CZ403998A3

CZ403998A3 - Nové sloučeniny

Info

Publication number: CZ403998A3
Application number: CZ984039A
Authority: CZ
Inventors: Kosrat Amin; Mikael Dahlström; Peter Nordberg; Ingemar Starke
Original assignee: Astra Aktiebolag
Priority date: 1996-06-10
Filing date: 1997-06-05
Publication date: 1999-05-12
Also published as: JP2000512291A; HK1017351A1; CZ291469B6; CN1101385C; NO311672B1; NO985764D0; DE69716904D1; EE03682B1; IS4907A; HUP0002952A2; AR007352A1; BR9709666A; MY119012A; AU712173B2; EP0906288A1; UA64714C2; IS1864B; EP0906288B1; DK0906288T3; HUP0002952A3

Description

Oblast techniky

Tento vynález se týká nových sloučenin a jejich farmaceuticky přijatelných solí, které inhibují exogenně nebo endogenně stimulovanou sekreci žaludeční kyseliny a mohou se tedy použít k prevenci a ošetřování zánětlivých gastrointestinálních onemocnění. V dalších aspektech se tento vynález týká sloučenin podle tohoto vynálezu k použití v terapii, způsobů přípravy těchto nových sloučenin, farmaceutických prostředků obsahujících jako účinnou složku nejméně jednu sloučeninu podle tohoto vynálezu nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl a použití účinných sloučenin při přípravě léků k léčebnému použití uvedenému výše.

Dosavadní stav techniky

V evropské patentové přihlášce EP-B 0 266 326 a v US patentu č. 5 106 862 jsou zveřejněny benzimidazolové deriváty účinné jako antiulcerózní léčiva tohoto obecného vzorce

ve kterém

R¹ představuje mimo jiné arylovou skupinu obecného vzorce

ve kterém

R', R° a R'¹ každý nezávisle představují mimo jiné atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo atom halogenu,

R představuje mimo jiné atom vodíku,

R~' představuje mimo jiné atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, n je celé číslo 0 až 6,

R⁴, R'^:i a R^f' představují atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,

A představuje alkylenovou skupinu s nejvíce 6 atomy uhlíku popřípadě přerušenou heteroatomem, jako například atomem kyslíku nebo dusíku.

K posouzení farmakologie pumpy žaludeční kyseliny (H⁺, K⁺ - ATPáza) viz Sachs a kol., Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol., 35, 277 - 305 (1995).

· ► · · » · · • · · • · ·

Podstata vynálezu

Překvapivě bylo nalezeno, že sloučeniny obecného vzorce I, které jsou substituovanými benzimidazolovými deriváty, ve kterých je fenylová část substituovaná v poloze 2 a 6 nižším alkylem, jsou zvláště účinné jako inhibitory gastrointestinální H⁺, K⁺ - ATPázy, a tudíž jako inhibitory sekrece žaludeční kyseliny.

V jednom aspektu se tedy tento vynález týká sloučenin obecného vzorce I

nebo její farmaceuticky přijatelné soli, ve kterém

R¹ představuje nižší alkyl,

R~ představuje nižší alkyl,

R', který je v poloze 3, 4 nebo 5 fenylového cyklu, představuj e

a) atom vodíku,

b) atom halogenu,

c) nižší alkyl, « · ·

R představuje

a) atom vodíku nebo

b) nižší alkyl,

X, který je připojen k heterocyklu v poloze 4 nebo 7, představuj e

a) skupinu -NH nebo

b) atom kyslíku.

Jak se zde používá, výraz nižší alkyl označuje přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku. Příklady řečeného nižšího alkylu zahrnují methyl, ethyl, normální propyl, isopropyl, normální butyl, isobutyl, sek. butyl, terč. butyl a přímý a rozvětvený řetězec pentylu nebo hexylu.

Výraz halogen zahrnuje atom fluoru, chloru, bromu a jódu.

V oblasti vynálezu jsou čisté enantiomery, racemické směsi a neekvivalentní směsi dvou enantiomerů. Mělo by se rozumět, že v oblasti vynálezu jsou všechny možné diastereoizomerní formy (čisté enantiomery, racemické směsi a neekvivalentní směsi dvou enantiomerů). Do oblasti vynálezu jsou’ také zahrnuty deriváty sloučenin obecného vzorce I, které mají biologickou funkci sloučenin obecného vzorce I.

V závislosti na podmínkách přípravy se konečné produkty obecného vzorce I získají buďto v neutrální formě, nebo ve formě soli. V oblasti vynálezu jsou jak volné báze, tak i • · r · · » · ·

99 «

* · • · · • · * · ·»• « · · · 9 ·

9 9 9 · · 9 ♦ • · · i · »······· ·· * · ·* soli těchto konečných produktů.

Adiční soli nových sloučenin s kyselinami se mohou známým způsobem převést na volnou bázi použitím bázických činidel, jako ' napřiklad alkalických solí nebo iontoměničů. Získaná volná báze může také vytvářet soli s organickými či anorganickými kyselinami.

Při přípravě adičních solí s kyselinami se přednostně používají takové kyseliny, které vytváří terapeuticky Příklady -takových kyselin jsou kyseliny, přijatelné soli halogenovodíkové chlorovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná, kyselina dusičná, alifatické, alicyklické, aromatické nebo heterocyklické karboxylové nebo sulfonové kyseliny, jako například kyselina mravenčí, kyselina octová, kyselina propionová, kyselina jantarová, kyselina glykolová. kyselina mléčná, kyselina jablečná, kyselina vinná, kyselina citrónová, kyselina askorbová, kyselina maleinová, kyselina hydroxymaleinová, kyselina pyrohroznová, kyselina pjako například kyselina hydroxybenzoová, methansulfonová, kyselina embonová, kyselina kyselina ethansulfonová, kyselina hydroxyethansulfonová, kyselina halogenbenzensulfonová, kyselina toluensulfonová nebo kyselina naftalensulfonová.

Upřednostňované sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou obecného vzorce I,ve kterém R¹ představuje skupinu -CH₃, nebo -CH₃CH₃, R~ představuje skupinu -CH₃ nebo -CH₂CH₃, R' představuje atom vodíku, atom fluoru v poloze 4 nebo atom chloru v poloze 4, R'^; představuje atom vodíku nebo skupinu -CH₃ a X představuje skupinu -NH nebo atom kyslíku připojený « ο • · 4 ί» · « 4

k heterocyklu v poloze 4.

Zvláště upřednostňované sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou

4-(2, 6-dimethylbenzylamino)-2-methylbenzimidazol

4- (2, 6-dimethylbenzyloxy) -2-methylbenzimidazol

4-(2,6-dimethyl-4-fluorbenzylamino)-2-methylbenzimidazol

4-(2, 6-dimethyl-4-fluorbenzyloxy)-2-methylbenzimidazol

4-(2, 6-dimethylbenzylamino)-1,2-dimethylbenzimidazol

4-(2-ethy1-6-methylbenzylamino)-2-methylbenzimidazol

4- [2, 6-diethyl'benzylamino) -2-methylbenzimidazol

4-(2,6-dimethyl-4-fluorbenzylamino)-1,2-dimethylbenzimidazol

4-(2,6-dimethyl-4-fluorbenzyloxy)-1,2-dimethylbenzimidazol.

Příprava

Tento vynález také poskytuje následující způsoby přípravy A až C sloučenin obecného vzorce I.

Způsob A

Způsob A přípravy sloučenin obecného vzorce I zahrnuje následující kroky:

a) Sloučeniny obecného vzorce II

R ,4 (II) • ·

Λ · • ·

ve kterém

X¹ představuje aminoskupinu nebo hydroxyskupinu připojenou k heterocyklu v poloze 4 nebo 7 a

R¹ je definován pro obecný vzorec I, se mohou podrobit reakci se sloučeninami obecného vzorce III (III)

R' ve kterém

R¹, R a R³ jsou definovány pro obecný vzorec I a

Y představuje odštěpující se skupinu, jako například halogenidovou skupinu, toluensulfoxyskupinu nebo methansulfoxyskupinu, za vzniku sloučenin obecného vzorce I.

Vhodné je provádět reakci v inertním rozpouštědle, jako je například aceton, acetonitril, dimethoxyethan, methanol, ethanol, nebo dimethylformamid s přídavkem báze nebo bez přídavku báze. Bázi představuje například hydroxid alkalického kovu, jako například hydroxid sodný a hydroxid draselný, alkoholát sodný, jako například methoxid sodný nebo ethoxid sodný, hydrid alkalického kovu, jako například hydrid sodný a hydrid draselný, uhličitan alkalického kovu, jako například uhličitan draselný a uhličitan sodný, nebo • a • a • a · • » · • 99 9 9 9 organický amin, jako například triethylamin.

Způsob B

Způsob přípravy B sloučenin obecného vzorce I zahrnuje následující krok:

Sloučenina obecného vzorce IV

R⁴

(IV) ve kterém

R‘^J je definován pro obecný vzorec I a aminoskupina se připojuje k heterocyklu v poloze 4 nebo 7, se muže podrobit reakci se obecného vzorce V sloučeninami

ve kterém

R^:, R'^J a R'¹ jsou definovány pro vzorec I, v přítomnosti zinečnatého, na

Lewisovy sloučeniny kyseliny, například obecného vzorce VI chloridu • · « · • · · • · · (VI)

Λ « · « · • · · • * · · • · ·

ve kterém

R je definován pro vzorec.I a iminový dusík se připojuje k heterocyklu v poloze 4 nebo 7, přičemž sloučeniny obecného vzorce VI se redukují například použitím natriumborhydridu nebo natriumkyanborhydridu, na sloučeniny obecného vzorce I. Reakce lze provádět ve standardních podmínkách v inerním rozpouštědle, například methanolu nebo ethanolu.

Způsob C

Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R⁴ představuje nižší alkyl se mohou vyrobit alkylací sloučenin obecného vzorce I, ve kterém R⁴ představuje atom vodíku, v organickém rozpouštědle, například v acetonitrilu nebo acetonu s přídavkem nebo bez přídavku báze sloučeninami obecného vzorce VII

R⁴X² (VII) ve kterém • « 9 · 9 9 9 9 · 9 ··

9 9 9 i 9 · 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 __ q a · ··««·· ··· ··· i U — · « · * 9 9 9

R je definován pro obecný vzorec I a

X' představuje odštěpující se skupinu, například halogenid, methansulfonát nebo ethansulfonát.

Bázi představuje například hydroxid alkalického kovu, jako například hydroxid sodný a hydroxid draselný, alkoholát sodný, jako například methoxid sodný nebo ethoxid sodný, hydrid alkalického kovu, jako například hydrid sodný a hydrid draselný, uhličitan alkalického kovu, jako například uhličitan draselný a uhličitan sodný, nebo organický amin, jako například triethylamin.

Léčebné použití

V dalším aspektu se tento vynález týká sloučenin obecného vzorce I k použití v terapii, zvláště k použití proti zánětlivým gastrointestinálním onemocněním. Vynález také poskytuje použití sloučeniny obecného vzorce I k přípravě léku k inhibici sekrece žaludeční kyseliny, nebo k ošetřování zánětlivých gastrointestinálních onemocnění.

Sloučeniny podle tohoto vynálezu se tedy mohou použít u savců včetně člověka k prevenci a ošetřování zánětlivých gastrointestinálních onemocnění a onemocnění týkajících se žaludeční kyseliny, jako například gastritis, žaludečního vředu, duodenálního vředu, refluxní oesofagitis a ZollingerEllisonova syndromu. Dále se tyto sloučeniny mohou použít k ošetřování gastrointestinálních poruch, kdy je žádoucí antisekreční účinek v žaludku, například u pacientů s nádorem žaludku a u pacientů s akutním krvácením do horní • » « · * « « « * · * « ·«·> • · · · · · · · · O · · · · · · ······ • · · · · · · části gastrointestinálního traktu. Mohou se také použít u pacientů v situacích intenzívní péče a před a pooperačně k prevenci aspirace kyseliny a stresové ulcerace.

Farmaceutické prostředky

V dalším aspektu se tento vynález týká farmaceutických prostředků obsahujících jako účinnou složku nejméně jednu sloučeninu tohoto vynálezu nebo její terapeuticky přijatelnou sůl.

Sloučeniny podle tohoto vynálezu se také mohou použít do přípravků společně s jinými účinnými složkami, například antibiotiky, jako například s amoxycilinem.

Pro klinické použití jsou sloučeniny podle tohoto vynálezu přetvořeny do farmaceutických prostředků k perorálnimu, rektálnímu, parenterálnímu nebo k jinému způsobu podání. Farmaceutický prostředek obsahuje sloučeninu podle tohoto vynálezu v kombinaci s jednou nebo více farmaceuticky přijatelnými složkami. Nosná látka může být ve formě pevného, polotuhého nebo kapalného ředidla, nebo ve formě kapsle. Tyto farmaceutické prostředky jsou dalším předmětem tohoto vynálezu. Obvykle množství účinných sloučenin je 0,1 až 95 % hmotnosti přípravku, přednostně 0,1 až 20 hmotnostních u přípravků k parenterálnímu použití a přednostně 0,1 až 50 % hmotnostních u přípravků k perorálnimu podání.

Při přípravě farmaceutických prostředků obsahujících sloučeninu podle tohoto vynálezu ve formě dávkových jednotek • ·

» · · * k perorálnímu podání se muže zvolená sloučenina smísit s pevnými, práškovanými složkami, jako je například laktóza, sacharóza, sorbitol, manitol, škrob, amyíopektin, deriváty celulózy, želatina, nebo s další vhodnou složkou, stejně jako s rozvolňovadly a lubrikanty, jako je například stearan hořečnatý, stearan vápenatý, stearylfumarát sodný a polyethylenglykolové vosky. Směs se potom zpracuje do granulátu nebo lisuje do tablet.

Měkké želatinové kapsle se mohou připravit jako kapsle obsahující směs účinné sloučeniny nebo sloučenin podle tohoto vynálezu, rostlinného oleje, tuku, nebo jiného vhodného vehikula pro měkké želatinové kapsle. Tvrdé želatinové kapsle mohou obsahovat granulát účinné sloučeniny. Tvrdé želatinové kapsle mohou také obsahovat účinnou sloučeninu v kombinaci s pevnými práškovitými složkami, jako je například laktóza, sacharóza, sorbitol, manitol, bramborový škrob, kukuřičný škrob, amyíopektin, deriváty celulózy nebo želatina.

Dávkové jednotky k rektálnímu podání se mohou připravit (I) ve formě čípků, které obsahují účinnou látku smíšenou se základem z neutrálního tuku, (II) ve formě rektální želatinové kapsle, která obsahuje účinnou látku ve směsi s rostlinným olejem, parafínovým olejem nebo jiným vhodným vehikulem pro rektální želatinové kapsle, (III) ve formě hotového mikroklyzma, nebo (IV) ve formě suchého přípravku mikroklyzma k rekonstituci ve vhodném rozpouštědle před podáním.

Tekuté přípravky k perorálnímu podání se mohou • · • · · • · • * připravit ve formě sirupů nebo suspenzí, například roztoků nebo suspenzí obsahujících 0,1 % až 20 % hmotnostních účinné složky a zbytek se skládá z cukru nebo alkoholických cukrů a směsi ethanolu, vody, glycerolu, propylenglykolu a polyethylenglykolu. Požaduje-li se, mohou tyto tekuté přípravky obsahovat barviva, ochucovadla, sacharin a karboxymethylcelulózu nebo jiná zahušťovadla. Tekuté přípravky k perorálnímu podání se také mohou připravit ve formě suchého prášku k rekonstituci ve vhodném rozpouštědle před použitím..

Roztoky k parenterálnímu podání se mohou připravit jako roztok sloučeniny podle tohoto vynálezu ve farmaceuticky přijatelném rozpouštědle, přednostně v koncentraci 0,1 až 10 i. hmotnostních. Tyto roztoky mohou také obsahovat stabilizační přísady a/nebo pufrační přísady a jsou rozděleny do jednotkových dávek ve formě ampulí nebo lahviček. Roztoky k parenterálnímu podání se mohou také připravit jako suchý přípravek k rekonstituci ve vhodném rozpouštědle před použitím.

Typická denní dávka účinné látky se mění v širokém rozpětí a bude záviset na různých faktorech, jako například individuálním požadavku každého pacienta, způsobu podání a onemocnění. Obecně budou perorální a parenterální dávky v rozmezí 5 až 1000 mg účinné látky denně.

Sloučeniny podle tohoto vynálezu se také mohou do přípravků použít společně s jinými účinnými složkami, například k ošetřování nebo profylaxi stavů způsobených infekcí žaludeční mukózy Helicobacter pylori u člověka. Tyto • « · · · ·· ♦ · ·· ’ • · ·· · ···· — 1/1«. 9 9 · · · · · ··· ·♦· .···· · · jiné účinné složky mohou být antimikrobiální činitelé, zvláště:

-β-laktamová . antibiotika, jako například amoxycilin, ampicilin, cefalotin, cefaklor nebo cefixim,

-makrolidy, jako například erythromycin nebo klarithromycin, -tetracykliny, jako například tetracyklin nebo doxycyklin, -aminoglykosidy, jako například gentamycin, kanamycin nebo amikacin,

-chinolony, jako například norfloxacin, ciproflóxacin nebo enoxacin,

-jiné, jako například metronidazol, nitrofurantoin nebo chloramfenikol, nebo

-přípravky obsahující soli bismutu, jako například zásaditý citronan bismutitý, zásaditý salicylan bismutitý, hydrogenuhličitan bismutitý, zásaditý dusičnan bismutitý nebo zásaditý gallan bismutitý.

· • · • ·

Příklady provedení vynálezu

1. PŘÍPRAVA SLOUČENIN PODLE TOHOTO VYNÁLEZU

PŘÍKLAD 1.1.

Syntéza 4-(2,6-dimethylbenzylamino)-2-methylbenzimidazolu

.6,0 g (0,041 mol) 4-amino-2-methylbenzimidazolu se rozpustilo ve 120 ml acetonitrilu. K roztoku se přidalo 6,3 g (0,041 mol) 2,6-dimethylbenzylchloridu, 16 g (0,15 mol) uhličitanu sodného a katalytické množství jodidu sodného a reakční směs se 3 h zahřívala pod zpětným chladičem. Uhličitan sodný se odstranil filtrací a promyl se dichlormethanem. Odpařování rozpouštědla ve vakuu poskytlo olejovitý zbytek, který se podrobil velmi rychlé chromatografií na vrstvě silikagelu, eluentem byla směs dichlormethanu a methanolu (10:1). Zbytek se nechal krystalizovat z ethylacetátu, aby se získalo 3,3 g (30 %) sloučeniny pojmenované v nadpise.

(^lH-NMR, 300 MHz, CDCl.U : 2,35 (s, 6H) , 2,50 (s, 3H) , 4,35 (s, 2H) , 4,45 (široký s, 1H) , 6,50 (d, 1H) , 6,75 (d, 1H) , 6, 95 - 7,15 (m, 4H) .

• ·

PŘÍKLAD 1.2.

Syntéza 4-(2,6-dimethylbenzyloxy)-2-methylbenzimidazolu

0,59 g (4 mmol) 4-hydroxy-2-methylberizimidazolu se rozpustilo v 15 ml acetonitrilu. K roztoku se přidalo 0,52 g (4 mmol) 2,6-dimethylbenzylchloridu a 0,16 g (4 mmol) hydroxidu sodného (rozpuštěného v 1 ml vody) a reakční směs se 2 h zahřívala pod zpětným chadičem. Rozpouštědlo se odpařilo pod sníženým tlakem a zbytek se rozpustil v dichlormethanu. a promyl 2M roztokem hydroxidu sodného. Organická vrstva se oddělila, vysušila síranem sodným a odpařila pod sníženým tlakem. Olejovitý zbytek se čistil sloupcovou chromatografií na vrstvě silikagelu. Produkt se eluoval dichlormethanem obsahujícím 5 % methanolu. Krystalizace z acetonitrilu poskytla 0,18 g (18 %) sloučeniny pojmenované v nadpise.

(^LH-NMR, 300 MHz, DMSO-d«) : 2,3 (s, 6H) , 2,40 (s, 3H) , 5,25 (s, 2H), 6,9 (d, 1H) , 7,05 - 7,15 (m, 4H) , 7,2 (t, 1H) .

• fl i fl· a • fl • fl » flfl <

I · · 4 •·· ··4 • 4 • · ··

PŘÍKLAD 1.3.

Syntéza 4-(2,6-dimethyl-4-fluorbenzylamino)-2-methylbenz-imidazolu

F

0,6 g (4,1 mmol) 4-amino-2-methylbenzimidazolu se rozpustilo v 10 ml acetonitrilu. K roztoku se přidalo 0,89 g (4,1 mmol) 2,6-dimethyl-4-fluorbenzylbromidu a 0,68 g (4,9 mmol) hydroxidu draselného a směs se 3 h zahřívala při 70 až 80 °C. Reakční směs se ochladila na teplotu místnosti a přidalo se 25 ml dichlormethanu a 25 ml vody. Organická vrstva se oddělila, vysušila síranem sodným a odpařila pod sníženým tlakem. Zbytek se nechal dvakrát krystalizovat z ethylacetátu a čistil se sloupcovou chromatografií na vrstvě silikagelu, s použitím dichlormethanu obsahujícího 10 % methanolu jako eluentu. Získalo se 0,26 g (22 %) sloučeniny pojmenované v nadpise.

^H-NMR, 300 MHz, CDCIJ : 2,3 (s, 6H) , 2,45 (s, 3H) , 4,25 (s, 2H) , 4,35 (široký s, 1H) , 6,45 (d, 1H) , 6,65 (d, 2H) ,

6,7 (d, 1H), 7,1 (t, 1H) ·· • 4

PŘÍKLAD 1,4.

Syntéza 4-(2,6-dimethyl-4-fluorbenzyloxy)-2-methylbenz-imidazolu ·· ·· ·· • ···· · · · · • ··· ·«··· • · ·· · · · ······ • · · · · · · ··«· ···· ·· ···· ·· ··

0,57 g (3,8 mmol) 4-hydroxy-2-methylbenzimidazolu se rozpustilo ve 4 ml acetonitrilu. K roztoku se přidalo 0,17 g (43 mmol) hydroxidu sodného (rozpuštěného v 1 ml vody) a 0,82 g (3,8 mmol) 2,6-dimethyl-4-fluorbenzylbromidu rozpuštěného v 6 ml acetonitrilu a reakční směs se 80 min zahřívala pod zpětným chladičem a mísila se 20 h při teplotě místnosti. K reakční směsi se přidalo 25 ml dichlormethanu a 25 ml vody. Organická vrstva se oddělila, promyla třikrát 2M hydroxidem sodným, vysušila síranem sodným a odpařila pod sníženým tlakem. Zbytek se krystalizoval z ethylacetátu a potom se čistil dvakrát sloupcovou chromatografií na vrstvě silikagelu, s použitím a) směsi dichlormethanu a methanolu (10:1), b) směsi ethylacetátu, methanolu, kyseliny octové a vody (96:6:6:4) jako eluentů. Získalo se 0,066 g (6 %) sloučeniny pojmenované v nadpise.

('H-NMR, 5,05 (s, 1H) , 7,25

300 MHz, DMSO-df_?) : 2H), 6,7 (d, 2H), (d, 1H).

2,3 (s, 6H) , 2,5 (s, 3H) ,

6,8 (d, 1H) , 7,15 (t,

PŘÍKLAD 1.5.

Syntéza 4-(2,6-dimethylbenzylamino)-1,2-dimethylbenz-imidazolu ·· ·· ·· ·* • t « » · · * · • a a · · a a a a a a a a a a a a • •ta ··>» ·· »·»· • a aa • a a · • · · · aaa ··· a a • a a a

CH. I '

0,2 g (0,75 mmol) 4-(2,6-dimethylbenzylamino)-2methylbenzimidazolu se rozpustilo v 15 ml acetonitrilu. K roztoku se přidalo 0,05 ml (0,82 mmol) methyljodídu a 0,2 g (1,4 mmol) uhličitanu draselného a reakční směs se 20 h mísila při teplotě místnosti. Pevné látky se odstranily filtrací a promyly se dichlormethanem. Odpařování rozpouštědla ve vakuu poskytlo olejovitý zbytek, který se podrobil velmi rychlé chromatografií na vrstvě silikagelu, eluentem byla směs dichlormethanu a methanolu (10:1). Krystalizace z acetonitrilu poskytla 0,018 g (9 %) sloučeniny pojmenované v nadpise.

^H-NMR,	500	MHz,	CDClj	): 2,4 (s, 6H) , 2,55 (s, 3H) , 3,65 (s,
3H), 4,4	(d,	2H) ,	4,55	(široký s, 1H) , 6,55 (d, 1H) , 6,7 (d,
1H) 7,05	(d,	2H) ,	7,1 (	t, 1H), 7,2 (t, 1H).

9t) ft > O · ·· ** * * • 9 · « · · · · ···· • w * · · · · · 9 « · · v · · f. a·»··· • » λ · o · « ········ · · ···« Λ· · ·

PŘÍKLAD 1.6.

Syntéza 4- (2-ethyl-6-methyibenzylamino) -2-methylbenz-imidazolu

0,4 g (2,7 mmol) 4-amino-2-methylbenzimidazolu a 0,46 g (2,7 mmol) 2-ethyl-6-methylbenzylchloridu se rozpustilo v 10 ml dimethoxyethanu. K roztoku se přidalo 0,5 g (4,7 mmol) uhličitanu sodného a 0,2 g (4,7 mmol) jodidu draselného. Reakční směs se 2 h zahřívala pod zpětným chladičem. Anorganické soli se odstranily filtrací a promyly se dimethoxyethanem. Filtrát se odpařil do sucha. Zbytek se čistil sloupcovou chromatografií na vrstvě silikagelu. Produkt se eluoval směsí dichlormethanu a etylacetátu (50:50). Získalo se 0,21 g sloučeniny pojmenované v nadpise.

(^XH-NMR, 400 MHz, CDC1.J : 1,1 (t, 3H) , 2,35 (s, 3H) , 2,45 (s, 3H), 2,70 (q, 2H), 4,35 (s, 2H), 4,45 (široký s, 1H) ,

6,55 (d, 1H), 6,75 (d, 1H) , 6, 95 - 7,20 (m, 4H) .

4, 4 4 4 ♦ 4 4 4

I 4 · 4

444 444 ·

4« 44

4* « 4 «

· e« ·· * 4 4 4 • -»

4 ·

4444 4···

Μ • i • · • · · ·

PŘÍKLAD 1.7.

Syntéza 4- (2, 6-diethyíbenzylamino) -2-methylbenzimidazolu

0,79 g (5,4 mmol) 4-amino-2-methylbenzimidazolu a 1,1 g (6,6 mmol) 2,6-diethylbenzaldehydu se rozpustilo ve 30 ml methanolu. Po malých částech se přidalo 0,9 g (6,6 mmol) chloridu zinečnatého a následně 0,42 g (6,6 mmol) natriumkyanborhydridu (NaBH₃CN) a směs se zahřívala pod zpětným chladičem 3 h pod argonovou atmosférou a 16 h mísila při teplotě místnosti. Směs se potom přelila 50 ml 1M roztoku hydroxidu sodného. Vzniklá žlutá suspenze se extrahovala dichlormethanem (DCM) a organický roztok se promyl roztokem chloridu sodného, vysušil síranem sodným a potom odpařil pod sníženým tlakem. 1,8 g olejovitého zbytku se čistilo krystalizací za směsi ethylacetátu a acetonitrilu, aby se dostalo 0,65 g (41 %) sloučeniny pojmenované v nadpise.

^LH-NMR,

300 MHz, CDC1₃) : 1,2 (t,

6H) ,

2,5 (s, 3H),

2,27 (q, 4H),

4,35 (d,

4,55 (široký s,

6,05 (d, s, 1H).

-H)

6,75 (d, 1H) 7,0 - 7,25 (m, 4H) , 9,0 (široký • v ♦♦ »· ·· ·5 ·· • · 9 9 í · · · 9 e · 9>

« · 9 · 9 · » · · · 9 «Α 4 · · ··<··· * · · · · · * ····»»·« ·« · · í» · « 9 9

PŘÍKLAD 1.8.

Syntéza 4-(2,6-dimethyl-4-fluorbenzylamino)-1,2-dimethyl-benzimidazolu

F

0,1 g (0,35 mmol) 4-(2, 6-dimethyl-4-fluorbenzylamino)

2-methylbenzimidazolu se dimethoxyethanu. Přidalo hydroxidu sodného tetrabutylamoniumbromidu.

rozpustilo ve 3 ml 1,2se 25 mg (0,63 mmol) pevného a 5 mg (0,016 mmo1)

Směs se 15 min mísila při teplotě místnosti. Přidalo se 60 mg (0,42 mmol) methyljodidu a reakční směs se mísila 2,5 h při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odpařilo pod sníženým tlakem.

čistil sloupcovou chromatografií na vrstvě

Zbytek se silikagelu, použitím směsi dichlormethanu a etylacetátu (50:50) jako eluentu. Získalo se 80 mg nadpise.

:76 sloučeniny pojmenované v ( Ή-NMR,

3,67 (s,

300 MHz, CDC1.J 3H) , 4,32 (d,

2,38 (s, 6H) , 2,53 (s, 3H) ,

2H), 4,44 (široký s, 1H),

6,51 (d, 1H), 6,68 (d, 1H) , 6,75 (d, 2H) , 7,18 (t, 1H) .

4. * ♦ 4 t · «

4 4 <-44

4« 4.4

PŘÍKLAD 1.9.

Syntéza 4- (2,6-dimethyl-4-fluorbenzyloxy)-1,2-dimethyl-benzimidazolu

CH, / ³

F

180 mg (0,63 mmol) 4-(2,6-dimethyl-4-fluorbenzyloxy)-2methylbenzimiďazolu se rozpustilo v 6 ml 1,2dimethoxyethanu. K roztoku se přidalo 26 mg (0,65 mmol) hydroxidu sodného a 0,47 ml (0,76 mmol) methyljodididu. Reakční směs se 3,5 h mísila při teplotě místnosti. Po odpaření rozpouštědla se zbytek čistil sloupcovou chromatografií na vrstvě silikagelu, eluentem byla směs dichlormethanu a methanolu (10:1). Chromatografie jedné ze získaných frakcí na silikagelu s použitím ethylacetátu jako

eluentu nadpise.	poskytla 40 mg (21	-i) sloučeniny	pojmenované v
('Ή-NMR,	300 MHz, CDC1₃) :	2,40 (s, 6H),	2,58 (s, 3H),
3,70 (s,	3H), 5,24 (s, 2H),	6,75 (d, 2H) ,	6,82 (d, 1H),
6,93 (d,	1H) , '7, 19 (t, 1H) .

• · ♦ 1 · « · · ♦ s · · ί I · · ·····♦

PŘÍKLAD 1.10.

Příprava hydrochloridové soli 4-(2,6-dimethylbenzylamino)-2methylbenzimidazolu

0,5 g (1,9 mmol) 4-(2,6-dimethylbenzylamino)-2methylbenzimidazolu se rozpustilo ve 20 ml ethylacetátu a 6 ml methanolu. K roztoku se přidalo 0,16 ml (1,9 mol) 12M kyseliny chlorovodíkové a směs se 5 min mísila při teplotě místnosti. Vysrážená sůl se odfiltrovala a vysušila, aby se dostalo 0,45 g (79 %) požadovaného produktu jako pevné

krystalické látky	bílé barvy.
(^lH-NMR, 500 MHz,	MeOD): 2,4	(s, 6H), 2,8 (s,	3H) , 4,45 (s,
2H), 6,9 (d, IH),	7,0 (d, IH)	, 7,1 (d, 2H),	7,15 (t, IH),
7, 4 (t, IH) .
PŘÍKLAD 1.11.
Příprava soli	kyseliny	methansulfonové	s 4-(2,6-

dimethylbenzylamíno)-2-methylbenzimidazolem

0,5 g (1,9 mmol) 4-(2,6-dimethylbenzylamino)-2methylbenzimidazolu se rozpustilo ve 20 ml ethylacetátu a 7 ml methanolu. K roztoku se přidalo 0,18 g (1,9 mol) kyseliny methansulfonové a směs se 5 min mísila při teplotě místnosti. Vysrážená sůl se odfiltrovala a vysušila, aby se dostalo 0,58 g (85 %) požadovaného produktu jako pevné krystalické látky bílé barvy.

• 9 ·* ·· • <9 · (ŮÍ-NMR, 500 MHz, MeOD): 2,4 (s, 6H) , 2,65 (s, 3H) , 2,75 (s, 3H) , 4,45 (s, 2H) , 6,9 (d, 1H) , 7,0 (d, 1H) , 7,1 (d, 2H) , 7,15 (t, 1H), 7,4 (t, 1H).

2.PŘÍPRAVA MEZIPRODUKTŮ

PŘÍKLAD 2.1.

Syntéza 2,6-dimethyl-4-fluorbenzylbromidu

Směs 5g (0,04 mol) 3, 5-dim.ethylfluorbenzenu, 15 g paraformaldehydu, 70 ml 30 % roztoku kyseliny bromovodíkové v kyselině octové a 25 ml kyseliny octové se 4,5 h mísila při teplotě místnosti. Ke směsi se přidala voda a petrolether a organická vrstva se odděleně vysušila bezvodým síranem sodným a pečlivě odpařila pod sníženým tlakem. Zbytek se čistil sloupcovou chromatografií na vrstvě silikagelu s petroletherem jako eluentem, aby se dostalo 3,7 g (43 i) produktu pojmenovaného v nadpise.

ŮH-NMR, 300 MHz, CDClj) : 2,5 (s, 6H) , 4,55 (s, 2H) ,

6,75 (d, 2H).

PŘÍKLAD 2,2.

Syntéza 2-ethyl-6-methylbenzylchloridu

1,0 g rozpustilo (8,5 mmo 1) (6,67 mmol) 2-ethyl-6-methylbenzylalkoholu se v 10 ml dichlormethanu. Přidal se 1,0 g thionylchloridu. Směs se přes noc mísila při

4 • * β *

444» 4444 • « * i · 4 «44

4444 teplotě místnosti. Reakční směs se odpařila. Zbytek se rozpustil v dichlormethanu a zfiltroval přes 5 g silikagelu. Filtrát se odpařil. Dostalo se 1,0 g (89 %) sloučeniny pojmenované v nadpise (olej).

(^j'H-NMR, 300 MHz, CDC1J : 1,29 (t, 3H) , 2,46 (s, 3H) ,

2,76 (q, 2H) , 4,71 (s, 2H) , 7,0 - 7,2 (m, , 3H) .

3.BIOLOGICKÉ ZKOUŠKY

3.1,POKUSY IN VITRO

Inhibice sekrece kyseliny na izolovaných žaludečních žlázách králíka

Inhibiční účinek na sekreci žaludeční kyseliny izolovanými žaludečními žlázami králíka in vitro se měřil způsobem, jak popsal Berglindh a kol., Acta Physiol. Scand., 97, 401-414 (1976). Sloučeniny podle příkladů 1.1. až 1.7. projevují hodnoty IC.™ ménší než 1,6 μΜ.

Porovnávací sloučenina A (4-benzylamino-2methylbenzimidazol) je sloučeninou nárokovanou v nároku 1 evropské patentové přihlášky EP-B 0 266 326, ve které A představuje skupinu -CH₂NH,

R'ů R\ R^J , R⁵ a R⁶ představují atom vodíku, n je 1 a

R^l představuje skupinu obecného vzorce II', ve které

R', R'· a R¹ představují atom vodíku.

* · · > • · .0 * • · • · · · ···· « · * * · · · ♦ · ,V « e * * · · · • « · · · • · ···· « « · ·

Porovnávací sloučenina A projevuje hodnotu IC₅₀ 12,9 μΜ.

Porovnávací sloučenina B (4-benzyloxy-2methylbenzimidazol) je sloučeninou nárokovanou v nároku 1 evropské patentové přihlášky EP-B 0 266 326, ve které A představuje skupinu -CH₂O,

R'^:, R', R'^J, R⁵a R⁶ představují atom vodíku, n je 1 a

R^J představuje skupinu obecného vzorce II', ve které R', R^b.a R^:’ představují atom vodíku.

Porovnávací sloučenina B projevuje hodnotu IC50 7,8 μΜ.

V důsledku toho sloučeniny podle tohoto vynálezu projevují významně lepší inhibiční účinek na sekreci kyseliny in vitro oproti sloučeninám A a B, které nesou nesubstituovanou fenylovou skupinu. Usuzuje se, že zlepšený účinek je u sloučenin podle tohoto vynálezu způsoben fenylovou skupinou substituovanou nižším alkylem v poloze 2 a 6.

·· «· ♦ · « · > · « · « · · » « · · · • * ·· · · · · • · ♦ · · · · • * · · · 9

9 · 999 9 9 9

9 9 9 9

9 99 9 9 9 9 9

3.2.POKUSY IN VIVO

Inhibiční účinek na sekreci kyseliny u samice krysy

Byly použity samice krys kmene Sprague-Dawley. Opatřily se kanylačními kanálky do žaludku (lumen) a do vyšší části duodena k odebrání žaludečních sekretů a podání zkoušených látek. Před započetím zkoušek se po provedení chirurgie se ponechala doba' rekonvalescence 14 dní.

Před sekrečními zkouškami se zvířata na 20 h zbaví potravy, ne však vody. Žaludek se opakovaně promyje žaludeční kanylou proudem vody (37 sC) a podkožně se aplikuje 6 ml Ringerova roztoku s glukózou. Sekrece kyseliny se v průběhu 2,5 až 4 h stimuluje infúzí (podkožně, rychlostí 1,2 ml/h) pentagastrinu a karbacholu (20 a 110 nmol/kg.h), kdy se během této doby po 30 min odebírají podíly žaludečních sekretů. Zkoušené látky nebo vehikulum se podají buďto za 60 min po započetí stimulace (intravenózní nebo intraduodenální podávání, 1 ml/kg), nebo 2 h před započetím stimulace (perorální podávání, 5 ml/kg koncem žaludeční kanyly). Časový interval mezi podáním a stimulací se může zvětšit za účelem studia trvání účinku. Vzorky žaludeční šťávy se titrují 0,lM hydroxidem sodným na hodnotu pH 7,0 a výtěžek kyseliny se vypočítá jako součin titračního objemu a koncentrace.

Další výpočty jsou založeny na průměrných odpovědích skupiny 4 až 6 krys. V případě podání během stimulace jsou výtěžky kyseliny získané během časových intervalů po podání • · · · • 9 9 • · ·» ·· « » · · · • 9 9 9 9 • « 9 9 · ··»

9

9 9 9 9 zkoušené látky nebo vehikula vyjádřeny jakodílčí odpovědi, připočítáním výtěžku kyseliny získané v časovém intervalu 30 min před podáním k hodnotě 1,0. Procento inhibice se vypočítá z dílčích odpovědí vyvolaných zkoušenou sloučeninou a vehikulem. V případě podání před stimulací se procento inhibice vypočítá přímo z výtěžku kyseliny zaznamenaného po podání zkoušené látky nebo vehikula.

Biologická dostupnost u krysy

Byly použity dospělé krysy kmene Sprague-Dawley. Jeden až tři dny před zkouškami byly všechny krysy v anestezii kanylovány do levé arteria intravénózním zkouškám byly jugularis, viz Popovic, J.

carotis. Krysy použité k také kanylovány do véna Appl. Physiol., 15, 727728 (1960) . Kanyly byly vyvedeny na šíji krku.

Vzorky krve (0,1 až 0,4 g) byly v intervalech opakovaně odebírány z arteria carotis až do 5,5 h po podání dávky. Vzorky byly zmrazený až do analýzy testované sloučeniny.

Biologická dostupnost byla stanovena výpočtem podílu mezi plochou pod křivkou koncetrace látky v krvi/plazmě (AUC = area under blood/plasma concentration curve) po (I) intraduodenálním (i.d.) nebo perorálním (p.o.) podání a (II) intravénózním (i.v.) podání u krysy nebo u psa.

Plocha pod křivkou koncentrace v krvi v závislosti na čase (AUC), byla stanovena logaritmicky/lineárním trapezoidálním vztahem a extrapolována na nekonečno a v konečné fázi dělením poslední určené koncentrace v krvi • · ♦ · · · hodnotou eliminační konstanty. Systémová biologická dostupnost F (%) po intraduodenálním nebo perorálním podání byla vypočítána jako

F (1) = AUC (p.o. nebo i.d.) / AUC (i.v.) x 100.

Inhibice sekrece žaludeční kyseliny a biologická dostupnost u psa pří vědomí

Byli použiti psi Labrador retrívr nebo Harrier obojího pohlaví. Byli opatřeni duodenálním kanálkem k podání testovaných sloučenin nebo vehikula a kanylováni žaludečním kanálkem nebo Heidenhaimovým vakem k odběru žaludečního sekretu.

Před sekrečními zkouškami zvířata 18 h hladověla, avšak voda byla volně ponechána. Sekrece žaludeční kyseliny se až 6,5 h stimulovala infúzí dihydrochloridu histaminu (rychlostí 12 ml/h) v dávce vyvolávající asi 80 % maximální individuální sekreční odpovědi a odebíraly se podíly žaludeční šťávy po 30 min. Testovaná látka nebo vehikulum se podají buďto perorálně, i.d. nebo i.v., za 1 h nebo 1,5 h po započetí infúze histaminu, v objemu 0,5 ml/kg tělesné hmotnosti. V případě perorálního podání by mělo být zdůrazněno, že testovaná sloučenina se podává do žaludku produkujícího kyselinu psovi s vývodem do Heidenhamova vaku.

Kyselost vzorků žaludeční šťávy se určuje titrací na hodnotu pH 7,0 a vypočítá se výtěžek kyseliny. Výtěžky kyseliny získané odběrem v časových intervalech po podání zkoušené látky nebo vehikula byly vyjádřeny jako dílčí • » » * odpovědi, připočítáním podílu výtěžku kyseliny před podáním k hodnotě 1,0. Procento inhibice se vypočítalo z dílčích odpovědí vyvolaných testovanou sloučeninou a vehikulem.

Vzorky krve k analýze koncentrace testované sloučeniny v plazmě se odebíraly v intervalech až do 4 h po podání. Plazma se oddělila a zmrazila do 30 min po odebrání a později analyzována. Systémová biologická dostupnost F (%) po perorálním nebo i.d. podání se vypočítala způsobem popsaným výše pro model krysy. ,

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

Sloučenina obecného vzorce I

R⁴ nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, ve kterém

R* představuje nižší alkyl,

R“ představuje nižší alkyl,

R’, který je v poloze 3, 4 nebo 5 fenylového cyklu, představuj e

a) atom vodíku

b) atom halogenu, nebo

c) nižší alkyl,

R⁴ představuje

a) atom vodíku

b) nižší alkyl,

X, který je připojen k heterocyklu v poloze 4 nebo 7, představuj e

a) skupinu -NH, nebo

b) atom kyslíku.

• 4

4

44 4 4 4 4

4444 4444 4444

4 44 4 4 4 4 4

4 44 4 4 4 444444

4 4 4 4 4 4

4444 4444 44 4444 44 44
2. Sloučenina podle nároku 1, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, kde X je připojen k heterocyklu v poloze 4.
3. Sloučenina podle nároku 2, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, kde R¹ představuje skupinu -CH3 nebo -CH3CH3, R'· představuje skupinu -CH3 nebo -CH2CH3 , R³ představuje atom vodíku, atom fluoru v poloze 4 nebo atom chloru v poloze 4 a R'¹ představuje atom vodíku nebo skupinu -CH3.
4. Sloučenina podle nároku 3, kde je sloučeninou 4\2, 6-dimethylbenzylamino)-2-methylbenzimidazol nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
5. Sloučenina podle nároku 3, kde je (2, 6-dimethylbenzyloxy)-2-methylbenzimidazol farmaceuticky přijatelná sůl.

sloučeninou 4nebo j eho
6. Sloučenina podle nároku 3, kde je sloučeninou 4(2, 6-dimethyl-4-fluorbenzylamino)-2-methylbenzimidazol nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
7. Sloučenina podle nároku 3, kde je sloučeninou 4(2, 6-dimethyl-4-fluorbenzyloxy)-2-methylbenzimidazol nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
8. Sloučenina podle nároku 3, kde je sloučeninou 4(2, 6-dimethylbenzylamino)-1,2-dimethylbenzimidazol nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
9. Sloučenina podle nároku 3, kde je sloučeninou 4(2-ethyl-6-mrthylbenzylamino)-2-methylbenzimidazol nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.

·· ·· ·· ·· ·· ·· ···· · · · · ···· • · · · · ···· • · ·· · · · ······

Λ · · · · · · · ···· ···· ·· ··♦· «· ·*
10. Sloučenina podle nároku 3, kde je sloučeninou 4(2, 6-diethylbenzylamino)-2-methylbenzimidazol nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
11. Sloučenina podle nároku 3, kde je sloučeninou 4(2, 6-dimethyl-4-fluorbenzylamino)-1,2-dimethylbenzimidazol nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
12. Sloučenina podle nároku 3, kde je sloučeninou 4(2, 6-dimethyl-4-fluorbenzyloxy)-1,2-dimethylbenzimidazol nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
13. Sloučenina, kterou je hydrochloridová sůl sloučeniny podle některého z nároků 1 až 12.
14. Sloučenina, kterou je sůl kyseliny methansulfonové se sloučeninou podle některého z nároků 1 až 12.
15. Sloučenina podle některého z nároků 1 až 14 k použití v terapii.
16. Způsob přípravy sloučeniny podle některého z nároků 1 až 14, vyznačující se tím, že sestává z reakce sloučeniny obecného vzorce II

R⁴ (II) ve kterém

X¹ představuje aminoskupinu nebo hydroxyskupinu připojenou k heterocyklu v poloze 4 nebo 7 a • · • · · · · · · · · * · ·· · · · ······ • ♦ · · · · · ···· ···· ·· ···· ·· ··

R⁴ je definován pro obecný vzorec I, se sloučeninou obecného vzorce III (lil) ve kterém

P,¹, R' a R- jsou definovány pro obecný vzorec I a Y představuje odštěpující se skupinu, v inertním rozpouštědle s přídavkem nebo bez přídavku báze, na sloučeninu obecného vzorce I.

.
17. Způsob přípravy sloučeniny podle některého z nároků 1 až 14, vyznačující se tím, že sestává z

b) reakce sloučeniny obecného vzorce IV

R⁴ (IV) ve kterém

R⁴ je definován pro obecný vzorec I a aminoskupina je připojena k heterocyklu v poloze 4 nebo 7, se sloučeninou obecného vzorce V (V) • 9 99 99 99 99 99 ···· 9 · 9 · 9 9 9 0

9 99 · 9999

9 9· 9 · 9 999999

9 9 9 9 9 9

9999 9999 99 9999 99 99 ve kterém

R^x, R' a R< jsou definovány pro obecný vzorec I, v přítomnosti Lewisovy kyseliny v inertním rozpouštědle na sloučeninu obecného vzorce VI (VI) ve kterém

R⁴ je definován pro obecný vzorec I a iminový dusík je připojen k heterocyklu v poloze 4 nebo 7,

b) redukce sloučeniny obecného vzorce VI v inertním rozpouštědle za standardních podmínek na sloučeninu obecného vzorce I.
18. Způsob přípravy sloučeniny podle některého z nároků 1, 2, 3 nebo 8, kde R⁴ představuje nižší alkyl, vyznačující se tím, že sestává z alkylace sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R⁴představuje atom vodíku, v inertním rozpouštědle s přídavkem nebo bez přídavku báze, sloučeninou obecného vzorce VII

ΦΦ φφ φφ φφ φφ φφ • ΦΦΦ · · · · φφφφ • φ · · φ φ φ φ φ • φ φφ φ φ · φφφφφφ φ φ φφφ φ φ φφφφ φφφφ φφ φφφφ φφ φφ

R⁴X² (VII) ve kterém.

Ρ.' je definován pro obecný vzorec I a

X” představuje odštěpující se skupinu, na sloučeninu obecného vzorce I, ve kterém R⁴ představuje nižší alkyl.
19. Farmaceutický prostředek vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu podle některého z nároků 1 až 14 a navíc obsahuje farmaceuticky přijatelnou nosnou látku.
20. Použití sloučeniny podle některého z nároků 1 až 14 k výrobě léku k inhibici sekrece žaludeční kyseliny.
21. Použití sloučeniny podle některého z nároků 1 až 14 k výrobě léku k ošetřování zánětlivých gastrointesfinálních onemocnění.
22. Použití sloučeniny podle některého z nároků 1 až 14 k výrobě léku k ošetřování nebo profylaxi stavů způsobených infekcí žaludeční mukosy Helicobacter pylori u člověka, kde je řečená sůl přizpůsobena k podání v kombinaci nejméně s jedním antimikrobiálním činitelem.
23. Způsob inhibice sekrece žaludeční kyseliny vyznačující se tím, že zahrnuje podání účinného množství sloučeniny podle některého z nároků 1 až 14 savci včetně člověka potřebujícímu takové ošetření.
24. Způsob ošetřování zánětlivých gastrointestinálních • · ·· *« · · • · 9 9 9 9 9 • Φ Φ · 9 · · · 999 999

9 Φ Φ

9999 99 99 onemocnění vyznačující se tím, že zahrnuje podání účinného množství sloučeniny podle některého z nároků 1 až 14 savci včetně člověka potřebujícímu takové ošetření.
25. Způsob ošetřování nebo profylaxe stavů způsobených infekcí žaludeční mukosy Helicobacter pylori u člověka vyznačující se tím, že zahrnuje podání účinného množství sloučeniny podle některého z nároků 1 až 14 savci včetně člověka potřebujícímu takové ošetření, kde řečená sůl je podána v kombinaci s nejméně jedním antimikrobiálním činitelem.
26. Farmaceutický prostředek k použití k inhibici sekrece žaludeční kyseliny, vyznačující se tím, že účinná složka v něm je sloučenina podle některého z nároků 1 až 14 .
27. Farmaceutický prostředek k použití při léčbě zánětlívých gastrointestinálních onemocnění vyznačující se tím, že účinná složka v něm je sloučenina podle některého z nároků 1 až 14.
28. Farmaceutický prostředek k použití při léčbě nebo profylaxi stavů způsobených infekcí žaludeční mukosy Helicobacter pylori u člověka vyznačující se tím, že účinná složka v němje sloučenina podle některého z nároků 1 až 14 v kombinaci s nejméně jedním antimikrobiálním činitelem.