarboxylové kyseliny (sloučenina vzorce I: R^ = CHg-CHg-OHj R2 = H)
0,9 g di-(2-methoxyethyl)amidu pyrimidin-4,6-dikarboxylové kyseliny 2 příkladu 1 se rozpustí při teplotě místnosti v 5 ml methylenchloridu, získaný roz- 27 tok ae ochladí na -78 °C a k takto ochlazenému roztoku se v průběhu 1 hodiny pozvolna přikape 18 ml bromidu boritého (ÍM roztok v dichlormethanu). Teplota reakčni směsi se nechá vystoupit na teplotu místnosti a směs se dále míchá po dobu 3 hodin. Potom se reakčni směs vylije na 120 ml roztoku hydrogenuhličitanu sodného a směs se třikrát extrahuje ethylacetátem. Spojené organické extrakty se vysuší síranem hořečnatým a odpaří se. Surový produkt se pak chromatografuje na silikagelu.
Výtěžek: 0,8 g.
Teplota tání: 62 °C.
Příklad 13
Di-(3-hydroxypropyl)amid pyrimidin-4,6-dikarboxylové kyseliny (sloučenina vzorce I: R^ = (CH^J^-OH; R2 = H)
Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým postupem jako je popsán v příkladu 12 z di-(3-methoxypropyl)amidu pyrimidin-4,6-dikarboxylové kyseliny (příklad 5)·
Příklad 14
Dihydrazid pyrimidin-4,6-dikarboxylové kyseliny
- 28 1 2 (sloučenina vzorce I: R = -NH^j R - H).
g dimethylesteru pyrimidin-4,6-dikarboxylové kyseliny (připraveného podle H. Yamady, Heterocycles,
13, 235 (1979)) se rozpustí při teplotě místnosti v 75 ml methanolu. K získanému roztoku se přidá 1,1 g hydrazinhydrátu. Vznikne Žlutá sraženina, která se míchá 3 hodiny a potom se odfiltruje.
Výtěžek: 1,9 g.
Příklad 15
Diacetohydrazid pyrimidin-4,6-dikarboxylové kyseliny (sloučenina vzorce X: = NH-CíOj-CH^í R^ = H)
0,4 g dihydrázidu pyrimidin-4,6-dikarb oxy lové kyseliny z příkladu 14 se suspenduje ve 25 ml dichlormethanu při teplotě místnosti. K získané suspenzi se přidá 0,2 g 4-úimethylaminopyridinu a 0,4 g acetanhydridu a směs se míchá 12 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se zahustí k suchu, odparek se vyjme za míchání směsí ethylacetátu a cyklohexanu v poměru 4:1, vzniklý zbytek se odfiltruje a vysuší se.
Výtěžek: 0,33 g.
- 29 Příklad 16
Farmakologická účinnost
K důkazu účinné inhibice prolinhydroxylázy a lysinhydroxylázy sloučeninami podle vynálezu byly měřeny koncentrace hydroxyprolinu v játrech a koncentrace prokolagen-III-peptidu a bilirubinu v séru
a) neošetřených krys (kontrola)
b) krys, kterým byl podán tetrachlormethan (kontrola CCl^)
c) krys, kterým byl podán nejprve tetrachlormethan a poté sloučenina podle vynálezu (tuto metodu testu popsal Rouiller, C., experimental toxic injury of the liver; v The Liver, C. Rouiller,
Vol. 2, str. 335 - 476, New York, Academie Press, 1964).
Výše účinku sloučenin podle vynálezu byla stanovena jako procentuální inhibice hydroxyprolinu a prokolagen-III-peptidu v játrech a syntézy bilirubinu po perorálním podání ve srovnání s kontrolními zvířaty, kterým byl podán jen tetrachlormethan (kontrola CCl^). Výsledky testu jsou uvedeny v tabulce 1.
- 30 Tabulka 1
Účinek inhibitorů prolylhydroxylézy na fibrosu jater vyvolanou tetrachťomethanem u krys (8-týdenní ošetření) sloučenina dávka N bilirubin*1 PIIIPC Hypd
| mg/kg | /UJÍ | ng/ml | /Ug/rnl | ||
| kontrola | 20 | 1,9 | 11 | 0,056 | |
| cci4 | 56 | 4,5 | 32 | 0,228 | |
| přírůsteke | 36 | 2,6 | 21 | 0,172 | |
| příklad 3 | 50 | 17 | 2,8 | 26 | 0,200 |
| přírůstek® | 0,9 | 15 | 0,144 | ||
| f pokles | 65 | 28 | 16 % | ||
| průměrná hodnota3 | (36 | í 15 «) | |||
| příklad 2 | 50 | 16 | 2,8 | 26 | 0,192 |
| přírůstek® | 0,9 | 28 | 0,136 | ||
| f pokles | 65 | 28 | 21 % | ||
| průměrná hodnota3 | (38 | * 14 #) |
a: denní orální dávka bilirubin v séru (celkem) c: prokolagen-III-N-peptid v séru d: obsah hydroxyprolinu v játrech ®: přírůstek (absolutní) vůči kontrole μ» : procentuální pokles vůči ošetření tetrachlormethanem 3: celkový obsah bilirubinu, PIIIP a Hyp, % odchylky
Claims (3)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Diamidy pyrimidin-4,6-dikarboxylové kyseliny obecného vzorce I ve kterémR1 značí alkylovou skupinu s 1 až 12 uhlíkovými atomy, která je nesubstituovaná nebo jednou nebo dvakrát substituovaná hydroxyskupinou, aminoskupinou, alkoxyskupinou, alkylaminoskupinou nebo dialkylaminoskupinou, přičemž alkylové části obsahují vždy 1 až 4 uhlíkových atomů, nebo značí fenylovou skupinu, nebo značí aminoskupinu, která je monosubstituovaná alkylkarbonylovou skupinou s 1 až 3 uhlíkovými atomy v alkylové části a značí vodíkový atom, nebo a tvoří společně s dusíkovým atomem skupinu obecného vzorce-N X ve kterém n značí číslo 2 aX značí kyslíkový atom nebo skupinu N-r\ přičemžR značí vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, jakož i jejich fyziologicky přijatelné soli.
- 2. Způsob výroby diamidů pyrimidin-4,6-dikarboxylové kyseliny obecného vzorce I podle nároku 1 , jakož i jejich fyziologicky přijatelných solí, vyznačující se tím, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce II ve kterémY značí atom halogenu, hydroxyskupinu nebo alkoxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, s aminem obecného vzorce IIIΗ - Ν (III) ,Rz1 Ί v ve kterém RA a R mají výše uvedený význam , načež se reakční produkty popřípadě převedou na svoje fyziologicky přijatelné soli.
- 3. Léčiva k ovlivňování látkové přeměny kolagenu a látek podobných kolagenu, popřípadě biosyntézy Clq , vyznačující se tím, že, obsahují sloučeni nu obecného vzorce I '/spoužitelnými farmaceutickýma nosnými látkami.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3931432A DE3931432A1 (de) | 1989-09-21 | 1989-09-21 | Pyrimidin-4,6-dicarbonsaeurediamide, verfahren zu deren herstellung sowie verwendung derselben sowie arzneimittel auf basis dieser verbindungen |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ458390A3 true CZ458390A3 (en) | 1995-01-18 |
Family
ID=6389833
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS904583A CZ458390A3 (en) | 1989-09-21 | 1990-09-20 | Diamides of pyrimidine-4,6-dicarboxylic acid, process of their preparation and medicaments based thereon |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5130317A (cs) |
| EP (1) | EP0418797B1 (cs) |
| JP (1) | JPH03240776A (cs) |
| KR (1) | KR910006241A (cs) |
| AT (1) | ATE110369T1 (cs) |
| AU (2) | AU633142B2 (cs) |
| CA (1) | CA2025799A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ458390A3 (cs) |
| DD (1) | DD295835A5 (cs) |
| DE (2) | DE3931432A1 (cs) |
| DK (1) | DK0418797T3 (cs) |
| ES (1) | ES2062239T3 (cs) |
| FI (1) | FI904604A0 (cs) |
| HU (2) | HU207853B (cs) |
| IE (1) | IE903403A1 (cs) |
| IL (1) | IL95740A (cs) |
| LV (1) | LV10441A (cs) |
| NO (1) | NO904114L (cs) |
| PL (1) | PL164989B1 (cs) |
| PT (1) | PT95375A (cs) |
| RU (1) | RU1836359C (cs) |
| ZA (1) | ZA907535B (cs) |
Families Citing this family (25)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3930696A1 (de) * | 1989-09-14 | 1991-03-28 | Hoechst Ag | Gallensaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung, verwendung als arzneimittel |
| EP0552013B1 (en) * | 1992-01-13 | 1999-04-07 | Hercules Incorporated | Thermally bondable fiber for high strength non-woven fabrics |
| SG50447A1 (en) | 1993-06-24 | 1998-07-20 | Hercules Inc | Skin-core high thermal bond strength fiber on melt spin system |
| DE69517937T2 (de) * | 1994-12-19 | 2000-11-09 | Hercules Inc., Wilmington | Verfahren zur Herstellung von Fasern für hochfeste Vliesstoffen und daraus hergestellte Fasern und Vliesstoffe |
| US5968965A (en) * | 1996-01-30 | 1999-10-19 | Merck & Co., Inc. | Inhibitors of farnesyl-protein transferase |
| WO2002064571A1 (en) * | 2001-02-14 | 2002-08-22 | Warner-Lambert Company Llc | Pyrimidine matrix metalloproteinase inhibitors |
| DOP2002000332A (es) | 2001-02-14 | 2002-08-30 | Warner Lambert Co | Inhibidores de piridina de metaloproteinasas de la matriz |
| DOP2002000333A (es) | 2001-02-14 | 2002-09-30 | Warner Lambert Co | Derivados de acido isoftalico como inhibidores de metaloproteinasas de la matriz |
| US6924276B2 (en) | 2001-09-10 | 2005-08-02 | Warner-Lambert Company | Diacid-substituted heteroaryl derivatives as matrix metalloproteinase inhibitors |
| MXPA04002537A (es) | 2001-10-12 | 2004-05-31 | Warner Lambert Co | Alquinos como inhibidores de metaloproteinasa de matriz. |
| DE10160357A1 (de) * | 2001-12-08 | 2003-06-18 | Aventis Pharma Gmbh | Verwendung von Pyridin-2,4-dicarbonsäurediamiden und Pyrimidin-4,6-dicarbonsäurediamiden zur selektiven Inhibierung von Kollagenasen |
| US6933298B2 (en) | 2001-12-08 | 2005-08-23 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Pyridine-2,4-dicarboxylic acid diamides and pyrimidine-4,6-dicarboxylic acid diamides and the use thereof for selectively inhibiting collagenases |
| WO2004014384A2 (en) * | 2002-08-13 | 2004-02-19 | Warner-Lambert Company Llc | Cyclic compounds containing zinc binding groups as matrix metalloproteinase inhibitors |
| PA8578101A1 (es) * | 2002-08-13 | 2004-05-07 | Warner Lambert Co | Derivados de heterobiarilo como inhibidores de metaloproteinasa de la matriz |
| JP2006500351A (ja) * | 2002-08-13 | 2006-01-05 | ワーナー−ランバート・カンパニー、リミテッド、ライアビリティ、カンパニー | マトリックスメタロプロテアーゼ−１３阻害剤としてのピリミジン−２，４−ジオン誘導体 |
| WO2004014892A1 (en) * | 2002-08-13 | 2004-02-19 | Warner-Lambert Company Llc | Monocyclic derivatives as matrix metalloproteinase inhibitors |
| EP1394159A1 (fr) * | 2002-08-13 | 2004-03-03 | Warner-Lambert Company LLC | Nouveaux dérivés de thiophène, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| US7166609B2 (en) * | 2002-11-02 | 2007-01-23 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Pyrimidine-4,6-dicarboxylic acid diamides for selectively inhibiting collagenases |
| DE10251019A1 (de) * | 2002-11-02 | 2004-05-19 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Neue Pyrimidin-4,6-dicarbonsäurediamide zur selektiven Inhibierung von Kollagenasen |
| KR101050680B1 (ko) * | 2002-11-02 | 2011-07-21 | 사노피-아벤티스 도이칠란트 게엠베하 | 콜라게네이즈의 선택적인 억제를 위한 신규한피리미딘-4,6-디카복스아미드 |
| US20050004111A1 (en) * | 2003-01-03 | 2005-01-06 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Selective MMP-13 inhibitors |
| DE10300017A1 (de) * | 2003-01-03 | 2004-07-15 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Selektive MMP 13 Inhibitoren |
| WO2005016926A1 (en) * | 2003-08-19 | 2005-02-24 | Warner-Lambert Company Llc | Pyrido [3,4-d] pyrimidine derivatives as matrix metalloproteinase-13 inhibitors |
| EP1981855A2 (en) * | 2005-12-30 | 2008-10-22 | Alantos Pharmaceuticals Holding, Inc. | Substituted bis-amide metalloprotease inhibitors |
| NZ592723A (en) | 2008-12-19 | 2013-06-28 | Boehringer Ingelheim Int | Cyclic pyrimidin-4-carboxamides as ccr2 receptor antagonists for treatment of inflammation, asthma and copd |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3368618D1 (en) * | 1982-11-04 | 1987-02-05 | Ici Plc | Process for the extraction of metal values and novel metal extractants |
| US4962109A (en) * | 1985-12-23 | 1990-10-09 | Imperial Chemical Industries Plc | Insecticidally and acaricidally active pyrimidine esters and intermediates therefor |
| WO1988000237A1 (en) * | 1986-06-27 | 1988-01-14 | Damon Biotech, Inc. | Covalent membranes |
| DE3703959A1 (de) * | 1987-02-10 | 1988-08-18 | Hoechst Ag | Pyridin-2,4- und 2,5-dicarbonsaeureamide, verfahren zu ihrer herstellung, verwendung derselben sowie arzneimittel auf basis dieser verbindungen |
| AU4951690A (en) * | 1988-12-30 | 1990-08-01 | David M. Anderson | Stabilized microporous materials and hydrogel materials |
-
1989
- 1989-09-21 DE DE3931432A patent/DE3931432A1/de not_active Withdrawn
-
1990
- 1990-09-18 EP EP90117894A patent/EP0418797B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1990-09-18 AT AT90117894T patent/ATE110369T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-09-18 DK DK90117894.7T patent/DK0418797T3/da active
- 1990-09-18 DE DE59006893T patent/DE59006893D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-09-18 ES ES90117894T patent/ES2062239T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-09-19 US US07/584,655 patent/US5130317A/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-09-19 DD DD90344102A patent/DD295835A5/de not_active IP Right Cessation
- 1990-09-19 RU SU904831137A patent/RU1836359C/ru active
- 1990-09-19 IL IL9574090A patent/IL95740A/en not_active IP Right Cessation
- 1990-09-19 FI FI904604A patent/FI904604A0/fi not_active Application Discontinuation
- 1990-09-20 AU AU62698/90A patent/AU633142B2/en not_active Ceased
- 1990-09-20 PL PL90286972A patent/PL164989B1/pl unknown
- 1990-09-20 JP JP2249018A patent/JPH03240776A/ja active Pending
- 1990-09-20 CA CA002025799A patent/CA2025799A1/en not_active Abandoned
- 1990-09-20 ZA ZA907535A patent/ZA907535B/xx unknown
- 1990-09-20 PT PT95375A patent/PT95375A/pt not_active Application Discontinuation
- 1990-09-20 NO NO90904114A patent/NO904114L/no unknown
- 1990-09-20 CZ CS904583A patent/CZ458390A3/cs unknown
- 1990-09-20 AU AU62699/90A patent/AU635326B2/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-09-20 IE IE340390A patent/IE903403A1/en unknown
- 1990-09-20 KR KR1019900014872A patent/KR910006241A/ko not_active Application Discontinuation
- 1990-09-21 HU HU906007A patent/HU207853B/hu not_active IP Right Cessation
-
1993
- 1993-05-06 LV LV930293A patent/LV10441A/xx unknown
-
1995
- 1995-03-01 HU HU95P/P00086P patent/HU210822A9/hu unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI904604A0 (fi) | 1990-09-19 |
| DE3931432A1 (de) | 1991-04-04 |
| JPH03240776A (ja) | 1991-10-28 |
| AU6269990A (en) | 1991-04-11 |
| DK0418797T3 (da) | 1995-01-02 |
| NO904114L (no) | 1991-03-22 |
| PL164989B1 (en) | 1994-10-31 |
| RU1836359C (ru) | 1993-08-23 |
| PT95375A (pt) | 1991-05-22 |
| LV10441A (lv) | 1995-02-20 |
| IL95740A (en) | 1994-07-31 |
| HU207853B (en) | 1993-06-28 |
| DE59006893D1 (de) | 1994-09-29 |
| IL95740A0 (en) | 1991-06-30 |
| DD295835A5 (de) | 1991-11-14 |
| CA2025799A1 (en) | 1991-03-22 |
| AU635326B2 (en) | 1993-03-18 |
| US5130317A (en) | 1992-07-14 |
| ES2062239T3 (es) | 1994-12-16 |
| NO904114D0 (no) | 1990-09-20 |
| ZA907535B (en) | 1991-06-26 |
| KR910006241A (ko) | 1991-04-27 |
| ATE110369T1 (de) | 1994-09-15 |
| IE903403A1 (en) | 1991-04-10 |
| EP0418797A2 (de) | 1991-03-27 |
| EP0418797B1 (de) | 1994-08-24 |
| EP0418797A3 (en) | 1991-05-08 |
| HU210822A9 (en) | 1995-08-28 |
| HU906007D0 (en) | 1991-03-28 |
| AU6269890A (en) | 1991-04-11 |
| PL286972A1 (en) | 1991-10-21 |
| HUT55002A (en) | 1991-04-29 |
| AU633142B2 (en) | 1993-01-21 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ458390A3 (en) | Diamides of pyrimidine-4,6-dicarboxylic acid, process of their preparation and medicaments based thereon | |
| US20070027093A1 (en) | Anorectic | |
| CZ46393A3 (en) | Amides of sulfonamido- and sulfonamidocarbonylpyridine-2-carboxylic acids, their pyridine-n-oxides, process of their preparation and their use as medicaments | |
| CZ289536B6 (cs) | Esteramidy sulfonamidokarbonylpyridin-2-karboxylových kyselin, způsob jejich přípravy | |
| SK280822B6 (sk) | Imidazopyridíny, spôsob ich prípravy, farmaceutické prostriedky s ich obsahom a ich použitie | |
| EP0900202A1 (de) | 3-alkoxypyridin-2-carbonsäureamidester, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel | |
| CZ287768B6 (en) | Amides of sulfonamidocarbonylpyridine-2-carboxylic acids, process of their preparation and medicaments based thereon | |
| HU205905B (en) | Process for producing pyridine-2,4- and -2,5-dicarboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| TW202024095A (zh) | 生長抑制素(somatostatin)調節劑及其用途 | |
| NZ238701A (en) | 2,4- and 2,5-substituted pyridine-n-oxides and pharmaceutical compositions | |
| KR960011371B1 (ko) | 피리딘-2,4-및-2,5-디카복실산 유도체, 이의 제조방법, 이의 용도, 및 이들 화합물을 기본으로 하는 약제 | |
| FR2593818A1 (fr) | Derives d'acylaminomethyl-3 imidazo(1,2-a)pyridine, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| KR0181945B1 (ko) | N,n'-비스(알콕시알킬)-피리딘-2,4-디카복실산 디아미드, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물 | |
| KR900004694B1 (ko) | 신규 α-아릴-α-피리딜 알카노인산 유도체의 제조방법 | |
| DE69624236T2 (de) | Ausgewählte lösliche ester von indolcarbazolen die hydroxyl enthalten | |
| CZ337295A3 (en) | Naphthyridine derivatives, process of their preparation and pharmaceutical compositions containing thereof | |
| AU637848B2 (en) | Pyridine-2,4- and 2,5-dicarboxamides, a process for the preparation thereof, and the use thereof | |
| EP0438795A1 (de) | Pyridin-2,4- und 2,5-dicarbonsäuredi(nitroxyalkyl) amide, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung | |
| CZ78093A3 (en) | 4- or 5-(sulf)imido- and (sulfon)amidopyridines and their pyridine-n-oxides, process of their preparation and their use as medicaments | |
| KR100243959B1 (ko) | 혼합된 피리딘-2,4- 및 -2,5-디카복스아미드, 이의 제조방법 | |
| EP0145304B1 (en) | Tetrahydro-beta-carboline derivatives and process for the preparation thereof | |
| US3468889A (en) | O-and/or s-nicotinoyl diacylthiamines and acylation process for preparing the same | |
| JPH10338680A (ja) | チアゾール誘導体、その製造法および用途 | |
| KR0147887B1 (ko) | 4-티오퀴놀린 유도체 |