CZ397898A3 - Fragment leptinu (OB proteinu) - Google Patents
Fragment leptinu (OB proteinu) Download PDFInfo
- Publication number
- CZ397898A3 CZ397898A3 CZ983978A CZ397898A CZ397898A3 CZ 397898 A3 CZ397898 A3 CZ 397898A3 CZ 983978 A CZ983978 A CZ 983978A CZ 397898 A CZ397898 A CZ 397898A CZ 397898 A3 CZ397898 A3 CZ 397898A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- peptide
- compound
- peptides
- host cell
- dna
- Prior art date
Links
- 102000016267 Leptin Human genes 0.000 title claims abstract description 16
- 108010092277 Leptin Proteins 0.000 title claims abstract description 16
- NRYBAZVQPHGZNS-ZSOCWYAHSA-N leptin Chemical group O=C([C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(C)C)CCSC)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O NRYBAZVQPHGZNS-ZSOCWYAHSA-N 0.000 title abstract description 11
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims abstract description 94
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 51
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 43
- 230000037396 body weight Effects 0.000 claims abstract description 19
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract 2
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 claims description 40
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims description 38
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims description 19
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 claims description 15
- 239000013598 vector Substances 0.000 claims description 13
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 claims description 9
- 208000016097 disease of metabolism Diseases 0.000 claims description 6
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 claims description 6
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 6
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000001131 transforming effect Effects 0.000 claims description 3
- 102000007079 Peptide Fragments Human genes 0.000 claims description 2
- 108010033276 Peptide Fragments Proteins 0.000 claims description 2
- 238000012258 culturing Methods 0.000 claims description 2
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 claims description 2
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 claims description 2
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 claims description 2
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 claims 1
- 208000030212 nutrition disease Diseases 0.000 claims 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 17
- 229940039781 leptin Drugs 0.000 abstract description 13
- 230000008569 process Effects 0.000 abstract description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 23
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 19
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 18
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 18
- -1 Na + Chemical class 0.000 description 17
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 15
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 13
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 12
- 101001063991 Homo sapiens Leptin Proteins 0.000 description 11
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 11
- 102000049953 human LEP Human genes 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 9
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 9
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 9
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 9
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 8
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 8
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 238000010532 solid phase synthesis reaction Methods 0.000 description 7
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 6
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 6
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 6
- BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen disulfide Chemical compound SS BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 5
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 5
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 5
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 5
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 5
- 108091008146 restriction endonucleases Proteins 0.000 description 5
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 5
- 241000220479 Acacia Species 0.000 description 4
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 4
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 4
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 4
- 125000000151 cysteine group Chemical class N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 description 4
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 4
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 4
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 4
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 4
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 4
- FGDZQCVHDSGLHJ-UHFFFAOYSA-M rubidium chloride Chemical compound [Cl-].[Rb+] FGDZQCVHDSGLHJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 3
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 3
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 3
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 3
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 3
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 3
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 3
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 3
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 3
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 3
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 3
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 3
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 3
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 3
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 3
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 3
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 3
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 3
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 3
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 3
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 3
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 3
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 3
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 3
- MYRTYDVEIRVNKP-UHFFFAOYSA-N 1,2-Divinylbenzene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1C=C MYRTYDVEIRVNKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- 102000012410 DNA Ligases Human genes 0.000 description 2
- 108010061982 DNA Ligases Proteins 0.000 description 2
- 102000004594 DNA Polymerase I Human genes 0.000 description 2
- 108010017826 DNA Polymerase I Proteins 0.000 description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Divinylene sulfide Natural products C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- 101001063890 Mus musculus Leptin Proteins 0.000 description 2
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 2
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 2
- 235000009508 confectionery Nutrition 0.000 description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 238000006872 enzymatic polymerization reaction Methods 0.000 description 2
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 2
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 2
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 2
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 235000010603 pastilles Nutrition 0.000 description 2
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 2
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 2
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 2
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 238000012163 sequencing technique Methods 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 2
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 2
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HFVMEOPYDLEHBR-UHFFFAOYSA-N (2-fluorophenyl)-phenylmethanol Chemical compound C=1C=CC=C(F)C=1C(O)C1=CC=CC=C1 HFVMEOPYDLEHBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJVHTELASVOWBE-AGNWQMPPSA-N (2s,5r,6r)-6-[[(2r)-2-amino-2-(4-hydroxyphenyl)acetyl]amino]-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid;(2r,3z,5r)-3-(2-hydroxyethylidene)-7-oxo-4-oxa-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@H]1C(=C/CO)/O[C@@H]2CC(=O)N21.C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=C(O)C=C1 QJVHTELASVOWBE-AGNWQMPPSA-N 0.000 description 1
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHBXNPKRAUYBTH-UHFFFAOYSA-N 1,1-ethanedithiol Chemical compound CC(S)S DHBXNPKRAUYBTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- VUCNQOPCYRJCGQ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(hydroxymethyl)phenoxy]acetic acid Chemical compound OCC1=CC=C(OCC(O)=O)C=C1 VUCNQOPCYRJCGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DJQYYYCQOZMCRC-UHFFFAOYSA-N 2-aminopropane-1,3-dithiol Chemical group SCC(N)CS DJQYYYCQOZMCRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DVLFYONBTKHTER-UHFFFAOYSA-N 3-(N-morpholino)propanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCCN1CCOCC1 DVLFYONBTKHTER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OEBIVOHKFYSBPE-UHFFFAOYSA-N 4-Benzyloxybenzyl alcohol Chemical compound C1=CC(CO)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 OEBIVOHKFYSBPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004042 4-aminobutyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920000178 Acrylic resin Polymers 0.000 description 1
- 239000004925 Acrylic resin Substances 0.000 description 1
- 102400000345 Angiotensin-2 Human genes 0.000 description 1
- 101800000733 Angiotensin-2 Proteins 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000701822 Bovine papillomavirus Species 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 1
- 102000016928 DNA-directed DNA polymerase Human genes 0.000 description 1
- 108010014303 DNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 description 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000255581 Drosophila <fruit fly, genus> Species 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- BBBXWRGITSUJPB-YUMQZZPRSA-N Glu-Lys Chemical class NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O BBBXWRGITSUJPB-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N Ile(5)-angiotensin II Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C([O-])=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=[NH2+])NC(=O)[C@@H]([NH3+])CC([O-])=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- 229920000715 Mucilage Polymers 0.000 description 1
- HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N N'-hexadecylthiophene-2-carbohydrazide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCNNC(=O)c1cccs1 HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003047 N-acetyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical group [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 241000700618 Vaccinia virus Species 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 229920002494 Zein Polymers 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000397 acetylating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 230000001270 agonistic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K aluminium tristearate Chemical compound [Al+3].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940063655 aluminum stearate Drugs 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 229950006323 angiotensin ii Drugs 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 229940109449 antisedan Drugs 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- HSWPZIDYAHLZDD-UHFFFAOYSA-N atipamezole Chemical compound C1C2=CC=CC=C2CC1(CC)C1=CN=CN1 HSWPZIDYAHLZDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012752 auxiliary agent Substances 0.000 description 1
- 239000003899 bactericide agent Substances 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 229960005069 calcium Drugs 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- YYRMJZQKEFZXMX-UHFFFAOYSA-L calcium bis(dihydrogenphosphate) Chemical compound [Ca+2].OP(O)([O-])=O.OP(O)([O-])=O YYRMJZQKEFZXMX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229940062672 calcium dihydrogen phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000005392 carboxamide group Chemical group NC(=O)* 0.000 description 1
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 1
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 1
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 1
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 210000004289 cerebral ventricle Anatomy 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000975 co-precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 239000008199 coating composition Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 150000001944 cysteine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- SUYVUBYJARFZHO-RRKCRQDMSA-N dATP Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)O1 SUYVUBYJARFZHO-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- SUYVUBYJARFZHO-UHFFFAOYSA-N dATP Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1CC(O)C(COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)O1 SUYVUBYJARFZHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGWHQCVHVJXOKC-SHYZEUOFSA-J dCTP(4-) Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@@H]1O[C@H](COP([O-])(=O)OP([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O)[C@@H](O)C1 RGWHQCVHVJXOKC-SHYZEUOFSA-J 0.000 description 1
- HAAZLUGHYHWQIW-KVQBGUIXSA-N dGTP Chemical compound C1=NC=2C(=O)NC(N)=NC=2N1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)O1 HAAZLUGHYHWQIW-KVQBGUIXSA-N 0.000 description 1
- NHVNXKFIZYSCEB-XLPZGREQSA-N dTTP Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](O)C1 NHVNXKFIZYSCEB-XLPZGREQSA-N 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N dibenzyl ether Chemical class C=1C=CC=CC=1COCC1=CC=CC=C1 MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NZZFYRREKKOMAT-UHFFFAOYSA-N diiodomethane Chemical compound ICI NZZFYRREKKOMAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 229910001882 dioxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000008157 edible vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000007938 effervescent tablet Substances 0.000 description 1
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000005265 energy consumption Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 230000006862 enzymatic digestion Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- ZGOCSFDMWNGNIT-UHFFFAOYSA-N ethene ethylsulfanylethane Chemical compound C(C)SCC.C=C ZGOCSFDMWNGNIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004992 fast atom bombardment mass spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 238000002523 gelfiltration Methods 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 150000002314 glycerols Chemical class 0.000 description 1
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 210000003140 lateral ventricle Anatomy 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 229960005015 local anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000006166 lysate Substances 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000014380 magnesium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- VPNGEIHDPSLNMU-UHFFFAOYSA-N medetomidine hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=CC(C)=C(C)C=1C(C)C1=CNC=N1 VPNGEIHDPSLNMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BRMYZIKAHFEUFJ-UHFFFAOYSA-L mercury diacetate Chemical compound CC(=O)O[Hg]OC(C)=O BRMYZIKAHFEUFJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920003145 methacrylic acid copolymer Polymers 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TXJXPZVVSLAQOQ-UHFFFAOYSA-N methyl chlorosulfanylformate Chemical compound COC(=O)SCl TXJXPZVVSLAQOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical group COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010369 molecular cloning Methods 0.000 description 1
- 235000019691 monocalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- VZUGBLTVBZJZOE-KRWDZBQOSA-N n-[3-[(4s)-2-amino-1,4-dimethyl-6-oxo-5h-pyrimidin-4-yl]phenyl]-5-chloropyrimidine-2-carboxamide Chemical compound N1=C(N)N(C)C(=O)C[C@@]1(C)C1=CC=CC(NC(=O)C=2N=CC(Cl)=CN=2)=C1 VZUGBLTVBZJZOE-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- NETZHAKZCGBWSS-CEDHKZHLSA-N nalbuphine Chemical compound C([C@]12[C@H]3OC=4C(O)=CC=C(C2=4)C[C@@H]2[C@]1(O)CC[C@@H]3O)CN2CC1CCC1 NETZHAKZCGBWSS-CEDHKZHLSA-N 0.000 description 1
- 239000000025 natural resin Substances 0.000 description 1
- 239000002687 nonaqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 1
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 229960000292 pectin Drugs 0.000 description 1
- 210000001322 periplasm Anatomy 0.000 description 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000013034 phenoxy resin Substances 0.000 description 1
- 229920006287 phenoxy resin Polymers 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000008300 phosphoramidites Chemical class 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- OJMIONKXNSYLSR-UHFFFAOYSA-N phosphorous acid Chemical compound OP(O)O OJMIONKXNSYLSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 230000007180 physiological regulation Effects 0.000 description 1
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 1
- 229920002401 polyacrylamide Polymers 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 1
- 230000001698 pyrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 238000010188 recombinant method Methods 0.000 description 1
- 235000018770 reduced food intake Nutrition 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 238000000859 sublimation Methods 0.000 description 1
- 230000008022 sublimation Effects 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000000057 synthetic resin Substances 0.000 description 1
- 229920003002 synthetic resin Polymers 0.000 description 1
- 238000009492 tablet coating Methods 0.000 description 1
- 239000002700 tablet coating Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- HNKJADCVZUBCPG-UHFFFAOYSA-N thioanisole Chemical compound CSC1=CC=CC=C1 HNKJADCVZUBCPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006257 total synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009261 transgenic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001226 triphosphate Substances 0.000 description 1
- 235000011178 triphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 125000002264 triphosphate group Chemical class [H]OP(=O)(O[H])OP(=O)(O[H])OP(=O)(O[H])O* 0.000 description 1
- BYGOPQKDHGXNCD-UHFFFAOYSA-N tripotassium;iron(3+);hexacyanide Chemical compound [K+].[K+].[K+].[Fe+3].N#[C-].N#[C-].N#[C-].N#[C-].N#[C-].N#[C-] BYGOPQKDHGXNCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000701447 unidentified baculovirus Species 0.000 description 1
- 241001515965 unidentified phage Species 0.000 description 1
- 238000009827 uniform distribution Methods 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 description 1
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 description 1
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 1
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 description 1
- 239000005019 zein Substances 0.000 description 1
- 229940093612 zein Drugs 0.000 description 1
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 1
- DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N β‐Mercaptoethanol Chemical compound OCCS DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/575—Hormones
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/575—Hormones
- C07K14/5759—Products of obesity genes, e.g. leptin, obese (OB), tub, fat
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Obesity (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Toxicology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
Description
(57) Anotace:
Leptin nebo ob peptld nebo jeho funkční derivát, analog nebo varianta, které ovlivňují tělesnou hmotnost hlavně prostřednictvím ovlivnění využití energie. Farmaceutické přípravky obsahující takovou sloučeninu, způsoby pro přípravu takových sloučenin a použití takových sloučenin v lékařství.
CZ 3978-98 A3 » 4 *
0 4 4 4 4449«
4 4 •4 4444 40 41
W JW- <7f Λ4Η,
Fragment leptinu (OB proteinu)
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká nových sloučenin, hlavně nových peptidů, přípravků obsahujících takové sloučeniny a použití takových sloučenin v medicíně.
Dosavadní stav techniky
Mechanismus fyziologické regulace energetické rovnováhy v těle - příjem potravy versus výdej energie - je mnoho let předmětem diskuse. V nedávné publikaci v Nátuře.Zhang Y. a kol. (Nátuře 372, 425 - 431 (1994)) naznačuje, že jednou z molekul, která hraje klíčovou úlohu v regulaci energetické rovnováhy, je ob protein. Zhang a kol. také popisují klonování a sekvencování myšího a lidského genu pro ob protein nebo leptin.
Struktura lidského leptinu nebo (lidského ob proteinu a jeho použití v modulování tělesné hmotnosti u zvířat je popsána v UK patentové přihlášce publikované jako GB patent č.
292 382. Tato přihláška také popisuje určité fragmenty leptinu, o kterých je také uvedeno, že jsou schopné modulovat tělesnou hmotnost.
Collins a kol. v Nátuře, svazek 380, str. 677 (1996) popisuji, že vlastnosti leptinu redukující hmotnost mohou být přisouzeny zvýšené spotřebě energie, spíše než snížení příjmu potravy.
9 · | 9 · 9 9 | 99 | |||
• | 9 | 9 9 · | 9 9 9 | ||
9 | Λ β 9 9 β | 9 9 9 | |||
9 | 9 9 9 | 9 | |||
> - | 9*9 | 9 9 9 | 99 9999 | 99 |
Podstata vynálezu
Nyní jsme objevili určité nové fragmenty leptinu, které překvapivě modulují tělesnou hmotnost hlavně zvýšením využití energie. Tyto fragmenty jsou proto považovány za použitelné pro léčbu nutričních a metabolických onemocnění, zejména obesity nebo diabetů.
V souladu s tím první aspekt předkládaného vynálezu poskytuje peptid nebo jeho funkční derivát, analog nebo variantu, která moduluje tělesnou hmotnost, hlavně prostřednictvím ovlivnění využití energie.
Výhodně je ovlivněním tělesné hmotnosti snížení tělesné hmotnosti.
výhodně je ovlivnění využití energie zvýšení spotřeby energie.
' Výhodně je peptid fragment ob proteinu, zejména lidského ob proteinu, nebo jeho funkční derivát, analog nebo varianta.
Dále budou proteinové fragmenty (nebo peptidy) označovány s ohledem na aminokyselinovou sekvenci lidského ob proteinu, za použití zkratek analogických s následující: 'proteinový fragment skládající se z aminokyselinových zbytků 1 až 6' je zkráceně uveden jako 'obl-6'.
Jednotlivé peptidy zahrnují ob21~26 (MVPIQK), ob27-32
• | 9 9 * | 9 9 · * |
9 | « 9 | 9 9 9 9 9 |
9 | 9 9 9 | 9 9 9 999 |
9 | * 9 | 9 9 9 |
9 9 9 | 999 99 | 9999 «9 |
(VQDDTK), αί?33-36 (TLXK), Oh37-41 (TIVTR), o£42-54 (INDISHTQSVSSK), OĎ55-56 (QK), OĎ57-74 (VTGLDFIPGLHPILTLSK) , OĎ93-105 (NVIQISNDLENLR), ohl06-115 (DLLHVLAFSK), ohll6-149 (SCHLPWASGLETLDSLGGVLEASGYSTEWALSR) a OÚ150-167 (LQGSLQDMLWQLDLSPGC), zejména Ojb57-74 (VTGLDFIPGLHPILTLSK).
Výhodné vynález obsahuje peptid tvořený jakýmkoliv jedním nebo více z výše uvedených jednotlivých peptidů.
Lépe vynález obsahuje peptid tvořený jakýmikoliv dvěma sousedními členy z výše uvedených jednotlivých peptidů.
Jak bylo uvedeno výše, vynález také obsahuje funkční deriváty, analogy a varianty peptidů zde uvedených.
Funkční deriváty zahrnují soli a solvaty peptidů zde uvedených a také peptidy podle předkládaného vynálezu, které jsou chemicky modifikované připojením skupin, které zlepšují fyzikální vlastnosti, jako je stabilita, nebo terapeutické vlastnosti, například farmakókinetické vlastnosti, proteinu..
Funkční analogy zahrnuj i.funkčně analogické peptidy, ve kterých je jedna nebo více aminokyselin peptidů podle předkládaného vynálezu nahrazena alternativní aminokyselinou.
Alternativní aminokyseliny zahrnují aminokyseliny,, které jsou stereochemicky alternativní k aminokyselinám v ob proteinu.
Funkční analogy, také zahrnují malé molekuly agonistické nebo antagonistické k peptidům podle předkládaného vynálezu. Takové
4« 4« · * 44
44 4 4 44 4
4 · 4 4 4 4
4 4 · 444 444
4 4 4 4 • «44444 44 44 sloučeniny mohou být připraveny a testovány podle známých postupů, jako jsou například postupy popsané v GB patentu č. 2 292 382.
Soli zahrnují farmaceuticky přijatelné soli, zejména farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou.
Adiční soli peptidů s kyselinou jsou připraveny standartním způsobem ve vhodném rozpouštědle z původní sloučeniny a nadbytku kyseliny, jako je kyselina chlorovodíková, bromovodiková, sírová, fosforečná, octová, maleinová, jantarová nebo methansulfonová. Zejména výhodnou formou soli je acetat. Některé sloučeniny tvoří vnitřní soli nebo obojetné ionty, které mohou být přijatelné. Kationtové soli jsou připraveny reakcí původních sloučenin s nadbytkem alkalického činidla, jako je hydroxid, uhličitan nebo alkoxid obsahující vhodný kation. Kationty jako je Na+, K+, Ca2+ a NH4 + jsou příklady kationtů přítomných ve farmaceuticky'přijatelných solích.
Solvaty zahrnují farmaceuticky přijatelné solvaty, jako jsou hydráty.
Mělo by být jasné,’že předkládaný vynález zahrnuje jak peptidové, tak nepeptidové sloučeniny.
Kromě toho vynález obsahuje subfragmenty jednotlivých peptidů c>jfc>21-26, OĎ27-32, OĎ33-36, Ob37-41, ob42-54, OÍ>55-56, OĎ57-74, ob93-105, obl06-115, obll6-149 a obl50-167, zejména OjĚ>57-74; nebo peptid tvořený z jakéhokoliv jednoho nebo více, zejména dvou sousedících členů, uvedených jednotlivých peptidů; nebo jejich funkční deriváty, analogy nebo varianty.
« A AA · A »· Ι· *» A A Á · · * * * * * « A A A * · · · · • A A A A A A ·Α· AAA « A V A ♦ » ·
AAA AAA AA AAAA AA AA
Vhodné peptidy nebo subfragmenty obsahují alespoň 4 aminokyseliny.
Peptidy podle předkládaného vynálezu jsou výhodně připraveny za použití běžných metod digerování, syntetických technik nebo za použití standartních expresních metod.
Tak, v dalším aspektu, vynález poskytuje způsob přo přípravu peptidu, nebo jeho funkčního derivátu, který obsahuje kroky:
hydrolýzu peptidu, zejména ob proteinu a konkrétně lidského ob proteinu, na alespoň dva fragmenty;
separaci peptidových fragmentů; a popřípadě potom přípravu jejich funkčních derivátů.'
Hydrolýza proteinu je výhodné provedena enzymovým digerováním, za použití například trypsinu.
Separace požadovaného peptidu je výhodné provedena za použití vhodných chromatografických technik, jako je chromatografie na koloně.
Specifické reakční podmínky pro zpracování ob proteinu, které odpovídají zajištění stability požadovaného produktu, .jsou určeny charakterem jednotlivých použitých činidel, například, pokud je činidlem trypsin, pak je reakce normálně provedena při teplotě v rozmezí 25 až 40 °C a pH v rozmezí 7 až 9, výhodně při 37 °C a pH 7,4.
Jak bylo uvedeno výše, peptidy podle předkládaného vynálezu mohou být také připravený běžnými syntetickými postupy, φφφ φφφ «» «φ φφ φφ » · φ * · · · φ φ φ φφφφ « » φ φ φ β * φ φφφ φφφ · φ φφ φφφφ φφ φφ například za použití peptidové syntesy na pevné nebo na kapalné fázi.
V souladu s tím poskytuje předkládaný vynález syntetický peptid nebo jeho funkční derivát, analog nebo variantu, který upravuje tělesnou hmotnost, hlavně prostřednictvím ovlivnění využití energie.
Jakékoliv peptidy zde uvedené tvoří část předkládaného vynálezu jako syntetické peptidy.
Peptidové vazebné jednotky proteinů podle předkládaného vynálezu mohou být připraveny standařtními technikami peptidové syntézy za použití peptidového syntezátořu (Atherton, E. a Sheppard, R.C. (vydavatelé) (1989) Solid Phase Peptide Synthesis: A Practical Approach, LRL Press, Oxford) a potom následuje postup vhodný pro přímou tvorbu disulfidových nebo amidových vazeb.
Dobře známé způsoby pro syntesu peptidů jsou uvedeny v Ali a kol., Med. Chem. 29, 984 (1986) a J. Med. Chem. 30, 2291 (1987) a jsou zde uvedeny jako odkaz. Výhodně jsou peptidy připraveny technikou pevné, fáze podle Merrifielda (J. Am. Chem. Soc. 85, 2149 (1964)). Nicméně, může být použita kombinace syntesy na pevné a kapalné fázi, jak je tomu v konvergentní sytese, ve které mohou být di-, tri-, tetra- nebo pentapeptidové fragmenty připraveny syntesou na pevné fázi a mohou být bud dále spojovány, nebo modifikovány syntesou v roztoku.
V průběhu syntesy jsou funkční skupiny postranních řetězců (například -NH2, -COOH, -OH, -SH) chráněny v průběhu · 0 9 · · · · ·
009« 9 · »·» ··♦ • 0 0 · 0 · · 09···· o····· ·· ·· kondenzačních reakcí. Běžně je α-amino skupina přechodně chráněna jako fluorenylmethoxykarbonyl (Fmoc), ale mohou být použity jiné kyselina- nebo baze-labilní ochranné skupiny, například terč.-butoxykarbonyl (Boc). Aminoskupina postraního řetězce lysinu je chráněna jako terč.-butoxykarbonyl, benzyloxykarbonyl nebo p-chlorobenzyloxykarbonyl (Z nebo Cl-Z). Acetamidomethyl, trityl, terc.-butyl, S-terc.-butyl nebo para-methylbenzyl (p-MBz) chránění je použito pro cysteiny. Hydroxyskupiny jsou chráněny jako butyl- nebo benzylethery a karboxylové skupiny jsou chráněny jako butyl-, benzyl-(Bz) nebo cyklohexylestery.
Peptidy mohou být syntetizovány od C-konce,nebo od N-konce, výhodně od C-konce. Před navázáním je aktivována alfa-karboxylová skupina (vhodně chráněné aminokyseliny). Odborník v oboru může aktivovat chráněnou skupinu mnoha způsoby. Například, je možné použít
N,N'-dícyklohexylkarbodiimidu (DCC), 2-(lH-benzotriazol-l-yl)-1,1,3,3-tetramethyluroniumhexafluorfosfatu (HBTU), p-nitrofenylesteru (pNp), hydroxybenzotríazolesteru (HOBt), směsného anhydridu nebo symetrického ánhydridu N-hydroxysukcimidylesteru (OSu).
Syntesa peptidů v.'roztoku je provedena za použití běžných metod pro tvorbu amidových vazeb. Typicky je chráněná Boc-aminokyselina, která má volnou karboxylovou skupinu, navázána na chráněnou aminokyselinu, která má volnou aminoskupinu za použití vhodného karbodiiitiidového kondenzačního činidla, jako je N,Ν'-dicyklohexylkarbodiimid (DCC), popřípadě za přítomnosti 1-hydroxyběnzotriazolu (HOBT) a dimethylaminopyridinu (DMAP).
·· | • · | »· | ||||
• | Φ | • | • | • | • · ♦ | • |
v | • · | • | « | « · | • · · ·· | • |
• | Λ | • | • | • | • | • |
• Ml | H ♦♦ |
Při syntese v kapalné fázi jsou spojovací reakce výhodně provedeny při nízké teplotě (například -20 °C) v rozpouštědlech jako je dichlormethan (DCM), dimethylformamid (DMF),
N-methylpyrrolidon (NMP), tetrahydrofuran (THF), acetonitril (ACN) nebo dioxan.
Pokud je použita metoda na pevné fázi, pak je peptid tvořen sekvenčně od karboxy-konce a směrem k amino-konci peptidu. Syntesa na pevné fázi začíná kovalentní vazbou C-konce chráněné aminokyseliny na vhodnou pryskyřici, jako je 4-{2',4'-dimethoxyfenyl-Fmoc-aminomethyl)fenoxy-pryskyřice (Rinkova amidová pryskyřice, H.Rink, Tetrahedron Letters, 28, 3787, (1987)), 4-benzyloxybenzylalkoholová pryskyřice (Wangova pryskyřice, S.S. Wang,. JACS 95, 1328, (1973)), nebo pryskyřice na bázi kyseliny 4-hydroxymethylfenoxyoctové.
Při syntese na pevné fázi je první aminokyselinový zbytek obyčejně navázán na nerozpustný polymer. Například, dva běžně používané polymery jsou polystyren (1% zesítovaný s divinylbenzenem) a 1% zesíťovaný polyakrylamid. Tyto polymery jsou funkcionalizovány tak, aby obsahovaly reaktivní skupinu, například -OH, -NH2 a CH2C1, pro navázání první aminokyseliny konečného peptidu (t.j. karboxy-konec). Volba vazby mezi první aminokyselinou a polymerem je určena karboxy-koncem peptidu. Například, peptidy mající karboxylové skupiny na C-konci mohou být vázáný esterovou vazbou a peptidy zakončené karboxamidem mohou být vázány amidovou vazbou.
Po navázání první chráněné aminokyseliny na požadovanou pryskyřici je ochranná skupina pro amino skupinu odstraněna «4 «4 ** ··
44 4 · 44 4
4 » 4 4 4 4
4« 4 4 4 4 4 4 4 4 4
4 4 *· • 4 4444 4· ·· reakcí se sekundárním aminem jako je piperidin a volný karboxyl další (chráněné) aminokyseliny je navázán na tuto aminoskupinu. Tento proces je sekvenčně opakován, bez izolace meziproduktů, dokud není vytvořen požadovaný peptid. Dokončený peptid může být odblokován a/nebo odštěpen z pryskyřice j akýmko1iv zpúsobem.
Výhodná rozpouštědla pro kondenzační reakce zahrnují, ale nejsou omezena na, dichlormethan (DCM), dimethylformamid (DMF) a N-methylpyrrolidon (NMP). Po syntese požadované sekvence je peptid zbaven ochranných skupin a je odštěpen z pryskyřice za použití kyseliny trifluoroctové nebo kyseliny trifluormethansulfonové.
Výhodným způsobem pro. odštěpení peptidu z nosné pryskyřice je reakce pryskyřice nesoucí peptid s kyselinou trifluoroctovou za přítomnosti vhodných kationtových a uhličitanových vychytávačů iontů jako je fenol, anisol, thioanisol, ethandithiol, voda nebo ethylenethylsulfid.
Pro získání sloučenin podle předkládaného vynálezu mohou být * syntetické peptidy cyklicky spojovány za použití technik v oboru dobře známých.
Například, spojování prostřednictvím disulfidové vazby dvou lineárních peptidů, které oba obsahuji cysteinové zbytky, může být selektivně provedeno reakcí volného thiolu na jednom řetězci s vhodně aktivovaným cysteinovým derivátem na druhém řetězci. Skupina, která je zejména vhodná jako odstranitelná ochranná skupina, je s-(karbomethoxysulfenyl)-derivát.
Příkladem tohoto způsobu je chránění cysteinových zbytků obou
» | ♦ · · | • · | «* |
• | » a | • * | « · « |
» | • a a | a « » | • » a |
* | • a | ♦ · | « |
··· | ··· ·· | • · |
lineárních peptidů za použití acetamidomethylové (Acm) skupiny. Reakce jednoho řetězce s octanem rtutnatým následovaným β-merkaptoethanolem odstraní acetamidomethylové ochranné skupiny. Při reakci druhého řetězce s karbomethoxysulfenylchloridem vzniká aktivovaný řetězec. Míchání dvou peptidů v ředěném vodném roztoku při pH okolo 7 až 8 způsobí odstranění karbomethylsulfenylové skupiny a tvorbu disulfidové vazby mezi řetězci.
Pokud se vytvoří intramolekulová disulfidové vazba, pak by měl být odpovídající lineární peptid zcela zbaven ochranných skupin a měl by být produkován jako dimerkaptan. Potom může být použito jakékoliv oxidační činidlo; o kterém je v Oboru známo, že je schopné způsobit konversi dimerkaptánu na disulfid. Příklady takový činidel jsou kyanoželezitany alkalických kovů (například kyanoželezitan draselný nebo kyanoželezitan sodný), plynný kyslík, dijodmethan nebo jod. Reakce je provedena ve vhodném inertním rozpouštědle, jako je vodný methanol nebo voda, při teplotách od přibližně Ό do 40 °C, při vysokém ředění. pH je obvyklé udržováno při přibližně 7 až 8. Cyklizace peptidů může být provedena, pokud je ještě připojen na pryskyřici nebo pokud jsou jiné funkční skupiny stále chráněny, ale výhodně je provedena na volném peptidů zbaveném ochranných skupin.
V případech, že mají být tvořeny dvě disulfidové vazby mezi dvěma lineárními peptidy mohou být použity dva typy cysteinových thiolových ochranných skupin, například Acm a trityl. Každý peptid bude obsahovat jeden z typů uspořádaný tak, že jeden pár cysteinů, které mají být navázány, bude chráněn tritylovými skupinami a druhý pár Acm. Při nezávislém · »· ·· • ·· « · · · · · o · φ * 9 ft ««♦ « · ♦ · ···« ·· ·· odstranění trityíové skupiny z každého peptidu vzniknou dva separované monothiolové deriváty, které mohou být spojeny aktivací thiolu na jednom peptidu 2,2'-dipyridylsulfidem a potom přidáním druhého monothiolového peptidu za zisku bis(S-acetamido-methyUdisulfidově vázaných peptidu. Druhý disulfid může být získán přímou oxidací tohoto produktu jodem jak popsal Kamber (B. Kamber, Helv. Chim. Acta 54, 927 (1971)) a Kamber et al. (B. Kamber a kol., Helv. Chim. Acta 63: 899 (1980)).
Peptidové řetězce mohou být. také spojeny za použití vazebné skupiny, jako je NH(CH2)nCO-. Tohoto je nejsnáze dosaženo za použití Na-Fmoc derivátu odpovídající aminokyseliny (NH2(CH2)nCOOH) a jejím'zapracováním-do rostoucího peptidu v , průběhu běžné syntesy na pevné fázi. Podobná strategie může být použita pro spojování peptidových řetězců za použití karboxylových skupin postranního řetězce acidické aminokyseliny jako je kyselina glutamová, a amihoskupiny postranního bazické aminokyseliny jako je lysin. V. tomto případě mohou být. sloučeniny, jako je N6-g glutamyllysinový derivát uvedený dále, zapracovány do rostoucího peptidu v průběhu běžné syntesy napevné fázi.
• e »« ·« · ··· • « * • 9 · « · ·· ··· ch3conh-ch-cooh f
I ch2)
I co
I i
NH i
I (CH2)4 t
I
FmocNHCHCONH2
Napojení na rostoucí peptid je provedeno prostřednictvím karboxylové skupiny kyseliny glutamové a odstraněním Fmoc skupiny na aminoskupině lysinu poskytuje výchozí bod pro adici dalších aminokyselin.
Alternativně může být na kyselině glutamové použita Na-tritylová ochranná skupina a po vazbě může být tato skupina odstraněna 80% kyselinou octovou a může být^N-acetylována za použití anhydridu kyseliny octové. Další navázání mohou být provedena podle výše popsaného postupu.
N-koncové N-acetylové skupiny mohou být zavedeny acetylací volné amino skupiny proteinované odstraněním ochranné skupiny pro amino skupinu, za použití anhydridu kyseliny.octové. C-koncové karboxamidové skupiny jsou získány za použití vhodné pryskyřice pro syntesu na pevné fázi, jako je Rinkova amidová pryskyřice.'
Jak bylo uvedeno výše, peptidy podle předkládaného vynálezu
* | 0 | 0 0 | 0 0 | 00 | |
« | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 · 0 |
• | 0 0 | • | * | 0 0 | 00 0 |
0 • 0 0 | • 0·· | 0 0 0 | 0 | 0 0 0 0 0 | 0 00 |
mohou být také připraveny za použití rekombinantních DNA technik expresí DNA kódující polypeptidové sekvence.
V souladu s tím vynález obsahuje rekombinantní peptid nebo jeho funkční derivát, analog nebo variantu, který ovlivňuje tělesnou hmotnost, hlavně ovlivněním využití energie.
Jakýkoliv z peptidů zde uvedených tvoří část předkládaného vynálezu jako rekombinantní peptid.
V ještě dalším aspektu vynález obsahuje způsob pro přípravu sloučeniny podle předkládaného vynálezu, kde uvedený způsob obsahuje expresi DNA kódující uvedenou sloučeninu v rekombinantní hostitelské buňce a získání produktu.
DNA polymer obsahující nukleotidovou sekvenci, kódující sloučeninu, je také součástí vynálezu.
Způsob podle předkládaného vynálezu může být proveden konvenčními rekombinantními technikami, jako jsou techniky popsané v Maniatis a kol., Molecular Cloning - A Laboratory Manual; Cold Spring Harbor, 1982 a CDN Cloning svazky I, II a III (D.M. Glover ed., IRL Press Ltd.).
Přesněji, způsob může obsahovat kroky:
i) přípravu replikovatelného expresního vektoru, který je schopen, v hostitelské buňce, exprese DNA polymeru obsahujícího nukleotidovou sekvenci, která kóduje uvedenou sloučeninu;
ii) transformaci hostitelské buňky uvedeným vektorem;
• Φ ·φ ·· ·<
φ · · φ φ · φ • V »« « · · » · • » φ Φ 9 Φ · ···*·· • · · · · * · ·#· ««· *· »··· * *· iii) kultivaci uvedené hostitelské buňky 2a podmínek umožňujících expresi uvedeného DNA polymeru za produkce uvedené sloučeniny; a í iv) získání uvedené sloučeniny.
Vynález také obsahuje způsob pro přípravu DNA polymeru kondenzací vhodných mono-, di- nebo oligomerických nukleotidových jednotek.
Příprava může být provedena chemicky, enzymaticky, nebo kombinací obou metod, .iň vitřo nebo. in vivo, jak je výhodné.
Tak může být DNA polymer připraven enzymatickým zpracováním vhodných DNA fragmentů, za použití konvenčních technik jako jsou techniky popsané v D.M. Roberts a kol., v Biochemistry 24, 5090 - 5098 (1985).
DNA fragmenty mohou., být získány digerováním DNA obsahující požadované sekvence nukleotidů vhodnými restrikčními enzymy, chemickou syntesou, enzymatickou polymerizací DNA nebo RNA templátů nebo kombinací těchto způsobů. Výhodně bude použita celková syntesa DNA fragmentů.
Digerování restrikčními enzymy může být provedeno ve vhodném pufru při teplotě 20 až 70 °C, výhodně v objemu 50 ml nebo méně s 0,1 až 10 mg DNA.
Enzymatická polymerizace DNA může být provedena in vitro za použití DNA polymerasy jako je DNA polymerasa I (Klenow fragment) ve vhodném pufru obsahujícím podle potřeby nukleosid ,4 4 · · * ·
4 »44 • 4 4 4 4 4
4 4 4 4
444 444 44 4444
44
4 4 • 4 « • 4 « 4 4 4
4
4 4 4 trifosfaty dATP, dCTP, dGTP a dTTP, při teplotě 10 až 37 °C, výhodně v objemu 50 ml nebo menším.
Enzymatická ligace DNA fragmentů může být provedena za použití DNA ligasy jako je T4 DNA ligasa ve vhodném pufru při teplotě 4 °C až teplotě místnosti a v objemu 50 ml nebo menším.
Chemická syntesa DNA polymeru nebo fragmentů může být provedena běžnými fosfotriesterovými, fosfitovými nebo fosforamiditovými chemickými metodami, za použití technik pevné fáze, jako jsou techniky popsané v Chemical and Enzymatic Synthesis of Protein Fragments - A Laboratory Manual (ed. H.G. Gašsen a A. Lang), Verlag Chemie, Weinheim (1982), nebo v jiných vědeckých publikacích, například v M.J. Gait, H.W.D. Matthes, M. Singh, B.S. Sproat a.R.C. Titmas, Nucleic Acids Research, 10, 6243 (1982); B.S. Sproat a W. Bannwarth, Tetrahedron Letters, 24, 5771 (1983); M.D. Matteuci a M.H. Caruthers, Tetrahedron Letters, 21, 719 , (1980); M.D. Matteuci a M.H. Caruthers, Journal of the
American Chemical Society, 103, 3185 (1981); S.P. Adams a kol., Journal of the American Chemical Society, 105, 661 (1983); N.D. Sinha, J. Biernát, J. McMannus a H. Koéster, Nucleic Acids Research. 12, 4539 (1984); a H.W.D. Matthes a kol., EMBO Journal, 3, 801 (1984). Výhodně je použit automatický DNA syntezátor.
DNA polymer je výhodně připraven ligací dvou nebo více DNA molekul, které dohromady tvoří DNA sekvenci kódující sloučeninu.
* A .1» ♦ > 9« 9 9
9¼ 9 V 9 9« 9 ·? 9» 9
9 99 9 9999 · *9 9 9 *. 9 O 9 99 9
9 9 9 * 9 ®
999 999 99 9999 99 ®9
DNA molekuly mohou být získány digerováním vektorů nesoucích požadované'kódující sekvence vhodnými restrikčními enzymy.
Přesná struktura DNA molekul a způsob, kterým jsou získány, závisí na struktuře požadovaného produktu. Návrh vhodné strategie pro konstrukci DNA molekul kódujících sloučeniny je pro odborníky v oboru rutinní záležitostí.
Exprese DNA polymeru kódujícího sloučeninu v rekombinantní hostitelské buňce může být provedena pomocí replikovatelného expresního vektoru schopného exprese DNA polymeru v hostitelské buňce. Expresní vektor je nový a tvoří část předkládaného vynálezu.
Replikovatelný expresní vektor může být připraven podle předkládaného vynálezu štěpením vektoru kompatibilního s hostitelskou buňkou za zisku lineárního DNA segmentu za použití intaktního replikonu a kombinováním uvedeného lineárního segmentu s jednou nebo více molekulami DNA, které, spolu s uvedeným lineárním segmentem, kódují sloučeninu při podmínkách pro ligaci.
'Ligace lineárního segmentu a jedné nebo více molekul DNA může být provedena simultáně nebo sekvenčně, jak je to výhodné.
Tak muže být DNA polymer, vyroben nebo vytvořen v průběhu konstrukce vektoru, pokud je to výhodné.
Volba vektoru bude částečně určena hostitelskou buňkou, která může být prokaryotická, jako je například E. coli, nebo eukaryotická, jako je například myší C127, myší myelomová * · 9 · 9 9 ♦ Μ '9 9 9 i’ 9 9« 9 -9 · · * • 9 99 9 9999 % 9 « 9 9 β 9 999999
9' 9 9 · 4 9 *
999 999 9» 9·99 *9 Μ buňka, ovariální buňka čínského křečka, mykotická, například z vláknitých hub nebo jednobuněčná kvasinka nebo hmyzí buňka jako je buňka odvozená od Drosophila. Hostitelská buňka může být také z transgenního zvířete. Výhodné vektory zahrnují plasmidy, bakteriofágy, kosmidy a rekombinantní viry odvozené od, například, baculoviru nebo viru vakcinie.
Příprava replikovatelného expresního vektoru může být provedena konvenčně za použití vhodných enzymů pro restrikci, polymerizaci a ligaci DNA, kde tyto techniky jsou popsány v Maniatis a kol., výše. Polymerizace a ligace mohou být provedeny způsobem popsaným výše pro přípravu DNA polymeru. Trávení restrikčními enzymy může být provedeno ve vhodném pufru při teplotě 20 až 70 °C, výhodně,v objemu 50 ml nebo menším s 0,1 až 10 mg DNA. '
Rekombinantní hostitelská buňka je připravena, podle předkládaného vynálezu, transformací hostitelské buňky replikovatelným expresním vektorem podle předkládaného vynálezu za transformačních podmínek. Vhodné transformační podmínky jsou běžné a jsou popsány například v Maniatis a kol., výše, nebo v DNA Cloning, svazek II,· D^M. Glover, red., IRL Press Ltd., 1985.
Volba transformačních podmínek je určena hostitelskou buňkou. Tak mohou být.bakteriální hostitelé jako je E. coli ošetřeny roztokem CaCl2 (Cchen a kol., Proč. Nati. Acad. Sci.
69. 2110 (1973)) nebo roztokem obsahujícím směs RbCl, MnCl2, octan draselný a glycerol, a potom 3-{N-morfolino)-propan-sulfonovou kyselinou, RbCl a glycerolem. Savčí buňky v kultuře mohou být transformovány vápníkovou ko-precipitací vektorové
♦ | • · · | i » | ·· | • · | |
V ♦ | • 0 | « · | • · | ||
• | • · · · | ΰ ·, | ♦ « * | ♦ H | |
* | • · » | * | V | ||
··· | v · · < · | ··*· | *<· | • * |
DNA do buněk.
Vynález také zahrnuje vektor obsahující sloučeninu podle předkládaného vynálezu.
Vynález také zahrnuje hostitelskou buňku transformovanou replikovatelným expresním vektorem podle předkládaného vynálezu.
Kultivace transformovaných hositelských buněk za kultivačních podmínek umožňujících exresi DNA polymeru je provedena konvenčně, jak je popsáno, například, v Maniatis a kol., DNA Cloning, cit. výše. Tak jsou buňce výhodně dodávány živiny á je kultivována při téplotě pod 45 °C.
Produkt exprese je získán konvenčními způsoby podle typu hostitelské buňky. Proto, pokud je buňka bakteriální, jako je E. coli, tak může být lyžována fyzikálně, chemicky nebo enzymaticky a proteinový produkt může být izolován z vzniklého lyzátu. Pokud je produkt secernován bakteriální buňkou, pak může být získán z periplasmatíckého prostoru nebo živného media. Pokud je hostitelská buňka savčí, tak může být produkt izolován ze živného media.
DNA polymer může být vložen do vektorů navržených pro izolaci stabilně transformovaných savčích buněčných linií exprivujících produkt; například vektorů hovězího papilomaviru nebo amplifikováných vektorů v ovariálních buňkách čínského křečka (DNA cloning, svazek II, D.M. Glover, red., IRL Press 1985; Kaufman R.J. a kol., Molecular and Cellular Biology 5, 1750 - 1759 (1985); Pavlakis G.N. a Hamer, D.H. Proceedings
A A * A * * | A A A A | |||
• | • | A | A A | A A A Á |
» | • | a a | a 9' A | AAA AAA |
i • A · | A AAA | • | A A A A AAAA | A A ·» A A |
of the National Academy of Sciences (USA) 80, 397 - 401 (1983); Goeddel, D.V. a kol., evropský patent č. 0 093 619 (1983)).
Peptidy připravené podle výše uvedených metod mohou být, pokud je to žádoucí, přečištěny mnoha technikami. Výhodné techniky zahrnují gelovou filtraci, chromatografii, HPLC s reversní fází a krystalizaci, zejména chromatografii.
Přečištěné produkty mohou být potom analyzovány na svou čistotu za použití HPLC, aminokyselinové analýzy, sekvencování aminokyselin a ostřelování rychlými atomy a/nebo elektrosprayové hmotnostní spektrometrie.
Funkční deriváty, analogy a varianty proteinů zde uvedených mohou být připraveny za použiti běžných technik, které jsou analogické k technikám zde uvedeným.
Jak bylo uvedeno výše, bylo dokázáno, že sloučeniny podle předkládaného vynálezu mají výhodné farmaceutické vlastnosti. V souladu s tím je také poskytnuta sloučenina podle předkládaného vynálezu pro použiti jako aktivní terapeutická substance.
Přesněji, sloučeniny podle předkládaného vynálezu se považují za schopné ovlivnění tělesné hmotnosti, hlavně zvýšením využití energie a jsou proto potenciálně použitelné pro léčbu nutričních á metabolických onemocnění, zejména obesity a diabetů.
Vynález také poskytuje způsob pro léčbu nutričních a metabolických onemocnění, který obsahuje podání účinného, farmaceuticky přijatelného á netoxického množství sloučeniny
« a* | • a | • a | a a . | |
a | • a | ♦ a | • | a a a |
» | a a | a a 4 | a a | a o a a |
* | • · | a a | a a | |
• a a | • ta a a | a a a a | a a | a a |
podle předkládaného vynálezu.
Vynález dále poskytuje farmaceutické přípravky obsahující sloučeninu podle předkládaného vynálezu a farmaceuticky přijatelný nosič.
Při použití bude aktivní sloučenina obyčejně použita ve formě farmaceutického přípravku spolu s lidským nebo veterinárním farmaceutickým nosičem, ředidlem a/nebo přísadou, ačkoliv přesná forma přípravku bude záviset na způsobu podání.
Aktivní sloučenina může být, například, .použita ve...formě tablet, kapslí, pastilek nebo sirupů pro orální podání; ve formě prášku, aerosolu nebo rozprašovatelného roztoku pro inhalaci; ve formě sterilních roztoků pro parenterální podání, nebo ve formě krémů, pleťových vod, tekutých krémů, gelů, mastí . v nebo sprayů pro lokální podání. Parenterální způsoby podání zahrnuj í intravenosní, intramuskulární, subkutánní, transkutánní a intraperitoneální podání.
Také jsou zde obsaženy přípravky výše uvedených derivátů: vhodných pro použití v podkožně implantovatelných pumpách nebo prostředcích pro kontrolované uvolňování, v transdermálních náplastech a mikronizovaných prášcích vhodných pro intranasální podání.
Dávky pro. podání sloučenin podle předkládaného vynálezu jsou ty dávky, které budou způsobovat požadovaný účinek na léčený stav, kdy dávka bude záviset na věku, rozsahu nebo závažnosti zdravotního stavu a kontřaindikacích, pokud jsou nějaké.
Dávka bude v rozsahu od 0,001 mg/kg za děn do 50 mg/kg za den, ale výhodně od 0,01 do 1,0 mg/kg zá den.
• | • ·· | a « | |
• | • | i a a | * · a |
4 | a a | a a a | a a · · |
t | a | • a a | a |
«·· | a a a | • a a · · a | a · |
Pevné orální dávkové formy mohou obsahovat běžné přísady jako jsou ředidla, například laktosa, mikrokrystalická celulosa, dihydrogenfosforečnan vápenatý, manitol, uhličitan hořečnatý, glycin, dextrosa, sacharosa, škrob, manitol, sorbitol a uhličitan vápenatý; pojivá, například kapalná glukosa, sirup, akacie, želatina, škrobový sliz, methylcelulosa, polyvinylpyrrolidon, alginaty a preželatinizovaný škrob; činidla podporující rozpadavost jako je například škrob, kyselina alginová, mikrokrystalická celulosa, pektin, zesítěný polyvinylpyrrolidon, glykolat škrob sodný, a natriumkarboxymethylcelulosa; kluzná činidla jako je například talek a oxid křemičitý; lubrikanty jako je například kyselina stearová a stearan hořečnatý; konzervační činidla jako je kyselina sorbová a methyl- nebo propyl-para-hydroxybenžoat, nebo farmaceuticky přijatelná smáčivá činidla jako je například laurylsíran sodný'.
Kapsle se skládají z obalu, obyčejně z želatiny spolu s . dalšími přísadami jako jě například glycerol, sorbitol, povrchově aktivní činidla, plniva nepropustná pro světlo, konzervační činidla, sladidna, chuťová korigens a barviva.
Obsah kapslí může obsahovat ředidla, kluzná činidla a činidla podporující rozpadavost. Tablety se skládají ze stlačeného prášku nebo granulí, mohou být potažené nebo nepotažené a mohou být navrženy tak, aby se rozpouštěly, dispergovaly nebo aby vyšuměly před podáním pacientovi, nebo aby se rozpouštěly nebo dispergovaly v gastrointestinálním traktu ihned po polknutí,, nebo, v případě tablet s potahem nerozpustným ve vodě, později. Tablety obvykle obsahují přísady jako jsou ředidla, pojivá, činidla podporující rozpadavost, kluzná činidla, lubrikans a
• · 99 t« | • 9 99 | |||
• | 9 | • | * 9 | 9 9 9 » |
9 | » | • 9 | 9 » 9 | 999 999 |
9 Η» | • • 1 · | « | • * • 9 9 9« 9 | 9' 9 • 9 9» |
mohou obsahovat barviva a chuťová korigens. Šumivé tablety výhodně obsahuji kyseliny spolu s uhličitany nebo hydrogenuhličitany. Potah tablet se může skládat z přirozených nebo syntetických pryskyřic, gum, nerozpustných plnidel, cukrů, změkčujících činidel, vícemocných alkoholů a vosků a mohou také obsahovat barviva a chuťová korigens. Zdravotní bonbony a pastilky jsou určeny pro rozpouštění v ústech. Zdravotní bonbony mohou být tvarované nebo stlačené a obvykle mají ochucený základ. Pastilky jsou vytvarovány ze základu želatiny a glycerolu nebo akacie a sacharosy. Mohou obsahovat konzervační činidla, stejně jako barviva a chuťová korigens.
Potahové pryskyřice obsahuji deriváty celulosy, zein, vinylové polymery a akrylové pryskyřice, a přípravky pro potahování obvykle obsahují změkčovací činidla, jako je ricinový olej a nebo glýcerol triacetat. Pryskyřice pro enterální potah zahrnují acetat-ftalat celulosy a kopolymery kyseliny metakrylové.
* r
Pevné přípravky pro orální podání mohou být získány běžnými způsoby míšení, plnění, granulování, tabletování a podobně. Opakované míšení může být použito pro distribuování aktivního činidla v přípravku za použití velkých množství plnidel.
Kapalné přípravky vhodné pro orální podání mohou být ve formě, například, elixírů, směsí, koncentrovaných roztoků, suspenzí, emulsí nebo hustých sirupů. Mohou být připraveny jako suchý produkt pro rekonstituci s vodou nebo jiným vehikulem před použitím. Takové kapalné přípravky mohou obsahovat běžné přísady jako jsou suspendační činidla, například sacharosa,
• | 0 00 00 | • 0 | |
• | • | 0 0 i | • 0 0 |
0 | 0 | «00 00 | « 0 0 |
0 | 0 | 0 0 0 | 0 |
• · * | 0 0 0 | 00 0000 | 0 0 |
sorbitol, želatina, methylcelulosa, karboxymethylcelulosa, hydroxypropylmethylcelulosa, alginat sodný, xantanová guma, akacie, karagén, oxid křemičitý, gel obsahující stearan hlinitý; emulgační činidla, jako je například lecitin, akacie, sorbitan monooleat; vodná nebo nevodná vehikula, která zahrnují jedlé oleje, estery olejů, například estery glycerolu, ethanolu, glycerol; pufrovací činidla jako jsou například citráty a fosfáty alkalických kovů; konzervační činidla jako je například benzoat sodný, kyselina sorbová, methyl- nebo propyl-para-hydroxybenzoat; a pokud je to žádoucí, tak běžná chuůová korigens a barviva.
Přípravky mohou být implantovány subkutánně, například ve formě komprimovaných tablet nebo kapslí se zpomaleným uvolňováním.
Alternativně, přípravky vhodné pro injekce mohou být ve formě roztoků, suspenzí nebo emulzí, nebo suchých prásků, které jsou rozpuštěny nebo suspendovány ve vhodném vehikulu před použitím. ......
Kapalné jednotkové dávkové formy jsou připraveny za použití sloučenin a apyrogeního sterilního vehikula. sloučenina může být, v závislosti na vehikulu a použité koncentraci, buď rozpuštěná nebo suspendovaná ve vehikulu. Roztoky mohou být použity pro všechny formy parenterálního podání a jsou zejména vhodné pro intravenosní infusi. Při přípravě roztoků může být sloučenina rozpuštěna ve vehikulu, kdy roztok je upraven na izotonický roztok přidáním chloridu sodného, pokud je to třeba, a je sterilizován filtrací přes sterilní filtr za použití aseptické techniky před plněním do vhodných sterilních lékovek
* | 9 | • 9' | 9 9 | 9« 99 |
• | • | • · | « | • 9 « 9 |
9 | 9 | * » 9 | 9 9 | 999 999 |
9 | • | 9 9 | 9 | 9 9 |
9 9 9 | *9* | 9 | 9999 | 9· 99 |
nebo ampulí a uzavřením. Alternativně, pokud je stabilita roztoku adekvátní, tak může být roztok v uzavřených kontainerech sterilizován v autoklavu. Výhodnými pomocnými činidly jsou pufry, solubilizační činidla, stabilizačníčinidla, konzervační činidla nebo baktericidní činidla, suspendační nebo emulgační činidla a/nebo lokální anestetika a mohou být rozpuštěna ve vehikulu.
Suché prášky, které mohou být rozpuštěny nebo suspendovány ve vhodném vehikulu před použitím, mohou být připraveny plněním předem sterilizovaných léčiv a dalších přísad do sterilního kontaineru za použití aseptické techniky ve sterilním prostředí. Alternativně mohou být léčivo a další přísady rozpuštěny ve vodném vehikulu, roztok může být sterilizován, filtrací a umístěn do vhodných kontainerů za použití aseptické techniky ve sterilním prostředí. Produkt je potom sušen sublimací ze zmraženého stavu a zásobníky jsou asepticky uzavřeny.
Parenterální suspenze, vhodné pro intramuskulární, subkutánní nebo intradermální injekci, jsou připraveny v podstatě stejným způsobem, s tou výjimkou, že sloučenina je suspendována ve sterilním vehikulu, místo rozpuštění a sterilizace nemůže být provedena filtrací. Sloučenina může být izolována ve sterilním stavu, nebo. může být alternativně sterilizována po„izolaci, například gamma zářením. Výhodně je-v přípravku obsaženo suspendační činidlo jako je například polyvinylpyrrolidon pro usnadnění jednotné distribuce sloučeniny.
V dalším aspektu je poskytnut způsob pro léčbu nutričních a
4 | • 4 | • 4 | • 4 | ||
• | 4 | 4 | 4 | • 4 4 | |
4 | « 4 | 4 | a | 4 4 4 4 | |
4 | 4 | « 4 | • | ||
4*4 | 4·« | 4 4 | 4 44 4 | 4 4 |
metábolických onemocnění, kde uvedený způsob obsahuje podání účinného, netoxického množství sloučeniny podle předkládaného vynálezu nemocnému.
Vynález také obsahuje použití sloučeniny podle předkládaného vynálezu pro výrobu léčiva pro léčbu nutričních a metábolických onemocnění, jako je obesita a diabetes.
Při podání sloučenin podle předkládaného vynálezu způsobem podle předkládaného vynálezu nejsou očekávány žádné neočekávané nežádoucí účinky.
Následující příklady ilustrují sloučeniny podle předkládaného vynálezu.
Příklady provedeni vynálezu
Farmaceutické metody: Aktivity sloučenin podle předkládaného vynálezu jsou hodnoceny způsobem uvedeným dále.
Účinek fragmentů leptinu- na příjem potravy u SD krys
Chirurgie
Krysy byly premedikovány Synuloxem (0,1 ml/100 gj přibližně 1 hodinu před anestesií a potom byla provedena anestesie Domitorem (0,04 ml/100 g i.m.) a subliroasou (0,9 ml/100 g
i.p.). Každé kryse byla stereotaktiky implantována kanyla do postranní mozkové komory za sterilních podmínek. Anestesie byla potom zrušena za použití Antisedanu a Nubainu (50% obj./obj50% obj./obj. 0,02 ml/100 g) i.p.. Po chirurgickém zákroku dostala každá krysa 0,05 ml Zenecarpu.
9 · 9
9 9 •9 99»·
9 9 999
Postup pokusu
Pokus 1: Po chirurgické zákroku byla tělesná hmotnost každého zvířete sledována denně v průběhu celého pokusu.
Pro verifikaci toho, že kanyla je zavedena-do postranní komory byl Ángiotensin II (100 ng/5 μΐ) injikován icv a příjem vody byl sledován po dobu 5 minut po injekci.
Příjem potravy za 24 hodin byl měřen v den 5 a 6 po chirurgickém zákroku. V den 6 byla zvířata rozdělena podle své tělesné hmotnosti do 3 skupin (a, b a c, 8 krys na skupinu) a potom se nechala hladová,,přes noc. V den pokusu (den 7) byla krysám podána následující' icv injekce:
skupina a: vehikulum (PBS, fosfátem pufrovaný roztok, 5 μΐ/krysu);
skupina b: lidský leptin (11,5 μg/5 μΐ); a skupina c: trypsinem digerováný leptin (30 μg/5 μΐ).
Známé množství potravy v množství větším než je denní potřeba bylo krysám podáno ihned po dokončení icv injekce. Dalších 24 hodin byl potom'měřen příjem potravy a tělesná hmotnost. Získané výsledky jsou ukázáný v tabulce 1.
Pokus 2: Samostatná skupina zvířat byla připravena přesně podle postupu popsaného výše, ale v den pokusu po hladovění přes noc byla zvířatům podána následující injekce:
skupina a: vehikulum (PBS, 5 μΐ/krysu); skupina b: lidský leptin (8,75 μg/5 μΐ); skupina c: myší leptin (10 μg/5 μΐ);
a | • ·· | o a a· |
• | a a a | a a a a |
a | a a a a | a a a a a |
a | a a a | a a |
• · a | aa a a a | a aa a aa |
skupina d: ob 57-74, sekvence VTGLDFIPGLHPILTLSK (3,33 W/5 μΐ).
Opět bylo známé množství potravy v množství větším než je denní potřeba bylo podáno ihned po injekci, změna v tělesné hmotnosti a množství konzumované potravy byly zaznamenávány 24 hodin. 2ískané výsledky jsou ukázány v tabulce 2.
Výsledky:
Tabulka l: Účinek lidského leptinu a jeho fragmentů podaných intracerebroventrikulárně na tělesnou hmotnost a příjem potravy u SD krys. * P <0,05.
hodinový Změna tělesné příjem potravy (g) hmotnosti (g/24 hodin)
Vehikulum | 36,68 ±2,5 | 31,44 ± 1,2 |
(5 μΐ/krysu, n=8) | ||
h-leptin | 30,62 ± 1,5* | 22,88 ± 2,05 |
(11,5 μg/křysu, n=8) | ||
h-leptin digerováný | . 34,6 + 1,99 | 23,88 ± 1,2* |
trypsinem (30μg/krysu, | n=8) | * |
* | • | 44 | 4 « | 44 | 44 | |
• | 4 | « | 4 4 | 4 | >4 4 | |
• | 4 · | 4 · | 4 4 4 | 4 «44 | ||
• | • | 4 | 4 4 | 4' 4 | ||
444 | «1» | ·* | • 44« | 4» | • 4 |
Tabulka 2: Účinek lidského leptinu (h-leptinu), myšího leptinu (m-leptinu) a leptinového fragment 57-74 VTGLDFIPGLHPILTLSK podaných intracerebroventrikulárně na tělesnou hmotnost a příjem potravy u SD krys. * P <0,05.
í24 hodinový Změna tělesné příjem potravy (g) hmotnosti (g/24 hodin)
Vehikulum | 32,16 ± 0,8 | 30,55 ± | 0,67 |
(5 μ,Ι/krysu, n=8) h-leptin | 33,70 ± 1,6 | 24,50 ± | 3,7 |
(11,5 ng/krysu, n=8) m-leptin | 3Í,3 ± 1,70 | 23,70 ± | 2,18 |
(30 pg/krysu, n = 8) leptinový fragment | 33,6 ± 0,9 | 26,8 ± | 1,2* |
57-74 (,33 ^g/krysu,n=8) |
• | * AA AA | A A | ||
• | • | A A | A A · | |
« | B | A A | AAA | AAA |
B | A | A | A A | A. |
AAA | ·♦ · | •A AAAA | A A |
Claims (19)
- Patentové nároky1. Peptid nebo jeho funkční derivát, analog nebo varianta, který ovlivňuje tělesnou hmotnost,, hlavně prostřednictvím ovlivnění využití energie.
- 2. Peptid nebo jeho funkční derivát, analog nebo varianta, který redukuje tělesnou hmotnost, hlavně prostřednictvím ovlivnění využiti energie.
- 3. Peptid podle nároku 1 nebo 2, kde peptid je fragment ob proteinu, nebo jeho funkční derivát, analog nebo varianta.
- 4. Peptid podle jakéhokoliv z nároků 1 až 3 vybraný z fragmentu ob proteinu v seznamu: ob21-26, ob2.7-32, oi>33-36, OP37-41, OĎ42-54, ob55-56, ob57-74, ob93-105, OĎ106-Í15, obll6-149 a obl50-167.H’
- 5. Peptid podle jakéhokoliv z nároků 1 až 4, kde peptid má aminokyselinovou sekvenci VTGLDFIPGLHPILTLSK.
- 6. Peptid.podle nároku 1 tvořený jedním nebo více peptidy podle nároku 4.
- 7. Peptid podle nároku 1' tvořený dvěma sousedními členy peptidů podle nároku 4.
- 8. S rekombinantní peptid, který je peptidem podle jakéhokoliv z nároků -1 až 7.
• • ·♦ » * ·· • · · • • · « · «« * ♦ i * « ·· · • ·· «-·· ·· - 9. Nukleotidová sekvence kódující peptid podle jakéhokoliv z nároků 1 až 7.
- 10. Vektor obsahující nukleotidovou sekvenci kódující peptid podle jakéhokoliv z nároků 1 až 7.
- 11. Hostitelská buňka transformovaná replikovatelným expresním vektorem podle nároku 9.
- 12. Způsob přípravy peptidu podle nároku.1, nebo jeho funkčního derivátu vyznačující se t í m, že obsahuje kroky:hydrolýzu peptidu na alespoň dva fragmenty;separaci peptidových fragmentů; a popřípadě potom přípravu jeho funkčního derivátu.
- 13. Způsob přípravy peptidu podle jakéhokoliv z nároků 1 až 7 vyznačující se tím, že obsahuje expresi DNA kódující uvedený peptid v rekombinantní hostitelské buňce a získání produktu.
- 14. Způsob podle nároku 13 vyznačující se tím, že obsahuje kroky:i) přípravu replikovatelného expresního vektoru, který je schopen, v hostitelské buňce, exprese DNA polymeru obsahujícího nukleotidovou sekvenci, která kóduje požadovaný peptid;ii) transformaci hostitelské buňky uvedeným vektorem;iii) kultivaci uvedené hostitelské buňky za podmínek umožňujících expresi uvedeného DNA polymeru za produkce
• • ·« «« • 4 • t * • • • · • • · · • • • · • · « « · · ·· · • « • · · Φ«Φ· • · * · • · uvedeného peptidů; a iv) získání uvedeného peptidů. - 15. Farmaceutický prostředek vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu podle nároku 1 a farmaceuticky přijatelný nosič.
- 16. Sloučenina pole nároku 1 pro použití jako aktivní terapeutická substance.
- 17. Sloučenina podle nároku 15 pro použití při léčbě nutričních a metabolických onemocnění.
- 18. Způsob pro léčbu nutričních a metabolických onemocnění vyznačující s e t i m, že obsahuje podání účinného, farmaceuticky přijatelného a netoxického množství sloučeniny podle nároku 1.
- 19. Použití sloučeniny podle ná.roku 1 pro výrobu léku pro .léčbu nutričních a metabolických onemocnění.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GBGB9611775.9A GB9611775D0 (en) | 1996-06-06 | 1996-06-06 | Novel compounds |
GBGB9618540.0A GB9618540D0 (en) | 1996-09-05 | 1996-09-05 | Novel compounds |
GBGB9703493.8A GB9703493D0 (en) | 1997-02-20 | 1997-02-20 | Novel compounds |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ397898A3 true CZ397898A3 (cs) | 1999-04-14 |
Family
ID=27268305
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ983978A CZ397898A3 (cs) | 1996-06-06 | 1997-06-04 | Fragment leptinu (OB proteinu) |
Country Status (15)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0912609A2 (cs) |
JP (1) | JP2000512137A (cs) |
KR (1) | KR20000016402A (cs) |
CN (1) | CN1221426A (cs) |
AR (1) | AR008765A1 (cs) |
AU (1) | AU3337297A (cs) |
BR (1) | BR9709529A (cs) |
CA (1) | CA2257240A1 (cs) |
CZ (1) | CZ397898A3 (cs) |
IL (1) | IL127153A0 (cs) |
NO (1) | NO985683L (cs) |
NZ (1) | NZ332879A (cs) |
PL (1) | PL330361A1 (cs) |
TR (1) | TR199802534T2 (cs) |
WO (1) | WO1997046585A2 (cs) |
Families Citing this family (26)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2000007014A2 (en) | 1998-07-28 | 2000-02-10 | Vlaams Interuniversitair Instituut Voor Biotechnologie Vzw | Leptin-mediated gene-induction |
US6777388B1 (en) * | 1998-08-21 | 2004-08-17 | Clf Medical Technology Acceleration Program, Inc. | Leptin-related peptides |
US7208572B2 (en) * | 1998-08-21 | 2007-04-24 | Albany Medical College | Leptin-related peptides |
US6420339B1 (en) | 1998-10-14 | 2002-07-16 | Amgen Inc. | Site-directed dual pegylation of proteins for improved bioactivity and biocompatibility |
EP1214351A2 (en) * | 1999-09-22 | 2002-06-19 | Genset | Methods of screening for compounds that modulate the lsr-leptin interaction and their use in the prevention and treatment of obesity-related diseases |
CA2407872C (en) | 2000-05-22 | 2013-11-12 | Vlaams Interuniversitair Instituut Voor Biotechnologie Vzw | Receptor-based interaction trap |
DE60237100D1 (de) | 2001-10-22 | 2010-09-02 | Amgen Inc | Verwendung von leptin zur behandlung von lipoatropr prädisposition gegenüber der behandlung |
ATE390144T1 (de) | 2003-09-08 | 2008-04-15 | Serono Lab | Behandlung von fibrosen |
CN1961000B (zh) | 2004-02-11 | 2011-05-04 | 安米林药品公司 | 具有可选择特性的杂合多肽 |
EP1812038A1 (en) | 2004-11-18 | 2007-08-01 | VIB vzw | Fibronectin iii domain as leptin receptor antagonists |
CA2597649A1 (en) | 2005-02-11 | 2006-08-17 | Amylin Pharmaceuticals, Inc. | Gip analog and hybrid polypeptides with selectable properties |
US7629315B2 (en) | 2005-03-09 | 2009-12-08 | University Of Pittsburgh Of The Commonwealth System Of Higher Education | Compositions for blocking the inhibitory effect of human CRP on human leptin |
BRPI0614649A2 (pt) | 2005-08-11 | 2011-04-12 | Amylin Pharmaceuticals Inc | polipeptìdeos hìbridos com propriedades selecionáveis |
EP1922336B1 (en) | 2005-08-11 | 2012-11-21 | Amylin Pharmaceuticals, LLC | Hybrid polypeptides with selectable properties |
ES2319048B1 (es) * | 2007-06-20 | 2010-02-10 | Universitat De Les Illes Balears | Uso de leptina en el tratamiento de alteraciones en los habitos alimentarios. |
US8889622B2 (en) | 2007-07-25 | 2014-11-18 | Washington University | Methods of inhibiting seizure in a subject |
GB2451858A (en) * | 2007-08-15 | 2009-02-18 | Sergiy Konovchuk | Methods of reducing body fat and treating obesity |
US20110059969A1 (en) | 2007-12-05 | 2011-03-10 | Astrazeneca Ab | Piperazines as anti-obesity agents |
WO2009071668A2 (en) | 2007-12-05 | 2009-06-11 | Biovitrum Ab (Publ) | Piperazine derivatives and their use as leptin receptor modulators |
BRPI0913448A2 (pt) * | 2008-06-04 | 2015-12-01 | Astrazeneca Ab | composto, formulação farmacêutica, uso de um composto, e, método para o tratamento ou prevenção das condições ou doenças que são prevenidas, tratadas, ou melhoradas pela ação seletiva por intermédio do receptor de leptina0. |
CN102245183A (zh) * | 2008-06-04 | 2011-11-16 | 阿斯利康(瑞典)有限公司 | 新化合物v |
EP2416797A4 (en) | 2009-04-10 | 2013-04-24 | Amylin Pharmaceuticals Llc | AMYLINAGONIST COMPOUNDS FOR OXYGEN ANIMAL MICE |
US9475839B2 (en) * | 2010-05-11 | 2016-10-25 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Peptide-based inhibitor of interleukin-10 or interferon-gamma signaling |
EP2621519B1 (en) | 2010-09-28 | 2017-06-28 | Aegerion Pharmaceuticals, Inc. | Leptin-abd fusion polypeptides with enhanced duration of action |
CN104829707B (zh) * | 2015-05-06 | 2017-12-19 | 广东省生物资源应用研究所 | 一条cd环和e螺旋区突变的瘦素活性肽及其编码基因和应用 |
CN110183530A (zh) * | 2019-06-21 | 2019-08-30 | 深圳市亚辉龙生物科技股份有限公司 | 瘦素免疫原、杂交瘤细胞、单克隆抗体、多克隆抗体及应用 |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6309853B1 (en) * | 1994-08-17 | 2001-10-30 | The Rockfeller University | Modulators of body weight, corresponding nucleic acids and proteins, and diagnostic and therapeutic uses thereof |
EP0836620A1 (en) * | 1995-01-31 | 1998-04-22 | Eli Lilly And Company | Anti-obesity proteins |
US5552523A (en) * | 1995-01-31 | 1996-09-03 | Eli Lilly And Company | Anti-obesity proteins |
AU4766596A (en) * | 1995-01-31 | 1996-08-21 | Eli Lilly And Company | Ob gene product antibodies |
AU5539596A (en) * | 1995-04-06 | 1996-10-23 | Amylin Pharmaceuticals, Inc. | Anti-obesity agents |
GB9509164D0 (en) * | 1995-05-05 | 1995-06-28 | Smithkline Beecham Plc | Novel compounds |
-
1997
- 1997-06-04 JP JP10500240A patent/JP2000512137A/ja active Pending
- 1997-06-04 CN CN97195311A patent/CN1221426A/zh active Pending
- 1997-06-04 AR ARP970102432A patent/AR008765A1/es unknown
- 1997-06-04 BR BR9709529A patent/BR9709529A/pt not_active Application Discontinuation
- 1997-06-04 TR TR1998/02534T patent/TR199802534T2/xx unknown
- 1997-06-04 AU AU33372/97A patent/AU3337297A/en not_active Abandoned
- 1997-06-04 CZ CZ983978A patent/CZ397898A3/cs unknown
- 1997-06-04 KR KR1019980709976A patent/KR20000016402A/ko not_active Application Discontinuation
- 1997-06-04 NZ NZ332879A patent/NZ332879A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-06-04 EP EP97929156A patent/EP0912609A2/en not_active Withdrawn
- 1997-06-04 PL PL97330361A patent/PL330361A1/xx unknown
- 1997-06-04 CA CA002257240A patent/CA2257240A1/en not_active Abandoned
- 1997-06-04 IL IL12715397A patent/IL127153A0/xx unknown
- 1997-06-04 WO PCT/EP1997/002968 patent/WO1997046585A2/en not_active Application Discontinuation
-
1998
- 1998-12-04 NO NO985683A patent/NO985683L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
NO985683D0 (no) | 1998-12-04 |
EP0912609A2 (en) | 1999-05-06 |
TR199802534T2 (xx) | 1999-03-22 |
JP2000512137A (ja) | 2000-09-19 |
WO1997046585A3 (en) | 1998-04-23 |
IL127153A0 (en) | 1999-09-22 |
PL330361A1 (en) | 1999-05-10 |
AR008765A1 (es) | 2000-02-23 |
BR9709529A (pt) | 1999-08-10 |
CN1221426A (zh) | 1999-06-30 |
AU3337297A (en) | 1998-01-05 |
NZ332879A (en) | 2000-09-29 |
WO1997046585A2 (en) | 1997-12-11 |
CA2257240A1 (en) | 1997-12-11 |
KR20000016402A (ko) | 2000-03-25 |
NO985683L (no) | 1998-12-04 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CZ397898A3 (cs) | Fragment leptinu (OB proteinu) | |
US6187751B1 (en) | Biologically active peptide of ob protein | |
AU2002233082B2 (en) | Long lasting growth hormone releasing factor derivatives | |
JP2677489B2 (ja) | 環状ペプチドおよびその用途 | |
JP4006021B2 (ja) | ケモカインの生物学的活性の強化法 | |
SK283485B6 (sk) | Deriváty parathormónu, spôsob ich prípravy a farmaceutické kompozície, ktoré ich obsahujú | |
US9782455B2 (en) | Solid phase synthesis of h(Gly2)GLP-2 | |
TW201305197A (zh) | 葡萄糖依賴性促胰島素肽類似物 | |
KR100997835B1 (ko) | 엑센딘 4 폴리펩타이드 단편 | |
WO2002020561A1 (fr) | Nouveaux polypeptides et medicaments anti-vih contenant lesdits polypeptides | |
CZ158895A3 (en) | Insulin analog, process of its preparation and pharmaceutical composition containing thereof | |
US20020037553A1 (en) | Fragments of leptin (ob protein) | |
WO2022206587A1 (zh) | 一种多肽化合物及其应用 | |
CN113045625B (zh) | 作为生长激素促分泌素受体激动剂的多肽及其应用 | |
CN101062950B (zh) | 聚乙二醇修饰的胸腺肽1衍生物 | |
EP1213297B1 (en) | Tachykinin peptides, precursor peptides thereof and genes encoding the same | |
JP7196113B2 (ja) | ペプチド系化合物、その応用及びそれを含む組成物 | |
AU7196200A (en) | Fragments of leptin (ob protein) | |
EP0367463A1 (en) | Calcitonin gene related peptide analogues | |
JP2628082B2 (ja) | 免疫抑制剤 | |
CN112789286A (zh) | 成骨生长肽碳端五肽衍生物及其制备方法和应用 | |
JP2002080496A (ja) | 新規な降圧ペプチド | |
JPH08512310A (ja) | ペプチド化合物 | |
JPH03120224A (ja) | 新規ペプチドおよびこれを含有する降圧剤 | |
EP1152011A1 (en) | Peptides inhibiting vascular endothelial cell migration |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic |