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EP0900202A1 - 3-alkoxypyridin-2-carbonsäureamidester, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel - Google Patents

3-alkoxypyridin-2-carbonsäureamidester, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel

Info

Publication number
EP0900202A1
EP0900202A1 EP96914152A EP96914152A EP0900202A1 EP 0900202 A1 EP0900202 A1 EP 0900202A1 EP 96914152 A EP96914152 A EP 96914152A EP 96914152 A EP96914152 A EP 96914152A EP 0900202 A1 EP0900202 A1 EP 0900202A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
formula
compounds
radical
alkyl
hydrogen
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP96914152A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Klaus Weidmann
Karl-Heinz Baringhaus
Georg Tschank
Martin Bickel
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Hoechst AG
Original Assignee
Hoechst AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst AG filed Critical Hoechst AG
Publication of EP0900202A1 publication Critical patent/EP0900202A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system

Definitions

  • the invention relates to 3-alkoxypyridine-2-carboxylic acid amide esters, their preparation and their use for inhibiting collagen biosynthesis and their use as medicaments for the treatment of fibrotic diseases.
  • Inhibitors of prolyl hydroxylase are therefore suitable substances in the therapy of diseases in which the deposition of collagens contributes significantly to the clinical picture. These include a. Fibrosis of the lungs, liver and skin (scleroderma and scarring after burns, injuries and surgical interventions) and atherosclerosis.
  • N-oxalylglycines as inhibitors of prolyl-4-hydroxylase are known from J. Med. Chem. 1 992, 35, 2652-2658 (Cunliffe et al.) And EP-A-0 457 1 63.
  • the object was therefore to provide compounds which are distinguished by a particularly high in vivo and / or in vitro activity, in particular when used systemically and / or locally.
  • 3-alkoxypyridine-2-carboxylic acid ester amides of the formula I are particularly potent inhibitors of collagen biosynthesis.
  • the compounds according to the invention represent a selection from the compounds described in EP-A-0 650 960. In comparison to the compounds mentioned in the European patent application, they are distinguished by a particularly high in vivo and in vitro activity, especially when used systemically and / or locally against fibrotic diseases. These include, for example, fibroids of the lungs, liver, kidney, heart, eye and skin, and in the case of atherosclerosis.
  • the compounds of the formula I lead to a strong inhibition of collagen biosynthesis in the most varied of cells (e.g. normal human skin fibroblasts, primary fat storage cells from rat liver, rat liver epithelial cells and in organ cultures of calvaria).
  • cells e.g. normal human skin fibroblasts, primary fat storage cells from rat liver, rat liver epithelial cells and in organ cultures of calvaria.
  • the compounds of the formula I are, for example, suitable for local use to prevent / reduce scarring after surgical interventions on the human body and for local use in the postoperative treatment of eye diseases, for example the postoperative treatment of glaucoma and in radiation-induced or chemotherapy-induced Fibrosis, especially on the lungs.
  • the compounds according to the invention are ester prodrugs of the corresponding carboxylic acids of the formula I, in which B denotes a carboxyl group.
  • the compounds of the formula I are cleaved in the living organism (in vivo) and in cell cultures (in vitro) to give compounds of the formula I in which B denotes a carboxyl group or its salts.
  • the compounds of the formula I After application of the compounds of the formula I, they inhibit collagen biosynthesis, which can be observed in vivo and in vitro, the compounds of the formula I in which B denotes a carboxyl group or its salts being formed. These compounds inhibit prolyl 4-hydroxylase and therefore lead to an inhibition of collagen biosynthesis.
  • R 1 , R 2 and R 3 are hydrogen, R 4 (C r C 6 ) alkyl,
  • A represents a -CH 2 group in which a hydrogen can be replaced by a methyl group
  • G represents the remainder of an alcohol GOH, including the physiologically active salts.
  • R ⁇ R 2 and R 3 are hydrogen
  • A represents a -CH 2 group in which a hydrogen can be replaced by a methyl group
  • G is a branched or unbranched or cyclic (C 1 -C 4 alkyl) radical, or a branched or unbranched or cyclic (C 2 -C 20 ) alkenyl radical, a corresponding (C 2 -C 20 ) alkynyl radical, means a corresponding (C 4 -C 20 ) alkeninyl residue or a retinyl residue, where the residues can each contain one or more multiple bonds, or denotes a phenylalkyl residue, the above residues in particular one or more substituents from the series Hydroxy, halogen, cyano, trifluoromethyl, carboxy, (C, -C 1 2 ) alkyl, (C 3 -C 8 ) cycloalkyl, (C 5 -C 8 ) cycloalkenyl, (C r C 1 2 ) alkoxy , (C r C 1 2 ) -alkoxy- (C r C 12 )
  • R 1 , R 2 and R 3 are hydrogen
  • A represents a -CH 2 group in which a hydrogen atom can be replaced by a methyl group
  • G is a branched or unbranched or cyclic aliphatic (C r C 18 ) alkyl radical, a (C 3 -C 8 ) cycloalkyl (C r C 8 ) alkyl radical, a branched or unbranched (C 2 -C 1 8 ) -Alkenyl radical, such as, for example, a geranyl, farnesyl or retinyl radical, or a corresponding (C 2 -C 18 ) -alkynyl radical, a benzyl, phenethyl, phenylpropyl or phenylbutyl radical,
  • radicals are a substituent from the series hydroxy, (C r C 4 ) alkoxy, (C r C 6 ) alkylcarbonyloxy, (C 3 -C 8 ) cycloalkylcarbonyloxy, benzoyloxy or phenyl (C r C 4 ) - alkylcarbonyloxy, including the physiologically active salts.
  • R 1 , R 2 and R 3 are hydrogen
  • A represents a -CH 2 group in which a hydrogen atom can be replaced by a methyl group
  • G is a branched or unbranched or cyclic aliphatic (C i "-C 8 ) alkyl radical, a (C 3 -C 8 ) cycloalkyl (C, -C 4 ) alkyl radical, a branched or unbranched (C 2 - C 18 ) alkenyl, benzyl, phenethyl, phenylpropyl or phenylbutyl the physiologically active salts.
  • R 1 , R 2 and R 3 are hydrogen
  • A represents a -CH 2 group in which a hydrogen is replaced by a
  • Methyl group can be replaced, and B means -CO 2 G, wherein
  • G is a branched or unbranched (C 1 -C 18 ) alkyl or
  • (C 2 -C 18 ) alkenyl radical means, including the physiologically active salts.
  • R 1 , R 2 and R 3 are hydrogen
  • A is a -CH 2 group
  • G is a branched or unbranched (C 1 -C l 8) alkyl or (C 2 -C 18) -
  • Alkenyl radical means, including the physiologically active salts.
  • R 1 , R 2 and R 3 are hydrogen
  • A is a -CH 2 group
  • G is a linear (C 1 -C l 8) -alkyl radical, including the physiologically active salts. Particularly preferred are those compounds of formula I in which G is a linear (C r C 1 6) alkyl radical, including the physiologically active salts.
  • the invention further comprises salts of the compounds of the general formula I.
  • Salt binding with acidic reagents can take place on the pyridine N atom.
  • Reagents used are, for example, toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid, HCl, H 2 SO 4 , H 3 PO 4 and medicaments which contain an acidic group.
  • the invention relates to the compounds of the general formula I and the physiologically tolerable salts for use in inhibiting collagen biosynthesis, in particular in various cells.
  • the invention relates to the compounds of general formula I and the physiologically acceptable salts for use in inhibiting prolyl 4-hydroxylase in vivo and in vitro.
  • the invention further relates to the compounds of general formula I and the physiologically tolerable salts for use in fibrotic diseases of the lungs, liver, kidney, heart, eye and skin.
  • the compounds can also be used in atherosclerosis. Systemic and / or local applications are used here.
  • the invention relates to compounds of the general formula I and the physiologically tolerable salts for topical use, in particular as inhibitors of collagen biosynthesis, as antifibrotic active substances and in the case of disease forms which result from an increased formation of Connective tissue (collagen) are caused.
  • These include the applications for avoiding / reducing scarring after surgical interventions on the human body and in the postoperative treatment of eye surgery, for example in glaucoma surgery and in radiation-induced or chemotherapy-induced fibrosis, in particular on the lungs.
  • the invention relates to the compounds of general formula I for use as medicaments.
  • the invention relates to compounds of the formula I for topical use in fibroids of the skin, lungs and eyes, in particular for postoperative treatment of glaucoma.
  • the invention further relates to a process for the preparation of compounds of the general formula I.
  • the compounds of the formula IV are esterified with an alcohol GOH; or iii) the compounds of the formula V are alkylated with R 4 X, where X is a leaving group, in particular halogen, -OSO 2 Me, -OSO 2 phenyl and others.
  • reaction i1 Suitable methods for amide formation (reaction i1) are the methods of carbonyl activation and the condensation reactions known from peptide chemistry.
  • the substances known to the person skilled in the art can be used as reagents for carboxylic acid activation.
  • the activated derivatives of the compounds of the formula II are reacted in situ with the amide derivatives of the formula III.
  • a suitable condensing agent is, for example, the combination of N, N'-dicyclohexylcarbodiimide / N-hydroxy-1 H-benzotriazole and N-ethylmorpholine.
  • Suitable solvents are dichloromethane, carbon tetrachloride, butyl acetate, ethyl acetate, toluene, tetrahydrofuran, dimethoxyethane, 1,4-dioxane, acetonitrile, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, dimethyl sulfoxide, nitromethane and / or pyridine.
  • the compounds of formula I according to the invention have valuable pharmacological properties and, in particular, show antifibrotic activity.
  • Collagen content of subcutaneously implanted "cotton pellets" or polyvinyl sponges e.g. Boyle, E., Mangan, F.R. , Br. J. Ep. Pathnol. 61: 351-60, 1980; and
  • Lung collagen content after radiation-induced or chemically induced fibrosis radiate. e.g. Ward, H.E. et al., Res., 1 36, 1 5-21, 1993, and Santana, A. et al. At the. J. Respir. Cell. Mol. Biol. 1 3: 34-44, 1995.
  • Calvaries are prepared from 1 5 day old chicken embryos and washed for 3 min at 37 ° C in Hanks' balanced salt solution minimum essential medium Eagle (HMEM, BioWhittaker, Walkersville, MD, USA). 4 calvaries each are incubated in glass vessels with 1.5 ml of HMEM with the addition of 2 mM glutamine and 1 ⁇ O [U- 14C] Prol ⁇ n and various inhibitor concentrations at 37 ° C. for 2.5 h. The incubation is ended by placing the sample vessels in ice. The medium is removed and the calvaries are briefly washed with 1 ml bidest H 2 O.
  • HMEM Hanks' balanced salt solution minimum essential medium Eagle
  • the amino acids are then derivatized for 20 min at room temperature in a solution of ethanol / triethylamine / phenyl isothiocyanate / H 2 O 7: 1: 1: 1 (v: v: v: v) and dried again.
  • the samples are dissolved in 1 50 ⁇ l of a phosphate buffer (5 mM Na 2 HPO 4 , pH 7.4 / acetonitrile 95: 5 (v: v)) and centrifuged at 10,000 g for 5 min. 50 ⁇ ⁇ are used for analysis.
  • HPLC chromatography is carried out on a C 1 8 reverse phase column Ultrasphere ODS 3 ⁇ m, 4.6 nim x 7.5 cm (Beckman) at 50 ° C with the following gradient system:
  • the compounds of the formula I can be used as medicaments in the form of pharmaceutical preparations which they may contain with compatible pharmaceutical carriers.
  • the compounds can be used as remedies e.g. find use in the form of pharmaceutical preparations which mix these compounds with a pharmaceutical, organic or inorganic carrier suitable for enteral, percutaneous, parenteral and inhalation administration, e.g. Contain water, gum arabic, gelatin, milk sugar, starch, magnesium stearate, talc, vegetable oils, polyalkylene glycols, petroleum jelly etc.
  • they can be administered orally in doses of 0.1 to 25 mg / kg / day, preferably 1 to 5 mg / kg / day or parenterally in doses of 0.01 to 5 mg / kg / day, preferably 0.01 to 2.5 mg / kg / day, in particular 0.5 to 1.0 mg / kg / day.
  • the dosage can also be increased in severe cases. In many cases, however, lower doses are sufficient.
  • These figures refer to an adult weighing approximately 75 kg.
  • the 3-methoxypyridine-2-carboxylic acid used as starting compound in the following examples was obtained starting from 4-chloro-3-methoxy-2-methylpyridine, which was obtained from maltol ( cf. EP-A-0 208 452 and EP- A-0 304 732).
  • substituted pyridine-2-carboxylic acid (glycylester) amides are referred to as substituted pyridine-2-carboxylic acid (glycylester) amides.
  • Example 7 3-methoxypyridine-2-carboxylic acid N - (((1-nonyloxy) carbonyl) methyl) amide
  • Example 8 3-methoxypyridine-2-carboxylic acid N - (((1-decylox ⁇ ) carbonyl) methyl) amide
  • Example 1 3-methoxypyridine-2-carboxylic acid N - (((1-propyloxy) carbonyl) methyl) amide
  • Example 1 (3-Methoxypyridine-2-carboxylic acid N - (((2-propyloxy) carbonyl) methyl) amide
  • Example 13 3-methoxypyridine-2-carboxylic acid N - (((1-tridecyloxy) carbonyl) methyl) amide
  • Example 1 3-Methoxypyridine-2-carboxylic acid N - (((4-heptyloxy) carbonyl) methyl) amide

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Abstract

Beschrieben werden 3-Alkoxypyridin-2-carbonsäureamidester der Formel (I), in welcher R?1, R2 und R3¿ Wasserstoff, R4 (C1-C6)-Alkyl, A eine -CH2-Gruppe bedeutet, in der ein Wasserstoff durch eine Methylgruppe ersetzt sein kann, und B -CO2G bedeutet, wobei G den Rest eines Alkohols GOH bedeutet, einschließlich der physiologisch wirksamen Salze; ihre Herstellung, ihre Verwendung zur Hemmung der Kollagenbiosynthese und ihre Verwendung als Arzneimittel zur Behandlung von fibrotischen Erkrankungen.

Description

3-Alkoxypyridin-2-carbonsäureamidester, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
Die Erfindung betrifft 3-Alkoxypyridin-2-carbonsäureamidester, ihre Herstellung und ihre Verwendung zur Hemmung der Kollagenbiosynthese und ihre Verwendung als Arzneimittel zur Behandlung von fibrotischen Erkrankungen.
Verbindungen, die die Enzyme Prolyl- und Lysylhydroxylase inhibieren, bewirken eine sehr selektive Hemmung der Kollagenbiosynthese durch Beeinflussung der kollagenspezifischen Hydroxylierungsreaktionen. In deren Verlauf wird proteingebundenes Prolin oder Lysin durch die Enzyme Prolyl- bzw. Lysylhydroxylase hydroxyliert. Wird diese Reaktion durch Inhibitoren unterbunden, so entsteht ein nicht funktionsfähiges, unterhydroxyliertes Kollagenmolekül, das von den Zellen nur in geringer Menge in den extrazellulären Raum abgegeben werden kann. Das unterhydroxylierte Kollagen kann außerdem nicht in die Kollagenmatrix eingebaut werden und wird sehr leicht proteolytisch abgebaut. Als Folge dieser Effekte verringert sich insgesamt die Menge des extrazellulär abgelagerten Kollagens.
Inhibitoren der Prolylhydroxylase sind deshalb geeignete Substanzen in der Therapie von Erkrankungen, in denen die Ablagerung von Kollagenen maßgeblich zum Krankheitsbild beiträgt. Hierzu gehören u. a. Fibrösen der Lunge, Leber und Haut (Skleroderma und Vernarbungen nach Verbrennungen, Verletzungen und chirurgischen Eingriffen) sowie die Artherosklerose.
Es ist bekannt, daß das Enzym Prolylhydroxylase durch Pyridin-2,4- und -2, 5- dicarbonsäure effektiv gehemmt wird (K. Majamaa et al., Eur. J. Biochem. 138 ( 1 984) 239-245). Diese Verbindungen sind in der Zellkultur allerdings nur in sehr hohen Konzentrationen als Hemmstoffe wirksam (Tschank, G. et al., Biochem. J. 238 ( 1 987) 625-633).
Auch Prodrugs der Pyridin-2,4(5)-dicarboxylate sind bekannt. Diese sind in den
ORIGINAL UNTERLAGEN Patentanmeldungen EP-A-0 590 520 und DE-A-42 38 506 und EP-A-0 562 51 2 beschrieben.
N-Oxalylglycine als Inhibitoren der Prolyl-4-hydroxylase sind aus J. Med. Chem. 1 992, 35, 2652-2658 (Cunliffe et al. ) und EP-A-0 457 1 63 bekannt.
Weiterhin ist 3-Hydroxypyridin-2-carbonsäure(glycylethylester)amid in J. Org. Chem. 31 , 636-638 ( 1966) beschrieben.
Es bestand daher die Aufgabe, Verbindungen bereitzustellen, die sich durch eine besonders hohe in vivo und/oder in vitro-Aktivität auszeichnen, insbesondere bei ihrer systemischen und/oder lokalen Anwendung.
Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß 3-Alkoxypyridin-2- carbonsäureesteramide der Formel I besonders stark wirksame Inhibitoren der Kollagenbiosynthese sind. Die erfindungsgemäßen Verbindungen stellen eine Auswahl aus den in der EP-A-0 650 960 beschriebenen Verbindungen dar. Sie zeichnen sich im Vergleich zu den in der europäischen Patentanmeldung genannten Verbindungen durch eine besonders hohe in-vivo- und in-vitro- Aktivität aus, insbesondere bei ihrer systemischen und/oder lokalen Verwendung gegen fibrotische Erkrankungen. Hierzu gehören beispielsweise Fibrösen der Lunge, der Leber, der Niere, des Herzens, des Auges sowie der Haut und bei Artherosklerose.
Die Verbindungen der Formel I führen zu einer starken Hemmung der Kollagenbiosynthese in den verschiedenartigsten Zellen (z.B. normale humane Hautfibroblasten, primäre Fettspeicherzellen aus der Rattenleber, Rattenleberepithelzellen und in Organkulturen von Calvarien) .
Sie sind besonders geeignet zur lokalen Anwendung als Inhibitoren der Kollagenbiosynthese, zur lokalen Anwendung als antlfibrotische Wirkstoffe und zur lokalen Anwendung bei Krankheitsformen, die von einer erhöhten Bildung von Bindegewebe (Kollagen) verursacht werden. So sind die Verbindungen der Formel I z.B. geeignet zur lokalen Anwendung zur Vermeidung/Verringerung von Vernarbungen nach chirurgischen Eingriffen am menschlichen Körper und zur lokalen Anwendung bei der postoperativen Behandlung von Augen¬ erkrankungen, z.B. der nachoperativen Behandlung des Glaukoms und bei strahleninduzierter oder durch Chemotherapie induzierter Fibröse, insbesondere an der Lunge.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind Ester-Prodrugs der entsprechenden Carbonsäuren der Formel I, in denen B eine Carboxylgruppe bedeutet.
Die Verbindungen der Formel I werden im lebenden Organismus (in vivo) und in Zellkulturen (in vitro) zu Verbindungen der Formel I, in denen B eine Carboxylgruppe oder deren Salze bedeutet, gespalten.
Nach der Applikation der Verbindungen der Formel I bewirken sie die in vivo und in vitro zu beobachtende Hemmung der Kollagenbiosynthese, wobei sich die Verbindungen der Formel I, in denen B eine Carboxylgruppe oder deren Salze bedeutet, bilden. Diese Verbindungen inhibieren die Prolyl-4-hydroxylase und führen deshalb zu einer Hemmung der Kollagenbiosynthese.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen entsprechen der allgemeinen Formel I
(0
in welcher
R1 , R2 und R3 Wasserstoff, R4 (CrC6)-Alkyl,
A eine -CH2-Gruppe bedeutet, in der ein Wasserstoff durch eine Methylgruppe ersetzt sein kann, und
B -CO2G bedeutet, wobei
G den Rest eines Alkohols GOH bedeutet, einschließlich der physiologisch wirksamen Salze.
Bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, in denen
R\ R2 und R3 Wasserstoff,
R4 (CrC6)-Alkyl,
A eine -CH2-Gruppe bedeutet, in der ein Wasserstoff durch eine Methylgruppe ersetzt sein kann, und
B -CO2G bedeutet, wobei
G einen verzweigten oder unverzweigten oder cyclischen (C^C^-Alkyl- Rest, oder einen verzweigten oder unverzweigten oder cyclischen (C2-C20)-Alkenyl-Rest, einen entsprechenden (C2-C20)-Alkinyl-Rest, einen entsprechenden (C4-C20)-Alkeninyl-Rest oder einen Retinyl-Rest bedeutet, wobei die Reste jeweils eine oder mehrere Mehrfachbindungen enthalten können, oder einen Phenylalkyl-Rest bedeutet, wobei die vorstehenden Reste insbesondere einen oder mehrere Substituenten aus der Reihe Hydroxy, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Carboxy, (C, -C1 2)-Alkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, (C5-C8)-Cycloalkenyl, (CrC 1 2)-Alkoxy, (CrC1 2)- Alkoxy-(CrC12)-alkyl, (CrC12)-Alkoxy-(CrCl 2)-alkoxy, Phenyl-(CrC4)- alkyloxy, (C^Cgl-Hydroxyalkyl, (C-,-C1 2)-Alkylcarbonyloxy, (C3-C8)- Cycloalkylcarbonyloxy, Benzoyloxy, Phenyl-(C1 -C4)-alkylcarbonyloxy enthalten, einschließlich der physiologisch wirksamen Salze. Weiterhin bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, in denen
R1 , R2 und R3 Wasserstoff,
R4 (CrC4)-Alkyl,
A eine -CH2-Gruppe bedeutet, in der ein Wasserstoffatom durch eine Methylgruppe ersetzt sein kann, und
B -CO2G bedeutet, wobei
G einen verzweigten oder unverzweigten oder cyclischen aliphatischen (CrC18)-Alkyl-Rest, einen (C3-C8)-Cycloalkyl-(CrC8)-alkylrest, einen verzweigten oder unverzweigten (C2-C1 8)-Alkenylrest, wie z.B. einen Geranyl-, Farnesyl- oder einen Retinyl-Rest, oder einen entsprechenden (C2-C18)-Alkinylrest, einen Benzyl-, Phenethyl-, Phenylpropyl- oder Phenylbutylrest bedeutet,
wobei die vorstehenden Reste einen Substituenten aus der Reihe Hydroxy, (CrC4)-Alkoxy, (CrC6)-Alkylcarbonyloxy, (C3-C8)- Cycloalkylcarbonyloxy, Benzoyloxy oder Phenyl-(CrC4)- alkylcarbonyloxy, enthalten, einschließlich der physiologisch wirksamen Salze.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, in denen
R1 , R2 und R3 Wasserstoff,
R4 (CrC4)-Alkyl,
A eine -CH2-Gruppe bedeutet, in der ein Wasserstoffatom durch eine Methylgruppe ersetzt sein kann, und
B -CO2G bedeutet, wobei
G einen verzweigten oder unverzweigten oder cyclischen aliphatischen (C i "Cι 8)-Alkyl-Rest, einen (C3-C8)-Cycloalkyl-(C-, -C4)-alkylrest, einen verzweigten oder unverzweigten (C2-C18)-Alkenylrest, einen Benzyl-, Phenethyl-, Phenylpropyl- oder Phenylbutylrest, bedeutet, einschließlich der physiologisch wirksamen Salze.
Besonders bevorzugt sind weiterhin Verbindungen der Formel I, in denen
R1 , R2 und R3 Wasserstoff,
R4 Methyl,
A eine -CH2-Gruppe bedeutet, in der ein Wasserstoff durch eine
Methylgruppe ersetzt sein kann, und B -CO2G bedeutet, wobei
G einen verzweigten oder unverzweigten (C1 -C18)-Alkyl-oder
(C2-C18)-Alkenyl-Rest, bedeutet, einschließlich der physiologischen wirksamen Salze.
Besonders bevorzugt sind weiterhin Verbindungen der Formel I, in denen
R1 , R2 und R3 Wasserstoff,
R4 Methyl,
A eine -CH2-Gruppe, und
B -CO2G bedeutet, wobei
G einen verzweigten oder unverzweigten (C1 -Cl 8)-Alkyl- oder (C2-C18)-
Alkenyl-Rest bedeutet, einschließlich der physiologisch wirksamen Salze.
Insbesondere bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, in denen
R1 , R2 und R3 Wasserstoff,
R4 Methyl,
A eine -CH2-Gruppe,
B -CO2G bedeutet, wobei
G einen linearen (C1-Cl 8)-Alkyl-Rest bedeutet, einschließlich der physiologisch wirksamen Salze. Besonders bevorzugt sind solche Verbindungen der Formel I, in denen G einen linearen (CrC1 6)-Alkyl-Rest bedeutet, einschließlich der physiologisch wirksamen Salze.
Die Erfindung umfaßt weiterhin Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel I.
Die Salzbindung mit sauren Reagenzien kann am Pyridin-N-Atom erfolgen.
Zur Anwendung kommende Reagenzien sind beispielsweise Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure, HCI, H2SO4, H3PO4 und Arzneimittel, die eine saure Gruppe enthalten.
Die Erfindung betrifft die Verbindungen der allgemeinen Formel I sowie die physiologisch verträglichen Salze zur Anwendung bei der Hemmung der Kollagenbiosynthese, insbesondere in verschiedenen Zellen.
Die Erfindung betrifft die Verbindungen der allgemeinen Formel I sowie die physiologisch verträglichen Salze zur Anwendung bei der Hemmung der Prolyl- 4-hydroxylase in vivo und in vitro.
Weiterhin betrifft die Erfindung die Verbindungen der allgemeinen Formel I sowie die physiologisch verträglichen Salze zur Anwendung bei fibrotischen Erkrankungen der Lunge, der Leber, der Niere, des Herzens, des Auges und der Haut. Die Verbindungen können auch Anwendung finden bei Artherosklerose. Hierbei werden systemische und/oder lokale Applikationen angewandt.
Insbesondere betrifft die Erfindung Verbindungen der allgemeinen Formel I sowie der physiologisch verträglichen Salze zur lokalen Anwendung, insbesondere als Inhibitoren der Kollagenbiosynthese, als antifibrotische Wirkstoffe und bei Krankheitsformen, die von einer erhöhten Bildung von Bindegewebe (Kollagen) verursacht werden. Hierunter zählen die Anwendungen zur Vermeidung/Verringerung von Vernarbungen nach chirurgischen Eingriffen am menschlichen Körper und bei der postoperativen Behandlung von Augenoperationen, z.B. bei Glaukomoperationen und bei strahleninduzierter oder durch Chemotherapie induzierter Fibröse, insbesondere an der Lunge.
Schließlich betrifft die Erfindung die Verbindungen der allgemeinen Formel I zur Verwendung als Arzneimittel.
Insbesondere betrifft die Erfindung Verbindungen der Formel I zur lokalen Anwendung bei Fibrösen der Haut, der Lunge und des Auges, insbesondere zur nachoperativen Behandlung des Glaukoms.
Weiterhin betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I.
Die Herstellung der Verbindungen der Formel I, in denen A eine -CH2-Gruppe, in der ein Wasserstoff durch eine Methylgruppe ersetzt sein kann und B CO2G bedeuten, erfolgt, indem
i 1 .) Pyridin-2-carbonsäuren der Formel II (R5 = H) mit den Aminoestern
Formel lll oder deren Salze zu den Amidestern der Formel I umgesetzt werden; oder i2.) Pyridin-2-carbonsäureester der Formel II (R5 = (CrC1 6)-Alkyl) unter den
Bedingungen der Aminolyse zu den Verbindungen der Formel I umgesetzt werden; oder
ii) die Verbindungen der Formel IV mit einem Alkohol GOH verestert werden; oder iii) die Verbindungen der Formel V mit R4X alkyliert werden, worin X eine Abgangsgruppe, insbesondere Halogen, -OSO2Me, -OSO2Phenyl u.a. bedeutet.
Schema 1
Geeignete Verfahren zur Amidbildung (Umsetzung i1 ) sind die Methoden der Carbonylaktivierung und die aus der Peptidchemie bekannten Kondensationsreaktionen.
An Reagenzien zur Carbonsäureaktivierung können die dem Fachmann bekannten Substanzen, wie Thionylchlorid, Oxalylchlorid, Pivaloylchlorid, Chlorameisensäureester-Derivate oder N,N'-Carbonyldimidazol Verwendung finden. Die aktivierten Derivate der Verbindungen der Formel II werden nach Herstellung in situ mit den Amidderivaten der Formel lll umgesetzt. Ein geeignetes Kondensationsmittel ist beispielsweise die Kombination von N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid/N-Hydroxy- 1 H-benzotriazol und N-Ethylmorpholin.
Geeignete Lösungsmittel sind Dichlormethan, Tetrachlormethan, Butylacetat, Ethylacetat, Toluol, Tetrahydrofüran, Dimethoxyethan, 1 ,4-Dioxan, Acetonitril, N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxid, Nitromethan und/oder Pyridin.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften und zeigen insbesondere antifibrotische Wirksamkeit.
Die antifibrotische Wirkung kann in folgenden Tiermodellen bestimmt werden:
Bildung einer bindegewebigen Kapsel um eine subkutan implantierte osmotische Minipumpe, z.B. Unemori, E.N. et al., J. Invest. Dermatol . , 1 01 : 280-5, 1 993,
Kollagengehalt von subkutan implantierten "cotton pellets" oder Polyvinylschwämmchen, z.B. Boyle, E., Mangan, F.R. , Br. J . Ep. Pathnol. 61 : 351 -60, 1980; und
Kollagengehalt der Lunge nach strahleninduzierter oder chemisch induzierter Fibröse, Radiat. z.B. Ward, H.E. et al., Res., 1 36, 1 5-21 , 1993, sowie Santana, A. et al. Am. J. Respir. Cell. Mol. Biol. 1 3: 34-44, 1995.
Hemmung der Prolyl-4-hydroxylase in Zellkulturen: Normale humane Hautfibroblasten (Normal human fibroblasts, NHDF), Rattenleber-Epithelzellen (rat liver epithelial cells, Ref. 1 ) und Fettspeicherzellen aus der Leber (fat storing cells, Ref. 2) werden als Zellmodelle zur Substanztestung verwendet. Dazu werden die Zellen in Gegenwart von Hemmstoffen kultiviert. Gleichzeitig wird das in dieser Zeit neu synthetisierte Kollagen durch 4-3H-L-Prolιn und 1 4C-Prolιn metabolisch markiert. Der Einfluß der Testsubstanzen auf den Hydroxylierungsgrad des Kollagens wird anschließend entsprechend der Methode von Chojkier et al (Ref. 3) bestimmt. Als Referenzsubstanz wird 2,2'-Dipyridyl eingesetzt. ( 1 .: Schrode, W., Mecke, D., Gebhard, R. 1 990. Induction of glutamine synthetase in peπportal hepatocytes by co-cultivation with a liver epithelial cell line. Eur. J. Cell. Biol. 53: 35-41 , 2. : Blomhoff, R., Berg T. 1990. Isolation and cultivation of rat liver stellate cells. Methods Enzymol. 190: 59-71 und 3. : Chojkier, M. Peterkofsky, B. Bateman,, J. 1980. A new method for determining the extent of proline hydroxylation by measuring changes in the ration of [4-3H] :[14C] proline in collagenase digests. Anal. Biochem. 108: 385-393) .
Hemmung der Prolyl-4-hydroxylase in vitro (in Hühnchenembryo - Calvarien) gemäß Biochem. J. ( 1994) 300, 525-300:
1 . Metabolische Markierung
Calvarien werden aus 1 5 Tage alten Hühnchenembryonen präpariert und 3 min bei 37°C in Hanks' balanced salt solution minimum essential medium Eagle (HMEM, BioWhittaker, Walkersville, MD, USA) gewaschen. Je 4 Calvarien werden in Glasgefäßen mit 1 .5 ml HMEM unter Zusatz von 2 mM Glutamin und 1 μO [U- 14C]Prolιn sowie verschiedenen Inhibitorkonzentrationen 2.5 h bei 37°C inkubtert. Die Inkubation wird durch Einbringen der Probengefäße in Eis beendet. Das Medium wird entfernt und die Calvarien werden kurz mit 1 ml bidest H2O gewaschen. Danach werden die Calvarien mit 3 ml 0.5 M Essigsäure und 1 8 μg Phenylmethan-Sulfonylfluoπd versetzt und 1 6 h extrahiert. Die Extraktionslösung wird bis zum Entfernen des freien [U- 14C]Prolιn bei 4°C gegen 0.5 M Essigsäure dialysiert und anschließend in Aliquots gefriergetrocknet. 2. Hydroxyprolin - Analyse
Ein Aliquot der gefriergetrockneten Probe wird in 2 ml 6 N HCI aufgelöst und 24 h bei 105 °C hydrolysiert. Danach wird die Salzsäure abgedampft. Der Rückstand wird in 300 μ\ bidest H2O resuspendiert, in Eppendorf-Gefäße überführt und erneut getrocknet. Die verbleibenden Hydrochloride werden durch Lösen in 60 μ\ einer Ethanol/H2O/Triethylamin 2:2: 1 (v:v:v) und erneutem Trocknen neutralisiert. Anschließend werden die Aminosäuren 20 min bei Raumtemperatur in einer Lösung von Ethanol/Triethylamin/Phenylisothiocyanat/ H2O 7: 1 : 1 : 1 (v:v:v:v) derivatisiert und erneut getrocknet. Zur Analyse mit HPLC werden die Proben in 1 50 μl eines Phosphatpuffers (5 mM Na2HPO4, pH 7.4/ Acetonitril 95:5 (v:v)) gelöst und 5 min bei 10000 g zentrifugiert. 50 μ\ werden zur Analyse verwendet. Die HPLC-Chromatographie erfolgt auf einer C 1 8 reverse phase Säule Ultrasphere ODS 3 μm, 4.6 nim x 7.5 cm (Beckman) bei 50°C mit folgendem Gradientensystem:
Zeit Puffer A Puffer B
0 min 100%
0-9 min 100-90 % 0-10 %
9-1 1 min 90-0 % 10-100 %
1 1 -12 min 0% 100 %
12-14 min 0-100 % 100-0 %
14-19 min 100%
Lsg A: 70 mM Na- Acetat pH 6.14/0.1 % Acetonitril Lsg. B: Acetonitril/Methanol/Wasser 45: 1 5 :40 (v:v:v] 3. SDS - Polyacrylamid - Gelelektrophorese
Ein Aliquot der gefriergetrockneten Proben aus 1 . wird für die SDS- Polyacrylamid - Gelelektrophorese mit 10 mM Tris/HCI, pH 8 / 1 mM EDTA / 1 % SDS und 5 % Mercaptoethanol gelöst und 5 min bei 95 °C denaturiert. Die Elektrophorese erfolgt auf einem linearen Gradientengel (5-15 %). Nach Fixierung in Methanol/Eisessig/Wasser 3: 1 :6 (v:v:v) werden die Gele getrocknet und zur Belichtung von Kodak X-Omat Film bei -70°C verwendet.
Im folgenden werden die überraschenden Vorteile der erfindungsgemäßen Verbindungen gegenüber Verbindungen aus EP-A-0 650 960 anhand von Vergleichsversuchen über die Hemmung der Prolyl-4-hydroxylase (Kollagenbiosynthese) in Rattenleberzellen verdeutlicht:
Tabelle 1 :
Tabelle 2:
Tabelle 3:
Die Vergleiche zeigen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen der vorliegenden Auswahlerfindung gegenüber den aus der EP-A-0 650 960 schon bei überraschend geringen Konzentrationen (≤ 10 μM, je nach Modellversuch) hohe Hemmungsraten (-50%) zeigen.
Die Verbindungen der Formel I können als Medikamente in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie gegebenenfalls mit verträglichen pharmazeutischen Trägern enthalten. Die Verbindungen können als Heilmittel, z.B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche diese Verbindungen in Mischung mit einem für die enterale, perkutane, parenterale und inhalative Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen Träger, wie z.B. Wasser, Gummi arabicum, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Polyalkylenglykole, Vaseline usw. enthalten.
Sie können zu diesem Zweck oral in Dosen von 0, 1 bis 25 mg/kg/Tag, vorzugsweise 1 bis 5 mg/kg/Tag oder parenteral in Dosen von 0,01 bis 5 mg/kg/Tag, vorzugsweise 0,01 bis 2,5 mg/kg/Tag, insbesondere 0, 5 bis 1 ,0 mg/kg/Tag, appliziert werden. Die Dosierung kann in schweren Fällen auch erhöht werden. In vielen Fällen genügen jedoch auch geringere Dosen. Diese Angaben beziehen sich auf einen Erwachsenen von etwa 75 kg Gewicht.
3-Methoxypyridin-2-carbonsäure ist aus J. Org. Chem. 36, 2002 ( 1 971 ) von E.V. Brown, M.B. Shambhu bekannt (vgl. Formel II; R1-R3 = H, R4 = Me, R5 = H).
Weiterhin ist 3-Methoxypyridin-2-carbonsäuremethylester (vgl. Formel II, R5 = CH3) aus Acta Chem. Scand. 23, 1 791 ( 1 969) bekannt. Die in den folgenden Beispielen als Ausgangsverbindung eingesetzte 3-Methoxypyridin-2-carbonsäure wurde ausgehend von 4-Chlor-3-methoxy-2- methylpyridin, das aus Maltol erhalten wurde, erhalten (vgl. EP-A-0 208 452 und EP-A-0 304 732).
Unter den im folgenden beschriebenen Beispielen werden die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I als substituierte Pyridin-2- carbonsäure(glycylester)amide bezeichnet.
Unter dieser Bezeichnungsweise werden substituierte Pyridin-2-carbonsäure-N-
((alkoxycarbonyl)methyUamide verstanden.
Die Klassifizierung als substituierte N-(PyrιdyI-2-carbonyl)glycine ist eine weitere
Möglichkeit.
Beispiel 1
3-Methoxypyridin-2-carbonsäure-N-((( 1 -butyloxy)carbonyl)methyl)amid
a) 3-Methoxypyridin-2-carbonsäure-Hydrochlorid
a 1 .) 4-Chlor-3-methoxy-2-methylpyridin- 1 -oxid
1 1 ,2 g (80,5 mmol) 3-Methoxy-2-methyl-4( 1 H)-pyridon wurden in 100 ml Phosphoroxychlorid 10 Stunden rückfließend erhitzt. Anschließend engte man ein, versetzte 2 ml mit je 30 ml Toluol, engte wiederum ein, nahm den Rückstand in 1 50 ml Wasser auf, brachte mit K2CO3 auf pH 1 1 , extrahierte mit Dichlormethan, wusch die organische Phase mit Wasser, trocknete und befreite vom Lösungsmittel. Aus dem hellbraunen Öl (9 g) wurden mit m-Chlorperbenzoesäure in Dichlormethan unter Standardbedingungen 8 g des Produktes erhalten, Fp. 88 bis 89°C (aus Petrolether). a2.) 4-Chlor-2-hydroxymethyl-3-methoxypyridin
30 g (1 73 mmol) 4-Chlor-3-methoxy-2-methylpyridin-N-oxid wurden in 100 ml Eisessig gelöst, bei 80°C unter Rühren tropfenweise mit 1 50 ml Acetanhydrid versetzt und 2 Stunden bei 1 10°C gerührt. Dann wurde auf 80°C abgekühlt, 200 ml Methanol zugetropft, 1 5 Minuten zum Sieden erhitzt, nach Abkühlen im Vakuum eingeengt, der Rückstand in Methanol aufgenommen und in 300 ml 1 ,5 N methanolische Natronlauge einfließen lassen, 30 Minuten bei 20°C gerührt, im Vakuum eingeengt, der Rückstand in Wasser aufgenomen, dreimal mit Dichlormethan extrahiert, die organische Phase getrocknet, eingeengt und der Rückstand mit Petrolether zur Kristallisation gebracht. Man erhielt 23 g Produkt, Fp. 64 bis 66°C.
a3.) 4-Chlor-3-methoxypyridin-2-carbonsäure
Zu 24 g KOH, gelöst in 900 ml Wasser wurden bei 20° C 52,2 g (0,3 Mol) des vorstehenden Alkohols zugegeben und bei 50 bis 60°C jeweils bis zur Entfärbung portionsweise mit 70 g (0,44 Mol) Kaliumpermanganat versetzt. Nach 1 Stunde Rühren bei 50°C wurde heiß abgesaugt, dreimal mit heißem Wasser nachgewaschen, das Filtrat im Vakuum auf 300 ml eingeengt und unter Kühlung mit konzentrierter HCI auf pH 1 gebracht. Nach Absaugen und Trocknen erhielt man 50 g Produkt, Fp., 121 °C (n. Zers.).
a4.) 29 g (0, 1 5 Mol) der obigen 4-Chlorpyridincarbonsäure wurden in 500 ml Methanol/Tetrahydrofuran (1 : 1 ) mit Pd/C (10 %) in der Schüttelente hydriert. Nachdem 3, 1 I Wasserstoff aufgenommen worden waren, wurde vom Katalyator abgesaugt, das Filtrat eingeengt, der kristalline Rückstand mit Ethyiacetat behandelt, abgesaugt und getrocknet; Ausbeute 29 g, Fp. 1 70°C (unter Zers.) . b) 3,8 g (20 mmol) 3-Methoxypyridin-2-carbonsäure-Hydrochlorid wurden in 500 ml wasserfreiem Dichlormethan suspendiert und bei 20°C unter Rühren mit 6, 1 g (20 mmol) Glycin-( 1 -butyl)ester-Tosylat (hergestellt aus Glycin, 1 -Butanol, p-Toluolsulfonsäure am Wasserabscheider mit Toluol), dann mit 7,5 ml (60 mmol) N-Ethylmorpholin, 3 g (22,5 mmol) 1 -Hydroxy-1 H-benztriazol und 8,5 g (20 mmol) N-Cyclohexyl-N'-(2- morpholinoethyl)-carbodiimid-methyl-p-toluolsulfonat (CMC) versetzt und 24 Stunden bei 20°C gerührt. Dann wurde vom Ungelösten abgesaugt, das Filtrat nacheinander mit wäßriger Na-bicarbonat-Lösung, mit 1 N wäßriger Salzsäure und mit Wasser ausgeschüttelt. Die organische Phase wurde getrocknet, im Vakuum eingeengt und der ölige Rückstand durch Anreiben zur Kristallisation gebracht. Man erhielt 1 , 76 g der farblosen Titelverbindung, Fp. 60 bis 62°C.
Beispiel 2 3-Methoxypyridin-2-carbonsäure-N-((( 1 -octyloxy)carbonyl)methyl)amid
2,5 g (1 3 mmol) 3-Methoxypyridin-2-carbonsäure-Hydrochlorid, 5,5 ml (45 mmol) N-Ethylmorpholin, 2 g ( 1 5 mmol) 1 -Hydroxy- 1 H-benztriazol, 4,7 g ( 13 mmol) Glycinoctylester-Tosylat (am Wasserabscheider mit Toluol aus Glycin, 1 -Octanol und p-Toluolsulfonsäure hergestellt) und 6,3 g ( 1 5 mmol) CMC (vgl. Beispiel 1 ) wurden 48 Stunden in 350 wasserfreiem Dichlormethan gerührt. Nach analoger Aufarbeitung wie in Beispiel 1 ) wurde das Rohprodukt mit Dichlormethan (im Verlauf bis zu 2,5 % Methanol-Zusatz) an Kieselgel chromatographiert. Man erhielt 3,6 g der farblosen, öligen Titelverbindung, 1 H-NMR (CDCI3) : δ = 4,26 (d, CH2-Glycin). Beispiel 3 3-Methoxypyridin-2-carbonsäure-N-((( 1 -dodecyloxy)carbonyl)methyl)amid
Analog Beispiel 1 wurden 2,8 g (1 5 mMol) 3-Methoxypyridin-2-carbonsäure- Hydrochlorid in 400 ml wasserfreiem Dichlormethan 24 Stunden mit 6,2 g (1 5 mMol) Glycin-( 1 -dodecyl)ester-Tosylat (am Wasserabscheider hergestellt aus 38 g (0,5 Mol) Glycin, 93,2 g (0,5 Mol) 1 -Dodekanol und 1 1 5 g (0,6 Mol) p-Toluolsulfonsäure; 140 g Produkt wurden mit Diethylether zur Kristallisation gebracht, Fp. ca. 106°C, sintern bei 80°C), 8,2 ml (60 mMol) N-Ethylmorpholin, 2 g ( 1 5 mMol) 1 -Hydroxy-1 H-benztriazol und 6,3 g (15 mMol) CMC bei 20°C gerührt. Wegen starker Emulsionsbildung wurde bei der Aufarbeitung in Anlehnung an Beispiel 1 Dichlormethan im Vakuum abdestilliert und der Rückstand mit Diethylether aufgenommen. Nach dem Trocknen der organischen Phase mit Magnesiumsulfat, Einengen im Vakuum, wurden 4,7 g des erhaltenen gelben Öls mit Ethylacetat an Kieselgel chromatographiert. Man erhielt 4 g eines hellgelben Öls, das nach 2 tägigem Stehen nach Anreiben mit dem Glasstab kristallisierte. 3,6 g der farblosen Titelverbindung, Fp. 47 bis 49°C, wurden isoliert.
Beispiel 4 3-Methoxypyridin-2-carbonsäure-N-(((1 -pentyloxy)carbonyl)methyl)amid
Beispiel 5
3-Methoxypyridin-2-carbonsäure-N-((( 1 -hexyloxy)carbonyl)methyl)amid
Beispiel 6 3-Methoxypyridin-2-carbonsäure-N-((( 1 -heptyloxy)carbonyl)methyl)amid
Beispiel 7 3-Methoxypyridin-2-carbonsäure-N-((( 1 -nonyloxy)carbonyl)methyl)amid Beispiel 8 3-Methoxypyridin-2-carbonsäure-N-((( 1 -decyloxγ)carbonyl)methyl)amid
Beispiel 9 3-Methoxypyridin-2-carbonsäure-N-((( 1 -tetradecyloxy)carbonyl)methyl)amid
Beispiel 10 3-Methoxypyridin-2-carbonsäure-N-(((1 -octadecyloxy)carbonyl)methyl)amid
Beispiel 1 1 3-Methoxypyridin-2-carbonsäure-N-((( 1 -propyloxy)carbonyl)methyl)amid
Beispiel 1 2 (3-Methoxypyridin-2-carbonsäure-N-(((2-propyloxy)carbonyl)methyl)amid
Beispiel 13 3-Methoxypyridin-2-carbonsäure-N-(((1 -tridecyloxy)carbonyl)methyl)amid
Beispiel 14 3-Methoxypyridin-2-carbonsäure-N-(((hexadecyloxy)carbonyl)methyl)amid
5,7 g (30 mmol) 4-Chlor-3-methoxypyridin-2-carbonsäure und 14,2 g (30 mmol) Glycinhexadecylester-tosylat (Fp. ca. 90°C, hergestellt aus Glycin, 1 -Hexadecanol, p-Toluolsulfonsäure am Wasserabscheider mit Toluol) wurden in 300 ml Dichlormethan analog zu Beispiel 1 ) mit 7, 7 (60 mmol) N-Ethylmorpholin, 4,5 g (33 mmol) 1 -Hydroxy-1 H-benztriazol und 1 2,8 g (30 mmol) N-Cyclohexyl-N'-(2-morpholinoethyl)-carbodiimid-methyl-p- toluolsulfonat (CMC) versetzt und 24 Stunden gerührt. Dann wurde vom Ungelösten abgesaugt, das Filtrat mit wäßriger Na-bicarbonat-Lösung, mit Wasser und mit wäßriger Salzsäure ausgeschüttelt, die organische Phase eingeengt, der Rückstand ( 14 g) in 500 ml Tetrahydrofuran/Methanol ( 1 : 1 ) gelöst, mit Pd/C ( 1 0 %) versetzt und an der Schüttelente hydriert. Nach beendeter Wasserstoff-Aufnahme wurde vom Katalysator abgesaugt, das Filtrat eingeengt und der Rückstand mit Ethylacetat an Kieselgel chromatographiert. Entsprechende Fraktionen wurden eingeengt und der Rückstand mit Diisopropylether zur Kristallisation gebracht. Man erhielt 2, 1 g der Titelverbindung als farblose Substanz, Fp. 63 bis 65 °C.
Beispiel 1 5
3-Methoxypyridin-2-carbonsäure-N-((ethyloxycarbonyl) methyl )amid-Hydrochlorid
a) 4-Chlor-3-methoxypyridin-2-carbonsäure-N-((ethyloxycarbonyl)methyl)- amid
Zur Herstellung wurden 4,7 g (25 mmol) 4-Chlor-3-methoxypyridin-2- carbonsäure in 200 ml wasserfreiem Dichlormethan suspendiert und bei 20°C unter Rühren nacheinander mit 3,5 g (25 mmol) Glycinethylester- Hydrochlorid, 6,4 ml (50 mmol) N-Ethylmorpholin, 3,8 g (28 mmol) 1 - Hydroxy-( 1 H)-benztriazol und 5, 1 5 g (25 mmol) N,N'- Dicyclohexylcarbodiimid versetzt und 20 Stunden bεi 20°C gerührt. Dann wurde vom Ungelösten abfiltriert, die organische Phase mit gesättigter, wäßriger Natriumcarbonat-Lösung geschüttelt, getrocknet, im Vakuum eingeengt, der Rückstand (6 g Öl) mit Ethylacetat an Kieselgel chromatographiert und 5,4 g öliges Produkt erhalten.
b) Die Titelverbindung wurde erhalten, indem die vorstehende Substanz mit Pd/C (10 %) in der Schüttelente hydriert wurde, Fp. 141 bis 142 °C (unter Gasentwicklung, aus Diethylether). Beispiel 1 6
3-Methoxypyridin-2-carbonsäure-N-(((2-nonyloxy)carbonyl) methyl Jamid-Racemat
2,5 g ( 10 mmol) 3-Methoxypyridin-2-carbonsäure-N-(carboxymethyl)amid- Hydrochlorid (Fp. 1 57°C unter Gasentwicklung) wurden in 100 ml wasserfreiem Tetrahydrofüran suspendiert, mit 1 ,6 ml ( 1 2 mmol) Triethylamin, sodann unter Rühren tropfenweise mit 2,4 g Pivaloylchlorid, gelöst in wenig Tetrahydrofüran, versetzt (Temperaturanstieg auf 35-40°C). Nach 30 min wurde i.Vak. eingeengt, der rötlich gefärbte Rückstand in 100 ml wasserfreiem Tetrahydrofüran aufgenommen, mit 1 ,6 ml Triethylamin versetzt und sodann bei 20°C einer Lösung von Na-2-nonanolat in 2-Nonanol (hergestellt aus 30 ml 2-Nonanol und 0,8 g (20 mmol) NaH) hinzugegeben . Nach 1 h wurde i.Vak. eingeengt, der Rückstand mit Dichlormethan versetzt, mit 2N wäßriger Ammoniumchlorid-Lösung ausgeschüttelt, die organische Phase getrocknet, i.Vak. eingeengt und der Rückstand (9 g) mit Ethylacetat an Kieselgel chromatographiert. Man erhielt 1 , 1 g der öligen farblosen Titelverbindung, 1 H-NMR (DMSO): δ = 3,95 (d, CH2-Glycin).
Beispiel 1 7 3-Methoxypyridin-2-carbonsäure-N-(((4-heptyloxy)carbonyl)methyl)amid
2,5 g ( 10 mmol) 3-Methoxypyridin-2-carbonsäure-N-(carboxymethyl)amid- Hydrochlorid wurden wie in Beispiel 1 6 behandelt und sodann bei 20°C mit 140 ml einer Lösung von Na-4-heptanolat in 4-Heptanol (hergestellt aus 140 ml 4- Heptanol und 0,6 g (25 mmol) Natrium, Ultraschallbad) versetzt. Nach 30 Minuten wurde 1 Stunde auf 70 bis 80°C erhitzt, nach dem Abkühlen im Vakuum eingeengt, der Rückstand in Wasser aufgenommen, mit Dichlormethan extrahiert, die organische Phase im Vakuum eingeengt und an der Ölpumpe getrocknet. Das ölige Rohprodukt kristallisierte nach ca. 1 5 Stunden, Fp. 75 bis 78°C. Beispiel 1 8 3-Methoxypyridin-2-carbonsäure-N-(((3-pentyloxy)carbonyl) methyl )amid
Beispiel 1 9
3-Methoxypyridin-2-carbonsäure-N-(((1 -(cis-9-octadecenyl)oxy)carbonyl)methyl) amid
Beispiel 20
3-Methoxypyridin-2-carbonsäure-N-((( 1 -(trans-3-hexenyl)oxy)carbonyl)methyl) amid
Beispiel 21
3-Methoxypyridin-2-carbonsäure-N-(((1 -(3-methylbutyl)oxy)carbonyl)methyl) amid
Beispiel 22 3-Methoxypyridin-2-carbonsäure-N-((methyloxycarbonyl) methyl )amid

Claims

Patentansprüche:
24
Verbindungen der allgemeinen Formel I
in welcher
R1 , R2 und R3 Wasserstoff, R4 (CrC6)-Alkyl,
A eine -CH2-Gruppe bedeutet, in der ein Wasserstoff durch eine Methylgruppe ersetzt sein kann, und
B -CO2G bedeutet, wobei
G den Rest eines Alkohols GOH bedeutet, einschließlich der physiologisch wirksamen Salze.
2. Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1 , in denen
R1 , R2 und R3 Wasserstoff,
R4 (CrC6)-Alkyl,
A eine -CH2-Gruppe bedeutet, in der ein Wasserstoff durch eine Methylgruppe ersetzt sein kann, und
B -CO2G bedeutet, wobei
G einen verzweigten oder unverzweigten oder cyclischen (C1-C20)- Alkyl-Rest, oder einen verzweigten oder unverzweigten oder cyclischen (C2-C20)-Alkenyl-Rest, einen entsprechenden (C2-C20)- Alkinyl-Rest, einen entsprechenden (C4-C20)-Alkeninyl-Rest oder einen Retinyl-Rest bedeutet, wobei die Reste jeweils eine oder mehrere Mehrfachbindungen enthalten können, oder einen Phenylalkyl-Rest bedeutet, wobei die vorstehenden Reste insbesondere einen oder mehrere Substituenten aus der Reihe Hydroxy, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Carboxy, (C1 -C1 2)-Alkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, (C5-C8)-Cycloalkenyl, (CrC1 2)-Alkoxy, (C1-C12)-Alkoxy-(C1-C1 2)-alkyl, (CrC1 2)-Alkoxy-(CrC12)-alkoxy, Phenyl-(CrC4)-alkyloxy, (CrC8)-Hydroxyalkyl, (CrC1 2)- Alkylcarbonyloxy, (C3-C8)-Cycloalkylcarbonyloxy, Benzoyloxy, Phenyl-(C1 -C4)-alkylcarbonyloxy enthalten, einschließlich der physiologisch wirksamen Salze.
3. Verbindungen der Formel I gemäß den Ansprüchen 1 oder 2, in denen
R1 , R2 und R3 Wasserstoff,
R* (CrC4)-Alkyl,
A eine -CH2-Gruppe bedeutet, in der ein Wasserstoffatom durch eine Methylgruppe ersetzt sein kann, und
B -CO2G bedeutet, wobei
G einen verzweigten oder unverzweigten oder cyclischen aliphatischen (Cj-C^J-Alkyl-Rest, einen (C3-C8)-Cycloalkyl-(C1 -C8)- alkylrest, einen verzweigten oder unverzweigten (C2-C1 8)- Alkenylrest, wie z.B. einen Geranyl-, Farnesyl- oder einen Retinyl- Rest, oder einen entsprechenden (C2-C1 8)-Alkιnylrest, einen Benzyl-, Phenethyl-, Phenylpropyl- oder Phenylbutylrest bedeutet,
wobei die vorstehenden Reste einen Substituenten aus der Reihe Hydroxy, (CrC4)-Alkoxy, (CrC6)-Alkylcarbonyloxy, (C3-C8)- Cycloalkylcarbonyloxy, Benzoyloxy oder Phenyl-(C1 -C4)- alkylcarbonyloxy, enthalten, einschließlich der physiologisch wirksamen Salze. 4. Verbindungen der Formel I gemäß den Ansprüchen 1 bis 3, in denen
R1 , R2 und R3 Wasserstoff,
R4 (CrC4)-Alkyl,
A eine -CH2-Gruppe bedeutet, in der ein Wasserstoffatom durch eine Methylgruppe ersetzt sein kann, und
B -CO2G bedeutet, wobei
G einen verzweigten oder unverzweigten oder cyclischen aliphatischen (C1-C1 8)-Alkyl-Rest, einen (C3-C8)-Cycloalkyl-(C1-C4)- alkylrest, einen verzweigten oder unverzweigten (C2-C1 8)- Alkenylrest, einen Benzyl-, Phenethyl-, Phenylpropyl- oder Phenylbutylrest, bedeutet, einschließlich der physiologisch wirksamen Salze.
5. Verbindungen der Formel I gemäß den Ansprüchen 1 bis 4, in denen
R1 , R2 und R3 Wasserstoff,
R4 Methyl,
A eine -CH2-Gruppe bedeutet, in der ein Wasserstoff durch eine
Methylgruppe ersetzt sein kann, und B -CO2G bedeutet, wobei
G einen verzweigten oder unverzweigten (C1 -C18)-Alkyl-oder
(C2-C 1 8)-Alkenyl-Rest, bedeutet, einschließlich der physiologischen wirksamen Salze.
6. Verbindungen der Formel I gemäß den Ansprüchen 1 bis 5, in denen
R1 , R2 und R3 Wasserstoff,
R4 Methyl,
A eine -CH2-Gruppe, und
B -CO2G bedeutet, wobei
G einen verzweigten oder unverzweigten (C C^J-Alkyl- oder (C2-C18)-Alkenyl-Rest bedeutet, einschließlich der physiologisch wirksamen Salze.
7. Verbindungen der Formel I gemäß den Ansprüchen 1 bis 6, in denen
R1 , R2 und R3 Wasserstoff,
R4 Methyl,
A eine -CH2-Gruppe,
B -CO2G bedeutet, wobei
G einen linearen (C, -C18)-Alkyl-Rest bedeutet, einschließlich der physiologisch wirksamen Salze.
8. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I gemäß den Ansprüchen 1 bis 7, in denen A eine -CH2-Gruppe, in der ein Wasserstoff durch eine Methylgruppe ersetzt sein kann, und B CO2G bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß i i .) Pyridin-2-carbonsäuren der Formel II (R5 = H) mit den Aminoestern
Formel lll oder deren Salze zu den Amidestern der Formel I umgesetzt werden; oder i2.) Pyridin-2-carbonsäureester der Formel II (R5 = (CrC1 6)-Alkyl) unter den Bedingungen der Aminolyse zu den Verbindungen der
Formel I umgesetzt werden; oder
ii) die Verbindungen der Formel IV mit einem Alkohol GOH verestert werden; oder
iii) die Verbindungen der Formel V mit R X alkyliert werden, worin X eine Abgangsgruppe, insbesondere Halogen, -OSO2Me, -OSO2Phenyl u.a. bedeutet
Verbindungen der Formel I gemäß den Ansprüchen 1 bis 7 zur Hemmung der Prolyl-4-hydroxylase in vivo.
10. Verbindungen der Formel I gemäß den Ansprüchen 1 bis 7 zur Hemmung der Kollagenbiosynthese.
1 1 . Verbindungen der Formel I gemäß den Ansprüchen 1 bis 7 zur Vermeidung/Verringerung der Ablagerungen von Bindegewebe (Kollagenen) in den erkrankten menschlichen Organen (Fibröse).
1 2. Verbindungen der Formel I gemäß den Ansprüchen 1 bis 7 zur Anwendung bei fibrotischen Erkrankungen.
1 3. Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1 2 zur Anwendung bei fibrotischen Erkrankungen der Lunge, der Leber, der Niere, des Herzens, des Auges und der Haut und bei Artherosklerose.
14. Verbindungen der Formel I gemäß den Ansprüchen 1 2 und 1 3, wobei die Anwendung lokal und/oder systemisch erfolgt.
1 5. Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 14, zur lokalen Anwendung zur Vermeidung/Verringerung von Vernarbungen nach chirurgischen Eingriffen am menschlichen Körper.
1 6. Verbindungen der Formel I gemäß den Ansprüchen 9 bis 1 4 zui lokalen Anwendung bei erhöhter Bildung von Bindegewebe (Fibröse) in der Haut.
1 7. Verbindungen der Formel I gemäß den Ansprüchen 9 bis 14 zur lokalen Anwendung (inhalativ) bei erhöhter Bildung von Bindegewebe (Fibröse) in der Lunge.
1 8. Verbindungen der Formel I gemäß den Ansprüchen 9 bis 14 zur lokalen Anwendung bei erhöhter Bildung von Bindegewebe (Fibröse) am Auge.
1 9. Verbindungen der Formel I gemäß den Ansprüchen 9 bis 14 zur lokalen Anwendung am Auge zur nachoperativen Behandlung des Glaukoms.
20. Verbindungen der Formel I gemäß den Ansprüchen 9 bis 14 zur lokalen Anwendung bei strahleninduzierter oder durch Chemotherapie induzierter Fibröse, insbesondere Fibrösen der Lunge.
21 . Arzneimittel, enthaltend eine oder mehrere Verbindungen der Formel I gemäß den Ansprüchen 1 bis 8.
22. Verwendung der Verbindungen zur Hemmung der Prolyl-4-hydroxylase und bei fibrotischen Erkrankungen.
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