PL164989B1

PL164989B1 - Method of obtaining diamides of pyrimidin-4,6-dicarboxylic acid

Info

Publication number: PL164989B1
Application number: PL90286972A
Authority: PL
Inventors: Ekkehard Baader; Martin Bickel; Volkmar Guenzler-Pukall; Stephan Henke
Original assignee: Hoechst Ag
Priority date: 1989-09-21
Filing date: 1990-09-20
Publication date: 1994-10-31
Also published as: FI904604A0; DE3931432A1; JPH03240776A; AU6269990A; DK0418797T3; NO904114L; RU1836359C; PT95375A; LV10441A; IL95740A; HU207853B; DE59006893D1; IL95740A0; DD295835A5; CA2025799A1; AU635326B2; US5130317A; ES2062239T3; NO904114D0; ZA907535B

Abstract

Sposób wytwarzania dwuamidów kwasu pirymi dyno-4,6-dwukarboksylawego o wzorze 1, w którym R1 oznacza C1 -C12-alkil, który jest niepodstawiony albo podstawiony jednokrotnie albo tez kilkakrotnie przez hydroksy, amino, alkoksy, przez alkilo- albo dwualkilo- amino, przy czym rodniki alkilowe maja 1-4 atomów wegla, albo przez fenyl, który jest niepodstawiony, albo R oznacza fenyl, albo R1 przy zalozeniu, ze R2 stanowi wodór, oznacza grupe aminowa, która jest jednopodsta wiona przez C1-C3 -alkilokarbonyl i R 1 oznacza wodór, albo przy czym rodniki R1 i R2 razem z atomem azotu tworza rodnik o wzorze 6, w którym n oznacza 2 i X oznacza O albo NR3, przy czym R oznacza wodór albo C1-C6-alkil, oraz fizjologicznie tolerowanych soli, z n a m i e n n y tym, ze zwiazek o wzorze 2 poddaje sie reakcji z amina o wzorze 3,4 albo 5. przy czym R1 i R2 maja znaczenie podane dla wzoru 1 i Y oznacza chlorowiec, hydroksy albo C1-C4-alkoksy albo razem z grupa kar- bonylowa tworzy ester aktywny albo mieszany bezwod- nik 1 Sg oznacza grupe zabezpieczajaca, i nastepnie w zwiazku o wzorze 1 usuwa sie obecne ewentualnie grupy zabezpieczajace i produkty reakcji ewentualnie przeprowadza sie w ich fizjologicznie tolerowane sole. W ZÓ R 1 (30) Pierwszenstwo: 21.09.1989,DE,89 3931432 (43) Zgloszenie ogloszono: 21.10.1991 BUP 21/91 (74) O udzieleniu patentu ogloszono: 31.10.1994 WUP 10/94 ( 7 3 ) Uprawniony z patentu: Hoechst Aktiengesellschaft, Frankfurt nad Menem, DE (72) Twórcy wynalazku: Ekkehard Baader, Königstein/Taunus, DE Martin Bickel, Bad Homburg, DE Volkmar Günzler-Pukall, Marburg, DE Stephan Henke, Hofheim am Taunus, DE (74) Pelnomocnik: Durka Mieczyslaw, PATPOL Spólka z o.o. PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania dwuamidów kwasu pirymidyno-4,6dwukarboksylowego, nadających się do zastosowania jako środki lecznicze.

Związki, które hamują enzymy prolino- i lizynohydroksylazę, powodują bardzo selektywne hamowanie biosyntezy kolagenu przez wpływanie na kolagenospecyficzne reakcje hydroksylowania. Jeśli reakcja jest wstrzymywana przez inhibitory, to powstaje niefunkcjonalna, niedohydroksylowana cząsteczka, która może być oddana przez komórki tylko w niewielkiej ilości do przestrzeni pozakomórkowej. Oprócz tego niedohydroksylowany kolagen nie może być wbudowany w matrycę kolagenu i zostaje bardzo łatwo rozłożony proteolitycznie. W następstwie tych efektów zmniejsza się ogólnie ilość osadzonego pozakomórkowo kolagenu.

Wiadomo, że hamowanie prolinohydroksylazy przez znane inhibitory takie jak α, α' dwupirydyl prowadzi do hamowania Cl_q-biosyntezy makrofagów (W.Miiller et al., FEBS Lett. 90 (1978), 218; Immubiology 155 (1978), 47). Przez to odpada klasyczna droga aktywacji komplementarnej. Inhibitory prolinohydroksylazy działają dlatego również jako środki tłumiące odporność, np. w przypadku chorób immunokompleksowych.

Wiadomo, że enzym prolinohydroksylaza jest efektywnie hamowana przez kwas pirydyno-2,4- albo ~2,5-dwukarboksyiowy (K.Majamaa et al., Eur. J. Biochem. 138 (1984), 239-245). To związki są w hodowli komórkowej w samej rzeczy skuteczne jako substancje hamujące tylko w bardzo dużych stężeniach (Tschank, G. et al., Biochem. J. 238 (1987) 625-633).

W opisie patentowym DE-A nr 3 432 094 opisano dwuestry kwasu pirydyno-2,4- i ^^-dwukarboksylowego o 1-6 atomach węgla w części alkiloestrowej jako środki lecznicze do hamowania prolino-· i lizynohydroksylazy.

Te nisko-alkilowane dwuestry mają jednak tę wadę, że zostają rozszczepione zbyt szybko w organizmie do kwasów i nie dostają się w dostatecznie wysokim stężeniu do miejsca swego działania w komórce i tym samym są mniej przydatne do ewentualnego podawania jako środki lecznicze.

Opisy patentowe DE-A nr 3 703 959, DE-A nr 3 703 962 i DE-A nr 3 703 963 opisują w ogólnej postaci mieszane estry/amidy, wyżej alkilowane dwuestry i dwu amidy kwasu pirydyno2,4- i ^^-dwukarboksylowego, które hamują skutecznie biosyntezę kolagenu w modelu zwierzęcym.

164 989

Tak opisano w opisie patentowym DE-A nr 3 703 959 między innymi syntezę dwuamidu kwasu N,N’-bis-(2-metoksyetylo)-pirydyno-2,4-dwukarboksylowego i dwuamidu kwasu N,N’bis-(3- izopropoksypropylo)-pirydyno-2,4-dwukarboksylowego.

W niemieckich zgłoszeniach patentowych nr nr P 38 26 471.4 i P 38 28 140.6 zaproponowano ulepszony sposób wytwarzania dwuamidu kwasu N,N’-bis-(2-metoksyetylo)-pirydyno2,4-dwukarboksylowego. Niemieckie zgłoszenie patentowe nr P 39 24 093.2 proponuje nowe dwuamidy kwasu N,N’-bis-(alkoksyalkilo-pirydyno-2,4-dwukarboksylowego.

Nieoczekiwanie znaleziono obecnie, że dwuamidy kwasu pirymidyno- 4,6-dwukarboksylowego o wzorze 1, w którym Ri oznacza Ci-C 12- alkil, który jest niepodstawiony albo podstawiony jednokrotnie albo też kilkakrotnie przez hydroksy, amino, alkoksy, przez alkiloalbo dwualkiloamino, przy czym rodniki alkilowe mają 1-4 atomów węgla, albo przez fenyl, który jest niepodstawiony, albo Ri oznacza fenyl, albo Ri przy założeniu, że R² stanowi wodór, oznacza grupę aminową, która jest jednopodstawiona przez C1-C3- alkilokarbonyl i r2 oznacza wodór, albo przy czym rodniki R¹ i R2 razem z atomem azotu tworzą rodnik o wzorze 6, w którym n oznacza 2 i X oznacza O albo NR³, przy czymR³ oznacza wodór albo C1-C6- alkil, jak również fizjologicznie tolerowane sole, hamują skutecznie lizyno- i prolinohydroksylazę w modelu zwierzęcym.

Ten wynik jest szczególnie dlatego niespodziewany, że jawnie farmakologiczna aktywność pirydyn i pochodnych pirydyny nie może być bez kłopotów przeniesiona również na odpowiednie pirymidyny i pochodne pirymidyny. Tak np. nie jest znany odpowiedni obniżający lipid analog pirymidynowy kwasu nikotynowego. To samo dotyczy analogu pirymidynowego hydrazydu kwasu izonikotynowego, który jest stosowany jako środek na gruźlicę.

Kilkakrotnie podstawiony oznacza powyżej i poniżej, że co najmniej 2, najwyżej wszystkie atomy wodoru obecne w rodnikach alkilowych, są zastąpione przez wymienione podstawniki. W przypadku podstawień wielokrotnych podstawniki mogą być również różne niezależnie od siebie.

Wszystkie wymienione rodniki alkilowe o więcej niż 2 atomach węgla mogą być zarówno prostołańcuchowe jak również rozgałęzione.

Związki o wzorze 1 nadają się do zastosowaniajako środki lecznicze. Oprócz tego związki o wzorze 1 jak również dwuamid kwasu pirymidyno-4,6-dwukarboksylowego (Ri = r2 = H) nadają się do zastosowania jako środki tłumiące włókniaki i tłumiące odporność jak również do hamowania prolino- i lizynohydroksylazy i do wpływania na przemianę materii kolagenu i substancji kolagenopochodnych lub biosyntezy Clq.

Sposób wytwarzania związków o wzorze 1 według wynalazku charakteryzuje się tym', że związek o wzorze 2 poddaje się reakcji z aminą o wzorze 3, 4 albo 5, przy czym R1 i R² mają znaczenie podane dla wzoru 1 i Y oznacza chlorowiec, hydroksy albo C1-C4- alkoksy albo razem z grupą karbonylową tworzy ester aktywny albo mieszany bezwodnik i Sg oznacza grupę zabezpieczającą, i następnie w związku o wzorze 1 usuwa się obecne ewentualnie grupy zabezpieczające i produkty reakcji ewentualnie przeprowadza się w ich fizjologicznie tolerowane sole.

Przez chlorowiec rozumie się fluor, chlor, brom i jod.

Poniżej opisano bliżej wytwarzanie związków o wzorze 1 i wytwarzanie potrzebnych do tego substancji wyjściowych, jeśli nie są one dostępne w handlu.

Wytwarzanie związków według wynalazku udaje się najprościej w ten sposób, że obydwa składniki, pochodną pirymidyny Ό wzorze 2 i aminę o wzorze 3, 4 albo 5 w równomolowych ilościach albo do około 5-krotnego nadmiaru aminy o wzorze 3, 4 albo 5, łączy się razem i poddaje reakcji w temperaturze od -30° do 150°C, korzystnie 20 do 100°C aż do zakończenia reakcji. Zakończenie reakcji można oznaczyć np. za pomocą chromatografii cienkowarstwowej. Odmiana tego sposobu polega na tym, że proces prowadzi się w odpowiednim 'rozpuszczalniku, takim jak eter dwuetylowy, dwumetoksyetan albo czterowodbrofuran, chlorowanych węglowodorach takich jak chlorek metylenu, chloroform, trój- albo czterochlorofetylen, benzen, toluen albo też rozpuszczalnikach polarnych takich jak dwumetyloformamid, aceton, alkoholach takich jak metanol albo etanol albo w dwumetylosulfotlenku. Również tutaj można stosować nadmiar aminy o wzorze 3,4 albo 5, który może wynosić do około 5-krotnej ilości. Temperatura reakcji wynosi przy tym między temperaturą pokojową i temperaturą wrzenia rozpuszczalnika, przy czym szczególnie korzystna jest temperatura w zakresie od temperatury pokojowej do 130°C.

Tak samo można przeprowadzić reakcję przez mieszany bezwodnik jak ester etylowy kwasu chloromrówkowego albo przez aktywowany ester jak ester panauiiofenylowy (Y = CICH2-COO albo NO 2-C6H4-O). Odpowiednie metody są opisane w literaturze.

Reakcję można ewentualnie przeprowadzić również w obecności zasad. Jako dodatkowe zasady można stosować np. węglany albo wodorowęglany takie jak węglan sodu albo potasu albo wodorowęglan sodu albo potasu albo aminy trzeciorzędowe, jak trójetyloamina, trójbutyloamina, etylodwuizopropyloamina albo aminy heterocykliczne jak N-alkilomorfolina, pirydyna, chinolina albo dwualkiloaniliny.

Jeśli przeprowadza się reakcję związków o wzorze 2 z aminami o wzorze 4 albo o wzorze 5, to następnie przeprowadza się odszczepianie grupy ochronnej Sg w warunkach odpowiednich dla wybranej grupy ochronnej, które są opisane w literaturze. W ten sposób można wytwarzać takie związki o wzorze 1, które zawierają w podstawnikach Ri i/albo R² np. wolne grupy OH-, NH2- albo COOH. Tak np. w celu wytworzenia dwuamidów kwasu N,N ' -bis(hydroksyalkilo_pirymidyno-4,6-dwukarboksylowego postępuje się najlepiej tak, że odpowiedni bis(alkoksyalkilo)-dwuamid, korzystnie bis(metoksyalkilo)dwuamid, spoosbem znanym z literatury, przeprowadza się w odpowiedni bis(hydroksyalkilo)dwuamid.

Przeróbkę produktów można ewentualnie przeprowadzić również np. przez ekstrakcję albo przez chromatografię np. przez żel krzemionkowy. Wyodrębniony produkt można przekrystalizować i ewentualnie poddać reakcji z odpowiednim kwasem z utworzeniem fizjologicznie tolerowanej soli. Jak odpowiednie kwasy można np. stosować: kwasy mineralne, jak kwas chlorowodorowy i bromowodorowy jak również kwas siarkowy, fosforowy, azotowy albo nadchlorowy albo kwasy organiczne jak kwas mrówkowy, octowy, propionowy, bursztynowy, glikolowy, mlekowy, jabłkowy, winowy, cytrynowy, maleinowy, fumarowy, fenylooctowy, benzoesowy, metanosulfonowy, toluenosulfonowy, szczawiowy, 4-aminobenzoesowy, naftaleno-1,5-dwusulfonowy albo askorbinowy.

Związki wyjściowe o wzorze 3, jeśli nie są one dostępne w handlu, można syntetyzować w prosty sposób (np. Organikum, Organisch Chemisches Grundpraktikum, 15 wydanie, VEB Deutscher Verlag der Wissenschaften, 1976; przegląd różnych możliwości znajduje się w rejestrze metod, str.822). Aminy o wzorach 4 i 5 otrzymuje się, jeśli nie są dostępne w handlu, w znany z literatury sposób z niechronionych związków przez reakcję z grupą ochronną Sg (amino- i karboksy-grupy ochronne i: Kontakte Merck, 3/79, str. 15 i następne; karboksy-grupy ochronne: Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, tom VI/1 b alk^^^le ID, str.735783, 4 wydanie, Georg Thieme Verlag Stuttgart, Nowy Jork 1984). Jako aminowe grupy ochronne nadają się np. Pyoc, Fmoc, Tchoc, Z, Boc, Ddz, Dobz albo Moc. Jako karboksylowe i/albo hydroksylowe grupy ochronne nadają się np. Ome, Obzl, ONbzl, OMbzl, OPic, Bu‘ albo Pac.

Związki wyjściowe o wzorze 2 otrzymuje się np. przez reakcję kwasu pirymidyno-4,6dwukarboksylowego do odpowiedniego halogenku kwasu pirymidyno-4,5-dwukarboksylowego, korzystnie chlorku (sposobem znanym z literatury), korzystnie w obecności katalizatora jak dwumetyloformamid. Ten halogenek kwasowy można następnie np. poddać reakcji albo z odpowiednim alkoholem, np. alkoholem par;miirobemylowym do odpowiedniego estru aktywnego, albo też z niższymi alkoholami jak metanol albo etanol do odpowiednich estrów. Tak samo można kwas pirymidyno-4,6- dwukarboksylowy również najpierw z dodatkiem odpowiedniego kwasu karboksylowego albo estru kwasu karboksylowego jak ester etylowy kwasu chloromrówkowego przeprowadzić w mieszany bezwodnik, który następnie poddaje się reakcji z aminami o wzorach 3, 4 albo 5 z utworzeniem produktów według wynalazku. Odpowiednia metoda jest również opisana w literaturze.

Wytwarzanie kwasu pirymidyno-4,6-dwukarboksylowego przeprowadza się w sposób znany z literatury, np. przez utlenianie 4,6- dwumetylopirymidyny, która ze swej strony jest osiągalna np. przez katalityczne uwodornienie dostępnej w handlu 2-merkapto- 4,6-dwumetylopirymidyny.

164 989

Związki o wzorze 1 według wynalazku mają cenne właściwości farmakologiczne i wykazują w szczególności skuteczność jako środek hamujący prolino- i lizynohydroksylazy, jako środek tłumiący włókniaki i odporność.

Na podstawie tych właściwości farmakologicznych związki według wynalazku nadają się do leczenia zakłóceń przemiany materii kolagenu i substancji kolagenopodobnych, lub do leczenia zakłóceń biosyntezy Clq.

Związki można stosować jako środki lecznicze albo same albo zmieszane z fizjologicznie tolerowanymi substancjami pomocniczymi albo nośnikami. Można je w tym celu aplikować doustnie w dawkach 0,01-25,0 mg/kg/dzień, korzystnie 0,01-5,0 mg/kg/dzień albo pozajelitowo w dawkach 0,001-5 mg/kg/dzień, korzystnie 0,001-2,5 mg/kg/dzień, w szczególności 0,005-1,0 mg/kg/dzień. Dozowanie można w ciężkich przypadkach również zwiększyć. W wielu przypadkach wystarczają jednak również mniejsze dawki. Dane te odnoszą się do dorosłego o ciężarze około 75 kg.

Środki lecznicze, które zawierająjeden albo kilka związków o wzorze 1 według wynalazku i/albo ich fizjologicznie tolerowane sole wytwarza się w znany sposób, łatwy dla specjalisty. Jako środki lecznicze stosuje się farmiOcologicznie skuteczne związki według wynalazku (= substancja czynna) albo jako takie albo korzystnie w kombinacji z odpowiednimi farmaceutycznymi substancjami pomocniczymi albo nośnymi w postaci tabletek, drażetek, kapsułek, czopków, emulsji, zawiesin albo roztworów, przy czym zawartość substancji czynnej wynosi do około 95%, korzystnie między 10 i 75%.

Odpowiednie substancje pomocnicze lub nośniki do żądanego środka leczniczego obok rozpuszczalników, czynników żelotwórczych, podstaw dla czopków, substancji pomocniczych do tabletek i innych nośników substancji czynnej stanowią np. również przeciwutleniacze, środki dyspergujące, emulgatory, środki odpieniające, środki smakowe, konserwujące, pośredniczące w rozpuszczaniu albo barwniki.

Substancje czynne można aplikować doustnie, pozajelitowo albo odbytniczo.

Związki aktywne umieszcza się z odpowiednimi do tego celu substancjami dodatkowymi takimi jak nośniki, stabilizatory albo obojętne środki rozcieńczające i znanymi metodami doprowadza się do odpowiedniej formy podawania, takiej jak tabletki, drażetki, kapsułki, wodne, alkoholowe albo olejowe zawiesiny albo wodne albo olejowe roztwory. Jako obojętne nośniki można stosować np. gumę arabską, magnez, węglan magnezu, fosforan potasu, cukier mlekowy, glukozę albo skrobię, w szczególności skrobię kukurydzianą. Preparat można przy tym sporządzić zarówno jako granulat suchy jak również wilgotny. Jako olejowe nośniki albo rozpuszczalniki można stosować np. oleje roślinne albo zwierzęce, takie jak olej słonecznikowy albo tran z wątroby ryb.

Do aplikacji podskórnej albo dożylnej związki aktywne w razie potrzeby z odpowiednimi do tego celu substancjami, jak środki ułatwiające rozpuszczanie, emulgatory albo dalszych substancji pomocniczych przeprowadza się w roztwór, zawiesinę albo emulsję. Jako rozpuszczalniki nadają się np. fizjologiczny roztwór soli kuchennej albo alkohole, np. etanol, propanol, gliceryna, obok tego również roztwory cukru, jak roztwory glukozy albo mannitu, albo też mieszanina złożona z różnych wymienionych rozpuszczalników.

Skuteczość farmakologiczna.

Przykład. W celu wykazania efektywnego hamowania prolilo- i lizynohydroksylazy przez związki według wynalazku zmierzono stężenia hydroksyproliny w wątrobie i prokolagenUI-peptyd i stężenia bilirubiny w surowicy

a) nieleczonych Szczurów (kontrola,

b) szczurów, którym podano czterochlorek węgla (kontrola CCU)

c) szczurów, którym podano najpierw CCU i następnie związek według wynalazku (ta metoda testowania jest opisana przez Rouiller, C., experimental toxic injury of the liver; w The Liver, C. Rouiller, tom 2, str. 335-476, Nowy Jork, Academic Press, 1964).

Siłę działania związków według wynalazku określono jako procentowe hamowanie syntezy hydroksyproliny wątroby i prokolagenu-III-peptydu i syntezy bilirubiny po podaniu doustnym w porównaniu ze zwierzętami kontrolnymi, którym podano tylko czterochlorek węgla (kontrola CCU). Wyniki przedstawiono w tabeli.

164 989

Tabela

Działanie inhibitorów prolilohydroksylazy na indukowane przez CCl4 zwłóknienie wątroby w szczurach, 8-tygodniowe traktowanie

Związek	Dawka mg/kg	N	Bilirubina^b μΜ	P III pc ng/ml	Hyp^d μg/ml
Kontrola		20	1,9	11	0,056
CC4		56	4,5	32	0,228
Przyrost⁶		36	2,6	21	0,172
Przykład III	50	17	2,8	26	0,200
Przyrost⁶			0,9	15	0,144
Spadek^f			65	28	16%
Wartość średnia⁸			(36 ±15%)
Przykład II	50	16	2,8	26	0,192
Przyroste			0,9	28	0,136
Spadekf			65	28	21%
Wartość średnia⁸			(38 ± 14%)
^a: dzienna dawka doustna
^b: bilirubina w surowicy (całkowita)
^c: prokolagen III N-peptyd w surowicy
^d: zawartość hydroksyproliny w, wątrobie
^e: przyrost (absolutny) wobec kontroli
^f: procentowy spadek wobec traktowania CCU
⁸: całkowita zawartość bilirubiny, P III P i Hyp, odchylenie %

Następujące przykłady wykonania wyjaśniają bliżej wynalazek.

Przykład I. Dwu-(2-metoksyetylo)-amid kwasu pirymidyno- 4,6-dwukarboksylowego (wzór 1, r1 = CH2-CH2-OCH3; R² = H).

1,7 g kwasu pirymidyno-4,6-dwukarboksylowego przeprowadza się w zawiesinę w 20 ml toluenu i dodaje się 2,4 g chlorku tionylu i 0,2 ml dwumetyloformamidu. Zestaw ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną, dotąd aż nie obserwuje się więcej wydzielania gazu (około 3 godziny). Oddestylowuje się około 5 ml rozpuszczalnika, zestaw oziębia się do temperatury 0-10°C i dodaje się 1,9 g 2- metoksyetyloaminy i 2,8 trójetyloaminy, rozpuszczonej w 10 ml toluenu. Roztwór ogrzewa się powoli do temperatury pokojowej, miesza się w ciągu 12 godzin w temperaturze pokojowej i odparowuje do sucha. Pozostałość pobiera się za pomocą 50 ml chlorku metylenu, wytrząsa 3 razy z nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu, fazę organiczną przemywa się wodą, suszy za pomocą siarczanu magnezu i odparowuje.

Substancję stałą przekrystalizowuje się z eteru dwuizopropylowego. Wydajność : 2,1 g; temperatura topnienia: 85- 86°C.

Przykład II. Dwubenzyloamid kwasu pirymidyno-4,6-dwukarboksylowego. (Wzór 1; R = wzór 7; r2 = H).

Przebieg doświadczenia patrz przykład I.

Zestaw : 1,7 g kwasu pirymidyno-4,6-dwukarboksylowego, 2,7 g benzyloaminy. Wydajność : 2,1 g; temperatura topnienia : 131- 132°C (z eteru dwuizopropylowego).

Przykład ΠΙ. Dwuetyloamid kwasu pirymidyno-4,6- dwukarboksylowego (wzór 1; R¹ = CH2 CH3; R² = H).

Przebieg doświadczenia patrz przykład I.

Zestaw : 1,7 g kwasu pirymidyno-4,6-dwukarboksylowego, 1,6 g chlorowodorku etyloaminy. Wydajność : 1,1 g; temperatura topnienia: 185-186°C (z eteru naftowego).

Przykład IV. 4,6-dwu/(morfolin-l-ylo)-karbonylo/-pirymidyna (wzórliR¹, R²= wzór 8).

Przebieg doświadczenia patrz przykład I.

Zestaw : 1,7 g kwasu pirymidyno-4,6-dwukarboksylowego, 2,2 g morfoliny. Wydajność : 2,4 ; temperatura topnienia: 175°C (eteru dwuizopropylowego).

Przykład V.Dwu-(3-metoksy-propylo)-amidkwasupirymidyno-4,6-dwukarboksylowego (wzór 1; R¹ = (CH2)3-OCH3; R² = H).

Przebieg doświadczenia patrz przykład I.

Zestaw : 8,4 g kwasu 4,6-pirymidyno-dwukarboksylowego, 112 g 3-metoksypropyloaminy.

Wydajność : 8,5 g; temperatura topnienia : 64°Ć (z eteru dwuizopropylowego).

Przykład VI. Dwu-dodecyloamid kwasu pirymidyno-4,6- dwukarboksylowego (wzór 1; R^r= (CH₂)n -CH₃; R² = H).

Przebieg doświadczenia patrz przykładu I.

Zestaw : 0,8 g kwasu pirymidyno-4,6-dwukarboksylowego, 2,4 g dodecyloaminy.

Wydajność : 2,2 g; temperatura topnienia: 78-79°Ć (z eteru dwuizopropylowego).

Przykład VII. 4,6-dwu-/ (l-metylopiperazyn-4-ylo)- karbonylo/-pirymidyna (wzór 1; R¹,R² = wzór 9).

Przebieg doświadczenia patrz przykład I.

Zestaw : 0,8 g kwasu pirymidyno-4,6-dwukarboksylowego, 1,3 g metylopiperazyny. Wydajność : 1,1 g; temperatura topnienia: 162° (z eteru naftowego).

Przykład VHI. Dwu-(2-dwuetyloamino-etylo)-amid kwasu pirymidyno-4,6-dwukarboksylowego (wzór 1; R¹ = -(CH2)2-N(C2Hs)2; R² = H).

Przebieg doświadczenia patrz przykład I.

Zestaw : 0,8 g kwasu pirymidyno-4,6-dwukarboksylowego, 1,2 g 2- dwuetyloamino-etyloaminy. Wydajność : 0,9 g; temperatura topnienia: 72° (z eteru naftowego).

Przykład IX. Dwu-(2,2-dwumetoksy-etylo)-amid kwasu pirymidyno-4,6-dwukarboksylowego (wzór 1; R¹ = CH₂-CH(OCH₃)₂; R = H).

Przebieg doświadczenia patrz przykład I.

Zestaw : 0,8 g kwasu pirymidyno-4,6-dwukarboksylowego, 1,3 g aminoacetaldehydodwumetyloacetalu. Wydajność : 1,0 g; temperatura topnienia: 107°C (z eteru naftowego).

Przykład X. Dwu-anilid kwasu pirymidyno-4,6-dwukarboksylowego (wzór 1; R¹ = wzór 10; R² = H).

Przebieg doświadczenia patrz przykład I.

Zestaw : 0,8 g kwasu pirymidyno-4,6-dwukarboksylowego, 1,2 g aniliny. Wydajność ; 0,8 g; temperatura topnienia ; 225°C (z eteru naftowego).

Przykład XI. Dwu-(2-metoksy-izopropylo)-amid kwasu pirymidyno-4,6-dwukarboksylowego (wzór 1; R¹ = CH(CH₂OCH3)CH₃; R² = H).

Przebieg doświadczenia patrz przykład I.

Zestaw: 0,8 g kwasu pirymidyno-4,6-dwukarboksylowego, 1,1 g 2- amino- 1-metoksypropanu. Wydajność : 1,0 g; temperatura topnienia : 55°C (z eteru naftowego).

Przykład ΧΠ. Dwu(2-hydroksy-etylo)-amid kwasu pirymidynowego-4,6-dwukarboksylowego (wzór 1; R¹ = CH2-CH2-OH; R² = H).

0,9 g dwu-(2-metoksy-etylo)-amidu kwasu pirymidyno-4,6- dwukarboksylowego z przykładu I rozpuszcza się w temperaturze pokojowej w 5 ml chlorku metylenu, oziębia do temperatury -78°C i wkrapla powoli w ciągu 1 godziny 18 ml trójbromku boru (IM- roztwór w dwuchlorometanie). Pozostawia się do osiągnięcia temperatury pokojowej i miesza następnie w

164 989 ciągu 3 godzin. Potem zestaw wylewa się na 120 ml roztworu wodorowęglanu sodu i ekstrahuje 3 razy za pomocą octanu etylu. Połączone rozpuszczalniki organiczne suszy się za pomocą siarczanu magnezu i odparowuje. Surowy produkt chromatografie się na żelu krzemionkowym. Wydajność : 0,8 g; temperatura topnienia: 62°C.

Przykład XIII. Dwu-(3-hydroksypropylo)-amid kwasu pirymidyno-4,6-dwukarboksylowego (wzór 1; R* = (CH2)3-OH; r2 = H).

Analogicznie jak w przykładzie XII wytwarza się związek z dwu-(3- metoksypropylo)amidu kwasu pirymidyno-4,6-dwukarboksylowego (przykład V).

Przykład XIV. Dwuhydrazyd kwasu pirymidyno-4,6- dwukarboksylowego (wzór 1; R1 = -NH2; R2 = H).

g estm dwumetyloweyo kwasu pirymidyno-4,y-dwu6ίd·boksylowego (wgtworconego według H. Yamada, Heterocycles, 13,235 (1979)) rozpuszcza się w temperaturze pokojowej w 75 ml metanolu. Dodaje się 1,1 g wodziEmu hydrazyny. Powstaje żółty osad, który miesza się w ciągu 3 godzin i następnie odsącza. Wydajność : 1,9 g.

Przykład XV. Dwu-acetohyeraoye kwasu pir^^^i^^^^<^-4,6- dwukarboksy!owego (wzór 1; R1 = NH-C(O)-CH3; r2 = H).

0,4 g ewuhyegaoydu kwasu pigymidyno-4,6-dwukarboksylowego z przykładu XIV przeprowadza się w zawiesinę w 25 ml ewuchlerometanu w temperaturze pokojowej. Dodaje się 0,2 g 4-ewumdtyloaminepirydyny i 0,4 g bezwodnika kwasu octowego i miesza w ciągu 12 godzin w temperaturze pokojowej. Zatęża się do sucha, poddaje wymieszaniu z octanem etylu i cykloheksanem 4:1, powstałą pozostałość odsącza i suszy. Wydajność : 0,33 g.

164 989

R π

R

WZÓR 1

O

O _xR^ł-Sg

H-N _o

V

WZÓR 4

WZÓR 2

H-N o ^R²

H-N

R¹ - Sg R²-Sg

WZÓR 3

WZÓR 5

WZÓR 6

164 989

WZÓR 7

O ^J\I-CH₃

WZÓR 8 WZÓR 9

WZÓR 10

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz. Cena 1,00 zł.

Claims

Zastrzeżenie patentowe

Sposób wytwarzania dwuamidów kwasu pirym.idyno~4,6-dwukarboksylowego o wzorze 1, w którym R¹ oznacza Ci-Ci2-alkil, który jest niepodstawiony albo podstawiony jednokrotnie albo też kilkakrotnie przez hydroksy, amino, alkoksy, przez alkilo- albo dwualkiloamino, przy czym rodniki alkilowe mają 1-4 atomów węgla, albo przez fenyl, który jest niepodstawiony, albo R 'oznacza fenyl, albo R przy założeniu, że r2 stanowi wodór, oznacza grupę aminową, która jest jednopodstawiona przez Ci-C3-alkiiokarbonyl i r2 oznacza wodór, albo przy czym rodniki Ri i r2 razem z atomem azotu tworzą rodnik o wzorze 6, w którym n oznacza 2 i X oznacza O albo NR³, przy czym R³ oznacza wodór albo Ci-Có-alkil, oraz fizjologicznie tolerowanych soli, znamienny tym, że związek o wzorze 2 poddaje się reakcji z aminą o wzorze 3,4 albo 5, przy czym Ri i R² mają znaczenie podane dla wzoru 1 i Y oznacza chlorowiec, hydroksy albo C i -C4-alkoksy albo razem z grupą karbonylową tworzy ester aktywny albo mieszany bezwodnik i Sg oznacza grupę zabezpieczającą, i następnie w związku o wzorze 1 usuwa się obecne ewentualnie grupy zabezpieczające i produkty reakcji ewentualnie przeprowadza się w ich fizjologicznie tolerowane sole.