CZ304098A3

CZ304098A3 - Arylaminokondenzované pyridiny a pyrimidiny

Info

Publication number: CZ304098A3
Application number: CZ983040A
Authority: CZ
Inventors: Rajagopal Bakthavatchalam; Argyrios Georgios Arvanitis; James Peter Beck; Gary Avonn Cain; Robert John Chorvat; Paul Joseph Gilligan; Richard Eric Olson
Original assignee: Dupont Pharmaceutical Company
Priority date: 1996-03-27
Filing date: 1997-03-25
Publication date: 1999-02-17
Also published as: IL126316A0; PL335258A1; JP2002515032A; LV12262B; NO984418D0; HUP9902340A2; KR20000005037A; CA2250241A1; NO984418L; HUP9902340A3; EP0935601A2; AU2545897A; BR9708261A; EP0935601A4; EE9800329A; US6107300A; CN1230184A; WO1997035539A3; WO1997035539A2; NZ331874A

Description

Arylaminové kondenzované pyridiny a pyrimidiny

Oblast vynálezu

Vynález se týká nových sloučenin a farmaceutických kompozic a způsobů jejich použití při léčení psychiatrických a neurologických chorob zahrnujících hlubokou depresi, choroby související se stavy úzkosti, potraumatický stres, supranukleární ochrnutí a poruchy výživy.

Dosavadní stav techniky

Kortikotropinový spouštěcí faktor (dále označovaný jako CRF), peptid o 41 aminokyselinách, je primární fyziologický regulátor sekrece propiomelanokortin(PMOC)-derivovaného peptidu z předního laloku hypofýzy [(J.Rivier a šp. , Proč. Nat.Acad.Sci. (USA) 80:4851 (1983); W.Vale a sp., Science 231:1394 (1981)]. Kromě jeho endokrinní úlohy v předním laloku hypofýzy, imunohistochemickou lokalizací CRF bylo prokázáno, že tento hormon je značně extrahypothalamicky distribuován v centrálním nervovém systému a produkuje široké spektrum autonomních, elektrofyziologických a instinktivních účinků konzistentních s neutrotrasmitivní nebo neuromodulační úlohou v mozku [W.Vale a sp., Rec.Prog.Horm.Res. 39:245 (1983); G.F.Koob, Persp.Behav.Med. 2:39 (1985); E.B. De Souza a sp.,

J,Neurosci. 5:3189 (1985)]. Také je znám důkaz, že CRF má významnou úlohu v integraci odezvy imunitního systému na fyziologické, psychologické a imunologické stresující faktory [J.E.Blalock, Physiological Reviews 69:1 (1989); J.E.Morley, Life Sci. 41 :527 (1987)] .

Z klinických údajů vyplývá, že CRF participuje v • · 4 ·

.4 « « *

• 4 • 4 ·

· 4 « psychiatrických chorobách a v neurologických chorobách které zahrnují depresi, v chorobách spojených se stavy úzkosti a chorobách výživy, úloha CRF je také uváděna v etiologiích Alzheimerovi choroby, Parkinsonovi choroby, Huntingtonovi choroby, progresivní supranukleární obrny a amyotrofní laterální sklerosy spojených s dysfunkcí CRF neuronů v centrálním nervovém systému [přehled viz E.B. De Souza, Hosp.Practice 23:59 (1988)].

Při afektivní poruše nebo hluboké depresi je koncentrace CRF v cerebrální spinální tekutině (CSF) jednotlivců bez podávání léčiv významně snížená [C.B.Nemeroff a sp., Science 226:1342 (1984); C.M.Banki a sp.,

Am.J.Psychiatry 144:873 (1987); R.D.France a sp.,

Biol.Psychiatry 28:86 (1988); M.Arato a sp., Biol.Psychiatry 25:355 (1989)]. Dále u sebevrahů je zjišťována významně snížená hustota CRF receptorů ve frontální kůře, což je konzistentní s hypersekrecí CRF [ C.B.Nemeroff a sp. ,

Arch.Gen.Psychiatry 45:577 (1988)]. Kromě toho byla zjištěna u pacientů trpících depresí snížená odezva adrenokortikotropinu (ACTH) na CRF (i.v. podáním) [P.W.Gold a sp., Am.J.Psychiatry 141:619 (1984)]; F.Holsboer a sp., Psychoneuroendocrinology 9:147 (1984)P.W.Gold a sp. , New Eng.J.Med.314:1 129 (1986)]. Preklinické studie na krysách a na primátech s výjimkou lidí poskytly další podporu pro hypotézu, že hypersekrece CRF může být zahrnuta v symptomech, které lze pozorovat u lidí trpících depresí [R.M.Sapolsky, Arch.Gen.Psychiatry 46:1047 (1989)].

Také je publikován předběžný důkaz, že tricyklická antidepresiva mohou měnit hladiny CRL a tímto způsobem modulovat počet CRF receptorů v mozku [Grigoriadis a sp., Neuropsychopharmacology 2:53 (1989)].

Také již byla stanovena úloha CRF v etiologii chorob • ·· · · · «·« *·· .·· : *· spojených s úzkostnými stavy. CRF produkuje anxiogenní účinky u zvířat a dochází k interakcím mezi benzodiazepinovými/ nebenzodiazepinovými anxiolytiky a CRF, které byly prokázány na různých modelech úzkostných stavů na zvířatech [D.R.Britton a sp., Life Sci. 31:363 (1982); C.W.Berridge a A.J.Dunn Regul. Peptides 16:83 (1986)]. Předběžné studie na různých typech chováni s použitím předpokládaného antagonisty CRF receptorů, a-šroubovicovitého ovčího CRF (9-41) prokázaly, že tento antagonista poskytuje anxiolyticky podobné účinky kvalitativně obdobné benzodiazepinum [C.W.Berridge a A.J.Dunn Horm.Behav. 21:393 (1987), Brain Research Reviews 15:71 (1990)]. V neurochemických a endokrinních studiích a studiích vazby na receptor se vždy prokázaly interakce mezi CRF a benzodiazepinovými anxiolytiky čímž byl poskytnut další důkaz zahrnuti CRF v těchto chorobách. Chlordiazepoxid zesiluje tyto anxiogenní účinky CRF jak v konfliktním testu [K.T.Britton a sp., Psychopharmacology 86:170 (1985); K.T.Britton a sp. , Psychopharmacology 94:306 (1988)] tak v akustickém šokovém testu [N.R.Swerdlov a sp., Psychopharmacology 88:147 (1986)] na krysách. Antagonista benzodiazepinového receptorů (Rol5-1788), který samotný nemá v konfliktním testu účinky na chování, obrací účinky CRF v závislosti na dávce, zatímco inverzní agonista benzodiazepinu (FG7142) zvyšuje účinky CRF [K.T.Britton a sp., Psychopharmacology 94:306 (1988)].

Mechanismy a místa účinků, pomocí kterých dochází k terapeutickým účinkům standardních anxiolytik a antidepresiv je zapotřebí ještě zhodnotit. Uvádí se však hypotéza, že tyto prostředky jsou zahrnuty v potlačeni hypersekrece CRF která je pozorována u těchto chorob. Zvláštní význam mají předběžné studie, ve kterých byly zkoumány účinky antagonisty CRF receptorů (a-Šroubovicovitého CRF 9-41), ve studiích různých typů chováni, kde bylo prokázáno, že tento CRF antagonista v

produkuje anxiolyticky-podobné účinky kvalitativně podobné účinkům benzodiazepinu [přehled viz G.F~Koob a K.T.Britton, Corticotropin-Releasing Factor: Basic and Clinical Studies of Neuropeptide, E.B. De Souza a C.B.Nemeroff ed., CRC Press str 221 (1990)].

V PCT přihlášce DuPont Merck US 94/11050 jsou uvedeny sloučeniny s antagonistickými účinky vůči kortikotropinovému spouštěcímu faktoru vzorce:

SX a jejich použití při léčení psychiatrických chorob a neurologických onemocnění. V uvedeném popisu jsou zahrnuty kondenzované pyridiny a pyrimidiny vzorce:

ve kterých: V znamená CR^la nebo N; Z znamená CR² nebo N; A znamená CR³⁰ nebo N; a D znamená CR²⁸ nebo N.

• 4 44 • 4 4 4 4

4 4

4· 4* « 4 4 * ·

4 · • 44 4·

Pfizer ve WO 95/33750 popisuje sloučeniny s antagonistickými účinky vůči kortikotropinovému spouštěcímu faktoru vhodné pro léčeni chorob CNS a stresových chorob. Tento popis zahrnuje sloučeniny vzorců:

kde A znamená CR₇ nebo N; B znamená -NR1R2; Ri znamená substituovanou nebo nesubstituovanou alkylovou skupinu; R2 znamená substituovanou nebo nesubstituovanou skupinu zahrnující alkyl, aryl nebo heteroaryl; R3 znamená skupinu zahrnují methyl, halogen, kyan, methoxy atp.; R4 znamená H, substituovanou nebo nesubstituovanou skupinu zahrnující alkyl, halogen, amino, nitro atp.; R5 substituovanou nebo ·*♦ ··· • · · • « · · · • · · · · nesubstituovanou arylovou nebo heteroarylovou skupinu; Rs; znamená H nebo substituovanou nebo nesubstituovanou alkylovou skupinu; R7 znamená skupinu zahrnující H, methyl, halogen, kyan atp., Rig a R17 společně tvoří oxo (=0) skupinu; a G znamená =0, =S, =NH, =CH3, vodík, methylskupinu, methoxyskupiny atp. Pfizer, ve WO 95/33750 také popisuje meziprodukty vzorce:

kde A může znamenat N, D může znamenat OH, R4 může znamenat nitroskupinu, R19 znamená methylskupinu nebo ethylskupinu, Z může znamenat NH nebo N(CH3), a Rs znamená substituovanou fenylovou nebo substituovanou pyridylovou skupinu, kde každá z nich může být substituovaná 2 nebo 3 substituenty vybranými ze skupiny zahrnující Ci~C4alkyl, chlor a brom.

Pfizer ve WO 95/34563 popisuje sloučeniny s antagonistickými účinky vůči kortikotropinovému spouštěcímu faktoru které zahrnují sloučeniny vzorce:

* · kde A, B a R skupiny mají význam obdobný jaký je uveden ve WO 95/33750.

Pfizer ve WO 95/33727 popisuje sloučeniny s antagonistickými účinky na kortikotropinový spouštěči faktor vzorce:

Y kde A znamená CH2 a Z muže znamenat heteroarylové seskupení,

Ganguly a sp., v U.S.Patentu 4,076,711 popisuji triazolo[4,5-d]pyrimidiny vzorce:

kde X znamená halogen, NRiR nebo alkoxyskupinu, přičemž Ri a R mohou každý znamenat H nebo alkylskupinu; Y znamená skupinu zahrnující alkyl, cykloalkyl, hydroxycykloalkyl, fenyl, bicykloalkyl nebo fenylalkyl nebo bicykloalkylalkyl; a Q znamená H nebo Y. V patentu se uvádí, že tyto sloučeniny jsou vhodné k léčení psoriasy.

* . * ·· ► . · · 9 9 ‘‘'9 9 9

Tanjí a sp., Chem.Pharm.Bull. 39 (11), 3037-3040 (1991), popisují triazolo[4,5-d]pyrimidiny vzorce:

halo

ZZ

kde halogen znamená I, Br nebo Cl, Ph znamená fenylskupinu a Me znamená methyl skupinu. Ve spise se neuvádí použití těchto sloučenin.

Settimo a sp., II Farmaco, Ed.Sc., 35 (4), 308-323 (1980) popisují 8-azaadeniny (triazolo[4,5-d]pyrimidiny) vzorce:

R¹ kde Ri znamená H nebo benzyl a P2 znamená p-methylfenylskup inu.

Biagi a sp., II Farmaco, 49 (3), 183-186 (1994), popisují N(6)-substítuované 2-n-butyl-9~benzyl-8-azaadeniny vzorce:

• « • · · • · • · ·

• ». » ··

-Λα*·.

C4H9

kde P² může znamenat alkyl skupinu, benzylskupinu. V publikaci se uvádí, že afinitu pro receptory adenosinu.

fenylskupinu nebo tyto sloučeniny mají

Thompson a sp., J.Med.Chem., 199Í, popisují NS 9-disubstituované adeniny

34, 2877-2882 vzorce:

nebo

kde Ph znamená fenylskupinu nebo (když C-2 je nesubstituovaný) 2-fluorfenyl. V publikaci se uvádí, že tyto sloučeniny mají selektivní afinitu vůči Ai receptoru adenosinu.

• · ·· • 9 · 9 »

9 · · ·· • · • 9· • . ··*

Kelley a sp., J.Med.Chem., 1990, 31, 606-612 popisují sloučeninu

kde R^& znamená NHC6H5 a R⁹ znamená CH2C6H5 a uvádějí, Že při testu na antikonvulzivní vlastnosti byla tato sloučenina inaktivní. V publikaci se uvádí, že různé 6-(alkylamino)-9benzyl-9H-purinové analogy výše uvedené sloučeniny vykázaly antikonvulzivní aktivitu.

Kelley a sp., J.Med.Chem., 1990, 6-ani1ino-9-benzyl-2-chloro-9H-puriny

33, 1360-1363, vzorce:

popisuj í

kde Bz znamená benzyl nebo (jestliže R⁴ znamená H) p-methylbenzylskupinu a R⁴ znamená vodík nebo skupinu

4« »4 4

•. · 444 . 4

I i.

L ;_FS zahrnující alkyl, alkoxy, halogen, kyan, nitro atp. V práci jsou uvedeny testy těchto sloučenin na antirhinovirální . aktivitu.

Kelley a sp., J.Heterocyclic Chem., 28, 1099 (1991) popisují 6-substi tuované-9-(3-formamidobenzyl)-9H-puriny vzorce:

NHC₆H₅

c₆h₅hn

kde F^l znamená NH2 nebo NHCHO. Sloučenina ve které R¹znamená NHCHO byla testována ve zkoušce vazby na ben2odiazepinový receptor a v této zkoušce byla inaktivní, ačkoliv různé její analogy byly aktivní.

Khairy a sp., J.Heterocyclic Chem., 22, 853 (1985) popisují syntézu určitých 9-aryl-9H-purin-6-aminú vzorce:

kde R skupiny znamenají skupinu ethyl, isopropyl, chlor nebo fluor.

zahrnuj ící

H, methyl,

Podstata vynálezu

Vynález se týká nové třídy sloučenin, které mají antagonistické účinky vůči CRF receptorů a které lze znázornit vzorcem I nebo vzorcem II:

nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí nebo forem jejich proléčiv, kde:

X znamená N nebo CR^l;

Y znamená N nebo CR²;

Z znamená NR³, O, nebo S(O)n;

G znamená 0 nebo S;

Ar znamená skupinu zahrnující fenyl, naftyl, pyridyl, pyrimidinyl, triazinyl, furanyl, chinolinyl, isochinolinyl, thienyl, imidazolyl, thiazolyl, indolyl, pyrrolyl, oxazolyl, benzofurany1, benzothienyl, benzthiazoly1, isoxazolyl nebo pyrazolyl, kde každá skupina může být případně substituovaná 1 až 5 skupinami R⁵;

R¹ nezávisle znamená při každém výskytu skupinu zahrnující H, Ci-C^alkyl, C2-C4alkenyl, C2“C4alkinyl, halogen, CN, Ci-Cíhalogenalkyl, -NR⁹R¹⁰, NR⁹COR.¹⁰,

-OR*¹, SH nebo -S(0)nR¹²;

R² znamená skupinu zahrnující Η, Ci-Caalky 1,

Ci-C6cykloalkyl, halogen, CN, -NR&R⁷, NR⁹COR»°, Ci-Cíhalogenalkyl, -OR², SH nebo -S(O)nR¹²i

R,³ znamená skupinu zahrnující H, Ci-Cioalkyl,

C2-C1oalkenyl, C2-Ctoalkiny1, C3-Cecykloalkyl nebo Có-Ci2cykloalkylalkyl, kde každá skupina může být případně substituovaná 1 až 3 substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu ze skupiny zahrnující Ci-Csalkyl, C3-C6cykloalkyl, halogen,

Ci-Cíhalogenalkyl, kyan, -OR⁷, SH, -S(O)_nR¹³, -COR⁷, -CO2R⁷, -OC(O)R¹³, -NR8COR⁷, -N(COR⁷)2, -NR⁸CONR⁶R⁷, -NR®CO2R¹³, -NR⁶R⁷, -CONR⁶R⁷, aryl, heteroaryl a heterocyklyl, kde aryl. heteroaryl nebo heterocyklyl je případně susbstituován 1 až 3 substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu ze skupiny zahrnující Ci-Cealkyl, C3-C6cykloalkyl, halogen,

Ci-C₄halogenalkyl, kyan, -OR⁷, SH, -S(O)_nR¹³, -COR⁷, -CO2R², -0C(0)R¹³, -NR8COR⁷, -N(COR⁷)2, -NR^bCONR⁶R⁷, -NR8CO2RI³, -NR⁶R⁷, a -CONR&R⁷;

R* znamená skupinu zahrnující H, Ci-C^alkyl, allyl, nebo propargyl, kde Ci-Caalkyl, allyl nebo propargyl je ** · . i / případně substituován C3-Ctcykloalky1ovou skupinou a kde Ci-Cáalkyl je případně substituován -OK⁷,

-S(O)_nR¹² nebo -CO₂R⁷;

R⁵ nezávisle znamená při každém výskytu skupinu zahrnující Ci-Cioalkyl, C2-C1oalkeny1, C2-C1oalkinyl, C3“Cf>cykloalky 1, C4-C1₂cykloalkylalkyl, -NO2 , halogen, -CN, Ci-Cíhalogenalkyl, -NR⁶R⁷, NR⁸COR⁷, NR⁸C02R⁷, -COR⁷, -OR⁷, -CONR6R⁷, -CO(NOR⁹)R⁷, CO2R⁷, nebo - S (0) tiR⁷ , kde Ci-Cioalkyl, C2-C1oalkenyl,

C2-C1oalkinyl, C3-C6cykloalkyl a C4-C1ícykloalkylalky1 jsou případně substituované 1 až 3 substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu ze skupiny zahrnující Ci-C4alkyl, -NO2, halogen, -CN, -NR⁶R⁷, -NR⁶R⁷, NR8COR⁷, NR8CO2R⁷, -COR⁷, -OR⁷, -C0NR&R⁷, CO2R⁷, -C0(N0R⁹)R⁷, nebo -S(0)_nR⁷;

R⁶ a R⁷ nezávisle znamenají při každém výskytu skupinu zahrnující H, Ci-C^alkyl, Ci-C4halogenalkyl, C₂-Cealkoxyalkyl, C3-C6cykloalkyl,

C4-C12cykloalkylalkyl, aryl, aryl(C1 —Cά)a1ky1) —, heteroaryl nebo heteroaryl(C1 —C4a1ky1) —; nebo NR⁶R⁷znamená piperidin, pyrrolidin, piperazin,

N-methylpiperazin, morfolin nebo thiomorfolin;

R⁸ nezávisle při každém výskytu znamená H nebo Ci-C4alky1 skup inu;

R⁹ a R¹⁰ jsou při každém výskytu nezávisle zvoleny ze skupiny zahrnující H, Ci-C4alkyl, nebo C3-C6cykloalkyl;

R¹¹ znamená skupinu zahrnující H, Ci-C4alkyl, · · · ¹ ”·#··’ f * *·« * • 4 ·

Ci-Cíhalogenalkyl, nebo C3-C6cykloalkyl;

R¹² znamená skupinu zahrnující Ci-C4alkyl nebo Ci~C4halogenalkyl;

R¹³ znamená skupinu zahrnující Ci-Cáalkyl,

Ci-C4halogenalkyl, C2-Cealkoxyalky1 , C3~C6cykloalkyl, C4-Cizcykloalkylalkyl, aryl, aryl(Ci-C4alkyl)-, heteroaryl nebo heteroaryl(Ci-C4alkyl)~;

aryl znamená fenylovou nebo naftylovou skupinu, kde každá je případně substituovaná 1 až 3 substituenty nezávisle zvolenými při každém výskytu ze skupiny zahrnující Ci-Csalkyl, C3“C&cykloalkyl, halogen,

Ci-Cáhalogenalkyl, kyan, -OR⁷, SH, -S(O)nR¹³, -COR⁷, -CO2R⁷, -OC(O)R¹³, -NR8COR⁷, -N(COR⁷)2, -NR⁸CONR⁶R⁷, -NR⁸CO₂Ri³, -NR⁶R⁷, a -CONR&R⁷;

heteroaryl znamená skupinu zahrnující pyridyl, pyrimidinyl, triazinyl, furanyl, chinolinyl, isochinolinyl, thienyl, imidazolyl, thiazolyl , indolyl, pyrrolyl, oxazolyl, benzofuranyl, benzothieny1, benzthiazolyl, isoxazolyl, pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl, nebo indazolyl, kde každá tato skupina může být případně substituovaná 1 až 3 substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu ze skupiny zahrnující Ci-Cealkyl, C3-C&cykloalkyl, halogen, Ci-C4halogenalkyl, kyan, -OR⁷, SH, -S(O)nR¹³, -COR⁷, -CO2R⁷, -OC(O)R¹³, -NR8COR⁷, -N(COR⁷)2, -NR⁸CONR&R⁷, -NR⁸CO₂R1³, -NR&R⁷, a -CONR&R⁷;

heterocyklyl znamená nasycený nebo částečně nasycený • · · ♦ • a · i a 4 4* ·»· *»* ··· a < ·· «

-43 44

heteroaryl, případně substituovaný 1 až 3 substituenty nezávisle zvolenými při každém výskytu ze skupiny zahrnující Ci-Csalkyl, Ci-Cecykloalkyl, halogen, Ci-Cóhalogenalkyl, kyan, -OR⁷, SH,

-S(O)_nR¹³, -C0R⁷, -CO2R⁷, -OC(O)R¹³, -NR⁸COR⁷, -N(COR⁷)₂, -NR⁸CONR⁶R⁷, -NR»CO2R¹³, -NR⁶R⁷, a -CONR6R⁷;

n znamená nezávisle při každém výskytu 0,1 nebo 2;

s výhradou, že jestliže R⁴ ve vzorci I neznamená H:

(a) jestliže X znamená N, Y znamená N, l znamená NR³, Rl znamená H, R³ znamená H nebo benzylskupinu a Ar znamená p-methylf enylskupinu;

(b) jestliže X znamená N, Y znamená N, 2 znamená NR³, Ri znamená butylskupinu, R³ znamená benzylskupinu a aryl znamená fenylskupinu;

(c) jestliže X znamená N, Y znamená CH, 2 znamená NR³, R³ znamená methyl skupinu, Rl znamená H, a Ar znamená fenylskupinu nebo 2-f1uorfeny1 skupinu;

(d) jestliže X znamená N, Y znamená CH, 2 znamená NR³, R³ znamená methylskupinu, R¹ znamená Cl a Ar znamená fenylskupinu;

(e) jestliže X znamená N, Y znamená CH, 2 znamená NR³, R³ znamená benzyl, a Ar znamená fenylskupinu nebo substituovanou fenylovou skupinu;

(f) jestliže X znamená N, Y znamená CH, Z znamená NR³,

Φ φ » « φ · » • φ * *·* ·* • · φ · ·«· *·Φ ’;\2

R³ znamená p-methylbenzylskupinu, Ar znamená fenylskupinu;

(g) jestliže X znamená N, Y znamená CR², Z znamená NR³, R2 znamená CH3, R³ znamená H, a Ar znamená fenylovou skupinu nebo substituovanou fenylovou skupinu skupinou zahrnující methyl, ethyl, isopropyl, fluor nebo chlor;

(h) jestliže X znamená N, Y znamená N, Z znamená NR³,

R³ znamená cyklopropylmethylovou skupinu, R¹ znamená H, a Ar znamená 2-brom-4-isopropylfenylskupinu, nebo (i) jestliže X znamená N, Y znamená N, Z znamená S, R¹znamená H, a Ar znamená 2-brom-4“isopropylfeny1 skupinu.

Výhodné sloučeniny podle vynálezu jsou sloučeniny vzorce I nebo vzorce II a jejich farmaceuticky přijatelné soli a formy proléčiv, ve kterých nezávisle nebo souběžně:

X znamená N nebo CR¹;

Y znamená N nebo CR²;

Z znamená NR³, 0 nebo S(0)_n;

G znamená O nebo S;

Ar znamená skupinu zahrnující fenyl nebo pyridyl, kde každý je případně substituovaný 1 až 3 R⁵ skupinami;

R¹ nezávisle znamená při každém výskytu skupinu zahrnující H, Ci-C^alkyl, halogen, CN, Ci-Cnhalogenalkyl, -NR⁹R¹⁰, -OR¹¹ nebo -S(O)_nRi²;

* · • ··*:’. · · · ·»· ·.·« ž ·· ·· ,-ϊ ,:t* ·

IP- znamená skupinu zahrnující H, Ci-C4alkyl, · v-^;>

Ci-Cscykloalkyl, halogen, CN, -NR⁶R⁷, NR⁹COR¹⁰, --..v··'Ci-C/iha 1 ogenalky 1 , -OR⁷ nebo -S(O)_nR¹²;

R³ znamená skupinu zahrnující H, Ci-Cioalkyl,

C2~Cioalkeny 1, C2-C1oalkiny1, Ca-Cscykloalkyl nebo · ; C4-C12cykloalkylalkyl, kde každá skupina může být případně substituovaná 1 až 3 substituenty nezávisle zvolenými při každém výskytu ze skupiny zahrnující Ci -Ccalkyl, C3-C&cykloalkyl, halogen,

Ci-C^halogenalkyl, kyan, -OR⁷, -S(O)nR¹³, “CO2R⁷,'·: NR3CO1P, -NRsCONIPR⁷, -NRSCO2RI³, -NRMP, aryl, heteroaryl , kde aryl a heteroaryl je případně substituován 1 až 3 substituenty nezávisle vybranými, při každém výskytu ze skupiny zahrnující Ci-C^alkyl, halogen, kyan, -OR⁷, -S(O)_nR⁷, -CO2R⁷, -N1PCOR⁷, -NR⁸CONR⁶R⁷, -NR8CO2R⁷, a-NR&R⁷;

R* znamená skupinu zahrnující H, Ci-Cíalkyl, allyl-nebo propargy1;

R⁵ znamená nezávisle při každém výskytu skupinu zahrnující Ct-Coalkyl, C2-Cealkenyl, C2-Ctalkiny1, = C3~C6cykloalkyl, C^-Cscykloalkylalkyl, -NO2, halogen, -CN, C1-C4 halogenalkyl, -NR⁶R⁷, COR⁷, -OR⁷, -CONR⁶R⁷, -CO(NOR⁹)R⁷, CO2R⁷, nebo -S(O)nR⁷, kde Ci-C6alkyl, C2-C&alkenyl, C2-C6alkinyl, C3-C6cykloalkyl a C4-C12cykloalkylalky1 jsou případně substituované 1-aŽ 3 substituenty nezávisle zvolenými při každém výskytu ze skupiny zahrnující Ci“C4alkyl, -NO2, halogen, -CN, -NR⁶R⁷, COR⁷, -Ol?⁷, -CONR&l?⁷,. CO2R⁷, -CO(NO1?5)R⁷, -nebo -S(O)_nR⁷;

• 4 4

R⁶ a R⁷ znamenají nezávisle při každém výskytu skupinu zahrnující H, Ci-C4alkyl, Ci-Cíhalogenalkyl, C2~C8alkoxyalky1, C3~C6cykloalkyl,

C4-Ci2cykloalkylalkyl,. aryl, aryl(Ci-C4alkyl)-, heteroaryl nebo heteroaryl(Ci-C^alkyl)-; nebo NR⁶R⁷znamená piperidin, pyrrolidin, piperazin,

N-methylpiperazin, morfolin nebo thiomorfolin;

R⁸ znamená nezávisle při každém výskytu H nebo Cj-C4alkyl skupinu;

R⁹ a R¹⁰ znamenají nezávisle při každém výskytu skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující H, Ci~C4alkyl, nebo ' C3~C6cykloalkyl;

R¹¹ znamená skupinu zahrnující H, Ci-C4alkyl, Ci-C4halogenalkyl, nebo C3~C6cykloalkyl;

R¹² znamená Ci-C4alkylskupinu nebo C1-C4halogenalkylskupinu;

R¹³ znamená skupinu zahrnující Cj-Cáalkyl,

Ci-C4halogenalkyl, C2-Csalkoxyalky1, C3-C6cykloalkyl, C4-C12cykloalkylalkyl, aryl, arylCC1 —C4a1kyI) —, heteroaryl nebo heteroaryl(Ci-C4alkyl)-;

aryl znamená fenylskupinu nebo naftylskupinu případně substituovanou 1 až 3 substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu ze skupiny zahrnující Ci-C4alkyl, halogen, kyan, -OR⁷, -S(O)nR¹², -CO2R⁸, -NR⁸COR⁷, -NR⁸CONR⁶R⁷, -NR⁸CO₂R¹², a -NR⁶R⁷; ' heteroaryl znamená skupinu zahrnující pyridyl, • Φ ·

Φ Φ φ φ φφφ φφφ φφ φφφφ φ φ φ φ ·· ** pyrimidiny1, triazinyl, furanyl, thienyl, imidazolyl, thiazolyl, indolyl, pyrrolyl, oxazolyl, isoxazolyl, pyrazolyl, triazolyl, tctrazolyl, nebo indazolyl,'kde každá skupina je případně substituovaná 1 až 3 substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu ze skupiny zahrnující Ci-C^alkyl, halogen, kyan, -OR⁷,’ -S(O)_nR¹², -CM⁸, -NR⁸COR⁷, -NR⁸CONR⁶R⁷, -NR⁸COzR¹², a -NR6R7;

n znamená nezávisle při každém výskytu 0, 1 nebo 2:

Z výhodných sloučenin podle vynálezu jsou nejvýhodnější ty sloučeniny vzorce I, ve kterých Z znamená NR³ a jejich farmaceuticky přijatelné seli a formy proléčiv.

Vynález zahrnuje způsob léčení afektivní poruchy, úzkosti, deprese, syndromu dráždivého střeva, po traumat ického stresu, supranukleární obrny, potlačené imunity, Alzheimerovi choroby, gastrointestinální choroby, anorexia nervosa nebo jiných poruch výživy, abstinenčních symptomů po vysazení drogy nebo alkoholu, narkomanie, zánětlivé choroby nebo problémů s fertilitou, který zahrnuje podání, terapeuticky účinného množství sloučeniny vzorce I nebo II danému savci.

Vynález rovněž zahrnuje farmaceutické kompozice ' obsahující farmaceuticky přijatelný nosič a terapeuticky \ účinné množství kterékoli z výše uvedených sloučenin. - ···'·'··

Vynález také zahrnuje meziproduktové sloučeniny vhodné při přípravě sloučenin s antagonistickými účinky na CRFa způsoby přípravy těchto meziproduktů, které jsou popsány v dalším popise a v patentových nárocích.

• φ · φ ·· φ · *· • ΦΦΦ φ · · .· ··· * *

Φφφ φφφ ··« φφ φφφ «φφ φφ φφ

Sloučeniny s antagonistickými účinky na CRF podle vynálezu (a zejména značkované sloučeniny podle vynálezu) jsou také vhodné jako standardní a reagenční prostředky pro stanoveni schopnosti možné farmaceutické vazby na CRF receptor.

Podrobný popis vynálezu.

Mnoho sloučenin podle vynálezu má jedno nebo více asymetrických center nebo rovin. Pokud není uvedeno jinak, všechny chirální (enantiomerní a diastereomerní) a racemické formy jsou do vynálezu zahrnuty. Tyto sloučeniny mohou také zahrnovat mnoho geometrických isomerů olefinů, isomerú dvojných vazeb C=N a podobně, a všechny takové stabilní isomery jsou zahrnuty do vynálezu. Tyto sloučeniny mohou izolovány v opticky aktivních formách nebo ve formě racematú.

V oboru jsou dobře známé způsoby přípravy opticky aktivních forem, zahrnujících štěpení racemických forem nebo syntézy z opticky aktivních výchozích složek. Zahrnuty jsou všechny strukturní chirální (enantiomerní a diastereomerní) a racemické formy a všechny geometrické isomerní formy pokud není specificky uvedena stereochemická nebo geometrická isomerní forma.

Výraz alkyl zahrnuje jak rozvětvené tak přímé alkylové řetězce mající specifikovaný počet atomů uhlíku. Výraz alkenyl zahrnuje uhlovodíkové řetězce bud s přímým nebo s rozvětveným uspořádáním, které mají jednu nebo více nenasycených vazeb uhlík-uhlík a které mohou být umístěny v kterémkoli stabilním místě řetězce, jako je ethenyl, propenyl a podobně. Výraz alkinyl zahrnuje uhlovodíkové řetězce bud s přímým nebo s rozvětveným uspořádáním, obsahující jednu nebo více trojných vazeb uhlík-uhlík, které mohou být obsaženy v *·» ·* kterémkoli stabilním bodě řetězce, jako je ethinyl, propinyl a podobně. Výraz halogenalkyl v tomto textu zahrnuje jak rozvětvené tak přímé alkylové řetězce mající specifikovaný počet atomů uhlíku, substituované 1 nebo více atomy halogenu; výraz alkoxy znamená alkylovou skupinu o vyznačeném počtu atomů uhlíku připojenou přes kyslíkový můstek; výraz cykloalkyl v tomto textu zahrnuje nasycené kruhové skupiny, zahrnující mono-, bi-, nebo polycyklické kruhové systémy, jako je cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl atd. Výraz halogen zahrnuje fluor, chlor, brom a jod.

Výraz substituovaný použitý v tomto textu znamená, že jeden nebo více atomů vodíku na vyznačeném atomu je nahrazen substituentem z vyznačené skupiny s výhradou že nedojde k překročení obvyklé valence označeného atomu a že substituce vede ke stabilní sloučenině. Jestliže substituent je ketoskupina (t.j. =0), tak dojde k náhradě 2 atomů vodíku na uvedeném atomu.

Kombinace substituentú a/nebo proměnných jsou možné pouze v těch případech, jestliže tyto kombinace vedou ke stabilním sloučeninám. Výraz stabilní sloučenina nebo stabilní struktura znamená, že tato sloučenina je dostatečně robustní k tomu, aby vydržela izolační postup k jejímu získání v dostečné čistotě a postup zpracování do účinného terapeutického prostředku.

Výraz vhodná chránící skupina aminokyseliny znamená jakoukoliv skupinu známou v oboru organických syntéz pro chránění aminových nebo karboxylových skupin kyseliny. Tyto amin chránící, skupiny zahrnují skupiny uvedené v práci Greene a Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis John Wiley & Sons, New York (1991) a v práci The Peptides: Analysis, •· · • * • « • · · • » · · ♦ • · · « ·

·. · · «* ··

Synthesis, Biology, Vol.3, Academie Press, New York (1981), které jsou včleněny do tohoto textu odkazem. Lze použít . jakoukoliv amin chránící skupinu známou v oboru. Příklady amin chránících skupin zahrnují, ale nejsou omezeny pouze na ně následující: 1) acylové skupiny jako je formyl, trifluoracetyl, ftalyl, a p-toluensulfonyl; 2) aromatické' karhamaty typů jako je benzy1oxykarbonyl (Cbz) a substituované benzyloxykarbonyly, l-(p-bifenyl)-l-methylethoxykarbonyl, a 9-fluorenylmethyloxykarbonyl (Fmoc); 3) alifatické karbamatové skupiny jako je terc.butyloxykarbonyl (Boc), ethoxykarbonyl, diisopropylmethoxykarbonyl, a allyloxykarbonyl; cyklické alkylové karbamaty typu jako je cyklopentyloxykarbonyl a adamantyloxykarbonyl; 5) alkylové typy jako je trifenylmethyl a benzyl; 6) tri alky 1si lan jako je trimethylsilan; a 7) typy obsahující thiol jako je fenylthiokarbony1 a dithiasukcinoy1.

Výraz aminokyselina použitý v tomto textu znamená organickou sloučeninu obsahující jak bazickou aminoskupinu tak kyselou karboxylovou skupinu. Tento výraz zahrnuje přirozeně se vyskytující aminokyseliny, modifikované a neobvyklé aminokyseliny a rovněž aminokyseliny o kterých je známé, že se vyskytují biologicky ve volné nebo vázané formě, ale obvykle nejsou obsaženy v proteinech. Tyto modifikované a neobvyklé aminokyseliny, které lze použit podle vynálezu zahrnují, ale nejsou omezeny pouze na ně D-aminokyseliny, hydroxylysin, 4-hydroxyprolin, N-Cbz-chráněnou aminokyselinu, ornithin, kyselinu 2,4-diaminomáselnou, homoarginin, norleucin, kyselinu N-methylaminomáselnou, naftylalanin, .

fenylglycin, β-fenylprolin, terč.leucin,

4-aminocyklohexylalanin, N-methylnorleucin, 3,4-dehydroprolin, Ν,Ν-dimethylaminoglycin, N-methylaminoglycin, kyselinu 4-aminopiperidin-4-karboxylovou, kyselinu 6-aminokapronovou, * *

♦ ♦ '· · » »' “ · » »· « · ·** · » · · •·· ·· ·· kyselinu trans-4-(aminomethy1)-cyklohexankarboxy1ovou, kyselinu 2-, 3-, a 4-(aminomethyl)-benzoovou, kyselinu 1-aminocyklopentankarboxy1ovou, kyselinu

1- aminocyklopropankarboxylovou, a kyselinu

2- benzy1-5-aminopentanovou.

Výraz zbytek aminokyseliny použitý v tomto textu znamená část aminokyseliny (jak je definávána výše), která je přítomná v peptidu.

Výraz peptid použitý v tomto textu znamená sloučeninu která obsahuje dvě nebo více aminokyselin (definice viz výše), které jsou spojeny peptidovou vazbou. Výraz peptid také zahrnuje sloučeniny obsahující jak peptidové složky tak nepeptidové složky jako je pseudopeptid nebo peptidům podobné zbytky nebo jiné ne-aminokyselinové složky. Takovou sloučeninu obsahující jak peptidové tak nepeptidové složky lze označit jako peptidový analog.

Výraz peptidová vazba znamená kovalentní amidovou vazbu vytvořenou ztrátou molekuly vody mezi karboxylovou skupinou jedné aminokyseliny a aminoskupinou druhé aminokyseliny.

Výraz farmaceuticky přijatelné soli zahrnuje soli s kyselinami nebo bázemi sloučenin vzorců (I) a (II). Příklady farmaceuticky přijatelných solí zahrnují, ale nejsou omezeny pouze na ně, soli minerálních nebo organických kyselin s bazickými zbytky jako jsou aminy; alkalické nebo organické soli kyselých zbytků jako jsou karboxylové kyseliny; a podobně.

Farmaceuticky přijatelné soli sloučenin podle vynálezu lze připravit reakcemi volných kyselých nebo bazických forem to · .9 9 *

·· to

9*A\«s .

• 9 to toto * to v

to · ' «

to* těchto sloučenin se stechiometriekým množstvím pří slušné‘baze nebo kyseliny ve vodě nebo v organickém rozpouštědle, nebo ve směsi obou; obecně jsou výhodná nevodná prostředí jako je ether, ethylacetat, ethanol, isopropanol, nebo acetonitril. Vhodné soli jsou uvedeny v práci Remington’s Pharmaceutical Sciences, 17.vydání, Mack Publishing Company, Easton, PA,

1985, str.1418, která je včleněna do tohoto textu odkazem.

Proléčivy” jsou myšleny každé kovalentně vázané nosiče které uvolňují in vivo vlastní aktivní léčivo vzorce (I) nebo (II) při podání proléčiva subjektu kterým je savec. Proléčiva sloučenin vzorce (I) a (II) se připraví modifikací funkčních skupin přítomných v těchto sloučeninách takovým způsobem, že při běžné mánipulaci nebo in vivo se tyto modifikace rozštěpí na mateřské sloučeniny. Proléčiva zahrnují sloučeniny, ve kterých hydroxyskupiny, aminoskupiny a sulfhydry 1ové skupiny jsou navázány na nějakou skupinu, která se při podání savci odštěpuje za tvorby volné hydroxylové skupiny, aminoskupiny a sulfhydry 1ové skupiny. Příklady proléčiv zahrnují, ale nejsou omezeny jen na ně, acetatové, mravenčanové a benzoátové deriváty alkoholových a aminových .. funkčních skupin ve sloučeninách vzorců (I) a (II); a podobně.

Výraz terapeuticky účinné množství sloučeniny podle vynálezu znamená množství účinné k antagonizaci abnormální hladiny CRF k léčbě symptomů afektivní poruchy, úzkosti nebo deprese hostitele.

Syntéza.

Bicyklické kondenzované pyrimidiny a pyridiny podle vynálezu se připraví jedním z obecných schémat znázorněných níže (schéma 1-9) .

««· ·

Sloučeniny vzorce (I), ve kterých X=Y=N a Z=NR³ je možné připravit způsobem znázorněným na schématu 1.

Schéma 1

OH

N

1) dýnuváHNOj

OH 2) ^P0CI3^ rozpouštědlo

III

baze,l rozpouštědlo v

kde X=Y=N; Z=NR³ • · *» · - τ 4 4 4 · ♦.·>·· «4 * · · .·-♦.♦··· *

4 4 -·*/.. · · ·

4,6-dihydroxypyrimidiny (III) lze nitrovat s použitím dýmavé kyseliny dusičné a pak je převést na meziprodukty (IV) účinkem oxychloridu fosforečného za případné přítomnosti katalyzátoru jakými jsou dialkylani 1iny (viz: Brown B.J. a sp., J.Chem.Soc., 1954, 3832). Aminoskupinu pyrimidinů vzorce (V) lze připravit z odpovídajících nitrosloučenin (IV) zpracováním s redukčními prostředky jako jsou, ale nejsou omezeny pouze na ně, dithionan sodný, železo nebo zinek, nebo katalytická hydrogenace .(viz: Larock R.C. , Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, New York, 1989, 411).

K přípravě sloučenin vzorce (VI) lze využit reakci s Ar-NHz. Podmínky, které usnadňují tuto transformaci zahrnují případnou přítomnost protických nebo aprotických kyselin, nebo baží jako jsou hydridy alkalických kovů, trialkylaminy, karbonáty alkalických kovů, nebo bis(trimethylsi 1 y 1)aniidy alkalických kovů ve kterých kov může znamenat sodík, lithium nebo draslík. Tyto reakce lze provádět v neředěném stavu, nebo v případné přítomnosti rozpouštědel jako jsou, ale nejsou omezeny pouze na ně, cyklické ethery jako je tetrahydrofuran, dialkylformamidy, ethylenglykol, 2-ethoxyethanol, halogenuhlovodíky, alkanonitrily, nebo alkylalkoholy, při teplotě místnosti nebo při zvýšené teplotě až do teploty varu použitého rozpouštědla. Pracovníci zkušení v oboru snadno naleznou optimální kombinace těchto konverzí pro přípravu mnoha sloučenin vzorce (VI). Cyklizaci triazolopyrimidinů vzorce (VII) lze snadno uskutečnit diazotací a cyklizaci diaminosloučenin vzorce (VI) s dusitanem alkalického kovu za přítomnosti kyseliny ve vodě, s organickým ko-rozpouštědlem nebo bez něho, jako jsou halogenované uhlovodíky nebo cyklické ethery. Zpracováním sloučeniny vzorce (VII) s primárními aminy pak lze získat meziprodukty (VIII) za použití reakčních podmínek podobných podmínkám použitých pro konverzi sloučeniny (V) na sloučeninu (VI). Přesmyknutý triazolopyrimidin vzorce

• ft ftftft · ·• ft* • ftftft · • · ft «· ftft (IX) lze získat z triazolopyrimidinu vzorce (VIII) zpracováním s baží jako jsou, ale bez omezení pouze na ně, hydridy alkalických kovů, hydridykovů alkalických zemin, dialkylamidy alkalických kovů, v inertním rozpouštědle jakými jsou dialkylformamidy, dialkylacetamidy při teplotách v rozmezí od 0 °C do 200 °C. Nakonec se reakcí s příslušným R⁴L, kde L je vhodná oštěpitelná skupina jakou je halogen, methansulfonat, ρ-toluensulfonat, nebo triflat, za přítomnosti nebo v nepřítomnosti baze jakými jsou, ale nejsou omezeny jen na ně, hydridy alkalických kovů, hydridy kovů alkalických zemin, dialkylamidy alkalických kovů, v inertních rozpouštědlech jako jsou dialkylformamidy nebo dialkylacetamidy, při teplotách od 0 ⁰ do 200 °C připraví sloučeniny vzorce (I).

Alternativně lze sloučeniny vzorce (I), ve kterých X=Y=N a Z=NE³ připravit podle schématu 2:

Schéma 2

R³NH₂, baze,, rozpouštědlo —:-_; ohřev

• díazotaee.' cyklizace

N

II

N

JLA

N Cl

IX

XI

A

I kde. X=Y=N, Z=NR³

Zpracováním sloučeniny vzorce (V) s primárními aminy lze získat diamino-substituované pyrimidiny (X). Podmínky usnadňující tuto transformaci jsou podrobně popsány výše pro konverzi sloučeniny (VII) na sloučeninu (VIII). Cyklizaci na triazolopyrimidiny vzorce (XI) lze snadno uskutečnit za podmínek již uvedených pro konverzi sloučeniny (VI) na sloučeninu (VII) podle schématu 1. Odštěpítelnou skupinu, kterou může být halogen, ale bez omezení pouze na něj, lze odstranit přídavkem Ar-NHz za podmínek popsaných pro konverzi sloučeniny (V) na sloučeninu (VI) za tvorby sloučenin vzorce (IX). Sloučeniny vzorce (IX) lze převést na sloučeniny (I) stejným způsobem jako podle schématu 1.

Sloučeniny vzorce (VI) lze také připravit jinou cestou (schéma 3) zahrnujícím přídavek Ar-NH2 ke sloučenině (IV) a získání sloučenin vzorce (XII).

• « · • · · ··

0. .

• ·

Schéma 3

hikČni >fftředky

Nitroskupinu ve sloučenině vzorce (XII) lze redukovat na sloučeniny vzorce (VI) za podmínek obdobných podmínkám popsaných pro transformaci sloučeniny (IV) na sloučeninu (V) podle schématu 1. Alternativně, jak je znázorněno ve schématu 3, přídavek Ar-NH2 ke sloučeninám vzorce (IV) může in šitu generovat pyrimidony (XIII). Například zpracováním dichlorpyrimidinú vzorce (IV) s jedním ekvivalentem Ar-NH2 za přítomnosti rozpouštědel jako jsou (ale nejsou na ně omezeny) dialkylsulfoxidy, dialkylformamidy a alkylalkoholy se snadno získají pyrimidony (XIII). Sloučeniny vzorce (XIII) lze převést na sloučeniny (IV) účinky oxychloridu fosforečného za případné přítomnosti katalyzátorů jako jsou dialkylani 1iny za přítomnosti inertního rozpouštědla nebo bez něj. Sloučeniny vzorce (VI) se převedou na struktury sloučenin vzorce (I) způsobem již uvedeným ve schématu 1.

ϊ*- ϊ ’♦· • · ··· · * • . · · · •·*. ·4 ·*

Ve schématu 4 je znázorněn další způsob přípravy kondenzovaných sloučenin triazolopyrimidinového typu podle vynálezu.

Schéma 4

r³nh₂

->_

Ar-NH₂

NHR³

N^Zi-N k JO ,1 N N Vlil Ar base

NHR³ i no₂ redukční N — 1 Λ prostředky r^{1 n} nh XVI Ar

baze, rozpouštědlo -h⁴l

kde: X=Y=N; Z=NR³

4,6-dihydroxy_5-nitropyrimidiny lze zpracovat s anhydridy kyseliny arylsulfonové, s arylsulfonylchloridy, s anhydridy alkylsulfonových kyselin nebo alkylsulfonylchloridy v · · ·· ·♦ · · · • · « ·· ** • · · • · * v · » ··· ♦· ’ϊ -V“ • · ♦ ·· »·« ···:' nepřítomnosti baží nebo v přítomnosti baží jako jsou hydridy alkalických kovů, hydridy kovů alkalických zemin, dialkylamidy alkalických kovů, v inertních rozpouštědlech jako jsou dialkylformamidy, dialkylacetamidy, při teplotách v rozmezí od 0 ⁰ do 200 °C za získání meziproduktů vzorce (XIV). Sloučeniny vzorce (XIV) se zpracují s s primárními aminy a získají se tak aminonitropyrimidiny (XV). Zpracováním (XV) s Αγ-ΝΗϊ lze získat sloučeniny vzorce (XVI). Sloučeniny vzorce (XVI) lze redukovat na aminoderiváty (XVII) použitím činidel popsaných pro konverzi sloučeniny (IV) na sloučeninu (V) ve schématu 1. Meziprodukt (XVII) lze převést na směs sloučenin (VIII) a (IX) diazotací a cyklizací. Sloučeniny vzorce (VIII) lze převést na sloučeniny (IX) zpracováním s baží jako jsou, ale bez omezení jen na ně, hydridy alkalických kovů, hydridy kovů alkalických zemin, dialkylamidy kovů alkalických zemin, v inertním rozpouštědle. Sloučeniny vzorce (IX) se převedou na sloučeniny (I) podle schématu 1.

Kondenzované imidazolopyrimidiny vzorce (I) ve kterých X=N, Y=CR² a Z=NR³ se připraví ze sloučeniny (X) podle schématu 5.

Schéma 5

ftcylační prostředek kyselina ohřev

ArNH2, ohřev • · ·

• · ··· · · • * · · * · · : · * ♦ 4

Ar baze^Tozpou&tědlo. R⁴L | XIX kde X=N, Y=CR², Z=NR³ ”

Sloučenina (X) se zpracuje s acylačním prostředkem zahrnujícím ale neomezeným pouze na ně alkylanhydridy, halogenalkylanhydridy, alkylamidy, halogenalkylamidy, trialkylortoestery R²(OR)3 (kde R znamená Ci-Cíalkyl), guanidiny, bromkyan, R^ZCOOH, močovinu nebo thiomočovinu, v přítomnosti nebo nepřítomnosti kyseliny (jako je HOAc, HCI, H2SO4), v přítomnosti nebo nepřítomnosti organického ko-rozpouštědla jako jsou alkylalkoholy, cyklické ethery, nebo aromatická rozpouštědla, při teplotách v rozmezí od 0 °C do 200 °C. Zpracováním sloučeniny (XVIII) s Αγ-ΝΗς lze získat sloučeniny vzorce (XIX). Nakonec se alkylací sloučeniny (XIX) může získat imidazolopyrimidin (I, ve kterém X=N, Y=CR²,

Z=NR³).

1,2,3-thiadiazolo[5,4-d]pyrimidiny vzorce (I) (ve kterých X=Y=Z a Z=S) lze připravit způsobem podle schématu 6.

* « 9 ·»* • · • · *· 9 99 '· ......' ♦ ' · · ·

-»·.;ν 9 99 9 9 · • «-ί··**. · · · »···»4^Α ·· ··

-ίκ. ,*.!► -

wtierein Χ=Υ=Ν, Z=S

Ar

Sloučeniny vzorce (VII) reagují s thiomočovinou za zahřátí v přítomnosti rozpouštědel jako jsou, ale nejsou omezeny jen na ně, cyklické ethery jako je tetrahydrofuran, dialkylformamidy jako je dimethylformamid, dialkylacetamidy, ethylenglykol, 2-ethoxyethano1, halogenované uhlovodíky jako je methylenchlorid, nitrily alkanu jako je acetonitril, nebo alkylalkoholy jako je methanol a ethanol za tvorby sloučeniny (XX), ze které se alkylací získá thiadiazolpyrimidin (I) (kde X=Y=N a Z=S). Sloučeniny vzorce (I) lze převést na sulfoxidy a rovněž také sulfony působením různých oxidačních činidel jako jsou, ale nejsou omezeny jen na ně, NalOí, KMnO4 nebo kyselina m-chlorperbenzoová.

Způsob syntézy triazolopyridinu podle vynálezu je znázorněn na schématu 7.

♦ a « • a * a · • x> ‘· * . · ·* * · * a ·.»· · a a a • ··>;.:·a♦iV·. ,♦· ·· ' TjM· .···

V?:' '^1J ''

Schéma 7

POCI3 - — * rozpouítědio ohřev

r1 N N I

XXVI Ar

Fr

Hydroxyskupiny ve sloučenině (XXI) lze převést na chlorskupiny působením oxychloridu fosforečného za případné přítomnosti katalyzátoru jako je dialkylani1in (viz: Brown D.J. a sp., J.Chem.Soc., 1954, 3832) čímž se získají r·* -.

,'/φ’ sloučeniny vzorce (XXII). Přídavkem primárních aminů ke sloučenině (XXII) lze získat alkylaininoni tropyridiny (XXIII). Nitroskupinu ve sloučenině (XXIII) lze redukovat za podmínek použitých pro transformaci sloučeniny (IV) na sloučeniny (V) za získání sloučeniny (XXIV). Diazotací a cyklizací sloučeniny (XXIV) lze získat chlortriazolopyridinové deriváty (XXV) způsobem popsaným pro konverzi sloučeniny (VI na sloučeninu (VII) ve schématu 1. Chlorskupinu pak lze nahradit přídavkem Ar-NH2 čímž se zísakjí sloučeniny (XXVI) a zpracováním s R⁴L se získá sloučenina (I).

Imidazolopyridiny podle vynálezu lze připravit ze sloučeniny (XXIV) způsobem znázorněným ve schématu 7 a potom za podmínek znázorněných pro konverzi sloučeniny (X) na sloučeninu (XVIII) podle schématu 5. Zpracování sloučeniny (XXVII) s Ar-NH2 za použití podmínek znázorněných ve schématu 1 lze získat sloučeniny vzorce (I, kde R⁴=H). Alkylací s R⁴L lze získat imidazolopyridiny vzorce I (kde R⁴ neznamená H).

Alternativně lze provést syntézu triazolopyridinů způsobem podle schématu 8.

Schéma 8

XXI

XXVIII

XXXI Ar redukční profetřecíky

XXX Ar

jdiazotace, > Λ .

cyklizace.

• · • · ♦ '·» · • · · • · · • ·/“.., , ·*· t·'·-/¹-.-

Ν-Ν »

Η _R1 Ν Ν

ΧΧΧΜ Ar baze, rozpouštědlo

_ρ1 ν Ν

R kde X=CR\ Υ=Ν, Z=NR³

Zpracováním sloučenin vzorce (XXI) s alifatickým nebo aromatickým aminem ve vhodném organickém rozpouštědle, zahrnujícími, ale neomezenými pouze na ně alkylalkoholy jako methanol, ethanol, propanol, butanol, alkylalkanoaty jako ethylacetat, nitrily alkanů jako acetonitril, dialkylformamidy jako DMF se získá odpovídající amonná sul, ze které se zpracováním s POCL3 při teplotě od 25 °C do 120 °C získají sloučeniny vzorce (XXVIII). Zpracováním sloučenin vzorce (XXVIII) s příslušnými primárními aminy v organickém rozpouštědel, zahrnujícími, ale neomezenými pouze na ně, alkylalkoholy jako methanol, ethanol, propanol, butanol, alkylalkanoaty jako ethylacetat, nitrily alkanú jako acetonitril, dialkylformamidy jako DMF, dialkylsulfoxidy, při teplotách od 25 °C do 120 °C se získají sloučeniny (XXIX). Ty se převedou na sloučeniny (XXIII) zpracováním s POCI3 při teplotách od 25 do 120 °C. Kopulací sloučenin vzorce (XXIII) s ΑΓ-ΝΗ2 za nepřítomnosti rozpouštědla nebo v přítomnosti rozpouštědla a při teplotách od 25 °C do 200 °C lze získat produkty (XXX). Ty lze převést na meziprodukty (XXXI) redukcí nitroskupiny za různých podmínek redukce, jako jsou podmínky uvedené pro konverzi sloučeniny (IV) na sloučeninu (V) ve schématu 1. Konečná cyklizace se provede způsobem popsaným pro konverzi sloučeniny (VI) na sloučeninu » ·.. · ft 4 i 4 4·'

4, 9 4 * (VII) ve schématu 1,

Sloučeniny obecného vzorce (II) lze připravit způsoby uvedenými ve schématu 9.

Schéma 9

acylačni prostředek +/ baze/rozp ouřtédl o

(X) X = N, D = Cl (XXIV) X = CH, D s Cl (XV) X = N, D = OSO2R (XXXIII) G = O,S

(XXXVI) φ « ·* ' ·* · * • · · b * » s · » ··· φφ φφφ φ ♦ · φ ♦ φ φφ • · * · * · ·* .φφ

Meziprodukty vzorce (X), (XV) nebo (XXIV) lze převést na sloučeniny vzorce (XXXIII) zpracováním s acylačnim prostředkem v nepřítomnosti nebo v přítomnosti baze v inertním organickém rozpouštědle a při teplotě reakce od -78 °C do 200 °C.

Acylační prostředky zahrnují, ale nejsou omezeny jen na ně, fosgen, thiofosgen, difosgen, trifosgen, karbonyldiimidazol, thiokarbonyldiimidazol, dialkylkarbonaty (jako je diethylkarbonat) nebo RaRt>N(C=G)ORc (kde G=O,S; R^a, R^b, a R^cnezávisle znamenají Ci-Cealkyl). Baze zahrnují, ale nejsou omezeny jen na ně, alkoxidy alkalických kovu, hydridy alkalických kovů, trialkylaminy, pyridin,

4-dimethylaminopyridin, dialkylamidy alkalických kovů nebo bis (trimethylsilyl)amidy alka 1ických kovů. Inertní rozpouštědla zahrnují, ale nejsou omezena jen na ně, halogenované uhlovodíky, nitrily alkanů, dialkylformamidy, dialkylacetamidy, dialky1ethery, cyklické ethery jako je tetrahydrofuran nebo dioxan, nebo alkylalkoholy. Meziprodukty (XXXIII) lze převést na sloučeniny vzorce (XXXIV) (vzorec (II) kde R⁴ = H) reakcí s ArNH2 za podmínek popsaných pro konverzi sloučeniny (V) na sloučeninu (VI) ve schématu 1.

Sloučeniny vzorce (XXXV) lze připravit ze sloučenin struktury (XXXIII) reakcí s R¹³L (kde L znamená odštěpítelnou skupinu jako je halogenid, alkansulfonat nebo arylsulfonat) za přítomnosti nebo v nepřítomnosti baze v inertním rozpouštědle. Baze a inertní rozpouštědla mohou být stejná jako ta, která jsou uvedena výše pro přípravu sloučeniny (XXXIII).

Reakcí meziproduktů vzorce (XXXV) s ArNH2 lze získat sloučeniny vzorce (XXXVI) (vzorce (II) kde R⁴=H) za použití podmínek popsaných pro konverzi sloučeniny (V) na sloučeninu (VI) podle schématu 1. Sloučeniny vzorce (XXXVI) lze převést na sloučeniny (XXXVII) (vzorce (II) ve kterých R⁴ neznamená H) zpracováním s R⁴L (kde L znamená odštěpítelnou skupinu jako je • · ft ftftft ftftft ftftft • ftft ftft • · ftftft ftftft ft ·-··* • » ftft «ftftft ft ftft · • ft ftft halogenid, alkansulfonat nebo arylsulfonat) za přítomnosti nebo v nepřítomnosti baze, v inertním rozpouštědle. Baze a inertní rozpouštědla mohou být stejná jako ta, která jsou uvedena výše pro přípravu sloučeniny (XXXIII).

Jak je uvedeno ve schématu 10, zpracováním sloučenin vzorce (XXI) s alifatickým nebo aromatickým aminem ve vhodném organickém rozpouštědle (jako jsou, ale bez omezení pouze na ně alkylalkoholy jako methanol, ethanol, propanol, butanol, alkylalkanoaty jako ethylacetat, nitrily alkanů jako acetonitril, dialkylformamidy jako DMF) vznikají odpovídající amonné soli, které zpracováním s POCI3 při teplotách od 25 °C do 120 °C poskytují sloučeniny vzorce (XXVIII). Zpracováním sloučenin vzorce (XXVIII) s vhodnými primárními aminy R³NHa v organickém rozpouštědle (jako jsou, ale bez omezení pouze na ně, alkylakoholy jako methanol, ethanol, propanol, butanol, alkylalkanoaty jako ethylacetat, nitrily alkanú jako acetonitril, dialkylformamidy jako DMF, dialkylsulfoxidy) při teplotách od 25 °C do 120 °C se získají sloučeniny vzorce (XXIX). Ty lze převést na sloučeniny (XXIII) zpracováním s POCI3 při teplotách od 25 °C do 120 °C. Sloučeniny vzorce (XXIII) lze převést na meziprodukty (XXIV) redukcí nitroskupiny různými způsoby redukce, jako jsou způsoby použité pro konverzi sloučeniny (IV) na sloučeninu (V) podle schématu 1. Diazotací a cyklizací sloučeniny (XXIV) lze získat chlortriazolopyridin (XXV) způsobem uvedeným pro konverzi sloučeniny (VI) na sloučeninu (VII) podle schématu 1. Chlorskupinu pak lze nahradit přídavkem Ar~NH2 za přítomnosti kyseliny jako je, ale bez omezení pouze na ně, HC1, H2SO4, AcOH, kyselina methansulfonová, kyselina p-toluensulfonová, v inertních rozpouštědlech jako jsou toluen a xyleny, při teplotách v rozmezí od 0 °C do 200 °C, čímž se získá produkt I. Soli produktu I se připraví spojením volné baze s • ·· ν· ·ϊλ * · • ••β,,, ·

7? I ·£%· ? ty,., • 1’ «wrt. ι» *· } Λ

V *'<?.·*·> ύ příslušnou kyselinou ve vhodném organickém rozpouštědle.

Schéma 10

XXI

D baze.

XXIX

POC1₃

XXV diazotace cyklíznce

NHFV

redukční prostředky

XXIV

kyselina kdei X=CR\ Y=N, Z=NR³ adiční sůl I s kyselinou

Jak je znázorněno na schématu 11, reakcí 4-amino-3-nitro pyridonu vzorce (XXIX) s redukčním prostředkem jako je Na2S2O se získá odpovídající 4-amino-3-amino-pyridon vzorce (XXXVII) Tuto transformaci lze provést za různých podmínek redukce, *

Λ'

4» jako je katalytická hydrogenace, reakce s redukujícím kovem (Fe, Sn, Zn), hydridová reakce (NaBIb , LiAlH<) atd., které jsou pracovníkům v oboru známé. 4-amino-3~amino-pyridon lze převést na triazolopyridon vzorce (XXXVIII) zpracováním s dusitanem alkalického kovu jako je NaNCh , za kyselých podmínek. Vzniklý triazolopyridon pak lze převést na odpovídající halogen-triazolopyridin vzorce (XXXIX) (X=C1,

Br), zpracováním s halogenačním prostředkem jako je FOC13, PBr₃, POBr3. Alternativně X může znamenat příslušnou odštěpítelnou skupinu vyplývající ze zpracování triazolopyridonu s anhydridem kyseliny trifluormethansulfonové, toluensulfonové nebo methansulfonové, v přítomnosti baze. Triazolopyridiri lze kopulovat s arylaminy ArNH2 za kyselé, bazické nebo tepelné katylýzy za vzniku s1oučenin vzorce I.

Schéma 11

POX, nebo;

PX,

Na₂S₂O₄

NHR³

ANH

NaNO, xxxvni thf/h₂o nh₄oh

O xxxvn

AcOH/H₂O

ΧΧΧΙΧ

Ar • ί · · 4 ·

··· ·» ·*· • · ϊ

i ·· >

• 4 · tíh * · ·>

· ·* ·' Tť-vj ··<<**» ,·»· ťí?.'·; ‘ΐίΙ'ϊ/·:' ‘-..5-:

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

N”[2-brom-4~(1-methy1 ethyl)feny1]-5-methy1-3-propy1-3H-1,2,3triazolo[4,5-d]pyrimidin-7-amin

Část A: k dýmavé kyselině dusičné (120 ml) se po částech přidá 4,6-dihydroxy-2-methylpyrimidin (60 g) při teplotě 0 °C a za chlazení reakční nádobky.

Po skončeném přidávání se reakční směs míchá další 1 h při 0 °C a pak další 1 h při teplotě místnosti. Pak se reakční směs vlije na led (200 g) a led se nechá roztát. Světle- růžová pevná látka se vyizoluje filtrací a promyje se chladnou vodou (100 ml). Pevná látka se suší přes noc ve vakuu získá se tak 4,6-dihydroxy-2-methyl-5-nitropyrimidin (72,5 g).

Část B: produkt získaný v části A se po částech přidá v atmosféře dusíku k oxychloridu fosforečnému (400 ml) a pak se po kapkách přidá Ν,Ν-diethylani1in (80 ml). Reakční směs se zahřívá za míchání 2 a 1/2 hodiny při teplotě zpětného toku, ochladí se na teplotu místnosti, vlije se na led (2,0 kg) a míchá se 1 hodinu. Vodná vrstva se extrahuje diethyletherem (4 x 500 ml) a extrakty se spojí. Spojené extrakty se promyjí solným roztokem (500 ml), vysuší se bezvodým síranem horečnatým, zfiltrují se a zahuštěním se získá 4,6-dichlor-2methyl-5-nitropyrimidin ve formě žluté pevné látky (68,8 g) , která má nepříjemný zápach.

Část C: produkt získaný v části B (42 g) se přidá ke kyselině octové (77 ml) a methanolu (350 ml). K této směsi se přidá po částech práškovité železo (42 g), směs se míchá 2 > · · ·» ·» to * to to · ♦ toto· * · • · » to to ··· toto toto · «toto hodiny při 60-65 °C, ochladí se na teplotu místnosti a zfiltruje se. Zahuštěním filtrátu se získá hnědá pevná látka, která se extrahuje ethylacetatem (2 x 500 ml), promyje se IN NaOH (250 ml) a solným roztokem (500 ml). Organická vrstva se vysuší bezvodým síranem horečnatým, zfiltruje se a zahuštěním se získá 5-amino-4,6-dichlor-2-methylpyrimidin ve formě světležluté pevné látky (25,4 g) .

Část D: produkt získaný v části C (14,2 g) a 2-brom-4isopropylanilin (17,1 g) še rozpustí v 2-ethoxyethanolu (60 ml) a směs se refluxuje 30 hodin při teplotě 135 °C. Pak se reakční směs ochladí, odstraní se rozpouštědlo, zbytek se extrahuje dichlormethanem, promyje se vodou a vysuší se bezvodým síranem hořečnatým. Extrakt se zfiltruje, odstraní se rozpouštědlo a přečištěním zbytku rychlou chromatografií na sloupci silikagelu za použití methanolu + CH2CI2 (1 : 100) se získá 5-amino-4-(2-brom-4-isopropylfenyl)-amino-6-chlor-2methylpyrimidin ve formě krémově zbarvené pevné látky (16,05 s).

Část E: produkt získaný v části D (12,5 g) se rozpustí v dichlormethanu (125 ml) a v 50% vodné kyselině octové (125 ml). K této míchané směsi se přidá po kapkách a při teplotě místnosti dusitan sodný (2,55 g) ve vodě (10 ml). Po ukončeném přidávání se reakční směs míchá dalších 15 minut. Organická vrstva se oddělí, promyje se vodou, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěním se získá zbytek. Zbytek se přečistí rychlou chromatografií (CH2CI2) a získá se tak světlehnědý olej. Krystalizací tohoto oleje ze směsi hexan : pentan 1 : 1 (15 ml) se získá 3-[2-brom-4-(l-methylethyl)fenyl]-7-chlor5-methyl“3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin ve formě špinavě bílé pevné látky (12,15 g).

Část F: produkt získaný v části E (0,65 g) se rozpustí v dichlormethanu (20 ml) a pak se při teplotě místnosti přidá 1 g 1-propylaminu. Tato reakční směs se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti, promyje se vodou, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěním se získá bílá pevná látka.

Tato surová pevná látka se rekrystalizuje z 2-propanolu (2 ml) a získá se tak 3-[2-brom-4-(l-methylethyl)fenyl]-5-methyl-Npropyl-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-7-amin ve formě bílých jehliček (0,58 g; t.t. 156-157 °C). Elementární analýza pro Ci7H2iBrN&: teorie: C 52,45, H 5,45, N 21,59; nalezeno:

C 52,47, H 5,33, N 21,46.

Část G: přesmyk produktu F: produkt získaný v části F (0,40 g) se rozpustí v suchém DMF (10 ml) a při teplotě místnosti a v atmosféře dusíku se přidá NaH (0,103 g, 60% v oleji). Tato směs se míchá 14 hodin při teplotě místnosti a pak se rozdělí mezi ethylacetat (25 ml) a vodu (25 ml). Organická vrstva se promyje solným roztokem, vysuší se, a zahuštěním ve vakuu se získá pevná látka. Tato pevná látka se rekrystalizuje z 2-propanolu (0,5 ml) a získá se tak titulní sloučenina ve formě bílé krystalické pevné látky (0,35 g; t.t. 80-81 °C). Elementární analýza pro Ci7H2iBrN&: teorie: C 52,45, H 5,45, N 21,59; nalezeno: C 52,19, H 5,37, N 21,48.

Příklad 2

N-[2-brom-4-(1-methy1ethy1)f enyl]-N-ethy1-5-methyl-3-propyl3H-l,2,3~triazolo[4,5-d]pyrimidin-7-amin

Titulní sloučenina podle příkladu 1 (0,30 g) se rozpustí v suchém DMF (10 ml) a při teplotě místnosti a v atmosféře dusíku se přidá NaH (62 mg; 60% v oleji). Tato reakční směs se 5 minut míchá, pak se přidá EtI (0,2 ml) a pokračuje se

4b b

b *

<·* > φ » · · ’ b 9 >·♦·..»·.

« b • · · · · · ♦:. ₍ dalších 24 hodin. Pak se reakční -směs rozdělí mezi ethylacetat (25 ml) a vodu (25 ml), organická vrstva se promyje solným roztokem a zahuštěním ve vakuu se získá světležlutý olej. Vzorek se pak přečistí rychlou chromatografií na sloupci (

MeOH + CH2CI2 1 : 100) a získá se tak titulní sloučenina ve rf formě bezbarvého oleje (0,16 g). Elementární analýza pro Ci9H2sBrN6: teorie: C 54,68, H 6,05; nalezeno: C 54,66, H 6,02.

Příklad 3

N-[2-brom-4-(1-methyl ethyl)fenyl]-3-butyl-N-ethyl-5-methy13H-í ,2,3-triazolo[4.,5-d]pyrimidin-7-amÍn

Část A: produkt získaný podle části E příkladu 1 se zpracuje s 1-butylaminem stejným způsobem jaký je uveden v části F a získá se tak 3-[2~brom-4-(l-methylethyl)fenyl)N-butyl-5-methyl-3H~l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin -7-amin ve formě bílé pevné látky (t.t.149-151 °C). Elementární analýza pro Ci8H23BrN&: teorie: C 53,60, H 5,76, N 20,84; nalezeno:

C 53,46, H 5,62, N 20,80.

Část B: Produkt z části A podle příkladu 3 (0,34 g) se rozpustí v suchém DMF (10 ml) a v atmosféře vodíku a při teplotě místnosti se přidá NaH (67 mg; 60% v oleji). Reakční směs se míchá 24 hodin, potom se přidá EtI (0,1 ml) a pokračuje se dalších 24 hodin. Titulní sloučenina se izoluje stejným způsobem jaký je uveden v příkladu 2 za získání bezbarvého oleje (0,21 g). Elementární analýza pro C2oH27BrNfe: teorie: C 55,69, H 6,32, N 19,48; nalezeno: C 55,61, H 6,19, N 19,23.

* • *> · * b » t * * fr » «*· «« «

A« · • 4 · · * ·»· ♦ 4 .

• * 4 4’· ··?· . ' '· r· ;

Příklad 4

N-[2-brom-4-(1-methylethy1)f enyl]-3-(cyklopropylmethyl)N-ethyl-5-methyl-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimÍdin-7-amin ,

Část A; produkt podle části E příkladu 1 se podrobí reakci s aminomethylcyklopropanem stejným způsobem jaký je uveden v části F a získá se tak 3-[2-brom-4-(1-methylethyl)fenyl]-N-(cyk1opropy1methy1)-5-methyl-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d] pyrimidin-7-amin ve formě bílých jehliček (t.t. 166—167 °C). Elementární analýza pro CieHziBrNó teorie: C 53,87, H 5,27, N 20,94; nalezeno: C 54,11, H 5,32, N 21,08.

část B: s použitím způsobu podle části G příkladu 1 se provede přesmyk produktu podle části A příkladu 4 a získá se tak titulní sloučenina ve formě bílé krystalické pevné látky (t.t. 100-101 °C) Elementární analýza pro CisHziBrNe: teorie: C 53,87, H 5,27, N 20,94; nalezeno: C 53,93, H 5,28, N 20,78.

část C: s použitím způsobu podle příkladu 2 se provede alkylace produktu podle výše uvedené části B a získá se titulní sloučenina ve formě bezbarvého oleje. Elementární analýza pro C2oH25BrNe: teorie: C 55,95, H 5,88, N 19,57; nalezeno: C 56,11, H 6,04, N 19,23.

Příklad 5

N- [2-brom-4-(1-methyl)ethylfenyl]-S-methyl-3-[(1-methoxymethyl)-2-methoxyethyl)-3H-1,2,3-tri azolo[4,5-d]pyrimidin7-amin část A: k roztoku tritylchloridu (8,36 g) a triethylaminu v 75 ml suchého DMF se přidá serinol (3,42 g). Míchá se’přes noc při teplotě místnosti a pak se reakční směs vlije do vody a extrahuje se dvakrát toluenem. Spojené organické vrstvy se vysuší uhličitanem draselným a zahustí se do sucha.

Rekrystalizací z vroucí směsi benzen/hexan 1 : 1 se získá N-trifenylmethylserinol (7,59) (ve dvou podílech).

Část B: k suspenzi N-trifenylmethylserinolu (6,34 g) a u práškovitého hydroxidu sodného (7,60 g) v 95 ml suchého DMSO se přidá methyljodid (2,60 ml). Po míchání směsi přes noc se přidá další methyljodid (0,35 ml). Po míchání dalších 24 hodin se reakční směs vnese do vody a extrahuje se toluenem, toluenem/etherem a pak etherem. Spojené organické vrstvy se vysuší uhličitanem draselným a zahuštěním se získá

1,3~dimethoxy-2~trifenylmethylaminopropan (7,00 g) ve formě hustého viskozního oleje.

Část C: k roztoku produktu připraveného v části B (1,45 g) v methanolu (32 ml) se přidá 1M HC1 v etheru (8,4 ml). Po mícháni přes noc se reakční směs vnese do hexanu a extrahuje se směsí methanol/voda Γ: 1. Vrstva methanol/voda se promyje dvakrát hexanem a zahuštěním do sucha se získá

1,3-dimethoxy-2-aminopropan-hydrochlorid (600 mg) ve formě voskovité pevné látky.

Cást.D: produkt připravený v části C (576 mg), 3-[2-brom4-(1-methyl)ethylfenyl]-7-chlor-5-methyl-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin (0,733 g, z příkladu 1 části E) a triethylamin (0,56 ml) se míchají přes noc při teplotě místnosti. Reakční směs se přidá k vodnému dihydrogenfosforečnanu sodnému a extrahuje se třikrát dichlormethanem. Spojené organické vrstvy se vysuší síranem hořečnatým a zahustí se. Rekrystalizací z etheru/hexanu a pak * » fc · 4 fc · * •i'’ z vroucího methanolu se získáN-(l-methoxymethyl-2-methoxyethyl)-3-[2-brom-4-(1-methy1)ethylfenyl]-5-methy1-3H-1,2,3triazolo [4,5-d]pyrimidin-7-amin (855 mg) ve formě krystalů tajících při 156,0-158,5 °C. Počítáno pro Ci9H2sNeOzBr:

C 50,79 %, H 5,62 %, N 18,70 %; nalezeno: C 50,48 %, H 5,65 %, N 18,41 %.

Část E: produkt připravený v části D (449 mg), suchý terč.butanol (8 ml) a IM terc.butoxid draselný (2 ml) se zahřívají 2 hodiny při teplotě zpětného toku. Reakční směs se pak přidá k nasycenému vodnému chloridu amonnému a extrahuje se dichlormethanem. Spojené organické vrstvy se pak vysuší síranem hořečnatým a zahustí se do sucha. Zbytek krystalizuje po částečném odpaření z roztoku dichlormethan/ ether/hexan, a získá se tak titulní sloučenina (403 mg) ve formě amorfní bílé pevné látky tající při 53,0-60,0 °.

Počítáno pro Ci9H25NsO₂Br: C 50,79 %, H 5,62 %, N 18,70 %; nalezeno: C 50,92 %, H 5,62 %, N 18,77 %.

Příklad 6

N-[2-brom-4-(1-methylethyl)fenyl]-3-(2-methoxyethyl)-5-methyΙΟ H-l ,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-7-amin

I

Část A: produkt připravený podle části E příkladu 1 se nechá reagovat s 2-methoxyethylaminem stejným způsobem jaký je uveden v části F a získá se tak 3-[2-brom-4-(l-methylethyl)fenyl]-N-(2-methoxyethyl)-5-methy1-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-7-amin ve formě bílé pevné látky (t.t. 134-136 °C). Elementární analýza pro CizHziBrNsO: teorie: C 50,38, H 5,22,

N 20,74; nalezeno: C 50,37, H 5,32, N 20,52.

Část B: přesmykem produktu podle části A příkladu 6 s «·· · použitím způsobu podle části G příkladu 1 se získá titulní sloučenina ve formě bílé krystalické pevné látky (t.t. 94-95 OC).Elementární analýza pro Ci7H2ιΒΓΝδΟ: teorie: C 50,38, H 5,22, N 20,74; nalezeno: C 50,40, H 5,31, N 20,65.

Příklad 7

N-[2-brom-4-(l-methylethyl)fenyl]-N-ethyl-3-(2-methoxyethyl)5-methyl~3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-7-amin

Použitím způsobu podle příkladu 2 se provede alkylace produktu podle části B příkladu 6 za získání titulní sloučeniny ve formě bezbarvého oleje. Elementární analýza pro CisHzsBrNsO: teorie: C 52,66, H 5,81, N 19,39; nalezeno: C 52,85, H 5,96, N 19,02.

Příklad 8

N-[2-brom-4-(1-methylethyl)fenyl]-N-ethy1-3-(3-methoxypropyl)5-methyl-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-7-amin

Část A: produkt připravený podle části E příkladu 1 se zpracuje s 3-methoxyethylaminem způsobem uvedeným v části F a získá se tak 3-[2-brom-4-(l-methylethyl)fenyl]-N(3-methoxypropy1)-5-methy1-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin7-amin ve formě bílé pevné látky (t.t. 109-110 °C).

Elementární analýza pro CielUaBrNéO: teorie: C 51,56, H 5,54,

N 20,04; nalezeno: C 51,57, H 5,40, N 20,23.

Část B: provede se přesmyk a alkylace produktu připraveného v části A příkladu 8 a to způsobem jaký je uveden v části B příkladu 3 za získání titulní sloučeniny ve formě bezbarvého oleje. Elementární analýza pro C2oH27BrN6Ó: teorie:

φ *

φ ·♦*

ί· I •j ·

Φ«* ·Φ* • * i»· «'> » φφ.

φ*

C 53,69, Η 6,08, Ν 18,79; nalezeno: C 53,63, Η 5,98, Ν 18,59.

Příklad 9 (+/-)-Ν-[2-brom-4-(1-methylethyl)f enyl]-3-[1-(1-methoxymethy1) propyl]-5-methyl-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-7-amin

Část A: produkt připravený v části E (0,72 g) podle příkladu 1 se rozpustí ve směsi ethanolu (10 ml) a triethylaminu (0,21 g) a přidá se 2-amino-1-methoxybutan (0,23 g). Reakční směs se zahřívá při teplotě zpětného toku 8 hodin, pak se odstraní rozpouštědlo.a provede se rozdělení mezi ethylacetat (25 ml) a vodu (25 ml), organická vrstva se promyje solným roztokem, vysuší se a zahustí se na zbytek. Zbytek se přečistí rychlou chromatografií (MeOH + CH2CI2 1 : 100) a získá se tak (+/-)-3-[2-brom-4-(1-methy1 ethyl)f eriy1]-Ν-[1-(1-me thoxymethýl)propyl]-5-methy1-3H-l,2,3triazolo[4,5-d]pyrimidin-7-amin ve formě bílé pevné látky (t.t. 132-134 °C). Elementární analýza pro CigHzsBrNóO: teorie: C 52,66, H 5,81, N 19,39; nalezeno: C 52,52, H 5,72, N 19,46.

Část B: stejným způsobem jaký je uveden v části G příkladu 1 se provede přesmyk produktu získaného v části A příkladu 9 za získání titulní sloučeniny ve formě bílé krystalické pevné látky (t.t. 115-116 °C) , Elementární analýza pro Ci^sBrNsO: teorie: C 52,66, H 5,81, N 19,39; nalezeno C 52,61, H 5,70, N 19,41.

Příklad 10 (+/-)-N-[2-brom-4-(1-methy1 ethyl)fenyl]-N-ethyl-3-[ 1-(1methoxymethýl)propyl]-5-methyl-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-7-amin

Alkylací produktu připraveného podle části B příkladu 9 s použitím způsobu podle příkladu 2 se získá titulní sloučenina ve formě bezbarvého oleje. Elementární analýza pro CziHzgBrNeO: teorie: C 54,66, H 6,35, N 18,21; nalezeno:

C 54,76, H 6,86, N 17,85.

Příklad 11 (S)-N-[2-brom-4-(l-methylethyl)f enyl]-3-[1-(1-methoxymethyl)2-fenylethyl]-5-methy1-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-7amin

Část A: produkt připravený podle části E příkladu 1 se zpracuje s (S)-(+)-2-amino-l-methoxy-3-fenylpropanhydrochloridem stejným způsobem jaký je uveden v části A příkladu 9 a získá se tak (S)-3-[2-brom-4“(l~methylethyl)fenylj-N-[l-(l-methoxymethyl)-2-fenylethyl]-5-methy1—3H—1,2,3 triazolo[4,5-d]pyrimidin-7-amin ve formě bílé pevné látky (t.t. 67-69 °C). Elementární analýza pro C2áH27BrN6O: teorie: C 58,18, H 5,49, N 16,96; nalezeno; C 57,79, H 5,39, N 16,77.

Část B: stejným způsobem jaký je uveden v části G příkladu 1 se provede přesmyk produktu získaného v části A příkladu 11 za získání titulní sloučeniny ve formě bezbarvého oleje. Elementární analýza pro C24H27BrN&0: teorie: C 58,18,

H 5,49, N 16,96; nalezeno C 57,94, H 5,49, N 16,43.

Příklad 12 (S)-methyl- 7-[2-brom-4-(1-methy1 ethyl)fenyl]-5-methyl-a-[2(methylthi o)ethyl]-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-acetat

Část A: produkt připravený v části E podle příkladu 1 se zpracuje s hydrochloridem methylesteru L-methioninu stejným způsobem jaký je uveden v části A příkladu 9 a získá se tak (S)-methyl- 3-[2-brom-4-(1-methylethy1)feny1]-5-methyl-a[2-(methylthio)ethyl]-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-7-acetat ve formě bílé pevné látky (t.t. 135-137 °C) Elementární analýza pro C20H2sBrNfcChS: teorie: C 48,68, H 5,12, N 17,03; nalezeno: C 48,73, H 5,21, N 16,90.

Část B: stejným způsobem jaký je uveden v části G příkladu 1 se provede přesmyk produktu získaného v části A příkladu 12 za získáni.ti tulní sloučeniny ve formě bezbarvého oleje. Elementární analýza pro C20H2sBrNůOS: teorie: C 48,68,

H 5,12, N 17,03; nalezeno C 48,55, H 5,19, N 16,82.

Příklad 13 (+/-)-N-[2-brom-4-(1-methylethyl)fenyl]-3-[1-ethylpentyl]-5methyl-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrlmidin-7-amin

Část A: produkt připravený v části E podle příkladu 1 se nechá reagovat s 3-aminoheptanem stejným způsobem jaký je uveden v části F a získá se tak 3-[2-brom-4-(1-methylethyl)f enyl]-N-[1-ethylpěnty1]-5-methy1-3H-1,2,3-triazolo[4,5—d]pyrimidin-7-amin ve formě bílé krystalické pevné látky (t.t. 137-138 °C). Elementární analýza pro C2iH29BrN&: teorie:

C 56,63, H 6,56, N 18,87; nalezeno: C 56,53, H 6,54, N 18,79.

Část B: stejným způsobem jaký je uveden v části G příkladu 1 se provede přesmyk produktu získaného v Části A příkladu 13 za získání titulní sloučeniny ve formě bezbarvého oleje. Elementární analýza pro C2iH29BrN6: teorie: C 56,63,

I *, ϊ ft·· · 4 · *

Η 6,56, Ν 18,87; nalezeno C 56,78, Η 6,58, Ν 18,79.

Příklad. 14 (+/-)-Ν- [2-brom-4-(l-m.ethylethyl)fenyl]-N-ethyl-3[1-ethyIpentyl]-5-methy1-3H-Í,2,3-triazolo[4,5-d] pyrimidin-7-amin

Provede se alkylace produktu připraveného v části B podle příkladu 13 s použitím způsobu podle příkladu 2, a získá se tak titulní sloučenina ve formě bezbarvého oleje. Hmotnostní spektrum (ESI): 473,4.

Příklad 15

N-[2-brom-4-(1-methylethyl)fenyl]-3-[l-propylbutyl]-5methyl-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-7-amin

Část A: produkt připravený v části E podle příkladu 1 se nechá reagovat s 4-aminoheptanem podobným způsobem jaký je uveden v části A příkladu 9 a získá se tak,.

3-[2-brom-4-(1-methylethyl)fenyl]-N-[1-propylbutyl]-5-methyl3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-7-amin ve formě bílé krystalické pevné látky (t.t. 162-163 °C). Elementární analýza pro C2iH29BrN6: teorie: C 56,63, H 6,56, N 18,87; nalezeno:

C 56,64, H 6,56, N 18,81,

Část B: stejným způsobem jaký je uveden v Části G příkladu 1 se provede přesmyk produktu získaného v části A příkladu 15 za získání titulní sloučeniny ve formě bílé krystalické pevné látky (t.t. 69-70 °C). Elementární analýza pro C2iH29BrN6: teorie: C 56,63, H 6,56, N 18,87; nalezeno:

C 56,69, H 6,48, N 18,97.

♦ »

Μ* ·*· > » ’

·. » · ··♦ ·· ·9 1

9» ·»

Příklad 16

N-[2-brom-4-(l-methylethyl)fenyI]-3-[l-butylpentyl]-5methy1-3Η-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimid in-7-amin

Část A: produkt připravený v části E podle příkladu 1 se nechá reagovat s 4-aminononanem podobným způsobem jaký je uveden v části A příkladu 9 a získá se tak

3-[2-brom-4-(1-methýlethy1)f eny 1 ]-N-[1-butylpěnty 1]-5-methy13H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-7-amin ve formě bílé krystalické pevné látky (t.t. 132-133 °C). Elementární analýza pro C23HnBrN6: teorie: C 58,35, H 7,04, N 17,75; nalezeno:

C 58,19, H 7,00, N 17,97.

Část B: stejným způsobem jaký je uveden v části G příkladu 1 se provede přesmyk produktu získaného v části A příkladu 16 za získání titulní sloučeniny ve formě bezbarvého oleje. Elementární analýza pro C23H33BrN&: teorie: C 58,35, H 7·, 04, N 17,75; nalezeno: C 58,58, H 7,12,

N 17,47.

Příklad 17 (+/-)-N-[2-brom-4-(1-methylethyl)f enyl]-3-[1-ethylbuty1]-5methyl-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-7-amin

Část A: produkt připravený v části E podle příkladu 1 se nechá reagovat s 3-aminohexanem podobným způsobem jaký je uveden v části A příkladu 9 a získá se tak

3-[2-brom-4-(1-methylethyl)fenyl]-N-[l-ethylbutyl]-5-methyl3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-7-amin ve formě bílé krystalické pevné látky (t.t. 154-155 °C) . Elementární analýza l_ř pro C2oH27BrN&: teorie: C 55,69, H 6,32, N 19,48; nalezeno:

C 55,57, H 6,31, N 19,41.

Část B: stejným způsobem jaký je uveden v části G přikladu 1 se provede přesmyk produktu získaného v části A příkladu 17 za získání titulní sloučeniny ve formě bílé krystalické pevné látky (87-88 °C). Elementární analýza pro C2oH27BrN6: teorie: C 55^69, H 6,32, N 19,48; nalezeno:

C 55,70, H 6,36, N 19,40.

Příklad 18 (+/-)-7-[2-brom-4-(1-methy1 ethyl)fenyl]-5-methyl-a-propyl3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-ethano1

Část A: produkt připravený v části E podle příkladu 1 se zpracuje s DL-2-amino-l-pentanolem podobným způsobem jaký je uveden v části A příkladu 9 a získá se tak 3-[2-brom-4(1-methylethyl)fenyl]-5-methyl-a-propy1-3H-1,2,3tri azo 1 o [4,5-d] pyr imid in-7-.e thanol ve formě bílé krystalické pevné látky (t.t. 154-155 °C). Elementární analýza pro Ci9H25BrNeO: teorie: C 52,66, H 5,83, N 19,39; nalezeno:

C 52,54, H 5,64, N 19,12.

Část B: stejným způsobem jaký je uveden v části G příkladu 1 se provede přesmyk produktu získaného v části A příkladu 18 za získáni titulní sloučeniny ve formě bezbarvého oleje. Elementární analýza pro CigHzsBrNsO: teorie:

C 52,66, H 5,83, N 19,39; nalezeno: C 52,46, H 5,83, N 19,18.

Příklad 19 ·>« ·, · »·> »·» •J ř ♦ · ·* ·« ··

N-[2~brom-4-(l-methylethyl)fenyl]-3-[l~ethylpropyl]-5methyl-3H-l ,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-7^-amin

Část A: produkt připravený v části E podle příkladu 1 se nechá reagovat s 3-aminopentanem stejným způsobem jaký je uveden v části A příkladu 9 a získá se tak

3-[2-brom-4-(1-methylethyl)fenyl]-N-[1-ethylpropy 1)-5-methyl3H-1,2,3-triazolo [4,5-d] pyrimidin-7-atnin ve formě bílé krystalické pevné látky (t.t. 171-172°C). Elementární analýza pro CigHasBrNs: teorie: C 54,68, H 6,05, N 20,14; nalezeno:

C 54,54, H 5,73, N 20,18.

Část B: stejným způsobem jaký je uveden v části G příkladu 1 se provede přesmyk produktu získaného v části A příkladu 19 za získání titulní sloučeniny ve formě bílé krystalické pevné látky (117-118 °C) . Elementární analýza pro C2iH29BrN6: teorie: C 56,63, H 6,56, N 18,87; nalezeno:

C 54,86, H 5,93, N 20,17.

Příklad 20

N-[2-brom-4-(1-methylethyl)fenyl]-N-ethyl-3-[1-ethylpropyl]5-methyl-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidi n-7-ami n

Alkylací produktu z části B podle příklad 19 způsobem podle příkladu 2 se získá titulní sloučenina ve formě bezbarvého oleje. Elementární analýza pro C2iH29BrN6: teorie: C 56,63, H 6,56, N 18,87; nalezeno: C 56,63, H 6,33, N 18,78.

Příklad 21

N-(2-brom-4,6-dimethy1feny1) -5-methyl-3-[1-propylbutyl]3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-7-amin '* · ' *·· ··· ’ϊ :* « ·

Část A: produkt připravený podle části D (9 g) příkladu 1 se rozpustí v ethanolu (100 ml) a N,N-diisopropy1ethylaminu (8 g). K této směsi se přidá 4-aminoheptan (7,65 g) a směs se zahřívá 7 dní při teplotě zpětného toku. Pak se ethanol odstraní ve vakuu a zbytek se rozdělí mezi ethylacetat (250 ml) a vodu (150 ml). Ethylacetatová vrstva se promyje solným roztokem (100 ml), vysuší se a zahuštěním ve vakuu se získá světležlutá pevná látka. Rekrystalizací z 2-propanolu (20 ml) se ziská 5-amino-4-chlor-6-(4-heptyl)amino-2-methylpyrimidin ve formě bílé krystalické pevné látky (12,5 g; t.t. 162-163 °C) . Elementární analýza pro C12H21CIN4: teorie: C 56,13, H 8,24, N 21,82; nalezeno: C 55,94, H 8,22, N 21,78.

Část B: s použitím způsobu podle části E příkladu 1 se provede cyklizace produktu podle části A příkladu 21 za získání 7-chlor-5-methyl-3- [ 1-propylbuty 1]-3H-1 ,2-,3-triazolo[4,5-d]pyrimidinu ve formě světležluté pevné látky (t.t. 92-93 °C). Elementární analýza pro C12H18CIN5: teorie: C 53,83, H 6,79, N 26,16; nalezeno: C 53,81, H 6,60, N 25,98.

Část C: produkt připravený v části B (0,27 g) výše se spojí s 4-brom-2,6-dimethylani 1inem (0,2 g) a zahřívá se 4 hodiny při 150 °C. Pak se reakční směs rozdělí mezi dichlormethan (20 ml) a vodu (20 ml), organická vrstva se promyje vodou, a vysušením a zahuštěním ve vakuu se získá zbytek. Tento zbytek se přečistí rychlou chromatografií ( MeOH + CH2CI2 1 : 100) a získá tak titulní sloučenina ve formě špinavě bílé pevné látky (0,26 g; t.t. 141-142 °C).

Elementární analýza pro 02οΗ27ΒγΝ&: teorie: C 55,69, H 6,32, N 19,48; nalezeno: C 56,05, H 6,26, N 19,71.

Příklad 22

*·♦

5-methy1-N-[4-(1-methy1 ethyl )-2-(methy1thio)fenyl]-3[1-propylbutylÍ-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-7-amin

Produkt připravený v části B podle příkladu 21 se zpracuje s 4-isopropy1-2-methylthioani1inem podobným způsobem jaký je uveden v části C příkladu 21, a získá se tak titulní sloučenina ve formě světležlutého oleje. Elementární analýza pro C22H32N6S: teorie: C 64,04, H -7,83, N 20,37; nalezeno: C 64,12, H 7,54, N 20,41.

Příklad 23

N-[2-brom-4-(tri fluormethyl)fenyl)]-5-methyl-3[1-propylbutyl]-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-7-amin

Produkt připravený v části B podle příkladu 21 se spojí s 2-brom-4-trifluormethylani1inem podobným způsobem jaký je uveden v části C příkladu 21, a získá se tak titulní sloučenina ve formě bílé krystalické pevné látky (t.t. 84^-85 °C). Elementární analýza pro Ci9H22BrF3N6: teorie: C 48,42, H 4,70, N 17,83; nalezeno: C 48,58, H 4,50, N 17,78.

Příklad 24

N-[2-brom-4,6-(dimethoxy)fenyl)]-S-methyl-3~ [1-propylbutyl]-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-7-amin

Produkt připravený v části B podle příkladu 21 se spojí s 2-brom-4,6-dimethoxyani1inem podobným způsobem jaký je uveden v části C příkladu 21, a získá se tak titulní sloučenina ve formě bílé krystalické pevné látky (t.t. 146-147 °C). Elementární analýza pro 02οΗ27ΒγΝ&02: teorie: C 51,84, ! ϊ ··'·“' · , « ϊ · ·:·'· ♦.

»«· *· *»· ·*· *

Η 5,87, Ν 18,14; nalezeno: C 51,95, Η 5,68, Ν 18,15.

Příklad 25

Ν—[2,6-dimethy1-4-(methylthio)f enyl)]-5-methyl-3[1-propylbuty1]-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-7-amin

Produkt připravený v části B podle příkladu 21 se spojí s 2,6-dimethyl-4-methylthioani1inem podobným způsobem jaký je uvedenv části C příkladu 21, a získá se tak titulní sloučenina ve formě krémově zbarvené pevné látky (t.t.139-140 °C). Elementární analýza pro C21H30N6S: teorie: C 63,28,

H 7,60, N 21,09; nalezeno: C 62,98, H 7,32, N 21,38.

Příklad 26

N-(4-acetyl-2-bromfenyl)-3-[1-ethylpropyl]-5-methyl-3H-l,2,3triazolo[4,5-d]pyrimidin-7-ami n

Část A: produkt připravený v Části D podle příkladu 1 se zpracuje s 3-aminopentanem způsobem podobným jaký je uveden v části A příkladu 21 a získá se tak S-amino-4-chlor-2-methyl6-(3-pentyl)aminopyrimidin ve formě bílé krystalické pevné látky (t.t. 155-156 °C). Elementární analýza pro C10H17CIN4: teorie: C 52,51, H 7,49, N 24,50; nalezeno: C 52,43, H 7,31, N 24,59.

Část B: produkt připravený výše v části A se cyklizuje způsobem podobným jaký je uveden v části E příkladu 1 za získání 7-chlor-5-methyl-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidinu ve formě bílé krystalické pevné látky (t.t. 96-97 °C).

Elementární analýza pro C10H14CIN5: teorie: C 50,11, H 5,90,

N 29,22; nalezeno: C 50,40, H 5,78, N 29,53..

♦ *· ♦ ·· .♦ · i.. ·'.

ff 9 ť*

Část C: produkt připravený výše v části B se spojí s

4-acety1-2-bromani1inem způsobem podobným jaký je uveden v části C příkladu 21 a získá se tak titulní sloučenina ve formě světležluté pevné látky (t.t. 153-154 °C) . Elementární analýza pro CieHziBrNsO: teorie: C 51,81, H 5,07, N 20,14; nalezeno: C 51,86, H 5,87, N 19,84.

Příklad 27 (+/-)-N-(4-acetyl-2-bromf enyl)—3—[1 — (l-methoxymethyl)propyl]5- methyl-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-7-amin

Část A: produkt připravený v části D podle příkladu 1 se zpracuje s 2-amino-1-methoxybutanem způsobem podobným jaký je uveden v části A příkladu 21 a získá se tak 5-amino-4-chlor6- (l-methoxy-2-butyl)- amino-2-methylpyrimidin ve formě oranžově žluté pevné látky (t.t. 128-130 °C) .

Část B: produkt připravený výše v části A se cyklizuje podobným způsobem jaký je uveden v části E příkladu 1 a získá se tak 7-chlor-3-[l-(l-methoxymethyl)propyl]-5-methyl-3H1 ,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin ve formě špinavě bílé krystalické pevné látky (t.t. 66-87 °C). Elementární analýza pro C10H14CIN5O: teorie: C 46,97, H 5,53, N 27,39; nalezeno:

C 47,22, H 5,43, N 27,47.

Část C: produkt připravený výše v části B se spoji s 4-acety1-2-bromani1inem podobným způsobem jaký je uveden v části C příkladu 21, a získá se tak titulní sloučenina ve formě světležluté pevné látky (t.t. 133-134 °C). Elementární analýza pro pro Ci8H2íBrNsOz: teorie: C 49,89, H 4,90; nalezeno: C 50,13, H 4,99.

• to • toto to··

.. , .. *.

> to · ··« *♦ • to to >4 · 9

Příklad 28 (+/-)-N-(4-brom-2,6-dimethylfenyl)—3—[l-(1-methoxymethyl)propyl]-5-methy1-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-7-amin

Produkt připravený v části B příkladu 27 se spojí s 4-brom-2,6-dimethyl ani 1inem podobným způsobem jaký je uveden v části C příkladu 21 a získá se tak titulní sloučenina ve formě bílé krystalické pevné látky (t.t. 137-138 °C). Elementární analýza pro Ci8H23BrNóO2: teorie: C 51,56, H 5,54, N 20,04; nalezeno: C,51,75, H 5,43, N 19,99.

Příklad 29 (+/—)—N—[2,6-dimethyl-4-(methylthio)fenyl]—3—[1—(1-methoxymethyl 1)propyl3-5-methy1-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin7-amin

Produkt připravený v části B příkladu 27 se spojí s 2,6-dimethyl-4-methylthioani1inem podobným způsobem jaký je uveden v části C příkladu 21 a získá se tak titulní sloučenina ve formě bílé krystalické pevné látky (t.t.

128-129 °C). Elementární analýza pro Ci9H2sBrNsOS: teorie:

C 59,04, H 6,78; nalezeno: C 58,49, H 6,48.

Přiklad 30 (+/-)-N-(2-brotn-4,6-dimethoxyf eny 1 )-3-(1-( 1-methoxymethyl)propyl]-5-methyl-3H-1,2,3-triazolo [4,5-d]pyrimidin-7-amin

Produkt připravený v části B příkladu 27 se zpracuje s 2-brom-4,6-dimethoxyani1inem podobným způsobem jaký je uveden ·»· ··· • · ·*· ·· · ·»τ · . -v.....

• « . · < »· v části C příkladu 21 a získá se tak titulní sloučenina ve formě bílé krystalické pevné látky (t.t. 154-155 °C) . Elementární analýza pro Ci8H23BrNeO3: teorie: C 47,90, H 5,14, N 18,62; nalezeno: C 48,28, H 5,20, N 18,91.

Příklad 31 (+/-)-N-(2-chlor-4,6-dimethoxyf eny1)-3-[1-(1-methoxymethyl)propyl]-5-methyl-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-7-amin

Produkt připravený v části B příkladu 27 se zpracuje s 2-chlor-4,6-dimethoxyani1inem podobným způsobem jaký je uveden v části C příkladu 21 a získá se tak titulní sloučenina ve formě bílé krystalické pevné látky (t.t. 149-150 °C). Elementární analýza pro CibH23CIN6O3: teorie: C 53,14, H 5,70, N 20,66; nalezeno: C 53,36, H 5,72, N 20,49.

Příklad 32 (+/-)-3-[1-(l-methoxymethyl)propyl]-5-methyl-N-(2,4,6trimethylfenyl)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-7-amin

Část A: 4,6-dichlor-2-methyl-5-nitropyrimidin (10 g, 48 mmol) se rozpustí v DMSO/vodě (480 ml/48 ml) a pak se přidá injekční stříkačkou po kapkách během 30 minut

2,4,6-trimethylani1in (7,43 ml, 52,8 mmol). Reakční směs se míchá při teplotě místnosti 18 hodin a pak se zfiltruje. Pevná látka se promývá vodou až objem filtrátu dosáhne 600 ml. Pak se odebere alikvotní podíl objemu 150 ml a zředí se 1,5 litry vody, 100 ml nasyceného solného roztoku a extrahuje se 4 x 100 ml methylenchloridu . Tento postup se opakuje až do zpracování celého objemu zfiltrované tekutiny. Spojené organické extrakty se vysuší bezvodým síranem hořečnatým, zfiltrují se a zahustí

9 » ··· ·· wvw v— » • · « ·· ·· se ve vakuu. Chromatografií surové pevné látky na silikagelu (350 g, 97/3 methylenchlorid/methanol) se získá požadovaný žlutý krystalický produkt, 10,53 g (76 %). *H NMR (CDCH, 300 MHz) d 12,33 (bs, IH), 10,60 (s, IH), 6,95 (s, 2H), 2,34 (2, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,16 (s, 6H).

Část B: produkt připravený v části A (3,1 g, 11 mmol) se suspenduje v oxychloridu fosforečném (25 ml) a zahříváním právě při teplotě zpětného toku po dobu 1 hodiny se získá tmavá homogenní reakční směs. Ta se pomalu a opatrně vnese do 700 ml směsi led/voda, míchá se 30 minut při teplotě místnosti, zředí se 200 ml methylenchloridu a převede se do dělící nálevky. Vodná vrstva se extrahuje a reextrahuje 3 x 50 ml methylenchloridu. Spojené organické extrakty se vysuší síranem horečnatým, zfiltrují se a zahuštěním ve vakuu do konstantní hmotnosti se získá 3,18 g (97 %) produktu ve formě jasně žluté pevné látky. IH NMR (CDCI3, 300 MHz) d 8,79 (bs, IH), 6,96 (s, 2H), 2,42 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,15 (s, 6H).

Část C: produkt připravený v části B (2,73 g, 8,9 mmol) se suspenduje v 60 ml methanolu, přidá se kyselina octová (3,4 ml), ochladí se v lázni led/aceton, a přidá se železo (1,84 g). Tato heterogenní reakční směs se míchá 5 minut při 0 °C, pak se zahřívá 3 hodiny při teplotě zpětného toku, ochladí se a zfiltruje se přes celit. Vrstva celitu se pak promyje 500 ml ethylacetatu. Tmavý filtrát se zahustí ve vakuu téměř do sucha, znovu se rozpustí v ethylacetatu/vodě a extrahuje se. Vodná vrstva se reextrahuje několikrát ethylacetatem.

Spojené organické extrakty se vysuší bezvodým síranem hořečnatým, zfiltrují se a zahustí se ve vakuu. Chromatografií na silikagelu (300 g, 1/1 ethylacetat/hexany) se získá 2,18 g produktu (88 %) ve formě špinavě bílé pevné látky. NMR (CDCI3, 300 MHz) d 6,93 (s, 2H), 6,25 (bs, IH), 3,13 (bs, 2H), φ · ··· ·** «φ φφ

2,36 (s, 3Η), 2,31 (s, 3Η), 2,17 (s, 6Η).

Část D: produkt připravený v části C (1,28 g, 4,60 mmol) se rozpustí v methylenchloridu (20 ml) a pak se přidá 50% vodná kyselina octová (14 ml) a dusitan sodný (338 mg, 4,89 mmol) ve vodě (1 ml). Tato reakční směs se míchá 3 hodiny při teplotě místnosti, převede se do dělící nálevky, zředí se 100 ml vody a 30 ml methylenchloridu a extrahuje se. Vodná vrstva se reextrahuje 3 x 30 ml methylenchloridu. Spojené organické vrstvy se promyjí solným roztokem, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým, zfiltrují se a zahustí se ve vakuu. Chromatografií na silikagelu (200 g, 2/8 ethylacetat/hexany) se získá 1,32 g produktu (88 %) ve formě špinavě bílé krystalické pevné látky o t.t. 186-188 °C. CI-HRMS, vypočteno pro CuHi5N5CI1 (M+H): 288.1016. Nalezeno 288.1008.

Část E: produkt připravený v části D (425 mg, 1,48 mmol) se zpracovává s triethylaminem (0,247 ml, 1,78 mmol) a s 2-amino-l-methoxybutanem (0,183 ml, 1,78 mmol) v ethanolu (10 ml) 2 hodiny při teplotě zpětného toku. Tato reakční směs se přímo zahustí ve vakuu do sucha. Chromatografií na silikagelu (150 g, 1/2 hexany/ethylacetat) se získá 392 mg (75 %) přečištěného produktu ve formě krystalické pevné látky o t.t. 156-157,5 °C. Analýza: vypočteno pro C19H26N6O1: C 64,38, H 7,39, N 23,71; nalezeno: C 64,27, H 7,47, N 23,62.

Část F: produkt připravený v části E (250 mg, 0,70 mmol) se zpracuje s hydridem sodným (42 mg, 1,40 mmol, 80%) v suchém dimethylformamidu (5 ml). Reakční směs se míchá 72 hodin při teplotě místnosti a 24 hodin při 50 °C, pak se zředí 100 ml vody a extrahuje se 3 x 30 ml ethylacetátu. Spojené organické podíly se vysuší bezvodým síranem hořečnatým, zfiltrují se a zahustí se do sucha. Chromatografií na silikagelu (50 g, 1/2 hexany/ethylacetat) se získá 239 mg přečištěného produktu (96 %) ve formě krystalické pevné látky o t.t. 144,5-147 °C. Analýza: vypočteno pro C19H26N6O1: C 64,38, H 7,39,·N 23,71; nalezeno: C 64,32, H 7,33, N 23,78.

Příklad 33 (+/-)-N-ethyl-3-[l-(l-methoxymethyl)propyl]-5-methyl-N(2,4,6-trimethy1f eny1)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-7amin

Produkt připravený podle příkladu 32 části F (125 mg,

0,35 mmol) se zpracuje s hydridem sodným (13 mg, 0,42 mmol, 80 %) a ethyljodidem (42 ml, 0,42 mmol) v suchém dimethylformamidu (3 ml) a míchá se 48 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se pak zředí 50 ml vody a extrahuje se 4 x 30 ml methylenchloridu. Spojené organické extrakty se vysuší bezvodým síranem hořečnatým, zfiltrují se a zahustí se ve vakuu do sucha. Chromatografií na silikagelu ( 50 g, 3/2 hexany/ethylacetat)· se získá 111 mg (80 %) požadovaného produktu ve formě čirého viskozního oleje. CI-HRMS vypočteno , pro C21H31N6O1 (M+H): 383.2559. Nalezeno: 383.2567.

Příklad 34

3-[1 —(1-ethyl)propyl]-5-methy1-N-(2,4,6-trimethylfeny 1)-3Hl,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-7-amin

Část A: produkt připravený podle příkladu 32, části D (500 mg, 1,74 mmol) se zpracuje s triethylaminem (0,29 ml,

2,09 mmol) a s 3-aminopentanem (0,243 ml, 2,09 mmol) v ethanolu (10 ml) zahříváním při teplotě zpětného toku 2 hodiny. Provede se přímé zahuštěni reakční směsi ve vakuu.

· » · · . .· »» . « ·· · · · ···· · ··· · « · · · *·· ·· »·· ··· ·* *·

Chromatografií na silikagelu (100 g, 8/2 hexany/ethylacetat) se získá 462 mg přečištěného produktu (79 %) ve formě krystalické pevné látky o t.t. '184,5-186,5 °C. Analýza: vypočteno pro pro Ct9H2&N6: C 67,43, H 7,74, N 24,83; nalezeno: C 67,11, H 7,59, N 24,57.

Část B: produkt připravený v části A (300 mg, 0,89 mmol) se zpracuje s hydridem sodným (53 mg, 1,78 mmol, 80 %) v suchém dimethylformamidu (5 ml). Reakčni směs se míchá 72 hodin při 50 °C, pak se zředí 125 ml vody a extrahuje se 3 x40 ml ethylacetatu. Spojené organické podíly se vysuší bezvodým síranem hořečnatým, zfiltrují se a zahustí se do sucha. Chromatografií na silikagelu (75 g, 8/2 hexany/ethylacetat) se získá 239 mg (80 %) přečištěného produktu ve formě krystalické pevné látky o t.t. 160-162 °C. Analýza : vypočteno pro C19H26N6: C 67,43, H 7,74, N 24,83; nalezeno: C 67,07, H 7,85, N 24,51,

Příklad 35 (+/-)-3-[l-(l-ethyl)butyl]-5-methyl-N-(2,4,6-trimethylf enyl)3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-7-amin

Část A: produkt připravený podle příkladu 32 části D (525 mg, 1,82 mmol) se zpracovává s triethylaminem (0,305 ml, 3,64 mmol) a s 3-aminohexanem (0,219 ml, 3,64 mmol) zahříváním po dobu 18 hodin při 50 °C v ethanolu (8 ml). Provede se přímé zahuštění reakčni směsi ve vakuu do sucha. Chromatografií na silikagelu (140 g, 8/2 hexany/ethylacetat) se získá 450 mg (70 %) přečištěného produktu ve formě krystalické pevné látky o t.t. 170,5-172 °C. Analýza: vypočteno pro C20H28N6: C 68,15, H 8,02, N 23,84; nalezeno: C 68,10, H 7,80, N 23,94.

fl ·· ··· · • · * · ·· «·* ·· ·

Část B: produkt připravený v části A (300 mg, 0,85 mmol) se zpracuje s hydridem sodným (64 mg, 2,13 mmol, 80%) v suchém dimethylformamidu (5 ml). Reakční směs se míchá 24 hodin při teplotě místnosti, 24 hodin při 50 °C, zředí se 125 mí vody a extrahuje se 4 x 30 ml ethylacetatu. Spojené organické podíly se vysuší bezvodým síranem horečnatým, zfiltrují se zahustí se do sucha. Chromatografií na silikagelu (60 g, 8/2 hexany/ethylacetat) se získá 266 mg (89 %) přečištěného produktu ve formě krystalické pevné látky o t.t. 156-157,5°C. Analýza: vypočteno pro C19H26N6: C 68,15, H 8,01, N 23,84; nalezeno: C 68,51, H 8,10, N 23,94.

Příklad 36 (+/-)-3-[1—(1—ethyl)penty1]-5-methy1-N-(2,4,6-trimethylfenylΙΟ H- 1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-7-amin

Část A: produkt připravený podle příkladu 32 části D (500 mg, 1,74 mmol) se zpracovává s triethylaminem (0,290 ml, 4,35 mmol) a s 3-aminoheptanem (0,343 ml, 4,35 mmol) zahříváním po dobu 18 hodin při 50 °C v ethanolu (8 ml). Provede se přímé zahuštění reakční směsi ve vakuu do sucha. Chromatografií na silikagelu (125 g, 8/2 hexany/ethylacetat) se získá 465 mg (73 %) přečištěného produktu ve formě krystalické pevné látky o t.t. 141,5-142,5 OC. Analýza.: vypočteno pro C21H30N6: C 68,82, H 8,25, N 22,93; nalezeno: C 69,11, H 8,10, N 23,04.

Část B: produkt připravený v části A (300 mg, 0,82 mmol) se zpracuje s hydridem sodným (49 mg, 1,64 mmol, 80%) v suchém dimethylformamidu (5 ml). Reakční směs se míchá 24 hodin při 50 °C, zředí se 125 ml vody a extrahuje se 4 x 30 ml ethylacetatu. Spojené organické podíly se vysuší bezvodým síranem horečnatým, zfiltrují se zahustí se do sucha.

Λ *

999 9

Chromatografií na silikagelu (75 g, 8/2 hexany/ethylacetat) se získá 236 mg (79 %) přečištěného produktu ve formě krystalické pevné látky o t.t. 129-130,5°C. Analýza: vypočteno pro C21H30N6: C 68,82, H 8,25, N 22,93; nalezeno: C 68,73, H 8,23, N 22,90.

Příklad 37

5-methyl-3-[1-(1-propyl)butyl]-N-(2,4,6-trimethylfenyl)3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-7-amin

Část A: produkt připravený podle přikladu 32 části D (255 mg, 0,87 mmol) se zpracovává s triethylaminem (0,145 ml, 1,74 mmol) a s 3-aminoheptanem (0,120 ml, 1,74 mmol) zahříváním po dobu 18 hodin při 50 °C v ethanolu (5 ml). Provede se přímé zahuštění reakční směsí ve vakuu do sucha. Chromatografií na silikagelu (60 g, 8/2 hexany/ethylacetat) se získá 233 mg (73 %) přečištěného produktu ve formě krystalické pevné látky o t.t. 145-146,5 °C. Analýza: vypočteno pro C21H30N6: C 68,82, H 8,25, N 22,93; nalezeno: C 69,09, H 8,21, N 23,04.

Část B: produkt připravený v části A (230 mg, 0,63 mmol) se zpracuje s hydridem sodným (47 mg, 1,58 mmol, 80%) v suchém dimethylformamidu (5 ml). Reakční směs se míchá 24 hodin při teplotě místnosti, 24 hodin při 50 °C, zředí se 125 ml vody a extrahuje se 4 x 30 ml ethylacetatu. Spojené organické podíly se vysuší bezvodým síranem hořečnatým, zfiltrují se zahusti se do sucha. Chromatografií na silikagelu (60 g, 8/2 hexany/ethylacetat) se získá 211 mg (92 %) přečištěného produktu ve formě krystalické pevné látky o t.t. 143-144,5°C. Analýza: vypočteno pro C21H30N6: C 68,82, H 8,25, N 22,93; nalezeno: C 69,08, H 8,10, N 23,03.

Příklad 38 ·*'· · · *»·· • · · < · · ··. -··.·..· · /U *· «· ··'· ··· ·· ··

3-(2-methoxyethyl)-5-methyl-N-(2,4,6-trimethylfeny1)3H-1,2,3-trÍazolo[4,5-d]pyrimidin-7-amin

Část A: produkt připravený podle příkladu 32 části D (1,07 g, 3,70 mmol) se zpracovává s triethylaminem (0,620 ml, 4,44 mmol) a s 2-methoxymethylaminem (0,386 ml, 4,44 mmol)' zahříváním po dobu 3 hodin při teplotě zpětného toku v ethanolu (20 ml). Provede se přímé zahuštění reakční směsi ve vakuu do sucha.. Chromatografií na silikagelu (150 g, 1/1 hexany/ethylacetat) se získá 1,18 g (97 %) přečištěného produktu ve formě krystalické pevné látky o t.t. 141,5-143,5 °C. Analýza: vypočteno pro C17H22N6O1: C 62,56, H 6,79, N 25,75; nalezeno: C 62,54, H 6,78, N 25,70.

Část B: produkt připravený v části A (325 mg, 1,00 mmol) se zpracuje s hydridem sodným (60 mg, 2,00 mmol, 80%) v suchém dimethylformamidu (5 ml). Reakční směs se míchá 72 hodin při teplotě místností, 24 hodin při 50 °C, zředí se 125 ml vody a extrahuje se 4 x 30 ml ethylacetatu. Spojené organické podíly se vysuší bezvodým síranem horečnatým, zfiltrují se zahustí se do sucha. Chromatografií na silikagelu (50 g, 1/2 hexany/ethylacetat) se získá 321 mg (99 %) přečištěného produktu ve formě krystalické pevné látky o t.t. 171,5173,5°C. Analýza: vypočteno pro C17H22N6O1: C 62,56, H 6,79,; nalezeno: C 62,24, H 6,89.

Příklad 39

N-ethy1-3-(2-methoxyethyl)-5-methyl-N-(2,4,6-trimethylfenyl)3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-7-amin

Produkt připravený podle příkladu 38 části B (150 • 9 ·

mg, 0,46 mmol) se zpracuje s hydridem sodným (17 mg, 0,55 mmol, 80%) a s ethyljodidem (55 ml, 0,69 mmol) v suchém dimethylformamidu (3 ml) a míchá se při teplotě místnosti 48 hodin. Pak se reakční směs zředí 50 ml vody a extrahuje se 4 x 30 ml methylenchloridu. Spojené organické extrakty se vysuší bezvodým síranem horečnatým, zfiltrují se a zahustí se ve vakuu do sucha. Chromatografií na silikagelu (50 g, 1/1 hexany/ethylacetat) se získá 144 mg (88 %) požadovaného produktu ve formě Čirého, viskozního oleje. CI-HRMS, vypočteno pro C19H27N6O1 (M+H): 355.2246. Nalezeno: 355.2240.

Příklad 40

N-(2~methyl-4-bromf enyl)—3—fl — (1-propyl)butyl]-5-methyl-3H* l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-7-amin

Část A: 4,6-dichlor-2-methyl-5-nitropyrimidin (5,2 g, 25 mmol) se rozpustí v DMSO (480 ml) a pak se během 30 minut přidá injekční stříkačkou po kapkách 2-methyl-4-bromani1in (4,65 g, 25 mmol). Reakční směs se míchá 18 hodin při teplotě místnosti a pak se přidá 800 ml vody. Vytvořená sraženina se odfiltruje a vysušením do konstantní hmotnosti se získá 7,02 g (83 %) požadovaného pyrimidonu ve formě žluté pevné látky.

Část B: produkt připravený v části A (6,95 g, 20,5 mmol) se zpracuje s oxychloridem fosforečným (120 ml) a 20 minut se udržuje při teplotě zpětného toku. Pak se reakční směs ochladí a pomalu se vlije na 3 1 směsi led/voda. Vytvořená sraženina se zfiltruje a vysuší. Chromatografií na silikagelu (500 g 8/2 hexany/ethylacetat) se získá 5,4 g (74 %) přečištěného produktu ve formě Žluté pevné látky.

Část C: produkt připravený v části B (5,4 g, 15,2 mmol) • φ· • ti φ · i φφφ φ · φ · » * φφφ

se suspenduje ve 120 ml methanolu, přidá se kyselina octová (6,8 ml), směs se ochladí na 0 °C v lázni led/aceton a za stejných podmínek jaké jsou uvedeny v příkladu 32 části C se přidá železo (4,23 g). Vytvořená hnědá pevná látka se přímo použije v dalším stupni.

Část D: produkt připravený v části C (15,2 mmol) se rozpustí v methylenchloridu (100 ml), pak se přidá 50% vodná kyselina octová (50 ml) a dusitan sodný (1,15 g, 16,70 mmol) ve vodě (5 ml), za stejných podmínek jaké jsou uvedeny v přikladu 32 části D. Chromatografií surového produktu na silikagelu (400 g, 2/8 ethylacetat/hexany) se získá 3,15 g produktu (62 % z části C) ve formě špinavě bílé krystalické pevné látky o t.t. 145-147,5 °C.

Část E: produkt připravený v části D (600 mg, 1,78 mmol) se zpracuje s triethylaminem (300 ml, 2,14 mmol) a

4-aminoheptanem (246 ml, 2,14 mmol) a zahřívá se 18 hodin při 50 °C. Pak se reakční směs přímo zahustí ve vakuu do sucha. Chromatografií na silikagelu (125 g, 8/2 hexany/ethylacetat) se získá 600 mg přečištěného produktu (81 %) ve formě krystalické pevné látky o t.t. 155-156 °C. Analýza: vypočteno pro Ci9H25N6Bri: C 54,68, H 6,05, N 20,14; nalezeno C 54,36, H 5,71, N 20,24.

Část F: produkt připravený v části E (350 mg, 0,84 mmol) se zpracuje s hydridem sodným (63 mg, 2,10 mmol, 80%) v suchém dimethylformamidu (5 ml). Reakční směs se míchá 24 hodin při teplotě místnosti, 24 hodin při 50 °C, potom se zředí 125 ml vody a extrahuje se 4 x 30 ml ethylacetatu. Spojené organické podíly se vysuší bezvodým síranem hořečnatým a zahusti se do sucha. Chromatografií na silikagelu (60 g, 8/2 hexany/ethylacetat) se získá 333 mg (95 %) přečištěného • · * »* « * » · ·.···· · • · · · · · · »·» ·· ··· ·*· »· ·· produktu ve formě krystalické pevné látky o t.t. 126,5-128 °C. Analýza: vypočteno pro Ci9H25N6Bri: C 54,68, H 6,05, N 20,14; nalezeno: C 54,90, H 6,04, N 20,40.

Příklad 41 (+/-)-3-[1 —(1-ethyl)butyl]-5-methyl-N-(2-methy1-4-bromfenyl)3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-7-amin

Část A: produkt připravený podle příkladu 40 části D (600 mg, 1,78 mmol) se zpracovává s triethylaminem (0,300 ml, 2,14 mmol) a s 3-aminohexanem (0,214 ml, 2,14 mmol) zahříváním po dobu 18 hodin při 50 °C v ethanolu (10 ml). Provede se přímé zahuštění reakční směsi ve vakuu do sucha. Chromatografií na silikagelu (75 g, 8/2 hexany/ethy1acetat) se získá 616 mg (86 %) přečištěného produktu ve formě krystalické pevné látky o t.t. 117,5-119,5 °C. Analýza: vypočteno pro Οΐ8Η23Ν&Βπ: C 53,60, H 5,76, N 20,84; nalezeno: C 53,53, H 5,72, N 20,95.

Část B: produkt připravený v části A (450 mg, 1,12 mmol) se zpracuje s hydridem sodným (84 mg, 2,80 mmol, 80%) v suchém dimethylformamidu (10 ml). Reakční směs se míchá 24 hodin při teplotě místnosti, zředí se 125 ml vody a extrahuje se 4 x 30 ml ethylacetátu. Spojené organické podíly se vysuší bezvodým síranem hořečnatým, zfiltrují se zahustí se do sucha. Chromatografií na silikagelu (75 g, 8/2 hexany/ethylacetat) se získá 425 mg (94 %) přečištěného produktu ve formě krystalické pevné látky o t.t. .99-101 °C.

Příklad 42 (+/“)-N-(4-brom-2-methylfenyl)-3-[l-(1-methoxymethyl)propyl]5-methyl-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-7-amin • · · • *· • 4 · ·* • · . · 4 · · * * · ·'

44« ·* *·

Část A: produkt připravený podle příkladu 40 Části D (800 mg, 2,84 mraol) se zpracovává s triethylaminem (0,400 ml, 2,84 mmol) a s 2-amino-l-methoxybutaném (0,341 ml, 2,84 mmol) 48 hodin při teplotě místnosti v ethanolu (20 ml). Provede se přímé zahuštěni reakční směsi ve vakuu do sucha.

Chromatografií na silikagelu (150 g, 8/2 hexany/ethylacetat) se získá 697 mg (72 %) přečištěného produktu ve formě krystalické pevné látky o t.t. 144,5-146 °C. Analýza: vypočteno pro Ci7H2ιΝθΒΓíOi: C 50,38, H 5,22, N 20,74; nalezeno: C 50,35, H 5,23, N 20,58.

část B: produkt připravený v části A (550 mg, 1,36 mmol) se zpracuje s hydridem sodným (102 mg, 3,40 mmol, 80%) v suchém dimethy1formamidu (8 ml). Reakční směs se míchá 72 hodin při teplotě místnosti, zředí se 125 ml vody a extrahuje se 4 x 30 ml ethylacetátu. Spojené organické podíly se vysuší bezvodým síranem horečnatým, zfiltrují se a zahustí se do sucha. Chromatografií na silikagelu (75 g, 8/2 hexany/ethylacetat) se získá 520 mg (94 %) přečištěného produktu ve formě krystalické pevné látky.

Příklad 43 (+/-)-3-[l-(1-ethy1)pentyl]-5-methy1-N-[(2,4,6-trimethyl)3-pyridyl]-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-7-amin část A: k 2,4-dichlor-2-methyl-5-nitropyrimidinu (10,10 g, 48,60 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (200 ml) a triethylaminu (6,8 ml, 48,6 mmol) se přidá kanylou během 10 minut při teplotě místnosti 3-amino-2,4,6-trimethylpyridin (3,30 g, 24,3 mmol) v tetrahydrofuranu (30 ml). Reakční směs se míchá 72 hodin pak se zředí s 1 1 vody a extrahuje se 4 x * 4 · « ♦ 44« · • 4 » · ««« * » ·*

extrakty se vysuší se a zahustí se do

200 ml ethylacetatu. Spojené organické bezvodým síranem horečnatým, zfiltrují sucha ve vakuu. Chromatografií na silikagelu (300 g 1/1 ethylacetat/hexany) se získá 4,8 g (64 %) přečištěného produktu ve formě bílé pevné látky. !H NMR (300MHz, CDCI3) d 8,79 (bs, IH), 6,97 (s, IH), 2,54 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 2,17 (s, 3H).

Část B: produkt připravený v části A (4,8 g, 15,60 mmol) se zpracuje se železem (4,36 g, 78,00 mmol) v methanolu (110 ml) a kyselině octové (6 ml) za stejných reakčních podmínek jaké jsou uvedeny v příkladu 32, části C.

Chromatografií na silikagelu (250 g, 9/1 methylenchlorid/ methanol) se získá 3,1 g (72 %) přečištěného redukčního produktu ve formě bílé pevné látky. NMR (300 MHz, CDCI3) d

6,94 (s, IH), 6,26 (bs, IH), 3,36 (bs, IH), 2,52 (s, 3H), 2,41 (s, 3H) , 2,35 (s, 3H), 2,16 (s, 3H).

Část C: produkt připravený v části B (2,1 g, 7,56 mmol) se zpracuje s dusitanem sodným (574 mg, 8,32 mmol) v methylenchloridu (44 ml) a v 50% vodné kyselině octové (25 ml) za stejných reakčních podmínek jako jsou uvedeny v příkladu 32 části D. Chromatografií na silikagelu (125 g, 1/1 ethylacetat/ hexany) se získá 1,7 g (78 %) přečištěného cyklizovaného produktu ve formě bílé pevné látky o t.t. 204,5-206 °C. Analýza: vypočteno pro C13H13N6CI1: C 54,08, H 4,55, N 29,11; nalezeno: C 53,94, H 4,43, N 28,79.

Část D: produkt připravený v části C (300 mg, 1,04 mmol) se zpracuje s triethylaminem (175 ml, 1,25 mmol) a s 3-aminoheptanem (243 ml, 1,25 mmol) v ethanolu (10 ml) zahříváním při teplotě zpětného toku po dobu 2,5 hodiny. Reakční směs se rovnou zahustí ve vakuu do sucha.

• · »’ * 4 4 · .· * • 4

4 · >4 * · · *

4 4· *

4 4 ·

4*· 44 44

Chromatografií na silikagelu (20 g, 1/2 hexany/ethylacetat) se získá 356 mg (93 %) přečištěného produktu ve formě krystalické pevné látky o t.t.122-130 °C. Analýza: vypočteno pro C20H29N7: C 65,37, H 7,95, N 26,68; nalezeno: C 65,35, H 7,95, N 26,82.

Část E: produkt připravený v části D (160 mg, 0,44 mmol) se zpracuje s hydridem sodným (27 mg, 0,88 mmol, 80 %) v suchém dimethylformamidu (4 ml). Reakční směs se míchá 24 hodin při teplotě místnosti a 100 hodin při 50 °C, pak se zředí 100 ml vody a extrahuje se 3 x 30 ml ethylacetatu. Spojené organické podíly se vysuší bezvodým síranem hořečnatým a zahusti se do sucha. Preparativní HPLC [(25-65%) acetonitril kyselina trifluoroctová / voda : kyselina trifluoroctová, kolona Dynamax Cis] se získá 60 mg (38 %) přečištěného produktu ve formě amorfní pěny. CI-HRMS, vypočteno pro C20H29N7 (M+H): 368.2545. Nalezeno: 368.2563.

Příklad 44 (+/-)-N-ethyl-3-[l-(1-ethyl)pentyl]-5-methy1-N-[(2,4,6trimethyl)-3-pyridyl-]-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin7-amin

Produkt připravený podle příkladu 43, část E (29 mg, 0,08 mmol) se zpracuje s hydridem sodným (3 mg, 0,1 mmol, 80%) a s ethyljodidem (9,6 ml, 0,12 mmol) v suchém dimethylformamidu (1 ml), a směs se míchá 168 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se pak zředí 10 ml vody a extrahuje se 4 x 5 ml ethylacetatu. Spojené organické extrakty se vysuší bezvodým síranem hořečnatým, zfiltrují se a zahustí se ve vakuu do sucha. Chromatografií na silikagelu (10 g, 1/1 hexany/ethylacetat) se získá 19,7 mg (63 %) požadovaného produktu ve formě čirého viskozního oleje. CI-HRMS, vypočteno • · » • · φ · ♦ φ « • ΦΦ ·'· • ΦΦ • ΦΦ * * *· φ φφφ φ · φ φ » ·· ♦ · pro C22H33N7 (Μ+Η): 396.2876. Nalezeno: 396.2876.

Příklad 45 (+/-)-3-[1-(1-ethyl)butyl]-5-methyl-N-[(2,4,6-trimethyl)3pyridyl-]-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrxmidin-7-amin

Část A: produkt připravený podle příkladu 43 části C (546 mg, 1,89 mmol) se zpracovává s triethylaminem (0,316 ml, 2,27 mmol) a s 3-aminohexanem (0,210 ml, 2,07 mmol) zahříváním při teplotě zpětného toku v ethanolu (15 ml) 2,5 hodiny. Provede se přímé zahuštění reakční směsi ve vakuu do sucha. Chromatografií na silikagelu (50 g, ethylacetat) se získá 530 mg (79 %) přečištěného produktu ve formě krystalické pevné látky o t.t. 155,5-158 °C. Analýza: vypočteno pro C19H27N7: C 64,56,

H 7,71, N 27,74; nalezeno: C 64,59, H 7,62, N 27,91.

Část B: produkt připravený v části A (400 mg, 1,13 mmol) se zpracuje s hydridem sodným (94 mg, 3,11 mmol, 80%) v suchém dimethylformamidu (12 ml). Reakční směs se míchá 72 hodin při teplotě 50 °C, zředí se 100 ml vody a extrahuje se 4 x 30 ml ethylacetatu. Spojené organické podíly se vysuší bezvodým síranem horečnatým, zfiltrují se zahustí se do sucha. Chromatografií na silikagelu (50 g, 1/3 hexany/ethylacetat) se získá 355 mg (89 %) přečištěného produktu ve formě krystalické pevné látky o t.t. 132-140,5 °C. Analýza: vypočteno pro C19H27N7: C 64,56, H 7,71, N 27,74; nalezeno: C 64,52, H 7,58,

N 27,97.

Příklad 46

N-ethyl-3-[l-(l-ethy1)butyl]-5-methyl-N-[(2,4,6trimethyl)-3-pyridyl-]-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidint ♦ a a a a' * a v « * ta a ·'«

7-amin

Produkt připravený podle příkladu 45, část B (250 mg,

0,01 mmol) se zpracuje s hydridem sodným (26 mg, 0,85 mmol,

80%) a s ethyljodidem (0,85 ml, 1,07 mmol) v suchém dimethylformamidu (7 ml), a směs se míchá 15 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se pak zředí 150 ml vody a extrahuje se 3 x 30 ml ethylacetátu. Spojené organické extrakty se vysuší bezvodým síranem hořečnatým, zfiltrují se a zahustí se ve vakuu do sucha. Chromatografií na silikagelu (20 g, 1/3 hexany/ethylacetat) se získá 221 mg (81 %) požadovaného produktu ve formě čirého viskozního oleje.

Příklad 47

3-[l-(í-propyl)butyl]-5-methyl-N-[(2,4,6-trimethy1)3pyridy1-]-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-7-amin

Část A: produkt připravený podle příkladu 43 části C (700 mg, 2,49 mmol) se zpracovává s triethylaminem (0,405 ml, 2,91 mmol) a s 4-aminoheptanem (335 mg, 2,91 mmol) při teplotě zpětného toku v ethanolu (20 ml) 2,5 hodiny. Provede se přímé zahuštění reakční směsi ve vakuu do sucha. Chromatografií na silikagelu (50 g, 1/3 hexany/ethylaceťat) se získá 845 mg (96 %) přečištěného produktu ve formě krystalické pevné látky o t.t. 135,5-137,5 °C. Analýza: vypočteno pro C2oH29N?: C 65,37,

H 7,95, N 26,95: nalezeno: C 65,71, H 7,70, N 26,95.

Část B: produkt připravený v části A (600 mg, 1,63 mmol) se zpracuje s hydridem sodným (147,5 mg, 4,89 mmol, 80%) v suchém dimethylformamidu (15 ml). Reakční směs se míchá 15 hodin při teplotě 50 °C, zředí se 200 ml vody a extrahuje se 5 x 30 ml ethylacetátu. Spojené organické podíly se vysuší • ·,, Φ * * Φ Φ ΦΦ * · φ φ · φ • 'φφφφ' φ φ φ φ φ φ ' φ φ φ φφφ φφ ··« φφφ φφ φφ bezvodým síranem hořečnatým, zfiltrují se a zahustí se dosucha. Chromatografií na silikagelu (50 g, 1/3 hexany/ethylacetat) se získá 560 mg (93 %) přečištěného produktu ve formě krystalické pevné látky o t.t. 128-130 °C. CI-HRMS, vypočteno pro C20H29N7 (M+H): 368.2561. Nalezeno: 368.2563.

Příklad 48

N-ethy1-3-[1-(1-propy1)butyl]-5-methy1-N-[(2,4,6trimethyl)-3-pyridyl-]-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin7-amin

Produkt připravený podle příkladu 47, část B (400 mg,

1,09 mmol) se zpracuje s hydridem sodným (40 mg, 1,31 mmol,

80%) a s ethyljodidem (0,130 ml, 1,63 mmol) v suchém dimethylformamidu (10 ml), a směs se míchá 15 hodin při teplotě místnosti. Reakčni směs se pak zředí 150 ml vody a extrahuje se 3 x 30 ml ethylacetatu. Spojené organické extrakty se vysuší bezvodým síranem hořečnatým, zfiltrují se a zahustí se ve vakuu do sucha. Chromatografií na silikagelu (20 g, 1/3 hexany/ethylacetat) se získá 373 mg (87 %) požadovaného produktu ve formě čirého viskozního oleje.

Příklad 49 (+/-)-3-[ 1-(1-methoxymethyl)propyl)]-5-methyl-N-[(2,4,6trimethyl)-3-pyridyl-]-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-7amin

Část A: produkt připravený podle příkladu 43 části C (700 mg, 2,42 mmol) se zpracovává s triethylaminem (0,405 ml, 2,91 mmol) a s 2-aminomethoxybútanem (0,350 ml, 2,91 mmol) při teplotě zpětného toku v ethanolu (20 ml) 2,5 hodiny.

φ φ ·· φφφ φ ♦ φ φ φ « φ φ φφφ φφφ φφφ φφ φφφ φ·· φφ φφ

Provede se přímé zahuštění reakční směsi ve vakuu do sucha. Chromatografií na silikagelu (50 g, 1/1 hexany/tetrahydrofuran) se získá 845 mg (98 %) přečištěného produktu ve formě krystalické pevné látky o t.t. 132-136,5 °C. Analýza:

vypočteno pro C18H25N7O1: C 60,82, H 7,1, N 27,58; nalezeno:

C 61,13, H 6,89, N 27,54.

Část B: produkt připravený v části A (600 mg, 1,68 mmol) se zpracuje s hydridem sodným (151,2 mg, 5,04 mmol, 80%) v suchém dimethylformamidu (15 ml). Reakční směs se míchá 15 hodin při teplotě 50 °C, zředí se 100 ml vody a extrahuje se 4 x 30 ml ethylacetatu. Spojené organické podíly se vysuší bezvodým síranem hořečnatým, zfiltrují se a zahustí se do sucha. Chromatografií na silikagelu (50 g, 1/1 hexany/tetrahydrofuran) se získá 500 mg (83 %) přečištěného produktu ve formě krystalické pevné látky o t.t. 141,5-144 °C. Analýza : vypočteno pro C18H25N7O1: C 60,82, H 7,1, N 27,58; nalezeno:

C 60,94, H 6,95, N 27,46.

Příklad 50 (+/-)-N-ethyl-3-[1-(1-methoxymethy1)propyl]-5-methy1-N[(2,4,6-trimethyl)-3-pyridyl-]-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-7-amin

Produkt připravený podle příkladu 49, část B (350 mg,

0,99 mmol) se zpracuje s hydridem sodným (36 mg, 1,19 mmol,

80%) a s ethyljodidem (0,119 ml, 1,49 mmol) v suchém dimethylformamidu (10 ml), a směs se míchá 15 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se pak zředí 150 ml vody a extrahuje se 3 x 30 ml ethylacetatu. Spojené organické extrakty se vysuší bezvodým síranem hořečnatým, zfiltrují se a zahustí se ve vakuu do sucha. Chromatografií na silikagelu • · ·· ··· · ♦ » t · .·· ·· ♦ · · • · · • · I ··· ·· *·« ·»·.

(20 g, 1/1 hexany/ethylacetat) se získá 338 mg (89 %) požadovaného produktu ve formě Čirého viskozního oleje.

Příklad 51

N-(2,4-dibromf eny1)-5-methy1-3-(1-propyl)buty1-3H-1,2,3triazolo[4,5-d]pyrimidin-7-amin

Část A: K roztoku 4,6-dítosyloxy-2-methy1-5ni tropyr imidinu (10,5 g) a N,N-diisopropylethylaminu (3,8 ml) v dichlormethanu (219 ml) se přidá 4-aminoheptan (2,5 g). Pak se reakční. směs míchá v atmosféře dusíku 5 hodin při teplotě místnosti načež se extrahuje vodou. Organická vrstva se vysuší bezvodým síranem sodným a zahuštěním do sucha se získá N-(lpropyl)butyl-2-methy1-5-nitro-4-tosyloxýpyrimidin-6 amin ve formě světležluté pevné látky (9,1 g).

Část B: produkt připravený v části A (9,0 g), bezvodý toluen (200 ml), N,N-diisopropylethylamin (3,8 ml) a 2,4-dibromani1in (5,5 g) se zahřívají 16 hodin při 65 °C v atmosféře dusíku. Reakční směs se pak vnese do nasyceného vodného NHaCI a extrahuje se dichlormethanem (3 krát). Spojené organické vrstvy se vysuší bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěním se získá N~4-(2,4-dibromfenyl)-N-[6-(l-propyl)butyl]-2-methyl-5-nitro-pyrimidin-4,6-diamin ve formě žluté pevné látky (6,5 g).

Část C: produkt připravený v části B (6,5 g), 1,4-dioxan (65 ml), voda (65 ml), dithioničitan sodný (18,0 g) a 40% hydroxid amonný (6,5 ml) se míchají 3 hodiny při teplotě místnosti. Reakční směs se pak přidá k nasycenému vodnému NH4CI a extrahuje se ethylacetatem (3 krát). Spojené organické vrstvy se vysuší bezvodýmm síranem hořečnatým a zahustí se.

» · *· ·« · · » , · » « ·♦ ·♦ • · « ♦ · · • · ♦

4« ··

Zbytek se přečistí rychlou chromatografií na silikagelu s použitím EtOAc/hexanu (2 : 8) a získá se tak N-[4-(2,4-dibromfenyl)]-N-[6-(1-propyl)butyl]-2-methy1-5-aminopyridin-4,6diamin ve formě světležluté pevné látky (5,1 g).

Část D: produkt připravený v části C (5,0 g) se rozpustí ve směsi dichlormethan, kyselina octová , voda 2 : 1 : 1. K tomuto roztoku se přidá dusitan sodný (0,9 g) a výsledný roztok se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti. Pak se reakční směs vnese do stejného objemu vody a extrahuje se dichlormethanem (3 krát). Spojené organické vrstvy se promyjí nasyceným vodným NaHCCb, potom se vysuší bezvodým síranem hořečnatým a zahustí se. Zbytek se přečistí rychlou chromatografií na silikagelu za použití ethylacetatu/hexanu (2 : 8) a získá se tak N (l-propyl)butyl-3-(2,4-dibromfenyl)-5methyl-3H-l, 2,3-triazolo [4,5-d) ] pyr iinidin-7-amin (3,9 g) . ' Chromatografií se rovněž izoluje malé množství titulní sloučeniny, N-(2,4—dibromfeny1)-5-methy1-3-(1-propyl)buty1-3H1 ,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-7-aminu (0,18 g).

Část E: k roztoku produktu připraveného v části D (3,9 g) v bezvodém DMF (82 ml) se přidá hydrid sodný (0,24 g).

Výsledný roztok se míchá 16 hodin v atmosféře dusíku a pak se rozdělí mezi ethylacetat a vodu. Organická vrstva se promyje solným roztokem, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým a zahustí se. Získaná pevná látka se rekrystalizuje z vroucího 2-propanolu a získá se tak titulní sloučenina ve formě bílé krystalické pevné látky (3,6 g).

Příklad 52

N-[4-acetyl-2-bromfenyl ]-5-methy1-3-(1-propyl)butyl)— 3Ή—

1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-7-amin • ftft «·* ftftft • · * • · · ft·· ft»

·. ftftft • ftftft * • ft « • ft ftft

Dichlorid bis(trifenylfosfin)paladia (11,9 mg), tetrakis(trifenylfosfin) paladium (19,6 mg) a 1-ethoxyvinyltributylcín (299 mg) se přidají k produktu připravenému v části E příkladu 51 (0,33 g) rozpuštěnému v toluenu (5 ml). Reakční směs se zahřeje na teplotu zpětného toku a míchá se přes noc. Pak se rozpouštědlo odstraní ve vakuu a zbytek se rozdělí mezi ether a vodný nasycený NaF, Tato směs se zfiltruje a rozdělí se. Organická vrstva se promyje IN HC1, vysuší se bezvodým síranem horečnatým a zahustí se. Zbytek se přečistí rychlou chromatografií na silikagelu za použití ethylacetatu/hexanu (2 : 8) a získá se tak titulní sloučenina.

Příklad 53

N-[2-brom-4-(1-methylethyl)fenyl]-3-[l-(N,N-dimethylaminomethyl)butyl]-5-methy1-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-7amin

Část A: roztok N-CBZ-d, 1-norvalin (TCI America) v THF (0,5 M) se zpracuje postupně s hydrátem 1-hydroxybenzotriazolem (1,2 ekv.), hydrochloridem dimethylaminu (1,3 ekv.), triethylaminem (1,4 ekv.), a dicyklohexylkarbodiimidem (1,2 ekv.). Po míchání přes noc se směs zfiltruje, pak následuje zpracování s vodou a chromatografie, kterou se získá ve formě oleje Ν,Ν-dimethylN'-CBZ-d,1-norvalinamid (TLC Rf= 0,10, 30 : 70 ethylacetathexan).

Část B: roztok CBZ sloučeniny připravený v části A uvedené výše se rozpustí v methanolu (1M) a přidá se 5% Pď na uhlíku. Tato směs se podrobí hydrogenaci v obvyklém třepacím zařízení podle Parra (50 PSÍ, přes noc). Výsledná směs se • 9.

9

9 eše 99 9 9 ·

- 9, 9 »9

9' 9 »9*9 9 ' 9 . ' · 9 9 9 »99 99 99 zfiltruje přes celit a odpařením se získá dostatečně čistý produkt, Ν,Ν-dimethyl-d,1-norvalinamid, který je ve formě oleje (TLC, na základní linii při použití 30 : 70 ethylacetat-hexan).

Část C: amin připravený v části B se zpracuje na titulní sloučeninu způsobem znázorněným v příkladu 32 nebo v příkladu 51. Spektrální data. ‘H NMR (300 MHz, CDCls): d 8,61 (IH, d, J=8,4 Hz), 8,20 (IH, br s), 7,48 (IH, d, J=1,8 Hz), 7,26 (IH, dd, J=8,4, 1,8 Hz), 5,08-4,98 (IH, m), 3,27 (IH, dd, J=12,6, . 9,7 Hz), 2,91 (IH, heptet, J=7,0 Hz), 2,68 (3H, s), 2,67 (IH, dd, J=12,6 Hz), 2,22 (6H, s) , 2,21-2,11 (IH, tu), 1,99-1,89 (IH, m), 1,29-1,19 (IH, m), 1,27 (6H, d, J=7,0 Hz), 1,16-1,05 (IH, m), 0,88 (3H, t, J=7,1 Hz). MS(NH₃-CI): m/e 464 (3), 463 (25), 462 (100, 461 (29), 460 (98),

Sloučeniny podle příkladů 54-208 lze připravit způsoby znázorněnými v příkladech 1-53.

Tabulka 1

3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidiny:

• φ ··*·· · ··· β '·.·;·· Φ · ··· Φ· ·ΦΦ **· . ·· ·♦ příklad

číslo:	Ar	R3	R⁴
54	2-Br-4-i-PrPh	C(Me)2CH2-OCH3	H
55	2-Br-4-i-PrPh	cyklopentyl	H
56	2-Br-4-6-(OMe)₂-Ph	CH(Bz)CH₂-OCH₃	H
57	2-C1-4-6-(OMe)₂-Ph	CH(Bz)CH₂-OCH3	H
58	4-i-Pr-2-SMe-Ph.	CH(Bz)CH₂“OCH3	H
59	4-i-Pr-2-SO₂Me-Ph	CH(Bz)CH₂-OCH3	H
60	4-(COMe)-2-Br-Ph	CH(Bz)CH₂-OCH3 .	H
61	2-Br-4-CF₃-Ph	CH(Bz)CH₂-OCH₃	H
62	4-Br-2,6-(Me)₂~Ph	CH(Bz)CH₂-OCH₃	H
63	2,6-CMe) ₂-4-SO₂Me-Ph..	CH(Bz)CH₂-OCH3	H
64	2,4,6-(Me)3Ph	CH(Bz)CH₂-OCH₃	H
65	2,6-(Me)2-4-CFí-Ph	CH(Bz)CH2-OCH3	H
66	2-Br-4,6-(Me)₂Ph	CH(Bz)CH₂“OCH₃	H
67	4-Br-2-Me-Ph	CH(Bz)CH2-OCH3	H
68	4-N(Et)2-2-Me-Ph	CH(Bz)CH₂-OCH₃	H
69	4-1-2-Me-Ph	CH(Bz)CH₂-OCH₃	H
70	2-1-4-i-Pr-Ph	CH(Bz)CH2-OCH3	H
71	2-Br-4-SMe-Ph	CH(Bz)CH₂-OCH3	H
72	2-Br-4-SO₂Me-Ph	CH(Bz)CH₂-OCH₃	H
73	. 2-Br-4-N(Me)2-6-OMe-Ph	CH(Bz)CH₂-OCH3	H
74	2-Br-4,6-0(Me)2-Ph	CH(Et)Bu	H
75	2-C1-4,6-O(Me)2~Ph	CH(Et)Bu	H
76	4-i-Pr-2-SMe-Ph	CH(Et)Bu	H
77	4-i-Pr-2-ŠO2Me-Ph	CH(Et)Buⁿ	H
78	4-(COMe)-2-Br-Ph	CH(Et)Buⁿ	H
79	2-Br-4-CF₃-Ph	CH(Et)Buⁿ ’	H
80	4-Br-2,6-(Me)2-Ph	CH(Et)Buⁿ	H
81	2,6-(Me)₂-4-SO₂Me-Ph	CH(Et)Buⁿ	H
82	2,6-(Me)2-4-SMe-Ph	CH(Et)Buⁿ	H
83	2,6~(Me)2-4-CF3-Ph	CH(Et)Buⁿ	H

· 44

444 4 * • 4 »

4· »4 • 4 *

4 4 4 · 4

4·· 4·

4 . .4 '« • · 4 ·

444 ·44

84	2-Br-4,6-(Me)2-Ph	CH(Et)Bu«	H
85	4-Br-2-Me-Ph	CH(Et)Buⁿ	H
86	4-N(Et)2-2-Me-Ph	CH(Et)Buⁿ	H
87	4-I-2-Me-Ph	CH(Et)Buⁿ	H
88	2-I-4-i-Pr-Ph	CH(Et)Buⁿ	H
89	2-Br-4-SO₂Me-Ph	CH(Et)Buⁿ	H
90	2-Br-4-N(Me)2-6-OMe-	Ph CH(Et)Buⁿ	H
91	2,4-[SMe]2-Ph	CH(Et)Bun .	H
92	2,4-[SOzMe]₂-Ph	CH(Et)Buⁿ	H
93	2-Br-4,6-(OMe)₂-Ph	CH(Et)Prⁿ	H
94	2-C1-4,6-(OMe)₂-Ph	CH(Et)Prⁿ	H
95	. 4-i-Pr-2-SMe-Ph	CH(Et)Prⁿ	H
96	4-i-Pr-2~SO₂Me-Ph	CH(Et)Prⁿ	H
97	4-(COMe)-2-Br-Ph	CH(Et)Pr«	Ή
98	4-Br-2-CF3-Ph	CH(Et)Prⁿ	H
99	4-Br-2,6-(Me)₂-Ph	CH(Et)Prⁿ	H
100	2,6-(Me)2-4-SMe-Ph	CE(Et)Prⁿ	H
101	2,6-(Me)2-4-SO₂Me-Ph	CH(Et)Prⁿ	H
102	2,6-(Me)2-4-CF₃-Ph	CH(Et)Prⁿ	H
103	2-Br-4,6-(Me)₂-Ph	CH(Et)Prⁿ	H
104	4-N(Et)2-2-Me-Ph	CH(Et)Prⁿ	H
105	2-I-4-i-Pr-Ph	CH(Et)Prⁿ	H
106	2-Br-4-SMe-Ph	CH(Et)Prⁿ	H
107	2-Br-4-SO₂Me-Ph	CH(Et)Prⁿ	H
108	2-Br-4,6-(OMe)₂-Ph	CH(C₂H₅)2	H
108	(t.t., 163	-165 OC)
109	2-C1-4,6-(OMe)₂-Ph	CH(C₂H₅)z	H
109	(t.t. 166	-167 °C)
110	4-i-Pr-2-SMe-Ph	CH(C₂H₅)2	H
110	(t.t. 89-	90 OC)
111	4-í-Pr-2-S02Me-Ph	CH(C₂H₅)2	H
112	4-(COMe)-2-Br-Ph	CH(C₂H₅)₂	H
113	2-Br-4-CFj-Ph	CH(C₂H₅)2	H

·

4 ··«

114	4-Br-4,6-(Me)2-Ph	CH(C₂H5)₂	H
114	(t.t. 160-162 °C)
115	2,6-(Me)2-4-SMe-Ph	CH(C₂H₅)₂	H
116	2,6-(Me)₂-4“SO₂Me-Ph	CH(C₂H₅)2	H
117	2,6-(Me)₂“4-CF₃-Ph	CH(C₂H₅)2	H
118	2-Br-4,6-(Me)2-Ph	CH(CzH5)2	H
119	4-N(Et)₂-2-Me-Ph	CH(C₂H₆)₂	H
120	4-1-2-Me-Ph	CH(C₂H₅)2 .	H
121	2-1-4-i-Pr-Ph	CH(C₂H₅)2	H
122	2-Br-4-SMe-Ph	CH(C₂H₅)2	H
123	2-Br-4-ŠO₂Me-Ph	CH(C₂H5)2	H
124	2-Br-4-N(Me)₂-6-OMe-Ph	CH(C₂Hs)₂	H
125	2,4-[Š(0)₂Me]₂-Ph	CH(C₂H₅)2	H
126	2-C1-4,6-(OMe)2-Ph	CH(n-C₃H₇)₂	H
127	4-i-Pr-2-S(0)₂Me-Ph	CH(n-C₃H₇)₂	H
128	4-(COME)-2-Br-Ph	CH(n-C₃H₇)₂	H
129	4-Br-2-CF₃-Ph	CH(n-C₃H₇)₂	H
130	4-Br-2,6-(Me)2-Ph	CH(n-C₃H₇)₂	H
131	2,6-(Me)2-4-S(0)nMe-Ph	CH(n-C₃H₇)₂	H
132	2,6-(Me) ₂-4-CF₃-Ph ..	CH(n-C₃H₇)₂	H
133	2-Br-4,6-(Me)2-Ph	CH(n-C₃H₇)2	H
134	4-Cl-2-Me-Ph	CH(n-C₃H₇)₂	H
135	4-N(Et)_z-2-Me-Ph	CH(n-C₃H₇)₂	H
136	4-I-2-Me-Ph	CH(n-C₃H₇)₂	H
137	2^-1-4-i-Pr-Ph	CH(n-C₃H₇)₂	H
138	2-Br-4-N(Me)2-6-OMe-Ph	CH(n-C₃H₇)₂	H
139	2,4-[SMe]2-Ph	CH(n-C₃H₇)₂	H
140	2,4-[S(O)Me]₂-Ph	CH(n-C₃H₇)2	H
141	2,4-[S(O)₂Meb-Ph	CH(n-C₃H₇)₂	H
142	4-i-Pr-2-S(O)nMe-Ph	CH(Et)CH₂-OCH₃	H
143	2-Br-4-CF₃-Ph	CH(Et)CH₂-OCH₃	H
144	2,6-(Me)2-4-S(O)Me-Ph	CH(Et)CH₂-OCH₃	H
145	2,6-(Me)2-4-S(0)₂Me-Ph	CH(Et)CH₂-OCH₃	H

β 4 · • . 4

44 • 4*4 · • 44

146	2,6-(Me)₂-4-CF₃-Ph	CH(Et)CH₂-OCH₃	H
147	2,6—(Et)2-4-Br-Ph	CH(Et)CH₂-OCH₃	H
148	2-Br-4,6-(Me)₂-Ph	CH(Et)CH₂-OCH₃	H
148	(t.t. 156-151	' OC)
149	4-Cl-2-Me-Ph	CH(Et)CH₂-OCH₃	H
150	4-N(Et)2-2-Me-Ph	CH(Et)CH₂-OCH₃	H
151	4-I-2-Me-Ph	CH(Et)CH2-OCH₃	H
151	(t.t. 122-122	i θο
152	2-I-4-l-Pr-Ph	CH(Et)CH₂-OCH₃	H
153	2-Br-4-SMe-Ph	CH(Et)CH₂-OCH₃	H
154	2-Br-4-S(0)₂Me-Ph	CH(Et)CH₂-OCH₃	H
155	2-Br-4-NMe ₂-Ph	CH(Et)CH₂-OCH₃'	H
156	2-Me-4-NMe₂-Ph	CH(Et)CH₂-OCH₃	H
156	(t.t. 159-162 OC)
157	2,6-(Me)₂-4-NMe₂-Ph	CH(Eť)CH₂-OCH3	H
158	2-Br-4-OMe-Ph	CH(Et)CH₂-OCH₃	H
159	2-N(Me)2-4-Me-Ph	CH(Et)CH₂-OCH₃	H
160	2-MeS-4,6-(Me)₂-Ph	CH(Et)CH₂-OCH₃	H
161	2-MeS(0)-4,6-(Me)z-Ph	CH(Et)CH₂-OCH₃	H
162	2-MeS(0)z-4,6-(Me)2-Ph	CH(Et)CH₂-OCH₃	H
163	2-(CH₃CO)-4,6-(Me)₂-Ph	CH(Et)CH₂-0CH₃	H
164	2-Br-4-NMe₂-Ph	CH(Et)CH₂-OCH₃	Et
165	2-Me-4-NMe₂-Ph	CH(Et)CH₂-OCH₃	Et
166	2,6-(Me)2-4-NMez-Ph	CH(Et)CH₂-OCH₃	Et
167	2-Br-4-OMe-Ph	CH(Et)CH₂-OCH₃	Et
168	2-N(Me)2-4-Me-Ph	CH(Et)CH₂-OCH₃	Et
169	2-MeS-4,6-(Me)2-Ph	CH(Et)CH2-OCH₃	Et
170	2-MeS(0)-4,6-(Me)₂-Ph	CH(Et)CH₂-OCH₃	Et
171	2-Mes(0)2-4,6-(Me)₂-Ph	CH(Et)CH₂-OCH₃	Et
172	2-(CH₃CO)-4,6-(Me)2-Ph	CH(Et)CH₂-OCH₃	Et
173	2-Br-4-NMe₂-Ph	CH(CH₂-OCH₃)₂	H
174	2-Me-4-NMEz-Ph	CH(CH₂-OCH₃)2	H
175	2,6-(Me)₂-4-NMe₂-Ph	CH(CH₂-OCH₃)₂	H

* ·'» • * • 4 ·· · ί

• ·>···« · • · · » ··* ·* ··

176	2-Br-4-OMe-Ph	CH(CH₂-OCH₃)2	H
177	2-N(Me)2-4-Me-Ph	CH(CH₂-OCH3)2	H
178	2-MeS-4,6-(Me)₂_Ph	CH(CH₂-OCH3)2	H
179	2-Mes(0)-4,6-(Me)2-Ph	CH(CH₂-OCH₃)2	H
180	2-MeS(O)2-4,6-(Me)₂-Ph	CH(CH₂-OCH3)2	H
181	2-(CH₃CO)-4,6-(Me)₂-Ph	CH(CH2-OCH3)2	H
182	2-Br-4-NMe₂-Ph	CH(CH₂-OCH3)2	Et
183	2-Me-4~NMe₂-Ph	CH(CH₂-OCH3)2	Et
184	2,6-(Me)₂-4-NMe₂-Ph	CH(CH₂-OCH3)2	Et
185	2-Br-4-OMe-Ph	CH(CH₂-OCH₃)2	Et
186	2-N(Me)2“4-Me-Ph	CH(CH₂-OCH3)2	Et
187	2-Mes-4,6-(Me)₂-Ph	CH(CH₂-OCH3)2	Et
188	2-MeS(O)-4,6-(Me)2-Ph	CH(CH₂-OCH₃)2	Et.
189	2-MeS(0)2-4,6-(Me)2“Ph	CH(CH₂-OCH₃)2	Et
190	2-(CH3CO)-4,6-(Me)2-Ph	CH(CH₂-OCH3)2	Et
191	2-Br-4-NME₂-Ph	CH(CH₂-CH2-CH₃)2	H
192	2-Me-4-NMe₂-Ph	CH(CH₂-CH2-CH3)2	H
193	2,6-(Me)2-4-NMe2~Ph	CH(CH₂-CH2-CH3)2	H
194	2-Br-4-OMe-Ph	CH(CH₂-CH2-CH₃)2	H
195	2-N(Me)2-4-Me-Ph	CH(CH2-CH2-CH₃)2	H
196	2-MeS-4,6-(Me)₂-Ph	CH(CH₂-CH2-CH₃)	H
197	2-MeS(0)-4,6-(Me)₂-Ph	CH(CH₂-CH₂-CH₃)2	H
198	2-MeS(0)2-4,6-(Me)₂-Ph	CH(CH₂-CH₂-CH3)2	H
199	2-(CH₃CO)-4,6-(Me)₂-Ph	CH(CH2-CH₂-CH3)2	H
200	2-Br-4-NME_z-Ph	CH(CH₂-CH₂-CH3)2	Et
201	2-Me-4-NME₂-Ph	CH(CH₂-CH2-CH₃)2	Et
202	2,6-(Me)₂-4-NMe2-Ph	CH(CH₂-CH2-CH3)2	Et
203	2-Br-4-OME-Ph	CH(CH₂-CH₂-CH₃)2	Et
204	2-N(Me)2-4-Me-Ph	CH(CHz-CH₂-CH3)2	Et
205	2-MeS-4,6-(Me)2-Ph	CH(CH₂-CH₂-CH₃)	Et
206	2-MeS(O)-4,6-(Me)₂-Ph	CH(CH₂-CH₂-CH₃)₂	Et
207	2-MeS(O)₂-4,6-(Me)₂-Ph	CH(CH₂-CH₂-CH₃)2	Et
208	2-(CH₃CO)-4,6-(Me)₂-Ph	CH(CH₂-CH_Z-CH₃)2	Et

ϊ~· ·' ··

X.

• ♦··

Příklad 209

Ν-[2-brom-4-(1-methylethyl)fenyl)-2-methy1-9-(1-propylbutyl)9H-purin-6-amin

Část A: produkt připravený v části A (0,74 g) podle příkladu 21 se zpracuje tri ethylortomravenčanem (7,68 g) a koncentrovanou H2SO4 (3 kapky) a zahřívá se 4 hodiny při 100 °C. Nadbytek triethylortomravenčanu se odstraní ve vakuu a přečištěním zbytku rychlou chromatografií se získá 6-chlor2-methyl-9-(1-propylbutyl)-9H-purin ve formě bezbarvé tekut iny (0,32 g).

Část B: produkt připravený výše v části A se spojí s 2-brom-4-isopropylani 1 inein podobným způsobem jaký je uveden v Části C příkladu 21 a získá se tak titulní sloučenina ve formě hnědého oleje. Elementární analýza pro C22H3oBrN5: teorie:

C 59,46, H 6,80, N 15,76; nalezeno: C 59,56, H 6,83, N 15,67.

Příklad 210 (+/-)-N-[2-brom-4-(1-methylethyl)fenyl]-9-(l-ethylpentyl)2-methyl-9H-purin-6-amin

Část A: produkt připravený podle části D příkladu 1 se zpracuje s 3-aminoheptanem podobným způsobem jaký je uveden v části A příkladu 21 a získá se tak 5-amino-4-chlor-6(3-heptyl)amino-2-methylpyrimidin jako bílá krystalická pevná látka (t.t. 116-117 °C). Elementární analýza pro C12H21CIN4: teorie: C 56,13, H 8,24, N 21,82; nalezeno: C 56,16, H 8,26, N 21,82.

φφφ ··· —«'··“· φ» * φφφφ φ φ φ φ «φ φφ

Část Β: produkt připravený ve výše uvedené části A se zpracuje s triethylortomravenčanem podobným způsobem jaký je uveden v části A přikladu 209 a získá se tak 6-chlor-9-(1ethylpentyl)-2-methyl-9H-purin ve formě světležluté tekutiny.

Část C: produkt připravený ve výše uvedené části B se spoji s 2-brom-4-isopropylani 1inem podobným způsobem jaký je uveden v části C příkladu 21 a získá se tak titulní sloučenina ve formě bezbarvého oleje. Elementární analýza pro C22HioBrN5: teorie: C 59,46, H 6,80, N 15,76; nalezeno: C 59,30, H 6,82, N 15,50.

Příklad 211 (+/-)-N-[2-brom-4-(trifluormethyl)fenyl]-9-[1-(methoxymethylpropy1]-2-methyl-9H-purin-ó-ami n

Část A: produkt připravený v části A příkladu 27 se zpracuje s triethylortomravenčanem podobným způsobem jaký je uveden v části A příkladu 209 a získá se tak 6-chlor-9[1-(methoxymethyl)propyl]-2-methyl-9H-purin ve formě bílé krystalické pevné látky (t.t. 105-106 °C). Elementární analýza pro C11H15CIN4O: teorie: C 51,87, H 5,95, N 22,00; nalezeno:

C 51,85, H 5,81, N 21,96.

Část B: produkt připravený podle výše uvedené části A se spoji s 2-brom-4-trifluormethylani1inem podobným způsobem jaký je uveden v části C příkladu 21 a získá se tak titulní sloučenina ve formě špinavě bílé pevné látky (t.t 123-124 °C) . Elementární analýza pro CieHigBrFsNsO: teorie. C 47,18, H 4,19, N 15,28; nalezeno: C 47,28, H 3,97, N 15,50.

Sloučeniny podle příkladů 212-217 lze připravit způsoby «·* a • · * · · · · »·« ··· '<· '· znázorněnými v příkladech 209-211.

Tabulka 2

9H-imidazo[4,5-d]pyrimidiny:

příklad

číslo:	Ar		R2	R3	ÍU
212	2-Br-	4-i-Pr-Ph	Me	CH(n-C₃H₇)2	H
213	2,4,6	-(Me)3-Ph	Me	CH(n-C₃H7)2	H
214	4-Br-	2,6-(Me)_z-Ph	Me	CH(n-C₃H₇)2	H
215	2-Br-	4-i-Pr-Ph	Me	CH(Et)CH₂OCH₃	H
216	2,4,6	-(Me)3-Ph	Me	CH(Et)CH₂OCH₃	H
217	4-Br-	2,6-(Me)2-Ph	Me	CH(Et)CH2OCH₃	H

Příklad 218

N-[2-brom-4-(1-methyl ethyl) feny1]-N-ethy1-5-methy1-[1,2,3]thiadiazolo[5,4-d]pyrimidin-7-amin

Část A: produkt připravený v části E (1,1 g) podle příkladu 1 se rozpustí v ethanolu (15 ml) a přidá se to·'¹ to tot ··*« • to

thiomočovina (0,27 g). Reakční směs se 2ahřívá 1 hodinu .při teplotě zpětného toku, pak se rozpouštědlo odstraní ve vakuu, zbytek se rozdělí mezi CH2CI2 a vodu, promyje se solným roztokem a zahustí se na zbytek. Zbytek se pak přečistí rychlou chromatografií na sloupci (CH2CI2) a získá se tak titulní sloučenina ve formě bílé krystalické pevné látky (1,01 g, t.t. 81-82 °C) . Elementární analýza pro Ci óll 1 aBtNsS : teorie: C 46,16, H 3,87, N 19,23, S 8,80; nalezeno: C 46,15,

H 3,85, N 19,09, S 8,60.

Část B: alkylací produktu připraveného v části A způsobem podle příkladu 2 se získá titulní sloučenina ve formě světležlutého oleje, Elementární analýza pro CieHieBrNsS: teorie: C 48,98, H 4,62, N 17,85; nalezeno: C 49,23, H 4,71, N

17,72.

Sloučeniny podle příkladů 219 a 220 lze připravit způsobem podle příkladu 218

Tabulka 3 [1,2,3]thiadiazolo[5,4-d]pyrimidiny:

Ar

příklad číslo: Ar

219

220

2“Br-4-i-Pr-Ph 2-Br-4-i-Pr-Ph η-ΟβΗζ

CH₂-C=CH₂

Příklad 221

N- [2-brom-4- (1 -methy 1 ethy 1) f eny 1 ] -1- (1-ethy lpropy 1 )-6-methy 1 1H-1,2,3-triazolo[4,5-c]pyridin-4-amin

Část A: k oxychloridu fosforečnému se podobným způsobem jaký je uveden v části B příkladu 1 přidá 2,4-dihydroxy-6-. methyl-3-nitropyridin a získá se tak 2,4-dichlor-3-nitro-6methylpyridin jako světležlutá pevná, látka (t.t. 69—70 °C).

Část B: produkt připravený ve výše uvedené části A (10,35 g) se rozpustí v ethanolu (100 ml) a pak se při teplotě místnosti a v atmosféře dusíku přidá triethylamin (5,05 g), a potom 3-aminopentan. Tato reakční směs se míchá při teplotě místnosti 4 dny, pak se ethanol odstraní ve vakuu a zbytek se rozdělí mezi ethylacetat. (150 ml) a vodu (150 ml). Organická vrstva se promyje solným roztokem, vysuší se, zahusti se na zbytek, ze kterého se přečištěním rychlou chromatografii na sloupci získá 2-chlor-6-methyl-3-nitro-4-(3-pentyl)aminopyridin jako světležlutá pevná látka (2,8 g; 84-85 °C). Elementární analýza pro CiíHi6CIN3O2; teorie: C 51,27, H 6,27, N 16,30; nalezeno: C 51,28, H 6,09, N 16,07.

Část C; produkt připravený ve výše uvedené části B se redukuje způsobem podobným způsobu uvedenému v části C příkladu 1 za získání 3-amino-2-chlor-6-methyl-4~(3-pentyl)aminopyridinu ve formě krémově zbarvené pevné látky (t.t.

• β 4 · 4 • · 4 «4 · · a . .i ’ j ta ₄ « a··a ' >-· - -----v-'— ' a a ·««···>. >4 »* ’· '· '

Zj -I ·’..>«..»··'£v.,.· .Ά. ./ f V '

7· * '· teorie: C

165-166 °C). Elementární analýza pro CiiHieCINj 58,01, H 7,98, N 18,45; nalezeno C 57,86, H 7,83, N 18,44.

Část D: produkt připravený ve výše uvedené části-C se cyklizuje způsobem podobným způsobu uvedenému v části E příkladu 1 a získá se tak 4-chlor-l-(l-ethylpropyl)-6methyl-lH-1,2,3-triazolo[4,5-c]pyridin ve formě světlerůžové pevné látky (t.t. 78-79 °C).

Část E: produkt připravený ve výše uvedené části D se spojí s 2-brom-4-isopropylaní1inem způsobem podobným způsobu uvedenému v části C příkladu 21 a získá se tak titulní sloučenina ve formě krémově zbarvené pevné látky (t.t. 144-145 °C). Elementární analýza pro C2oH26BrNs: teorie: C 57,69, H 6,29, N 16,82; nalezeno: C 57,82, H 6,29, N 16,90.

Příklad 222

N-(2-brom-4,6-dimethoxyfeny1)-1-(1-ethy1propy1)-6-methy11H-1,2,3-triazolo[4,5-c]pyridin-4-amin

Produkt připravený v části D příkladu 221 se spojí s 2-brom-4,6-dimethoxyani1inem způsobem podobným způsobu uvedenému v části C příkladu 21 a získá se tak titulní sloučenina ve formě špinavě bílé pevné látky (t.t. 166-167 °C). Elementární analýza pro Ci9H2«BrNsOz: teorie: C 52,54,

H 5,58, N.16,12; nalezeno: C 52,63, h 5,53, N 16,16.

Příklad 223

N-(2-chlor-4,6-dimethoxyfeny1)-1-(1-ethylpropy1)-6-methy1-1H1,2,3-triazolo[4,5-c]pyridin-4-amin ft » v »

4 ♦ 4 · 4 4 ··

Produkt připravený v části D příkladu 221 se spojí s 2-chlor-4,6-dimethoxyani1inem způsobem podobným způsobu uvedenému v části C příkladu 21 a získá se tak titulní sloučenina ve formě špinavě bílé pevné látky (t.t. 168-169 °C).

Příklad 224

N-(2-brom-4,6-dimethoxyf eny1)-6-methy1-1-(1-propyIbutyl) — 1H—

1,2,3-triazolo[4,5-c]pyridin-4-amin

Část A: produkt připravený v části A příkladu 221 se zpracuje s 4-arninoheptanern stejným způsobem jaký je uveden v části B příkladu 221 a získá se tak ve formě žlutého oleje 2-chlor-4-(4-heptyl)amino-6-methyl-3-nitropyridin. Elementární analýza pro Ci3H20CIN3O2. teorie: C 54,64, H 7,05, N 14,70; nalezeno: C 54,93, H 7,03, N 14,62.

Část B: produkt připravený ve výše uvedené části A se redukuje způsobem podobným způsobu uvedenému v části C příkladu 1 a získá se tak 3-amino-2-chlor-4-(4-heptyl)amino-6methylpyridin ve formě krémově zbarvené pevné látky (t.t. 139-140 OC).

Část C: produkt připravený ve výše uvedené části B se cyklizuje způsobem podobným způsobu uvedenému v části E příkladu 1 za získání 4-chlor-6-methyl~l-(1-propylbutyl)1H-1,2,3-triazolo[4,5-c]pyridinu ve formě oranžověžluté pevné látky (t.t.90-91 °C).

Část D: produkt připravený ve výše uvedené části C se spojí s 2-brom-4,6-dimethoxyani1inem způsobem podobným způsobu uvedenému v části C příkladu 21 za získání titulní sloučeniny

9' *'· ·'· · 9 9 « · ·· · · 9 < · · 9

9»· 9· ·· ve formě cihlově červeně zbarvené pevné látky (t.t. 140-141 °C), Elementární analýza pro C21H28BrNsO2: teorie. C 54,55, H 6,10,

N 15,15; nalezeno. C 54,83, H 5,95, N 15,11.

Příklad 225

N- (2-chlor-4,6-dimethoxyf eny1)-6-methy1-1-(1-propylbuty1) 1Η—1,2,3-triazolo[4,5-c]pyridin-4-amin

Produkt připravený v části C příkladu 224 se spojí s 2-chlor-4,6-dimethoxyani1inem způsobem podobným způsobu uvedenému v části C příkladu 21 a získá se tak ve formě jasně červeně zbarvené pevné látky titulní sloučenina (t.t. 157-158 °C). Elementární analýza pro C21H28CIN5O2: teorie : C 60,35, H 6,75, N 16,76; nalezeno: C 60,43, H 6,74, N 16,99.

Příklad 226 (+/-)“N- [2-brom-4-(l-ethylethyl)fenyl]-l-(l-ethylpěntyl)-6methyl-lH-1,2,3-triazolo[4,5-c]pyridin-4-amin

Část A: produkt připravený v části A příkladu 221 se zpracuje s 4-aminoheptanem stejným způsobem jaký je uveden v části B příkladu 221 a získá se tak ve formě žlutého pevné látky 2-chlor-4-(3-hepty1)amino-6-methyl-3-nitropyridin (t.t. 48-49 °C). Elementární analýza pro Ci3H2OCIN3O2: teorie:

C 54,64, H 7,05, N 14,70; nalezeno: C 54,79, H 6,95,

N 14,67.

Část B: produkt připravený ve výše uvedené části A se redukuje způsobem podobným způsobu uvedenému v části C příkladu 1 a získá se tak 3-amino-2-chlor-4-(3-heptyl)amino-6methyIpyridin ve formě krémově zbarvené pevné látky (t.t.

• · · t » · • · ·' ._β - ,_e * ·. · ··· · * * · ··—' · · · u« ·« ·> ··

139-140 °C).

Část C: produkt připravený ve výše uvedené části B se cyklizuje způsobem podobným způsobu uvedenému v části E příkladu 1 za získání 4-chlor-l-(l-ethylpropyl)-6-methyl1H-1,2,3-triazolo[4,5-c]pyridinu ve formě zbarvené tekutiny.. Elementární analýza pro C13H19CIN4: teorie: C 58,53, H 7,19, N 21,00; nalezeno: C 58,69, H 7,06, N 20,76.

Část D: produkt připravený ve výše uvedené části C se spojí s 2-brom-4-isopropylani1inem způsobem podobným způsobu uvedenému v části C příkladu 21 za získání titulní sloučeniny ve formě světle růžově zbarvené pevné látky (t.t. 73-74 °C) . Elementární analýza pro C22H3oBrN&: teorie. C 59,46, H 6,80,

N 15,76; nalezeno. C 59,56, H 6,70, N 15,70.

Příklad 227 (+/-)-N-(2-brom-4,6-dimethoxyfenyl)-l-(l-ethylpentyl)-6methyl-lH-1,2,3-triazolo[4,5-c]pyridin-4-amin

Produkt připravený v části C příkladu 226 se spojí s 2-brom-4,6-dimethoxyani1inem způsobem podobným způsobu uvedenému v části C příkladu 21 a získá se tak titulní sloučenina ve formě cihlově červeně zbarvené pevné látky (t.t. 127-128 °C). Elementární analýza pro C21H2eBrNsCh: teorie; C 54,55, H 6,10, N 15,15; nalezeno: C 54,78, H 5,84, N 14,92.

Příklad 228 (+/-)-N-(2-chlor-4,6-dimethoxyfenyl)-l-(l-ethylpentyl)-6methy1-1H-1,2,3-triazolo[4,5-c]pyridin-4-amín ft · • ft • ftft * · * ftft· · • ·. . · · • ftft· ft.ft*........· ·

Produkt připravený v části C příkladu 226 se spojí.s 2-chlor-4,6-dimethoxyani1inem způsobem podobným způsobu uvedenému v části C příkladu 21 a získá se tak titulní sloučenina ve formě cihlově červené pevné látky (t.t 155-156 °C) . Elementární analýza pro C21H28CIN5O2: teorie: C 60,35, H 6,75, N 16,76; nalezeno: C 60,36, H 6,65, N 16,84.

Příklad 229

N-[2-brom-4-(1-methylethyl)fenyl]-6-methy1-1-(1-propylbutyl) 1 Η—1,2,3-tr i azo1 o[4,5-c]pyr idin-4-ami n

Část Λ: 4-chlor-6-methy1-3-nitropyridin: 4-hydroxy-6methyl-3-nitropyridon (4,0 g, 23,52 mmol) se zpracuje s cyklohexylaminem (2,8 ml, 24,46 mmol) v MeOH (50 ml) tak, aby se všechen rozpustil. Pak se MeOH odstraní ve ve vakuu a vzniklá sůl se zpracovává s POCI3 (30 ml) 30 hodin při 25 °C. Pak se reakční směs vlije 11a led/vodu (400 ml) a extrahuje se EtOAc (2 x 200 ml). Spojené EtOAc extrakty se promyjí vodou (100 ml), IN NaOH (20 ml), vodou (100 ml) a solným roztokem, vysuší se (MgSOí) a zahustí se ve vakuu. Zbytek se promyje 20% EtOAc/hexany (2 x 30 ml) čimž se získá produkt (2,9 g).

Část B: 6-methy1-3-nitro-4-(l-propylbutylamino)pyridon: 4-chlor-6-methyl-3-nitropyridon (2,9 g, 15,40 mmol) se zpracovává s 1-propyIbutylaminem (4 ml, 26,8 mmol) v CH3CN (30 ml) 64 hodin při 25 °C a 2 hodiny při teplotě zpětného toku. Pak se reakční směs rozdělí mezi EtOAc (200 ml) a vodu (50 ml). EtOAc se promyje vodou (2 x 50 ml), solným roztokem, vysuší se (MgSOá) a zahustí se ve vakuu. Promytím zbytku 20% EtOAc/hexany (2 x 20 ml) se získá produkt (3,7 g).

Část C: 2-chlor-6-methy1-3-nitro-N-(1-propyl-

100 buty 1)pyr idin-4-amin: 6-me thy 1 -3-ni· t ro-4- (1-propylbutylamino)pyridon (3,7 g, 13,84 mmol) se zpracovává s POCI3 (14 ml) 20 hodin při 25 °C. Pak se směs vlije na led/vodu (200 ml) a extrahuje se EtOAc (300 ml). EtOAc se promyje vodou, solným roztokem, vysuší se (MgSCh) a zahustí se ve vakuu. Produkt (3,3 g) se získá po chromatografií na silikagelu (20% EtOAc/ hexany jako eluční činidlo).

Část D: N-[2-brom-4-(l-methylethyl)feny1]-6-methyl-3ni tro-N-(1-propylbuty1)pyr idin-2,4-di amin: 2-chlor-6-methy1-3nitro-N-(1-propyIbuty1)pyridin-4-amin (0,5 g, 1,75 mmol) a 2-brom-4-isopropylani 1in (0,74 g, 3,5 mmol) se zahřívají 4,5 hodiny při. 140 °C. Po ochlazení se směs rozpustí v CII2CI2 a zfiltruje se krátkou si 1 ikagelovou kolonou. Filtrát se zahustí a chrpomatografií na silikagelu (5% EtOAc/hexany jako eluční činidlo) se získá produkt (0,7 g).

Část E: N-[2-brom-4-(1-methyl ethyl)feny1]-6-methyl-N(1-propyIbuty1)pyridin-2,3,4-triamin: N-[2-brom-4-(l-methylethyl ) f eny 1 ]-6-methy1-3-nitro-N- (1-propylbuty1)pyrid i n-2,4diamin (0,7 g, 1,51 mmol) se suspenduje mezi dioxan (30 ml) a vodu (30 ml) obsahující koncentrovaný NH4OH (1,2 ml). Pak se přidá Na2S2Ch (2,1 g, 12,06 mmol) a směs se míchá 2 hodiny při 25 °C. Potom' se přidá další 1 g Na2S2Ch a pak 10 ml dioxanu a 10 ml vody. Po 1 hodinovém míchání při 25 °C se směs rozdělí mezi EtOAc (120 ml) a vodu (20 ml). EtOAc.se pak promyje vodou (100 ml), solným roztokem, vysuší se (MgSO4) a zahustí se ve vakuu. Produkt (0,5 g) se získá chromatografií zbytku na silikagelu (20% EtOAc/hexany jako eluční činidlo).

Část F: N-[2-brom-4-(l-methylethyl)fenyl]-6-methyl-l(l-propylbutyl)-ÍH-l,2,3-triazolo[4,5-c]pyr id in-4-amin: N-[2brom-4-(1-methyl ethyl)f eny1]-6-methy1-N-(1-propylbutyl)101 • *

·. « ·· · • . · 'Z'- · · « · '· 999 · • , · . 9 · ·' £·Α·;ν' pyridin-2,3,4-triamin (0,5 g, 1,15 mmol) se rozpustí v CH2CI2 (6 ml) a v 50% AcOH (4 ml) a zpracovává se 16 hodin při'25 °C s NaNO2 (0,0846 g, 1,22 mmol). Tato směs se pak rozdělí mezi EtOAc (100 ml) a vodu (20 ml). Vrstva EtOAc se promyje vodou (20 ml), solným roztokem, vysuší se a zahustí se ve vakuu. Chromatografií zbytku na silikagelu (20% EtOAc/hexany jako eluční činidlo) se získá produkt (0,2 g). Analýza: vypočteno pro C22HíoBrN5: C 59,46, H 6,80, N 15,76, Br 17,98; nalezeno:

C 59,76, H 6,83, N 15,67, Br 18,17.

Příklad 231

N-[4-(l-methylethyl)-2-sulfonylmethylfenyl]-6-mcthy1-1(1 -propy lhuty 1 )-111-1,2,3-triazolo[4,5-c] pyr id in-4-ami n

N-[4-(1-methy1ethy1j-2-thiomethy1f eny1]-6-methv1-1(l-propylbutyl)-lll-l,2,3-triazolo[4,5-c]pyr idin-4-amin (0,15 g, 1 ekv.) (příklad 231), syntetizovaný podle obecných podmínek příkladu 229, se rozpustí v methanolu (3 ml), přidá se voda (2 ml) a potom NalCU (0,114 g, 1,5 ekv.). Tato směs se míchá 20 hodin při 25 °C a pak se extrahuje EtOAc (80 ml). Vrstva EtOAc se promyje vodou, solným roztokem, vysuší se a zahustí se ve vakuu. Zbytek se rozpustí v CH2CI2, přidá se roztok KMnO/, (0,15 g, 2,5 ekv.) ve vodě (2 ml) a potom benzyltriethylamoniumchlorid (0,15 g, 1,5 ekv.). Tato směs se míchá 20 hodin při 25 °C a pak se extrahuje EtOAc (80 ml), potom se EtOAc promyje vodou, solným roztokem , vysuší se a odpaří se ve ve vakuu. Produkt (0,2 g) se získá chromatografií na silikagelu (10% EtOAc/hexany jako eluční činidlo). Analýza: vypočteno pro C23H3jBrNsOiS: C 62,27, H 7,51, N 15,79, S 7,44; nalezeno: C 62,62, H 7,38, N 15,58, S 7,44.

Příklad 232

102 • « V • v' * · ' · *' • · · ·« •r— » ·* • · ···· · «-„•-C,..* · · ·«· 94 ** ,í'>.’

N- [4-(4-acetyl-2-bromfenyl]-6-methy1-1-(1-propylbutyl)-lH1 ,2,3-triazolo[4,5-c]pyridin-4-amin

Část A: použije standardní způsob pro kopulaci nitropyridinu (0,8 g, 2,9 mmol) a 2-brom-4-jodani1 inu (1,7 g, 5,7 mmol). Požadovaný produkt (1,47 g) ve formě oranžové pevné látky se získá chromatografií na silikagelu (5% EtOAc/hexan jako eluční činidlo), kde surový produkt se před vlastní chromatografií preabsorbuje na 12 g silikagelu.

Část B: ke kopulovanému 2-brom-4-jodani1inonitropyridinu (0,60 g, 1,1 mmol) ve vysušené baňce a v atmosféře dusíku se přidá bis (trifenylfosfin)paladium(II)chlorid (18 mg, 0,026 mmol) a bezvodý toluen (5 ml). Pak se přidá 1-ethoxyvinyltributylcín (0,46 ml, 1,36 mmol) a míchá se 1 a 1/2 hodiny při teplotě zpětného toku. Pak se směs rozpustí v ethylacetatu a nerozpuštěné částice se odfiltrují přes celit. Pevné částice se promyjí 2 x ethylacetátem. Filtráty se zahustí ve vakuu téměř do sucha. Zbytek se míchá se 70 ml 1M kyseliny chlorovodíkové 1/2 hodiny. Přidá se podíl ethylacetatu, vrstvy se nechají rozdělit a vodná vrstva se extrahuje 2 x 20 ml ethylacetatu. Spojené organické podíly se zahustí téměř do sucha. Zbytek se míchá v nasyceném fluoridu draselném (20 ml) 1/2 hodiny. Vrstvy se rozdělí. Vodná vrstva se extrahuje 2 x 20 ml ethylacetatu. Spojené extrakty se promyjí 10 ml vody a 20 ml solného roztoku. Chromatografií surového produktu na silikagelu se získá požadovaný produkt 0,37 g (73 %) ve formě pevné látky.

Část C: provede se standardní způsob redukce nitroanilinpyridinu s použitím produktu získaného v části B (0,70 g, 1,5 mmol), 10 ml tetrahydrofuranu, 10 ml vody, 0,70

103

tni roztoku hydroxidu amonného (38-40 %) a dithioničitanu.

sodného (2,1 g, 12 mmol). Získá se 0,65 g surové pevné Ťátky která má dostatečnou čistotu pro použití v další reakci. ;

Část D: standardním způsobem se provede cyklizace produktu připraveného v části C (0,63 g, 1,45 mmol), s použitím 10 ml methylenchloridu, 10 ml kyseliny octové/vody (50%) a dusitanu sodného (0,18 g, 2,59 mmol) v 1 ml vody. Chromatografií na silikagelu (10% ethylacetat/hexan) se získá 0,31 g (48 %) požadovaného produktu ve formě bílé pevné látky o t.t. 165-166 °C. Analýza: vypočteno pro C2iH26BrNsO: C 56,76, H 5,91, N 15,76, Br 17,98; nalezeno: C 56,75, H 5,76,

N 15,71, Br 17,72. A 90 mg isomeru požadovaného produktu ve formě bílé pevné látky o t.t. 133-136 °C. Analýza: nalezeno:

C 57,11, H 5,82, N 15,69, Br 18,23.

Zbývající příklady uvedené v tabulce 4 se připraví obecným způsobem znázorněným v příkladu 229.

Tabulka 4

IH-1,2,3-triazolo[4,5-c]pyrid iny:

\1

N-N-2

N 3

Με^/6 'í N ^b I

Ar

104

• a*'·'·	V-
* '	.>

•	•
·♦·	>> ,· - ·'· if#

příklad t.t

číslo:	R3	Ar	°C
233	CH(Et)CH₂-OCH₃	2-Br-4-i-Pr-Ph	121-123
234	CH(Et)CH₂-OCH₃	4-i-Pr-2-SMe-Ph	97-100
235	CH(i-C₃H₇)₂	2-Br-4-(i-C₃H₇)Ph	96-96
236	CH(i-C₃H₇)₂	4-(i-C₃H₇)-2-SMe-Ph
237	CH(C₂H₅)2	4-(i-C₃H₇)-2-SMe-Ph
238	CH(n-C₃H₇)2	2-Br-4-I-Ph	161-164
239	CH(n-C₃H₇)₂	2,4-(Br)₂-Ph	125-127
240	CH(Et)CH₂-OCH₃	2,4,6-Me₃-Ph
241	i-Pr	2-Br-4-i-Pr-Ph
242	i-Pr	4-i-Pr-2-SMe-Ph
243	c-Pr	2-Br-4-i-Pr-Ph
244	c-Pr	4-i-Pr-2-SMe~Ph
245	i-Pr	2,4-(Br)₂-Ph
246	c-Pr	2,4-(Br)₂-Ph
247	CH(Et)CH₂-OCH₃	2,4-(Br)₂-Ph
248	CH(Et)₂	2,4-(Br) ₂-Ph.
249	CH(Et)CH₂-OCH₃	2-COMe-4-Br-Ph
250	CH(Et)₂	4-COMe-2-Br-Ph
251	CH(Et)₂	. 2-Br-4-SO₂Me-Ph
252	CH(Et)₂	2,4,6-Me₃-Ph
253	CH(CH₂CN)2	2-Br-4-(i-C₃H₇)Ph
254	CH(Et)CH₂CN	2-Br-4-(i-C₃H₇)Ph
255	CH(Et)CH₂CONMe₂	2-Br-4-(í-C-₃H₇)Ph
256	CH(CH₂CN)₂	2-Br-4,6-(OMe)₂Ph
257	CH(Et)CH₂CN	2-Br-4,6-(OMe)₂Ph
2.5.8	CH(E-t>GHžCGNMe₂	ž-Br-4,6-(0Me)₂Ph

Příklad 259

N-(2-chlor-4,6-dimethylfenyl)-l-[1-methoxymethyl-(2w»

« · · ·»>

105 ··**>·'’·· ♦ · « * *·».·-· .·♦'·' ·· *.

• · * «♦ ·· methoxyethyl]-6-methy1-1H-1,2,3-triazolo[4,5-c]pyridin-4-amin

Část A: k roztoku tritylchloridu (65 g) a triethylaminu (51,0 g) v 600 ml suchého DMF se přidá serinol (24 g). Po 48 hodinách míchání při teplotě místnosti se reakční směs vlije do vody a extrahuje se několikrát diethyletherem. Spojené organické vrstvy se vysuší bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěním do sucha se získá N-trifenylmethyIserinol (71,0 g) .

Část B: k suspenzi N-trifenylmethy1serinolu (37,0 g) a upráškovaného hydroxidu sodného (45,0 g) ve 400 ml suchého DMSO se přidá methyljodid (90 ml). Po míchání 24-36 hodin při teplotě místnosti se reakční směs vnese do vody (800 ml) a extrahuje se diethyletherem (3 x 500 ml). Spojené organické vrstvy se promyjí vodou (4 x 250 ml), vysuší se bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěním se získá 1,3-dimethoxy-2trifenylmethylaminopropan (36,0 g) ve formě hustého viskozního oleje.

Část C: k roztoku produktu připraveného v části B (36,0 g) v methanolu (400 ml) se přidá 1M HC1 v etheru (350 ml). Po míchání, přes noc se reakční směs vlije na vodu (800 ml) a extrahuje se hexanem (3 x 250 ml). Vrstva methanol/voda se zahustí do sucha a získá se tak hydrochlorid 1,3-dimethoxy-2aminopropanu (14,0 g) ve formě voskovité pevné látky.

Část D: 4-chlor~6-methyl-3-nitro-2-pyridon: 4-hydroxy6-methyl-3-nitro-2-pyridon (50,0 g) se zpracuje s cyklohexylaminem (40 g) v MeOH (300 ml) a zahřívá se až do úplného rozpuštění. Pak se MeOH odstraní ve vakuu a získaná sůl se vysuší a zpracovává se 48 hodin při 25 °C s POCI3 (360 ml). Přebytek POCI3 se odstraní ve vakuu, zbytek se vlije na led/vodu (1000 ml) a extrahuje se EtOAc (4 x 250 ml). Spojené

106

EtOAc extrakty se promyjí vodným NalICO3, solným roztokem (3, *100 ml), vysuší se (MgSOí) a zahustí se ve vakuu. Zbytek se promyje 20% EtOAc/hexany (2 x 100 ml) a získá se tak produkt ve formě žluté pevné látky (41,3 g; t.t. 225 °C).

Část E: 4-[1-methoxymethyl-(2-methoxyethyl]amino-6methyl-3-ni tro-2-pyridon: 4-chlor-6-methyl-3-nitro-2-pyridon (12,12 g; z části D) se zpracovává s hydrochloridem l,3-dimethoxy-2-aminopropanu (10,0 g; z části C) v CH3CN (200 ml) a v diisopropylethylaminu (20,0 g) 24 hodin při 25 °C a 3 hodiny při teplotě zpětného toku. Pak se reakční směs rozdělí mezi EtOAc (200 ml) a vodu (50 ml). EtOAc se promyje vodou (2 x 50 ml),· solným roztokem, vysuší se (MgSOů) a zahuštěním ve vakuu se získá žlutá pevná látka (9,4 g; t.t. 172-173 °C).

Část F: 2-chlor-N-[l“methoxymethyl-(2-methoxyethyl)-6methy1-3-nitro-pyridin-4-amin: 4-[l-methoxymethyl-(2~ methoxyethyl]amino-6-methy1-3-nitro-2-pyridon (9,4 g z části E) se zpracovává 24 hodin při 25 °C s POCI3 (55 ml). Přebytek POCI3 se odstraní ve vakuu a zbytek se vlije na led/vodu (200 ml) a extrahuje se CH2CI2 (3 x 150 ml). Spojený CH2CI2 extrakt se promyje vodou, vysuší se (MgS0₄) a zahuštěním ve vakuu se získá ve formě žluté pevné látky produkt (9,0 g; t.t. 85-87 OC) .

Část G: 2-chlor-4-[l-methoxymethyl-(2-methoxyethyl]amino6-roethylpyridin-3-amin: produkt připravený v části F (9,0 g) se přidá ke kyselině octové (80 ml) a methanolu (400 ml). K této směsi se po částech přidá pr-áš-kovité železo (9,0 g) , míchá se 5 hodin při 60-65 °C, ochladí se na teplotu místnosti a zfiltruje se přes celit. Filtrát se zahustí na hnědou pevnou látku, která se extrahuje ethylacetatem (2 x 150 ml), promyje se NaHCO3 (100 ml) a solným roztokem (100 ml). Organická

-'···.

-·· • *· ·

107 vrstva se vysuší bezvodým síranem hořečnatým, zfiltruje se, zahustí se a získá se tak produkt ve formě světležlutá pevné látky (5,6 g; t.t. 100 oq.

Část H: 4-chlor-l-(l-methoxymethyl-(2-methoxyethyl]6-methy1-1H-1,2,3-triazolo[4,5-c]pyridin: produkt připravený v části G se rozpustí v dichlormethanu (100 ml) a v 50% vodné kyselině octové (100 ml). K této míchané směsi se přidá po kapkách a při teplotě místnosti dusitan sodný (1,7 g) ve vodě (10 ml). Po skončeném přidávání se reakční směs míchá dalších 15 minut. Organická vrstva se oddělí, promyje se vodou, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým a zahustí se na 2bytek. Zbytek se přečistí rychlou chromatografii (CH2CI2) a získá se tak produkt ve formě světležluté pevné látky (5,4 g; t.t. 49-50 θθ .

Část I: N~(2-chlor-4,6-dimethylfenyl)-l-[1-methoxymethyl -(2-methoxyethyl]-6-methy1-1H-l,2,3-triazolo[4,5-c]pyrídÍn-4-amin: produkt připravený výše v části H (2,0 g) se spojí s 2-chlor-4,6-dimethylani1inem (1,4 g) v přítomnosti kyseliny p-toluensulfonové (1,7 g) v toluenu (25,0 ml) zahříváním po dobu 4 hodin při 110 °C. Pak se reakční směs rozdělí mezi EtOAc (50 ml) a vodný NaHCOj (50 ml), organická vrstva se promyje solným roztokem, vysuší se a zahustí se ve vakuu na zbytek. Zbytek se přečistí rychlou chromatografii na sloupci (MeOH : CH2CI2, 1 : 100) a získá se tak po krystalizací z etheru/pentanu ve formě bílé pevné látky titulní sloučenina (1,7 g; t.t. 83-84 °C). Elementární analýza pro C19H24CIN5O2: teorie: C 58,53, H 6,20, N 17,96, Cl 9,09; nalezeno: C 58,69, H 6,32, N 17,97, Cl 9,18.

Část J: mesylatová sůl N-(2-chlor-4,6-dimethylfenyl)-l[1-methoxymethy1-(2-methoxyethy1]-6-methy1-1H-l,2,3-triazolo-

[4,5-c]pyridin-4-amin: produkt připravený v části I (850,mg) se rozpustí v dichlormethanu (5,0 ml) a pak se přidá kyselina methansulfonová (250 mg). Rozpouštědlo se odstraní a krystalizací zbytku z 2-propanolu (2,5 ml) se získá ve formě bílé krystalické pevné látky mesylatová sůl (920 mg; t.t. 179-180 °C).Elementární analýza pro C20H28CIN5O5S: teorie; C 49,43, H 5,82, N 14,41; nalezeno. C 49,42, H 5,79, N 14,37.

Sloučeniny uvedené v tabulce 5 a v tabulce 6 se připraví způsoby znázorněnými v příkladech 1-53 a 526.

Tabulka 5

3H-1,2,3-triazolo[4,5-c]pyridiny:

příklad

Číslo:	Ar
260	2-Br-2,6-(Me)2-Ph
261	2-Cl-2,6-(Me)₂-Ph
262	4-Br-2-Cl-6-Me-Ph
263	2,4-(Cl)2-6-Me-Ph
264	2,4-(Br)2-6-F-Ph

R3	t.t
CH(Et)2	134-135
CH(Et)2	133-134
CH(Et)2	132-133
CH(Et)₂	132-133
CH(Et)2	186-188

109

265	4-Br-2-Me-Ph	CH(Et)₂	125-127
266	4-NMe₂-2-Me-Ph	CH(Et)₂	136-137
267	4-Cl-2-Me-Ph	CH(Et)2	116-118
268	4-I-2-Me-Ph	CH(Et)₂	139-140
269	4-NMe2^-2,6-(Me)₂-Ph	CH(Et)2	160-161
270	2-Cl-4-Me-Ph	CH(Et)2	100-101
271	2-Br-4-OMe-Ph	CH(Et)2	146-147
272	2-Br-4-NMe₂-Ph	CH(Et)₂	166-167
273	2-Me-4-CH₂OMe-Ph	CH(Et)₂	olej
274	2-CN-4-Me-Ph	CH(Et)2	221-223
275	4-CN-2-Me-Ph	CH(Et)₂	216-218
276	2,4,6-Me₃-Ph	CH(nPr)Me	140,5-142
277	4-Br-2,6-Me₂-Ph	CH(nPr)Me	131-133
278	2-C1-4,ó-Mez-Ph	ČH(nPr)Me	amorfní
279	2-C1-4,6-(OMe)2-Ph	CH(nPr)Me	144-145
280	2,4,5-Me₃-Ph	CH(nPr)Me	110-112
281	4-Cl-2-Me-Ph	CH(nPr)Me	99-101
282	4-Br-2-Me-Ph	CH(nPr)Me	83-84,.5
283	4-I-2-Me-Ph	CH(nPr)Me	104-105?
284	2,4-Me2^-Ph	CH(nPr)Me	74,5-76,5
285	2-Br-4-CH(Me)₂-Ph	CH(nPr)Me	amorfní
286	2-Br-4-Cl-Ph	CH(nPr)Me	104-108
287	2-Br-4-NMe₂-Ph	CH(nPr)Me	amorfní
288	4-NMe₂-2-Me-Ph	CH(nPr)Me	amorfní
289	2,4-(Me)2-Ph	CH(Et)_n-Pr	88-89
290	4-OMe-2-Me-Ph	CH(Et)_n-Pr	111-112
291	2,4-(SMe)2-Ph	CH(Et)_n-Pr	65-66
292	2-Br-4-CF₃-Ph	CH(Et)_n-Pr	91-92
2-93	4-A~c-2-Br-Ph	CH(Et)n-Pr	138-Ϊ39
294	4-NMeZ-2-Me-Ph	CH(Et)_n-Pr	116,5-118
295	4-Cl-2-Me-Ph	CH(Et)n-Pr	amorfní
296	4-I-2-Me-Ph	CH(Et)_n-Pr	110-111,5
297	2,6-Me₂-4-I-Ph	CH(Et)_n-Pr	158-160

110 »·-·. r-: · ·, • ftft • - ft · . * ftftft • ftft «· ft ··· • ft .^44^*·-« ' 'ft.

• · ft · ft

... ··>:.»-»·»« _B · » ft · ft • * · : ·? ·,·' · * ' <*·’£··

: Jó?

298	4-Ac-2-Me-Ph	CH(Et)n-Pr	107-110,5
299	2-NMe₂-4-Me-Ph	CH(Et)n~Pr	106-107
300	4-NME₂-2,6-(Me)₂-Ph	CH(Et)n-Pr	146-148
301	2,4-(SMe)₂-Ph	CH(n-Pr)₂	105-106
302	4-OMe-2-Me-Ph	CH(n-Pr)₂	109-110
303	2-Br-4-N(Me)2-Ph	CH(n-Pr)₂	102-103
304	2,4-(Me)₂“Ph	CH(n-Pr)₂	97-98
305	4-Ac-2,6-(Me)₂-Ph	CH(n-Pr)₂.	162-164
306	4-Cl-2-Me-Ph	CH(n-Pr)₂	126-127,5
307	4-NMe2-2-Me-Ph	CH(n-Pr)₂	129-130,5
308	4-I-2-Me-Ph	CH(n-Pr)₂	98,5-101
309	2-Me-4-CH₂OMe-Ph	CH(n-Pr)₂	olej
310	4-Br-2,6-Me ₂-Ph	CH(Et)CH₂OMe	140-141
311	4-Br-2,6-Me₂-Ph	CH(Et)CH₂OMe	139-140
312	2-C1-4,6-(Me)₂-Ph	CH(Et)CH_zOMe	141-142
313	4-Br-2-Cl-6-Me-Ph	CH(Et)CH₂OMe	121-122
314	2,4-(Cl)2-6-Me-Ph	CH(Et)CH₂OMe	109-110
315	‘ 2,4-(Br)2-6-F-Ph	CH(Et)CH₂OMe	147-148
316	2-Br-3,4,6-(Me)₃-Ph	CH(Et)CH₂OMe	166-167
317	3-Br-2,4,6-(Me)3-Ph	CH(Et)CH₂OMe	147-148
318	4-Br-2,6-(F)₂-Ph	CH(Et)CH₂OMe	148-149
319	2-Br-4-Cl-6-F-Ph	CH(Et)CH₂OMe	139-140
320	2-Br-4,6-(F)2-Ph	CH(Et)CH₂OMe	124-125
321	4-CN-2,6—(Cl)2-Ph	CH(Et)CH₂OMe	180-181
322	2,4-(SMe)₂-Ph	CH(Et)CH₂OMe	75-77
323	2-Br-4-N(Me)2-Ph	CH(Et)CHzOMe	110-112
324	2-Cl-4-CN-6-Me-Ph	CH(Et)CH₂OMe	145-146
325	2-Cl-4-CN-Ph	CH(Et)CH₂OMe	140
326	2,4,5-(Me)3-Ph	CH(Et)CH₂OMe	108-109
327	2,4-(Me)2-Ph	CH(Et)CH₂OMe	104-105
328	4-Br-2,6-(Et)2-Ph	CH(Et)CH₂OMe	151-152
329	4-Br-2,6-(Cl)₂-Ph	CH(Et)CH₂OMe	109-110
330	2-Br-4,6-(Cl)2-Ph	CH(Et)CH₂OMe	113-114

111 .iii « φ · • Φ «ι ť fc «.

* 4' U

It «>'· ,. Víc Φ φ ·>

• · * 4 φφ * Φ ...φ . ΦΦΦ. j · · «·Φ

ΦΦΦ ΦΦΦ : ΦΦ ΦΦ

331	2,6-(Br)2-4-Cl-Ph	CH(Et)CH₂OMe	153-154
332	4-Br-2-Me-6-NO₂-Ph	CH(Et)CH₂OMe	150-151
333	4-0Me-2-Me-Ph	CH(Et)CH₂OMe	128-129
334	2,5-C1₂-4-NMe₂-Ph	CH(Et)CH₂0Me	84-85
335	2,4-Clz-Ph	CH(Et)CH₂OMe	114-116
336	2-Br-4-Cl-Ph	CH(Et)CH₂OMe	133,5-135
337	4-Cl-2~Me-Ph	CH(Et)CH₂OMe	amorfní
338	4-1-2,6-Mez-Ph	CH(Et)CH₂OMe	148,5-150
339	4-NMe₂-2 , 6-(Me)₂-Ph	CH(Et)CH₂OMe	144-146
340	2-Cl-4-Me-Ph	CH(Et)CH₂OMe	88-89
341	2-Br-4-OMe-Ph	CH(Et)CH₂OMe	118-120
342	2-Me-4-CH₂OMe-Ph	CH(Et)CH₂OMe	olej
343	2,4,6-Me 3-Ph	CH(Et)CH₂OMe	127-130
344	2-C1-4,6-Me₂-Ph	CH(Et)CH₂OMe	61-62
345	4-Br-2,6-Me₂-Ph	CH(Et)CH₂OMe	104-107’
346	2,4-Me₂-Ph	CH(Et)CH₂OMe	olej
347	2-Br-4-Me-Ph	CH(Et)CH₂OMe	100-102
348	2,4,6-Me₃-Ph	CH(Et)CH₂OMe	94-96,5
349	2,4,6-Me ₃-Ph	CH(C₃H₇)CH₂OMe	1 36-138:
350	2-C1-4,6-Me₂-Ph	CH(C₃H₇)CH₂OMe	amorfní
351	4-Br-2,6-Me₂-Ph	CH(C₃H₇)CH₂OMe	139-140,5
352	2,4-Me₂-Ph	CH(C₃H₇)CH₂OMe	olej
353	2-Br-4-Me-Ph	CH(C₃H₇)CH₂OMe	100,5-102
354 '	2,4,5“Me₃-Ph	CH(C₃H₇)CH₂OMe	122-124
355	2,4,6-Me3^-Ph	CH(CHMe₂)CH₂OMe	94-96.5
356	2-C1-4,6-Me₂-Ph	CH(CHMe₂)CH₂OMe	155-156
357	4-Br-2,6-Me₂-Ph	CH(CHMe₂)CH₂OMe	156-159
358	2,4-Me₂-Ph	CH(CHMe₂)CH₂OMe	99-103
359	2-Br-4-Me-Ph	CH(CHMe₂)CH₂OMe	93-95
360	2,4,5-Me₃-Ph	CH(CHMe₂)CH₂OMe	130-131
361	2,4,6-Me₃-Ph	CH(sek.Bu)CH₂OMe	168-170,5
362	2—Cl—4,6-Me₂-Ph	CH(sek.Bu)CH₂OMe	136-139
363	4~Br-2,6-Me₂-Ph	CH(sek.Bu)CH₂OMe	139-142

		-- »·».. , - ' to : »to- . . 9 9. 9 9 .....9 .9' 9 · ·’, » '9 to # 99 to* ·*· 112	• to. 9 to 9 9 99 • r . -·,· 9' 9 9 99 i· 9 99 . V?/ ν’ϊϊ;*¹' -
364	2,4-Me₂-Ph	CH(sek.Bu)CH₂OMe	85-87
365	2-Br-4-Me-Ph	CH{sek.Bu)CH₂OMe	78,5-80
366	2,4,5-Me3-Ph	CH(sek.Bu)CH₂OMe	150-153
367	2,4,6-Me₃-Ph	CH(íso.Bu)CH₂OMe	126,6-129
368	2—Cl—4,6-Me₂-Ph	CH(iso.Bu)CH₂0Me	103-10
369	4-Br-2,6-Me ₂-Ph	CH(iso.Bu)CH₂OMe	127,5-130
370	2,4-Me₂-Ph	CH(iso.Bu)CH₂OMe	amorfní
371	2-Br-4-Me-Ph	CH(iso.Bu)CH₂OMe	99-100,5
372	2,4,5-Me3-Ph	CH(iso.Bu)CH20Me	134-138
373	2-C1-4,6-Me₂-Ph	CH(CH₂OMe)2	98-99
374	4-Br-2,6-Me₂-Ph	CH(CH₂OMe)2	115-116
375	4-OMe-2-Ph-Ph	CH(CH₂OMe)₂	55-57
376	3-Br-2,4,6-Me3^_Ph	CH(CH₂OMe)2	151-152
377	4-Br-2,6-Et₂-Ph	CH(CH₂OMe)2	154-155
378	2,4,6-(Me)3-Ph	CH(CH₂OMe)2	136-137
379	4-Br-2-Me-Ph	CH(CHzOMe)2	104-108
380	2-Br-4-Cl~Ph	CH(CH₂OMe)2	123-125
381	2,4—Cl2-Ph	CH(CH₂OMe)2	87,5-90
382	4-NMe₂-2-Me-Ph	CH(CH₂OMe)2	159-162:
383	4~Cl-2-Me-Ph	CH(CH₂OMe)2	100-102
384	4-I-2-Me-Ph	CH(CH₂OMe)₂	116-117,5
385	2,6-Me₂-4-I-Ph	CH(CH₂OMe)2	amorf.
386	2-NMe2-4-Me-Ph	CH(CH₂OMe)2	100-102
387	2-Br-4-Me-Ph	CH(CH₂OMe)₂	106-108
388	2-Cl-4-Me-Ph	CH(CH₂OMe)2	114-115
389	4-NMe2-2,6-(Me)₂-Ph	CH(CH₂OMe)2	71-73
390	2-Br-4-OMe-Ph	CH(CH₂OMe) 2.	127-128
391	2-Br-4-NMe₂-Ph	CH(CH₂OMe)₂	139-141
392	2-Me-4-CH₂OMe-Ph	CH(CH₂OMe)2	olej
393	2,4,6-Me 3~Ph	CH(Et)CH₂Ph	amorfní
394	2,4,6-Me3^-Ph	2-OMe-6-Me-Ph	202-205
395	2,4,6-Me3-Ph	CH(Et)CH₂OH	amorfní
396	2,4,6-Me3^-Ph	CH(Me)i so.Bu	126-127

113 »' φΦ ’

Φ «ι Φ φ

Φ - Φ¹ Φ φ '' Φ

Φ / · · Φ Φ

ΦΦΦ ·♦ ΦΦΦ '·« 'Φ*' ’ Φ

Φ . Φ · «Φ

Φ' · · '·#·*· • ι Φ Φ φφφ . ·? φφ ·· ^ν<· ’-ίΖί. >. ··>,*

397	, ·2,4,6-Me₃-Ph	• ·- CH(Me) i so /Pr ' ^:	161-162
398	2,4,6-Me3“Ph	-cyklopentyl	•174-175
399 -·	2,4,6-Me₃-Ph	cyklohexyl	198-199
400	2,4,6-Mc3~Ph	4-methylcyklohexyl	178-180

ροζη.: (ι·), (-), (R) nebo (S) znamená příslušný isomer.

Tabulka 6

3H-1,2,3-triazolo[4,S-d]pyrimidiny:

příklad t.t

číslo:	Ar	El	°C
401	2,4,6-Me₃-Ph	H	146-147
402	4-Br-2,6-Me2-Ph	H	139-140
403	2,4,6-Me₃-Ph	CF₃	176-177
404	4-Br-2,6-Me₂-Ph	cf₃	183-184
405	2-Cl-4,6-Me₂-Ph	C1^J3	174-175
406	2,4-Cl₂-6-Me-Ph	cf₃	160-161
407	2-C1-4,6-Me₂-Ph	C2H5	111-112
408	2-C1-4,6-Me_z-Ph	MeOCH₂	87-88

114 «<·>' »«’·· 9' • » 9 * * 9 λ ·: 9 «· · « « • ·' 9 9 9 ·

9^J · “ ·« *'♦ ·

*.'= , . · · · ·φ· ··*. ·· ·*

Příklad 409

6-[Ν—(2 — chlor—4,ó-dimethy1fenyl)]-9-[(1-methoxymethy1)propyl]-2-methyl-9H-purin-6,8-diamin

Část A: 2-methyl-4-chlor-6-(l-methoxymethyi)propylamino5-aminopyridin (450 mg, 1,84 mmol) se nechá reagovat 24 hodin v refluxujícím methanolu s bromkyanem (234 mg, 2,2 mmol). Pak se rozpouštědlo odstraní ve vakuu a získaný surový olej se vyjme do ethylacetatu a promyje se 4 krát nasyceným vodným NaHCOí. Organická vrstva se vysuší, rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a surový produkt se chromatografuje na silikagelu (20 g, čistý ethylacetát) a získá se tak 240 mg (48 %)

8-amÍno-6-chlor-9-[(1-methoxymethy1)propy1-2-methyl-9H-purinu.

Část B: produkt připravený v části B (50 mg, 0,20 mmol) se zpracovává s 2-chlor-4,6-dimethylani 1inem (30 mg,

0,20 mmol) 24 hodin v refluxující 1,0 N HCI. Pak se reakční směs ochladí, vlije se do nasyceného vodného NaHCO3 a extrahuje se (3 x 50 ml) ethylacetatem.Organické frakce se spojí, vysuší se a zahustí se ve vakuu. Získaný surový produkt zpracuje chromatografií na silikagelu (20 g, čistý ethylacetát) a získá se tak 55 mg (71 %) titulní sloučeniny. Analýza: vypočteno pro C19H25N6OCI: C 58,76, H 6,44, N 21,65; nalezeno; C 58,50, H 6,32, N 21,72.

Sloučeniny uvedené v tabulce 7 lze připravit způsoby znázorněnými v příkladech 209-211 a 409.

115 ·'· · *· ·. ··· « « , ·' · β . »· *·

Tabulka 7

9H-imidazo[4,5-d]pyrimidiny:

příklad t.t

číslo:	Ar	R2	K³	OC
410	2,4,6-(Me)₃-Ph	H	CH(Et)CH₂OCH3	212-213 .
411	2,4,6-(Me)3-Ph	nh₂	CH{Et)CH₂OCH3	olej
412	2-C1-4,6-(Me)2-Ph	nh₂	CH(CH₂OCH₃)2	olej
413	2,4,6-(Me)3^-Ph	nh₂	CH(CH₂OCH₃)2	olej
Příklad	414

(S)-(-)-N-(2-chlor-4,6-dimethylf enyl)-6-methyl~l-(lmethoxymethy1-3-methoxypropy1)-IH-l,2,3-triazolo[4,5-c]pyridin-4-amin

Část A: hydrochlorid L-dimethylaspartatu (5 g, 25,3 mmol) a trifenylmethylchlorid (7,65 g, 27,5 mmol) se suspendují při 0 °C v suchém CH3CN (50 ml). K této směsi se přidá po kapkách Et₃N (4,5 ml, 32,3 mmol) a potom N-methylmorfolin (2,5 ml,

116

Μ |ι · » * « » • ·' · · * » ·· ' » ·♦· »* « • · « · • · ·· • ···· 9

I · « • ·· v*

27,5 mmol). Směs se pak míchá 1 hodinu při 0 °C a 30 minut při 25 °C. Pak se směs rozdělí mezi EtOAc (200 ml) a vodu (50 ml), organický extrakt se promyje vodou (50 ml), solným roztokem (50 ml) vysuší se (MgSCU) a zahustí se ve vakuu. NMR analýzou se potvrdí čistota produktu, diethyl- N-trifenylmethylaspartatu, >90%.

NMR (CDCI3) Ó 7,16-7,51 (m, 15H), 3,68 (s, 3H), 3,66-3,74 (m, IH), 3,26 (s, 3H), 2,93 (d, IH, J=9,9 Hz), 2,63-2,69 (dd, IH, Ji=l4,6, J2=5,l Hz), 2,48-2,55 (dd, IH, Ji=14,6 Hz, J₂=7 Hz) .

Část B: (S)“diethyl- N-trifenylmethylaspartat ( 25 mmol) se rozpustí v suchém THF (150 ml) a ochladí se na 0 °C. K tomu se přidá po kapkách 1M roztok LíAIHa v THF (50 ml, 50 mmol) a reakční směs se míchá 2 hodiny a nechá se ohřát na 0 °C. Pak se smés ochladí, zalije se vodou (5 ml) a 1 N NaOH (4 ml), zředí se etherem (200 ml) a vysrážené pevné podíly se odfiltrují. Filtrát se zahustí ve vakuu a získá se produkt, 2-N-trifenylamino-l,4-butandiol ( o >90% čistotě stanovené NMR analýzou).

NMR (CDCI3) δ 7,17-7,57 (m, 15H), 3,68-3,77 (m. IH), 3,56-3,63 (m, IH), 3,19 (d, IH, J=8,8 Hz), 2,76-2,86 (m, 2H), 2,2-2,7 (br, 3H), 1,54-1,63 (m, IH) , 1,36-1,54 (m, IH).

Část C: (S)-2-N-trifenylamino-l,4-butandiol (~ 25 mmol) rozpuštěný v suchém THF (50 ml) se přidá k suspenzi NaH 60% v oleji 2,34 g, 58,5 mmol) v suchém THF (50 ml) při 0 θθ a tato směs se míchá 30 minut při 9 °C a 1 hodinu při 25 °C. Pak se směs ochladí v ledové lázni a po kapkách se přidá CH3I (3,6 ml,58,5 mmol). Reakční směs se míchá 30 minut při 0 °C a 2 hodiny při 25 °C, přebytek NaH se odstraní vodou a THF se

117 ♦» * · ··' ···—-* · • ·. · · · · » ·· ».··'· · · · ··· · · • ί . « » ·.. «· « •44 44 «4« 44· .·· «« odstraní zahuštěním. Zbytek se rozdělí mezi EtOAc (200 ml) a vodu (50 ml), organický extrakt se promyje vodou (50 ml), solným roztokem (50 ml), vysuší se a zahustí se ve vakuu. Produkt, 2-N-trifenylamino-1,4-dimethoxybutan má podle NMR analýzy > 90% čistotu.

NMR (CDC1₃) δ 7,15-7,59 (m, 15H), 3,34-3,41 (m, IH), 3,22-3,30 (m, IH), 3,24 (s, 3H), 3,03 (s, 3H), 2,86 (dd, IH, Ji=9,5 Hz, J₂=3,3 Hz), 2,65-2,75 (m, IH), 2,4-2,46 (br, IH), 2,30-2,35 (m, IH), 2,57-2,8 (m, 2H).

Část D: (S)—2—N—trifenylamino-1,4-dimethoxybutan (25 mmol) se rozpustí ve směsi CH₂C1₂ (100 ml) a methanolu (50 ml.) a ke směsi se přidá 1M HC1 v etheru (50 ml). Pak se reakční směs míchá 16 hodin při 25 °C, rozpouštědlo se odstraní a zbytek se promyje etherem/hexanem 1 : 1 (3 x 50 ml). Zbylý olej, 2-amino-l,4-dimethoxybutan-hydrochlorid se vysuší ve vakuu (3,87 g, 88 %),

NMR (CDCI3) δ 8,2-8,5 (br, 3H), 3,5-3,7 (m, 5H), 3,41 (s, 3H), 3,36 (s, 3H), 2,05-2,2 (m, IH), 1,90-2,01 (m, IH).

Část E: (S)-6-methy1-3-nitro-4-(1-methoxymethy1-3methoxypropylamino)pyridon. 1-methoxymethyl-3-methoxypropy1amin (4,19 g, 22,3 mmol) a 4-chlor-6-methy1-3-nitropyridin (3,87 g, 22,3 mmol) se smísí v CH3CN (70 ml) a přidá se diisopropylamin (9,4 ml, 53,6 mmol). Reakční směs se míchá 16 hodin při 25 °C á 2,5 hodiny při teplotě zpětného toku. Pak se odstraní rozpouštědlo, zbytek se rozpustí v CH2CI2 (150 ml) a CH₂C1₂ se promyje vodou (80 ml). Voda se extrahuje CH₂C1₂(50 ml), spojené organické extrakty se spojí a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Krystalizací zbytku z EtOAc a promytím 49% EtOAc/hexany se získá požadovaný produkt (4,8 g, 75 %).

118

V	•	*»		---_w...	»
	•	•		. · · ··
• ·'!	• ·	•	•	• ··· ·	•
	•	«		• ·	•
··♦ · ·			··«	·· ·

³H NMR (DMSO) 6 9,13 (d, IH, J=8,8 Hz), 5,9 (s, IH), 3,92-4,02 (m, IH), 3,20-3,25 (m, 2H), 3,28-3,40 (m, 2H), 3,25 (s. 3H), 3,18 (s, 3H), 2,09 (s, 3H), 1,65-1,90 (m, 2H) .

Část F; (S)-2-chlor-6-methyl-3-nitro-N-(l-methoxymethyl3-methoxypropyl)pyridin-4-amin. 4-[3-(1,4-dímethoxybutyl)amino]-6-methy1-3-nitropyridon (4,8 g, 16,82 mmol) se rozpustí v POCI3 a míchá se 40 hodin při 25 °C. Pak se reakční směs vlije na led/vodu (500 ml), nechá se reagovat, neutralizuje se. pevným NaHCO3 a pak se přidá EtOAc (150 ml) a extrahuje se EtOAc (2 x 300 ml). EtOAc se vysuší (MgSOů) a odstraněním rozpouštědla ve vakuu se získá produkt.

NMR (CDCI3) δ 7,08 (d, IH, J=7,7 Hz), 6,65 (s, IH) , 3,85-3,95 (m, IH), 3,30-3,50 (m, 4H), 3,38 (s, 3H), 3,33 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 1,80-2,02 (m, 2H).

Část G: (S)-3-amino-2-chlor-4-N-(1-methoxymethy1-3methoxypropy1)-6-methy1-pyridin-4-amin. 2-chlor-6-methyl3-ni tro-N-(1-methoxymethy1-3-methoxypropyl)pyr id in-4-amin (16,82 mmol) se zahřívá 2 hodiny při teplotě zpětného toku s práškovitým Fe (10 g) v methanolu (120 ml) v přítomnosti ledové kyseliny octové (10 ml). Pak se železo odfiltruje přes celit, celit se promyje methanolem (80 ml) a filtrát se odpaří ve vakuu. Zbytek se rozpustí v 10% HC1 (120 ml) a přidá se EtOAc (160 ml). Tato směs se zneutralizuje pevným NaHCO3 a vodná vrstva se extrahuje EtOAc (2 x 100 ml). Spojené organické extrakty se promyjí solným roztokem (50 ml), vysuší se (MgSOů) a zahustí se ve vakuu (4,1 g).

NMR (CDCI3) d 6,4 (s, IH), 5,2-5,35 (br s, IH), 3,70-3,80 (m, IH), 3,2-3,8 (m, 6H), 3,38 (s, 3H), 3,33 (s, 3H), 2,42 (s,

119

9« * · · • · · · í · ·· · · · · ·* »» » · • · » ·« • .· ί»« 4 · • / · · · ·· ·· ·«

3H), 1,8-2,0 (m, 2H).

Část H: (S)-4-chlor-I-(1-methoxymethy1-3-methoxypropyl)6-methy1-1H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyridin. 3-amino-2-chlor-6methyl-4-(í-methoxymethyl-3-methoxypropy 1)pyridin-4-amin (4,1 g, 14,98 mmol) se rozpustí ve směsi CH2CI2 (40 ml) a 50% kyseliny octové (40 ml) a ochladí se v ledové lázni na 0 °C. K této směsi se po kapkách přidá roztok NaNO₂ (1,84 g, 26,86 mmol) ve vodě (10 ml) a reakční směs se míchá 30 minut při 0 °C a 1,5 hodiny při 25 °C. Pak se kyselina octová zneutralizuje pevným NaHCCb a přidá se voda (80 ml). Směs se extrahuje EtOAc (2 x 100 ml) a organické extrakty se spojí a spojené organické extrakty se promyjí. solným roztokem (50 ml), vysuší se a zahustí se ve vakuu. Chromatografií zbytku na silikagelu (40% EtOAc/hexany jako eluční činidlo) se získá produkt (4,05 g, celkem pro uvedených osm stupňů 56 %).

NMR (CDCI3) 6 7,25 (s, IH), 5,04-5,13 (m, IH), 3,98 (dd, IH, Ji=9,9 Hz, J₂=8,4 Hz), 3,84 (dd, IH, Ji=10,2 Hz, J₂=4,4 Hz), 3,39 (dt, IH, Ji=9,9 Hz, J₂=4,8 Hz), 3,25 (s, 3H), 3,17 (s, 3H) , 2,91 (dt, IH, J1=9,5 Hz, J₂=4,0 Hz), 2,68 (s, 3H), 2,22-2,6 (m, 2H).

Část I: (S)-4-chl.or-l-(l-methoxymethyl-3-methoxypropyl)6-methyl-lH-l,2,3-triazolo[4,5-c]pyridin (2,0 g, 7 mmol) a 2-chlor-4,6-dimethylani1in (1,094 g, 7 mmol) se rozpustí v suchém THF a ochladí se na 0 °C v ledové lázni. K této směsi se přidá po kapkách roztok 1M hexamethyldísilazidu sodného (16 ml, 16 mmol) a roztok se míchá 45 minut při 0 °C. Pak se směs zalije vodou (30 ml) a rozdělí se mezi EtOAc a vodu (20 ml). Organický extrakt se promyje solným roztokem (50 ml), vysuší se (MgSOí) a zahustí se ve vakuu. Přečištěním zbytku chromatografií na silikagelu (40% EtOAc/hexany jako eluční

120 ·» * · ' ' ·¥ ·♦ » ·'’ · a t • · · a a a * · a • a · » a a a «·a a * *r a a a · a a · a·· aa a·* a·* · ·· činidlo) a krystalizací z hexanů se získá produkt (2,42 g, 85 %), t.t. 108-109 OC, [q]d^Z5 -32,38 (c=0,200g/dl, CHCla) 99,6 % ee chirální HPLC. Krystalizací z etheru/hexanů se sloučenina převede na methylsulfonatovou sůl, t.t. 98-100 °C, [a]o²⁵-29,00 (c=0,200 g/dl, CHCI3, CHCI3).

Příklad 414A (R,S)-N-(2~chlor-4,6-dimethy1feny1)-6-methy1-1-(1methoxymethyl-3-methoxypropyl)-lH-l,2,3-triazolo[4,5-c]pyridin-4-amin

Část A: (R,S)-2-aminobutyrolakton-hydrobromid (8,0 g, 44 mmol) a trifenylmethylchlorid (12,8 g, 46 mmol) se suspendují při 25 °C v suchém CH3CN (80 ml). K této směsi se po kapkách přidá Et3N (13,6 ml, 100 mmol), reakční směs se míchá 4 hodiny při 25 °C a pak se rozdělí mezi EtOAc (120 ml) a vodu (50 ml). Organická vrstva se promyje vodou (50 ml), solným roztokem (50 ml), vysuší se (MgSO*) a zahustí se ve vakuu. Rekrystali žací zbytku z EtOAc/hexanú se získá 2-trifenylmethylamino-butyrolakton (10,5 g),

Část B: v suchém THF (50 ml) se suspenduje 1 ithiumaluminiumhydrid (1,4 g, 36 mmol) a směs se ochladí na 0 °C v ledové lázni. K této směsi se po kapkách a během 20 minut přidá roztok 2-trifenylmethylaminobutyrolaktonu (11 g, 31,9 mmol) v suchém THF (70 ml). Po skončeném přídavku se reakční směs míchá 1 hodinu při 0 °C, 3 hodiny při 25 °C a směs se zalije postupně vodou (2 ml), IN NaOH (2 ml) a vodou (3 ml) a zředí se etherem (150 ml). Vysrážené pevné složky se odfiltrují a filtrát se zahustí ve vakuu čímž se získá (R,S)— 2-N-trifenylamino-1,4-butandiol. Ten se použije ve stejném způsobu syntézy jaký je výše uveden pro chirální materiál ' 4' i

121 »» · 4 ·· • · 4 4 • · 4 4 4 • 4 4 4 ··· ·4 »*» ·' 4 · · *

4' · 44 4 · * • · 4 4

4*4 44 44 (příklad 414, části C-ϊ) pro získání racemického materiálu.

Sloučeniny uvedené v tabulce 8 se připraví způsoby znázorněnými v příkladech 221-232, 259, 414 a 414A.

Tabulka 8

1H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyridiny:

příklad číslo:	R3	Ar	t.t °C
415	CH(Et)₂	4-Br-2,6-(Me)2-Ph	191-192
416	CH(Et)2	2,6-(Me)2-4-SMe-Ph	172-173
417	CH(Et)2	2-C1-4,6-(Me)₂-Ph	171-172
418	CH(Et)2	2,4-(Cl)2-6-Me-Ph	164-165
419	CH(Et)2	2,4-(Me)2-Ph	90-91
420	CH(Et)2	2-Me-4-0Me-Ph	104-105
421	CH(Et)₂	2-Br-4,6-(Me)2-Ph	178-179
422	CH(Et)₂	4-CN-2,6-(Cl)₂-Ph	189-190
423	CH(Et)2	3-Br-2,4,6-(Me)3-Ph	156-157
424	CH(Et)2	4-Br-2-SMe-Ph	112-114
425	CH(Et)2	2-CN-4,6-Me₂-Ph	181-183

<* ' t ♦	»1 · · 122 : : : · ♦ *·	·· ·· · · • « « « • * « ··· • v 9 «·· ··· ·'
426	CH(Et)2	2-Br-5-F-4-Me-Ph	132-134
427	CH(Et)z	4-Br-5-F-2-Me-Ph	115-116
428	CH(Et)2	2,4-Br₂-Ph	164-166
429	CH(Et)₂	4-Ac-2-SMe-Ph	142-144
430	CH(Et)2	4-Br-2-Cl-Ph	152-153
431	CH(Et)₂	2,4-Cl₂-Ph	134-135
432	CH(Et)2	2,4-Me₂-6-SMe-Ph	135-136
433	CH(Et)n-Pr	2,4,6-(Me)3-Ph	117-118
434	CH(Et)CH₂OMe	4-Br-2,6-(Me)₂-Ph	165-166
435	CH(Et)CH₂OMe	2-C1-4,6-(Me)₂-Ph	126-127
436	CH(Et)CH₂OMe	3-Br-2,4,6-(Me)₃-Ph	117-118
437	CH(Et)CH₂OMe	2,4-(Cl)₂-6-Me-Ph	131-134
438	CH(Et)CH₂OMe	2-Br-4,6-(Me)₂-Ph	127-128
439	CH(Et)CHzOMe	4-Br-2-Cl-6-Me-Ph	136-137
440	CH(Et)CHzOMe	4-Br-2,6-(Cl)₂-Ph	119-120
441	CH(Et)CHzOMe	2,4-(Me)₂-Ph	76-77
442	CH(Et)CH₂OMe	4-MeO-2-Me-Ph	76-77
443	CH(Et)CH₂OMe	2,4,5-(Me)₃“Ph	94-95
444	CH(Et)CH₂OMe	2-C1-4,6-(OMe)₂-Ph	167-168
445	CH(Et)CH₂OMe .	2,4,5-(Cl)3-Ph	151-152
446	CH(Et)CH₂OMe	2,5-(Cl)₂-4-NO₂-Ph	157-158
447	CH(Et)CH₂OMe	2-CN-4,5-(OMe)₂-Ph	162-163
448	CH(Et)CH₂OMe	2-Me-4,5-(OMe)₂-Ph	118-119
449	CH(Et)CH₂OMe	2,6—Clz-4-OMe-Ph	136-137
450	CH(Et)CH₂OCH3	4-Br-2-OMe-6-Me-Ph	159-162
451	CH(Et)CH₂OCH₃	4-Br-5-F-2-Me-Ph	111-113
452	CH(Et)CH₂OCH3	2-CN-4,6-Me₂-Ph	154-156
453	CH(Et)CH₂OCH3	2-OMe-4,6-Me₂-Ph	115-116
454	CH(Et)CH₂OCH3	2-Ac-4-Cl-6-Me-Ph	127-129
455	CH(Et)CH₂OCH₃	2-Br-4,6-F₂-Ph	138-140
456	CH(Et)CH₂OCH3	2,4,6-Me₃“Ph	119-121
457	CH(Et)CHzOCH3	4-Br-2-SMe-Ph	70-73
458	CH(Et)CH₂OCH₃	2,4-Br₂-Ph	119-120

123

• a	•	aa	aa
• *	a	•
• a	• a	a
• a	•	♦
• 0		aa·	Μ

CH(Et)CH₂OCH3	2,4,6-Me3-Ph	113-115
CH(Et)CH₂OCH3	2,4,6-Me₃-Ph	113-115
CH(Et)CH₂OCH₃	2,4-Me₂-6-SMe-Ph	104-106
CH(Et)CH₂OCH₃	4-Br-2-Me-Ph	r amorfní
CH(Et)CH₂OCH₃	4-I-2-Me-Ph	103-105
CH(Et)CH₂OCH₃	3-F-2,4,6-Me3-Ph	amorfní
CH(Et)CH₂QCH3	4-Cl-2-Me-Fh	104-105
CH(Et)CH₂OCH₃	4-Br-2,6-F₂-Ph	138-140
CH(Et)CH₂OCH₃	4-Cl-2-CN-6-Me-Ph	177-180
CH(CH₂OMe)₂	2,4,6-(Me)₃-Ph	115-116
CH(CH₂OMe)2	4-Br-2,6-(Me)₂-Ph	145-146
CH(CH2OMe)₂	2,4-(Cl)2-6-Me-Ph	111-112
CH(CH₂OMe)₂	3-Br-2,4,6-(Me)₃-Ph	105-106
CH(CH₂OMe)₂	2,4,5-(Me)3-Ph	110-111
CH(CH₂OMe)2	2-Br-4-CH(Me)₂-Ph	107-108
CH(CH₂OMe)₂	2-Br-4,6-(Me)₂-Ph	83-84
CH(CH₂OMe)2	2,4-(Me)2-Ph	72-73
CH(CH₂OMe)₂	4-MeO-2-Me-Ph	65-67
CH(CH₂OMe)₂	4-CH(Me)2-Ph	olej
CH(CH₂OMe)₂	2,5-C12-4-N(Me)2-Ph	110-111
CH(CH₂OMe)2	2-Me-4,5-(OMe)2-Ph	111-112
CH(CH₂OMe)₂	4-C1-2,5-(OMe)₂-Ph	167-168
CH(CH2OMe)₂	2-C1-4,5-(Me)₂-Ph	169-170
CH(CH₂OMe)₂	2,6-(Cl)2-4-OMe-Ph	145-146
CH(CH₂OMe)₂	4-t-Bu-2,6-(Me)₂-Ph	134-135
CH(CH₂OMe)₂	4-Cl-2-Me-5-NO₂-Ph	163-164
CH(CH₂OMe)2	4-Br-2-Cl-5-Me-Ph	159-160
CH(CH₂OMe)2	2-Cl-4-OMe-6-Me-Ph	117-118
CH(CH₂OMe)2	4-C1-2,5-Me₂-Ph	115-116
CH(CH₂OMe)₂	2-Cl-4-CN-6-Me-Ph	127-128
CH(CH₂OMe)2	4-Br-2,6-(Et)2-Ph	168-169
CH(CH₂OMe)₂	4-Br-2-Cl-6-Me-Ph	104-105
CH(CH₂OMe)₂	2-C1-4,6-(OMe)2-Ph	139-140

' í i · ♦ ’ · · ?.·*(·' β· ·· · · ♦···'- ·,Λ

	\| π 1 ···· · ·· 124 · · · · · ,,, ·· · · · ···	• » · · \ ♦ · •‘c • · · · '. ’ A.
492	CH(CH₂OMe)2	2-Br-4,6-(OMe)₂-Ph	,Λ 155-156
493	CH(CH₂OMe)2	5-Cl-4-NMe₂-2-OMe-Ph	110-111
494	CH(CH₂OMe)₂	2,4-(Cl)₂-5-CF₃-Ph	162-163
495	CH(CH₂OMe)₂	4-Cl-2-OMe-5-CF3“Ph	161-162
496	CH(CH₂OMe)C₂H₄OMe	4-Cl-2-Et-6-Me-Ph	101-103
497	CH(CH₂OMe)C₂H4OMe	2-F-4,6-Me₂-Ph	172-174
498	CH(CH₂OMe)C₂H4OMe	2,4-Me₂-6-SMe-Ph	147-148
499	CH(CH2OMe)C₂H4OMe	2-Br-4,6-Me₂-Ph	144-147
500	CH(CH₂OMe)C₂H4OMe	4-C1-2,6-Me₂-Ph	97-100
501	CH(CH₂OMe)C₂H4OMe	4-Br-2-Et-6-Me-Ph	111-113
502	CH(CH₂OMe)C₂H4OMe	2,4,6-Me₃-Ph	115-116
503	CH(CH₂OMe)C₂H4OMe	4-Br-2,6-Me₂-Ph	amorfní
504	CH(CH₂OMe)C₂H4OMe	4-Br-2-OMe-6-Me-Ph	131-133
505	CH(CH₂OMe)C₂H4OMe	2—Cl—4,6-Me₂-Ph	127-129
506	CH(CH₂OMe)C₂H_áOMe	2-1-4,6-Me₂-Ph	150-152
507	CH(CH₂OMe)C₂H4OMe	2-Ci-4-I-6-Me-Ph	119-120
508	CH(CH₂OMe)C₂H4OMe	3-F-2,4,6-Me3-Ph	amorfní
509	CH(CH₂OMe)C₂H40Me	2-C1-4,6-Me₂-Ph	127-129
510	CH(CH₂OMe)C₂H4OMe	2-C1-4,6-Me₂-Ph	108-109
511	CH(CH₂OMe)C₂H4OMe	2-Br-6-F-4-Me-Ph	150-152
512	CH(CH₂OMe)C2H₄OMe	2-C1-5-F-4,6-Me₂-Ph	107-108
513	CH(CH₂OMe)C₂H4OMe	3-F-2,4,6-Me₃-Ph	117-119
514	CH(CH₂OMe)C₂H4OMe	3-F-2,4,6-Me₃-Ph	117-119
515	CH(CH₂OMe)C₂H4OMe	2-C1-5-F-4,6-Me₂-Ph	107-109
516	CH(CH₂OMe)C₂H4OMe	4-Br-2,6-Me₂-Ph	-
517	CH(CH₂OMe)C₂H4OMe	4-Br-2,6-Me₂-Ph	amorfní
518	CH(CH₂OMe)C₂H4OMe	2,4,5-Me₃-Ph	olej
519	CH(CH₂OMe)C₂H4OMe	2,4,5-Me₃-Ph	olej
520	CH(CH₂OMe)C₂H4OMe	2,4,6“Me₃-Ph	. 128-130
521	CH(CH₂OMe)C₂H4OMe	4-C1-2,6-Me₂-Ph	114-115
522	CH(Bz)CH₂OMe	2,4,6-(Me)₃-Ph	55-57
523	CH(Bz)CH₂OMe	2,4-(Cl)2-6-Me-Ph	-65

125 f ··· ’ · « ♦ · · « ··« · · • · · · ροζη.: (+), (-), (R) nebo (S) označuje příslušný isomer

Sloučeniny uvedené v tabulce 9 se připraví způsoby znázorněnými v příkladech 209-211 s použitím meziproduktu podle příkladu 259 část G.

Tabulka 9 lH-imidazo[4,5-c]pyridiny:

přiklad číslo: Ar

R2 R3

t.t °C

524

525

2-C1-4,6-(Me)₂-Ph H 2-C1-4,6-(Me)₂-Ph Me

CH(CH₂OCH3)2

CH(CH₂OCH3h

129-130

156-157

Příklad 526

Tento příklad znázorňuje alternativní způsob přípravy , sloučeniny podle příkladu 32.

Část A: (±)-l-methoxy-2-butanol-methansulfonat (1).

126 • « · Φ t · · · · • · · v · · ·· • φφ φ φ · φφφφ’φ

Roztok l-methoxy-2-butanolu (52,08 g, 52,73 ml, 0,5 mol) a Et3N (108,2 ml, 0,75 mol, 1,5 ekv.) v CH2CI2 (500 ml) se zpracuje po kapkách přii 0 °C a v atmosféře dusíku s methansulfonylchloridem (68,73 g, 46,44 ml, 0,6 mol, 1,2 ekv.). Reakční směs se pak ohřeje na 25 °C a míchá se při teplotě 25 °C další 4 hodiny načež se zalije H₂O (300 ml).

Obě vrstvy se rozdělí a vodná vrstva se extrahuje CH2CI2 (3 x 100 ml). Spojené CH2CI2 extrakty se promyjí H₂O (2 x 200 ml) a nasyceným vodným NaCl (200 ml), vysuší se (MgSO4) a zahustí se ve vakuu. Zbytek se dostatečně vysuší ve vakuu a získá se tak požadovaný mesylat 1 (85-90,0 g, teoreticky 91 g, 93-98 %) ve formě světležlutého oleje, který má čistotu dostatečnou pro přímé použití v další reakci bez dalšího přečištění.

Analyticky čistý vzorek sloučeniny 1 ve formě bezbarvého oleje se získá chromatografickým přečištěním na silikongelové koloně.

Část B: (±)-l-methoxy-2-butylazid (2). Roztok surového mesylatu 1 (90,0 g, 0,495 mol) v DMF (500 ml) se zpracuje s NaN3 (48,22 g, 0,74 mol, 1,5 ekv.) v atmosféře N2 při 25 °C. Získaná reakční směs se pak zahřívá při 55-60 °C za míchání 6-8 hodin a pak se zalije H2O (500 ml). Světležlutý roztok se pak extrahuje EtOAc nebo Et2O (4 x 200 ml). Spojené EtOAc (nebo EtzO) extrakty se promyjí H2O (3 x 500 ml), vysuší se (MgSO4) a zahustí se ve vakuu. Zbylý roztok obsahuje požadovaný azid 2 (60,3 g, teoreticky 64,5 g, 94 %), který jak bylo zjištěno má čistotu dostatečnou pro použití v další reakci bez dalšího přečištění.

Analyticky čistý vzorek sloučeniny 2 ve formě bezbarvé nízkovroucí tekutiny se získá chromatografií na sloupci SÍO2.

127 » ι * ·· · • · · · * a · ♦ « « · · ·· ·· · · · ·

Část C: (±)-4-amino-5-karbamoyl-l-(l-methoxy-2-)butyl1H-1,2,3-triazol (3). Suspenze kyanacetamidu (46,5 g, 0,553 mol, 1,2 ekv.) v absolutním EtOH (200 ml) se zpracuje s EtONa (62,73 g, 0,922 mol, 2,0 ekv.) v atmosféře N2 a při 25 °C a získaná směs se zahřívá 15 minut v atmosféře N2 při teplotě zpětného toku. K ochlazené směsi se pak přidá roztok l-methoxy-2-butylazidu 2 (59,5 g, 0,467 mol) v EÍ2O a směs se zředí při 25 °C dalším EtOH(260 ml). Výsledná směs se zahřeje na teplotu zpětného toku a zahřívá se při teplotě zpětného toku 6-8 hodin načež se ochladí na teplotu místnosti. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a zbytek se zpracuje s H2O (300 ml) a EtOAc (300 ml). Obě vrstvy se rozdělí a vodná vrstva se extrahuje EtOAc (5 x 100 ml). Spojené EtOAc extrakty se promyjí nasyceným vodným NaCl (50 ml), vysuší se ve vakuu a zahustí se ve vakuu. Zbytková žlutá pevná látka se přímo rekrystali zuje z MeOH (100-150 ml) a získá se tak požadovaný 1,2,3-triazol 3 (70,7 g, teoreticky 98,2, 72 %) ve formě bílých krystalů.

Část D: (+)-9-(l-methoxy-2-)butyl”2-methyl-8-azaadenin· (4) .

Způsob A: roztok sloučeniny 3 (10,65 g, 0,05 mol) v absolutním EtOH (50 ml) se zpracuje v atmosféře N2 a při 25 °C s EtONa (6,8 g, 0,1 mol, 2,1 ekv.) a EtOAc (8,8 g, 10,0 ml,

0,5 mol, 10 ekv.) a výsledná směs se zahřívá 6-8 hodin při teplotě zpětného toku načež se zalije H_z0 (50 ml). Roztok se pak zahustí ve vakuu k odstranění většiny EtOH. Zbytek se zpracuje s H2O (50 ml), okyselí se koncentrovanou HC1 (pH 6-7) a extrahuje se EtOAc (5 x 50 ml). Spojené EtOAc extrakty se promyjí nasyceným vodným NaCl (20 ml), vysuší se (MgSO*) a zahustí se ve vakuu. Zbylá světležlutá pevná látka se přímo rekrystalizuje z 80% EtOAc-hexanu nebo z EtOH a získá se tak ve formě bílých krystalů 8-azaadenin 4 (8,4 g, teoreticky

128 « · » » • 4 ·· ·· « « 9 * « · ·· -4*

11,85, 71 %).

Způsob B: suspenze kyanacetamidu (47,1 g, 0,561 mol, 1,2 ekv.) v absolutním EtOH (200 ml) se zpracuje s EtONa (95,3 g, 1,4 mol, 3,0 ekv.) při 25 °C a v atmosféře N2 a získaná směs se zahřívá v atmosféře N2 15 minut při teplotě zpětného toku. Ochlazená směs se pak zpracuje s roztokem l-methoxy-2butylazidu 2 (60,3 g, 0,467 mol) v EtOAc (nebo (Et20) v absolutním EtOH (170 ml) při 25 °C a výsledná reakční směs se zahřeje na teplotu zpětného toku a míchá se pří teplotě zpětného toku 4-6 hodin načež se ochladí na teplotu místnosti. K reakční směsi se přidá EtOAc (120 ml) a získaná směs se zahřívá při teplotě zpětného toku dalších 6-10 hodin.

Ochlazená reakční směs se zpracuje s H2O (200 ml) a roztok se zahustí ve vakuu k odstranění většiny EtOH. Zbytek se zpracuje s H2O (100 ml), okyselí se koncentrovanou HCl (pH 6-7) a extrahuje se EtOAc (6 x 150 ml). Spojené EtOAc extrakty se promyjí nasyceným vodným NaCl (100 ml), vysuší se (MgSO^) a zahustí se ve vakuu. Zbytek, světležlutá pevná látka, se rekrystalizuje z 80% EtOAc-hexanu (nebo EtOH) a získá se tak 8-azaadenin 4 (70,8 g, teoreticky 11.0,7, 64 % v obou stupních) ve formě bílých krystalů.

Část E: (±)-4-chlor-l’'(l-methoxy-2-)butyl-2-methyl-8azaadenin (5).

Způsob A: roztok sloučeniny 4 (6,78 g, 0,017 mol) v POCI3 (30 ml) se zahřívá při teplotě zpětného toku 3 hodiny.

Přebytek POCI3 se odstraní ve vakuu a zbytek se zpracuje s H2O (50 ml) a EtOAc (50ml). Obě vrstvy se oddělí a vodná vrstva se extrahuje EtOAc (3 x 50 ml). Spojené EtOAc extrakty se promyjí vodou (2 x 50 ml) a nasyceným vodným NaCl (30 ml), vysuší se (MgSO«) a zahustí se ve vakuu. Rychlou chromatografií (S1O2, • ·

129 • ♦ * · • Β Β« · · · ·, ♦ ♦ · «

10-20% EtOAc-hexan, gradientová eluce) se získá sloučenina 5 (6,65 g, teoreticky 7,30 g, 91 %) ve formě bezbarvého oleje který stáním ve vakuu tuhne.

Způsob B: roztok sloučeniny 4 (170 mg, 0,72 mmol) se zpracuje při 25 °C a v atmsféře N2 s POCI3 (2 ml) a N,N-diethy1 ani 1inem (0,5 ml) a získaná směs se zahřívá 4-6 hodin při teplotě zpětného toku. Přebytek POC13 se odstraní ve vakuu a zbytek se rovnou přečistí rychlou chromatografii (SÍO2, 10-20 % EtOAc-hexan, gradientová eluce) a získá se tak ve formě bezbarvého oleje který stáním ve vakuu tuhne sloučenina 5 (159 mg, teoreticky 184 mg, 86 %). Produkt získaný způsobem B je podle všech hledisek srovnatelný s produktem připraveným způsobem A.

Část E: (+)-l-(l-methoxy-2-)butyl-2-methyl-4[(2,4,6-trimethyl)feny1]amino-8-azaadenin (6). Roztok sloučeniny 5 (7,0 g, 0,0274 mol) v toluenu (50 ml) se zpracuje s 2,4,6-trimethylfenylaminem (8,1 g, 0,06 mol, 2,2 ekv.) v atmosféře N2 a při 25 °C. Získaná směs se zahřívá při teplotě zpětného toku v atmosféře N2 6-8 hodin. Odfiltruje se bílá pevná látka (2,4,6-trimethylani 1 i nová HC1 sůl) a pevná látka se promyje toluenem (10-20 ml). Filtrát se zahustí ve vakuu. Zbytek, světležlutá pevná látka se rekrystalizuje z 30% EtOAc-hexanu a získá se tak ve formě bílých krystalů titulní sloučenina 6 (7,9 g, teoreticky 9,7 g, 81 %).

Využit i

Hodnocení biologické aktivity z hlediska stanovení vazby na CRF-Ri receptor.

V následujícím popise je uveden způsob izolace buněčných

130

I 4 .44 • 44 « • ί membrán obsahujících klonované lidské CRF-Ri receptory pro použití ve standardním způsobu stanovení vazby a také popis vlastního stanovení.

mRNA se izoluje z lidského hippocampu. Tato mRNA je reverzně traskribována za použití oligo (dt) 12-18 a kódující oblast reverzně amplifikována PCR od startovacích do stop kodonů. Vzniklý PCR fragment se klonuje do EcoRV strany pGEMV odkud se získá pomocí XhoT + Xbal insert a klonuje se do Xhol + Xbal stran vektoru pm3ar (který obsahuje CMV promotor, SV40 'ť sestřižený region a časné póly A signály, zdroj replikace z viru Epstein-Barrové a hygromycinselektovatelný markér). Vzniklý vektor exprese, nazývaný phchCRFR se přenese do buněk 293EBNA a buňky uchovávající episom se selektují v přítomnosti 400 μΜ hygromycinu. Buňky přežívající 4 týdny selekce v hygromycinu se shromáždí, přizpůsobí se pro kultivaci v suspenzi a použijí se ke generaci membrán pro stanovení vazby jak je uvedeno níže. Jednotíivé.alikvotní podíly obsahující asi 1 x 10® suspendovaných buněk se potom odstředí za tvorby pelet, které se zmrazí.

Pro stanovení vazby se zmrazená peleta popsaná výše obsahující buňky 293EBNA s přenesenými hCRFRl receptory homogenizuje v 10 ml ledově chladného tkáňového pufru (50 mM HEPES pufru pH 7,0, obsahujícího lOmM MgCH, 2 mM EGTA, 1 pg/l aprotininu, 1 pg/ml leupeptinu a 1 pg/ml pepstatinu),

Homogenát se odstředí pří 40 000 x g 12 minut a získaná peleta se rehomogenizuje v tkáňovém pufru. Po dalším odstředění při 40 000 x g po dobu 12 minut se peleta resuspenduje tak aby výsledná koncentrace proteinu při použití ve stanovení byla 360 pg/ml.

• Φ · φ φ·

131 • · * • 9 » • · * φ· · « φ

Φ 9 ΦΦ ··♦ · - Φ • φ· * 9« ' ··

Stanovení vazby se provádí na 96 jamkových plotnách; každá jamka má kapacitu 300 μΐ. Do každé jamky se vnese .50 μΐ zředěné zkoušené sloučeniny ( konečné koncentrace jsou v rozmezí od 10-i°-10-⁵ Μ) , 100 μΐ 12 51- ovčího-CRF (i z5i-₀-CRF) (o konečné koncentraci 150 pM) a 150 μΐ buněčného homogenátu popsaného výše. Plotny se pak inkubují 2 hodiny při teplotě místnosti a pak se inkubované médium zfiltruje přes filtr.GF/F (předem nasycený 0,3% polyethyleniminem) za použití vhodného zařízení pro sběr buněk. Pak se filtry promyjí 2 krát ledově chladným pufrem pro stanovení, vyjmou se a stanoví se v nich radioaktivita počítačem gama částic.

Křivky inhibice ¹²⁵I-o-CRF vazby na buněčné membrány při různých ředěních zkoušeného léčiva se analyzují iterativním programem LIGAND (P.J.Munson a D.RodBard, Ana1,Biochem., 107:220 (1980)), pomocí kterého se získají hodnoty Ki inhibice, které se pak použijí k hodnocení biologické aktivity.

Sloučenina se pokládá jako aktivní, jestliže její hodnota Ki pro inhibici CRF je menší než asi 10000.

Inhibice CRF-stimulováné aktivity adenylatcyklasy

Inhibice CRF-stimulováné aktivity adenylatcyklasy se provede způsobem popsaným v práci G.Battaglía a sp., Synapse 1:572 (1987). Krátce popsáno, se stanovení provedou při 37 °C během 10 minut v 200 ml pufru obsahujícího 100 mM Tris-HCl (pH 7,4 při 37 °C) , 10 mM MgClz, 0,4 mM EGTA, 0,1% BSA, 1 mM isobutylmethylxanthinu (IBMX), 250 jednotek/ml fosfofokretinkinasy, 5 mM kreatinfosfatu, 100 mM guanosin-5'-trifosfatu,

100 nM oCRF, antagonistické peptidy (v koncentračním·rozmezí 10^-9 až ΙΟ^-6 M) a 0,8 mg původní nesušené tkáně (asi 40-60 mg • * ·*« * ·

132 ··· ··· ·· ·* proteinu). Reakce se zahajují přídavkem 1 mM [ATP/³²P]ATP (přibližně 2-4 mCi/zkumavku) a ukončují se přídavkem 100 ml 50 mM Tris-HCl, 45 mM ATP a 2% dodecy1 sulfatu. Pro zjištění stupně izolace cAMP, se do každé zkumavky přidá před separací 1 μΐ [³H]cAMP (asi 40 000 dpm). Separace [³²P]cAMP od [³²P]ATP se provede postupnou eluci na kolonách s Dowexem a oxidem hlinitým. Výtěžek je převážně větší než 80 %.

Tímto způsobem byly hodnoceny některé sloučeniny podle vynálezu a bylo zjištěno, že jsou aktivní.

In vivo biologické stanovení

Aktivita sloučenin podle vynálezu in vivo se hodnotí některým ze způsobů biologického stanovení aktivity dostupných a uznávaných v oboru. Příklady těchto testů zahrnují Acoustic Startle Assay, Stair Climbing Test a Chronic

Administration Assay. Tyto a další modelové zkoušky vhodné pro testování sloučenin podle vynálezu jsou uvedeny v práci C.W.Berridge a A.J.Dunn, Brain Research Reviews 15:71 (1990).

Sloučeniny lze hodnotit na kterémkoliv z druhů hlodavců nebo malých savců. Odkazem uvedené způsoby stanovení vynález nijak neomezuj í.

Sloučeniny podle vynálezu jsou vhodné pro léčení nerovnováh spojených s abnormálními hladinami kortikotropinového spouštěcího faktoru u pacientů trpících depresí, afektiktivní chorobou a /nebo úzkostí.

Sloučeniny podle vynálezu lze podávat k léčení těchto abnormalit způsoby, kterými se docílí kontakt účinné složky s receptorovým místem v těle savce. Tyto sloučeniny lze podávat

133 ··» «

a · i

4* .

kterýmikoli obvyklými způsoby pro podávání léčiv bud jednotlivě, nebo v kombinaci s dalšími terapeutickými prostředky. Tyto sloučeniny lze podávat samotné, ale obecně se podávají s farmaceutickým nosičem zvoleným na základě vybraného způsobu podání a na zaklade standardní farmaceutické praxe.

Podávané dávky budou různé v závislosti na použití známých faktorech jako je farmakodynamický charakter léčiva, jeho způsob použití a podání; zdravotní stav, věk a hmotnost pacienta; podstatu a rozsah symptomů; podstatu souběžné léčby; frekvenci léčby; a požadovaný výsledek. Při použití pro léčení uvedených chorob nebo stavu lze sloučeniny podle vynálezu podávat denně orálně v dávce účinné složky od 0,002 do 200 mg/kg tělesné hmotnosti. Obvykle se požadovaný farmakologický účinek docílí dávkou 0,01 až 10 mg/kg v dávkách dělených na jednou až čtyřikrát denně, nebo v přípravku s řízeným uvo1ňováním.

Dávkové formy (kompozice) vhodné pro podávání obsahují od asi 1 mg do asi 100 mg účinné složky na jednotku. V těchto farmaceutických kompozicích je účinná složka obvykle zastoupena v množství 0,5 až 95 % hmotnostních vztažených na celkovou hmotnost kompozice.

účinnou složku lze podávat orálně pomocí pevných dávkových forem jako jsou tobolky, tablety a prášky; nebo v tekutých formách jako jsou tinktury, sirupy a/nebo suspenze. Sloučeniny podle vynálezu lze také podávat parenterálně ve formě sterilních tekutých přípravků.

Účinnou složku lze podávat ve formě želatinových tobolek obsahujících tuto složku společně s vhodným nosičem jako je,

134 • ·

·· · ··· • *··· ··« · · v · · ♦ · ** ale bez omezení pouze na tyto složky, laktosa, škrob, stearan hořečnatý, kyselina stearová, nebo deriváty celulosy. Obdobná ředidla lze použít pro výrobu lisovaných tablet. Jak tablety tak tobolky lze vyrobit jako produkty s řízeným uvolňováním kde účinná složka se uvolňuje kontinuálně v závislosti na čase. Lisované tablety mohou být obdukovány cukernou vrstvou nebo filmem k maskování případné nepříjemné chuti nebo pro ochranu účinných složek před atmosferickými vlivy nebo pro umožnění selektivního rozpadu tablety v gastrointestinálním traktu.

Tekuté dávkové formy pro orální podání mohou obsahovat barvící prostředky nebo látky korigující pach a chuť aby tyto formy byly přijatelnější pro pacienta.

Vhodné nosiče pro parenterální roztoky obecně zahrnují vodu, farmaceuticky přijatelné oleje, solný roztok, vodnou dextrosu (glukosu) a a roztoky příbuzných cukru a glykolů jako je propylenglykol nebo polyethylenglykol. Roztoky pro parenterální podání výhodně obsahují ve vodě rozpustnou sul·', aktivní složky, vhodné stabilizační prostředky a je-li to nutné tlumící přísady. Vhodnými stabilizačními prostředky. jsou antioxidační prostředky jako je hydrogensiřičitan sodný, siřičitan sodný nebo kyselina askorbová, samotné nebo v kombinaci. Také se používá kyselina citrónová a její soli, a EDTA. Kromě toho mohou parenterální roztoky obsahovat konzervační prostředky jako je benzalkoniumchlorid, methylnebo propylparaben a chlorbutanol.

Vhodné farmaceutické nosiče jsou uvedeny v základní práci v oboru A.Osol, Remington¹s Pharmaceutical Sciences.

Vhodné dávkové formy pro podání sloučenin podle vynálezu • φ lze reprezentovat následujícími:

Tobolky

Tobolky ve velkém počtu se připraví rozplněním do standardních tvrdých želatinových tobolek složených ze dvou částí, přičemž každá tobolka obsahuje 100 mg práškovité aktivní složky, 150 mg laktosy, 50 mg celulosy a 6 mg stearanu hořečnatého.

Měkké želatinové tobolky

Připraví se směs účinné složky v jedlém oleji jako je sojový olej, bavlníkový olej nebo olivový olej a injektuje se přetlakem do želatiny za tvorby měkkých želatinových tobolek . obsahujících 100 mg účinné složky. Tobolky se omyjí a vysuší.

Tablety

Tablety ve velkém počtu se připraví konvenčními způsoby tak, Ze dávková jednotka obsahuje 100 mg aktivní složky, 0,2 mg koloidního oxidu křemičitého, 5 mg stearanu hořečnatého,

275 mg mikrokrystalické celulosy, 11 mg škrobu a 98,8 mg laktosy. Pro zlepšení chuťových vlastností nebo pro prodloužení absorpce lze použít vhodné potahy.

Sloučeniny podle vynálezu lze rovněž použít jako činidla nebo jako standardy v biochemických studiích neurologických funkcí, dysfunkci a chorob.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Sloučenina s antagonistickými účinky na CRF vzorce I nebo vzorce II:

nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo proléčivo kde:

X znamená N nebo CR¹;

Y znamená N nebo CR²;

Z znamená NR³, O, nebo S(O)_n;

G znamená O nebo S;

Ar znamená skupinu zahrnující fenyl, naftyl, pyridyl, pyrimidinyl, triazinyl, furanyl, chinolinyl, isochinolinyl, thienyl, imidazolyl, thiazolyl, indolyl, pyrrolyl, oxazolyl, benzofuranyl, benzothieny1, benzthiazolyl, isoxazolyl nebo pyrazolyl, kde každá skupina může být případně substituovaná 1 až 5 skupinami R⁵;

137 • · · • · » *»· ·· • · ···

R¹ nezávisle znamená při každém výskytu skupinu zahrnující H, Ci-Cíalkyl, C₂-C4alkenyl, C₂-C4alkiny1, halogen, CN, Ci-Cáhalúgenalkyl, -NR^Rio, NR^COR¹⁰,

-OR¹i, SH nebo -S(O)_nR¹²;

R² znamená skupinu zahrnující H, Ci-C^alkyl,

Ci-Ctcykloalkyl, halogen, CN, -NR⁶R⁷, NR^COR¹⁸, Ci-Cíhalogenalkyl, -OR⁷, SH nebo -S(O)riR¹²;

R³ znamená skupinu zahrnující H, Ci-Cioalkyl,

C₂-Cioalkenyl, C2—Cioalkinyl, C3-Cecykloalkyl nebo C4-C12cykloalkylalkyl, kde každá skupina může být případně substituovaná 1 až 3 substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu ze skupiny zahrnující Ci-Ccalkyl, C3-C&cykloalkyl, halogen,

Ci-C4halogenalky1, kyan, -OR⁷, SH, -S(O)nR¹³, -COR⁷, -CO2R⁷, -OC(O)R¹³, -NR8COR⁷, -N(COR⁷)2, -NR⁸CONR⁶R⁷, -NR⁸CO₂R¹³, -NR⁶R⁷, -CONR⁶R⁷, aryl, heteroaryl a heterocyklyl, kde aryl, heteroaryl nebo heterocyklyl je případně susbstituován 1 až 3 substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu ze skupiny zahrnující Ci-C6alkyl, C3-C6cykloalkyl, halogen,

Ci-C4halogenalkyl, kyan, -OR⁷, SH, -S(O)nR¹³, -COR⁷, -CO2R⁷, -OC(O)R^Í3, -NR⁸COR⁷, -N(COR⁷)2, -NR⁸CONR⁸R⁷, -NR⁸CO₂R¹³, -NR⁶R⁷, a -CONR&R⁷;

R⁴ znamená skupinu zahrnující H, Ci-Cíalkyl, allyl, nebo propargyl, kde Ci-C4alkyl, allyl nebo propargyl je případně substituován C3~C6Cykloalkylovou skupinou a kde Ci-C4alkyl je případně substituován -OR⁷,

-S(O)_nR¹² nebo -CO2R⁷;

R⁵ nezávisle znamená při každém výskytu skupinu • « ·· ·»· i · • · · ·· ··

138 • · • * » » ··· ««* zahrnující Ci-Cioalkyl, C2-C1oalkenyl, C2-C1oalkinyl, C3-C6cykloalkyl, C4-C12cykloalkylalkyl, -NO2, halogen, -CN, Ci-C₄halogenalkyl, -NR⁶R⁷, NR⁸COR⁷, NR⁸CO₂R⁷, -COR⁷, -OR⁷, -CONR6R7, -CO(NOR⁹)R⁷, CO2R⁷, nebo —S(0)nR⁷, kde Ci-Cioalkyl, C2-C1oalkenyl,

C2-C1oalkinyl, C3-C6cykloalkyl a C4-C12cykloalkylalkyl jsou případně substituované 1 až 3 substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu ze skupiny zahrnující Ci-C4alkyl, -N0₂, halogen, -CN, -NR⁶R⁷, -NR⁶R⁷, NR⁸COR⁷, NR⁸CO2R⁷, -COR⁷, -OR⁷, -CONR&R⁷, CO2R⁷, -CO(NQR⁹)R⁷, nebo -S(O)nR⁷;

R⁶ a R⁷ nezávisle znamenají při každém výskytu skupinu zahrnující H, Ci-Caalkyl, Ci~C4halogenalkyl, C2-C8alkoxyalky1, C3-C6cykloalky1,

C4-C1₂cykloalkylalkyl, aryl, aryl(Ci-C4)alkyl)-, heteroaryl nebo heteroaryl(Ci-Cáalkyl)-; nebo NR⁶R⁷znamená piperidin, pyrrolidin, piperazin,

N-methylpiperazin, morfolin nebo thiomorfo 1 in;

R⁸ nezávisle při každém výskytu znamená H nebo Ci-C4alkylskupinu;

R⁹ a R¹⁰ jsou při každém výskytu nezávisle zvoleny ze skupiny zahrnující H, Ci-C4alkyl, nebo C3-C&cykloalkyl;

i

R¹¹ znamená skupinu zahrnující H, Ci-Cáalkyl, Ci-C4halogenalkyl, nebo C3-Cécykloalkyl;

R¹² znamená skupinu zahrnující Ci-C4alkyl nebo C1-C4halogenalkyl;

·· ·

R¹³ znamená “skup i nit zahrnuj ící Ci-Cíalkyl, ¹ .«·Ci-Cíhalogenalkyl; C2-Cealkoxyalky1, Cj-Cscykloalky1, C4-C)2cykloalkylalkyl, aryl, aryl(Ci-Cíalkyl)-,' * heteroaryl nebo heteroaryl(Ci-Cóalkyl)-;

aryl znamená fenylovou nebo naftylovou skupinu, kdežkaždá je případně substituovaná 1 až 3 substituenty nezávisle zvolenými při každém výskytu ze skupiny zahrnující Ci-Cealkyl, Cí-Cecykloalkyl, halogen, Ci-Cíhalogenalkyl, kyan, -OR⁷, SH, -S(O)„Ri³, -COR⁷, -CO2R⁷, -OC(O)RJ3, -NR8COR⁷, -N(COR⁷)₂, -NR8CONR&R⁷, -NR8CO2R¹³, -NR&R⁷, a -CONR&R⁷;

heteroaryl znamená skupinu zahrnující pyridyl, pyrimidinyl, triazinyl, furanyl, chinolinyl, isochinolinyl, thienyl, imidazolyl, thiazolyl, indolyl, pyrrolyl, oxazolyl, benzofurany1, benzothieny1, benzthiazolyl, isoxazolyl, pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl, nebo indazolyl, kde každá tato skupina může být případné substituovaná 1 až 3 substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu ze skupiny zahrnující Ci-C6alkyl, C3~C&cykloalky1, halogen, Ci-C4halogenalkyl, kyan, -OR⁷, SH,

-S(0)nR¹³, -COR⁷, -CO2R⁷, -OC(O)R¹³, -NR8COR⁷, -N(COR⁷)₂, -NR8CONR&R⁷, -NR8CO2R¹³, -NR&R⁷, a -CONR&R⁷;

heterocyklyl znamená nasycený nebo částečně nasycený heteroaryl, případně substituovaný 1 až 3 substituenty nezávisle zvolenými při každém výskytu ze skupiny zahrnující Ci-C6alkyl, C3-Cecykloalkyl , halogen, Ci-Czihalogenalky 1, kyan, -OR⁷, SH, '·/ -S(O)nR’³, -COR⁷, -CO2R⁷, ~OC(O)R13, -NR8COR⁷,

140 • * ·· · ··· • · ·· • ·· · · · • · · ·· ··

-N(COIU)2, -NR8CONR6R7, -NR8CO2RI³, -NR⁶R⁷, a

-CONR8R7;

n znamená nezávisle při každém výskytu 0, 1 nebo 2;

s výhradou, Že jestliže R⁴ ve vzorci I neznamená H:

(a) jestliže X znamená N, Y znamená N, Z znamená NR³,

R^l znamená H, R³ znamená H nebo benzylskupinu a Ar znamená p-methylfenylskupinu;

(b) jestliže X znamená N, Y znamená N, Z znamená NR³,

R^l znamená butylskupinu, R³ znamená benzylskupinu a Ar znamená fenylskupinu;

'/ (c) jestliže X znamená N, Y znamená CH, Z znamená NR³, R³ znamená methyl skupinu, R¹ znamená H, a Ar znamená fenylskupinu nebo 2-fluorfenylskupinu;

(d) jestliže X znamená N, Y znamená CH, Z znamená NR³, R³ znamená methyl skupinu, R¹ znamená Cl a Ar znamená fenylskupinu;

(e) jestliže X znamená N, Y znamená CH, Z znamená NR³, R³ znamená benzyl, a Ar znamená fenylskupinu nebo substituovanou fenylovou skupinu;

(f) jestliže X znamená N, Y znamená CH, Z znamená NR³, R³ znamená p-methylbenzylskupinu, Ar znamená fenylskupinu.

(g) jestliže X znamená N, Y znamená CR², Z znamená NR³, R² znamená CHj, R³ znamená H, a Ar znamená fenylovou skupinu nebo substituovanou fenylovou skupinu skupinou zahrnující

0 * · * Μ

0 · · i4i * :. ?-/ ¹ ·« ·· » « ·· • 0« » • »

1« · * •‘methyl, ethyl, isopropyl, f luor nebo chlor;(h) jestliže X znamená N, Y znamená N, Z znamená-NR³, R³ znamená cyklopropylmethylovou skupinu, R¹ znamená H,.a Ar znamená 2-brom-4-isopropylfenylskupinu, nebo (i) jestliže X znamená N, Y znamená N, Z znamená S, R¹znamená H, a Ar znamená 2-brom-4-isopropylfenylskupinu,
2. Sloučenina s antagonistickými účinky podle nároku 1 nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo její forma proléčiva kde:

X znamená N nebo CR¹;

Y znamená N nebo CR²;

Z znamená NR³, 0 nebo S(O)_n;

G znamená 0 nebo S;

Ar znamená skupinu zahrnující fenyl nebo pyridyl, kde každý je případně substituovaný 1 až 3 R⁵ skupinami;

R¹ nezávisle znamená při každém výskytu skupinu zahrnující •H, Ct-Cůalkyl, halogen, CN, Ci-Cůhalogenalkyl, -NR⁹R¹⁰, -OR¹¹ nebo -S(O)_nR¹²;

R² znamená skupinu zahrnující H, Ci-Caalkyl, - -- ¹ ΐ Cj-Cscykloalkyl, halogen, CN, -NR⁶R⁷, NR⁹COR¹⁰, Ci-Cáhalogenalky1, -OR⁷ nebo -S(O)_nR¹²;

R³ znamená skupinu zahrnující H, Ci-Cioalkyl,

142 ··· «4· i · « ·· • Λ ·«·· * • · · · ·«« ·· ·«

C₂-Cioalkenyl, C2-C1oalkinyl, Cs-Cscykloalkyl nebo C4-C12cykloalkylalkyl, kde každá skupina muže být případně substituovaná 1 až 3 substituenty nezávisle zvolenými při každém výskytu ze skupiny zahrnující Ci-Cealkyl, C3~C6cykloalkyl, halogen,

Cf-Cíhalogenalkyl, kyan, -OR⁷ , -S(O)_nR¹³, -CO2R⁷, 'NR8COR⁷, -NRsCONR&R⁷, -NR8CO2R‘³, -NR⁶R⁷, aryl a heteroaryl, kde aryl a heteroaryl je případně substituován 1 až 3 substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu ze skupiny zahrnující Ci-C^alkyl,, halogen, kyan, -OR⁷, -S(O)nR⁷, -CO2R⁷, -NR⁸COR⁷, -NR⁸CONR⁶R⁷, -NR⁸CO₂R⁷, a -NR⁶R⁷;

R⁴ znamená skupinu zahrnující H, Ci-C4alkyl, allyl nebo propargyl;

R⁵ znamená nezávisle při každém výskytu skupinu zahrnující Ci-Cealkyl, C₂-C6alkenyl, C₂-C&a1kiny1, Cí-Cecykloalkvl, C4-Cecykloalkylalky1, -NO2, halogen, -CN, C1-C4 halogenalkyl, -NR⁶R⁷, COR⁷, -OR⁷, -CONR&R⁷, -CO(NOR⁹)R⁷, CO2R⁷, nebo -S(O)nR⁷, kde Ci-Cealkyl, C2-Csalkeny1, C₂-C&alkiny1, C3~C6cykloalkyl a C4-C12cykloalkylalkyl jsou případně substituované 1 až 3 substituenty nezávisle zvolenými při každém výskytu ze skupiny zahrnující Ci-C^alkyl, -NOz, halogen, -CN, -NR⁶R⁷, COR⁷, -OR⁷, -CONR⁶R⁷, CO2R⁷, -CO(NOR⁹)R⁷, nebo -S(O)_nR⁷;

R⁶ a R⁷ znamenají nezávisle při každém výskytu skupinu zahrnující H, Ci-C4alkyl, Ci-C4halogenalkyl, C2-Cealkoxyalkyl, C3-C6cykloalkyl,

C4-C12cykloalkylalkyl, aryl, aryl(Ci-C4alkyl)-, heteroaryl nebo heteroaryl(Ci-C4alkyl)-; nebo NR⁶R⁷ * · · ··· · ·

... - 4·.. - . .

·- *

4 ·

143 - '.ΐ.

• ·· r·.-· znamená piperidin,-pyrrolidin, piperazin, N-methylpiperazin, morfolin nebo tbiomorfolin;

R⁸ znamená nezávisle při každém výskytu II nebo Ci-Cíalkyl skupinu;

R⁹ a R^J0 znamenají nezávisle při každém výskytu skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující H, Ci-Cíalkyl, nebo C3“Cócykloalkyl;

R¹¹ znamená skupinu zahrnující H, Ci-Cíalkyl, Ci-Cíhalogenalkyl, nebo C3-C&cykloalkyl;

R¹² znamená Ci -Cíalkyl skupinu nebo Cι-Cí halogenalkylskupinu;

R¹³ znamená skupinu zahrnující Ci-Cíalkyl,

Ci-Cíhalogenalkyl, C2-C8alkoxyalkyl, C3~Cscykloalkyl, Cí-Ci2cykloalkylalkyl, aryl, aryl(Ci —Ca alky1) —, heteroaryl nebo heteroaryl (Ci-Cíalkýl)-*, aryl znamená fenylskupinu nebo nafty 1 skupinu případně substituovanou 1 až 3 substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu ze skupiny zahrnující Ci-Cíalkyl, halogen, kyan, -0R⁷, -S(O)_rtR¹², -CO2R⁸, -NR⁸COR⁷, · -NR⁸CONR⁶R⁷, -NRSCOžR’², a -NR⁶1Í⁷;

heteroaryl znamená skupinu zahrnující pyridyl, pyrimidinyl, triazinyl, furanyl, thienyl, imidazolyl, thiazolyl, indolyl, pyrrolyl, oxazolyl, isoxazolyl, pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl, nebo indazoly1, kde každá skupina je případně substituovaná 1 až 3 substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu ze • ·

144

44 * 44

- >· .V·· -_t— --· ’ • · · 4 · · · L 4 ·' · · - f··,’·;;»· ·’.*· » • 4 4 444' ‘44/44 skupiny zahrnující Ci-C^alkyl, halogen, kyan, -OR⁷, -S(O)nR¹², -CO₂R®, -NRSCOR⁷, -NR^sC0NR⁶R⁷, -NR8CO2R³². a -NR⁶R⁷;

n znamená nezávisle při každém výskytu 0, 1 nebo 2.
3. Sloučenina s antagonistickým účinky na CRF podle nároku 1 vybraná ze skupiny zahrnující:

N-£2—brom—4—(1-methy1 ethyl)f enyl]~5-methy1-3-propyl3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidi n-7-ami n

N-[2-brom-4-(1-methylethy1)f enyl]-N-ethyl-5-methy1-3-propyl3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimÍdi n-7-amin.

N-(2-brom-4-(1-methy1 ethyl)f enyl]-3-buty1-N-ethy1-5-methy13H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-7-amin

N-[2-brom-4-(1-methyl ethyl)fenyl]-3-(cyklopropylmethyl)~

N-ethy1-5-methy1-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-7-ami n

N-[2-brom-4-(1-methylethy1)f eny1]-5-methyl-3-[(1-methoxymethy 1 )-2-methoxyethy1]-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin7-amin

M-[2-brom-4-(1-methy1 ethyl)f enyl]-3-(2-methoxyethyl)5-methyl-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-7-amin

N-[2-brom-4-(1-methylethyl)feny1]-N-ethyl-3-(2-methoxyethyl)5-methyl-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-7-amin

N-(2-brom-4-(1-methylethyl)f enyl]-N-ethy1-3-(3-methoxypropy1) 5-methyl-3H-l,2,3-triazolo[4,5~d]pyrimidin-7-amin . * • · ·, ·« ' · '* · ·· • * «····, • ♦*;:.··->ΛΛΛ''· • ‘♦•♦'-Ύ-Γ ·· ν^: Ό'·.

145 (+/-)-Ν-[2-brom-4-(1-methy1 ethyl)fenyl]-3- [ 1-(1-methoxymethyl)propyl]-5-methy1-3H-1,2,3-triazolo [4,5-d]pyrimidin-7-amin (+/-)-N-[2-brom-4-(1-methyl ethyl)f enyl]-N-ethy1-3-[1(1-methoxymethyl)propyl]-5-methy1-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-7-amin (S)-N-[2-brom-4-(1-methylethyl)fenyl]-3-[l-(l-methoxymethyl)2-f enylethyl]-5-methyl-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-7-ami n (S)-methyl- 7-[2-brom-4-(1-methylethyl)feny1]-5-methyl-a-2(niethy l th i o) ethy 1 ] -3H-1 , 2,3-1 r i azo 1 o [4,5-d] - pyr i midi.n-3acetat (+/-)-N-[2-brom-4-(1-methylethyl)fenyl]-3-[l-ethylpentyl]-5methy1-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]-pyrimidin-7-amin (+/-)-N-[2-brom-4-(1-methylethyl)fenyl]-N-ethy1-3-[1-ethylpenty1]-5-methy1-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]-pyri nud in-7-ami n

N-[2-brom-4-(1-methy1 ethyl)f enyl]-3-[1-propylbutyl]-5-methyl3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]-pyrimidin-7-amin

N-[2-brom-4-(1-methýlethyl)fenyl]-3-[1-butylpentyl]-5-methy13H-l,2,3-triazolo[4,5-d]-pyrimidin-7-amin (+/—)—N—[2-brom-4-(1-methy1 ethyl)f enyl]-3-[l-ethylbutyl]-5methyl-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]-pyrimidin-7-amin (+/-)-7-[2-brom-4-(1-methylethyl)fenyl]-5-methy1-a-propyl3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]-pyrimidin-3-ethano 1 • · · · · · • · · . · . ·.·.« 'φ .<

·' · · · ,ν··_}>.· |Γ· ·►«

·. ··· ..•••Λί/Λ. ♦ ’···' ( • · 1

·.;* ί ··♦ ·«

146

Ν-[2-brom-4-(1 -methy1ethy 1)f enyl]-3-[1-e thy1propyl]-5-methy1 3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]-pyrimidin-7-amin

N-[2-brom-4-(1-methylethyl)fenyl]-N-ethyl-3-[1-ethylpropyl]5-methy1-3H-1,2,3-tr iazolo[4,5-d]-pyr imidin-7-amin

N-[2-brom-4,6-dimethyl feny 1)-5-methy1-3-[1-propy1butyl ]3H-l ,2,3-triazolo[4,S-d]-pyrimidin-7-amin

5-methy1-N-[4-(1-methy Iethy1-2-(methylthio)fenyl]-3-[1propylbutyl]-3H-l,2_f3-triazolo[4,5-d]-pyrimidin-7-amin

N-[2-brom-4-(tri fluormethyl)f eny1]-5-methy1-3-[1propylbutyl]-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]-pyrimid i n-7-ami n

N-[2-brom-4,6-(d imethoxy)f eny1]-5~methy1-3-[1propy1buty1]-3H-1,2,3-tri azo1 o[4,5-d]-pyrimidi n-7-amin

N- [2,6-dimethy1-4-(methylthio)fenyl]-5-methy1-3-[1propy1butyl]-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]-pyrimidin-7-amin

N-(4-acetyl-2~bromfeny1) - 3-[l-ethylpropyl]-5-methyl3H-l ,2,3-triazolo[4,5-d] -py r.imidÍn-7-amin (+/-)-N-(4-acetyl-2-bromfenyl)-3-[l-(1-methoxymethyl)propy 1 ] 5-methy1-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]-pyrimidin-7-amin (+/-)-N-(4-brom-2,6-dimethylfenyl)-3-[l-(1-methoxymethyl)propyl]-5-methyl-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]-pyrimidin-7-amin (+/-)-N-[2,6-dimethyl-4-(methylthio)fenyl]-3-[l-(1methoxymethyl)propyl]-5-methy1-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]• ·

147 • * · · · * ·· · · .4 * ·· ' Λ · V,. ·· pyrimidin-7-amin (+/-)-N-(2-brom-4,6-dimethoxyfenyl)-3-[1-(1methoxymethyl)propyl]-5-methy1-3H-1,2,3-triazolo[4,5—d]— pyrimidin-7-amin (+/-)-N-(2-chlor-4,6-dimethoxyfenyl)-3-[1-(1ine t ho xyme thy 1) propyl ] -5-methy 1-3H-1 , 2,3-tr iazolo [4,5-d] pyrimidin-7-amÍn (+/-)-3-[1-(1-met hoxymethyl)propyl]-5-methy1-N-(2,4,6trimethylfenyl)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]-pyrimid i n-7-ami n (+/-).-N-e thyl-3-[ 1- (1-methoxymethyl)propyl]-5-methyl-N(2,4,6-trimethylfenyl)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]-pyrimidin-7ami n

3-[l-(l-ethyl)propyl]-5-methy1-N-(2,4,6-trimethylf enyl)3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]-pyrimi d i n-7-amin (+/-)-3-[1-(1-ethy1)buty1]-5-methyl-N-(2,4,6-trimethylfenyl)3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]-pyrimidin-7-amín (+/-)-3-[1-(1-ethy1)pentyl]-5-methy1-N-(2,4,6-trimethylf enyl)3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]-pyrÍmidin-7-amin

5-methyl-3-[l-(1-propylbutyl]-N-(2,4,6-trimethylfenyl)3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]-pyrimidin-7-amin

3-(2-methoxyethyl)-5-methyl-N-(2,4,6-trimethylfenyl)3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]-pyrimidin-7-amin

N-ethyl-3-(2-methoxyethyl)-5-methy1-N-(2,4,6-tri methylfenyl)·«* · · ·.;

» . · fl · v*:·.'·*'·.¹-- ^Λ '*··,' · • ·· ·- *'.-*· ♦ ·

Í48 · ·ΰ, >:,

z.Ή4. Λ

3Η-1 , 2,3-triazolo [4,5-d] -pyrimidin-7-amiη

Ν-(2-methy1-4-bromfeny1)-3-[1-(1-propy1)buty1]-5-methy13H-1,2,3-triazolo[4,5-d]-pyrimidin-7-amín (+/—)—3—[1—(l-ethyl)butyl]-5-methyl-N-(2-methyl-4-bromfenyl)3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]-pyrimidin-7-amin ( + /-)-N-(4-brom-2-methy1fenyl)-3-[l-(l-me thoxymethyl)propy1]5-methy1-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]-pyrimidin-7-amin (+/-)-3-[1-(1-ethyl)pentyl] - 5-methy1-N-[2,4,6-trimethyl)-3pyridy1-]-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]-pyrimidin-7-amin (+/-)-N-ethyl-3-[l-(l-ethyl)pentyl]-5-methy1-Ň-[2,4,6tri methy1)-3-pyridy1-]-3H-1,2,3-t riazolo[4,5-d]-pyrimid in-7amin (+/-)-3-[l-(l-ethyl)butyl]-5-methyl-N-[2,4,6trimethyl)-3-pyridyl—]—3H—1,2,3-triazolo[4,5-d]-pyrimidin-7amin

N-ethy 1-3- [ 1- (1-ethy 1 )butyl ] -5-methyl-N-^ [2,4,6trimethyl)-3-pyridyl-]-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]-pyrimidin-7amin

3—[1 — (1 —propy1)bu ty1]-5-methy1-N-[2,4,6-trimethy1)-3-pyridyl-]3H-1,2,3-t- r iazo 1 o [4,5-d]-pyr i-m-id-i-n-V-amin

N-ethy1-3-[1-(1-propyl)butyl]-5-methy1-N-[2,4,6-trimethy1)3-pyridy1-]-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]-pyrimidin-7-amin (+/-)-3-[l-(l-methoxymethyl)propy1]-5-methy1-N-[2,4,6- wj in·

Ί49

99 9 »*·.,·' »kMi trÍmethyl)-3-pyridyl-]-3H-l,2,3-triazolo [4,5-d]-pyrimidin-7-amin (+/“)-N-ethy1-3-[ 1- (1-methoxymethy1)propyl]-5-methy1-N-[2,4,6trimethyl)-3-pyridyl-]-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]-pyrimidín-7-ami n

N-2,4-dibromfenyl-5-methy1-3-(1-propyl)butyl3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]-pyrimidin-7-amin

N-[4-acety1-4-bromf eny1]-5-methy1-3-(1-propyl)butyl 3H-1,2,3-triazolo[4,5-d] -pyr iinid in-7-amin

N-[2-brom-4-(1-metbyl ethyl)fenyl]-3-[1-(N,N-d i methylami nomethy1)buty1]-5-methy1-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]-pyrimid in-7amin

N-[2-brom-4-(1-me thy1 ethyl)f eny1]-2-methy1-9-(1-propyl buty 1) 9H-purin-6-amin (+/-)-N-[2-brom-4-(1-methylethyl)feny1]-9-(1ethylpentyl)-2-methyl-9H-purin-6-amin (+/-)-N-[2-brom-4-(tr ifluormethyl)fenyl]-9-(lmethoxymethyl)propyl]-2-methyl-9H-purin-6-amin

N-[2-brom-4-(1-methyl ethyl)fenyl]-N-ethyl-5-methyl[ 1,2,3]thiadiazolo[5,4-d]pyrimidin-7-amin

N- [2-brom-4-( 1-met byl. ethyl) fenyl ]-!-(l-ethylpropyl)-6methyl-lH-l,2,3-triazolo[4,5-c]pyridin-4-amin

N-(2-brom-4,6-dimethoxyfenyl)-1-(1-ethylpropyl)-6methyl-lH-1,2,3-triazolo[4,5-c]pyridin-4-amin » v

150 • ·.. · · ·<?>· ·<*.*; ··»·· ·-*-···££ *·’·-* +,^ ΐ.^;·^·· f, «·.<-’ .

, Λυ - ·. ζ V*·-..

•J-ι.Λ .<.

..•L.i¹'“*·.

ť^kN-(2-chlor-4,6-dimethoxyfenyl)-l-(l-ethylpropyl)-6methyl-lH-1,2,3-triazolo[4,5-c]pyridin-4-amin

N-(2-brom-4,6-dimethoxyfenyl)-6-methyl-1-(1-propylbutyl)lH-l,2,3-triazolo[4,5-c]pyridin-4-amin

N-(2-chlor-4,6-dimethoxyfenyl)-6-methyl-l-(l-propylbutyl)1H-1,2,3-triazolo[4,5-c]pyridin-4-amin (+/-)-N-[2-brom-4-(1-methylethy1)fenyl]-l-(l-ethylpentyl)6-methyl-IH-1,2,3-triazolo[4,5-c]pyridin-4-amin (+/-)-N-(2-brom-4,6-dimethoxyfenyl)~t-(l-ethylpentyl)6-methy1-1H-l,2,3-triazolo[4,5-c]pyridin-4-amin (+/-)-N-(2-chlor-4,6-dimethoxyfenyl)-l-(l-ethylpentyl)6-methyl-lH-1,2,3-triazolo[4,5-c]pyridi n-4-amin

N- [2-brom-4-(1-methylethyl) fenyl]-6-methyl-l-(1-propylbutyl)1H-1,2,3-triazolo[4,5-c]pyridÍn-4-amín

N-[4-1-methylethyl)-2-sulfonylmethylfenyl]-6-methy1-1(1-propylbuty1) — 1Η-1,2,3-triazolo[4,5-cJ pyridin-4-amin

N-[4-(4-acety1-2-bromf eny1]-6-methy1-1(1-propylbutyl)-lH-l,2,3-triazolo[4,5-c]pyridin-4-amin

N-(2-chlor-4,6-dimethy 1 fenyl)-!-.[ 1-methoxymethyl-(2me thoxyethy1]-6-methy1-1H-1,2,3-triazolo[4,5-c]pyridin-4-amin

Mesylatová sůl N-(2-chlor-4,6-dimethy1feny 1)-1 -[ 1methoxymethyl-(2-methoxyethyl]-6-methyl-lH-l ,2,3— tríazolo[4,5-c]pyridin-4-aminu · « • ' · · · · · • · · • ·· * · ·φ ₉• · · · ' . . Μ . · ··’·«<*· 9 Λ

151

6- [Ν- (2-chlor-4,6-dimethylfenyl)]-9-[(1-methoxymethylpropyl]-2-methyl-9H-purin-6,8-diamin (S)-(-)-N-(2-chlor-4,6-dimethylf enyl)-6-methy1-1-(1methoxymethyl-3-methoxypropyl)-lH-l,2,3-triazolo[4,5-c]pyrídin-4-amin (R, S) -N-(2-chlor-4,6^-dime thy 1 f eny 1) -6-methy1-1-(1methoxymethy1-3-methoxypropy 1 )-lH-l,2,3-triazolo[4,5-c]pyridin-4-amin
4. Farmaceutická kompozice obsahující farmaceuticky přijatelný nosič a terapeutický účinné množství sloučeniny podle nároku

1 .
5. Farmaceutická kompozice obsahující farmaceuticky přijatelný nosič a terapeutický účinné množství sloučeniny podle nároku

2.
6. Farmaceutická kompozice obsahující farmaceuticky přijatelný nosič a terapeuticky účinné množství sloučeniny podle nároku 3.
7. Způsob léčení efektivní poruchy, úzkosti, deprese, syndromu dráždivého střeva, potraumatického stresu, supranukleárního ochrnutí, potlačené imunity, Alzheimerovi choroby, gastrointestinální choroby, anorexia nervosa nebo jiné poruchy výživy, symptomů vysazení drogy nebo alkoholu, narkomanie, zánětlivé choroby nebo problémů spojených s fertilitou, vyznačující se tim, že zahrnuje podání terapeuticky účinného množství sloučeniny s antagonistickými účinky na CRF vzorce X nebo II danému savci:

152 nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo proléčiva, kde:

X znamená N nebo CR>;

Y znamená N nebo CR²;

Z znamená NR³, O, nebo S(0)_nI

G znamená O nebo S;

Ar znamená skupinu zahrnující fenyl, naftyl, pyridyl, pyrimidinyl, triazinyl, furanyl, chinolinyl, isochinolinyl, thienyl, imidazolyl, thiazolyl, indolyl, pyrrolyl, oxazolyl, b.enzofuranyl, benzothienyl, benzthiazolyl, isoxazolyl nebo pyrazolyl, kde každá skupina muže být případně substituovaná 1 až 5 skupinami R⁵;

R¹ nezávisle znamená při každém výskytu skupinu zahrnující H, Ci-C^alkyl, C2-C4alkenyl, Cz-Cáalkiny1, halogen, CN, C^Cáhalogenalkyl, -NR9R10, NR^CORlo, /' ' i' * A

153 a a a· a · ·«·<.♦ -'· '^:a'a-. '.a ·*· í»·

4.

-ORU, SH nebo -S(O)nR¹²;

R² znamená skupinu zahrnující H, Ci-C^alkyl,

Ci-Cacykloalkyl, halogen, CN, -NR⁶R⁷, WCORi°, Ci-C^halogenalkyl, -OR⁷, SH nebo -S(O)_nR¹²;

R3 znamená skupinu zahrnující H, Ci-Cioalkyl,

C2-C1oalkenyl, C₂-Cioalkinyl, C3-C8cyk1oa1ky1 nebo Οή-Ci₂cykloalkylalky1, kde každá skupina muže být případně substituovaná 1 až 3 substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu ze skupiny zahrnující Ci-Csalkyl, C3-Cocykloalkyl, halogen,

Ci-Cíihalogenalky 1, kyan, -OR⁷, SH, -S(O)nR¹³, -COR⁷, -CO2R⁷, -OC(O)R¹³, -NR⁸COR⁷, -N(COR⁷)2, -NR⁸CONR⁶R⁷, -NR⁸CO₂R¹³, -NR⁶R⁷, -CONR⁶R⁷, aryl, heteroaryl a heterocyklyl, kde aryl, heteroaryl nebo heterocyklyl je případně susbstituován 1 až 3 substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu ze skupiny zahrnující Ci-Cealkyl, C3~C6cykloalkyl, halogen,

Ci-Cíhalogenalkyl, kyan, -OR⁷, SH, -S(O)nR¹³. -COR⁷, -CO2R⁷, -OC(O)R¹³, -NR8COR⁷, -N(COR⁷)2, -NR^BC0NR⁶R⁷, “NR®CO2R¹³, -NR8R⁷, a -CONR&R⁷;

R* znamená skupinu zahrnující H, Ci-Cíalkyl, allyl, nebo propargyl, kde Ci-C^alkyl, allyl nebo propargyl je případně substituován C3-C6cykloalkylovou skupinou a kde Ci-Cíialkyl je případně substituován -OR⁷ ,

-S(O)_nRi² nebo -CO2R⁷;

R⁵ nezávisle znamená při každém výskytu skupinu zahrnující Ci-Cioalkyl, C2-C1oalkenyl, C2-C1oalkinyl, C3-C6cykloalkyl, C4-C1₂cykloalkylalkyl, -NO2, halogen, -CN, Cj-Cíhalogenalkyl, -NR⁶R⁷, NR⁸COR⁷, NR^BCO₂R⁷,

·. · 8 • 8 8 • 99
8·· · ·φ· ·

Í54 « · »· ·?·’!;'. ·.·' Ά':··· .'· .'2.··£2'2Ζ.9Λ~ . -?·£$$«·· ,W -<«ř

ZVl, ^''•rr+Á+ťýtXi

J · »2 *i ,ί*Π· • .-:4-.7-.‘r..· ·

-COR⁷, -OR⁷, -CONR⁶R⁷, -CO(NOR⁹)R⁷, CO2R⁷, nebo —S(O)nR⁷, kde Ci-Cioalkyl, C2-C1oalkenyl,

C2-C1oalkinyl, C3-Cscykloalkyl a C4-C12cykloalkylalkyl jsou případně substituované 1 až 3 substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu ze skupiny zahrnující Ci-C4alkyl, -NO2, halogen, -CN, -NR⁶R⁷, -NR⁶R⁷, NRSCOR⁷, NR⁸CO2R⁷, -COR⁷, -OR⁷, -CONR⁶R⁷, CO2R⁷, -CO(NOR9)R⁷, nebo -S(O)nR⁷;

R⁶ a R⁷ nezávisle znamenají při každém výskytu skupinu zahrnující H, Ci-C4alkyl, Ci-C4halogenalkyl, C2-Cfialkoxyalky1, C3-Cscykloalky1,

C4-C1zcykloalkylalkyl, aryl, aryl(C1 —Cή)a1ky1) —, heteroaryl nebo heteroaryl(Ci-C4alkyl)-; nebo NR⁶R⁷znamená piperidin, pyrrolidin, piperazin,

N-methylpiperazin, morfolín nebo thiomorfolin;

R⁸ nezávisle při každém výskytu znamená H nebo Ci-Cáalkylskupinu;

R⁹ a R¹⁰ jsou při každém výskytu nezávisle zvoleny ze skupiny zahrnující H, Ci-C4alkyl, nebo C3“C&cykloalkyl;

R¹¹ znamená skupinu zahrnující H, Ci-C4alkyl, Ci-C4halogenalkyl, nebo C3~C6cykloalky1;

R¹² znamená skupinu zahrnující Ci-C4alkyl nebo Ci~C4halogenalkyl;

R¹³ znamená skupinu zahrnující Ci-C4alkyl,

Ci-C4halogenalkyl, C2-Csalkoxyalkyl, C3-Cecykloalkyl, C4-C12cykloalkylalky1, aryl, aryl(Ci-C4alkyl)~, - -r·»'-*·· * ♦ «· •»· » Λ · ί 55 ♦ ·* heteroaryl nebo heteroaryl (Ct-Cůalkyl)-;

aryl znamená fenylovou nebo naftylovou skupinu, kde každá je případně substituovaná 1 až 3 substituenty nezávisle zvolenými při každém výskytu ze skupiny zahrnující Ci-Coalkyl, C3-C-6cykloalkyl, halogen, Ci-C4halogenalky1, kyan, -OR⁷, SH, -S(O)nR¹³, -COR⁷, -CO2R⁷, -OC(O)R13, -NR⁸COR⁷, -N(COR⁷)2, -NR8CONR6R⁷, -NR8CO2RI³, -NR8R⁷, a -CONR6R⁷;

heteroaryl znamená skupinu zahrnující pyridyl, pyrimidinyl, triazinyí, furanyl, chinolinyl, isochinol.inyl, thienyl, imidazolyl, thiazolyl, indolyl, pyrrolyl, oxazolyl, benzofurany 1, benzothi eny 1, benzthiazolyl, isoxazol.yl, pyrazolyl,. triazolyl, tetrazolyl, nebo indazolyl, kde každá tato skupina muže být případně substituovaná 1 až 3 substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu ze skupiny zahrnující Ci-C6alkyl, C3-C&cykloalkyl, halogen, Ci-Cíhalogenalkyl, kyan, -OR⁷, SH,

-S(O)_nRi3, -COR⁷, -CO2R⁷, -0C(O)Ri³, -NR8COR⁷, -N(COR⁷)2, -NR⁸C0NR⁶R⁷, -NR⁸CO₂R¹³, -NR&R⁷, a -CONR8R⁷;

heterocyklyl znamená nasycený nebo částečně nasycený heteroaryl, případně substituovaný 1 až 3 substituenty nezávisle zvolenými při každém výskytu ze skupiny zahrnující Ci-C6alkyl, C3-C6cykloalkyl ·. halogen, CT-C^halogenalkyl, kyan, -OR⁷, SH,

-S(O)_nR¹³, -COR⁷, -CO2R⁷, -OC(O)R¹³, -NR⁸COR⁷, -N(COR⁷)2, -NR8CONR8R⁷, -NR8CO2R¹³, -NR⁶R⁷, a -CONR8R⁷;

• · •T'·? r'· » , · · 'ζ_ A #2

0, 1 nebo 2;

leznamená H:

n znamená nezávisle při každém výskytu s výhradou, že jestliže R⁴ ve vzorci Ϊ (a) jestliže X znamená N, Y znamená N, Z znamená NR³,

R³ cyklopropylmethylskupinu, R¹ znamená H a Ar znamená 2-brom-4-isopropylfenylovou skupinu, nebo (b) jestliže X znamená N, Y znamená N., Z znamená S,

R¹ znamená H a Ar znamená 2-brom-4-isopropylfenylovou skupinu.

8. Způsob léčení afektivní poruchy, úzkosti nebo deprese savců vyznačující se tím, že savci se podá terapeuticky účinné množství sloučeniny podle nároku 2.
9. Způsob léčení afektivní poruchy, úzkosti nebo deprese savců vyznačující se t í m , Že savci se podá terapeuticky účinné množství sloučeniny podle nároku 3.
10. Způsob přípravy 5-amíno“4~chlor-6-ary1amino-2substituovaného pyrimidinu vzorce VI v y z n a č u j í c í se tím, že zahrnuje reakci 4,6-dichlor-5-nitro-2-substituovaného pyrimidinu vzorce IV s arylaminem vzorce ArNHR⁴ v přítomnosti rozpouštědla vybraného ze skupiny zahrnující dialkylsulfoxidy, dialkylformamidy a alkylalkoholy za tvorby pyrimidonu vzorce XIII, reakci tohoto pyrimidonu s oxychloridem fosforečným za tvorby 4-chlor-6-ary1amino-5-ni tro-2-subšt i tuovaného pyrimidinu vzorce XII a zpracování pyrimidinu vzorce XII s redukčním činidlem podle následujícího schématu:

• · · ·

Β · ·· ····· ·

157 ,ΝΟ₂ ··. ·. · • ·'.* .·: ·····

·. · · ·

- V“ Β ··· · »»« ·· ·♦·

--CI

IV

Ν0₂ ' Ar-NHR⁴'Cl

ΗΝ k

R¹' Ν

ΜΟ₂

POCI₃

-ρ

NR⁴ rozpouštědlo I .......R^{1 Ν}

NR⁴

I

Ατ

Ar znamená skupinu zahrnující fenyl, naftyl, pyridyl, pyrimidinyl, triazinyl, furanyl, chinolinyl, isochinolinyl, thienyl, imidazolyl, thiazolyl, indolyl, pyrrolyl, oxazolyl, benzofurany1, benzothienyl, ben2thiazolyl, isoxazolyl nebo pyrazolyl, kde každá skupina může být případně substituovaná 1 až 5 skupinami R⁵;

R¹ znamená skupinu zahrnující H, Ci-Cíalkyl, C2~C/ialkenyl, C2-C4alkinyl, halogen, CN, Ci-C4halogenalkyl, -NR⁹R¹⁰, NR⁹CORi°, -OR¹¹, SH nebo -S(O)_nR¹²;

R⁴ znamená skupinu zahrnující H, Ci~C4alkyl, allyl, nebo propargyl, kde Ci-C^alkyl, allyl nebo propargyl je případně substituován C3-C6cykloalky1ovou skupinou a kde Ci-C4alkyl je případně substituován -OR⁷, . · ·· ··.·'%· -. *

158

-S(O)_nR¹² nebo -CO2R⁷;

R⁵ nezávisle znamená při každém výskytu skupinu zahrnující Ci-Cioalkyl, C₂-Cioalkenyl, C2-C1oalkinyl, Cj“C6cykloalkyl, C4-C1₂cykloalkylalkyl, -NO₂, halogen, -CN, Ci-Cšhalogenalkyl, -NR⁸R⁷, NROT, NR⁸CO2R⁷, -COR⁷, -OR⁷, -CONR&R⁷, -C0(N0R⁹)R⁷, CO2R⁷, nebo -S(O)nR⁷, kde Ci-Cioalkyl, C2-C1oalkenyl,

C2-C1oalkinyl, C3-Ctcykloalkyl a C4-C1ícykloalkylalkyl jsou případně substituované 1 až 3 substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu ze skupiny zahrnující Ci-C^alkyl, -N0₂, halogen, -CN, -NR⁶R⁷, -NR⁶R⁷, NR⁸COR⁷, NR8CO2R⁷, -COR⁷, -OR⁷, -CONR8R⁷, CO2R⁷, -C0(N0R⁹)R⁷, nebo -S(O)_nR⁷;

R⁶ a R⁷ nezávisle znamenají při každém výskytu skupinu zahrnující H, Ci-C^alkyl , Ci-C/,hal ogenalkyl , C2-C8alkoxvalkyl, C3~C6cykloalkyl,

C4-C1₂cykloalkylalkyl, aryl, aryl(C1-C4)alkyl)-, heteroaryl nebo heteroaryl(C1 —C4a 1ky1) —; nebo NR⁶R⁷znamená piperidin, pyrrolidin, piperazin,

N-methylpiperazin, morfolin nebo thiomorfolin;

R⁸ nezávisle při každém výskytu znamená H nebo Ci-C4alkylskupinu;

R⁹ a R^í0 jsou při každém výskytu nezávisle zvoleny ze skupiny zahrnující H, Ci-C^alkyl, nebo C3-C6cykloalkyl;

R¹¹ znamená skupinu zahrnující H, Ci-Qalkyl,

Ci-Cáhalogenalkyl, nebo C3-Cecykloalkyl;

159

R¹² znamená skupinu zahrnující Ci-C/,alkyl nebo Ci~C/₍halogenalkyl;

R¹³ znamená skupinu zahrnující Ci-Cjjalkyl,

Ci-C/ihalogenalky 1, C2-Csalkoxyalkyl, C3-C&cykloalkyl, C4-Ci2cykloalkylalkyl, aryl, aryl(Ci-C4alkyl)-, heteroaryl nebo heteroaryl(Ci-Cíalkyl)-;

aryl znamená fenylovou nebo naftylovou skupinu, kde každá je případně substituovaná 1 až 3 substituenty nezávisle zvolenými při každém výskytu ze skupiny zahrnující Ci-Céalkyl, C3-C&cykloalkyl, halogen, Ci-C^halogenalky1, kyan, -OR⁷, SH, -S(O)nR¹³, -COR⁷, -CO2R⁷, -OC(O)R*³, -NR8COR⁷, -N(COR⁷)2, -NR8CONR⁶R⁷, -NR8CO2R¹³, -NR⁶R⁷, a -CONR6R⁷;

heteroaryl znamená skupinu zahrnující pyridyl, pyrimidinyl, triazinyl, furanyl, chinolinyl, isochinolinyl, thienyl, imidazolyl, thiazolyl, indolyl, pyrrolyl, oxazolyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzthiazoly1, isoxazolyl, pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl, nebo indazolyl, kde každá tato skupina může být případně substituovaná 1 až 3 substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu ze skupiny zahrnující Ci-Cealkyl, C3-C6cykloalkyl, halogen, Ci-Cíhalogenalkyl, kyan, -OR⁷, SH,

-S(O)_nR¹³, -COR⁷, -CO2R⁷, -OC(O)R¹³, -NR⁸COR⁷, -N(COR⁷)2, -NR6CONR⁶R⁷, -NR8CO2RI³, -NR6R⁷, a -CONR8R⁷·;

n znamená nezávisle při každém výskytu 0, 1 nebo 2,

160
11. Pyrimidon vzorce XIII kde

Ar znamená skupinu zahrnující fenyl, nafty], pyridyl, pyrimidinyl, triazínyl, furanyl, chinolinyl, ίsochinolinyl, thienyl, imidazolyl, thiazolyl, indolyl, pyrrolyl, oxazolyl, benzofuranyl, benzothieny1, benzthiazolyl, isoxazolyl nebo pyrazolyl, kde každá skupina muže být případně substituovaná 1 až 5 skupinami R^B;

P^l znamená, skupinu zahrnující H, Ci-C/_talkyl,

C2-C4alkeny1, Cz-C^alkiny1, halogen, CN, Ci-C4halogenalkyl, ~NR⁹Ri°, NR^CORio, -OR¹¹, SH nebo -S(O)_nRi2;

R⁴ znamená skupinu zahrnující H, Ci-Cíalkyl, allyl, nebo propargyl, kde Ci-C^alkyl, allyl nebo propargyl je případně substituován C₃-C6cykloalkylovou skupinou a kde Ci-C^alkyl je případně substituován -OR⁷,

-S(O)nR¹² nebo -CO2R⁷;

R⁵ nezávisle znamená při každém výskytu skupinu zahrnující Ci-Cioalkyl, C2-C1oalkenyl, C2-C1oalkinyl, C3-C6cykloalkyl, C4—Ci2cykloalkylalkyl, -NO₂, halogen,

161

-CN, Ci-C/,hal ogenalky 1, -NR&R⁷, NR⁸COR⁷, NR⁸CO₂R⁷, -COR⁷, -OR⁷, -CONR&R⁷, -CO(NOR⁹)R⁷, CO2R⁷, nebo —S(0)nR⁷, kde Ci-Cioalkyl, C2-C1oalkeny1,

C2-C1oalkinyl, Ca-Cecykloalkyl a C4-C1₂cykloalkylalkyl jsou připadne substituované 1 až 3 substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu ze skupiny zahrnující Ci-Cůalkyl, -NO2, halogen, -CN, -NR&R⁷, -NR6R⁷, NRSCOR⁷, NR8CO2R⁷, -COR⁷, -OR⁷, -CONR&R⁷, CO2R⁷, -CO(NOR⁹)R⁷, nebo -S(O)_nR⁷;

R& a R⁷ nezávisle znamenají při každém výskytu skupinu zahrnující H, Ci-C^alkyl, Ci-C/,halogenalkyl,

Cí-Cgalkoxyalky1, C3-C6cykloalkyl ,

Cí-Ci₂cykloalkylalkyl, aryl, ary 1(C1-C4)alky1)-, heteroaryl nebo heteroary](Ci-C^alkyl)-; nebo NR&R⁷znamená piperidin, pyrrolidin, piperazin,

N-methylpiperazin, morfolin nebo thiomorfolin;

R⁸ nezávisle při každém výskytu znamená H nebo Ci-C/_talkylskupinu;

R⁹ a R¹⁰ jsou při každém výskytu nezávisle zvoleny ze skupiny zahrnující H, Ci-Qalkyl, nebo C3-C&cykloalkyl;

R¹¹ znamená skupinu zahrnující H, Ci-Cóalkyl, Ci-Cíhalogenalkyl, nebo C3“Cecykloalkyl;

R¹² znamená skupinu zahrnující Ci-C4alkyl nebo Ci-Czihalogenalkyl;

R¹³ znamená skupinu zahrnující Ci-C4alkyl,

Ci-C/thalogenalkyl, C₂-C8alkoxyalkyl, C3~C&cykloalky 1 ,

4 4 · • ^:.‘-4- ·« • - · ·* · * ·

4 ·

162

44 - · · 4 « • · ·

4 4 • 44 * 'ί

Cí-Ci2cykloalkylalkyl, aryl, aryl(Ci-Cíalkyl)-, heteroaryl nebo heteroaryl(Ci-Cíalkyl)-;

aryl znamená fenylovou nebo naftylovou skupinu, kde každá je případně substituovaná 1 až 3 substituenty nezávisle zvolenými při každém výskytu ze skupiny zahrnující Cj-Csalkyl, C3-C&cykloalkyl, halogen, Ci-Cíhalogenalkyl, kyan, -OK⁷, SH, -S(O)nR¹³, -COR⁷, -COzR⁷, -OC(O)Ri3t -NR⁸COR⁷, -N(COR⁷)2, -NR⁸CONR⁶R⁷, -NR⁸CO2R¹³, -NR⁶R⁷, a -CONR⁶R⁷;

heteroaryl znamená skupinu zahrnující pyridyl, pyrimidinyl, triazinyl, furanyl, chinolinyl, isochinolinyl, thienyl, imidazolyl, thiazolyl, indolyl, pyrrolyl, oxazolyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzthiazolyl, isoxazolyl, pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl, nebo indazolyl, kde každá tato skupina muže být případně substituovaná 1 až 3 substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu ze skupiny zahrnující Ci-C&alkyl, Cj-Cecykloalkyl, halogen, Ci-Cíhalogenalkyl, kyan, -OR⁷, SH, ~S(O)_nR¹³, -COR⁷, -CO2R⁷, -OC(O)R¹³, -NR8COR⁷, -N(COR⁷)2, -NR⁸CONR⁶R⁷, -NR⁸CO2R¹³, -NR6R⁷, a -CONR8R⁷;

n znamená nezávisle při každém výskytu 0, 1 nebo 2;

s výhradou že: jestliže Ar znamená fenylskupinu substituovanou 2 nebo 3 substituenty vybranými ze skupiny zahrnující Ci-Cíalkyl, chlor a brom, nebo pyridylovou skupinu substituovanou 2 nebo 3 substituenty vybranými ze skupiny zahrnující Ci-Cíalkyl, chlor a brom; a R^naraená methylskupinu nebo ethyl skupinu; pak R* neznamená H nebo methylskupinu.

163 '*·· * «-Η»»·» • · ¹
12. Způsob přípravy sloučeniny vzorce XVII vyznačující se t i m , že zahrnuje reakci 4,6-dihydroxy-S-nitropyrimidinu s anhydridem arylsulfonové kyseliny, ary1 sulfony1chloridem, anhydridem alky 1sulfonové kyseliny nebo alkylsulfonylchloridem za vzniku sloučeniny vzorce XIV, reakci této sloučeniny s aminem vzorce R³NH2 za vzniku sloučeniny vzorce.XV, reakci této sloučeniny s arylaminem vzorce XVI a zpracování takto získané sloučeniny s redukčním činidlem jak je znázorněno v následujícím schématu:

Λ^ΝΟί

R1 N OH μλ anhydridsulfonové kyseliny ; n' v

. ^neK _RlSr^ OSO₂R eulforylchlond

XIV no₂

Ar-NBFr

XVII Ar

XVI Ar kde

Ar znamená skupinu zahrnující fenyl, naftyl, pyridyl, pyrimidinyl, triazinyl, furanyl, chinolinyl, isochinolinyl, thienyl , imidazolyl, thiazolyl, indolyl, pyrrolyl, oxazolyl, benzofurany 1, benzothienyl, benzthiazolyl, isoxazolyl nebo pyrazolyl, kde každá skupina může být

164 případně substituovaná 1 až 5 skupinami R⁵;

R znamená uhlovodíkový zbytek z aryl- nebo alkylanhydridu sulfonové kyseliny nebo sulfonylchloridu;

R^l znamená skupinu zahrnující H, Ci-C/₍alkyl,

C’2-Cóalkenyl, C2-C«alkinyl, halogen, CN,

Ci-Cáhalogenalky1, -NR⁹R¹⁰, WCOR¹⁸, -OR¹¹, SH nebo -S(O)«R^1Z;

R³ znamená skupinu zahrnující H, Ci-Cioalkyl,

C2-C1oalkenyl, C2-C1oalkinyl, C3~C8cykloalky1 nebo

Ci2cykloalkylalkyl , kde každá skupina může být případně substituovaná 1 až 3 substituenty nezávisle__ vybranými při každém výskytu ze skupiny zahrnující Ci-Csalkyl, C3-C&cykloalkyl, halogen,

Ci-Cíhalogenalkyl, kyan, -OR⁷, Sil, -S(O)_nR¹³, -COR⁷, -CO2R⁷, ~OC(O)R¹³, -NR8COR⁷, ~N(COR⁷)2, -NR⁸CONR⁶R⁷, -NR^eCO2R¹³, -NR6R⁷, ~CONR⁶R⁷, aryl, heteroaryl a heterocykly1, kde aryl, heteroaryl nebo heterocyklyl je případně substituován l až 3 substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu ze skupiny zahrnující Ci-Csalkyl, Cs-Cscykloalkyl, halogen,

Ci-Cáhalogenalkyl, kyan, -OR⁷, SH, -S(O)nR¹³, -COR⁷, -CO2R⁷, -OC(O)R¹³, -NR⁸CQR⁷, -N(COR⁷)2, -NR⁸CONR⁶R⁷, -NF⁸CO₂R¹³, -NR⁶R⁷, a -CONR⁶R⁷;

R⁴ znamená skupinu zahrnující H, Ci-Caalkyl, allyl, nebo propargyl, kde Ci-C^alkyl. allyl nebo propargyl je případně substituován C3-Cscykloalkylovou skupinou a kde Ci-C^alkyl je připadne substituován -OR⁷,

-S(O)_nR¹² nebo -CO2R⁷;

165 * · «·· · « * * * '••ί··*. .

'—ί ·

R⁵ nezávisle znamená při každém výskytu skupinu zahrnující Ci-Cioalkyl, C2-C1oalkenyl, C2-C1oalkinyl, Ci-Cecykloalkyl, C^-Cj₂cykloalkylalkyl, -NO₂, halogen, -CN, Ci-Cáhalogenalkyl, -NR⁶R⁷, NR®COR⁷, NR⁸CO₂R⁷, -COR⁷, -OR⁷, -CONR&R⁷, -CO(NOR⁹)R⁷, CO2R⁷, nebo —S(O)nR⁷, kde C1-C1oalkyl, C2-C1oalkenyl,

C2-C1oalkinyl, Cí-Cscykloalkyl a C^-Ci2cykloalkylalkyl jsou případné substituované 1 a?. 3 substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu ze skupiny zahrnující Ci-C^alkyl, -NO2, halogen, -CN, -NR^fcR⁷, -NR&R⁷, NR8COR⁷, NR8CO2R⁷, -COR⁷, -OR⁷, -CONR6R⁷, CO2R⁷, -CO(NOR⁹)R⁷, nebo -S(0)_nR⁷;

R⁶ a R⁷ nezávisle znamenají při každém výskytu skupinu zahrnující H, Ci-C4alkyl, Ci-Cáhalogenalkyl, C2-Csalkoxyalkyl, C₃-C6cykloalky1,

C4-C1ícykloalkylalky 1 , aryl, ary 1(Ci-C4)alkyl)-, heteroaryl nebo heteroaryl(Ci-C^alkyl)-; nebo NR⁶R⁷znamená piperidin, pyrrolidin, piperazin,

N-methylpiperazin, morfolin nebo thiomorfolin;

R® nezávisle při každém výskytu znamená H nebo C1-C4alkyl skupinu;

R⁹ a R¹⁰ jsou při každém výskytu nezávisle zvoleny ze skupiny zahrnující H, Ci-C4alkyl, nebo C3~C6cykloalkyl;

R¹¹ znamená skupina zahrnující H, Ci~C4alkyl, Ci-C4halogenalkyl, nebo C₃-C6cykloalkyl;

R¹² znamená skupinu zahrnující Ci~C4alkyl nebo Ci~C4halogenalkyl;

Β. ·.

B«

166 ♦ » · ‘ '2

Β · * • * i • Β · ♦ ·· ·· * ΐ

R¹³ znamená skupinu zahrnující Ci-C^alkyl,

Ci-C^halogenalkyl, C2-Cealkoxyalkyl, C3-Ctcykloalkyl, C4-C1₂cykloalkylalkyl, aryl, aryl(Ci-Cíalkyl)-, heteroaryl nebo heteroaryl(Ci —C4alky1) —;

alkyl v anhydridech alkylsulfonových kyselin nebo v alkylsulfonylchloridech znamená Ci-C^alkylskupinu s s přímým nebo rozvětveným řetězcem případně substituovanou 1 až 3 atomy fluoru;

aryl znamená fenylovou nebo naftylovou skupinu, kde každá je případně substituovaná 1 až 3 substituenty nezávisle zvolenými při každém výskytu ze skupiny zahrnující Ci-Cealkyl, Cj-Cecykloalkyl, halogen, Cj-C-shalogenalkyl, kyan, -OR⁷, SH, -S(O)nR’³, -COR⁷, -CO2R⁷, -OC(O)R¹³, -NR8COR⁷, -N(COR⁷)2, -NR^eCONR⁶R⁷, -NR8CO2R¹³, -NR⁶R⁷, a -CONR8R⁷;

heteroaryl znamená skupinu zahrnující pyridyl, pyrimidinyl, triazinyl, furanyl, chinolinyl, isochinoliny1, thienyl, imidazolyl, thiazolyl, indolyl, pyrrolyl, oxazolyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzthiazolyl, isoxazolyl, pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl, nebo indazolyl, kde každá tato skupina muže být případně substituovaná 1 až 3 substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu ze skupiny zahrnující Ci-Csalkyl, C3-C6cykloalkyl, halogen, Ci-C^halogenalky1. kyan, -OR⁷, SH,

-S(O)_nR'‘³, -COR⁷, -CO2R⁷, -0C(O)Ri3, -NR8COR⁷, -N(COR⁷)₂, -NR⁸CONR⁶R⁷, -NR8CO2R¹³, -NR8R7, a -CONRtR⁷;

«· • ·· • · ♦· ·

167 ♦· · • · • * « « ··♦ ♦· ♦· heterocyklyl znamená nasycený nebo částečně nasycený heteroaryl, případně substituovaný 1 až 3 substituenty nezávisle zvolenými při každém výskytu ze skupiny zahrnující Ci-Csalkyl, Ca-Cscykloalkyl, halogen, Ci-Cíhalogenalkyl, kyan, -OR⁷, SH, -S(O)fiR’³, -COR⁷, -CO2R⁷, -OC(O)R¹³, -NR⁶COR⁷, -N(COR⁷)2, -NRSC0NW7, -NR8CO2RI³, -NR⁶R⁷, a -C0NR8R7;

n znamená nezávisle při každém výskytu 0, 1 nebo 2;
13. Sloučenina vzorce XIV nebo XV:

OSOgR N V

A.A

1 N'

OSO₂R

XIV

R znamená arylovou skupinu jak je definována níže nebo Ci-Cíalkylskupinu s rozvětveným nebo přímým řetězcem případně substituovanou 3 až 3 atomy fluoru;

R¹ znamená skupinu zahrnující H, Ci-Cýalkyl, C2-C4alkenyl, C2~C4alkinyl, halogen, CN. Ci-C4halogenaikyl,

-NR⁹Rio, NR⁹COR¹⁰, -0RH, SH nebo -S(0)_nRi2;

R³ znamená skupinu zahrnující H, Ci-Cioalkyl,

C2-C1oalkenyl, C2-C1oalkinyl, Cí-Cgcykloalkyl nebo . * • to to.

to«« . .·

168

C4-C1₂cykloalkylalkyl, kde každá skupina může být případně substituovaná t až 3 substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu ze skupiny zahrnující Ci-Csalkyl, Cí-Cfccykloalkyl, halogen,

Ci-Cóhalogenalky1, kyan, -OF⁷, SH, -S(O)nR¹³, -COR⁷, -CO2R⁷, -OC(O)R¹³, -NR8COR?, -N(COR⁷)2, -NR⁸CONR⁶R⁷, -NR⁸CO2R¹³, -NR⁶R⁷, -CONR⁶R⁷, aryl, heteroaryl a heterocyklyl, kde aryl, heteroaryl nebo heterocyklyl je případně susbstituován 1 až 3 substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu ze skupiny zahrnující Ci-C&alkyl, C3~C6cykloalkyl, halogen,

Ci-C/,halogenalkyl, kyan, -OR⁷, SH, -S(O)nR¹³, -COR⁷, -CO2R⁷, ~OC(O)R¹³, -NR⁸COR⁷, -N(COR⁷)_2i -NR⁸CONR*R⁷, -NRSCO2R¹³, -NR⁶R⁷, a -CONR⁶R⁷;

R^& a R⁷ nezávisle znamenají při každém výskytu skupinu zahrnující H, Ci-C^alkyl, Ci-C/halogenalky1, C₂-Csalkoxyalkyl, C3~C6cykloalky1,

C4-C1₂cykloalkylalky 1, ary], aryl (Ci-C/Jalkyl)-, heteroaryl nebo heteroaryl(Ci-Cíalkyl)-; nebo NR⁶R⁷znamená piperidin, pyrrolidin, piperazin,

N-methylpiperazin, morfolin nebo thiomorfolin;

R⁸ nezávisle při každém výskytu znamená H nebo Ci-Caalkylskupinu;

R⁹ a R¹⁰ jsou při každém výskytu nezávisle zvoleny ze skupiny zahrnující H, Ci-C4alkyl, nebo C3-Cscykloalkyl;

R¹¹ znamená skupinu zahrnující H, Ci-O^alky!, Ci~C4halogenalkyl, nebo C3-Cscykloalkyl;

R¹² znamená skupinu zahrnující Ci-C^alkyl nebo Ci-Cdialogenalkyl;

R¹³ znamená skupinu zahrnující Ci-Cáalkyl,

Ci-C4halogenalkyl, C2-Caalkoxyalkyl, C3-C&cykloalkyl, C4-C12cykloalkylalkyl, aryl, aryl(Ci-C4alkyl)-, heteroaryl nebo heteroaryl(Cj-C4alkyl)~;

aryl znamená fenylovou nebo naftylovou skupinu, kde každá je případně substituovaná 1 až 3 substituenty nezávisle zvolenými při každém výskytu ze skupiny zahrnující Ci-Cealkyl, C3-C6cykloalkyl, halogen, Ci-C4halogenalky1, kyan, -OR⁷, SH, -S(0)nR¹³, -COR⁷, -CO2R⁷, -OC(O)R¹³, -NR8COR⁷, -N(COR⁷)2, -NR8CONR8R⁷, -NR8CO2R¹³, -NR⁶R⁷, a -CONR6R⁷;

heteroaryl znamená skupinu zahrnující pyridyl, pyrimidinyl, triazinyl, furanyl, chinolinyl, isochinolinyl, thienyl, imidazolyl, thiazolyl, indolyl, pyrrolyl, oxazolyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzthiazolyl, isoxazolyl, pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl, nebo indazolyl, kde každá tato skupina může být případně substituovaná 1 až 3 substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu ze skupiny zahrnující Ci-C6alkyl, Ca-Cscykloalkyl, halogen, Ci-Cíhalogenalkyl, kyan, -OR⁷, SH,

-S(O)_nR¹³, -COR⁷, -CO2R⁷, -OC(O)R¹³, -NR8COR⁷, -N(COR⁷)₂, -NR8CONR8R⁷, -NR8CO2R¹³, -NR⁶R⁷, a -CONR8R⁷;

heterocyklyl znamená nasycený nebo částečně nasycený heteroaryl, případně substituovaný 1 až 3 substituenty nezávisle zvolenými při každém výskytu '' * ί A ♦

···

170 ·*» ._ΐφν····~ • * « '•5'•.Λ·', ^x .j

t. !*&&..

. · .ΐ;Λ,' «,’Λ.λν >· ze skupiny zahrnující Ci-Csalkyl, C3-Cscykloalkyl ,·’ halogen, Ci-C/ihalogenalky 1 , kyan, -OR⁷, SH, -S(O)nRi3, -COR⁷, -COžR⁷, -OC(O)R¹³, -NR⁸COR⁷, -N(COR⁷)2, -NR8CONR&R⁷, -NR⁸CO₂R¹³, -NR&R⁷, a -CONR&R⁷;

n znamená nezávisle při každém výskytu 0, 1 nebo 2.