[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

CZ299399B6 - Substituované N-[(aminoiminomethyl nebo aminomethyl)fenyl]propylamidy - Google Patents

Substituované N-[(aminoiminomethyl nebo aminomethyl)fenyl]propylamidy Download PDF

Info

Publication number
CZ299399B6
CZ299399B6 CZ0064799A CZ64799A CZ299399B6 CZ 299399 B6 CZ299399 B6 CZ 299399B6 CZ 0064799 A CZ0064799 A CZ 0064799A CZ 64799 A CZ64799 A CZ 64799A CZ 299399 B6 CZ299399 B6 CZ 299399B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
compound
mmol
carbamimidoyl
hydroxyphenyl
nmr
Prior art date
Application number
CZ0064799A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ64799A3 (cs
Inventor
I. Klein@Scott
R. Guertin@Kevin
P. Spada@Alfred
W. Pauls@Heinz
Gong@Yong
G. McGarry@Daniel
Original Assignee
Aventis Pharmaceuticals Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Aventis Pharmaceuticals Inc. filed Critical Aventis Pharmaceuticals Inc.
Publication of CZ64799A3 publication Critical patent/CZ64799A3/cs
Publication of CZ299399B6 publication Critical patent/CZ299399B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/325—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/327—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/49—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C07C205/57—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/58—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton
    • C07C255/60—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton at least one of the singly-bound nitrogen atoms being acylated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C257/00—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines
    • C07C257/10—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines
    • C07C257/18—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines having carbon atoms of amidino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C259/00—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C259/12—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. N-hydroxyamidines
    • C07C259/18—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. N-hydroxyamidines having carbon atoms of hydroxamidine groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/63—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by introduction of halogen; by substitution of halogen atoms by other halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/55—Acids; Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/56—Amides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/57—Nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/70—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/89—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/04—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to the ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/04—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles
    • C07D249/06—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles with aryl radicals directly attached to ring atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/08—1,2,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-thiadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/60—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
    • C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D319/16—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D319/18—Ethylenedioxybenzenes, not substituted on the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
    • C07C2603/04—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings
    • C07C2603/06—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members
    • C07C2603/08—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members containing three- or four-membered rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Jsou popsány slouceniny obecného vzorce I, které inhibují faktor Xa, a farmaceutické prostredky s jejich obsahem.

Description

Substituované N-[(aminoiminomethyl nebo aminomethyl)fenyl]propylamidy
Oblast techniky
Tento vynález se týká substituovaných N-[(aminoiminomethyl nebo aminomethyl)fenyl]propylamidů, které vykazují použitelnou farmakologickou účinnost, kterou lze využít pro léčení nemocného trpícího určitými zdravotními poruchami, konkrétněji pro léčení nemocného trpícího stavy, které se zlepšují podáním inhibitoru faktoru Xa. Tento vynález se týká také farma10 ceutických prostředků, které obsahují takovou sloučeninu obecného vzorce I.
Dosavadní stav techniky
Faktor Xa je konečný enzym v koagulační kaskádě. Volný faktor Xa i faktor Xa sdružený v protrombinovém komplexu (faktor Xa, faktor Va, vápník a fosfolipid) se inhibují sloučeninou obecného vzorce 1. Inhibice Xa se obdrží přímým vytvářením komplexu mezi inhibitorem a enzymem a je proto nezávislá na plazmatickém kofaktoru antitrombinu III. Účinné inhibice faktoru Xa se dosáhne podáním sloučeniny buď perorálně nebo spojitou intravenózní injekcí, intravenózním podáním bolusu nebo kteroukoliv jinou parenterální cestou takovým způsobem, aby se dosáhnul žádaný efekt zabránění tvorby trombinu z protrombinu působením faktoru Xa.
Antikoagulační terapie se indikuje pro léčbu a profylaxi různých trombotických stavů venózních i arteriálních cév. V arteriálním systému je abnormální tvorba trombů především spojena s arté25 riemi koronárních, cerebrálních a periferních cév. Choroby spojené s trombotickou okluzí těchto cév v podstatě zahrnují akutní infarkt myokardu (AMI), nestabilní angínu pectoris, tromboembolismus, akutní ucpání cév způsobené trombolytickou terapií a perkutánní transluminální koronární angioplastikou (PTCA), přechodné ischemické záchvaty, mrtvici, intermitentní klaudikaci a zavedení bypassu koronárních či periferních artérií. Chronická antikoagulační terapie může být též prospěná pro zabránění zúžení průřezu cévy (restenóza), která často nastává po perkutánní transluminální koronární angioplastice a zavedení bypassu koronárních artérií a při udržování průchodnosti cévního přístupu u pacientů na dlouhodobé dialýze. Vzhledem kvenózním cévám se patologické vytváření trombů často objevuje ve vénách dolních končetin po chirurgických výkonech na břiše, kolenech a kyčlích (trombóza hlubokých vén). Trombóza hlubokých vén dále predisponuje pacienta k vyššímu riziku plicní tromboembolie. Při septickém šoku, určitých virových infekcích a rakovině se běžně vyskytuje v obou cévních systémech systémová disseminovaná intravaskulární koagulopatie. Tento stav se charakterizuje rychlou spotřebou koagulačních faktorů ajejích plazmatických inhibitorů, která vede k tvorbě sraženin ohrožujících život v celé mikrovaskulatuře několika orgánových systémů. Výše diskutované indikace zahrnují některé, avšak nikoliv všechny z možných klinických situací, při kterých je opodstatněná antikoagulační terapie. Ti, kteří mají zkušenost v této oblasti, jsou si dobře vědomi okolností vyžadujících buď akutní či chronickou profylaktickou antikoagulační léčbu.
Podstata vynálezu
Předmětem tohoto vynálezu je sloučenina obecného vzorce I
Ra
NRsCORs
- 1 CZ 299399 B6 kterou je
-3 CZ 299399 B6
Cl
-5CZ 299399 B6
NH
HO^Js^COOCH 3
*
-7CZ 299399 B6
^x^Jx^COOCH 3
-8CZ 299399 B6
O
-9CZ 299399 B6
(Z)-N-[3-(5-karbamimidoyl-2-hydroxyfenyl)allyl]-4-pyridin-3-ylbenzamid,
N-[3-(5-karbamimidoyl-2-hydroxyfenyl)propyl|-4-pyridin-3-yl)benzamid-ditrilluoracetat,
N-[3-(5-karbamimidoyl-2-hydroxyfenyl)propyl]-4-( 1 -oxopyridin-4-yl)benzamid-ditrifluoracetat,
N-[3-(5-karbamimidoyl-2-hydroxyfenyl)propyl]-4-(6-oxo-l,6-dihydropyridin-3-yl-benzamid-trifluoracetat,
N-[3-(5-karbamimidoyl-2-hydroxyfenyl)propyl]^4-(pyr'dazin^t-yl)benzamid-difluoracetat,
N-[3-(5-karbamimidoyl-2-hydroxyfenyl)propyl]-7-chlorbenzothiofen-2-karboxamid-trifluor acetat, (E)-N-[3-(5-karbamimidoyl-2-hydroxyfenyl)allyl]-4-(6-methoxypyridin-3-yl)benzamid-trifluoracetat, (E)-N-[3-(5-karbamimidoyl-2“hydiOxyfenyl)allyl]-4-(6-oxo-l,6-dihydropyridin-3-yl)benz15 amid-trifl uoracetat,
- 10CZ 299399 B6 trifluoracetat [3-(5-karbamimidoyl-2-hydroxyfenyl)allyl]amidu kyseliny (E)-bifenyl-4karboxylové, (E)-N-[3-(5-karbamimidoyl-2-hydroxyfenyl)allyl]-4-pyridin-3-ylbenzamid-ditrifluoracetat, (E)-N-[3-(5-karbamimidoyl-2-hydroxyfenyl)allyl]-4-pyridin-4-ylbenzamid-ditrifluoracetat, trifluoracetat 3-amidu 4'-{[3-(5-karbamimidoyl-2-hydroxyfenyl)allyl]amidu} kyseliny (E)-bi fenyl-3,4'-dikarboxylové, (E)-4-terc-butyl-N-[3-(5-karbamimidoyl-2-hydroxyfenyl)allyl]benzamid-trifluoracetat, (E)-N-[3-(5-karbamimidoyl-2-hydroxyfenyl)allyl]-4-(3H-imidazol-4-yl)benzamid-ditrifluor acetat, trifluoracetat 4'-amidu 4-{[3-(5-karbamimidoyl-2-hydroxyfenyl)allyl]amidu} kyseliny (E)-bi fenyI-4,4'-dikarboxylové, (E)-N-[3-(5-karbamimidoyl-2-hydroxyfeny])aIIyl]^l-( 1 H-imidazol-2-yl)benzamid-ditrifluor acetat, trifluoracetat [3-(5-karbamimidoyl-2-hydroxyfenyl)allyl]amidu kyseliny (E)-3-exo-2,3-di15 hydrothieno[3,2-c]pyridazin-6-karboxylové, ditrifluoracetat [3-(5-karbamimidoyl-2-hydroxyfenyl)allyl]amid] kyseliny (E)-5-pyridin-2-ylthiofen-2-karboxylové, trifluoracetat [3-(5-karbamimidoyl-2-hydroxyfenyl)propyl]amidu kyseliny bifenyl-4karboxylové,
N-[3-(5-karbamimidoyl-2-hydroxyfenyl)propyl]-4-(6-methoxypyridin-3-yl)beiizamid-trifluoracetat, trifluoracetat 3-amidu 4'-{[3-(5-karbamimidoyl-2-hydroxyfenyl)propyl]amidu} kyseliny bifenyl-3,4'-dikarboxylové,
4-terc-butyl-N-[3-(5-karbamimidoyl-2-hydroxyfenyl)propyl]benzamid-trifluoracetat, [3-(5-karbamimidoyl-2-hydroxyfenyl)propyl]-4-(3H-imidazol-4-yl)benzamid-ditrifluoracetat,
N-[3-(5-karbamimidoyl-2-hydroxyfenyl)propyl]-4-(lH-imidazol-2-yl)benzamid-ditrifluoracetat, ditrifluoracetat [3-(5-karbamimidoyl-2-hydroxyfenyl)allyl]amidu kyseliny 5—pyridin—2—yl 30 fenyl-2-karboxylové,
N-[3-(5-karbamimidoyl-2-hydroxyfenyl)propyl]-4-piperidin-4-ylbenzamid-ditrifluoracetat, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo její solvát.
- 11 CZ 299399 B6
Výhodným provedením tohoto vynálezu je sloučenina obecného vzorce I, kterou je
nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo její solvát.
Předmětem tohoto vynálezu je také farmaceutický prostředek, jehož podstata spočívá v tom, že obsahuje farmaceuticky přijatelné množství některé svrchu vymezené sloučeniny obecného vzorce I a farmaceuticky přijatelnou nosnou látku.
Dále následuje podrobný popis předmětného vynálezu.
- 12CZ 299399 B6
V obecném vzorci I a v některých dále zařazených schématech mají symboly, substituenty a proměnné tyto významy:
----je jednoduchá nebo dvojitá vazba,
Ra je atom vodíku, hydroxylová skupina nebo aminoskupina,
Ri a R2 jsou atomy vodíku nebo společně vytvářejí =NR9,
R3 je atom vodíku, skupina -CO2R6, -C(O)R6, -CONRóRó, -CH2OR7 nebo -CH2SR7, je atom vodíku, alkylová skupina, Q-alkylová skupina nebo thioheterocyklylová skupina nebo skupina obecného vzorce
nebo
R5 je alkylová skupina, alkenylová skupina, alkinylová skupina, cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina, heterocyklylová skupina, heterocyklenylová skupina, kondenzovaná arylcykloalkylová skupina, kondenzovaná heteroarylcykloalkylová skupina, kondenzovaná arylheterocyklylová skupina, kondenzovaná heteroarylheterocyklylová skupina, kondenzovaná arylheterocyklenylová skupina, kondenzovaná heteroarylheterocyklenylová skupina, arylová skupina, kondenzovaná cykloalkenylarylová skupina, kondenzovaná cykloalkylarylová skupina, kondenzovaná heterocyklylarylová skupina, kondenzovaná heterocyklenylarylová skupina, heteroarylová skupina, kondenzovaná cykloalkylheteroarylová skupina, kondenzovaná cykloalkenylheteroarylová skupina, kondenzovaná heterocyklenylheteroarylová skupina, aralkylová skupina, heteroaralkylová skupina, aralkenylová skupina, heteroaralkenylová skupina, aralkinylová skupina nebo heteroaralkinylová skupina,
R6 je atom vodíku nebo nižší alkylová skupina,
R7 je atom vodíku, nižší alkylová skupina, Ar-(nižší alkylová skupina), nižší acylová skupina, aroylová skupina nebo heteroaroylová skupina,
R8 je atom vodíku nebo nižší alkylová skupina,
R9 je atom vodíku, skupina Ri0O2C-, R10O-, hydroxylová skupina, kyanoskupina, Ri0COHCO-, nižší alkylová skupina, nitroskupina nebo skupina YlaY2aNR10 je alkylová skupina, aralkylová skupina nebo heteroaralkylová skupina,
Yla a Y2a jsou nezávisle na sobě atom vodíku nebo alkylová skupina,
A a B jsou atom vodíku nebo společně představují vazbu,
Q je skupina R7O- nebo R7S- nebo Υ’Υ2Ν-,
Y1 a Y2 jsou nezávisle na sobě atom vodíku, alkylová skupina, arylová skupina a aralkylová skupina nebo jeden ze substituentů Y1 a Y2 je acylová nebo aroylová skupina a druhý z Y1 a Y2 je atom vodíku, alkylová skupina, arylová skupina a aralkylová skupina,
- 13CZ 299399 B6
Ar je arylová skupina nebo heteroarylová skupina a n je 0, 1 nebo 2 nebo se vynález týká farmaceuticky přijatelné soli, solvátu či prekurzoru této sloučeniny.
Následuje podrobný popis tohoto vynálezu.
Následující pojmy, které se používají výše a v celém popisu tohoto vynálezu, mají následující význam, pokud není uvedeno jinak.
io Definice
Pojem „pacient“ zahrnuje člověka i jiné savce.
Pojem „alkylová skupina“ znamená skupinu alifatického uhlovodíku, která může být přímá nebo rozvětvená a může mít zhruba 1 až 15 atomů uhlíku v řetězci. Preferované alkylové skupiny mají
1 až 12 atomů uhlíku v řetězci. Rozvětvená znamená, že k lineárnímu alkylovému řetězci se připojuje 1 nebo více nižších alkylových skupin, jako je methylová skupina, ethylová skupina či propylová skupina. „Nižší alkylová skupina“ znamená zhruba 1 až 6 atomů uhlíku v řetězci, který může být přímý či rozvětvený. Alkylová skupina může být substituovaná jedním nebo více atomy halogenu, cykloalkylovou skupinou nebo cykloalkenylovou skupinou. Příklady alkylových sku20 pin zahrnují methylovou skupinu, fluormethylovou skupinu, difluormethylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu, cyklopropylmethylovou skupinu, cyklopentylmethylovou skupinu, ethylovou skupinu, n-propylovou skupinu, izopropylovou skupinu, n-butylovou skupinu, terc.butylovou skupinu, n-pentylovou skupinu, 3-pentylovou skupinu, heptylovou skupinu, oktylovou skupinu, nonylovou skupinu, decylovou skupinu a dodecylovou skupinu.
Pojem „alkenylová skupina“ znamená skupina alifatického uhlovodíku obsahující dvojnou vazbu mezi dvěma atomy uhlíku, která může být přímá či rozvětvená a mít okolo 2 až 15 atomů uhlíku v řetězci. Preferované alkenylové skupiny mají v řetězci 2 až zhruba 15 atomů uhlíku aještě lépe zhruba 2 až zhruba 6 atomů uhlíku. Rozvětvená znamená, že se k lineárnímu alkenylovému řetězci připojuje jedna nebo více nižších alkylových skupin, jako je methylová skupina, ethylová skupina či propylová skupina. „Nižší alkenylová skupina“ znamená zhruba dva až čtyři atomy uhlíku v řetězci, který může být přímý či rozvětvený. Alkenylová skupina může být substituovaná jedním nebo více atomy halogenu. Příklady alkenylových skupin zahrnují ethenylovou skupinu, propenylovou skupinu, n-butenylovou skupinu, izobutenylovou skupinu, 3-methylbut35 2-enylovou skupinu, n-pentenylovou skupinu, heptenylovou skupinu, oktenylovou skupinu a decenylovou skupinu.
Pojem „alkinylová skupina“ znamená skupinu alifatického uhlovodíku obsahujícího trojnou vazbu mezi dvěma atomy uhlíku a tato skupina může být přímá či rozvětvená a mít okolo 2 až
15 atomů uhlíku v řetězci. Preferované alkinylové skupiny mají 2 až zhruba 12 atomů v řetězci a ještě lépe zhruba 2 až zhruba 4 atomy uhlíku v řetězci. Rozvětvená znamená, že se k lineárnímu alkinylovému řetězci připojuje jedna nebo více nižších alkylových skupin, jako je methylová skupina, ethylová skupina nebo propylová skupina. „Nižší alkinylová skupina“ znamená 2 až 4 atomy uhlíku v řetězci, který může být přímý či rozvětvený. Příklady alkinylových skupin zahrnují ethinylovou skupinu, propinylovou skupinu, n-butinylovou skupinu, 2-butinylovou skupinu, 3-methylbutinylovou skupinu, n-pentinylovou skupinu, heptinylovou skupinu, oktinylovou skupinu a decinylovou skupinu.
Pojem „cykloalkylová skupina“ znamená nearomatický monocyklický nebo multicyklický kruho50 vý systém tvořený zhruba 3 až 10 atomy uhlíku, přednostně zhruba 5 až zhruba 10 atomy uhlíku. Preferované cykloalkylové kruhy obsahují zhruba 5 až 6 atomů kruhu. Cykloalkylová skupina může být případně substituovaná jedním či více „substituenty kruhového systému“, které mohou být stejné či různé, jak se zde definuje. Reprezentativní monocyklické cykloalkylové skupiny
- 14CZ 299399 B6 zahrnují cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu, cykloheptylovou skupinu a podobně. Reprezentativní multicyklické cykloalkylové skupiny zahrnují 1-dekalinovou skupinu, norbomylovou skupinu, adamantylovou skupinu a podobně.
Pojem „cykloalkenylová skupina“ znamená nearomatický monocyklický či muiticyklický systém obsahující zhruba 3 až 10 atomů uhlíku, přednostně zhruba 5 až 10 atomů uhlíku, a alespoň jednu dvojnou vazbu mezi atomy uhlíku. Preferované cykloalkylenové kruhy obsahují 5 až 6 atomů kruhu. Cykloalkenylová skupina může být případně substituovaná jedním či více „substituenty kruhového systému“, které mohou být stejné nebo různé, jak se zde definuje. Reprezentativní ío monocyklické cykloalkenylová skupiny zahrnují cyklopentenylovou skupinu, cyklohexenylovou skupinu, cykloheptenylovou skupinu a podobně. Reprezentativní multicyklickou cykloalkenylovou skupinou je norbomylenylová skupina.
Pojem „heterocyklenylová skupina“ znamená nearomatický monocyklický či muiticyklický kru15 hový systém obsahující zhruba 3 až zhruba 10 atomů kruhu, přednostně zhruba 5 až zhruba 10 atomů kruhu, z nichž jeden nebo více atomů kruhového systému je/jsou prvek (prvky) jiný (jiné) než uhlík, například atomy dusíku, kyslíku či síry a který obsahuje alespoň jednu dvojnou vazbu mezi atomy uhlíku nebo mezi atomy uhlíku a atomem dusíku. Preferované heterocyklenylové kruhy obsahují 5 až 6 atomů kruhu. Přepona aza, oxa nebo thia před heterocyklenylovou skupi20 nou znamená, že alespoň jeden atom dusíku, kyslíku či síry je přítomen jako atom kruhu. Heterocyklenylová skupina může být případně substituována jedním či více substituenty kruhového systému, které se definují zde. Atom dusíku či síry heterocyklenylové skupiny může být případně oxidovaný na odpovídající N-oxid, S-oxid nebo S,S-dioxid. Příklady monocyklických azaheterocyklenylových skupin zahrnují 1,2,3,4-tetrahydropyridylovou skupinu, 1,2-dihydro25 pyridylovou skupinu, 1,4-dihydropyridylovou skupinu, 1,2,3,6-tetrahydropyridylovou skupinu,
1,4,5,6-tetrahydropyrimidinovou skupinu, 2-pyrrolinylovou skupinu, 3-pyrrolinylovou skupinu, 2-imidazolinylovou skupinu, 2-pyrazolinylovou skupinu a podobně. Příklady oxaheterocyklenylových skupin zahrnují 3,4-dihydro-2H-pyranylovou skupinu, dihydrofurylovou skupinu, fluordihydrofurylovou skupinu a podobně. Příkladem multicyklické oxaheterocyklenylové skupiny je
7-oxabicyklo[2.2.1]heptenylová skupina. Příklady monocyklického thiaheterocyklenylového kruhu zahrnují dihydrothiofenylovou skupinu, dihydrothiopyranylovou skupinu a podobně.
Pojem „heterocyklylová skupina“ znamená nearomatický nasycený monocyklický či multicyklický kruhový systém zhruba 3 až 10 atomů uhlíku, přednostně zhruba 5 až zhruba 10 atomů kruhu, ze kterých jeden nebo více atomů kruhového systému je prvek odlišný (jsou prvky odlišné) od uhlíku, například dusík, kyslík či síra. Preferované heterocyklické kruhy obsahují zhruba 5 až zhruba 6 atomů kruhu. Předpona aza, oxa nebo thia před názvem heterocyklylové skupiny znamená, že je přítomen alespoň jeden kruhový atom dusíku, kyslíku respektive síry. Heterocyklylová skupina může být případně substituována jedním či více „substituenty kruho40 vého systému“, které mohou být stejné či různé a které se zde definují. Atom dusíku nebo síry v heterocyklylové skupině může být případně oxidovaný na odpovídající N-oxid, S-oxid nebo S,S-dioxid. Příklady monocyklických heterocyklylových kruhů zahrnují piperidylovou skupinu, pyrrolidinylovou skupinu piperazinylovou skupinu, morfolinylovou skupinu, thiomorfolinylovou skupinu, thiazolídinylovou skupinu, 1,3-dioxolanylovou skupinu, 1,4-dioxanylovou skupinu, tetrahydrofurylovou skupinu, tetrahydrothiofenylovou skupinu, tetrahydrothiopyranylovou skupinu a podobně.
Pojem „arylová skupina“ znamená aromatický monocyklický či muiticyklický kruhový systém o 6 až 14 atomech uhlíku, přednostně zhruba o 6 až 10 atomech uhlíku. Arylová skupina může být případně substituovaná jedním nebo více „substituenty kruhového systému“, které mohou být stejné nebo různé, jak se zde definuje. Příklady arylových skupin zahrnují fenylovou skupinu a naftylovou skupinu.
Pojem „heteroarylová skupina“ znamená aromatický monocyklický či muiticyklický kruhový systém o zhruba 5 až 14 atomech kruhu, přednostně o 5 až 10 atomech kruhu, ve kterých jeden či
- 15CZ 299399 B6 více atomů v kruhu je prvek jiný (jsou prvky jiné), než uhlík, například dusík, kyslík či síra. Preferované heteroarylové skupiny obsahují zhruba 5 až zhruba 6 atomů kruhu. „Heteroarylová skupina“ je případně substituovaná jedním či více „substituenty kruhového systému“, které mohou být stejné či různé, jak se zde definuje. Předpona aza, oxa nebo thia před názvem heteroarylové skupiny znamená, že je přítomen alespoň jeden atom dusíku, kyslíku respektive síry jako atom kruhu. Atom dusíku heteroarylové skupiny může být případně oxidovaný na odpovídající N-oxid. Příklady heteroarylových skupin zahrnují pyrazinylovou skupinu, furylovou skupinu, thienylovou skupinu, pyridylovou skupinu, pyrimidinylovou skupinu, izoxazolylovou skupinu, izothiazolylovou skupinu, oxazolylovou skupinu, thiazolylovou skupinu, pyrazolyio lovou skupinu, furazanylovou skupinu, pyrrolylovou skupinu, pyrazolylovou skupinu, triazolylovou skupinu, 1,2,4-thiadiazolylovou skupinu, pyrazinylovou skupinu, pyridazinylovou skupinu, chinoxalinylovou skupinu, ftalazinylovou skupinu, imidazo[l,2-a]pyridylovou skupinu, imidazo[l,2-b]thiazolylovou skupinu, benzofurazanylovou skupinu, indolylovou skupinu, azaindolylovou skupinu, benzimidazolylovou skupinu, benzothienylovou skupinu, chinolylovou skupinu, imidazolylovou skupinu, thienopyridylovou skupinu, chinazolylovou skupinu, thienopyrimidylovou skupinu, pyrrolopyridylovou skupinu, imidazopyridylovou skupinu, izochinolylovou skupinu, benzoazaindolylovou skupinu, 1,2,4-triazinylovou skupinu, benzothiazolylovou skupinu a podobně.
Pojem „kondenzovaná arylcykloalkenylová skupina“ znamená radikál odvozený od kondenzované arylové a cykloalkenylové skupiny, jak se zde definuje, obdržený odstraněním atomu vodíku z cykloalkenylové části. Preferované kondenzované arylcykloalkenylové skupiny jsou ty, ve kterých arylová skupina je fenylová skupina a cykloalkenylové skupina obsahuje zhruba 5 až zhruba 6 atomů kruhu. Kondenzovaná arylcykloalkenylová skupina je případně substituovaná jedním či více substituenty kruhového systému, ve kterých je „substituent kruhového systému“ podle definice, která se zde popisuje. Příklady kondenzovaných arylcykloalkenylových skupin zahrnují 1,2-dihydronaftylenovou skupinu, indenovou skupinu a podobně, ve kterých je připojení mateřského zbytku zprostředkováno nearomatickým atomem uhlíku.
Pojem „kondenzovaná cykloalkenylarylová skupina“ znamená radikál odvozený od kondenzované arylcykloalkenylové skupiny, jak se zde definuje, obdržený odstraněním atomu vodíku od arylové části. Příklady kondenzovaných cykloalkenylarylových skupin jsou takové, jak se zde popisují pro kondenzovanou arylcykloalkenylovou skupinu kromě toho, že připojení k mateřskému zbytku je zprostředkováno aromatickým uhlíkovým atomem.
Pojem „kondenzovaná arylcykloalkylová skupina“ znamená radikál odvozený od kondenzované arylové skupiny a cykloalkylové skupiny, jak se zde definuje, obdržený odstraněním atomu vodíku z cykloalkylové části. Preferovanými kondenzovanými arylcykloalkylovými skupinami jsou ty, ve kterých arylová skupina je fenylová skupina a cykloalkylové skupina obsahuje zhruba
5 až zhruba 6 atomů kruhu. Kondenzovaná arylcykloalkylová skupina může být případně substituovaná jedním či více substituenty kruhového systému. Pojem „substituent kruhového systému“ se zde definuje. Příklady kondenzovaných arylcykloalkylových skupin zahrnují
1,2,3,4-tetrahydronafitylovou skupinu a podobně, ve které je vazba na mateřský zbytek zprostředkovaná nearomatickým atomem uhlíku.
Pojem „kondenzovaná cykloalkylarylová skupina“ znamená radikál odvozený od kondenzované arylcykloalkylové skupiny, jak se zde definuje, obdržený odstraněním vodíkového atomu z arylové části. Příklady kondenzovaných cykloalkylarylových skupin jsou, jak se zde popisuje pro kondenzovanou arylcykloalkylovou skupinu, kromě toho, že vazba na mateřský zbytek je zprostředkovaná aromatickým uhlíkovým atomem.
Pojem „kondenzovaná arylheterocyklenylová skupina“ znamená radikál odvozený od kondenzované arylové a heterocyklenylové skupiny, jak se zde definuje, obdržený odstraněním atomu vodíku z heterocyklenylové části. Preferované kondenzované arylheterocyklenylové skupiny jsou ty, ve kterých arylová skupina je fenylovou skupinou a heterocyklenylová skupina obsahuje
-16CZ 299399 B6 zhruba 5 až zhruba 6 atomů kruhu. Předpona aza, oxa nebo thia před heterocyklenylovou částí kondenzované arylheterocyklenylové skupiny znamená, že je přítomen alespoň jeden atom dusíku, kyslíku respektive síry jako kruhový atom. Kondenzovaná arylheterocyklenylová skupina může být případně substituovaná jedním ěi více substituenty kruhového systému, kde pojem „substituent kruhového systému“ je podle definice, která se zde popisuje. Atom dusíku či síry heterocyklenylové části kondenzovaného arylheterocyklenylového kruhu může být případně oxidovaný na odpovídající N-oxid, S-oxid nebo S,S-dioxid. Příklady kondenzovaných arylheterocyklenylových skupin zahrnují 3H-indolylovou skupinu, ΙΗ-2-oxochinolylovou skupinu, 2H-l-oxoizochinolylovou skupinu, 1,2-dihydrochinolylovou skupinu, 3,4-dihydrochinolylovou ío skupinu, 1,2-dihydroizochinolylovou skupinu, 3,4-dihydroizochinolylovou skupinu a podobně, ve kterých je vazba k mateřskému zbytku zprostředkovaná nearomatickým atomem uhlíku.
Pojem „kondenzovaná heterocyklenylarylová skupina“ znamená radikál odvozený od kondenzované arylheterocyklenylové skupiny, jak se zde definuje, obdržený odstraněním atomu vodíku z arylové části. Příklady heterocyklenylarylových skupin jsou takové, jak se zde definují pro kondenzovaný arylheterocyklenylový radikál kromě toho, že připojení na mateřský zbytek je zprostředkované aromatickým uhlíkovým atomem.
Pojem „kondenzovaná arylheterocyklylová skupina“ znamená radikál odvozený od kondenzova20 né arylové a heterocyklylové skupiny, jak se zde definuje, obdržený odstraněním atomu vodíku z heterocyklylové části. Preferované kondenzované arylheterocyklylové skupiny jsou takové, ve kterých arylová skupina je fenylová skupina a heterocyklylová skupina obsahuje zhruba 5 až zhruba 6 atomů kruhu. Předpona aza, oxa či thia před názvem heterocyklylové skupiny znamená, že je přítomen alespoň jeden atom dusíku, kyslíku respektive síry jako atom kruhu. Kondenzo25 váná arylheterocyklylová skupina může být případně substituovaná jedním ěi více substituenty kruhového systému, kde pojem „substituent kruhového systému“ je podle definice, která se zde popisuje. Atom dusíku ěi síry heterocyklylové části kondenzované arylheterocyklylové skupiny může být případně oxidován na odpovídající N-oxid, S-oxid nebo S,S-dioxid. Příklady preferovaných kondenzovaných arylheterocyklylových kruhových systémů zahrnují ftalimidovou skupinu, 1,4-benzodioxanovou skupinu, indolinylovou skupinu, 1,2,3,4-tetrahydroizochinolylovou skupinu, 1,2,3,4-tetrahydrochinolyIovou skupinu, 1 H-2,3-dihydroizoindolylovou skupinu,
2,3-dihydrobenz[f]izoindolylovou skupinu, l,2,3,4-tetrahydrobenz[g]izochinolinylovou skupinu a podobně, ve kterých je vazba na mateřský zbytek zprostředkovaná nearomatickým atomem uhlíku.
Pojem „kondenzovaná heterocyklylarylová skupina“ znamená radikál odvozený od kondenzované arylheterocyklylové skupiny, jak se zde definuje, obdržený odstraněním atomu vodíku z heterocyklylové části. Příklady preferovaných kondenzovaných heterocyklylarylových kruhových systémů jsou takové, jako se popisují pro kondenzované arylheterocyklylové systémy kromě toho, že připojení na mateřský zbytek je zprostředkované aromatickým atomem uhlíku.
Pojem „kondenzovaná heteroarylcykloalkenylová skupina“ znamená radikál odvozený z kondenzované heteroarylové a cykloalkenylové skupiny, jak se zde definuje, získaný odstraněním atomu vodíku z cykloalkenylové části. Preferované kondenzované heteroarylcykloalkenylové skupiny jsou takové, ve kterých každá heteroarylová i cykloalkenylová skupina obsahuje okolo 5 až okolo
6 atomů kruhu. Předpona aza, oxa nebo thia před názvem heteroarylové skupiny znamená, že je přítomen alespoň jeden atom dusíku, kyslíku či síry jako atom kruhu. Kondenzovaná heteroarylcykloalkenylová skupina může být případně substituovaná jedním či více substituenty kruhového systému, ve kterých „substituent kruhového systému“ je podle definice, která se zde uvádí. Atom dusíku heteroarylové části kondenzovaného heteroarylcykloalkenylového kruhu může být případně oxidován na odpovídající N-oxid. Příklady kondenzovaných heteroarylcykloalkenylových skupin zahrnují 5,6-dihydrochinolylovou skupinu, 5,6-dihydroizochinolylovou skupinu,
5,6-dihydrochinoxalinylovou skupinu, 5,6-dihydrochinazolinylovou skupinu, 4,5-dihydro-lHbenzimidazolylovou skupinu, 4,5-dihydrobenzoxazolylovou skupinu a podobně, ve kterých je připojení na mateřský zbytek zprostředkované nearomatickým atomem uhlíku.
- 17CZ 299399 B6
Pojem „kondenzovaná cykloalkenylheteroarylová skupina“ znamená radikál odvozený od kondenzované heteroarylcykloalkenylové skupiny, jak se zde definuje, obdržený odstraněním atomu vodíku z heteroarylové části. Příklady cykloalkenylheteroarylových skupin jsou takové, jaké se popisují pro kondenzované heteroarylcykloalkenylové skupiny, kromě toho, že připojení na mateřský zbytek je zprostředkované atomem uhlíku aromatického kruhu.
Pojem „kondenzovaná heteroarylcykloalkylová skupina“ znamená radikál odvozený od kondenzované heteroarylové a cykloalkylové skupiny, jak se zde definuje, získaný odstraněním atomu vodíku z cykloalkylové části. Preferované kondenzované heteroarylcykloalkylové skupiny jsou ty, ve kterých heteroarylová skupina obsahuje zhruba 5 až zhruba 6 atomů kruhu a cykloalkylová skupina obsahuje zhruba 5 až zhruba 6 atomů kruhu. Předpona aza, oxa nebo thia před názvem heteroarylové skupiny znamená, že je přítomen alespoň jeden atom dusíku, kyslíku respektive síry jako atom kruhu. Kondenzovaná heteroarylcykloalkylová skupina může být případně substi15 tuovaná jedním či více substituenty kruhového systému, kde pojem „substituent kruhového systému“ odpovídá definici, která se zde popisuje. Atom dusíku heteroarylové ěásti kondenzované heteroarylcykloalkylové skupiny může být případně oxidovaný na odpovídající N-oxid. Příklady kondenzovaných heteroarylcykloalkylových skupin zahrnují 5,6,7,8-tetrahydrochinolylovou skupinu, 5,6,7,8-tetrahydroizochinolylovou skupinu, 5,6,7,8-tetrahydrochinoxalinylovou skupinu, 5,6,7,8-tetrahydrochinazolylovou skupinu, 4,5,6,7-tetrahydro-lH-benzimidazolylovou skupinu, 4,5,6,7-tetrahydrobenzoxazolylovou skupinu, lH>-oxa-l,5-diazanaftalen-2-onylovou skupinu, l,3-dihydroimidazol-[4,5]-pyridin-2-onylovou skupinu a podobně, ve kterých je připojení na mateřský zbytek zprostředkováno nearomatickým uhlíkovým atomem.
Pojem „kondenzovaná cykloalkylheteroarylová skupina“ znamená radikál odvozený od kondenzované heteroarylcykloalkylové skupiny, jak se zde definuje, získaný odstraněním atomu vodíku z heteroarylové části. Příklady kondenzovaných cykloalkylheteroarylových skupin jsou takové, jak se zde popisují pro kondenzované heteroarylcykloalkylové skupiny, kromě toho, že připojení na mateřský zbytek je zprostředkované atomem uhlíku aromatického kruhu.
Pojem „kondenzovaná heteroarylheterocyklenylová skupina“ znamená radikál odvozený od kondenzované heteroarylové skupiny a heterocyklenylové skupiny, jak se zde definují, obdržený odstraněním atomu vodíku z heterocyklenylové části. Preferovanými kondenzovanými heteroarylheterocyklenylovými skupinami jsou skupiny, ve kterých heteroarylová skupina obsahuje zhruba 5 až zhruba 6 atomů kruhu a heterocyklenylová skupina obsahuje zhruba 5 až zhruba 6 atomů kruhu. Předpona aza, oxa nebo thia před názvem heteroarylové nebo heterocyklenylové skupiny znamená, že je přítomen alespoň jeden atom dusíku, kyslíku respektive síry jako atom kruhu. Kondenzovaná heteroarylheterocyklenylová skupina může být případně substituovaná jedním či více substituenty kruhového systému, kde pojem „substituent kruhového systému“ odpovídá definici, která se zde popisuje. Atom dusíku heteroarylové části kondenzované heteroarylheterocyklenylové skupiny může být případně substituovaný na odpovídající N-oxid. Atom dusíku nebo síry heterocyklenylové části kondenzované heteroarylheterocyklenylové skupiny může být případně oxidován na odpovídající N-oxid, S-oxid nebo S,S-dioxid. Příklady kondenzovaných heteroarylheterocyklenylových skupin zahrnují 7,8-dihydro[l,7]naftpyridylovou skupinu, l,2-dihydro[2,7]nafitpyridylovou skupinu, 6,7-dihydro-3H-imidazo[4,5-c]pyridylovou skupinu, 1,2-dihydro-l,5-naftpyridylovou skupinu, l,2-dihydro-l,6-naftpyridylovou skupinu, l,2-dihydro-l,7-naftpyridylovou skupinu l,2-dihydro-l,8-naftpyridylovou skupinu, 1,2-dihydro-2,6-naftpyridylovou skupinu a podobně, ve kterých je připojení na mateřský zbytek zprostředkované nearomatickým uhlíkovým atomem.
Pojem „kondenzovaná heterocyklenylheteroarylová skupina“ znamená radikál odvozený od kondenzované heteroarylheterocyklenylové skupiny, jak se zde definuje, obdržený odstraněním atomu vodíku z heteroarylové části. Příklady kondenzovaných heterocyklenylheteroarylových skupin jsou takové, jak se zde definují pro kondenzované heteroarylheterocyklenylové skupiny
- 18CZ 299399 B6 kromě toho, že připojení mateřského zbytku je zprostředkováno atomem uhlíku aromatického kruhu.
Pojem „kondenzovaná heteroarylheterocyklylová skupina“ znamená radikál odvozený od kondenzované heteroarylové a heterocyklylové skupiny, jak se zde definují, získaný odstraněním atomu vodíku z heterocyklylové části. Preferované kondenzované heteroarylheterocyklylové skupiny jsou takové, ve kterých heteroarylová skupina obsahuje 5 až 6 atomů kruhu a heterocyklylová skupina obsahuje zhruba 5 až zhruba 6 atomů kruhu. Předpona aza, oxa nebo thia před heteroarylovou či heterocyklylovou částí kondenzované heteroarylheterocyklylové skupiny znamená, že je přítomen alespoň jeden atom dusíku, kyslíku či síry jako atom kruhu.
Kondenzovaná heteroarylheterocyklylová skupina může být případně substituovaná jedním či více substituenty kruhového systému, kde pojem „substituent kruhového systému“ odpovídá definici, která se zde popisuje. Atom dusíku heteroarylové části kondenzované heteroarylheterocyklylové skupiny může být případně oxidovaný na odpovídající N-oxid. Atom dusíku či síry heterocyklylové části kondenzované heteroarylheterocyklylové skupiny může být případně oxidovaný na odpovídající N-oxid, S-oxid nebo S,S-dioxid. Příklady kondenzovaných heteroarylheterocyklylových skupin zahrnují
2,3-dihydro-l H-pyrrol[3,4-b]chinol-2-ylovou skupinu,
1.2.3.4- tetrahydrobenz[b] [ 1,7]naftpyrid-2-ylovou skupinu, l,2,3,4-tetrahydrobenz[b][l,6]naftpyrid-2-ylovou skupinu,
1.2.3.4- tetrahydro-9H-pyrido[3,4-b]indol-2-ylovou skupinu,
1.2.3.4- tetrahydro-9H-pyrido[4,3-b]indol-2-ylovou skupinu,
2.3- dihydro-l H-pyrrolo[3,4-b]indol-2-ylovou skupinu,
H-2,3,4,5-tetrahydroazepino[3,4-b]indol-2-ylovou skupinu, lH-2,3,4,5-tetrahydroazepino[4,3-b]indol-3-ylovou skupinu,
H-2,3,4,5-tetrahydroazepino[4,5-b]indol-2-ylovou skupinu,
5,6,7,8-tetrahydrof 1,7]nafitpyridylovou skupinu,
1.2.3.4- tetrahydro[2,7]naftpyridylovou skupinu,
2.3- dihydro[l ,4]dioxino[2,3-b]pyridylovou skupinu,
2,3-dihydro[l,4]dioxino[2,3-b]pyridylovou skupinu,
3.4- dihydro-2H-l-oxa[4,6]diazanaftalenylovou skupinu,
4.5.6.7- tetrahydro-3H-imidazo[4,5-c]pyridylovou skupinu,
6.7- dihydro[5,8]diazanaftylenylovou skupinu,
1.2.3.4- tetrahydro[l ,5]naftpyridylovou skupinu, l,2,3,4-tetrahydro[l,6]naftpyridylovou skupinu,
1.2.3.4- tetrahydro[ 1,7]naftpyridylovou skupinu,
1.2.3.4- tetrahydro[l ,8]naftpyridylovou skupinu,
1.2.3.4- tetrahydro[2,6]naftpyridylovou skupinu a podobně, ve kterých je vazba na mateřský zbytek zprostředkovaná nearomatickým atomem uhlíku.
Pojem kondenzovaná „heterocyklylheteroarylová skupina“ znamená skupinu odvozenou od kondenzované heteroarylheterocyklylové skupiny, jak se zde definuje, obdrženou odstraněním atomu vodíku z heteroarylové části. Příklady kondenzovaných heterocyklylheteroarylových sloučenin jsou takové, jak se zde popisují pro kondenzované heteroarylheterocyklylové sloučeniny kromě toho, že připojení na mateřský zbytek je zprostředkované atomem uhlíku aromatického kruhu.
-19CZ 299399 B6
Pojem „aralkylová skupina“ znamená aryl-alkylovou skupinu, ve které arylová a alkylová skupina odpovídají výše popsaným definicím. Preferované aralkylové skupiny obsahující nižší alkylový zbytek. Příklady aralkylových skupin zahrnují benzylovou skupinu, 2-fenethylovou skupinu a naftalenmethylovou skupinu.
Pojem „aralkenylová skupina“ znamená aryl-alkenylovou skupinu, ve které arylové a alkenylové skupiny jsou podle výše popsané definice. Preferované aralkenylové skupiny obsahují nižší alkenylový zbytek. Příklady aralkenylových skupin zahrnují 2-fenethenylovou skupinu a 2-naftylethenylovou skupinu.
Pojem „aralkinylová skupina“ znamená aryl-alkinylovou skupinu, ve které arylová skupina a alkinylová skupina jsou podle definice popsané výše. Preferované aralkinylové skupiny obsahují nižší alkinylový zbytek. Příklady aralkinylových skupin zahrnují fenacetylenylovou skupinu a nafltylacetylenylovou skupinu.
Pojem „heteroaralkylová skupina“ znamená heteroarylalkylovou skupinu, ve které heteroarylová skupina a alkylová skupina odpovídající výše popsaným definicím. Preferované heteroalkylové skupiny obsahují nižší alkylový zbytek. Příklady aralkylových skupin zahrnují pyridylmethylo20 vou skupinu, 2-(furan-3-yl)ethylovou skupinu a chinol-3-ylmethylovou skupinu.
Pojem „heteroaralkenylová skupina“ znamená heteroaryl-alkenylovou skupinu, ve které heteroarylová skupina a alkenylová skupina odpovídají výše popsaným definovaným. Preferované heteroaralkenylové skupiny obsahují nižší alkenylový zbytek. Příklady heteroaralkenylových skupina zahrnují 2-(pyrid-3-yl)ethenylovou skupinu a 2-(chinol-3-yl)ethenylovou skupinu.
Pojem „heteroaralkinylová skupina“ znamená heteroaryl-alkinylovou skupinu, ve které heteroarylová skupina a alkinylová skupina odpovídají výše popsaným definicím. Preferované heteroaralkinylové skupiny obsahují nižší alkinylový zbytek. Příklady heteroaralkinylových skupin zahrnují pyrid-3-ylacetylenylovou skupinu a (chinol-3-yl)acetylenovou skupinu.
Pojem „hydroxyalkylová skupina“ znamená hydroxyalkylovou skupinu, ve které alkylová skupina odpovídá výše popsané definici. Preferované hydroxyalkylové skupiny obsahují nižší alkylovou skupinu. Příklady hydroxyalkylových skupin zahrnují hydroxymethylovou a 2-hydroxy35 ethylovou skupinu.
Pojem „acylová skupina“ znamená skupinu H-CO- nebo skupinu aryl-CO-, ve které alkylová skupina odpovídá výše popsané definici. Preferované acylové skupiny obsahují nižší alkylovou skupinu. Příklady acylových skupin zahrnují formylovou skupinu, acetylovou skupinu, pro40 panoylovou skupinu, 2-methylpropanoylovou skupinu, butanoylovou skupinu a palmitoylovou skupinu.
Pojem „aroylová skupina“ znamená skupinu aryl-CO-, ve které arylová skupina odpovídá výše popsané definici. Příklady skupin zahrnují benzoylovou a 1- a 2-naftoylovou skupinu.
Pojem „heteroaroylová skupina“ znamená skupinu heteroaryl-CO-, ve které heteroarylová skupina odpovídá výše popsané definici. Příklady skupin zahrnují nikotinoylovou skupinu, pyrrol-2-ylkarbonylovou skupinu a 1- a 2-nafltoylovou skupinu.
Pojem „alkoxyskupina“ znamená skupinu alkyl-Ο-, ve které alkylová skupina odpovídá výše popsané definici. Příklady alkoxyskupin zahrnují methoxyskupinu, ethoxyskupinu, n-propoxyskupinu, izo-propoxyskupinu, n-butoxyskupinu a heptoxyskupinu.
Pojem „aryloxyskupina“ znamená skupinu aryl-Ο-, ve které arylová skupina odpovídá výše popsané definici. Příklady aryloxyskupin zahrnují fenoxy skupinu a naftoxyskupinu.
-20CZ 299399 B6
Pojem „aralkyloxyskupina“ znamená skupinu aralkyl-Ο-, ve které alkylové skupiny odpovídají výše popsaným definicím. Příklady aralkyloxyskupin zahrnují benzyloxyskupinu a 1- nebo 2-nafitalenmethoxysku pin u.
Pojem „alkylthioskupina“ znamená skupinu alkyl-S-, ve které alkylová skupina odpovídá výše popsané definici. Příklady alkylthioskupin zahrnují methylthioskupinu, ethylthioskupinu, izopropylthioskupinu a heptylthioskupinu.
ío Pojem „arylthioskupina“ znamená skupinu aryl-S-, ve které arylová skupina odpovídá výše popsané definici. Příklady arylthioskupin zahrnují fenylthioskupinu a naftylthioskupinu.
Pojem „aralkylthioskupina“ znamená skupinu aralkyl-S-, ve které aralkylová skupina odpovídá výše popsané definici. Příkladem aralkylthioskupiny je benzylthioskupina.
Pojem „skupina Υ'Υ2Ν-“ znamená substituovanou či nesubstituovanou aminoskupinu, ve které Y1 a Y2 odpovídají výše popsaným definicím. Příklady skupin zahrnují aminoskupinu, methylaminoskupinu, ethylmethylaminoskupinu, dimethylaminoskupinu a diethylaminoskupinu.
Pojem „alkoxykarbonylová skupina“ znamená skupinu alkyl-O-CO- Příklady alkoxykarbonylových skupin zahrnují methoxy karbonyl ovou skupinu a ethoxykarbonylovou skupinu.
Pojem „aryloxykarbonylová skupina“ znamená skupinu aryl—O-CO-. Příklady aryloxykarbonylových skupin zahrnují fenoxykarbonylovou skupinu a naftoxykarbonylovou skupinu.
Pojem „aralkoxykarbonylová skupina“ znamená skupinu aralkyl-O-CO-. Příkladem aralkoxykarbonylové skupiny je benzyloxykarbonylová skupina.
Pojem „skupina Y^-NCO-“ znamená substituovanou či nesubstituovanou karbamoylovou skupinu, ve které Y1 a Y2 odpovídají výše popsaným definicím. Příklady skupin jsou karbamoylová skupina (H2NCO-) a dimethylaminokarbamoylová skupina (Me2NCO-).
Pojem „skupina YÝ^SO^“ znamená substituovanou či nesubstituovanou sulfamoylovou skupinu, ve které Y1 a Y2 odpovídají výše popsaným definicím. Příklady skupin jsou sulfamoylová skupina (H2NSO2-) a dimethylsulfamoylová skupina (Me2NSO2-).
Pojem „alkylsulfonylová skupina“ znamená skupinu alkyl-SO2- Preferované skupiny jsou ty, ve kterých je alkylovou skupinou nižší alkylová skupina.
Pojem „alkylsulfinylová skupina“ znamená skupinu alkyl—SO—. Preferované skupiny jsou ty, ve kterých je alkylovou skupinou nižší alkylová skupina.
Pojem „arylsulfonylová skupina“ znamená skupinu aryl-SO245 Pojem „arylsulfinylová skupina“ znamená skupinu aryl-SOPojem „halogen“ znamená fluor, chlor, brom nebo jod. Preferují se atom fluoru, chloru či bromu a více se preferuje atom fluoru či chloru.
Pojem „substituent kruhového systému“ znamená připojený substituent, který může nahrazovat vodík na aromatickém či nearomatickém kruhovém systému. Substituenty kruhového systému se volí ze skupiny obsahující arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, aralkylovou skupinu, aralkenylovou skupinu, aralkinylovou skupinu, heteroaralkylovou skupinu, heteroaralkenylovou skupinu, heteroaralkinylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, hydroxyalkylovou skupinu, alkoxyskupinu, aryloxyskupinu, aralkoxyskupinu, acylovou skupinu, aroylovou skupinu, atom
-21 CZ 299399 B6 halogenu, nitroskupinu, kyanoskupinu, karboxylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, aryloxykarbonylovou skupinu, aralkoxykarbonylovou skupinu, alkylsulfonylovou skupinu, arylsulfonylovou skupinu, heteroarylsulfonylovou skupinu, alkylsulfinylovou skupinu, arylsulfinylovou skupinu, heteroarylsulfinylovou skupinu, alkylthioskupinu, arylthioskupinu, heteroaryl5 thioskupinu, aralkylthioskupinu, heteroaralkylthioskupinu, cykloalkylovou skupinu, cykloalkenylovou skupinu, heterocyklylovou skupinu, heterocyklenylovou skupinu, aryldiazoskupinu, heteroaryldiazoskupinu, amidinoskupinu, skupiny Υ’Υ2Ν-, Y’Y2N-alkyl-, YÝ^CO- nebo Y^NSCú-, ve které Y1 a Y2 jsou nezávisle na sobě atom vodíku, alkylová skupina, arylová skupina, aralkylová skupina nebo je-li substituent Y!Y2N- nebo Y’Y2N-alkylová skupina potom jeden z Y1 a Y2 je acylová skupina nebo aroylová skupina a druhý z Y1 a Y2 je atom vodíku, alkylová skupina, arylová skupina a aralkylová skupina. Je-li kruhový systém nasycený nebo částečně nasycený, zahrnuje „substituent kruhového systému“ dále methylenovou skupinu (H2C=), oxoskupinu (0=) a thioxoskupinu (S=), acylaminoskupinu, aroylaminoskupinu.
Pojem „solvát“ znamená fyzikální spojení sloučeniny podle tohoto vynálezu s jednou či více molekulami rozpouštědla. Toto fyzikální spojení zahrnuje různé stupně iontových a kovalentních vazeb včetně vodíkových můstků. V určitých případech bude možné solvát izolovat, například je-li jedna či více molekul rozpouštědla začleněná do krystalové mřížky krystalické tuhé látky. „Solvát“ zahrnuje solváty v roztoku i v nerozpuštěné látce. Příklady solvátů zahrnují ethanoláty, methanoláty a podobně. „Hydrát“ je solvát, ve kterém molekulou (molekulami) rozpouštědla je molekula (jsou molekuly vody).
Sloučeniny obecného vzorce I podle tohoto vynálezu mohou být ve formě volné báze či kyseliny nebo ve formě její farmaceuticky přijatelné soli. Veškeré formy patří do rámce tohoto vynálezu.
Sloučenina podle tohoto vynálezu obsahující bazický zbytek může být ve formě adiční soli sloučeniny obecného vzorce I s kyselinou, v další části popisu zjednodušeně označované jako „kyselá adiční sůl“. Obsahuje-li sloučenina podle tohoto vynálezu kyselý zbytek, může být ve formě adiční soli sloučeniny obecného vzorce I s bází, v další části popisu zjednodušeně označované jako „bazická adiční sůl“. Kovové soli sloučenin podle tohoto vynálezu vytváří hydrid, hydroxid, uhličitan či podobné reaktivní sloučeniny zvoleného kovu s formou volné kyseliny sloučeniny. Aminové soli sloučeniny podle tohoto vynálezu vytvářejí aminy. Mezi farmaceuticky přijatelné soli se též zahrnují kvartemí alkylamoniové soli.
Výhodnými sloučeninami podle tohoto vynálezu jsou sloučeniny z příkladů 239 až 346.
Sloučeninu obecného vzorce I lze připravit s použitím či přizpůsobením známých způsobů, čili s použitím způsobů dosud používaných či popisovaných v literatuře nebo s použitím způsobů, které jsou poprvé popsány v souvislosti s tímto vynálezem.
Způsob Aje příkladem obecného způsobu přípravy meziproduktů pro použití při přípravě sloučeniny obecného vzorce I podle tohoto vynálezu.
-22CZ 299399 B6
Schéma A
O
CAN, CH,CN Z THF poté oddělte isoniery
Schéma B znázorňuje příklad obecného způsobu konverze meziproduktů připravených podle schématu A pro sloučeninu obecného vzorce I podle tohoto vynálezu.
-23 CZ 299399 B6
Schéma B
10
r.t. = teplota místnosti
Schéma C popisuje příklad uskutečnění interkonverzí mezi sloučeninami obecného vzorce I podle tohoto vynálezu.
-24CZ 299399 B6
Poznámka: Δ označuje podmínky varu při zpětném toku
Navíc lze sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R3 je hydroxymethylová skupina, převést na odpovídající thiolmethylové sloučeniny zpracováním alkoholu s alkyl- nebo arylsulfonylhalidem a vytěsněním alkyl- nebo arylsulfonatu hydrogensulfidem sodným. Thiomethylové sloučeniny se poté mohou alkylovat či acylovat s obdržením jiných sloučenin v rámci tohoto vynálezu.
-25 CZ 299399 B6
Schéma D znázorňuje příklad obecného způsobu pro převedení nitrilového meziproduktu na sloučeninu obecného vzorce I a další obecné způsoby uskutečnění interkonverzí mezi sloučeninami obecného vzorce I podle tohoto vynálezu.
Schéma D
Schéma E znázorňuje příklad dalšího obecného způsobu pro uskutečnění interkonverzí mezi sloučeninami obecného vzorce I podle tohoto vynálezu.
-26Schéma E
H2N
NH
COOMe
H2, Pd/C, ElOH
IkN.
NH
H,N
PSI
COOMe „ Ph
COOMe
Ph
ΙΓΝ /=. .—. 45 PSI
ΓΜ
H2. Pd/C, EtOH ÍEN
NH
COOMe
Ph
OMe
OO^N θ’OMe
PSI = 310kPa
Schéma F znázorňuje příklad obecného způsobu přípravy sloučenin podle tohoto vynálezu, ve kterých R4 v obecném vzorci I je případně substituovaná fenethylová skupina.
-27Schéma F
BOC v
NH O
Ph'
OMe
N—
J
O
NH O h3c.
h3c,
LHMDS
NC
't
HaN^NH
BOC.
NH O
Br
CN
1) TFA/CH2CI2 N:
2) VZAJ-0001
Et3N/CH 2CI2
ΟΟΛ o
OMe
N=\ /=\ O
O-Qá
1) Hydrolýza
2) H2S, pyridin /Et 3N
3) Mel
4) NH4OAc
Schéma G popisuje obecný způsob přípravy sloučeniny podle tohoto vynálezu obecného vzorce 1, ve kterém R4 je methylová skupina.
-28CZ 299399 B6
Schéma G
Px
NH O
AA
OMe
TFA (kde P+BOC)
Hj/CaCO 3 (P=CB2; íkarbobenzyloxyskupina)
AiylCOCI/EfyNnebo
ArylCOOH/TBTU
-
1) HCI/MeOH
2) NH3/MeOH nebo
1) H2S,pyridin
2) Mel
3) NH4OAc
EUN
Schéma H znázorňuje příklad obecného způsobu přípravy sloučeniny podle tohoto vynálezu.
-29CZ 299399 B6
Schéma H
OH
OMEM
CHO
MCI
CH2CI,
2. NaJ*
MEMCI
CHO
Phsft 'N
OMEM
1. (PhjP)4P ZnCIj
2. Pd/C. H,
3. NlbNIli, Oddělte
CN
r5
O
Ϊ
HO 1¾
Ι.ΝΙΙ,ΝΗ, 2.Et,Ň. TBTU
1. EiOH-HCI
2. MeOII-NIIj
Ι.ΝΗ,ΝΗ, 2.Et,N, ’ TBfU
C(=NH)NH,
OMEM
Schéma I znázorňuje obecný způsob přípravy sloučeniny podle tohoto vynálezu.
-30CZ 299399 B6
Schéma 1
Br NaH, MEMCI -
OMEM ,Br
N2H4,
EtOH.reflux
Pro toho, kdo má zkušenost v oboru, bude zřejmé, že určitá sloučenina obecného vzorce I může vykazovat izomerii, například geometrickou izomerii, jako je E nebo Z izomerie a optickou izomerii, jako jsou konfigurace R nebo S. Geometrické izomery zahrnují sloučeniny cis a trans s alkenylovými zbytky podle tohoto vynálezu. Jednotlivé geometrické izomery a stereoizomery v rámci obecného vzorce I a jejich směsi spadají pod rámec tohoto vynálezu.
Tyto izomery lze separovat z jejich směsí s použitím či přizpůsobením známých způsobů například chromatografických a rekrystalizačních způsobů nebo se mohou připravit odděleně z příslušných izomerů jejich meziproduktů, například s použitím či adaptací zde popsaných způsobů.
Sloučeninu podle tohoto vynálezu lze použít ve formě volné báze ěi kyseliny nebo ve formě její farmaceuticky přijatelné soli. Veškeré formy patří do rámce tohoto vynálezu.
Je-li sloučenina podle tohoto vynálezu substituovaná bazickým zbytkem, vytvářejí se kyselé adiční soli a představují jednoduše vhodnější formu pro použití a v praxi použití formy soli platí jako použití formy volné báze. Kyseliny, které lze použít pro přípravu kyselých adičních solí, zahrnují přednostně ty, které při kombinaci s volnou bází poskytují farmaceuticky přijatelné soli, to jest soli, jejichž anionty jsou netoxické pro pacienta při farmaceutických dávkách těchto solí, takže
-31 CZ 299399 B6 prospěný inhibiční účinek na faktor Xa typický pro volnou bázi není narušován vedlejšími účinky, které lze připsat aniontům. I když se preferují farmaceuticky přijatelné soli těchto bazických sloučenin, lze použít veškeré kyselé adiční soli jako zdroje volné báze dokonce i když se daná sůl jako taková požaduje jako meziprodukt, například připravuje-li se tato sůl pouze pro účely čištění a identifikace nebo používá-li se jako meziprodukt při přípravě farmaceuticky přijatelné soli iontoměničovými způsoby. Farmaceuticky přijatelné soli v rámci tohoto vynálezu jsou ty, které se odvozují od následujících kyselin: anorganické kyseliny, jako je kyselina chlorovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná a kyselina sulfamová a organické kyseliny, jako je kyselina octová, kyselina citrónová, kyselina mléčná, kyselina vinná, kyselina malonová, kyselilo na methansulfonová, kyselina ethansulfonová, kyselina benzensulfonová, kyselina p-toluensulfonová, kyselina cyklohexylsulfamová, kyselina chinová a podobně. Odpovídající kyselé adiční soli zahrnují následující: hydrohalogenidy, například hydrochlorid a hydrobromid, sulfáty, fosfáty, nitráty, sulfamaty, acetaty, citráty, laktaty, tartraty, malonaty, oxalaty, salicylaty, propionaty, sukcinaty, fumaraty, maleaty, methylen-bis-P-hydroxynaftoaty, gentisaty, mesylaty, izothionaty a di-p-toluoyltartrat-methansulfonat, ethansulfonat, benzensulfonat, p-toluensulfonat, cyklohexylsulfamat a chinat.
Další vlastností tohoto vynálezu je příprava adičních solí sloučeniny podle tohoto vynálezu s kyselinou (dále také „kyselých adičních solí“) reakcí volné báze s příslušnou kyselinou s použi20 tím či přizpůsobením známých způsobů. Například se kyselé adiční soli sloučeniny podle tohoto vynálezu připraví buď rozpuštěním vodné báze ve vodném či vodném-alkoholovém roztoku nebo v jiných vhodných rozpouštědlech obsahujících příslušnou kyselinu a izolací soli odpařením roztoku nebo reakcí volné báze a kyseliny v organickém rozpouštědle a v tomto případě se sůl přímo separuje nebo se může obdržet odpařením roztoku.
Kyselé adiční soli sloučenin podle tohoto vynálezu se mohou regenerovat ze solí použitím či přizpůsobením známých způsobů. Například lze mateřskou sloučeninu podle tohoto vynálezu regenerovat z její kyselé adiční soli zpracováním alkalickým činidlem, například vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného nebo vodným roztokem amoniaku.
Je-li sloučenina podle tohoto vynálezu substituovaná kyselým zbytkem, lze připravit bazické adiční soli, které jsou vhodnou formou pro použití a v praxi použití této formy soli odpovídá použití formy volné kyseliny. Báze, které lze připravit pro přípravu bazických adičních solí zahrnují přednostně ty, které poskytují při kombinaci s volnou kyselinou farmaceuticky přijatelné soli, to jest soli, jejichž kationty jsou pro živočichy organismus netoxické ve farmaceutických dávkách soli, takže prospěšné inhibiční účinky na faktor Xa charakteristické pro volnou kyselinu nejsou narušovány vedlejšími účinky, které lze připsat kationtům. Farmaceuticky přijatelné soli včetně například solí alkalických kovů a kovů alkalických zemin v rámci tohoto vynálezu jsou ty, které se odvozují z následujících bází: hydrid sodný, hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydroxid vápenatý, hydroxid hlinitý, hydroxid lithný, hydroxid hořeěnatý, hydroxid zinečnatý, hydroxid amonný, ethylendiamin, N-methyl-glukamin, lysin, arginin, omithin, cholin, N,N'-dibenzylethylendiamin, chlorprokain, diethanolamin, prokain, N-benzylpentylamin, diethylamin, piperazin, tris(hydroxymethyl)-aminomethan, tetramethylamoniumhydroxid a podobně.
Kovové soli sloučenin podle tohoto vynálezu lze obdržet stykem hydridu, hydroxidu, uhličitanu či podobné reaktivní sloučeniny zvoleného kovu s formou volné kyseliny sloučeniny ve vodném nebo organickém rozpouštědle. Použité vodné rozpouštědlo může být voda nebo směs vody s organickým rozpouštědlem, přednostně s alkoholem, jako je methanol či ethanol, ketonem, jako je aceton, s alifatickým etherem, jako je tetrahydrofuran, nebo esterem, jako je ethylacetát. Tyto reakce se normálně provádějí při teplotě okolí, avšak v případě požadavku se mohou provádět se zahříváním.
Aminové soli sloučeniny podle tohoto vynálezu lze obdržet stykem aminu ve vodném či organickém rozpouštědle s formou volné kyseliny sloučeniny. Vhodná vodná rozpouštědla zahrnují vodu
-32CZ 299399 B6 a směsi vody s alkoholy, jako je methanol či ethanol, ethery, jako je tetrahydrofuran, nitrily, jako je acetonitril, nebo ketony, jako je aceton. Aminokyseliny lze připravit podobným způsobem.
Bazické adiční soli sloučenin podle tohoto vynálezu lze regenerovat ze solí s použitím či přizpů5 sobením známých způsobů. Například mateřskou sloučeninu podle tohoto vynálezu lze regenerovat z její bazické adiční soli zpracováním kyselinou, například kyselinou chlorovodíkovou.
Farmaceuticky přijatelné soli též zahrnují kvartémí nižší alkylamoniové soli. Tyto kvarterní soli se připraví dokonalou alkylací bazických atomů dusíku ve sloučeninách včetně nearomatických a aromatických bazických atomů dusíku podle tohoto vynálezu, to jest alkylací nevazebného páru elektronů dusíkatých zbytků alkylačním činidlem, jako je methylhalid, zejména methyljodidem nebo dimethylsulfatem. Tvorba kvarterní soli vede k dusíkovému zbytku, který je kladně nabitý a má připojený záporně nabitý ion.
Jak bude zřejmé tomu, kdo má zkušenost v oboru, některé ze sloučenin podle tohoto vynálezu nevytvářejí stabilní soli. Avšak s největší pravděpodobností se budou vytvářet kyselé adiční soli sloučeninami podle tohoto vynálezu, které mají heteroarylovou skupinu obsahující atom dusíku a/nebo sloučeninami obsahujícími aminoskupinu jako substituent. Preferované kyselé adiční soli sloučenin podle tohoto vynálezu jsou ty, ve kterých není skupina labilní v kyselém prostředí.
Podobně jako lze použít samotné aktivní sloučeniny, lze soli sloučenin podle tohoto vynálezu použít pro čištění sloučenin, například využitím rozdílů v rozpustnosti mezi solí a mateřskou sloučeninou, vedlejším produktem a/nebo výchozím materiálem způsoby dobře známými tomu, kdo má zkušenost v oboru.
Výchozí látky a meziprodukty se připraví použitím či přizpůsobením známých způsobů, například způsobů popsaných v příkladech nebo jejich zřejmých chemických ekvivalentů nebo způsobů podle tohoto vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Tento vynález se dále popisuje formou příkladů, avšak není omezen následujícími ilustrativními příklady, které ilustrují přípravu sloučeniny podle tohoto vynálezu.
Pro spektra nukleární magnetické resonance (NMR) se chemické posuny vyjadřují v jednotkách ppm vzhledem k tetramethylsilanu. Zkratky mají následující význam: s= singlet, d= dublet, t = triplet, m = multiplet, dd = dublet dubletů, ddd = dublet dubletů dubletů, dt = dublet tripletů, b = široký.
Příklad 1 Sloučenina 1
OMe
K míchanému roztoku 3-kyanobenzaldehydu (20 g, 153 mmol) ve 100 ml suchého tetrahydro45 furanu se pod atmosférou dusíku při teplotě místnosti přidá methyl-(trifenylfosforanyliden)acetat (61,2 g, 183 mmol). Směs se míchá přes noc při teplotě místnosti a poté se odpaří ve vakuu. Surový zbytek se čistí chromatograficky (40% směs ethylacetat:hexan) s obdržením 27,3 g (96 %) akrylatu 1.
'H NMR (CDC13, δ): 7,43 - 7,8 (m, 5H), 6,47 (d, J = 12 Hz, 1H), 3,8 (s, 3H).
-33CZ 299399 B6
Příklad 2 Sloučenina 2
K míchanému roztoku sloučeniny 1 (27,33 g) ve 150 ml ethanolu se přidají 2 g 10% palladia na 5 uhličitanu vápenatém. Výsledná směs se hydrogenuje při tlaku 310 kPa (45 PSI) vodíku na
Parrově třepačce po dobu 8 h při teplotě místnosti. Poté se směs zfiltruje vrstvou celitu a filtrát se odpaří ve vakuu s obdržením 26, 93 g (98 %) sloučeniny 2 ve formě čiré olejovité kapaliny.
'HNMR (CDCfi, δ): 7,33- 7,72 (m, 4H), 3,66 (s, 3H), 2,97 (t, J= 7,8 Hz, 2H), 2,62 (t, J = 7,8 Hz, 2H).
Příklad 3
Sloučenina 3
O
i
CN
K. míchanému roztoku sloučeniny 2 (16,8 g, 89 mmol) ve 200 ml směsi tetrahydrofurammethanol 15 (2:1) se při teplotě místnosti přidává po kapkách 9 ml 10N roztoku hydroxidu sodného. Po 2 h se větší podíl rozpouštědla odstraní ve vakuu a přidá se 30 ml 5 N roztoku kyseliny chlorovodíkové.
Výsledná směs se extrahuje několikrát ethylacetátem. Spojené extrakty se vysuší síranem hořečnatým, zfiltrují a odpaří s obdržením 9,8 g (63 %) čisté kyseliny 3 ve formě bílé tuhé látky. ’H NMR (CDCfi, δ): 7,35 - 7,55 (m, 4H), 2,98 (t, J = 7,9 Hz, 2H), 2,7 (t, J = 7,9 Hz, 2H).
Příklad 4 Sloučenina 4
O
CN
K míchanému roztoku karboxylové kyseliny 3 (8,2 g, 47 mmol) a dimethylformamidu (0,5 ml) 25 v suchém dichlormethanu se při teplotě místnosti přidává po kapkách pod atmosférou dusíku oxalylchlorid (6,1 ml, 70 mmol). Po 1 h skončí vyvíjení plynu a rozpouštědlo a přebytek oxalylchloridu se odstraní ve vakuu. Zbytek se znovu rozpustí ve 100 ml suchého dichlormethanu a ochladí na 0 °C. Přidá se merkaptopyridin (5,6 g, 50 mmol) a poté triethylamin (7,9 ml, mmol). Směs se ponechá ohřát na teplotu místnosti a míchá se po dobu 1 h. Dále se směs zředí 30 dichlormethanem a promyje 1 N roztokem hydroxidu sodného. Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým, zfiltruje a odpaří. Zbytek se čistí chromatograficky (eluční činidlo = 50% směs ethylacetat:hexan) s obdržením 5,12 g (84 %) thioesteru 4 ve formě žluté olejovité kapaliny.
’H NMR (CDCfi, δ): 8,63 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,7 - 7,8 (m, 1H), 7,27 - 7,62 (m, 6H), 3,05 (s, 4H).
-34CZ 299399 B6
Příklad 5 Sloučenina 5
s/
O
MeO
Síran hořečnatý (19,55 g, 162 mmol) se přidá k míchanému roztoku cinnamaldehydu (10,2 ml, 5 81 mmol) a p-anisidinu (10 g, 81 mmol) ve 200 ml dichlormethanu pod atmosférou dusíku při °C. Po 4 h se směs zfiltruje a filtrát se odpaří s obdržením 18,87 g (98 %) iminové sloučeniny 5 ve formě zlatohnědé tuhé látky.
’H NMR (CDC13, δ): 8,28 (m, 1H), 7,52 (m, 2H), 7,38 (m, 3H), 7,2 (m, 2H), 7,12 (m, 2H), 6,93 (m, 2H), 3,82 (s, 3H).
Příklad 6 Sloučenina 6
K míchanému roztoku thioesteru 5 (7 g, 26 mmol) v suchém dichlormethanu (120 ml) se pod atmosférou dusíku při -78 °C přidává roztok chloridu titaničitého (26,1 ml 1 M roztoku v dichlormethanu). Po 15 min se po kapkách přidává triethylamin (3,6 ml, 26 mmol). Výsledná směs se míchá po dobu 1/2 při -78 a poté se po kapkách přidává roztok iminu 1 (4,42 g, 19 mmol ve 20 ml dichlormethanu). Poté se směs ohřeje na 0 °C. Po 1,5 h při této teplotě se reakce ukončí přídavkem nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje se s vodou. Organická vrstva se promyje 1 H roztokem hydroxidu sodného, vysuší síranem hořečnatým a odpaří ve vakuu. Surový produkt se čistí chromatograficky (eluční činidlo = 40% směs ethylacetat:hexan) s obdržením 2,42 g (32 %) směsi 5:1 trans-/cis-P-laktamu 6a a 6b ve formě gumovité látky.
Hlavní trans-izomer 6a: ’H NMR (CDC13, δ): 7,2 - 7,6 (m, 11H), 6,8 (d, J = 11 Hz, 2H), 6,65 (d, J = 15,8 Hz, 1H), 6,2 (dd, J = 15,8, 7,9 Hz, 1H), 4,32 (m, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,42 (m, 3H).
Příklad 7 Sloučenina 7
K míchanému roztoku 6a, 6b (1,5 g, 3,8 mmol) v 60 ml směsi tetrahydrofuran/acetonitril (1/3) se 30 při -20 °C přidává roztok dusičnanu ceričitoamonného (CAN, 3,13 g, 5,7 mmol v 10 ml vody).
Po 15 min se přidá dalších 1,5 g dusičnanu ceričitoamonného v 5 ml vody. Po dalších 30 min se reakce ukončí přídavkem nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a směs se ponechá k dosažení teploty místnosti. Výsledná suspenze se zfiltruje vrstvou celitu, ta se několikrát promyje dichlormethanem (celkem zhruba 200 ml). Vrstvy filtrátu se oddělí a organická vrstva se
-35CZ 299399 B6 vysuší síranem hořečnatým, zfiltruje a odpaří ve vakuu. Surový produkt se vyčistí chromatograficky (eluční činidlo = 60% ethylacetat:hexan) s obdržením 476 mg (43 %) čistého transizomeru 7a s 85 mg směsi izomeru cis- 7b a trans- 7a.
Hlavní trans-izomer 7a: 'HNMR (CDC13, δ): 7,17- 7,65 (m, 9H), 6,52 (d, J = 15,8 Hz, 1H), 5 6,25 (s, 1H), 6,14 (dd, J = 15,8, 7,9 Hz, 1H), 3,97 (m, 1H), 3 - 3,33 (m, 3H).
Vedlejší cis-izomer 7b: 'H NMR (CDCI3, δ): 7,21 - 7,52 (m, 9H), 6,62 (d, J = 15,8 Hz, 1H), 6,45 (s, 1H), 6,1 (dd, J = 15,8, 7,9 Hz, 1H), 4,46 (m, 1H), 3,7 (m, 1H), 3,02 - 3,17 (m, 1H), 2,8 - 2,93 (m, 1H).
Příklad 8
Sloučenina 8
K míchanému roztoku trans-P-laktamu 7a v suchém dichlormethanu se pod atmosférou dusíku při teplotě místnosti po kapkách přidává triethylamin (4,04 ml, 29 mmol). Poté se přidá bifenyl15 karbonylchlorid (5,05 g, 23,2 mmol) a dále dimethylaminopyridin (50 mg). Po 30 min se směs zředí dichlormethanem a promyje 1 N roztokem kyseliny chlorovodíkové. Organická vrstva se poté vysuší síranem sodným, zfiltruje a odpaří. Surový produkt se čistí chromatograficky (eluční činidlo = 30% směs ethylacetat:hexan) s obdržením 2,19 g (81 %) produktu 8 ve formě tuhé látky.
'HNMR (CDCI3, δ): 8,06 (m, 2H), 7,2- 7,75 (m, 16H), 6,67 (d, J= 15,8 Hz, 1H), 6,23 (dd, J = 15,8, 7,9 Hz, 1H), 4,63 (m, 1H), 3,46 (m, 1H), 3,1 -3,3 (m, 2H).
Příklad 9 Sloučenina 9
K. míchanému roztoku β-laktamu 8 (2,19 g, 4,7 mmol) v 50 ml tetrahydrofuranu se při teplotě místnosti přidává po kapkách 1 N roztok hydroxidu sodného (13,6 ml). Po 2 h se většina tetrahydrofuranu odpaří ve vakuu a přidá se 20 ml 1 N roztoku kyseliny chlorovodíkové. Výsledná směs se extrahuje ethylacetátem. Extrakt se vysuší síranem sodným, zfiltruje a odpaří ve vakuu.
Surový produkt se vyčistí pomocí vysokovýkonné kapalinové chromatografie s reverzními fázemi (směs acetonitril:voda, 0.1 % kyseliny trifluoroctové, gradient 40 až 100) a frakce obsahující produkt se lyofilizují s obdržením 1,1 g (50 %) karboxylové kyseliny 9 ve formě bílé tuhé látky.
'HNMR (CDCI3, δ): 7,18-7,97 (m, 18H), 6,61 (d, J = 15,8 Hz, 1H), 6,2 (dd, J = 15,8, 7,9 Hz, 1H), 5,14 (m, 1H), 3-3,22 (m, 3H).
-36CZ 299399 B6
Příklad 10
Sloučenina 10
COOMe ph
NH IIN Z=\ S=\ 0Krv)
K míchanému roztoku karboxylové kyseliny 9 (105 mg, 0,22 mmol) ve 3 ml suchého methanolu 5 se při teplotě místnosti přidají molekulová síta (zhruba 50 mg). Poté se směs promývá proudem plynného chlorovodíku po dobu zhruba 2 min. Dále se směs míchá přes noc při teplotě místnosti a poté se odpaří pod proudem dusíku. Dále se ke zbytku přidá roztok amoniaku v methanolu (3 ml 7 N roztoku) a směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu 1,5 h, ponechá ochladit a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Zbytek se vyčistí vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií ío s reverzními fázemi (směs rozpouštědel acetonitril:voda: 0,1 % kyseliny trifluoroctové, gradient až 100) a frakce obsahující produkt se lyofilizují s obdržením 73 mg (53 %) produktu 10 ve formě bílé tuhé látky.
'H NMR (DMSO-dé, δ): 8,7 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,78 (d, J = 9 Hz, 2H),
7,75 - 7,21 (m, 14H), 6,67 (d, J = 16,1 Hz, 1H), 6,4 (dd, J = 16,1, 7,8 Hz, 1H), 4,98 (dd, J = 16,1, 15 7,8 Hz, 1H), 3,46 (s, 3H), 3,25 -3,18 (m, 1H), 3,05 -2,88 (m, 2H).
Příklad 11
Sloučenina 11
Tato sloučenina se připraví podobným způsobem jako sloučenina 10 výše s použitím iminu 5 a thioesteru 4 jako výchozích látek. Při kroku acylace β-laktamu se benzoylchlorid nahradí 4-bifenylkarbonylchloridem. Konečný produkt 11 se čistí vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií s reverzními fázemi (směs acetonitribvoda, 0,1 % kyseliny trifluoroctové) a lyofílizuje.
‘HNMR (MeOH-d6, δ): 8,61 (d, J= 11,3 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,15- 7,67 (m, 14 H), 6,67 (d, J = 15,8 Hz, 1H), 6,3 (dd, J = 15,8, 7,9 Hz, 1H), 4,98 (m, 1H), 3,55 (s, 3H),
3,27 (m, 1H), 3,1 (m, 2H).
Příklad 12 Sloučenina 12
Tato sloučenina se připraví podobným způsobem jako sloučenina 10 s použitím iminu 5 a thioesteru 4 jako výchozích látek. V kroku acylace β-laktamu se místo 4-bifenylkarbonylchloridu použije o-toluoylchlorid. Konečný produkt 12 se čistí vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií s reverzními fázemi (směs acetonitribvoda, 0,1 % kyseliny trifluoroctové) a lyofílizuje.
-37CZ 299399 B6 'H NMR (DMSO-dé, δ): 9,3 (s, 1H), 9,15 (s, 1H), 8,7 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,7 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,6 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,2 - 7,6 (m, 12H), 6,9 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,6 (d, J = 15 Hz, 1H), 6,35 (dd, J = 15,6 Hz, 1H), 4,9 (dd, J = 15,6 Hz, 1H), 3,55 (s, 3H), 3,2-3,3 (m, 1H), 2,8 - 3 (m, 1H), 2,3 (s, 3H).
Příklad 13 Sloučenina 13
Tato sloučenina se připraví podobným způsobem jako sloučenina 10 výše s použitím iminu 5 a 10 thioesteru 4 jako výchozích látek. Při kroku acylace β-laktamu se použije m-toluoylchlorid místo 4-bifenylkarbonylchloridu. Konečný produkt 13 se čistí vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií s reverzními fázemi (směs acetonitrikvoda, 0,1 % kyseliny trifluoroctové) a lyofilizuje.
'H NMR (DMSO-d6, δ): 9,3 (s, 1H), 9,2 (s, 1H), 8,7 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,7 (d, J = 8 Hz, 2H), 15 7,6 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,2 - 7,6 (m, 12H), 6,9 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,6 (d, J = 15 Hz, 1H), 6,35 (dd, J = 15,6 Hz, 1H), 4,9 (dd, J = 16,6 Hz, 1H), 3,6 (s, 3H), 3,2-3,3 (m, 1H), 2,8-3 (m, 1H), 2,35 (s, 3H).
Ostatní sloučeniny připravené podobným způsobem s použitím příslušných výchozích látek 20 zahrnují následující:
-38CZ 299399 B6
Příklad 14 5 Sloučenina 14
Tato sloučenina se připraví podobným způsobem jako sloučenina 10 s použitím iminu 5 athioesteru 4 jako výchozích látek. Při kroku acylace β-laktamu se použije 4'-ethyM-bifenylkarbonylchlorid místo 4-bifenylkarbonylchloridu. Konečný produkt 14 se čistí vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií s reverzními fázemi (směs CH3CN:voda, 0,1 % kyseliny trifluoroctové) a lyofilizuje.
'H NMR (DMSO-d6, δ): 9,3 (s, 1H), 9,15 (s, 1H), 8,9 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,2 (d, J = 8 Hz, 2H), 8 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,4 - 7,9 (m, 12H), 7,2 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,9 (d, J = 15 Hz, 1H), 6,6
-39CZ 299399 B6 (dd, J= 15,6 Hz, 1H), 5,2 (dd, J = 16,6 Hz, 1H),3,7 (s, 3H), 3,4 - 3,5 (m, 1H), 3,1 -3,2 (m, 1H), 2,85 (q, 2H), 1,4 (t, 3H).
Příklad 15 5 Sloučenina 15
Tato sloučenina se připraví podobným způsobem jako sloučenina 10 výše s použitím iminu 5 a thioesteru 4 jako výchozích látek. Při kroku acylace β-laktamu se použije 3',4'—dimethoxy-4-bifenylkarbonylchlorid místo 4-bifenylkarbonylchloridu. Konečný produkt 15 se čistí vysokoio výkonnou kapalinovou chromatografií s převrácenými fázemi (směs acetonitril:voda:0,l % kyseliny trifluoroctové) a lyofilizuje.
'HNMR (DMSO-d6, δ): 9,5 (s, 1H), 9,3 (s, 1H), 8,9 (d, J= 7,6 Hz, 1H), 8,8 (s, 1H), 8,4 (d, J = 8 Hz, 2H), 8,3 (d, J = 9 Hz, 1H), 8,1 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,9 (s, 2H), 7,4 - 7,8 (m, 10H), 7,4 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,9 (d, J = 15 Hz, 1H), 6,6 (dd, J = 15,6 Hz, 1H), 5,2 (dd, J= 16,6 Hz, 1H), 3,7 15 (s, 3H), 3,4 - 3,5 (m, 1H), 3,2 - 3,4 (m, 1H).
Příklad 16
Sloučenina 16
Tato sloučenina se připraví podobným způsobem jako sloučenina 10 výše s použitím iminu 5 a thioesteru 4 jako výchozích látek. Při kroku acylace β-laktamu se použije 4-(3'-pyridyl)benzoylchlorid místo 4-bifenylkarbonylchloridu. Konečný produkt 16 se čistí vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií s převrácenými fázemi (směs acetonitril:voda:0,l % kyseliny trifluoroctové) a lyofilizuje.
'HNMR (DMSO-d6, δ): 9,5 (s, 1H), 9,3 (s, 1H), 8,9 (d, J= 7,6 Hz, 1H), 8,8 (s, 1H), 8,4 (d, J = 8 Hz, 2H), 8,3 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,1 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,9 (s, 2H), 7,4 - 7,8 (m, 10H), 7,4 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,9 (d, J = 15 Hz, 1H), 6,6 (dd, J = 15,6, 1H), 5,2 (dd, J = 16,6 Hz, 1H), 3,7 (s, 3H), 3,4 - 3,5 (m, 1H), 3,2 - 3,4 (m, 1H).
Příklad 17
Sloučenina 17
40CZ 299399 B6
Tato sloučenina se připraví podobným způsobem jako sloučenina 10 výše s použitím iminu 5 a thioesteru 4 jako výchozích látek. Při kroku acylace β-laktamu se použije 4-(3-pyridyl)benzoylchlorid místo 4-bifenylkarbonylchloridu. Konečný produkt 17 se čistí vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií s převrácenými fázemi (směs aeetonitril:voda:0,l % kyseliny tri5 fluoroctové) a lyofilizuje.
'HNMR (DMSO-d6, δ): 9,5 (s, 1H), 9,3 (s, 1H), 8,9 (d, J= 7,6 Hz, 1H), 8,5 (s, 1H), 8,2 (d, J = 8 Hz, 2H), 8,1 (d, J = 9 Hz, 2H), 8 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,9 (s, 2H), 7,4 - 7,8 (m, 9H), 7,4 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,9 (d, J = 15 Hz, 1H), 6,6 (dd, J = 15,6, 1H), 5,2 (dd, J = 16,6 Hz, 1H), 3,7 (s, 3H), 3,4 - 3,5 (m, 1H), 3,2 - 3,4 (m, 1H).
Příklad 18 Sloučenina 18
R.N
NH
COOMe
Tato sloučenina se připraví podobným způsobem jako sloučenina 10 výše s použitím iminu 5 a 15 thioesteru 4 jako výchozích látek. Při kroku acylace β-laktamu se použije 4—(4'—pyridyl)benzoylchlorid místo 4-bifenylkarbonylchloridu. Konečný produkt 18 se čistí vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií s převrácenými fázemi (směs acetonitril:voda:0,l % kyseliny trifluoroctové) a lyofilizuje.
'HNMR (DMSO-d6, δ): 9,5 (s, 1H), 9,3 (s, 1H), 9 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,2 (s, 4H), 7,8 (s, 2H), 20 7,5 - 7,8 (m, 11H), 7,4 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,9 (d, J = 15 Hz, 1H), 6,6 (dd, J = 15,6 Hz, 1H), 5,2 (dd, J = 16,6 Hz, 1H), 3,7 (s, 3H), 3,4-3,5 (m, 1H), 3,2-3,4 (m, 1H).
Příklad 19 Sloučenina 19
Tato sloučenina se připraví podobným způsobem jako sloučenina 10 výše s použitím iminu 5 a thioesteru 4 jako výchozích látek. Při kroku acylace β-laktamu se použije 2'-methyl-4-bifenylkarbonylchlorid místo 4-bifenylkarbonylchloridu. Konečný produkt 19 se čistí vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií s převrácenými fázemi (směs acetonitríl:voda:0,l % kyseliny tri30 fluoroctové) a lyofilizuje.
'HNMR (DMSO-d6, δ): 9,25 (s, 1H), 9,03 (s, 1H), 8,71 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,61 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,6 - 7,12 (m, 13H), 6,67 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 6,42 (dd, J = 15,9,
7,8 Hz, 1H), 5,0 (dd, J = 16, 7,9 Hz, 1H), 3,32 (s, 3H), 3,3 - 3,15 (m, 1H), 3,11 - 2,9 (m, 2H), 2,21 (s, 3H).
-41 CZ 299399 B6
Příklad 20 Sloučenina 20
Tato sloučenina se připraví podobným způsobem jako sloučenina 10 výše s použitím iminu 5 a 5 thioesteru 4 jako výchozích látek. Při kroku acylace β-laktamu se použije 3'-methyl-4-bifenylkarbonylchlorid místo 4-bifenylkarbonylchloridu. Konečný produkt 20 se čistí vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií s převrácenými fázemi (směs acetonitril:voda:0,l % kyseliny trifluoroctové) a lyofilizuje.
’H NMR (DMSO-d6, δ): 9,25 (s, 1H), 8,99 (s, 1H), 8,68 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,9 (d, J = 9 Hz, ίο 1H), 7,75 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,68-7,15 (m, 13H), 6,68 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 6,4 (dd, J = 15,9,
7,8 Hz, 1H), 5,0 (dd, J = 16, 7,9 Hz, 1H), 3,46 (s, 3H), 3,28 - 3,18 (m, 1H), 3,1 - 2,9 (m, 2H), 2,36 (s, 3H).
Příklad 21
Sloučenina 21
I
Tato sloučenina se připraví podobným způsobem jako sloučenina 10 výše s použitím iminu 5 a thioesteru 4 jako výchozích látek. Při kroku acylace β-laktamu se použije 2'-methoxy-4-bifenylkarbonylchlorid místo 4-bifenylkarbonylchloridu. Konečný produkt 21 se čistí vysoko20 výkonnou kapalinovou chromatografií s převrácenými fázemi (směs acetonitril:voda:0,1 % kyseliny trifluoroctové) a lyofilizuje.
'HNMR (DMSO-ds, δ): 9,25 (s, 1H), 9,03 (s, 1H), 8,76 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 9,5 Hz, 2H), 7,65- 6,95 (m, 15H), 6,64 (d, J= 15,9 Hz, 1H), 6,4 (dd, J= 15,9, 7,8 Hz, 1H), 4,99 (dd, J = 16, 7,9 Hz, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,46 (s, 3H), 3,3 - 3,17 (m, 1H), 3,1 -2,9 (m, 2H).
Příklad 22 Sloučenina 22
COOMe
Tato sloučenina se připraví podobným způsobem jako sloučenina 10 výše s použitím iminu 5 a 30 thioesteru 4 jako výchozích látek. Při kroku acylace β-laktamu se použije 3'-methoxy—4-bifenylkarbonylchlorid místo 4-bifenylkarbonylchloridu. Konečný produkt 22 se čistí vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií s převrácenými fázemi (směs acetonitril:voda:0,l % kyseliny trifluoroctové) a lyofilizuje.
-42CZ 299399 B6 'H NMR (DMSO-d6, δ): 9,23 (s, IH), 8,96 (s, IH), 8,69 (d, J = 8,7 Hz, IH), 7,9 (d, J = 9,6 Hz, 2H), 7,68-7,18 (m, 12H), 6,96 (dd, J = 9,6, 2 Hz, IH), 6,64 (d, J= 15,9 Hz, IH), 6,39 (dd, J= 15,9, 7,8 Hz, IH), 4,98 (dd, J= 16, 7,9 Hz, IH), 3,81 (s, 3H), 3,47 (s, 3H), 3,28 - 3,17 (m, 1H), 3,08- 2,86 (m, 2H).
Příklad 23
Sloučenina 23
Tato sloučenina se připraví podobným způsobem jako sloučenina 10 výše s použitím iminu 5 a ío thioesteru 4 jako výchozích látek. Při kroku acylace β-laktamu se použije 2-naftylkarbonylchlorid místo 4-bifenylkarbonylchloridu. Konečný produkt 23 se čistí vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií s převrácenými fázemi (směs acetonitril:voda:0,l % kyseliny trifluoroctové) a lyofilizuje.
'HNMR (DMSO-d6, δ): 9,24 (s, IH), 9,02 (s, IH), 8,83 (d, J= 8,6 Hz, IH), 8,4 (s, IH), 15 8,08 - 7,85 (m, 4H), 7,68 - 7,2 (m, 12H), 6,68 (d, J = 15,8 Hz, IH), 6,43 (dd, J = 15,8, 7,8 Hz,
1H), 5,03 (dd, J = 15,8, 7,8 Hz, 1H), 3,46 (s, 3H), 3,28 - 3,2 (m, 1H), 3,13 - 2,95 (m, 2H).
Příklad 24 Sloučenina 24
Tato sloučenina se připraví podobným způsobem jako sloučenina 10 výše s použitím iminu 5 a thioesteru 4 jako výchozích látek. Při kroku acylace β-laktamu se použije l-naftylkarbonylchlorid místo 4-bifenylkarbonylchloridu. Konečný produkt 24 se čistí vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií s převrácenými fázemi (směs aeetonitril:voda:0,l % kyseliny trifluoroctové) a lyofilizuje.
'HNMR (DMSO-dé, δ): 9,27 (s, IH), 9,11 (s, IH), 8,88 (d, J= 8,67 Hz, IH), 8,18- 8,07 (m, IH), 8,05 - 7,9 (m, 2H), 7,7- 7,2 (m, 13H), 6,73 (d, J = 15,9 Hz, IH), 6,4 (dd, J = 15,9,
7,8 Hz, IH), 5,07 (dd, J = 16, 7,9 Hz, 1H),3,52 (s, 3H), 3,28 - 3,17 (m, IH), 3,12-2,95 (m, 2H).
Příklad 25
Sloučenina 25
-43CZ 299399 B6
Tato sloučenina se připraví podobným způsobem jako sloučenina 10 výše s použitím iminu 5 a thioesteru 4 jako výchozích látek. Při kroku acylace β-laktamu se použije 3'-ethyl—4-bifenylkarbonylchlorid místo 4-bifenylkarbonylchloridu. Konečný produkt 25 se čistí vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií s převrácenými fázemi (směs acetonitril:voda:0,l % kyseliny tri5 fluoroctové) a lyofilizuje.
’HNMR (DMSO-d6, δ): 9,25 (s, 1H), 9,05 (s, 1H), 8,68 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,76 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,62 (m, 2H), 7,55 - 7,15 (m, 11H), 6,66 (d, J = 16 Hz, 1H), 6,4 (dd, J = 16, 7,8 Hz, 1H), 4,96 (dd, J = 16, 7,8 Hz, 1H), 3,47 (s, 3H), 3,3 - 3,18 (m, 1H), 3,1 - 2,88 (m, 2H), 2,67 (q, J = 8,5 Hz, 2H), 1,22 (t, J = 8,5 Hz, 3H).
io
Příklad 26 Sloučenina 26
H,N.
COOMe
Ph
HN
Tato sloučenina se připraví podobným způsobem jako sloučenina 10 výše s použitím iminu 5 a thioesteru 4 jako výchozích látek. Při kroku acylace β-laktamu se použije 4'-methoxy-4- bifenylkarbonylchlorid místo 4-bifenylkarbonylchloridu. Konečný produkt 26 se čistí vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií s převrácenými fázemi (směs acetonitril:voda:0,l % kyseliny trifluoroctové) a lyofilizuje.
'H NMR (DMSO-d6, δ): 9,23 (s, 1H), 8,96 (s, 1H), 8,66 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 7,72 - 7,22 (m, 11H), 7,03 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,64 (d, J = 16,1 Hz, 1H), 6,4 (dd, J = 16,1,
7,9 Hz, 1H), 4,97 (dd, J= 16,1, 7,9 Hz, 1H), 3,46 (s, 3H), 3,77 (s, 3H), 3,28 - 3,15 (m, 1H), 3,08-2,88 (m,2H).
Příklad 27
Sloučenina 27
Tato sloučenina se připraví podobným způsobem jako sloučenina 10 výše s použitím iminu 5 a thioesteru 4 jako výchozích látek. Při kroku acylace β-laktamu se použije 2',4'-dimethoxy-4-bifenylkarbonylchlorid místo 4-bifenylkarbonylchloridu. Konečný produkt 27 se čistí vysoko30 výkonnou kapalinovou chromatografií s převrácenými fázemi (směs acetonitril:voda:0,l % kyseliny trifluoroctové) a lyofilizuje.
'HNMR (DMSO-d6, δ): 9,23 (s, 1H), 9,07 (s, 1H), 8,63 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,68- 7,15 (m, 14H), 6,72 - 6,52 (m, 1H), 6,45- 6,3 (m, 1H), 5,04- 4,9 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 3,51 (s, 3H), 3,21-3,15 (m, 1H), 3,08-2,85 (m, 2H).
-44CZ 299399 B6
Příklad 28 Sloučenina 28
Tato sloučenina se připraví podobným způsobem jako sloučenina 10 výše s použitím iminu 5 a 5 thioesteru 4 jako výchozích látek. Při kroku acylace β-laktamu se použije 2'-ethyM-bifenylkarbonylchlorid místo 4-bifenylkarbonylchloridu. Konečný produkt 28 se čistí vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií s převrácenými fázemi (směs acetonitril:voda:0,l % kyseliny trifluoroctové) a lyofilizuje.
'HNMR (DMS0-d6, δ): 9,25 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 8,69 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 9 Hz, ίο 2H), 7,68- 7,08 (m, 15H), 6,65 (d, J= 15,9 Hz, 1H), 6,38 (dd, J = 15,9, 7,8 Hz, 1H), 5,0 (dd, J = 16, 7,9 Hz, 1H), 3,46 (s, 3H), 3,28- 3,18 (m, 1H), 2,52 (q, J= 9,6 Hz, 2H), 0,98 (t, J = 9,6 Hz, 3H).
Příklad 29 15 Sloučenina 29
Tato sloučenina se připraví podobným způsobem jako sloučenina 10 výše s použitím iminu 5 a thioesteru 4 jako výchozích látek. Při kroku acylace β-laktamu se použije 4'-methyl-4-bifenylkarbonylchlorid místo 4-bifenylkarbonylchloridu. Konečný produkt 29 se čistí vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií s převrácenými fázemi (směs acetonitril:voda:0,l % kyseliny trifluoroctové) a lyofilizuje.
'HNMR (DMSO-d6, δ): 9,22 (s, 1H), 8,91 (s, 1H), 8,68 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,75 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,65 - 7,2 (m, 13H), 6,65 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 6,39 (dd, J = 15,9, 7,8 Hz, 1H), 4,99 (dd, J = 16, 7,9 Hz, 1H), 3,46 (s, 3H), 3,28-3,18 (m, 1H), 3,08-2,88 (m, 2H), 2,35 (s, 3H).
Příklad 30 Sloučenina 30
Tato sloučenina se připraví podobným způsobem jako sloučenina 10 výše s použitím iminu 5 a thioesteru 4 jako výchozích látek. Při kroku acylace β-laktamu se použije 3'-ethoxy-A-bifenylkarbonylchlorid místo 4-bifenylkarbonylchloridu. Konečný produkt 30 se čistí vysokovýkonnou
-45CZ 299399 B6 kapalinovou chromatografií s převrácenými fázemi (směs acetonitril:voda:0,l % kyseliny trifluoroctové) a lyofilizuje.
'HNMR (DMSO-d6, δ): 9,22 (s, 1H), 9,05 (s, 1H), 8,7 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,88 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,76 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,68 - 7,12 (m, 12H), 6,98 - 6,85 (m, 1H), 6,67 (d, J = 16 Hz, 1H),
6,4 (dd, J = 16, 7,8 Hz, 1H), 5,01 (dd, J = 16, 7,8 Hz, 1H), 4,08 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 3,45 (s, 3H),
3,25 - 3,15 (m, 1H), 3,08 - 2,89 (m, 2H), 1,32 (t, J = 7,5 Hz, 2H).
Příklad 31
Sloučenina 31
COOMe
Tato sloučenina se připraví podobným způsobem jako sloučenina 10 výše s použitím iminu 5 a thioesteru 4 jako výchozích látek. Při kroku acylace β-laktamu se použije 4-ethoxy-4-bifenyl15 karbonylchlorid místo 4-bifenylkarbonylchloridu. Konečný produkt 31 se čistí vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií s převrácenými fázemi (směs acetonitril:voda:0,1 % kyseliny trifluoroctové) a lyofilizuje.
‘HNMR (DMSO-d6, δ): 9,26 (s, 1H), 9,02 (s, 1H), 8,64 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,72 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,7 - 7,22 (m, 11H), 7,01 (d, J = 10,4 Hz, 2H), 6,64 (d, J = 15,9 Hz,
1H), 6,38 (dd, J = 15,9, 7,8 Hz, 1H), 4,98 (dd, J = 16, 7,8 Hz, 1H), 4,06 (q, J = 8,2 Hz, 2H), 3,45 (s,3H), 3,3 -3,18 (m, 1H) 3,08-2,85 (m, 2H), 1,32 (t, J = 8,2 Hz, 3H).
Příklad 32
Sloučenina 32
O
Tato sloučenina se připraví podobným způsobem jako sloučenina 10 výše s použitím iminu 5 a thioesteru 4 jako výchozích látek. Při kroku acylace β-laktamu se použije 2-ethoxy-A-bifenyl30 karbonylchlorid místo 4-bifenylkarbonylchloridu. Konečný produkt 32 se čistí vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií s převrácenými fázemi (směs acetonitril:voda:0,l % kyseliny trifluoroctové) a lyofilizuje.
'H NMR (DMSO-d6, δ): 9,24 (s, 1H), 9,11 (s, 1H), 8,68 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,6 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,59 - 6,95 (m, 13H), 6,65 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 6,39 (dd, J = 15,9,
7,8 Hz, 1H), 4,98 (dd, J = 16, 7,8 Hz, 1H), 4,03 (q, J = 8,1 Hz, 2H), 3,47 (s, 3H), 3,28 - 3,18 (m, 1H), 3,1 -2,88 (m, 2H), 1,24 (t, J = 8,1 Hz, 3H).
-46CZ 299399 B6
Příklad 33 Sloučenina 33
OMe
K míchanému roztoku 2-naftaldehydu (20 g, 0,13 mol) ve 200 ml dichlormethanu se při teplotě 5 místnosti přidá p-anisidin (15,8 g, 0,13 mol) a poté bezvodý síran hořečnatý (16,9 g, 0,14 mol).
Po 3,5 h se směs zfiltruje a filtrát se odpaří ve vakuu s obdržením 31,5 g (92 %) iminu 33.
’H NMR (CDCfi, δ): 8,64 (s, 1H), 8,19 (m, 2H), 7,78 - 7,98 (m, 3H), 7,43 - 7,56 (m, 2H), 7,32 (m, 2H), 6,96 (m, 2H), 3,83 (s, 3H).
ío Příklad 34 Sloučenina 34
Připraví se s použitím trans-3-(2'-naftyl)akroleinu, p-anisidinu a bezvodého síranu hořečnatého podle způsobu popsaného pro sloučeninu 33 výše.
’H NMR (CDCfi, δ): 8,35 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,78 - 7,9 (m, 4H), 7,72 (m, 1H), 7,5 (m, 2H), 7,25 (m, 4H), 6,93 (m, 2H), 3,82 (s, 3H).
Příklad 35 Sloučenina 35
Připraví se s použitím trans-3-(4'-bifenyl)akroleinu, p-anisidinu a bezvodého síranu hořečnatého podle způsobu popsaného pro sloučeninu 33 výše.
'HNMR (CDCfi, δ): 8,33 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,2 - 7,68 (m, 13H), 6,9 (m, 2H), 3,82 (s, 3H).
Příklad 36
Sloučenina 36
Připraví se s použitím 4-bifenylkarboxaldehydu, p-anisidinu a bezvodého síranu hořečnatého podle způsobu popsaného pro sloučeninu 33 výše.
'H NMR (CDCfi, δ): 8,52 (s, 1H), 7,97 (m, 2H), 7,62 - 7,73 (m, 4H), 7,35 - 7,52 (m, 3H), 7,27 (m, 2H), 6,95 (m, 2H), 3,85 (s, 3H).
-47CZ 299399 B6
Příklad 37 Sloučenina 37
Tato sloučenina se připraví podobným způsobem jako sloučenina 10 s použitím iminu 33 athio5 esteru jako výchozích látek. Při kroku acylace β-laktamu se použije benzoylchlorid místo
4-bifenylkarbonylchloridu. Konečný produkt 37 se čistí vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií s převrácenými fázemi (směs acetonitril:voda:0,l % kyseliny trifluoroctové) a lyofilizuje.
'HNMR (MeOH-d4, δ): ,901 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 7,77 - 7,98 (m, 6H), 7,43 - 7,67 (m, 9H), 5,53 (m, 1H), 3,56(m, 1H),3,54 (s,3H),3,l (m, 1H), 2,81 (m, 1H).
Příklad 38 Sloučenina 38
Tato sloučenina se připraví podobným způsobem jako sloučenina 10 s použitím iminu 34 a thio15 esteru 4 jako výchozích látek. Při kroku acylace β-laktamu se použije benzoylchlorid místo
4-bifenylkarbonylchloridu. Konečný produkt 38 se čistí vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií s převrácenými fázemi (směs acetonitril:voda:0,l % kyseliny trifluoroctové) a lyofilizuje.
'HNMR (DMSO-df), δ): 9,27 (s, 2H), 9,21 (s, 2H), 8,72 (d, 1H), 7,4 - 7,95 (m, 16H), 6,86 (d, J = 18 Hz, 1H), 6,54 (dd, J = 10, 6 Hz, 1H), 5,03 (m, 1H), 3,48 (s, 3H), 3,32 (m, 1H), 3,04 (m, 2H).
Příklad 39 Sloučenina 39
Tato sloučenina se připraví podobným způsobem jako sloučenina 10 s použitím iminu 35 a thioesteru 4 jako výchozích látek. Při kroku acylace β-laktamu se použije benzoylchlorid místo 4-bifenylkarbonylchloridu. Konečný produkt 39 se čistí vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií s převrácenými fázemi (směs aeetonitril:voda:0,l % kyseliny trifluoroctové) a lyofilizuje.
-48CZ 299399 B6 'HNMR (DMSO-d6, δ): 9,25 (s, 2H), 9,11 (s, 2H), 8,74 (d, 1H), 7,30- 8 (m, 22H), 6,23 (d, J = 18 Hz, 1H), 6,47 (dd, J = 18, 6 Hz, 1H), 5,04 (m, 1H), 3,49 (s, 3H), 3,3 (m, 1H), 3,03 (m, 2H).
Příklad 40 Sloučenina 40
Tato sloučenina se připraví podobným způsobem jako sloučenina 10 s použitím iminu 36 a thioesteru 4 jako výchozích látek. Při kroku acylace β-laktamu se použije benzoylchlorid místo
4-bifenylkarbonylchloridu. Konečný produkt 40 se čistí vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií s převrácenými fázemi (směs acetonitril:voda:0,1 % kyseliny trifluoroctové) a lyofilizuje.
'HNMR (DMSO-d6, δ): 9,23 (s, 2H), 9,05 (s, 2H), 8,97 (s, 2H), 7,28- 7,8 (m, 18H), 5,35 (t, 1H), 3,42 (s, 3H), 3,31 (m, 1H), 2,89 (dd, 1H), 2,6 (dd, 1H).
Příklad 41
Sloučenina 41
K míchanému roztoku karboxylové kyseliny 9 (980 mg, 2 mmol) a triethylaminu (0,44 ml, 3,2 mmol) v suchém tetrahydrofuranu se pod atmosférou dusíku při 0 °C přidává po kapkách izobutylchlorformiat (0,39 ml, 3 mmol). Po 15 min se po kapkách přidává roztok natriumborohydridu (153 mg, 4 mmol v 5 ml vody). Směs se ponechá zahřívat na teplotu místnosti. Po 1 h se většina tetrahydrofuranu odstraní odpařením ve vakuu. Poté se přidá voda a směs se extrahuje ethylacetátem. Spojené extrakty se vysuší síranem hořečnatým, zfíltrují a odpaří. Surový produkt se vyčistí chromatograficky (eluční činidlo = 35% směs ethylacetát:hexan) s obdržením 720 mg (76 %) alkoholu 41.
'H NMR (CDC13, δ): 7,92 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,2 - 7,72 (m, 16H), 6,67 (d, J = 15,5 Hz, 1H), 6,27 (dd, J = 15,5, 7,8 Hz, 1H), 4,94 (m, 1H), 3,88 (m, 1H), 3,5 (m, 1H), 3,12 (m, 1H), 2,82-3,03 (m, 2H), 1,95 (m, 1H).
Příklad 42
Sloučenina 42
49CZ 299399 B6
K míchanému roztoku alkoholu 41 (106 mg, 0,22 mmol) ve 3 ml suchého methanolu se při teplotě místnosti přidají molekulová síta (zhruba 50 mg). Poté se směs promývá proudem plynného chlorovodíku po dobu zhruba 2 min. Dále se směs míchá přes noc při teplotě místnosti a poté se odpaří pod proudem dusíku. Dále se přidá roztok amoniaku v methanolu (3 ml, 7 N roztoku) ke zbytku a směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu 1,5 h, ponechá se ochladit a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Zbytek se vyčistí vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií s reverzními fázemi (aeetonitril:voda:0,l% kyseliny trifluoroctové, gradient 40 až 100) a frakce obsahující produkt se lyofilizují s obdržením 29 mg (22 %) produktu 42 ve formě trifluoracetatové soli.
Příklad 43 Sloučenina 43
K míchanému roztoku alkoholové sloučeniny 41 (88 mg, 0,2 mmol) ve 2 ml směsi tetrahydro15 furamdimethylformamid 2:1 se pod proudem dusíku přidává při 0 °C hydrid sodný (15 mg 60% disperze: 0,4 mmol). Po 15 min se přidá methyljodid (0,02 ml, 0,3 mmol) a směs se ponechá ohřát na teplotu místnosti. Po 2 h se přidá nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného. Většina tetrahydrofuranu se odpaří ve vakuu a zbytek se zředí vodou a extrahuje dichlormethanem.
Spojené extrakty se vysuší síranem sodným, zfiltrují a odpaří. Surový produkt se vyčistí 20 chromatograficky (eluent = 35% směs ethylacetat:hexan) s obdržením 21 mg (23 %) produktu 43 spolu s 34 mg zpětně získaného alkoholu 41.
1H NMR (CDC13, δ): 7,93 (d, J = 9,3 Hz, 2H), 7,15 - 7,83 (m, 16H), 6,57 (d, J = 15,8 Hz, 1H), 6,22 (dd, J = 15,8, 6,8 Hz, 1H), 5 (m, 1H), 3,75 (m, 1H), 3,42 (s, 3H), 3,27 (m, 1H), 2,87-3,03 (m, 2H), 2,12 (m, 1H).
Příklad 44 Sloučenina 44
Do míchaného roztoku sloučeniny 43 (20 mg, 0,04 mmol) v 1,5 ml směsi pyridimtriethylamin
2:1 se zavádí proud sirovodíku po dobu zhruba 1 min. Směs se míchá přes noc při teplotě místnosti a poté se odpaří pod proudem dusíku a zbytek se vyjme 2 ml dichlormethanu. Přidá se methyljodid (1 ml) a směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu 1 h. Poté se rozpouštědlo odpaří ve vakuu, zbytek se vyjme 2 ml methanolu a přidá se octan amonný (30 mg). Výsledná směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu 1 h a ponechá se ochladit. Poté se rozpouštědlo odpaří ve vakuu a zbytek se vyčistí vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií s reverzními fázemi (acetonitril:voda:0,l % kyseliny trifluoroctové, gradient acetonitrilu 40 až 100 %) a frakce obsahující produkt se lyofilizují s obdržením 13 mg (51 %) produktu 44 ve formě trifluoracetatové soli.
'H NMR (MeOH-d4, δ): 8,47 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,78 (d, J = 8 Hz, 2H),
7,17 - 7,73 (m, 14H), 6,55 (d, J = 15,8 Hz, 1H), 6,31 (dd, J = 15,8, 7,9 Hz, 1H), 4,77 (m, 1H), 3,7 (dd, J = 9,5, 3,1 Hz, 1H), 3,47 (dd, J = 9,5, 3,1 Hz, 1H), 3 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 2,35 (m, 1H).
-50CZ 299399 B6
Příklad 45
5 Sloučenina 45 NC CH,OAc
HN λ=\ /s::=\
Směs alkoholu 41 (480 mg, 1 mmol), pyridinu (0,40 ml, 4,9 mmol) a acetanhydridu (0,12 ml, 1,2 mmol) se míchá přes noc při teplotě místnosti. Příští den se přidají 3 kapky pyridinu a acetanhydridu. Další den reakce není ukončena a proto se přidají 4 mg dimethylaminopyridinu. Po 1 h ío je reakce ukončena, jak lze určit chromatografií na tenké vrstvě. Směs se zředí dichlormethanem a promyje 0,1 N roztokem kyseliny chlorovodíkové. Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým, zfiltruje a odpaří s obdržením 520 mg sloučeniny 45.
'HNMR (CDCfi, δ): 7,98 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,73 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,67 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,17-7,58 (m, 12H), 6,94 (d, 1H), 6,55 (d, J= 18 Hz, 1H), 6,21 (dd, J= 18,5 Hz, 1H), 5,1 (m, 1H), 4,38 (m, 1H), 4,08 (m, 1H), 2,68 - 2,97 (m, 2H), 2,51 (m, 1H).
Příklad 46
Sloučenina 46
Sloučenina 45 se převede na odpovídající amidin 46 s použitím sekvence sirovodík/methyljodid:octan amonný popsané pro konverzi sloučeniny 43 na sloučeninu 44. Produkt 46 se vyčistí vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií s reverzními fázemi a izoluje se ve formě trifluor25 acetatové soli.
'HNMR (DMSO-<16, δ): 9,31 (s, 2H), 8,97 (s, 2H), 8,7 (d, 1H), 7,18 - 8 (m, 18H), 6,6 (d, J = 18 Hz, 1H), 6,40 (dd, J = 18,6 Hz, 1H), 4,83 (m, 1H), 4,02 (m, 1H), 3,84 (m, 2H), 2,95 (m, 1H), 2,57 (m, 1H), 1,93 (s, 3H).
Příklad 47
Sloučenina 47
-51 CZ 299399 B6
Karboxylová kyselina 9 se převede na svůj odpovídající amidin 47 s použitím sekvence sirovodík:methyljodid:octan amonný popsané výše pro konverzi sloučeniny 43 na sloučeninu 44. Produkt 47 se izoluje vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií s reverzními fázemi ve formě své trifluoracetatové soli.
'H NMR (Me01I-d4, δ): 8 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,82 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,22 - 7,77 (m, 14H), 6,73 (d, J = 15,8 Hz, 1H), 6,4 (dd, J = 15,8, 7,9 Hz, 1H), 4,95 (m, 1H), 3,08-3,45 (m, 3H).
Příklad 49
Sloučenina 49
K míchanému roztoku karboxylové kyseliny 48 (120 mg, 0,29 mmol) v 5 ml suchého dichlormethanu se přidává pod atmosférou dusíku při teplotě místnosti triethylamin (0,05 ml,
0,38 mmol). Po kapkách se přidává izopropylchlorformiat (0,38 ml, 1 M roztoku v toluenu). Po min se přidá dimethylaminopyridin (18 mg, 0,15 mmol) a směs se dále míchá po dobu 1,5 h při teplotě místnosti. Poté se směs zředí dichlormethanem a promyje 1 N roztokem kyseliny chlorovodíkové. Dále se organická vrstva vysuší síranem hořečnatým, zfiltruje a odpaří. Surový produkt se vyčistí chromatograficky (eluent = 40% směs ethylacetat:hexan) s obdržením 44 mg (33 %) odpovídajícího izopropylesteru. Tato sloučenina se poté převede na odpovídající amidin způsobem se sirovodíkem: methyljodidermoctanem amonným, jak se popisuje pro konverzi sloučeniny 43 na sloučeninu 44. Produkt 49 se vyčistí vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií s reverzními fázemi a izoluje se ve formě trifluoracetatové soli.
'HNMR (MeOH-d4, δ): 8,6 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,16- 7,7 (m, 12H), 6,69 (d, J = 15,8 Hz, 1H), 6,32 (dd, J = 15,8, 7,9 Hz, 1H), 4,98 (m, 1H), 4,48 (m, 1H), 3,23 (m, 1H),
3,08 (m, 2H), 1,07 (d, J = 6 Hz, 3H), 0,97 (d, J = 6 Hz, 3H).
Příklad 50
Sloučenina 50
Tato sloučenina se připraví převedením sloučeniny 48 na odpovídající amidin s použitím sekvence sirovodík:methyljodid:octan amonný popsané pro konverzi sloučeniny 43 na sloučeninu 44.
Produkt 50 se vyčistí vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií s převrácenými fázemi a izoluje se ve formě trifluoracetatové soli.
'H NMR (MeOH-d4, δ): 8,6 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,16 - 7,7 (m, 12H), 6,69 (d, J = 15,8 Hz, 1H), 6,32 (dd, J = 15,8, 7,9 Hz, 1H), 4,98 (m, 1H), 4,85 (m, 1H), 3,23 (m, 1H), 3,08 (m, 2H), 1,07 (d, J = 6 Hz, 3H), 0,97 (d, J = 6 Hz, 3H).
-52CZ 299399 B6
Příklad 51
Sloučenina 51
Do míchaného roztoku karboxylové kyseliny 50 (96 mg, 0,18 mmol) ve 3 ml ethanolu se při teplotě místnosti zavádí proud chlorovodíku zhruba po dobu 3 min. Poté se směs míchá po dobu 7 h při teplotě místnosti a uloží se do chladničky (0 °C) během víkendu. Rozpouštědlo se odpaří ío ve vakuu a zbytek se vyčistí vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií s převrácenými fázemi. Produkt 51 se izoluje ve formě trifluoracetatové soli.
'H NMR (McOH-d4, δ): 8,63 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,16 - 7,68 (m, 12H),
6,68 (d, J = 15,8 Hz, 1H), 6,32 (dd, J = 15,8, 7,9 Hz, 1H), 5 (m, 1H), 4,02 (q, 2H), 3,25 (m, 1H),
3,07 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 1,05 (t, 3H).
Příklad 52
Sloučenina 52
Směs sloučeniny 11 a 10% palladia na uhlíku (25 mg) ve směsi ethylacetát (2 ml):ethanol (5 ml) se hydrogenuje při tlaku vodíku 310 kPa (45 PSI) po dobu 19 h při teplotě místnosti. Poté se směs zfíltruje vrstvou celitu a filtrát se odpaří. Surový produkt se vyčistí vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií s reverzními fázemi (směs rozpouštědel aeetonitril:voda:0,l % kyseliny trifluoroctové, gradient acetonitrilu 10 až 100%) a frakce obsahující produkt se lyofilizují s obdržením 21 mg sloučeniny 52.
‘H NMR (MeOH-d4, δ): 8,27 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,83 (m, 2H), 7,43 - 7,65 (m, 7H), 7,09 - 7,27 (m, 5H), 4,35 (m, 1H), 3,58 (s, 3H), 2,95-3,15 (m, 3H), 2,54-2,75 (m, 2H), 1,93 (m, 2H).
Rozdělení sloučeniny 10
Racemická sloučenina 10 (zhruba 650 mg, jednotlivý diastereomer s předpokládanou syn-stereochemií) se rozdělí na dva enantiomery 53 (izomer s pozdější eluci) a 54 (izomer s časnější eluci) preparativní vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií (sloupec Chiralpak AD, 50 mm vnitřního průměru x 500 mm, 15 mikrometrů). Pohyblivou fází je heptan (A) s 0,1 % kyseliny trifluoroctové a izopropanol (B) s 0,1% kyseliny trifluoroctové, izokratickou fází je 20% A, 80 % B (průtok 200 ml/min). Izomer s pozdější eluci se izoluje odpařením ve vakuu. Výtěžek je 180 mg. Analytická vysokovýkonná kapalinová chromatografie ukazuje výtěžek enantiomeru 53 100 % (Chiralpak AD).
Spektra *H NMR pro látky 53 a 54 jsou identická.
-53CZ 299399 B6 'H NMR (DMSO-d6, δ): 8,7 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,78 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,75 - 7,21 (m, 14H), 6,67 (d, J = 16,1 Hz, 1H), 6,4 (dd, J = 16,1, 7,8 Hz, 1H), 4,98 (dd, J = 16,1, 7,8 Hz, 1H), 3,46 (s, 3H), 3,25 - 3,18 (m, 1H), 3,05 - 2,88 (m, 2H).
Příklad 55
Sloučenina 55
ío Hydrogenace sloučeniny 53 (enantiomer s pozdější elucí) se provede stejně jako pro sloučeninu 52 s vynecháním ethylacetátu. Produkt se čistí vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií s reverzními fázemi (acetonitril:voda:0,l % kyseliny trifluoroctové, gradient acetonitrilu 40 až 100 %) a sloučenina 55 se izoluje jako trifluoracetatová sůl.
'H NMR (MeOH-d4, δ): 8,3 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,84 (m, 2H), 7,07 - 7,8 (m, 16H), 4,37 (m, 1H),
3,6 (s, 3H), 2,97-3,17 (m, 3H), 2,57-2,77 (m, 2H), 1,95 (m, 2H).
Příklad 56
Sloučenina 56
NHBoc k^COOCH 3
K roztoku N-a-Boc-D-fenylalaninu (38 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (80 ml) se přidá najednou N-methylmorfolin (38 mmol) a poté izobutylchlorformiat (38 mmol) při -20 °C. Reakční směs se míchá po dobu 10 min při -20 °C a filtruje se do předem připraveného ethero25 vého roztoku diazomethanu (zhruba 70 mmol) při 0 °C. Výsledný roztok se ponechá stát při teplotě 0 °C po dobu 20 min. Přebytek diazomethanu se rozloží přidáváním ledové kyseliny octové po kapkách a rozpouštědla se odpaří ve vakuu. Výsledná olejovitá kapalina se rozpustí ve 150 ml suchého methanolu. Pomalu se přidává roztok benzoatu stříbrného (8 mmol) v 17 ml triethylaminu za míchání při teplotě místnosti. Výsledná černá reakční směs se míchá po dobu
45 min při teplotě místnosti. Methanol se odpaří ve vakuu a zbytek se vyjme 700 ml ethylacetátu.
Směs se zfiltruje celitem a promyje postupně nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (3 x 150 ml), vodou (1 x 150 ml), 1 N roztokem hydrogensíranu draselného (3 x 150 ml) a roztokem chloridu sodného (1 x 150 ml). Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým, zfiltruje, odpaří ve vakuu a vyčistí mžikovou chromatografií (směsí hexan:ethylacetat 3:1).
Příklad 57
Sloučenina 57
NHBoc xk^COOCH 3
-54CZ 299399 B6
Sloučenina 57 se připraví s použitím způsobu popsaného pro sloučeninu 56 s použitím N-a-Boc-D-alaninu.
Příklad 58
Sloučenina 58
Sloučenina 58 se připraví s použitím způsobu popsaného pro sloučeninu 56 s použitím ío N-a-Boc-D-homofenylalaninu.
Příklad 59
Sloučenina 59
NHBoc
Sloučenina 59 se připraví způsobem popsaným pro sloučeninu 56 s použitím N-a-Boc-D-3pyridylalaninu.
Příklad 60
Sloučenina 60
NHBoc
X-\úx^-COOCH 3
I
Sloučenina 60 se připraví způsobem popsaným pro sloučeninu 56 s použitím N-a-Boc-D-izoleucinu.
Příklad 61
Sloučenina 61
NHBoc
Sloučenina 61 se připraví způsobem popsaným pro sloučeninu 56 s použitím N-ct-Boc-Dcyklohexylalaninu.
-55CZ 299399 B6
Příklad 62
Sloučenina 62
NHBoc
I
CN
Roztok sloučeniny 56 (11 mmol) v 70 ml suchého tetrahydrofuranu se ochladí na -78 °C a přidá se roztok lithium-hexamethyldisilazanu v tetrahydrofuranu (33 mmol) injekční stříkačkou takovou rychlostí, aby teplota nevzrůstala nad -60 °C. Reakční směs se v průběhu 40 min ohřívá na -25 °C a znovu ochladí na -78 °C. Přidává se roztok 3-kyanobenzylbromidu (27 mmol) ve 20 ml tetrahydrofuranu injekční stříkačkou takovou rychlostí, aby teplota nestoupla nad -60 °C. ío Reakční směs se ponechá ohřát na teplotu místnosti a míchá se při této teplotě po dobu 1 h. Přidá se 125 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a tetrahydrofuran se odpaří ve vakuu. Zbývající materiál se rozdělí mezi 500 ml ethylacetátu a 150 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáze se dále promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (2 x 100 ml) a roztokem chloridu sodného. Organická vrstva se vysuší síranem hořečna15 tým, zfiltruje a odpaří ve vakuu. Zbytek se trituruje 40 ml směsi hexan:ethylacetát 4:1. Tuhá látka se odfiltruje a odloží do odpadu. Zbytek obsahující žádaný produkt se odpaří ve vakuu.
Příklad 63
Sloučenina 63
NHBoc ___COOCH 3
I
CN
Sloučenina 63 se připraví způsobem popsaným pro sloučeninu 62 s použitím produktu obdrženého v příkladu 57.
Příklad 64
Sloučenina 64
-56CZ 299399 B6
Sloučenina 64 se připraví způsobem popsaným pro sloučeninu 62 s použitím produktu v příkladu 58.
Příklad 65
Sloučenina 65 ío v příkladu 59.
Příklad 66
Sloučenina 66
NHBoc _J\^COOCH
CN
Sloučenina 66 se připraví způsobem popsaným pro sloučeninu 62 s použitím produktu v příkladu 60.
Příklad 67
Sloučenina 67 r ί nhboc
CN
Sloučenina 67 se připraví způsobem popsaným pro sloučeninu 62 s použitím produktu v příkladu 61.
-57CZ 299399 B6
Příklad 68
Sloučenina 68
K roztoku sloučeniny 62 (5 mmol) v 60 ml methylenchloridu se po kapkách přidává při teplotě 0 °C 20 ml kyseliny trifluoroctové. Výsledný roztok se míchá po dobu 2 h při teplotě 0 °C. Rozpouštědla se odpaří ve vakuu a zbytek se vyčistí vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií s reverzními fázemi s gradientem acetonitrilu 30 až 70% ve vodě obsahující 0,1 % kyseliny trifluoroctové. Acetonitril se odpaří ve vakuu a zbývající látka se rozdělí mezi nasycený ío roztok hydrogenuhličitanu sodného a ethylacetat. Vodná vrstva se extrahuje dvakrát ethylacetatem a spojené organické vrstvy se vysuší síranem hořečnatým, zfiltrují a odpaří ve vakuu.
Příklad 69
Sloučenina 69 nh2 >\^COOCH 3
I
CN
Sloučenina 69 se připraví způsobem popsaným pro sloučeninu 68 s použitím produktu v příkladu 63.
Příklad 70
Sloučenina 70
CN
Sloučenina 70 se připraví způsobem popsaným pro sloučeninu 68 s použitím produktu v příkladu 64.
-58CZ 299399 B6
Příklad 71
Sloučenina 71
Sloučenina 71 v příkladu 65.
se připraví
s použitím produktu
Příklad 72 Sloučenina 72 nh2 .xk^COOCH 3
I
CN ío Sloučenina 72 se připraví způsobem popsaným pro sloučeninu 68 s použitím v příkladu 66.
Příklad 73 Sloučenina 73 produktu
Sloučenina 73 se připraví způsobem popsaným pro sloučeninu 68 s použitím v příkladu 67.
Příklad 74
Sloučenina 74
COOCH 3
F produktu
-59CZ 299399 B6
Roztok (A). K roztoku 11,8 ml n-butyllithium v hexanu (19 mmol) v 13 ml tetrahydrofuranu se přidá roztok l-brom-2-fluorbenzenu (19 mmol) ve 2 ml tetrahydrofuranu po kapkách z injekční stříkačky při -78 °C. Při této teplotě pokračuje míchání po dobu 1 h. V průběhu 2 min se při teplotě -78 °C přidává roztok chloridu zinečnatého (19 mmol) v 38 ml tetrahydrofuranu.
Výsledný roztok se ponechá ohřát na teplotu místnosti v průběhu 40 min.
Roztok (Β). K roztoku bis(trifenylfosfin)palladiumdichloridu (1 mmol) v 11 ml tetrahydrofuranu se při teplotě místnosti přidá diizobutylaluminiumhydrid (1 mmol) jako roztok v hexanu a poté methyljodbenzoat (16 mmol) v jedné dávce při teplotě místnosti. Roztok (A) se přidá k roztoku ίο (B) a reakční směs se míchá při teplotě místnosti přes noc. Poté se reakční směs zředí 300 ml diethyletheru a promyje 1 N roztokem kyseliny chlorovodíkové (3 x 75 ml) a roztokem chloridu sodného. Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým, zfiltruje a odpaří ve vakuu.
Příklad 75
Sloučenina 75 —ζ^-COOCH 3 FZ
Sloučenina 75 se připraví způsobem popsaným pro sloučeninu 74 s použitím l-brom-3-fluorbenzenu při přípravě roztoku (A).
Příklad 76
Sloučenina 76 F-vy-vj>-C00CH 3
Sloučenina 76 se připraví způsobem popsaným pro sloučeninu 74 s použitím produktu l-brom-4-fluorbenzenu při přípravě roztoku (A).
Příklad 77 Sloučenina 77
Sloučenina 77 se připraví způsobem popsaným v příkladu 74 s použitím 3,4-ethylendioxy30 brombenzenu při přípravě roztoku (A).
Příklad 78 Sloučenina 78
-60CZ 299399 B6
Sloučenina 78 se připraví způsobem popsaným v příkladu 74 s použitím 3,4-methylendioxybrombenzenu při přípravě roztoku (A).
Příklad 79
Sloučenina 79 CHj0 w vr ch3oz
COOCH
Sloučenina 79 se připraví způsobem popsaným v příkladu 74 s použitím 3,4-methylendioxyío brom benzenu při přípravě roztoku (A).
Příklad 80
Sloučenina 80
0-£^-cooch 3
Sloučenina 80 se připraví způsobem popsaným v příkladu 74 s použitím 3-kyanbrombenzenu při přípravě roztoku (A).
Příklad 81
Sloučenina 81
COOCH 3 h2n->^
Proud plynného amoniaku se zavádí po dobu pěti min do suspenze sloučeniny 80 (24 mmol) ve 200 ml methanolu. Ke zbývajícímu roztoku se přidá rhodium na oxidu hlinitém (5 g) a suspenze se třepe pod přetlakem vodíku po dobu 36 h. Katalyzátor se odfiltruje a methanol se odpaří ve vakuu s obdržením olejovité kapaliny, která se trituruje etherem a zfiltruje.
Příklad 82
Sloučenina 82 v, v — v> COOCH 3
BocNH35 Roztok sloučeniny 81 (15,4 mmol), triethanolaminu (17 mmol), di-terc.butyl-dikarbonatu (15,4 mmol) a 4-dimethylaminopyridinu (1,5 mmol) v 60 ml dimethylformamidu se míchá při teplotě místnosti přes noc. Roztok se zředí 800 ml ethylacetátu a promyje 1 N roztokem kyseliny chlorovodíkové (3 x 150 ml) a roztokem chloridu sodného. Organická vrstva se vysuší síranem
-61 CZ 299399 B6 hořečnatým, zfiltruje, odpaří ve vakuu a vyčistí mžikovou chromatografií (směs hexamethylacetat 3:2).
Příklad 83
Sloučenina 83
COOCH 3
AcNHRoztok sloučeniny 81 (2 mmol), acetanhydridu (8 mmol) a dimethylaminopyridinu (0,2 mmol) to ve 20 ml pyridinu se míchá přes noc při teplotě místnosti. Reakční směs se vylije do 200 ml 5% roztoku kyseliny chlorovodíkové a extrahuje ethylacetátem (3 x 200 ml). Spojené organické extrakty se vysuší síranem hořečnatým, zfiltrují, odpaří ve vakuu a čistí mžikovou chromatografií (směs hexamethylacetat 3:1).
Příklad 84
Sloučenina 84
NC-4 /“COOCH 3
Sloučenina 84 se připraví způsobem popsaným pro sloučeninu 74 s použitím 4-kyanobrombenzenu při přípravě roztoku (A).
Příklad 85
Sloučenina 85 H2NvXD-0-cooch
Sloučenina 85 se připraví způsobem popsaným pro sloučeninu 81 s použitím produktu obdrženého v příkladu 84.
Příklad 86
Sloučenina 86
BocHN
COOCH 3
Sloučenina 86 se připraví způsobem popsaným pro obdrženého v příkladu 85.
sloučeninu 82 s použitím produktu
-62CZ 299399 B6
Příklad 87 Sloučenina 87
AcHN /=\ /=\
H_/-áJ-cooch 3
Sloučenina 87 se připraví způsobem popsaným pro sloučeninu 83 s použitím produktu 5 obdrženého v příkladu 85.
Příklad 88 Sloučenina 88 —^~~^-COOCH 3
O2N? ίο K roztoku methylkumalatu (6,5 mmol) a 3-nitrostyrenu (32,5 mmol) ve 30 ml m-xylenu se přidá 10% palladium na uhlíku (2,5 g) v jedné dávce. Reakční směs se udržuje přes noc při teplotě 140 °C. Po ochlazení se reakční směs zfiltruje celitem a filtrát se odpaří ve vakuu. Výsledná suspenze se trituruje směsí hexan:ethylacetat 3:1. Žádaný produkt ve formě tuhé látky se oddělí filtrací.
Příklad 89 Sloučenina 89 o2n—< y \ ý-C00CH 3
Sloučenina 89 se připraví způsobem popsaným pro sloučeninu 88 s použitím 4-nitrostyrenu.
Příklad 90
Sloučenina 90
OoN
Do baňky obsahující 100 ml dýmavé kyseliny dusičné se po částech přidává kyselina 25 4-bifenylkarboxylová (20 mmol) při teplotě 0 °C. Míchání pokračuje po dobu 15 min při teplotě °C. Pomalu se přidává voda (100 ml) a filtrát se sbírá a rekrystaluje z ethanolu.
Příklad 91 Sloučenina 91
Sloučenina 91 se připraví způsobem popsaným pro sloučeninu 74 s použitím 3-benzyloxybrombenzenu při přípravě roztoku (A).
-63CZ 299399 B6
Příklad 92
Sloučenina 92
Sloučenina 92 se připraví způsobem popsaným pro sloučeninu 74 s použitím 4-benzyloxybrombenzenu při přípravě roztoku (A).
Příklad 93
Sloučenina 93
F
V suspenzi sloučeniny 74 (1,6 mmol) v 10 ml methanolu a 20 ml tetrahydrofuranu se přidává po kapkách při teplotě místnosti 10 ml 2N roztoku hydroxidu sodného. Výsledný roztok se míchá při teplotě místnosti po dobu 2 h. Organická rozpouštědla se odpaří ve vakuu a zbytek se zředí 20 ml vody a pH se upraví na 2 1 N roztokem kyseliny chlorovodíkové. Tuhá látka se odfiltruje a vysuší ve vakuu.
Příklad 94
Sloučenina 94
Q-^COOH
Sloučenina 94 se připraví způsobem popsaným pro sloučeninu 93 s použitím produktu obdrženého v příkladu 75.
Příklad 95
Sloučenina 95 f~Q~O~c°oh
Sloučenina 95 se připraví způsobem popsaným pro sloučeninu 93 s použitím produktu 35 obdrženého v příkladu 76.
-64CZ 299399 B6
Příklad 96 Sloučenina 96
COOH
Sloučenina 96 se připraví způsobem popsaným pro sloučeninu 93 s použitím produktu obdrženého v příkladu 77.
Příklad 97 Sloučenina 97
io Sloučenina 97 se připraví způsobem popsaným pro sloučeninu 93 s použitím produktu obdrženého v příkladu 78.
Příklad 98 Sloučenina 98
CHaO7^
Sloučenina 98 se připraví podle způsobu popsaného pro sloučeninu 93 s použitím produktu obdrženého v příkladu 79.
Příklad 99
Sloučenina 99
0“0_cooH BocHN S
Sloučenina 99 se připraví podle způsobu popsaného pro sloučeninu 93 s použitím produktu obdrženého v příkladu 82.
Příklad 100
Sloučenina 100
AcHN
COOH
-65CZ 299399 B6
Sloučenina 100 se připraví podle způsobu popsaného pro sloučeninu 93 s použitím produktu obdrženého v příkladu 83.
Příklad 101
Sloučenina 101
BocHN /=\ /=\
Μ^/-ν7“ΟΟΟΗ
Sloučenina 101 se připraví podle způsobu popsaného pro sloučeninu 93 s použitím produktu obdrženého v příkladu 86.
Příklad 102
Sloučenina 102
AcHN
COOH
Sloučenina 102 se připraví podle způsobu popsaného pro sloučeninu 93 s použitím produktu obdrženého v příkladu 87.
Příklad 103
Sloučenina 103
COOH
O2N
Sloučenina 103 se připraví podle způsobu popsaného pro sloučeninu 93 s použitím produktu obdrženého v příkladu 88.
Příklad 104
Sloučenina 104
Sloučenina 104 se připraví podle způsobu popsaného pro sloučeninu 93 s použitím produktu obdrženého v příkladu 89.
-66CZ 299399 B6
Příklad 105
Sloučenina 105
COOH
Sloučenina 105 se připraví podle způsobu popsaného pro sloučeninu 93 s použitím produktu obdrženého v příkladu 91.
Příklad 106
Sloučenina 106
-COOH
Sloučenina 106 se připraví podle způsobu popsaného pro sloučeninu 93 s použitím produktu obdrženého v příkladu 90.
Příklad 107
Sloučenina 107
K roztoku sloučeniny 96 (2 mmol) v 10 ml dimethylformamidu se přidá v jedné dávce diizopropylethylamin (2 mmol) při teplotě místnosti a poté 2-(lH-benzotriazol-l-yl)-l,l,3,3-tetramethyluronium-tetrafluorborat (2 mmol). Reakční směs se míchá po dobu 2 min při teplotě místnosti a roztok sloučeniny 70 (2 mmol) v 15 ml dimethylformamidu se přidá najednou.
Míchání pokračuje přes noc při teplotě místnosti. Reakční směs se zředí 300 ml ethylacetátu a promyje postupně 1 N roztokem kyseliny chlorovodíkové (3 x 75 ml), vodou, nasyceným
-67CZ 299399 B6 roztokem hydrogenuhličitanu sodného (3 x 75 ml) a roztokem chloridu sodného. Organická fáze se vysuší síranem hořečnatým, zfiltruje a odpaří ve vakuu.
Příklad 108
Sloučenina 108
Sloučenina 108 se připraví způsobem popsaným pro sloučeninu 107 s použitím sloučeniny 93 ío místo sloučeniny 96.
Příklad 109
Sloučenina 109
Sloučenina 109 se připraví způsobem popsaným pro sloučeninu 107 s použitím sloučeniny 94 místo sloučeniny 96.
-68CZ 299399 B6
Příklad 110 Sloučenina 110
CN
Sloučenina 110 se připraví způsobem popsaným pro sloučeninu 107 s použitím sloučeniny 95 5 místo sloučeniny 96.
Příklad 111 Sloučenina 111
ío Sloučenina 111 se připraví způsobem popsaným pro sloučeninu 107 s použitím kyseliny 4-bifenylkarboxylové místo sloučeniny 96 a sloučeniny 68 místo sloučeniny 70.
Příklad 112 Sloučenina 112
-69CZ 299399 B6
Sloučenina 112 se připraví způsobem popsaným pro sloučeninu 107 s použitím sloučeniny 97 místo sloučeniny 96.
Příklad 113
Sloučenina 113
CN
Sloučenina 113 se připraví způsobem popsaným pro sloučeninu 107 s použitím sloučeniny 98 ío místo sloučeniny 96.
Příklad 114
Sloučenina 114
I
CN
Sloučenina 114 se připraví způsobem popsaným pro sloučeninu 107 s použitím sloučeniny 99 místo sloučeniny 96 a sloučeniny 68 místo sloučeniny 70.
-70CZ 299399 B6
Příklad 115 Sloučenina 115
I
CN
Sloučenina 115 se připraví způsobem popsaným pro sloučeninu 107 s použitím sloučeniny 100 5 místo sloučeniny 96 a sloučeniny 68 místo sloučeniny 70.
Příklad 116 Sloučenina 116
ío Sloučenina 116 se připraví způsobem popsaným pro sloučeninu 107 s použitím sloučeniny 101 místo sloučeniny 96 a sloučeniny 68 místo sloučeniny 70.
Příklad 117 Sloučenina 117
-71 CZ 299399 B6
Sloučenina 117 se připraví způsobem popsaným pro sloučeninu 107 s použitím sloučeniny 102 místo sloučeniny 96 a sloučeniny 68 místo sloučeniny 70.
Příklad 118
Sloučenina 118
Sloučenina 118 se připraví způsobem popsaným pro sloučeninu 107 s použitím sloučeniny 103 ío místo sloučeniny 96 a sloučeniny 68 místo sloučeniny 70.
Příklad 119
Sloučenina 119
Sloučenina 119 se připraví způsobem popsaným pro sloučeninu 107 s použitím sloučeniny 104 místo sloučeniny 96 a sloučeniny 68 místo sloučeniny 70.
-72CZ 299399 B6
Příklad 120
Sloučenina 120
Sloučenina 120 se připraví způsobem popsaným pro sloučeninu 107 s použitím sloučeniny 90 místo sloučeniny 96 a sloučeniny 68 místo sloučeniny 70.
Příklad 121
Sloučenina 121
I
CN
Sloučenina 121 se připraví způsobem popsaným pro sloučeninu 107 s použitím sloučeniny 105 místo sloučeniny 96 a sloučeniny 68 místo sloučeniny 70.
-73 CZ 299399 B6
Příklad 122
Sloučenina 122
Sloučenina 122 se připraví způsobem popsaným pro sloučeninu 107 s použitím sloučeniny 106 místo sloučeniny 96 a sloučeniny 68 místo sloučeniny 70.
Příklad 123
Sloučenina 123
I
CN
Sloučenina 123 se připraví způsobem popsaným pro sloučeninu 107 s použitím sloučeniny 99 místo sloučeniny 96 a sloučeniny 69 místo sloučeniny 70.
-74CZ 299399 B6
Příklad 124
Sloučenina 124
CN
Sloučenina 124 se připraví způsobem popsaným pro sloučeninu 107 s použitím sloučeniny 99 místo sloučeniny 96 a sloučeniny 73 místo sloučeniny 70.
Příklad 125
Sloučenina 125
I
CN
Sloučenina 125 se připraví způsobem popsaným pro sloučeninu 107 s použitím sloučeniny 99 místo sloučeniny 96 a sloučeniny 71 místo sloučeniny 70.
-75CZ 299399 B6
Příklad 126
Sloučenina 126
I
CN
Sloučenina 126 se připraví způsobem popsaným pro sloučeninu 107 s použitím sloučeniny 99 místo sloučeniny 96 a sloučeniny 72 místo sloučeniny 70.
Příklad 127
Sloučenina 127
COOCH 3
CN
Sloučenina 127 se připraví způsobem popsaným pro sloučeninu 107 s použitím kyseliny indol-6-karboxylové místo sloučeniny 96 a sloučeniny 69 místo sloučeniny 70.
-76CZ 299399 B6
Příklad 128
Sloučenina 128
Sloučenina 128 se připraví způsobem popsaným pro sloučeninu 107 s použitím kyseliny indol-5-karboxylové místo sloučeniny 96 a sloučeniny 69 místo sloučeniny 70.
Příklad 129
Sloučenina 129
K roztoku sloučeniny 107 (1,2 mmol) v 10 ml methanolu a 10 ml tetrahydrofuranu se přidává po kapkách 10 ml 2N roztoku hydroxidu sodného při teplotě 0 °C. Roztok se ponechá ohřát na teplotu místnosti a míchá se při této teplotě po dobu 2,5 h. Dále se roztok ochladí na 0 °C a přidá se 1 N roztok kyseliny chlorovodíkové pro úpravu pH na 7. Organická rozpouštědla se odpaří ve vakuu a zbytek se zředí 25 ml vody. Přidá se 1 N roztok kyseliny chlorovodíkové pro úpravu pH na 2 a směs se extrahuje ethylacetátem (3 x 75 ml). Spojené organické extrakty se vysuší síranem hořečnatým, zfiltrují, odpaří a vysuší ve vakuu. Kyselina (1,1 mmol) se rozpustí v 15 ml tetra20 hydrofuranu a ochladí na -20 °C. Přidá se najednou N-methylmorfolin (1,45 mmol) a poté po kapkách injekční stříkačkou izobutylchlorformiat (1,45 mmol). Reakční směs se míchá při -20 °C po dobu 20 min. Poté se zfiltruje do roztoku natriumborohydridu (11 mmol) ve 20 ml vody při 0 °C. Míchání pokračuje při této teplotě po dobu 1,5 h. Reakční směs se zředí 300 ml ethylacetátu a promyje vodou (3 x 100 ml) a roztokem chloridu sodného. Organická fáze se vysuší síranem hořečnatým, zfiltruje a odpaří. Výsledný alkohol se vyčistí mžikovou chromatografií (směsí ethylacetat:hexan 2:3).
-77CZ 299399 B6
Příklad 130
Sloučenina 130
Sloučenina 130 se připraví způsobem popsaným pro sloučeninu 129 s použitím sloučeniny 108 místo sloučeniny 107.
Příklad 131
Sloučenina 131
Sloučenina 131 se připraví způsobem popsaným pro sloučeninu 129 s použitím sloučeniny 109 místo sloučeniny 107.
-78CZ 299399 B6
Příklad 132
Sloučenina 132
Sloučenina 132 se připraví způsobem popsaným pro sloučeninu 129 s použitím sloučeniny 110 místo sloučeniny 107.
Příklad 133
Sloučenina 133
Sloučenina 133 se připraví způsobem popsaným pro sloučeninu 129 s použitím sloučeniny 112 místo sloučeniny 107.
-79CZ 299399 B6
Příklad 134
Sloučenina 134
Sloučenina 134 se připraví způsobem popsaným pro sloučeninu 129 s použitím sloučeniny 113 místo sloučeniny 107.
Příklad 135
Sloučenina 135
Sloučenina 135 se připraví způsobem popsaným pro sloučeninu 129 s použitím sloučeniny 114 místo sloučeniny 107.
-80CZ 299399 B6
Příklad 136
Sloučenina 136
Sloučenina 136 se připraví způsobem popsaným pro sloučeninu 129 s použitím sloučeniny 115 místo sloučeniny 107.
Příklad 137
Sloučenina 137
Sloučenina 137 se připraví způsobem popsaným pro sloučeninu 129 s použitím sloučeniny 116 místo sloučeniny 107.
-81 CZ 299399 B6
Příklad 138
Sloučenina 138
Sloučenina 138 se připraví způsobem popsaným pro sloučeninu 129 s použitím sloučeniny 117 místo sloučeniny 107.
Příklad 139
Sloučenina 139
Sloučenina 139 se připraví způsobem popsaným pro sloučeninu 129 s použitím sloučeniny 118 místo sloučeniny 107.
-82CZ 299399 B6
Příklad 140
Sloučenina 140
Sloučenina 140 se připraví způsobem popsaným pro sloučeninu 129 s použitím sloučeniny 119 místo sloučeniny 107.
Příklad 141
Sloučenina 141
Sloučenina 141 se připraví způsobem popsaným pro sloučeninu 129 s použitím sloučeniny 120 místo sloučeniny 107.
-83 CZ 299399 B6
Příklad 142
Sloučenina 142
CN
Sloučenina 142 se připraví způsobem popsaným pro sloučeninu 129 s použitím sloučeniny 121 místo sloučeniny 107.
Příklad 143
Sloučenina 143
Sloučenina 143 se připraví způsobem popsaným pro sloučeninu 129 s použitím sloučeniny 122 místo sloučeniny 107.
-84CZ 299399 B6
Příklad 144
Sloučenina 144
Sloučenina 144 se připraví způsobem popsaným pro sloučeninu 129 s použitím sloučeniny 123 místo sloučeniny 107.
Příklad 145
Sloučenina 145
Sloučenina 145 se připraví způsobem popsaným pro sloučeninu 129 s použitím sloučeniny 124 místo sloučeniny 107.
-85CZ 299399 B6
Příklad 146
Sloučenina 146
Sloučenina 146 se připraví způsobem popsaným pro sloučeninu 129 s použitím sloučeniny 125 místo sloučeniny 107.
Příklad 147
Sloučenina 147
Sloučenina 147 se připraví způsobem popsaným pro sloučeninu 129 s použitím sloučeniny 126 místo sloučeniny 107.
-86CZ 299399 B6
Příklad 148
Sloučenina 148
K. roztoku sloučeniny 129 (0,5 mmol) v 8 ml methylenchloridu se přidá najednou pyridin (0,6 mmol) při teplotě 0 °C. Přidá se najednou acetanhydrid (0,6 mmol) a poté dimethylaminopyridin. Reakční směs se ponechá ohřát na teplotu místnosti a míchá se přes noc. Dále se rozdělí mezi 10 ml 0,1 N roztoku kyseliny chlorovodíkové a 30 ml methylenchloridu. Organická vrstva se vysuší síranem sodným, zfiltruje a odpaří ve vakuu.
o
Příklad 149
Sloučenina 149
Sloučenina 149 se připraví způsobem popsaným pro sloučeninu 148 s použitím sloučeniny 130 místo sloučeniny 129.
-87CZ 299399 B6
Příklad 150
Sloučenina 150
Sloučenina 150 se připraví způsobem popsaným pro sloučeninu 148 s použitím sloučeniny 131 místo sloučeniny 129.
Příklad 151
Sloučenina 151
Sloučenina 151 se připraví způsobem popsaným pro sloučeninu 148 s použitím sloučeniny 132 místo sloučeniny 129.
-88CZ 299399 B6
Příklad 152
Sloučenina 152
Sloučenina 152 se připraví způsobem popsaným pro sloučeninu 148 s použitím sloučeniny 133 místo sloučeniny 129.
Příklad 153
Sloučenina 153
Sloučenina 153 se připraví způsobem popsaným pro sloučeninu 148 s použitím sloučeniny 134 místo sloučeniny 129.
-89CZ 299399 B6
Příklad 154 Sloučenina 154
K roztoku sloučeniny 135 (1,1 mmol) ve 30 ml methylenchloridu se přidá najednou 10 ml kyseli5 ny trifluoroctové při teplotě 0 °C. Výsledný roztok se míchá po dobu 3 h při teplotě 0 °C.
Rozpouštědla se odpaří a zbytek se rozdělí mezi 10% vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a ethylacetat. Organická fáze se vysuší síranem hořečnatým, zfiltruje a odpaří ve vakuu. Volný amin (1,1 mmol) se rozpustí v 10 ml ledové kyseliny octové a přidá se najednou paraformaldehyd (11 mmol) při teplotě místnosti. Míchání pokračuje při této teplotě přes noc. Reakční směs se ío vylije do 50 ml ledově chladného 2 N roztoku hydroxidu sodného a extrahuje ethylacetátem (3x100 ml). Spojené organické extrakty se reextrahují vodou, vysuší síranem hořečnatým, zfiltruj í a odpaří ve vakuu. Žádaný produkt se vyčistí vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií s reverzními fázemi s použitím gradientu acetonitrilu ve vodě pufrované 0,1 % kyseliny trifluoroctové, 20 až 100 %.
Příklad 155
Sloučenina 155
K roztoku sloučeniny 154 (0,5 mmol) v 10 ml suchého acetonu se přidá methyljodid (velký 20 přebytek, 2 ml) najednou při teplotě místnosti. Výsledný roztok se míchá při této teplotě přes noc.
Rozpouštědla se odpaří ve vakuu s obdržením žádané tetramethylamoniové soli.
-90CZ 299399 B6
Příklad 156
Sloučenina 156
,o i(CH3)
CN
K roztoku sloučeniny 111 (0,8 mmol) ve 2 ml dimethylformamidu a 8 ml tetrahydrofuranu se přidá najednou hydrid sodný (1 mmol) při teplotě 0 °C. Roztok se míchá po dobu 1 h při teplotě 0 °C a přidá se najednou velký přebytek methyljodidu. Roztok se ponechá ohřát na teplotu ío místnosti a míchá se přes noc. Reakční směs se vylije do 100 ml ledové vody a extrahuje ethylacetátem (3 x 75 ml). Spojené organické extrakty se promyjí vodou, vysuší síranem hořečnatým, zfiltruj i, odpaří ve vakuu a vyčistí mžikovou chromatografií směsí ethylacetát:hexan 1:2).
Příklad 157
Sloučenina 157
N
.O
NH
CN
Sloučenina 157 se připraví způsobem popsaným pro sloučeninu 154 s použitím sloučeniny 123 20 místo sloučeniny 135.
-91 CZ 299399 B6
Příklad 158
Sloučenina 158
CN
Sloučenina 158 se připraví způsobem popsaným pro sloučeninu 155 s použitím sloučeniny 157 jako výchozí látky.
Příklad 159a
Sloučenina 159
K roztoku sloučeniny 129 (1 mmol) v 50 ml suchého methanolu se přidají rozemletá molekulární síta 0,3 nm (zhruba 1 g). Směs se míchá po dobu 10 min při teplotě 0 °C a promývá se proudem plynného chlorovodíku po dobu 10 min při teplotě 0 °C. Reakční směs se ponechá ohřát na teplotu místnosti a míchá se přes noc. Dále se do reakční směsi zavádí plynný dusík po dobu 5 min a methanol se odpaří ve vakuu. Zbytek se suší ve vakuu pro odstranění veškerých stop chlorovodíku a znovu se smísí se 75 ml suchého methanolu. Poté se směs ochladí na 0 °C a do reakční směsi se zavádí po dobu 10 min plynný amoniak. Reakční směs se ponechá ohřát na teplotu místnosti a poté se zahřeje a udržuje při teplotě 60 °C po dobu 3 h. Po ochlazení na teplotu místnosti se do reakční směsi zavádí plynný dusík po dobu 5 min a směs se zfiltruje celitem, odpaří ve vakuu a vyčistí vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií s reverzními
-92CZ 299399 B6 fázemi s gradientem acetonitrilu ve vodě pufrované 0,1% kyselinou trifluoroctovou 20 až 80 %. Acetonitril se odstraní ve vakuu a vodná fáze se lyofilizuje pro obdržení žádaného produktu ve formě trifluoracetatové soli.
Příklad 159b
Sloučenina 159
ίο 'H NMR (300 MHz, d6 DMSO): δ 9,21 (s, 2H), 9,01 (s, 2H), 8,22 (d, 1H, J-9,6 Hz), 7,85 (d, 2H, J = 7,2 Hz), 7,70 (d, 2H, J = 7,2 Hz), 7,62 - 7,38 (m, 4H), 7,25 - 7,05 (m, 7H), 6,93 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 4,90 - 4,65 (m, 1H), 4,24 (s, 4H), 4,18 - 4,05 (m, 2H), 2,78 - 2,63 (m, 2H), 2,65 - 2,45 (m, 2H), 2,08 - 1,75 (m, 3H).
Hmotnostní spektrometrie: LRFAB, vypoč. 591, nalezeno 592 (M+H)+.
Do roztoku sloučeniny 129 (1 mmol) ve 20 ml pyridinu a 4 ml triethylaminu se zavádí po dobu 10 min při teplotě místnosti proud sirovodíku. Roztok se míchá při této teplotě přes noc. Poté se do reakční směsi zavádí po dobu 5 min proud plynného dusíku a rozpouštědla se odstraní ve vakuu. Zbytek se vysuší ve vakuu a rozpustí v 15 ml suchého acetonu. K. tomuto roztoku se přidá 5 ml methyljodidu a obdržený roztok se zahřeje a udržuje při teplotě 50 °C po dobu 1 h a poté se odpaří ve vakuu. Zbytek se rozpustí ve 20 ml methanolu a přidá se najednou při teplotě místnosti octan amonný (2 mmol). Reakční směs se zahřeje a udržuje na teplotě 65 °C po dobu 2 h. Po ochlazení se methanol odstraní ve vakuu a zbytek se vyčistí vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií s reverzními fázemi s gradientem acetonitrilu ve vodě pufrované 0,1% kyseliny trifluoroctové 20 až 80 %. Acetonitril se odpaří ve vakuu a vodná fáze se lyofilizuje s obdržením žádaného produktu ve formě trifluoracetatové soli.
Následující sloučeniny se připraví z příslušných výchozích látek způsoby v podstatě podobnými způsobům popsaným výše.
-93 CZ 299399 B6
Příklad 161
Sloučenina 161
*H NMR (300 MHz, d6 DMSO): δ 9,23 (s, 2H), 9,01 (s, 2H), 8,27 (d, 1H, J = 9,6 Hz), 7,93 (d, 2H, J = 7,2 Hz), 7,72 (d, 2H, J = 7,2 Hz), 7,65 - 7,55 (m, 2H), 7,54 - 7,42 (m, 2H), 7,28- 7,08 (m, 7H), 6,94 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 4,25 (s, 4H), 4,24 - 4,11 (m, 1H), 4,05 - 3,83 (m, 2H), 4,05 - 3,83 (m, 2H), 2,86 (dd, 1H, J = 6,0, 15,6 Hz), 2,70 - 2,55 (m, 2H), 2,53 - 2,43 (m, 1H), 2,35 -2,20 (m, 1H), 1,98- 1,90 (m, 2H), 1,87 (s,3H).
o
Hmotnostní spektrometrie, LRFAB, vyp. 591, nalezeno 592 (M+M)+.
Příklad 162
Sloučenina 162
'H NMR (300 MHz, d6 DMSO): δ 9,21 (s, 2H), 9,01 (s, 2H), 8,22 (d, 1H, J = 9,6 Hz), 7,85 (d, 2H, J = 7,2 Hz), 7,70 (d, 2H, J = 7,2 Hz), 7,62 - 7,38 (m, 4H), 7,25 - 7,05 (m, 7H), 6,93 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 4,90 - 4,65 (m, 1H), 4,24 (s, 4H), 4,18 - 4,05 (m, 2H), 2,78 - 2,63 (m, 2H),
2,65 - 2,45 (m, 2H), 2,08 - 1,75 (m, 3H).
Hmotnostní spektrometrie, LRFAB, vyp. 591, nalezeno 592 (M+H)+.
-94CZ 299399 B6
Příklad 163
Sloučenina 163
’H NMR (300 MHz, d6 DMSO): δ 9,23 (s, 2H), 9,09 (s, 2H), 8,83 (d, 1H, J = 9,6 Hz), 7,97 (d,2H, J= 7,2 Hz), 7,83 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 7,65 - 7,35 (m, 7H), 7,28- 7,05 (m, 6H), 4,26 - 4,10 (m, 1H), 4,05 - 3,83 (m, 2H), 2,87 (dd, 1H, J = 6,0, 15,6 Hz), 2,70 - 2,55 (m, 2H), 2,32 - 2,18 (m, 1H), 2,03 - 1,90 (m, 2H), 1,87 (s, 3H).
Hmotnostní spektrometrie, iontový sprej: vyp. 551, nalezeno 552 (M+H)+.
Příklad 164
Sloučenina 164
‘H NMR (300 MHz, d6 DMSO): δ 9,22 (s, 2H), 9,02 (s, 2H), 8,32 (d, 1H, J= 9,6 Hz), 7,96 (d, 2H, J = 7,2 Hz), 7,81 - 7,65 (m, 4H), 7,65 - 7,40 (m, 4H), 7,38 - 7,05 (m, 7H), 4,25 - 4,10 (m, 1H), 4,05 - 3,85 (m, 2H), 2,87 (dd, 1H, J = 6,0, 15,6 Hz), 2,70 - 2,55 (m, 2H), 2,54 - 2,43 (m, 1H), 2,35-2,20 (m, 1H), 1,98 - 1,90 (m, 2H), 1,89 (s, 3H).
Hmotnostní spektrometrie, iontový sprej: vyp. 551, nalezeno 552 (M+H)+.
-95 CZ 299399 B6
Příklad 165
Sloučenina 165
'H NMR (300 MHz, d6 DMSO): δ 9,25 (s, 2H), 9,18 (s, 2H), 8,35 (d, 1H, J = 9,6 Hz), 7,80 (d, 2H, J = 7,2 Hz), 7,73 (d, 2H, J = 7,2 Hz), 7,68 (d, 2H, J = 6,0 Hz), 7,62 (široký s, 2H), 7,55 - 7,31 (m, 5H), 7,25 - 7,03 (m, 5H), 4,65 - 4,45 (m, 1H), 3,53 (s, 3H), 3,20 - 2,82 (m, 5H).
ío Hmotnostní spektrometrie, LRFAB: vyp. 505, nalezeno 506 (M+H)+.
Příklad 166
Sloučenina 166
'H NMR (300 MHz, d6 DMSO): δ 9,23 (s, 2H), 8,99 (s, 2H), 8,26 (d, 1H, J= 9,6 Hz), 7,93 (d, 2H, J = 7,2 Hz), 7,72 (d, 2H, J = 7,2 Hz), 7,65 - 7,56 (m, 2H), 7,54 - 7,42 (m, 2H), 7,32 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,28- 7,08 (m, 6H), 7,02 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,07 (s, 2H), 4,25 - 4,12 (m, 1H), 4,06 - 3,85 (m, 2H), 2,85 (dd, 1H, J = 6,0, 15,6 Hz), 2,68 - 2,55 (m, 2H), 2,53 - 2,43 (m, 1H), 2,32 - 2,20 (m, 1H), 2,01 - 1,90 (m, 2H), 1,87 (s, 3H).
Hmotnostní spektrometrie, LRFAB: vyp. 557, nalezeno 558 (M+H)+.
-96CZ 299399 B6
Příklad 167
Sloučenina 167
Ή NMR: 9,5 (s, 1H), 9,4 (s, 1H), 8,4 (d, 1H, J= 9,0 Hz), 8,1 (d, 2H, J = 8,0 Hz), 7,9 (d, 2H, J = 8,0 Hz), 7,5 - 7,8 (m, 5H), 7,1 - 7,4 (m, 7H), 5,0 (m, 1H), 4,0 - 4,1 (m, 1H), 4,0 (s, 3H), 3,9 (s, 3H), 3,6 (m, 1H), 2,9 - 3,1 (m, 4H), 2,1 - 2,3 (m, 2H), 2,0 (s, 3H).
Hmotnostní spektrometrie: vyp. 594,3, nalezeno 594.
Příklad 168
Sloučenina 168
’H NMR: 9,4 (s, 1H), 9,0 (s, 1H), 8,4 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 8,1 (d, 2H, J = 7,0 Hz), 7,9 (d, 2H, J = 7,0 Hz), 7,5 - 7,8 (m, 5H), 7,1 - 7,4 (m, 7H), 5,0 (m, 1H), 4,0 - 4,1 (m, 1H), 4,0 (s, 3H), 3,9 (s, 3H), 3,6 (m, 1H), 2,9 - 3,1 (m, 4H), 2,1 - 2,3 (m, 2H).
Hmotnostní spektrometrie: vyp. 552,1, nalezeno 552.
-97CZ 299399 B6
Příklad 169
Sloučenina 169
'H NMR (300 MHz, d6 DMSO): δ 9,22 (s, 2H), 9,11 (s, 2H), 7,92 (d, 2H, J= 7,2 Hz), 7,80 - 7,65 (m, 4H), 7,62 - 7,40 (m, 4H), 7,37 - 7,01 (m, 7H), 4,85 - 4,65 (m, 1H), 4,22 - 4,02 (m, 1H), 3,55 - 3,36 (m, 2H), 2,82 - 2,62 (m, 2H), 2,60 - 2,45 (m, 1H), 2,05 - 1,73 (m, 3H). Hmotnostní spektrometrie, LRFAB: vyp. 509, nalezeno 510 (M+H).
Příklad 170
Sloučenina 170
'H NMR: 8,5 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,8 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 7,7 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 7,1 - 7,6 (m, 11H), 4,5 (m, 1H), 4,4 (s, 2H), 4,0 (dd, 1H, J = 6,0, 10,0 Hz), 3,7 (dd, 1H, J = 6,0, 10,0 Hz), 3,0 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 2,9 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 2,0 (d, 1H, J = 7,0 Hz).
Hmotnostní spektrometrie, M+H: vyp. 549,2, nalezeno 549.
-98CZ 299399 B6
Příklad 171
Sloučenina 171
'H NMR: 8,5 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,75 - 7,9 (m, 6H), 7,0 - 7,2 (m, 5H), 4,4 (m, 1H), 4,2 (s, 2H), 4,0 (dd, 1H, J = 6,0, 10,0 Hz), 3,7 (dd, 1H, J = 6,0, 10,0 Hz), 3,0 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 2,9 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 2,0 (m, 1H), 2,1 (d, 3H, J = 10,0 Hz).
Hmotnostní spektrometrie, M+H: vyp. 507,3, nalezeno 507.
Příklad 172
Sloučenina 172
OH
'H NMR: 8,5 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,8 (d, 2H, J = 10,0 Hz), 7,7 (d, 2H, J = 10,0 Hz), 7,6 (d, 1H, J = 10,0 Hz), 7,5 (m, 3H), 7,0-7,3 (m, 8H), 6,8 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 4,5 (m, 3H), 4,1 (dd, 1H, J = 6,0, 10,0 Hz), 3,9 (dd, 1H, J = 6,0, 10,0 Hz), 3,1 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 2,9 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 2,0 (m, 1H), 2,1 (d, 3H, J = 10,0 Hz).
Hmotnostní spektrometrie, M+H: vyp. 494,2, nalezeno 494.
-99CZ 299399 B6
Příklad 173
Sloučenina 173
NHAc
'H NMR: 8,5 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,9 (d, 2H, J = 10,0 Hz), 7,8 (d, 2H, J = 10,0 Hz), 7,7 (d, 2H, J = 10,0 Hz), 7,6 (d, 2H, J= 10,0 Hz), 7,4 (s, 1H), 7,0-7,2 (m, 3H), 4,5 (m, 3H), 4,1 (dd, 1H, J = 6,0, 10,0 Hz), 3,9 (dd, 1H, J = 6,0, 10,0 Hz), 3,1 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 2,9 (d, 2H, J = 9,0 Hz).
ío Hmotnostní spektrometrie, M+H: vyp. 549,3, nalezeno 549.
Příklad 174
Sloučenina 174
'H NMR: 8,5 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,8 (d, 2H, J = 8,0 Hz), 7,6 - 7,8 (m, 4H), 7,4 - 7,6 (m, 4H), 7,1 - 7,3 (m, 4H), 6,8 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 4,3 (m, 1H), 4,0 (dd, 1H, J = 6,0, 10,0 Hz), 3,7 (dd, 1H, J = 6,0, 10,0 Hz), 3,0 (d, 2H, J = 4,0 Hz), 2,9 (d, 1H, J = 9,0 Hz, 2,0 (m, 1H).
Hmotnostní spektrometrie, M+H: vyp. 507,3, nalezeno 507.
-100CZ 299399 B6
Příklad 175
Sloučenina 175
Hmotnostní spektrometrie: vyp. 494,2, nalezeno 494.
Příklad 176 ío Sloučenina 176
'H NMR (300 MHz, d6 DMSO): δ 9,23 (s, 2H), 9,04 (s, 2H), 8,57 (d, 1H, J= 9,6 Hz), 8,42 (s, 1H), 8,32 (d, 2H, 7,2 Hz), 8,13 (dd, 1H, J = 1,2, 7,2 Hz), 7,75 - 7,40 (m, 7H), 7,25 - 7,13 (m,4H), 7,12- 7,05 (m, 2H), 4,48- 4,35 (m, 1H), 3,58- 3,42 (m, 2H), 3,10- 2,62 (m, 4H),
2,15 - 1,95 (m, 1H).
Hmotnostní spektrometrie, LRFAB: vyp. 567, nalezeno 568 (M+H)+.
- 101 CZ 299399 B6
Příklad 177
Sloučenina 177
*H NMR (300 MHz, d6 DMSO): δ 9,23 (s, 2H), 8,98 (s, 2H), 8,37 - 8,22 (m, 3H), 7,97 (d, 2H, J= 7,2 Hz), 7,86 (s, 4H), 7,65- 7,40 (m, 4H), 7,25- 7,15 (m, 3H), 7,13 - 7,05 (m, 2H), 4,45 - 4,25 (m, 1H), 3,62 - 3,48 (m, 2H), 3,00 - 2,86 (m, 2H), 2,85 - 2,65 (m, 2H), 2,06 - 1,92 (m, 1H).
ío Hmotnostní spektrometrie, LRFAB: vyp. 522, nalezeno 523 (M+H)+.
Příklad 178
Sloučenina 178
'H NMR (300 MHz, d6 DMSO): δ 9,23 (d, 4H, J = 6 Hz), 8,28 (d, 1H, J = 10 Hz), 7,77 (d, 2H, J = 10 Hz), 7,71 - 7,42 (m, 8H), 7,22 - 7,12 (m, 4H), 7,10-7,01 (m, 3H), 4,45 - 4,25 (m, 1H),
3,65 - 3,45 (m, 2H), 3,05 - 2,87 (m, 2H), 2,85 - 2,65 (m, 2H), 2,05 - 1,95 (m, 1H).
Hmotnostní spektrometrie, LRFAB: vyp. 492, nalezeno 493 (M+H)+.
- 102CZ 299399 B6
Příklad 179
Sloučenina 179
'H NMR (300 MHz, d6 DMSO): δ 9,38 - 9,21 (m, 4H), 8,28 (d, IH, J = 10 Hz), 8,16 (d, IH, J = 10 Hz), 7,70 - 7,45 (m, 5H), 7,42 (d, 2H, J = 7 Hz), 7,23 (s, IH), 7,21 - 7,03 (m, 8H), 4,48 - 4,23 (m, IH), 3,64 - 3,40 (m, 2H), 3,10 - 2,85 (m, 2H), 2,84 - 2,62 (m, 2H), 2,03 - 1,87 (m, IH).
ío Hmotnostní spektrometrie, LRFAB: vyp. 507, nalezeno 508 (M+H)+.
Příklad 180
Sloučenina 180
NO 2
'H NMR (300 MHz, d6 DMSO): δ 9,23 (s, 2H), 8,95 (s, 2H), 8,45 (s, IH), 8,32 (d, IH, J = 8,4 Hz), 8,24 (d, IH, J = 8,4 Hz), 8,18 (d, IH, J = 7,2 Hz), 7,86 (široký s, 4H), 7,83 - 7,73 (m, IH), 7,63 - 7,43 (m, 4H), 7,25-7,16 (m, 4H), 7,14-7,05 (m, IH), 4,45- 4,30 (m, IH),
3,63 - 3,48 (m, 2H), 3,02 - 2,88 (m, 2H), 2,87 - 2,65 (m, 2H), 2,08 - 1,93 (m, 1H).
Hmotnostní spektrometrie, LRFAB: vyp. 522, nalezeno 523 (M+H)+.
-103CZ 299399 B6
Příklad 181
Sloučenina 181
'H NMR (300 MHz, d6 DMSO): δ 9,25 (s, 2H), 9,19 (s, 2H), 8,30 (d, 1H, J = 9,6 Hz), 7,82 (s, 1H), 7,82 (d, 2H, J= 7,2 Hz), 7,66 (d, 2H, J= 7,2 Hz), 7,63 - 7,45 (m, 4H), 7,38- 7,27 (m, 1H), 7,25 - 7,13 (m, 6H), 7,13 - 7,05 (m, 1H), 6,93 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 4,43 -4,28 (m, 1H),
3,65 - 3,45 (m, 2H), 3,05-2,86 (m, 2H), 2,83 - 2,68 (m, 2H), 2,08 - 1,92 (m, 1H).
ío Hmotnostní spektrometrie, LRFAB: vyp. 492, nalezeno 493 (M+H)+.
Příklad 182
Sloučenina 182
NHAc
'H NMR (300 MHz, d6 DMSO): δ 9,22 (s, 2H), 9,07 (s, 2H), 8,38 (d, 1H, J = 10 Hz), 7,93 (s, H), 7,83 (d, 2H, J = 7 Hz), 7,65 (d, 2H, J = 7 Hz), 7,62 - 7,45 (m, 5H), 7,42 - 7,28 (m, 2H), 7,25 - 7,16 (m, 4H), 7,13 - 7,07 (m, 1H), 4,45 - 4,28 (m, 1H), 3,63 - 3,53 (m, 2H), 3,05 - 2,87 (m, 2H), 2,85 - 2,68 (m, 2H), 2,03 (s, 3H), 2,02 - 1,93 (m, 1H).
Hmotnostní spektrometrie, LRFAB: vyp. 534, nalezeno 535 (M+H)+.
-104CZ 299399 B6
Příklad 183
Sloučenina 183
AcHN
'H NMR (300 MHz, d6 DMSO): δ 10,05 (s, 1H), 9,23 (s, 2H), 9,10 (s, 2H), 8,25 (d, 1H, J = 10 Hz), 7,78 (d, 2H, J = 7 Hz), 7,73- 7,40 (m, 10H), 7,21-7,13 (m, 4H), 7,13 -7,05 (m, 1H), 4,43 - 4,25 (m, 1H), 3,63 - 3,45 (m, 2H), 3,02 - 2,85 (m, 2H), 2,83 - 2,68 (m, 2H), 2,04 (s,3H), 2,01 - 1,93 (m, 1H).
ío Hmotnostní spektrometrie, LRFAB: vyp. 534, nalezeno 535 (M+H)+.
Příklad 184
Sloučenina 184
'H NMR: 8,5 (d, 1H, J = 7,0 Hz), 7,8 - 8,0 (m, 6H), 7,4 - 7,7 (m, 6H), 7,1 - 7,3 (m, 5H), 4,6 (m, 3H), 4,1 (dd, 1H, J = 6,0, 10,0 Hz), 3,7 (dd, 1H, J = 6,0, 10,0 Hz), 3,0 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 2,9 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 2,9 (s, 6H), 2,0 (m, 1H).
Hmotnostní spektrometrie, LRFAB: vyp. 535,3, nalezeno 535.
- 105 CZ 299399 B6
Příklad 185
Sloučenina 185
'H NMR: 8,5 (d, 1H, J = 7,0 Hz), 7,8 - 8,0 (m, 6H), 7,4 - 7,7 (m, 6H), 7,1 - 7,3 (m, 5H), 4,6 (m, 3H), 4,0 (dd, 1H, J = 6,0, 10,0 Hz), 3,6 (dd, 1H, J = 6,0, 10,0 Hz), 3,2 (s, 9H), 3,0 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 2,9 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 2,0 (m, 1H).
Hmotnostní spektrometrie, LRFAB: vyp. 549,3, nalezeno 549.
Příklad 186
Sloučenina 186
'H NMR (300 MHz, d6 DMSO): δ 9,30- 9,11 (m, 3H), 8,31 (široký s, 2H), 8,15 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,93 (d, 2H, J = 7,2 Hz), 7,86- 7,68 (m, 2H), 7,64- 7,48 (m, 6H), 4,30- 4,15 (m, 1H), 4,14 - 4,04 (m, 2H), 2,75 (d, 2H, J = 6,0 Hz), 1,95 - 1,82 (m, 1H), 1,80 - 1,68 (m, 2H),
1,65 - 1,46 (m, 5H), 1,42 - 1,32 (m, 1 Η), 1,31 - 1,15 (m, 1 Η), 1,13 - 0,93 (m, 2H), 0,92 - 0,65 (m, 4H).
Hmotnostní spektrometrie, LRFAB: vyp. 512, nalezeno 513 (M+H)+.
- 106CZ 299399 B6
Příklad 187
Sloučenina 187
’H NMR: 9,0 (s, 1H), 8,5 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,9 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 7,6 - 7,8 (m, 4H), 7,3 - 7,5 (m,6H), 7,2 - 7,1 (m, 6H), 3,5 (s, 3H), 3,1 (s, 3H), 3,0 (d, 2H, J= 8,0 Hz), 2,9 (d, 2H, J = 8,0 Hz).
ío Hmotnostní spektrometrie: vyp. 520,1, nalezeno 520.
Příklad 188
Sloučenina 188
NH ^A^-COOCH ,
'HNMR: 9,4 (d, 1H, J = 12,0 Hz), 8,6 (d, 1H, J= 10,0 Hz), 8,1 (d, 2H, J = 10,0 Hz), 7,9-8,1 (m, 4H), 7,6 - 7,8 (m, 6H), 4,7 (m, 1H), 4,4 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 3,7 (s, 3H), 3,1 - 3,4 (m, 4H),
1,6 (d, 3H, J = 9,0 Hz).
Hmotnostní spektrometrie, M+H: vyp. 459,2, nalezeno 559.
- 107CZ 299399 B6
Příklad 189
Sloučenina 189
h2n^n
OH 'H NMR: 9,4 (d, 1H, J = 12,0 Hz), 8,0 (d, 1H, J = 10,0 Hz), 8,1 (d, 2H, J = 10,0 Hz), 7,7 - 7,9 (m, 4H), 7,4 - 7,6 (m, 6H), 4,5 (m, 1H), 4,2 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 3,6 (s, 3H), 3,0 - 3,2 (m, 3H),
1,6 (d,3H, J = 9,0 Hz).
Hmotnostní spektrometrie, M+H: vyp. 475,1, nalezeno 475.
Příklad 190
Sloučenina 190
NH /k^COOCH 3
'H NMR: 8,4 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,9 (d, 2H, J = 10,0 Hz), 7,7 - 7,9 (m, 4H), 7,4 - 7,6 (m, 6H),
4,6 (m, H), 4,5 (s, 2H), 3,6 (s, 3H), 3,1 - 3,2 (m, 3H), 2,9 (s, 6H), 1,3 (d, 3H, J = 9,0 Hz).
Hmotnostní spektrometrie, M+H: vyp. 459,2, nalezeno 459.
-108CZ 299399 B6
Příklad 191
Sloučenina 191
NH /k^COOCH 3
'H NMR: 9,3 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 9,1 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 8,4 (d, 1H, J = 10,0 Hz), 7,7 - 8,0 (m, 4H), 7,3 - 7,6 (m, 5H), 4,6 (s, 2H), 4,4 (m, 1H), 3,5 (s, 3H), 3,1 (s, 9H), 2,9-3,1 (m, 3H),
1,6 (d, 3H, J = 9,0 Hz).
Hmotnostní spektrometrie, M+H: vyp. 501,1, nalezeno 501. io
Příklad 192
Sloučenina 192
Hmotnostní spektrometrie, APC1: vyp. 392, nalezeno 393 (M+H).
- 109CZ 299399 B6
Příklad 193
Sloučenina 193
Hmotnostní spektrometrie, APC1: vyp. 392, nalezeno 393 (M+H).
Příklad 194 ío Sloučenina 194
Ή NMR: 9,4 (d, 1H, J = 12,0 Hz), 8,6 (d, 1H, J = 10,0 Hz), 8,0 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 7,7 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 7,3 - 7,6 (m, 6H), 7,0 - 7,2 (m, 2H), 4,2 (m, 3H), 4,0 (dd, 1H, J = 6,0, 10,0 Hz), 3,6 (dd, 1H, J = 6,0, 10,0 Hz), 3,0 (d, 2H, J = 8,0 Hz), 2,0 (m, 1H), 1,6 (m, H), 1,1 - 1,3 (m, 8H).
Hmotnostní spektrometrie, M+H: vyp. 473,1, nalezeno 473.
-110CZ 299399 B6
Příklad 195
Sloučenina 195
Příklad 196
Sloučenina 196
/k^CHO
H2N NH
Příklad 197
Sloučenina 197
BOCNH O
OMe
K míchanému roztoku soli kyseliny octové methylesteru kyseliny (R)-3-aminomáselné (8,9 g, 50 mmol) a triethylaminu (Et3N) (21 ml, 150 mmol) v suchém methylenchloridu (CH2C12) se přidává pod atmosférou dusíku při teplotě místnosti po kapkách di-terc.butyl-dikarbonat (BOC2O) (21,8 g, 100 mmol). Poté se přidá 4-dimethylaminopyridin (DMAP) (zhruba 50 mg) a směs se míchá při teplotě místnosti přes noc. Poté se směs promyje nasyceným roztokem hydro20 genuhličitanu sodného. Organická vrstva se vysuší síranem sodným, zfiltruje a odpaří. Surový
-111 CZ 299399 B6 produkt se čistí chromatograficky (eluční činidlo = 20% až 40% ethylacetát v hexanu) s obdržením sloučeniny 197.
’H NMR (CDC13, δ): 4,92 (široký s, 1H), 3,96 (široký m, 1H), 3,65 (s, 3H), 2,45 - 2,37 (m, 2H), 1,39 (s, 9H), 1,16 (d, J = 7,9 Hz, 3H).
Příklad 198
Sloučenina 198
BOCNH O • OMe u
K míchanému roztoku sloučeniny 197 (2,00 g, 9,21 mmol) v 50 ml suchého tetrahydrofuranu se po kapkách přidává pod atmosférou dusíku při teplotě -78 °C roztok lithium-hexamethyldisilazanu (25,8 ml 1,0 M roztoku v tetrahydrofuranu). Poté se směs ohřívá na -20 až -25 °C po dobu 30 min a opět ochladí na -78 °C. Poté se po kapkách přidává roztok 3-kyanobenzylbromidu (4,51 g, 23,0 mmol) v suchém tetrahydrofuranu a výsledný roztok se ponechá ohřát na teplotu místnosti. Po 1 h při teplotě místnosti se reakce ukončí přídavkem nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a většina tetrahydrofuranu se odpaří ve vakuu. Zbytek se vyjme dichlormethanem a promyje vodou. Organická vrstva se vysuší síranem sodným, zfíltruje a odpaří. Surový produkt se čistí mžikovou chromatografií (eluent = 25% směs ethylacetat/hexan). Polotuhý zbytek se poté trituruje 20% směsí ethylacetat/hexan a bílá tuhá látka se odfiltruje. Filtrát se odpaří ve vakuu s obdržením sloučeniny 198.
'H NMR (CDClj, δ): 7,25- 7,50 (m, 4H), 5,21 (široký d, 1H), 3,88 (m, 1H), 3,60 (s, 3H), 3,07-2,73 (m,3H), 1,48 (s, 9H), 1,14 (d, J = 7,9 Hz, 3H).
Příklad 199
Sloučenina 199
K. míchanému roztoku sloučeniny 198 (4,20 g, 12,7 mmol) v 10 ml dichlormethanu se přidá pod atmosférou dusíku při teplotě místnosti 20 ml kyseliny trifluoroctové. Směs se míchá přes noc při teplotě místnosti a poté se odpaří ve vakuu s obdržením 4,20 g sloučeniny 199 ve formě soli kyseliny trifluoroctové.
'H NMR (DMSO-d6, δ): 8,07 (široký s, 1H), 7,73 - 7,43 (m, 4H), 3,50 (s, 3H), 3,51 (m, 1H),
3,05 - 2,82 (m, 3H), 1,23 (d, 3H, J = 7,9 Hz).
Alternativně lze sloučeninu 4 připravit následujícím způsobem.
-112CZ 299399 B6
Příklad 200
Sloučenina 200
PhCH2OCONH O
JkA
OMe
K míchanému roztoku soli kyseliny octové methylesteru kyseliny D-3-aminomáselné (6,98 g, 39,4 mmol) ve 40 ml dichlormethanu se přidá nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného (40 ml). Po kapkách se přidává benzylchlorformiat (9,0 ml, 63 mmol) a směs se energicky míchá při teplotě místnosti. Po 3 h se organická vrstva oddělí a promyje vodou. Vysuší se síranem sodným, zfiltruje a odpaří. Surový produkt se vyčistí chromatograficky (eluent = směs 10 % ío ethylacetat/chloroform) s obdržením sloučeniny 200.
'H NMR (CDC13, δ): 7,40 - 7,22 (m, 5H), 5,25 (m, 1H), 5,08 (s, 2H), 4,11 (m, 1H), 3,65 (s, 3H), 2,53 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 1,23 (d, J = 7,9 Hz, 3H).
Příklad 201
Sloučenina 201
PhCH2OCONH O £ OMe u
K míchanému roztoku sloučeniny 200 (3,45 g, 13,71 mmol) ve 20 ml suchého tetrahydrofuranu se pod atmosférou dusíku při -78 °C přidává po kapkách roztok LHMDS (41,2 ml 1,0 M roztoku). Poté se směs zahřívá po dobu 30 min na -20 °C a ochladí se zpět na -78 °C. Potom se po kapkách přidává roztok 3-kyanobenzylbromidu (4,51 g, 23 mmol) v suchém tetrahydrofuranu a výsledný roztok se ponechá ohřát na teplotu místnosti. Po 1 h při teplotě místnosti se přidá nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného a většina tetrahydrofuranu se odpaří ve vakuu. Zby25 tek se vyjme dichlormethanem a promyje vodou. Organická vrstva se vysuší síranem sodným, zfiltruje a odpaří. Surový produkt se vyčistí mžikovou chromatografií (eluent = směs 30 % ethylacetatu/hexan). Polotuhý zbytek se poté trituruje 20% směsí ethylacetat/hexan a odfiltruje se bílá tuhá látka. Filtrát se odpaří ve vakuu s obdržením sloučeniny 201.
'H NMR (CDC1,, δ): 7,20 - 7,65 (m, 9H), 5,57 (široký d, 1H), 5,12 (s, 2H), 3,97 (m, 1H), 3,60 (s, 3H), 3,07 - 2,75 (m, 3H), 1,16 (d, J = 7,9 Hz, 3H).
Příklad 202
Sloučenina 202 h2n o i OMe u
- 113CZ 299399 B6
K míchanému roztoku sloučeniny 201 (2,6 g, 7,1 mmol) ve 25 ml ethanolu se přidá 520 mg 10% palladia na uhlíku. Směs se míchá pod atmosférickým tlakem vodíku po dobu 3 h při teplotě místnosti. Poté se směs zfiltruje vrstvou celitu pro odstranění katalyzátoru. Dále se filtrát odpaří ve vakuu s obdržením 1,45 g sloučeniny 202.
Příklad 203
Sloučenina 203
3'-Pyridyl-4-f'enylkarbonylchlorid (sloučenina 228 připravená podle příkladu 228) (384 mg, 1,8 mmol) se přidá najednou k roztoku soli kyseliny trifluoroctové sloučeniny 199 (373 mg, 1,6 mmol) a triethylaminu (0,67 ml, 4,8 mmol) v 5,0 ml absolutního ethanolu pod atmosférou dusíku při teplotě místnosti. Směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se poté odstraní ve vakuu a surový produkt se vyčistí chromatografií na silikagelu (eluent = 70% směs ethylacetat/hexan) s obdržením sloučeniny 203.
'H NMR (CDC13, δ): 8,88 (m, 1H), 8,63 (m, 1H), 7,85 - 8,00 (m,), 7,00 (m, 2H), 7,57-7,33 (m, 6H), 4,51 (m, 1H), 3,65 (s, 3H), 3,10-2,82 (m, 3H), 1,28 (d, J = 7,9 Hz, 3H).
Příklad 204
Sloučenina 204
CN
Acylace sloučeniny 199 podle způsobu příkladu 203 s nahrazením sloučeniny 228 4'-pyridyl-4fenylkarbonylchloridem (sloučenina 231 připravená podle příkladu 231) poskytuje po zpracování a chromatografickém vyčištění sloučeninu 204.
'H NMR (CDCb, δ): 8,70 (m, 2H), 8,02 - 7,65 (m, 4H), 7,57 - 7,32 (m, 7H), 4,50 (m, 1H), 3,68 (s, 3H), 3,10 - 2,83 (m, 3H), 1,30 (d, J = 7,9 Hz, 3H).
-114CZ 299399 B6
Příklad 205
Sloučenina 205
Acylace sloučeniny 199 podle příkladu 203 v dichlormethanu raději než v absolutním alkoholu a náhrada 3'-pyridyM-fenylkarbonylchloridu 4-bifenylkarbonylchloridem poskytuje po zpracování a chromatografickém vyčištění sloučeninu 205.
’H NMR (CDC13, δ): 7,93 (m, 2H), 7,73 - 7,30 (m, 12H), 4,50 (m, 1H), 3,66 (s, 3H), 3,10 - 2,83 (m, 3H), 1,26 (d, J = 7,9 Hz, 3H).
Příklad 206
Sloučenina 206
\.ZN/CN u
Acylace sloučeniny 199 podle příkladu 203 s náhradou 3'-pyridyl-4-fenylkarbonylchloridu 2-bifenylenkarbonylchloridem poskytuje po zpracování a chromatografickém vyčištění sloučeninu 206.
'H NMR (CDC13, δ): 7,55 - 7,27 (m, 5H), 7,07 (m, 2H), 6,85 - 6,66 (m, 5H), 4,44 (m, 1H), 3,65 20 (s, 3H), 3,05 - 2,80 (m, 3H), 1,23 (d, J = 7,9 Hz, 3H).
Příklad 207
Sloučenina 207
- 115 CZ 299399 B6
Kyselina m-chlorperbenzoová (381 mg, 2,21 mmol) se přidá k roztoku sloučeniny 204 (608 mg, 1,47 mmol) v 10 ml dichlormethanu pod atmosférou dusíku při teplotě místnosti. Výsledná směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Poté se směs zředí dichlormethanem a promyje 5% roztokem uhličitanu sodného. Organická vrstva se suší síranem sodným, zfiltruj a odpaří s obdržením sloučeniny 207.
Hmotnostní spektrometrie: M++H+ (vyp.) = 430, nalezeno (FAB) = 420.
io Příklad 208
Sloučenina 208
O
OMe
M
Kyselina m-chlorperbenzoová (124 mg, 0,72 mmol) se přidá k roztoku sloučeniny 203 (150 mg, 15 0,36 mmol) v 10 ml dichlormethanu pod atmosférou dusíku při teplotě místnosti. Výsledná směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Poté se směs zředí dichlormethanem a promyje 5% roztokem uhličitanu sodného. Organická vrstva se vysuší síranem sodným, zfiltruje a odpaří s obdržením sloučeniny 208.
'H NMR (CDC13, δ): 8,57 (m, 1H), 8,30 (m, 1H), 7,95 (m, 2H), 7,73 - 7,35 (m, 9H), 4,50 20 (m, 1H), 3,68 (s, 3H), 3,07 - 2,85 (m, 3H), 1,20 (d, J = 7,9 Hz, 3H).
Příklad 209
Sloučenina 209 \=/ NH o
ΛΛ
OMe
NH
Plynný chlorovodík se zavádí do roztoku sloučeniny 207 (480 mg) v 5 ml suchého methanolu obsahujícího molekulární síta 0,3 nm (pelety, zhruba 50 mg) po dobu zhruba 2 min při teplotě místnosti. Směs se míchá přes noc při teplotě místnosti a poté se odpaří ve vakuu. Přidá se roztok amoniaku v methanolu (5,0 ml 7 N roztoku) a směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu 1 h. Poté se rozpouštědlo odpaří ve vakuu a surový produkt se vyčistí vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií s reverzními fázemi (acetonitril/voda s 0,1 % kyseliny trifluoroctové, gradient 10 až 100 % acetonitrilu) a produkt obsahující frakce se lyofilizuje s obdržením sloučeniny 209.
-116CZ 299399 B6 'H NMR (MeOH-d4, δ): 8,42 (m, 2H), 8,00 - 7,85 (m, 6H), 7,68 - 7,47 (m, 4H), 4,47 (m, 1H), 3,60 (s, 3H), 3,18 - 3,00 (m, 3H), 1,33 (d, J = 7,9 Hz, 3H).
Hmotnostní spektrometrie: M++H+ (vyp.) = 447, nalezeno (FAB) = 447.
Příklad 210
Sloučenina 210
Zpracování sloučeniny 203 způsobem podobným příkladu 209 poskytuje po vyčištění vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií s reverzními fázemi sloučeninu 210.
'H NMR (DMSO-d6, δ): 9,36 (m, 3H), 8,50 - 8,27 (m, 2H), 8,00- 7,80 (m, 3H), 7,80-7,40 (m, 4H), 4,40 (m, 1H), 3,49 (s, 3H), 3,13 - 2,81 (m, 3H), 1,25 (d, J = 7,9 Hz, 3H).
Hmotnostní spektrometrie: M++H+ (vyp.) = 431, nalezeno (FAB) — 431.
Příklad 211
Sloučenina 211
Zpracování sloučeniny 204 způsobem podobným příkladu 209 poskytuje po vyčištění vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií s reverzními fázemi sloučeninu 211.
-117CZ 299399 B6
Příklad 212
Sloučenina 212
Zpracování sloučeniny 205 způsobem podobným příkladu 209 poskytuje po vyčištění vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií s reverzními fázemi sloučeninu 212.
'H NMR (DMSO-d6, δ): 9,30 (s, IH), 9,00 (s, IH), 8,40 (m, IH), 8,05 - 7,40 (m, 12H), 4,46 (m, IH), 3,56 (s, 3H), 3,20-2,97 (m, 3H), 1,28 (d, J = 7,9 Hz, 3H).
ío Hmotnostní spektrometrie: M++H+ (vyp.) = 430, nalezeno (FAB) = 430
Příklad 213
Sloučenina 213
OMe nh nh2
Zpracování sloučeniny 208 způsobem podobným příkladu 209 poskytuje po vyčištění vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií s reverzními fázemi sloučeninu 213.
'H NMR (MeOH-d4, δ): 8,67 (m, IH), 8,50-8,35 (m, 2H), 8,00- 7,78 (m, 5H), 7,72 - 7,48 20 (m, 5H), 4,47 (m, IH), 3,60 (s, 3H), 3,16 - 3,05 (m, 3H), 1,32 (d, J = 7,9 Hz, 3H).
Hmotnostní spektrometrie: M++H+ (vyp.) = 447, nalezeno (FAB) = 447.
-118CZ 299399 B6
Příklad 214
Sloučenina 214
Plynný sirovodík se zavádí do roztoku sloučeniny 203 (498 mg, 1,21 mmol) v 5,0 ml pyridinu a 1,0 ml triethylaminu po dobu zhruba 2 min. Výsledná směs se míchá přes noc při teplotě místnosti a poté se odpaří do sucha pod proudem dusíku. Zbytek se vyjme 5 ml dichlormethanu a přidá se 5 ml methyljodidu. Směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu 3 h, ponechá se ochladit na teplotu místnosti a odpaří ve vakuu. Zbytek se poté vyjme 5 ml suchého methanolu a přidá ío se octan amonný (300 mg). Výsledná směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu 3 h a poté se odpaří ve vakuu. Surový produkt se vyčistí vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií s reverzními fázemi (směsí acetonitril/voda s 0,1 % kyseliny trifluoroctové, gradient acetonitrilu až 100 %) a frakce obsahující produkt se lyofílizují s obdržením sloučeniny 214.
'H NMR (MeOH-d4, δ): 9,35 (s, IH), 8,92 (m, 2H), 8,50 (d, IH), 8,17 (m, IH), 8,08-7,92 (m, 4H), 7,66 - 7,50 (m, 4H), 4,50 (s, 3H), 4,50 (m, IH), 3,58 (s, 3H), 3,15 - 3,02 (m, 3H), 1,34 (d, J = 7,9 Hz, 3H).
Hmotnostní spektrometrie: M+ (vyp.) = 445, nalezeno (FAB) = 445.
Příklad 215
Sloučenina 215
Zpracování sloučeniny 204 způsobem podobným případu sloučeniny 203 v příkladu 214 výše poskytuje po vyčištění vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií s reverzními fázemi sloučeninu 215.
'H NMR (MeOH-d4, δ): 9,05 (m, IH), 8,55 (m, 3H), 8,20 - 7,97 (m, 5H), 7,65 - 7,47 (m, 4H), 4,33 (s, 3H), 4,10 (m, IH), 3,13 (s, 3H), 3,13 - 2,90 (m, 3H), 1,27 (d, J = 7,9 Hz, 3H).
Hmotnostní spektrometrie: M+ (vyp.) = 445, nalezeno (FAB) = 445.
-119CZ 299399 B6
Příklad 216 Sloučenina 216
Zpracování sloučeniny 206 způsobem podobným pro případ sloučeniny 203 v příkladu 214 výše 5 poskytuje po vyčištění vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií s reverzními fázemi sloučeninu 216.
Příklad 217 Sloučenina 217
K míchanému roztoku natrium-methoxidu v methanolu (12,4 ml, 0,5 M roztoku) se přidá hydroxylaminhydrochlorid. Jakmile se tuhá látka rozpustí, roztok se přidá k roztoku sloučeniny 207 (530 mg, 1,24 mmol) v 5 ml methanolu při teplotě místnosti. Výsledná směs se míchá při této teplotě pod atmosférou dusíku přes noc. Poté se rozpouštědlo odpaří ve vakuu a produkt se čistí mžikovou chromatografií (eluent = 10% směs methanol/dichlormethan). Frakce obsahující produkt se odpaří ve vakuu a zbytek se poté lyofilizuje z vody s obdržením sloučeniny 217.
'H NMR (CDCfi, δ): 9,60 (s, 1H), 8,60 - 7,10 (m, 12H), 5,80 (široký s, 1H), 4,40 (m, 1H), 4,45 (s, 3H), 3,15-2,80 (m, 3H), 1,15 (d, J = 7,9 Hz, 3H).
Hmotnostní spektrometrie: M++H+ (vyp.) = 463, nalezeno (FAB) = 463.
Příklad 218
Sloučenina 218
O
Zpracování sloučeniny 208 způsobem podobným pro případ sloučeniny 207 v příkladu 217 výše poskytuje po vyčištění mžikovou chromatografií sloučeninu 218.
-120CZ 299399 B6 'Η NMR (MeOH-d4, δ): 8,69 (m, 1H), 8,35 (m, 1H), 8,00 - 7,75 (m, 5H), 7,72 - 7,25 (m, 5H), 4,47 (m, 1H), 3,57 (s, 3H), 3,15-2,95 (m, 3H), 1,33 (d, J = 7,9 Hz, 3H).
Hmotnostní spektrometrie: M++H+ (vyp.) = 463, nalezeno (iontový sprej) = 463.
Příklad 219 ío Sloučenina 219
u
K míchanému roztoku sloučeniny 204 (319 mg, 0,77 mmol) ve 4 ml směsi methanol/tetrahydrofuran (1:1) se přidá 1 N roztok hydroxidu sodného (10 ml). Výsledná směs se míchá po dobu 2 h při teplotě místnosti a poté se okyselí 12 ml 1 N roztoku kyseliny chlorovodíkové. Tuhý produkt sloučeniny 219 se odfiltruje a vysuší ve vakuu.
'H NMR (CDCfi, δ): 9,30 (široký s, 1H), 8,50 (široký s, 1H), 8,30- 7,80 (m, 6H), 7,65 - 7,28 (m, 5H), 4,40 (m, 1H), 3,20 - 2,85 (m, 3H), 1,33 (d, J = 7,9 Hz, 3H).
Příklad 220
Sloučenina 220
u
Triethylamin (0,11 ml, 0,77 mmol) se přidává po kapkách k suspenzi sloučeniny 219 v suchém dichlormethanu (10 ml) pod atmosférou dusíku při teplotě místnosti. Po 10 min se přidává po kapkách izopropylchlorformiat (0,77 ml, 0,77 mmol). Po 30 min se přidá dimethylaminopyridin (31 mg) a směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Poté se směs zředí dichlormethanem a promyje 1 N roztokem kyseliny chlorovodíkové. Organická vrstva se vysuší síranem sodným, zfiltruje a odpaří. Surový produkt se vyčistí chromatograficky 40% směsí ethylacetat/hexan a poté 70% směsí ethylacetat/hexan s obdržením sloučeniny 220.
Hmotnostní spektrometrie: M++H+ (vyp.) = 442, nalezeno (iontový sprej) = 442.
- 121 CZ 299399 B6
Příklad 221
Sloučenina 221
-o
NH O 1 i o NH
Zpracování sloučeniny 220 způsobem podobným případu sloučeniny 203 v příkladu 214 výše poskytuje po vyčištění vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií s reverzními fázemi sloučeninu 221.
'H NMR (DMSO-d6, δ): 9,28 (m, 1H), 9,00 (m, 3H), 8,53 (m, 1H), 8,23 - 7,92 (m, 4H), 7,32 ío (s, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,00 (s, 1H), 4,38 (m, 1H), 4,32 (s, 3H), 3,14 - 2,93 (m, 3H), 1,25 (m,3H),
0,99 (m, 3H), 0,87 (m, 3H).
Hmotnostní spektrometrie: M+ (vyp.) = 473, nalezeno (FAB) = 473.
Příklad 222
Sloučenina 222
Ethyl—4-brombenzoat (7,0 g, 31 mmol) se rozpustí v 100 ml tetrahydrofuranu. K tomuto roztoku se přidá Pd(Ph3P)4 (1,0 g, 1,0 mmol), tetrabutylamoniumbromid (592 mg, 1,8 mmol), práškový hydroxid draselný (3,4g, 61 mmol) a diethyl-(3-pyridyl)boran (3,0 g). Výsledná směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu 2,5 g, ponechá se ochladit na teplotu místnosti a odpaří se ve vakuu. Surový produkt se vyjme methanolem a čistí chromatograficky (eluent = směs ethylacetat/hexan, gradient ethylacetátu 50 až 70 %) s obdržením po odpaření rozpouštědla sloučeniny 222.
]H NMR (CDCfi, δ): 8,83 (s, 1H), 8,60 (m, 1H), 8,10 (m, 2H), 7,90 - 7,30 (m, 3H), 4,34 (m, 2H), 1,37 (m,3H).
Příklad 223
Sloučenina 223
Roztok hydroxidu sodného (25,5 ml, 1,0 N roztoku) se přidává po kapkách k míchanému roztoku 35 sloučeniny 222 (2,7 g, 12 mmol) ve 21 ml směsi tetrahydrofuran/methanol 1/1 při teplotě místnosti. Po 3 h se přidá 25 ml 1 N roztoku kyseliny chlorovodíkové a odfiltruje se bílá sraženina. Tuhá látka se suší ve vakuu s obdržením sloučeniny 223:
- 122CZ 299399 B6 'H NMR (DMSO-d6, δ): 8,90 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,13 (m, 1H), 8,05- 7,80 (m, 4H), 7,50 (m,lH).
Příklad 224
Sloučenina 224
Thionylchlorid (5 ml) se přidá k 1,3 g sloučeniny 223. Výsledná směs se vaří pod zpětným ío chladičem po dobu 2 h a poté se odpaří ve vakuu s obdržením sloučeniny 224.
Hmotnostní spektrometrie: M+ (vyp.) = 217, nalezeno (El) = 217.
Příklad 225
Sloučenina 225
Směs methylkumalatu (10 g, 65 mmol), 4-vinylpyridinu (35 ml, 325 mmol) a 10% palladia na 20 uhlíku (25 g) v mesitylenu (300 ml) se zahřívá na 200 °C po dobu 30 h. Poté se směs ponechá vychladnout a zfiltruje celitem s promýváním chloroformem. Většina rozpouštědla se poté odpaří ve vakuu a zbývající kapalina se vyčistí chromatograficky (eluent: ethylacetat/hexan, gradient ethylacetátu 50 až 70 %) s obdržením sloučeniny 225.
Hmotnostní spektrometrie: M+ (vyp.) = 213, nalezeno (El) = 213.
Příklad 226
Sloučenina 226
Zpracování sloučeniny 225 hydroxidem sodným ve směsi tetrahydrofuran/methanol jako v příkladu 223 poskytuje sloučeninu 226,
Hmotnostní spektrometrie: M+ (vyp.) = 199, nalezeno (El) = 199.
Příklad 227
Sloučenina 227
-123 CZ 299399 B6
Zpracování sloučeniny 226 varem pod zpětným chladičem s thionylchloridem jako v příkladu 224 poskytuje sloučeninu 227.
Hmotnostní spektrometrie: M+ (vyp.) = 217, nalezeno (El) = 217.
Příklad 228
Sloučenina 228
BOCNH O
OMe
K methylesteru N-BOC homofenylalaninu (5,57 g, 18,1 mol) ve 30 ml tetrahydrofuranu pod atmosférou dusíku se po kapkách přidává při -78 °C roztok LHMDS (54,3 ml 1 N roztoku v tetrahydrofuranu). Směs se poté ponechá ohřát na 0 °C po dobu 30 min a poté se ochladí zpět na -78 °C. Potom se po kapkách přidává roztok 3-kyanobenzylbromidu (7,46 g, 38,0 mmol) v suchém tetrahydrofuranu a výsledný roztok se ponechá ohřát na teplotu místnosti. Po 1 h při teplotě místnosti se reakce ukončí přídavkem nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a většina tetrahydrofuranu se odpaří ve vakuu. Zbytek se vyjme dichlormethanem a promyje vodou. Organická vrstva se vysuší síranem sodným, zfiltruje a odpaří. Surový produkt se vyčistí mžikovou chromatografií (eluent = 25% směs ethylacetat/hexan). Polotuhý zbytek se poté trituruje 20% směsí ethylacetat/hexan a bílá tuhá látka se odfiltruje. Filtrát se poté odpaří ve vakuu na sloučeninu 228.
'H NMR (CDCft, δ): 7,82 - 7,08 (m, 9H), 5,32 (široký d, 1H), 3,84 (m, 1H), 3,60 (s, 3H), 3,06 - 2,57 (m, 5H), 1,70 (m, 2H), 1,47 (s, 9H).
Příklad 229
Sloučenina 229 tfa.h2n o t U
7^ OMe u
K. míchanému roztoku sloučeniny 228 (1,42 g, 3,35 mmol) v 5,0 ml dichlormethanu se přidává pod atmosférou dusíku při teplotě 0 °C 3,5 ml kyseliny trifluoroctové. Směs se míchá po dobu 2 h při teplotě místnosti a poté se odpaří ve vakuu s obdržením sloučeniny 229 ve formě soli kyseliny trifluoroctové.
Hmotnostní spektrometrie: M+ (vyp.) = 322, nalezeno (El) = 322.
-124CZ 299399 B6
Příklad 230
Sloučenina 230
O
OMe u
Acylace sloučeniny 229 podle příkladu 203 sloučeninou 224 poskytuje po zpracování a chromatografii sloučeninu 230.
Hmotnostní spektrometrie: M+ (vyp.) = 503, nalezeno (El) = 503.
io Příklad 231
Sloučenina 231
Zpracování sloučeniny 230 směsí kyselina chlorovodíková/methanol a poté octanem amonným 15 způsobem podobným případu sloučeniny 207 v příkladu 209 poskytuje po vyčištění vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií s reverzními fázemi sloučeninu 231.
Hmotnostní spektrometrie: M+ +H+ (vyp.) = 521, nalezeno (FAB) = 521.
Příklad 232
Sloučenina 232
Zpracování sloučeniny 230 způsobem podobným případu sloučeniny 203 v příkladu 214 25 poskytuje po vyčištění vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií s reverzními fázemi sloučeninu 232.
- 125CZ 299399 B6 'H NMR (MeOH-d4): 9,35 (s, 1H), 8,90 (m, 2H), 8,45 (m, 1H), 8,17 (m, 1H), 8,11 - 7,92 (m, 4H), 7,68 - 7,46 (m, 5H), 7,27 - 7,10 (m, 6H), 4,50 (s, 3H), 4,40 (m, 1H), 3,57 (s, 3H), 3,05 (m, 3H), 2,67 (m, 2H), 2,00 (m, 2H).
Příklad 233
Sloučenina 233
ío Hydrolýza sloučeniny 230 hydroxidem sodným ve směsi tetrahydrofuran/methanol s použitím způsobu příkladu 223 poskytuje po zpracování sloučeninu 233.
Hmotnostní spektrometrie: M++H+ (vyp.) = 490, nalezeno (FAB) = 490.
Příklad 234
Sloučenina 234 \+
Zpracování sloučeniny 233 způsobem podobným případu sloučeniny 203 v příkladu 214 20 poskytuje po vyčištění vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií s reverzními fázemi sloučeninu 234.
'H NMR (MeOH-d6): 9,38 (s, 1H), 8,90 (m, 2H), 8,47 (m, 1H), 8,17 (m, 1H), 8,11 - 7,92 (m,4H), 7,68- 7,46 (m, 5H), 7,26- 7,10 (m, 6H), 4,50 (s, 3H), 4,38 (m, 1H), 3,12- 2,97 (m, 3H), 2,68 (m, 2H), 2,03 (m, 2H).
- 126CZ 299399 B6
Příklad 235 Sloučenina 235
Tato látka se připraví podle způsobu popsaného pro sloučeninu 123 s použitím kyseliny benz5 imidazol-5-karboxylové místo látky 99.
Příklad 236 Sloučenina 236
Tato látka se připraví podle způsobu chinolin-7-karboxylové místo látky 99.
popsaného pro sloučeninu 123 s použitím kyseliny
Příklad 237 Sloučenina 237
- 127CZ 299399 B6
Tato látka se připraví podle způsobu popsaného pro sloučeninu 123 s použitím kyseliny N_(4-pyridyl)—piperidinyl—karboxylové místo látky 99.
Příklad 238
Sloučenina 238
Tato látka se připraví podle způsobu popsaného pro sloučeninu 123 s použitím kyseliny ío 2-(l-piperazinyl)-pyridin-5-karboxylové místo látky 99.
Příklad 239
Sloučenina 239
Tato látka se připraví podle způsobu popsaného pro sloučeninu 123 s použitím kyseliny
2-(4-pyridyl)-l,3-thiazol-4-karboxylové místo látky 99.
- 128CZ 299399 B6
Příklad 240
Sloučenina 240
Tato látka se připraví podle způsobu popsaného pro sloučeninu 123 s použitím kyseliny 4-(5-(1,2,4-thiadiazolyl))benzoové místo látky 99.
Příklad 241
Sloučenina 241
Tato látka se připraví podle způsobu popsaného pro sloučeninu 123 s použitím kyseliny
2-(2-pyridyl)thiofen-5-karboxylové místo látky 99.
- 129CZ 299399 B6
Příklad 242 Sloučenina 242
Tato látka se připraví podle způsobu popsaného pro sloučeninu 123 s použitím kyseliny 5 2-(3-pyridyl)thiofen-5-karboxylové místo látky 99.
Příklad 243 Sloučenina 243
ío Tato látka se připraví podle způsobu popsaného pro sloučeninu 123 s použitím kyseliny 2-(4-pyridyl)thiofen-5-karboxylové místo látky 99.
Příklad 244 Sloučenina 244
CN
Tato látka se připraví podle způsobu popsaného pro sloučeninu 123 s použitím kyseliny
3-(2-pyridyl)thiofen-5-karboxylové místo látky 99.
-130CZ 299399 B6
Příklad 245 Sloučenina 245
CN
Tato látka se připraví podle způsobu popsaného pro sloučeninu 123 s použitím kyseliny
3-(3-pyridyl)thiofen-5-karboxylové místo látky 99.
io
Příklad 246 Sloučenina 246
I
CN
Tato látka se připraví podle způsobu popsaného pro sloučeninu 123 s použitím kyseliny 3-(4-pyridyl)thiofen-5-karboxylové místo látky 99.
Příklad 247 15 Sloučenina 247
CN
- 131 CZ 299399 B6
Tato látka se připraví podle způsobu popsaného pro sloučeninu 123 s použitím kyseliny
4-(l-imidazolyl)benzoové místo látky 99.
Příklad 248
Sloučenina 248
CN
Tato látka se připraví podle způsobu popsaného pro sloučeninu 123 s použitím kyseliny ío 4-(4-imidazolyl)benzoové místo látky 99.
Příklad 249
Sloučenina 249
Tato látka se připraví podle způsobu popsaného pro sloučeninu 123 s použitím kyseliny
4-(2-imidazolyl)benzoové místo látky 99.
- 132CZ 299399 B6
Příklad 250
Sloučenina 250
CN
Tato látka se připraví podle způsobu popsaného pro sloučeninu 123 s použitím kyseliny 3-(l-imidazolyl)benzoové místo látky 99.
Příklad 251
Sloučenina 251
CN
Tato látka se připraví podle způsobu popsaného pro sloučeninu 123 s použitím kyseliny 2-(l-imidazolyl)-pyridin-5-karboxylové místo látky 99.
- 133 CZ 299399 B6
Příklad 252
Sloučenina 252
Tato látka se připraví podle způsobu popsaného pro sloučeninu 123 s použitím kyseliny 2-0-pyiTolyl)-pyridin-5-karboxylové místo látky 99.
Příklad 253
Sloučenina 253
CN
Tato látka se připraví podle způsobu popsaného pro sloučeninu 123 s použitím kyseliny 15 4-(l-pyrrolyl)benzoové místo látky 99.
- 134CZ 299399 B6
Příklad 254
Sloučenina 254
Tato látka se připraví podle způsobu popsaného pro sloučeninu 123 s použitím kyseliny
5-(3-pyridyl)-l,3-thiazol-2-karboxylové místo látky 99.
Příklad 255
Sloučenina 255
Tato látka se připraví podle způsobu popsaného pro sloučeninu 123 s použitím kyseliny 2-fenyl-5-methyl-l ,2,3-triazol-4-karboxylové místo látky 99.
-135 CZ 299399 B6
Příklad 256 Sloučenina 256
Tato látka se připraví podle způsobu popsaného pro sloučeninu 123 s použitím kyseliny 5 2-(2,4-difluorfenyl)-l ,3-thiazol-4-karboxylové místo látky 99.
Příklad 257 Sloučenina 257
Tato látka se připraví podle způsobu popsaného pro sloučeninu 123 s použitím kyseliny 2-(2,3-dichlorfenyl)-l,3-thiazol^l-karboxylové místo látky 99.
Příklad 258 Sloučenina 258
Tato látka se připraví podle způsobu popsaného pro sloučeninu 123 s použitím kyseliny 3-fenyl-5-methyl-l ,2—diazol—4-karboxylové místo látky 99.
-136CZ 299399 B6
Příklad 259
Sloučenina 259
Tato látka se připraví podle způsobu popsaného pro sloučeninu 123 s použitím kyseliny 1,2-ftalimid-4-karboxylové místo látky 99.
Příklad 260
Sloučenina 260
CN
Tato látka se připraví podle způsobu popsaného pro sloučeninu 123 s použitím kyseliny 3-aza-P-karbolin-4-karboxylové místo látky 99.
- 137CZ 299399 B6
Příklad 261
Sloučenina 261
Tato látka se připraví podle způsobu popsaného pro sloučeninu 123 s použitím kyseliny 2-methyl-l-azaindolizin-3-karboxylové místo látky 99.
Příklad 262
Sloučenina 262
NHBoc BnO\^\^-COOCH 3
Tato látka se připraví podle způsobu popsaného pro sloučeninu 56 s použitím N-oc-BOC-O-benzyl-D-serinu.
Příklad 263
Sloučenina 263
Tato látka se připraví podle způsobu popsaného pro sloučeninu 62 s použitím sloučeniny 262.
- 138CZ 299399 B6
Příklad 264 Sloučenina 264
BnO
Tato látka se připraví podle způsobu popsaného pro sloučeninu 68 s použitím sloučeniny 263.
Příklad 265 Sloučenina 265
BocHN
Tato látka se připraví podle způsobu popsaného pro sloučeninu 114 s použitím sloučeniny 264.
Příklad 266 Sloučenina 266
BocHN
Tato látka se připraví podle způsobu popsaného pro sloučeninu 129 s použitím sloučeniny 265.
-139CZ 299399 B6
Příklad 267
Sloučenina 267
Tato látka se připraví podle způsobu popsaného pro sloučeninu 159a s použitím sloučeniny 235 Hmotnostní spektrometrie: M+H)+ 395.
Příklad 268
Sloučenina 268
Tato látka se připraví podle způsobu popsaného pro sloučeninu 159a s použitím sloučeniny 236 Hmotnostní spektrometrie: (M+H)+ 406.
- 140CZ 299399 B6
Příklad 269
Sloučenina 269
Tato látka se připraví podle způsobu popsaného pro sloučeninu 159A s použitím sloučeniny 237 Hmotnostní spektrometrie: (M+H)+ 439.
ío Příklad 270
Sloučenina 270
Tato látka se připraví podle způsobu popsaného pro sloučeninu 159a s použitím sloučeniny 238. Hmotnostní spektrometrie: (M+H)+ 440.
- 141 CZ 299399 B6
Příklad 271
Sloučenina 271
Tato látka se připraví podle způsobu popsaného pro sloučeninu 159a s použitím sloučeniny 239 Hmotnostní spektrometrie: (M+H)+ 439.
ío Příklad 272
Sloučenina 272
Tato látka se připraví podle způsobu popsaného pro sloučeninu 159a s použitím sloučeniny 240. Hmotnostní spektrometrie: (M+H)+ 439.
-142CZ 299399 B6
Příklad 273
Sloučenina 273
Tato látka se připraví podle způsobu popsaného pro sloučeninu 159a s použitím sloučeniny 241.
’H NMR (DMSO-d6): δ 8,56- 8,50 (m, IH), 7,94- 7,82 (m, 2H), 7,70 (s, 2H), 7,66- 7,46 (m,4H), 7,38-7,60 (m, IH), 4,46- 4,32 (m, IH), 3,60 (s, 3H), 3,13- 2,95 (m, 3H), 1,32 (d, J = 7,2 Hz, 3H).
o
Hmotnostní spektrometrie: (M+H)+ 438.
Příklad 274
Sloučenina 274
Tato látka se připraví podle způsobu popsaného pro sloučeninu 159a s použitím sloučeniny 242.
’H NMR (DMSO-d6): δ 9,06 (s, IH), 8,68 - 8,62 (m, IH), 8,53 (d, J = 8,4 Hz, IH), 7,85 - 7,78 (m, IH), 7,75 (d, J = 3,6 Hz, IH), 7,68 (d, J = 3,6 Hz, IH), 7,65 - 7,45 (m, 4H), 4,48 - 4,33 (m, IH), 3,57 (s, 3H), 3,13 - 3,00 (m, 3H), 1,32 (d, J = 7,2 Hz, 3H).
Hmotnostní spektrometrie: (M+H)+ 438.
- 143CZ 299399 B6
Příklad 275
Sloučenina 275
-S
NH ^Á^COOCH
h2nAnh
Tato látka se připraví podle způsobu popsaného pro sloučeninu 159a s použitím sloučeniny 243.
’H NMR (DMSO-d6): δ 8,70 (s, 1H), 8,52 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 8,18- 8,08 (m, 1H), 7,96 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,65 - 7,45 (m, 4H), 4,50- 4,35 (m, 1H), 3,57 (s, 3H), 3,13 - 3,02 (m, 3H), 1,34 (d, J = 7,2 Hz, 3H).
o
Hmotnostní spektrometrie: (M+H)+ 438.
Příklad 276
Sloučenina 276
Tato látka se připraví podle způsobu popsaného pro sloučeninu 159a s použitím sloučeniny 244.
’H NMR (DMSO-d6): δ 8,66 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,20 - 8,11 (m, 1H), 8,04 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,65 - 7,44 (m, 5H), 4,50- 4,35 (m, 1H), 3,60 (s, 3H), 3,17 - 3,02 (m,3H), 1,33 (d, J = 7,2 Hz, 3H).
Hmotnostní spektrometrie: (M+H)+ 438.
- 144CZ 299399 B6
Příklad 277
Sloučenina 277
Tato látka se připraví podle způsobu popsaného pro sloučeninu 159a s použitím sloučeniny 245.
'H NMR (DMSO-d6): δ 9,15 - 9,02 (m, 1H), 8,75 - 8,61 (m, 1H), 8,54 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,22 (d, J = 8,4 Hz, 1H, 7,88 - 7,78 (m, 1H), 7,65 - 7,45 (m, 4H), 4,50 - 4,35 (m, 1H), 3,57 (s, 3H), 3,17 - 3,02 (m, 3H), 1,35 (d, J = 7,2 Hz, 3H).
o
Hmotnostní spektrometrie: (M+H)+ 438.
Příklad 278
Sloučenina 278
Tato látka se připraví podle způsobu popsaného pro sloučeninu 159a s použitím sloučeniny 246.
’H NMR (DMSO-dé): δ 8,78 (s, 2H), 8,67 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,25 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 7,65 -7,45 (m, 4H), 4,50-4,38 (m, 1H), 3,57 (s, 3H), 3,17-3,02 (m, 3H), 1,35 (d, J = 7,2 Hz, 3H).
Hmotnostní spektrometrie: (M+H)+ 438.
- 145CZ 299399 B6
Příklad 279
Sloučenina 279
Tato látka se připraví podle způsobu popsaného pro sloučeninu 159a s použitím sloučeniny 247.
'H NMR (DMSO-d6): δ 9,5 (s, 1H), 8,2 (s, 1H), 8,1 (d, J = 5,0 Hz, 2H), 7,9 (d, J = 5,0 Hz, 2H), 7,8 (s, 1H), 7,5 - 7,7 (m, 4H), 4,4-4,6 (m, 1H), 3,6 (s, 3H), 3.0 - 3,2 (m, 3H), 1,4 (d, J = 5,0 Hz, 3H).
o
Hmotnostní spektrometrie: (M+H)+ 421.
Příklad 280
Sloučenina 280
Tato látka se připraví podle způsobu popsaného pro sloučeninu 159a s použitím sloučeniny 248.
’H NMR (DMSO-d6): δ 9,0 (s, 1H), 8,5 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 8,1 (s, 1H), 8,0 (d, J = 5,0 Hz, 2H), 7,9 (d, J = 5,0 Hz, 2H), 7,5 - 7,7 (m, 4H), 4,4 - 4,6 (m, 1H), 3,6 (s, 3H), 3,0-3,2 (m, 3H), 1,4 (d, J = 5,0 Hz, 3H).
- 146CZ 299399 B6
Hmotnostní spektrometrie: (M+H)+ 421.
Příklad 281 5 Sloučenina 281
Tato látka se připraví podle způsobu popsaného pro sloučeninu 159a s použitím sloučeniny 249.
'H NMR (DMSO-ds): δ 8,5 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,80- 8,10 (m, 4H), 7,8 (d, J = 5,0 Hz, 2H), 10 7,5 - 7,7 (m, 4H), 4,4 - 4,6 (m, 1H), 3,6 (s, 3H), 3,0 - 3,1 (m, 3H), 1,4 (d, J = 5,0 Hz, 3H).
Hmotnostní spektrometrie: (M+H)+ 421.
Příklad 282 15 Sloučenina 282
Tato látka se připraví podle způsobu popsaného pro sloučeninu 159a s použitím sloučeniny 250.
- 147CZ 299399 B6
Hmotnostní spektrometrie: (M+H)+ 421.
Příklad 283
Sloučenina 283
Tato látka se připraví podle způsobu popsaného pro sloučeninu 159a s použitím sloučeniny 251 ío Hmotnostní spektrometrie: (M+H)+ 422.
Příklad 284
Sloučenina 284
Tato látka se připraví podle způsobu popsaného pro sloučeninu 159a s použitím sloučeniny 252. Hmotnostní spektrometrie: (M+H)+ 421.
- 148CZ 299399 B6
Příklad 285
Sloučenina 285
Tato látka se připraví podle způsobu popsaného pro sloučeninu 159a s použitím sloučeniny 253 Hmotnostní spektrometrie: (M+H)+ 420.
ío Příklad 286
Sloučenina 286
Tato látka se připraví podle způsobu popsaného pro sloučeninu 159a s použitím sloučeniny 254 Hmotnostní spektrometrie: (M+H)+ 439.
- 149CZ 299399 B6
Příklad 287
Sloučenina 287
Tato látka se připraví podle způsobu popsaného pro sloučeninu 159a s použitím sloučeniny 255. Hmotnostní spektrometrie: (M+H)+ 436.
ío Příklad 288
Sloučenina 288
Tato látka se připraví podle způsobu popsaného pro sloučeninu 159a s použitím sloučeniny 256. Hmotnostní spektrometrie: (M+H)+ 473.
- 150CZ 299399 B6
Příklad 289
Sloučenina 289
Tato látka se připraví podle způsobu popsaného pro sloučeninu 159a s použitím sloučeniny 257. Hmotnostní spektrometrie: (M+H)+ 507.
Příklad 290
Sloučenina 290
Tato látka se připraví podle způsobu popsaného pro sloučeninu 159a s použitím sloučeniny 258. Hmotnostní spektrometrie: (M+H)+ 434.
- 151 CZ 299399 B6
Příklad 291
Sloučenina 291
Tato látka se připraví podle způsobu popsaného pro sloučeninu 159a s použitím sloučeniny 259. Hmotnostní spektrometrie: (M+H)+ 421.
i o Příklad 292
Sloučenina 292
Tato látka se připraví podle způsobu popsaného pro sloučeninu 159a s použitím sloučeniny 260. Hmotnostní spektrometrie: (M+H)+444.
- 152CZ 299399 B6
Příklad 293
Sloučenina 293
Tato látka se připraví podle způsobu popsaného pro sloučeninu 159a s použitím sloučeniny 261.
Hmotnostní spektrometrie: (M+H)+ 408.
ío Příklad 294
Sloučenina 294
Tato látka se připraví podle způsobu popsaného pro sloučeninu 159a s použitím sloučeniny 265.
- 153 CZ 299399 B6
Příklad 295
Sloučenina 295
Tato látka se připraví podle způsobu popsaného pro sloučeninu 159a s použitím sloučeniny 266.
Příklad 296 ío Sloučenina 296
K roztoku sloučeniny 294 (1 mmol) se přidá 20 ml dichlormethanu a 5 ml kyseliny trifluoroctové při 0 °C za míchání. Míchání pokračuje po dobu 1 h při 0 °C a všechna rozpouštědla se odpaří ve vakuu.
- 154CZ 299399 B6
Příklad 297 Sloučenina 297
K. roztoku sloučeniny 296 (1 mmol) v 25 ml methanolu se přidá zhruba 50 mg 10% palladia na 5 aktivním uhlí. Směs se třepe při přetlaku vodíku 380 kPa (55 psi) po dobu 24 h a zfiltruje. Filtrát se odpaří ve vakuu a vyčistí vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií s reverzními fázemi.
'H NMR (DMSO-d6): δ 8,3 (d, J = 6,0 Hz, IH), 8,0 (d, J = 5,0 Hz, 2H), 7,8 (d, J = 5,0 Hz, 2H), 7,7 (d, J - 6,0 Hz, 2H), 7,4 - 7,7 (m, 6H), 4,3 - 4,5 (m, IH), 4,2 (s, 2H), 3,8 (d, J = 4,0 Hz, 2H), ío 3,7 (s, 3H), 3,2 - 3,4 (m, 3H), 3,1 - 3,2 (m, 2H).
Hmotnostní spektrometrie: (M+H)+ 475.
Příklad 298 15 Sloučenina 298
Sloučenina 298 se připraví stejným způsobem jako sloučenina 296 s použitím sloučeniny 295 jako výchozí látky.
- 155CZ 299399 B6
Příklad 299 Sloučenina 299
Sloučenina 299 se připraví stejným způsobem jako sloučenina 297 s použitím sloučeniny 298 5 jako výchozí látky.
'H NMR (DMSO-d6): δ 8,4 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 8,0 (d, J = 5,0 Hz, 2H), 7,8 (d, J = 5,0 Hz, 2H), 7,7 (d, J = 4,0 Hz, 2H), 7,5 - 7,7 (m, 6H), 4,2 (s, 2H), 4,1 - 4,2 (m, 1H), 4,0 (dd, J = 8,0, 2,0 Hz, 1H), 3,8 (s, 2H), 3,7 (dd, J = 8,0, 2,0 Hz, 1H), 3,0 (d, J = 5,0 Hz, 2H), 2,2 - 2,4 (m, H).
Hmotnostní spektrometrie: (M+H)+ 448.
Příklad 300 Sloučenina 300
Sloučenina 300 se připraví způsoby v podstatě podobnými případu přípravy sloučeniny 297 s použitím příslušných výchozích materiálů.
'H NMR (DMSO-d6): δ 7,94 (d, J = 10,8 Hz, 2H), 7,85- 7,72 (m, 4H), 7,70- 7,45 (m, 6H), 20 4,32 - 4,23 (m, 1H), 4,22 (s, 2H), 3,62 (s, 3H), 3,83 - 3,55 (m, 2H), 3,18 - 3,02 (m, 3H), 0,94 (t, J = 8,4 Hz, 3H).
- 156CZ 299399 B6
Hmotnostní spektrometrie: (M+H)+ 474.
Příklad 301
Sloučenina 301
Sloučenina 301 se připraví způsoby v podstatě podobnými případu přípravy sloučeniny 297 s použitím příslušných výchozích látek.
'H NMR (CD3OD): δ 7,94 (d, J = 10,8 Hz, 2H), 7,85 - 7,72 (m, 4H), 7,68- 7,45 (m, 6H), ío 4,42- 4,30 (m, 1H), 4,22 (s, 2H), 3,61 (s, 3H), 3,15- 3,02 (m, 3H), 1,72 - 1,58 (m, 2H),
1,51-1,32 (m, 2H), 0,93 (t, J = 8,4 Hz, 3H).
Hmotnostní spektrometrie: (M+H)+ 488.
Příklad 302 Sloučenina 302
Sloučenina 302 se připraví způsoby v podstatě podobnými případu přípravy sloučeniny 297 s použitím příslušných výchozích látek.
- 157CZ 299399 B6 'HNMR (CD3OD): δ 7,93 (d, J = 10,8 Hz, 2H), 7,85 - 7,72 (m, 4H), 7,70- 7,45 (m, 6H), 4,42-4,30 (m, 1H), 4,22 (s, 2H), 3,62 (s, 3H), 3,14 - 3,02 (m, 3H), 1,78- 1,60 (m, 2H), 1,45 - 1,25 (m, 4H), 0,90 (t, J = 8,4 Hz, 3H).
Hmotnostní spektrometrie: (M+H)+ 502.
Příklad 303
Sloučenina 303 (Z)-N-[3-(5-K.arbamimidoyl-2-hydroxyfenyl)allyl]-4-pyrid-3-ylbenzamid
A. 5-Jod-2-(2-methoxyethoxymethoxy)benzaldehyd.
1 M roztok chloridu jodného v dichlormethanu (410 ml, 0,41 mol) se přidá k roztoku salicylaldehydu (50 g, 0,41 mol) v dichlormethanu (150 ml) při 0 °C. Výsledný roztok se zahřeje na teplotu místnosti a míchá přes noc. Tmavě zbarvený roztok se nalije do nasyceného vodného roztoku siřičitanu sodného (100 ml). Organická vrstva se oddělí, promyje vodou, vysuší síranem hořečnatým, zfiltruje a odpaří. Surový produkt se rekrystaluje z cyklohexanu s obdržením
4-jodsalicylaldehydu ve formě žlutých krystalů (61 mg, 0,25 mol). Roztok 4-jodsalicylaldehydu (12,4g, 50 mmol) a MEM-chloridu (6 ml, 53 mmol) v tetrahydrofuranu (50 ml) se přidá k suspenzi 60% hydridu sodného (2,2 g, 55 mmol) v tetrahydrofuranu (50 ml) při 0 °C. Výsledná směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 2 h. Zpracování vodného roztoku a odpaření poskytuje produkt ve formě kapaliny (15 g, 45 mmol).
'H NMR (CDC13, 300 MHz): δ 10,36 (s, 1H), 8,11 (d, 1H), 7,73 (dd, 1H), 7,03 (d, 1H), 5,37 (s, 2H), 3,88 (t, 2H), 3,52 (t, 2H), 3,36 (s, 3H).
Hmotnostní spektrometrie, EI: [M+] = 436.
Β. (Z,E)-3-[3-( 1,3-Dioxo-l ,3-dihydroizoindol-2-yl)propenyl ]-4-(2-methoxyethoxy30 methoxy)benzonitril
Kalium-terc.butoxid (1,85 g, 16,5 mmol) se přidá k suspenzi 5-jod-2-(2-methoxyethoxymethoxy)benzaldehydu (5 g, 15 mmol) a [2-(l,3-dioxo-l,3-dihydro-izoindol-2-yl)-ethyl]trifenyl-fosfoniumbromidu (7,7 g, 15 mmol) v tetrahydrofuranu (80 ml). Směs se míchá při teplotě místnosti přes noc. Vysrážená tuhá látka se odstraní, fdtrát se odpaří, zředí vodou a extrahuje dvakrát chloroformem. Spojené organické vrstvy se promyjí vodou, vysuší síranem hořečnatým, zfíltrují a odpaří. Surový produkt se vyčistí chromatograficky (10 až 30% směs ethylacetat/hexan) s obdržením žluté tuhé látky (3,1 g, 6,3 mmol). Tento produkt (2,5 g, 5,1 mmol) se smísí s kyanidem zinečnatým (2,1 g, 17,5 mmol) a (Ph3P)4Pd (0,3 g, 0,26 mmol) v dimethylformamidu (15 ml). Směs se zahřeje a udržuje při teplotě 75 °C po dobu 4 h, poté se ochladí, zředí ethylacetátem, promyje 5% roztokem hydroxidu amonného, vodou a roztokem chloridu sodného (5 x 25 ml), vysuší síranem hořečnatým, zfiltruje a odpaří. Surový produkt se vyčistí mžikovou chromatografií (15 až 30% směs ethylacetat/hexan) s obdržením směsi dvou izomerů (Z/E = 4/1) ve formě bílé tuhé látky (1,0 g, 26 mmol).
Hmotnostní spektrometrie, FAB: [M+l]+ = 393.
C. (Z)-3-(3-Aminopropenyl)-4-(2-methoxyethoxymethoxy)benzonitril (Z,E)-3-[3-( 1,3-Dioxo-l ,3-dihydroizoindo l-2-yl)propenyl]^l-(2-methoxyethoxymethoxy )50 benzonitril (0,2 g, 0,51 mmol) a hydrazinhydrat (0,15 ml, 3 mmol) v 1-butanolu (10 ml) se zahřívá na teplotu 90 °C po dobu 1 h. Reakční směs se ochladí a výsledná suspenze se zfiltruje. Filtrát se odpaří na zbytek, který se vyčistí chromatograficky (15 až 20% směs ethanol/dichlormethan). Látka o vysoké hodnotě Rf se identifikuje jako Z-izomer (30 mg, 0,11 mmol).
- 158CZ 299399 B6 ’H NMR (CDC13, 300 MHz): δ 7,55 (dd, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,20 (d, 1H), 6,50 (d, 1H), 5,9 (m, 1H), 5,37 (s, 2H), 3,80 (t, 2H), 3,50 (m, 4H), 3,30 (s, 3H).
Hmotnostní spektrometrie, El: [M]+ = 262.
D. (Z)-N-[3-(5-Karbamimidoyl-2-hydroxyfenyl)-allyl|-4-pyrid-3-yl-benzamid (Z)-3-(3-Aminopropenyl)-4-(2-methoxyethoxymethoxy)benzonitril (30 mg, 0,11 mmol) v dimethylformamidu (2 ml) se přidá ke směsi kyseliny 4-pyrid-3-yl-benzoové (24 mg, 0,12 mmol), TBTU (39 mg, 0,12 mmol) a triethylaminu (12 mg, 0,12 mmol) v dimethylform10 amidu (0,5 ml) a míchá se při teplotě místnosti přes noc. Roztok se zředí vodou a extrahuje 3x dichlormethanem. Spojené dichlormethanové vrstvy se promyjí vodou, vysuší síranem hořečnatým, zfiltrují a odpaří. Surový produkt se vyčistí chromatograficky při gradientu 2% směsi methanol/dichlormethan s obdržením bílé tuhé látky (35 mg, 0,079 mmol). Tento produkt se zpracovává plynným chlorovodíkem v ethanolu (9 ml) po dobu 20 min, poté se směs uzavře a míchá přes noc. Po odpaření do sucha se produkt zpracovává nasyceným roztokem plynného amoniaku v methanolu (10 ml) při teplotě 50 °C po dobu 2 h. Reakční směs se uzavře a míchá při teplotě místnosti přes noc. Bílá tuhá látka se sbírá a promývá methanolem. Více produktu se obdrží z filtrátu po odpaření na malý objem (26 mg po spojení, 0,07 mmol).
'H NMR (DMSO, 300 MHz): δ 9,05 (široký s, 1H), 8,95 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,15 (d, 1H), 7,97 (d, 2H), 7,84 (d, 2H), 7,50 (m, 2H), 7,40 (d, 1H), 6,57 (d, 1H), 6,20 (d, 1H), 5,50 (m, 1H), 4,17 (široký s, 2H).
Hmotnostní spektrometrie, iontový sprej: [M+l]+ = 373, [M+2]2+ = 187.
Příklad 304
Sloučenina 304
N-[3-(5-Karbamimidoyl-2-hydroxyfenyI)-propyl]^l-pyrid-3-yl)benzamid-ditrifluoracetat (Zý-N-[3-(5-Karbamimidoyl-2-hydroxyfenyl)-allyl]^t-pyrid-3-yl)benzamid (22 mg,
0,059 mmol) se rozpustí v methanolu (10 ml) a hydrogenuje při tlaku vodíku 207 kPa (30 psi) po dobu 2 h v přítomnosti 5% palladia na uhlíku. Směs se zfiltruje, promyje methanolem a odpaří. Produkt se vyčistí vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií, směsí acetonitril/voda (0,1 % kyseliny trifluoroctové) s gradientem acetonitrilu 10 až 100 %. Lyofilizace příslušné frakce poskytuje sloučeninu podle nadpisu ve formě bílé tuhé látky (35 mg, 0,056 mmol).
'H NMR (DMSO, 300 MHz): δ 10,6 (široký s, 1H), 8,97 (široký s, 2H), 8,70 (m, 3H), 8,20 (d, 1H), 7,90 (d, 2H), 7,80 (d, 2H), 7,55 (m, 3H), 6,90 (d, 1H), 3,25 (t, 2H), 2,69 (t, 2H), 1,78 (m, 2H).
Hmotnostní spektrometrie, iontový sprej: [M+l]+ = 375, [M+2]2+ = 188.
Příklad 305
Sloučenina 305
N-[3-(5-Karbamimidoyl-2-hydroxyfenyl)-propy l]^l-( 1 -oxy-pyrid-4-yl)benzamid-ditrifluoracetat
A. 3-(3-Aminopropyl)-4-(2-methoxy-ethoxymethoxy)benzonitril (Z,E)-3-[3-( 1,3-Dioxo-l ,3-dihydro-izoindol-2-yl)-propeny l]-4-(2-methoxyethoxymethoxy)benzonitril (0,38 g, 0,97 (mmol) v 50% směsi methanol/dichlormethan (10 ml) se hydrogenuje (nádoba naplněná vodíkem) přes noc za přítomnosti 5% palladia na uhlíku. Směs se zfiltruje,
- 159CZ 299399 B6 promyje dichlormethanem a odpaří. Zbytek a hydrazinhydrat (0,23 ml, 4,6 mmol) v 1-butanolu (15 ml) se udržuje při teplotě 90 °C po dobu 1 h. Po ochlazení se tuhá látka oddělí fdtraci a promyje 1-butanolem. Filtrát se odpaří s obdržením sloučeniny podle nadpisu ve formě světle žluté tuhé látky (0,23 g, 0,87 mmol).
'H NMR(CDC13, 300 MHz): δ 7,45 (m, 2H), 7,17 (d, 1H), 5,34 (s, 2H), 3,82 (t, 2H), 3,55 (t, 2H), 3,38 (s, 3H), 2,70 (m, 4H), 1,70 (m, 2H).
B. N-[3-(5-Karbamimidoyl-2-hydroxy-fenyl)-propyl]-4-(l-oxy-pyrid^l-yl)-benzamid-ditrifluoracetat
3-(3-Aminopropyl)-4-(2-methoxyethoxymethoxy)benzonitril (88 mg, 0,33 mmol) v dimethylformamidu (0,5 ml) se přidá ke směsi kyseliny 4-pyrid-4-yl-benzoové (60 mg, 0,3 mmol), TBTU (106 mg, 0,33 mmol) a triethylaminu (0,043 ml, 0,033 mmol) v dimethylformamidu (1 ml). Směs se míchá při teplotě 35 °C po dobu 4 h. Roztok se zředí ethylacetátem (20 ml), promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (3 x 17 ml) a roztokem chloridu sodného (3x17 ml), vysuší síranem hořečnatým, zfíltruje a odpaří. Zbytek se čistí chromatograficky (4% směsí methanol/dichlormethan) s obdržením 3-[4-(pyrid-4-vl)-benzamido|propyl)-4-(2-methoxyethoxymethoxy)-benzonitrilu (0,09 g, 0,20 mmol) kontaminovaného neznámým vedlejším produktem. Surový materiál (0,08 g, 0,18 mmol) se rozpustí v dichlormethanu (5 ml), zpracuje MCPBA (57 až 86%, 92 mg) při 0 °C a míchá se při teplotě místnosti po dobu
h. Zbytek z vodného zpracování a odpaření se zpracuje bezvodým roztokem chlorovodíku v ethanolu s následnou amonolýzou, jak popisuje příklad 303, část D. Čištění vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií (10% směs acetonitril/0,1% roztok kyseliny trifluoroctové ve vodě až 100% acetonitril) poskytuje sloučeninu podle nadpisu (0,007 g, 0,01 mmol).
'H NMR (CD3OD, 300 MHz): δ 8,94 (široký s, 1H), 8,65 (široký s, 1H), 8,40 (m, 3H), 7,90 (m, 6H), 7,64 (d, 1H), 7,57 (dd, 1H), 6,93 (d, 1H), 3,43 (t, 2H), 2,77 (t, 2H), 1,97 (m, 2H). Hmotnostní spektrometrie, iontový sprej: [M+l]+ = 391, [M+2]2+ = 196.
Příklad 306
Sloučenina 306
N-[3-(5-Karbamimidoyl-2-hydroxyfenyl)-propyl]-4-(6-oxo-l,6-dihydropyrid-3-yl)-benzam id-tri fl uoracetat
A. 3-[4-(6-oxo-l,6-dihydropyrid-3-yl)-benzamido]propyl)-4-hydroxybenzonitril
3-(3-Aminopropyl)-4-(2-methoxyethoxymethyl)benzonitril (0,048 g, 0,18 mmol) se zpracuje kyselinou 4-(6-methoxypyrid-3-yl)benzoovou (0,042 g, 0,18 mmol), TBTU (0,058 g,
0,18 mmol) a triethylaminem (0,025 ml), jak popisuje příklad 305, část B s obdržením po chromatografickém vyčištění (dichlormethan až 5% směs methanol/dichlormethan), 3—[4—(6— methoxypyrid-3-yl)-benzamido]propyl)-4-(2-methoxyethoxymethoxy)-benzonitrilu. Tato látka se zahřívá s pyridinhydrochloridem a taví se po dobu 15 min. Reakční směs se ochladí a zředí vodou (20 ml). Vysrážený produkt 3—{3—[4—(6-methoxypyrid-3-yl)-benzamido]propyI}-445 hydroxybenzonitril se oddělí filtrací (0,031 g, 0,083 mmol).
’H NMR (CD3OD, 300 MHz): δ 8,1 (m, 1H), 7,97 (m, 1H), 7,90 (AB, 2H), 7,76 (široký s, 1H), 7,60 (AB, 2H), 7,95 (s, 1H), 7,40 (d, 1H), 6,93 (d, 1H), 6,87 (d, 1H), 6,67 (d, 1H), 3,45 (t, 2H), 2,73 (t, 2H), 1,93 (m, 2H.
Hmotnostní spektrometrie, iontový sprej: [M+l]+ = 374.
B. N-[3-(5-Karbamimidoyl-2-hydroxyfenyI)-propyl]-4-(6-oxo-l,6-dihydropyrid-3-yl)benzamid-trifluoracetat
-160CZ 299399 B6
3-{3-[4-(6-methoxypyrid-3-yl)-benzamido]propyl}-4-hydroxybenzonitril se převede na sloučeninu podle nadpisu bezvodým roztokem chlorovodíku v ethanolu amonolýzou, jak popisuje příklad 303, část D. Čištění vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií (10% směs aceto5 nitril/0,1% roztok kyseliny trifluoroctové ve vodě až 100% acetonitril) poskytuje sloučeninu podle nadpisu (0,018 g, 0,046 mmol).
'H NMR (CD3OD, 300 MHz): δ 8,94 (široký s, 1H), 8,53 (široký s, 1H), 8,0 (dd, 1H), 7,92 (AB, 2H), 7,84 (s, 1H), 7,65 (m, 3H), 7,56 (dd, 1H), 6,95 (d, 1H), 6,67 (d, 1H), 3,42 (t, 2H), 2,77 (t, 2H), 1,98 (m, 2H).
Hmotnostní spektrometrie, iontový sprej: [M+1 ]+ = 391.
Příklad 307
Sloučenina 307
N-[3-(5-Karbamimidoyl-2-hydroxyfenyl)-propyl]-4-(pyridazin-4-yl)benzamidditrifluoracetat
A. 3-{3-[4-(Pyridazin-4-yl)benzamido]propyl}-4-(2-methoxyethoxymethoxy)benzonitril 20
3-(3-Aminopropyl)-4-(2-methoxyethoxymethyl)benzonitril (0,05 g, 0,19 mmol) se zpracuje kyselinou 4-(pyridazin-4-yl)benzoovou (0,038 g, 0,18 mmol), TBTU (0,058 g, 0,18 mmol) a triethylaminem (0,035 ml), jak popisuje příklad 305, část B s obdržením po chromatografickém čištění (dichlormethan až 5% směs methanol/dichlormethan) sloučeniny podle nadpisu (0,045 g,
0,10 mmol).
'H NMR (CDCh, 300 MHz): δ 9,47 (d, 1H), 9,27 (d, 1H), 7,97 (AB, 2H), 7,63 (AB, 2H), 7,69 (dd, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,18 (d, 1H), 6,69 (d, 1H), 5,37 (s, 2H), 3,82 (m, 2H), 3,50 (m, 4H), 3,35 (s,3H), 2,73 (t, 2H), 1,97 (m, 2H).
Hmotnostní spektrometrie, iontový sprej: [M+l]+ = 447.
B. N-[3-(5-Karbamimidoyl~2-hydroxyfenyl)-propylj^t-(pyridazin-4-yl)benzamid-ditrifluoracetat
3-{3-[4—(Pyridazin-4-yl)benzamido]propyl}-4-(2-metlioxyethoxymethoxy)-benzonitril 35 (0,045 g, 0,10 mmol) se převede na sloučeninu podle nadpisu bezvodým roztokem chlorovodíku v ethanolu s následnou amonolýzou, jak popisuje příklad 303, část D. Čištění vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií poskytuje sloučeninu podle nadpisu (0,025 g, 0,066 mmol).
'H NMR (DMSO, 300 MHz): δ 10,65 (s, 1H), 9,70 (s, 1H), 9,30 (d, 1H), 9,0 (široký s, 2H), 8,71 (m, 3H), 8,05 (m, 5H), 7,63 (s, 1H), 7,55 (dd, 1H), 6,95 (d, 1H), 3,3 (m, 2H), 2,64 (t, 2H), 1,85 (m, 2H).
Hmotnostní spektrometrie, iontový sprej: [M+l]+ = 376.
Příklad 308 45
Sloučenina 308
N-[3-(5-Karbamimidoyl-2-hydroxyfenyl)-propyl]-7-chlorbenzothiofen-2-karboxamid
3-(3-Aminopropyl)-4-(2-methoxyethoxymethyl)benzonitril (0,05 g, 0,19 mmol) se zpracuje ky50 selinou 7-chlorbenzothiofen-2-karboxylovou (0,044 g, 0,020 mmol), TBTU (0,058 g, 0,18 mmol) a triethylaminem (0,025 ml), jak popisuje příklad 305, část B s obdržením po chromatografickém
- 161 CZ 299399 B6 čištění (dichlormethan až 5% směs methanol/dichlormethan), 3-{3-[7-chlorbenzothiofen-2karboxamido]propyl}-4-(2-mcthoxyethoxymethoxy)benzonitriIu (0,020 g, 0,048 mmol). Hmotnostní spektrometrie, iontový sprej: [M+H]+ = 447.
Tato látka se zpracuje bezvodým roztokem chlorovodíku v ethanolu s následnou amonolýzou, jak popisuje příklad 303, část D. Čištění vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií (10% směs acetonitril/0,1% roztok kyseliny trifluoroctové ve vodě až 100% acetonitril) poskytuje sloučeninu podle nadpisu (0,005 g, 0,012 mmol).
’H NMR (DMSO, 300 MHz): δ 10,66 (s, 1H), 9,01 (s, 2H), 8,78 (m, 1H), 8,64 (široký s, 2H), ío 8,22 (s, 1H), 7,47 (dd, 21H), 6,95 (d, 1H), 3,32 (m, 2H), 2,65 (t, 2H), 1,86 (m, 2H).
Hmotnostní spektrometrie, iontový sprej: [M+l]+ = 388,390.
Příklad 309
Sloučenina 309 (E)-N-[3-(5-Karbamimidoyl-2-hydroxyfenyl)-allyl]-4-(6-methoxy-pyrid-3-yl)benzamid-trifluoracetat
A. (E)—3—[3—(1,3-Dioxo-l ,3-dihydroizoindol-2-yl)propenyl]-4-(2-methoxy-ethoxymethoxy)benzonitril
Roztok 2-brom-4-kyanofenolu (5 g, 25 mmol) a MEM-chloridu (3 ml, 26 mmol) v tetrahydrofuranu (25 ml) se přidá k suspenzi hydridu sodného (60%, 1,1 g, 28 mmol) v tetrahydrofuranu (25 ml) při teplotě 0 °C. Výsledná směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 2 h, odpaří, zředí ethylacetátem, promyje 1 N roztokem hydroxidu sodného a vodou. Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým a odpaří s obdržením čiré kapaliny (6,6 g, 23 mmol). Produkt (5,6 g, 20 mmol) se zpracuje N-allylftalimidem (4 g, 21 mmol), octanem palladnatým (0,13 g, 0,58 mmol), P(o-tol)3 (0,37 g, 1,2 mmol) a triethylaminem (5,6 ml, 40 mmol). Reakční směs se zahřívá při teplotě 100 °C v uzavřené trubici přes noc, ochladí, zředí ethylacetátem a promyje vodou (3 x 100 ml). Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým a odpaří. Zbytek se vyčistí chromatograficky (20% až 50% směs ethylacetat/hexan) s obdržením sloučeniny podle nadpisu ve formě bílé tuhé látky (3,5 g, 8,9 mmol).
'H NMR (CDC13, 300 MHz): δ 7,86 (m, 2H), 7,72 (m, 2H), 7,65 (d, 1H), 7,44 (d, 1H), 7,18 (d, 1H), 6,90 (d, 1H), 6,30 (m, 1H), 5,33 (s, 2H), 4,46 (d, 2H), 3,80 (d, 2H), 3,52 (d, 2H), 3,40 (s,3H).
Β. (E)—3—(3—Aminopropenyl)-4—(2—methoxy—ethoxymethoxy)benzonitril (E)-3-[3-( 1,3-Dioxo-l ,3-dihydroizoindol-2-yl)propenyl]^l-(2-methoxy-ethoxymethoxy)benzonitril (3,1 g, 8,0 mmol) a hydrazinhydrat (0,96 ml, 20 mmol) v ethanolu (100 ml) se vaří pod zpětným chladičem po dobu 1,5 h. Směs se odpaří, zpracuje vodným hydroxidem sodným a extrahuje (3x) dichlormethanem. Vrstva dichlormethanu se vysuší a odpaří s obdržením produktu ve formě čiré olejovité kapaliny (1,9 g, 7,2 mmol).
'H NMR (CDC13, 300 MHz): δ 7,70 (d, 1H), 7,47 (dd, 1H), 7,22 (d, 1H), 6,75 (d, 1H), 6,34 (m, 1H), 5,35 (s, 2H), 3,80 (t, 2H), 3,50 (m, 4H), 3,27 (s, 3H).
C. (E)-N-[3-(5-Karbamimidoyl-2-hydroxyfenyl)allyl]^f-(6-methoxy-pyrid-3-yl)benzamid-trifluoracetat
Roztok (E)-3-(3-aminopropenyl)-4-(2-methoxy-ethoxymethoxy)benzonitril (0,12 g, 0,46 mmol) v dimethylformamidu se zpracuje kyselinou 6-methoxy-pyrid-3-yl)-benzoovou, TBTU a
-162CZ 299399 B6 triethylaminem, jak se popisuje v příkladu 305, část B. Standardní zpracování a chromatografické dělení poskytuje žádaný 3-{3-[4-(6-oxo-l,6-dihydro-pyrid-3-yl)benzamido]propyl}-4-(2methoxyethoxy-methoxyj-benzonitril (0,22 g, 0,46 mmol). Část benzonitrilu (0,09 g, 0,19 mmol) se převede na benzamidin zpracováním bezvodým roztokem chlorovodíku v ethanolu s následnou amonolýzou, jak popisuje příklad 303, část D. Produkt se čistí vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií, eluci s gradientem 10% směs acetonitril/voda (0,1 % kyseliny trifluoroctové) až 100% acetonitril s obdržením sloučeniny podle nadpisu ve formě bílé tuhé látky (0,05 g, 0,12 mmol).
'H NMR (CD3OD, 300 MHz): δ 8,43 (d, 1H), 7,95 (m, 4H), 7,70 (d, 2H), 7,55 (dd, 1H), 6,90 (m, 3H), 6,53 (m, 1H), 4,18 (d, 2H), 3,95 (s, 3H).
Hmotnostní spektrometrie, iontový sprej: [M+l]+ = 403.
Příklad 310
Sloučenina 310 (F.)-N-[3-(5-K.arbamimidoyl-2-hydroxyfenyl)-ally]J-4-(6-oxo-l,6-dihydro-pyrid-3-yl)benzamid-trifluoracetat (E)-3-{3-[4-(6-Methoxypyrid-3-yl)benzamidoJpropenyl}>“(2-methoxyethoxymethoxy)benzonitril (0,12 g, 0,25 mmol) připravený podle popisu v příkladu 309, část C se zpracuje pyridiniumhydrochloridem, jak popisuje příklad 306, část A, s obdržením bílé tuhé látky (0,087 g, 0,24 mmol). Tento materiál se zpracuje bezvodým roztokem chlorovodíku v ethanolu s následnou amonolýzou, jak popisuje příklad 303, část D. Surový produkt se vyčistí vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií, eluci s gradientem 10% směs acetonitril/voda (0,1 % kyseliny trifluoroctové) až 100% acetonitril s následnou rekrystalizací ze směsi acetonitril/methanol) s obdržením sloučeniny podle nadpisu ve formě bílé tuhé látky (0,03 g, 0,077 mmol).
'H NMR (DMSO, 300 MHz): δ 11,92 (široký s, 1H), 10,85 (s, 1H), 9,03 (s, 2H), 8,82 (t, 1H), 8,65 (s, 2H), 7,85 (m, 5H), 7,65 (d, 2H), 7,55 (d, 1H), 6,94 (d, 1H), 6,72 (d, 1H), 6,42 (m, 2H), 4,08 (t, 2H).
Hmotnostní spektrometrie, iontový sprej: [M+1 ]+ = 389.
Příklad 311
Sloučenina 311
Trifluoracetát— [3—(5—karbamimidoyl—2—hydroxyfenyl)—allyljamidu kyseliny (E)—bifeny 1-4— karboxylové
Roztok (E)-3-aminopropenyl)-4-(2-methoxy-ethoxymethoxy)benzonitrilu (0,04 g, 0,2 mmol) v dimethylformamidu (0,5 ml) se zpracovává kyselinou bifenyl-4-karboxylovou (0,042 g, 0,21 mmol), TBTU (0,07 g, 0,22 mmol) a triethylaminem (60 ml, 0,44 mmol) po dobu 4 h při teplotě 35 °C a poté přes noc při teplotě místnosti. Reakční směs se zředí ethylacetátem (8 ml), promyje vodou (3x2 ml) a odpaří do zbytku pod proudem dusíku. Zbytek se zpracuje absolutním ethanolem (5 ml), ochladí a nasytí chlorovodíkovým plynem. Reakční nádoba se uzavře a roztok se míchá přes noc při teplotě místnosti. Rozpouštědlo a přebytečný chlorovodík se odstraní v proudu dusíku. Zbytek se rozpustí v methanolu (5 ml), ochladí a nasytí plynným amoniakem. Reakční nádoba se uzavře a roztok se míchá přes noc při teplotě místnosti. Rozpouštědlo a přebytečný amoniak se odstraní proudem dusíku. Zbytek se podrobí čištění vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií, eluci s gradientem 10% acetonitril/voda (0,1 % kyseliny trifluoroctové) až 100% acetonitril. Lyofilizace příslušné frakce poskytuje sloučeninu podle nadpisu ve formě bílé tuhé látky (0,012 g, 0,032 mmol).
-163 CZ 299399 B6 'H NMR (CD3OD, 300 MHz): δ 8,84 (t, 1H), 7,92 (m, 3H), 7,70 (d, 2H), 7,65 (d, 2H), 7,54 (dd, 1H), 7,42 (m, 3H), 6,92 (m, 2H), 6,50 (m, 1H), 4,20 (t, 2H).
Hmotnostní spektrometrie, iontový sprej: [M+l]+ = 372.
Podobně se způsobem popsaným v příkladu 311 připraví sloučeniny 312 až 320.
Příklad 312 ío Sloučenina 312 (E)-N-[3-(5-K.arbamimidoyl-2-hydroxyfenyl)-aIlyl]-4-pyrid-3-yl)benzamid-ditrifluoracetat
Sloučenina podle nadpisu se připraví z (E)-3-(3-aminopropenyl)-4-(2-methoxyethoxymethoxy)benzonitrilu a kyseliny 4-pyrid-3-yl-benzoové.
'H NMR (DMSO, 300 MHz): δ 10,87 (s, 1H), 9,05 (s, 2H), 9,00 (s, 1H), 8,90 (t, 1H), 8,73 (s, 2H), 8,61 (d, 1H), 8,25 (d, 1H), 8,00 (d, 2H), 7,85 (m, 3H), 7,57 (m, 2H), 6,95 (d, 1H), 6,70 (d, 1H), 6,45 (m, 1H), 4,08 (t, 2H).
Hmotnostní spektrometrie, iontový sprej: [M+l]+ = 373, [M+2]2+ = 187.
Příklad 313
Sloučenina 313 (E)-N-|3-(5-Karbamimidoyl-2-hydroxyfenyl)allyl]—4-pyrid-4-yl)benzamid-ditrifluoracetat
Sloučenina podle nadpisu se připraví z (E)-3-(3-aminopropenyl)-4-(2-methoxyethoxymethoxy)benzonitrilu a kyseliny 4-pyrid-4-yl-benzoové.
'H NMR (CD3OD, 300 MHz): δ 8,97 (t, 1H), 8,80 (d, 2H), 8,22 (d, 2H), 8,00 (m, 5H), 7,55 (dd, 1H), 6,90 (m, 2H), 6,55 (m, 1H), 4,22 (t, 2H).
Hmotnostní spektrometrie, iontový sprej: [M+l]+ = 373, [M+2]2+ = 187.
Příklad 314
Sloučenina 314
4'-{[3-(5-karbamimidoyl-2-hydroxyfenyI)allyl]amid}trifluoracetat 3-amidu kyseliny (E)—bifenyl—3,4'—dikarboxylové
Sloučenina podle nadpisu se připraví z (E)-3-(3-aminopropenyl)-4-(2-methoxy-ethoxymethoxy)benzonitrilu a 3-amidu kyseliny bifenyl-3,4'-dikarboxylové ’H NMR (CD3OD, 300 MHz): δ 8,87 (t, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,96 (d, 2H), 7,85 (m, 5H), 7,55 (m, 2H), 6,95 (m, 2H), 6,53 (m, 1H), 4,21 (t, 2H).
Hmotnostní spektrometrie, iontový sprej: [M+l]+ = 415
- 164CZ 299399 B6
Příklad 315
Sloučenina 315 (E)-4-terc.Butyl-N-[3-(5-karbamimidoyl-2-hydroxyfenyl)allyl]benzamid-trifluoracetat
Sloučenina podle nadpisu se připraví z (E)-3-(3-aminopropenyl)-4-(2-methoxy-ethoxymethoxy)benzonitrilu a kyseliny 4-terc.butylbenzoové.
'H NMR (CD3OD, 300 MHz): δ 8,72 (t, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,78 (d, 2H), 7,50 (m, 3H), 6,90 10 (m, 2H), 6,50 (m, 1H), 4,17 (t, 2H), 1,34 (s, 9H).
Hmotnostní spektrometrie, iontový sprej: [M+l]+ = 352.
Příklad 316
Sloučenina 316 (E)-N-[3-(5-karbamimidoyl-2-hydroxyfenyl)-alyll]-4-(3H-imidazoM-yl)benzamid-ditrifluoracetat
Sloučenina podle nadpisu se připraví z (Eý-3-(3-aminopropenyl)-4-{2-methoxy-ethoxymethoxy)benzonitrilu a kyseliny 4-(3H-imidazol-4-yl)benzoové.
'H NMR (CD3OD, 300 MHz): δ 8,90 (m, 2H), 8,00 (m, 3H), 7,90 (d, 1H), 7,85 (d, 2H), 7,57 25 (dd, 1H), 6,93 (m, 2H), 6,53 (m, 1H), 4,20 (t, 2H).
Hmotnostní spektrometrie, iontový sprej: [M+l]+ = 352, [M+2]2+ = 181,4.
Příklad 317 Sloučenina 317
4-{[3-(5-Karbamimidoyl-2-hydroxyfenyl)allyl]amid}trifluoracetat 4'-amidu kyseliny (E)-bifenyl—4,4'-dikarboxylové
Sloučenina podle nadpisu se připraví z (E)-3-(3-aminopropenyl)-4-(2-methoxy-ethoxymethoxy)benzonitrilu a kyseliny 4'-amidu kyseliny bifenyl-4,4'-dikarboxylové.
’H NMR (CD3OD, 300 MHz): δ 8,87 (t, 1H), 7,96 (m, 5H), 7,79 (m, 4H), 7,55 (d, 1H), 6,90 40 (m, 2H), 6,50 (m, 1H), 4,22 (t, 2H).
Hmotnostní spektrometrie, iontový sprej: [M+l]+ = 415.
Příklad 318
Sloučenina 318 (E)-N-[3-(5-Karbamimidoyl-2-hydroxyfenyl)allyl]-4-(l H-imidazol-2-yl)benzamid-ditrifluoracetat
Sloučenina podle nadpisu se připraví z (E)-3-(3-aminopropenyl)-4-(2-methoxy-cthoxymethoxy)benzonitrilu a kyseliny 4-(lH-imidazol-2-yl)benzoové.
-165CZ 299399 B6 ’Η NMR (CD3OD, 300 MHz): δ 9,02 (t, 1H), 8,08 (d, 2H), 8,00 (d, 2H), 7,90 (d, 1H), 7,67 (s, 2H), 7,53 (dd, 1H), 6,53 (m, 1H), 4,19 (t, 2H).
Hmotnostní spektrometrie, iontový sprej: [M+l]+ = 362, [M+2]2 = 181,6.
Příklad 319
Sloučenina 319 [3-(5-karbamimidoyl-2-hydroxyfenyl)-allyl]-amid-trifIuoracetat kyseliny (E)-3-oxo-2,3-dihydro-thieno[3,2-c]pyridazin-6-karboxylové
Sloučenina podle nadpisu se připraví z (E)-3-(3-aminopropenyl)-4-(2-methoxy-ethoxymethoxy)-benzonitrilu a kyseliny 3-oxo-2,3-dihydro-thieno[3,2-c]pyridazin-6-karboxylové.
'H NMR (CD3OD, 300 MHz): δ 7,90 (d, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,55 (dd, 1H), 7,40 (s, 1H), 6,90 (m, 2H), 6,49 (m, 1H), 4,13 (d, 2H).
Hmotnostní spektrometrie, iontový sprej: [M+l]+ = 370.
Příklad 320
Sloučenina 320 [3-(5-Karbamimidoyl-2_hydroxyfenyl)allyl]amid-ditrifluoracetat kyseliny (E)-5-pyrid-2-ylthiofen-2-karboxylové
Sloučenina podle nadpisu se připraví z (Eý-3-(3-aminopropenyl)-4-(2-methoxy-ethoxymethoxy)benzonitrilu a kyseliny 5-pyrid-2-ylthiofen-2-karboxylové.
'H NMR (CD,OD, 300 MHz): δ 8,97 (široký s, 1H), 8,50 (m, 2H), 7,87 (m, 3H), 7,70 (m, 2H), 7,55 (dd, 1H), 7,30 (m, 1H), 6,89 (m, 2H), 6,47 (m, 1H), 4,15 (d, 2H).
Hmotnostní spektrometrie, iontový sprej: [M+l]+ = 379, [M+2]2+ = 190.
Příklad 321
Sloučenina 321 (E)-N-[3-(5-Karbamimidoyl-2-hydroxyfenyl)allyl]-4-(l-oxy-pyridin-4-yl)benzamid-ditrifluoracetat)
A. Kyselina 4-(l-oxypyrid-4-yl)-benzoová
Methylester kyseliny 4-pyrid-4-yl-benzoové (0,32 g, 1,6 mmol) v dichlormethanu (30 ml) se zpracuje MCPBA (50 až 60%, 0,88 g) při 0 °C a míchá se při teplotě místnosti po dobu 3 h. Reakce se ukončí přídavkem 1 N roztoku hydroxidu sodného, vrstva dichlormethanu se promyje vodou, vysuší a odpaří s obdržením pevného methylesteru kyseliny 4-(1-oxypyrid^t-yl)benzoové (0,23g, 1,0 mmol). Tato látka se zpracovává 1 N roztokem hydroxidu sodného (1 ml) ve směsi methanol/tetrahydrofuran/voda (1 ml/1 ml/3 ml) při teplotě místnosti po dobu 3 h, poté se zneutralizuje 1 N roztokem kyseliny chlorovodíkové na pH zhruba 6. Bělavá tuhá látka se oddělí a promyje acetonem s obdržením kyseliny 4-( 1 -oxypyrid-4-yl)benzoové (0,12 g, 0,56 mmol).
'H NMR (DMSO-Λ, 300 MHz): δ 8,27 (d, 2H), 8,00 (d, 2H), 7,88 (d, 2H), 7,83 (d, 2H).
-166CZ 299399 B6
B. (E)-N-[3-(5-Karbamimidoyl-2-hydroxyfenyl)-allyl]-4-(l-oxopyrid-4-yl)benzamid-ditrifluoracetat
Sloučenina podle nadpisu se připraví z (E)-3-(3-aminopropenyl)-4-(2-methoxy-ethoxymethoxy)benzonitrilu a kyseliny 4-(l-oxypyrid-4-yl)benzoové, jak se popisuje v příkladu 303, část D.
’H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 8,98 (široký s, IH), 8,50 (široký s, IH), 8,42 (d, 2H), 8,02 ío (d, 2H), 7,95- 7,88 (m, 5H), 7,56 (dd, IH), 6,94 (d, IH), 6,88 (d, IH), 6,50 (m, IH), 4,18 (d, 2H).
Hmotnostní spektrometrie, APCI: [M+H]+ = 389.
Příklad 322
Sloučenina 322 [3-(5-Karbamimidoyl-2-hydroxyfenyl)propyl]amid-trifluoracetat kyseliny bifenyl-4-karbo20 xylové [3-(5-Karbamimidoyl-2-hydroxyfenyl)allyl]amid-trifluoracetat kyseliny (E)-bifenyMkarboxylové (0,006 g, 0,012 mmol) připravený podle popisu příkladu 311 se rozpustí v methanolu (5 ml) a zpracovává katalytickým množstvím 10% palladia na uhlíku při míchání pod atmosférou vodíku přes noc. Tuhá látka se oddělí filtrací, filtrát se odpaří proudem dusíku. Zbytek se podrobí čištění vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií, eluci s gradientem 10% acetonitril/voda (0,1 % kyseliny trifluoroctové) až 100% acetonitril. Lyofilizace příslušné frakce poskytuje sloučeninu podle nadpisu ve formě bílé tuhé látky (0,006 g, 0,012 mmol).
'H NMR (CD3OD, 300 MHz): δ 7,90 (d, 2H), 7,70 - 7,60 (m, 5H), 7,54 - 7,35 (m, 4H), 6,90 (d, IH), 3,43 (t, 2H), 2,75 (t, 2H), 1,97 (m, 2H).
Hmotnostní spektrometrie, APCE [M+H]+ = 374.
Podobně se způsoby popsanými v příkladu 322 připraví sloučeniny 323 až 328.
Příklad 323
Sloučenina 323
N-[3-(5-Karbamimidoyl-2-hydroxyfenyl)propyl]-4-(6-methoxy-pyrid-3-yl)benzamidtrifluoracetat
Sloučenina podle nadpisu se připraví redukcí (E)-N-[3-(5-karbamimidoyl-2-hydroxyfenyl)45 allyl]-4-(6-methoxy-pyrid-3-yl)benzamid-trifluoracetatu.
'H NMR (CD3OD, 300 MHz): δ 8,93 (široký s, IH), 8,50 (m, 2H), 8,00 (d, IH), 7,90 (d, 2H), 7,68 (d, 2H), 7,64 (d, IH), 7,55 (dd, IH), 6,92 (d, 2H), 3,97 (s, 3H), 3,44 (t, 2H), 2,76 (t, 2H), 1,97 (m, 2H).
Hmotnostní spektrometrie, APCI: [M+H]+ = 405.
-167CZ 299399 B6
Příklad 324
Sloučenina 324
4'-{ [3-(5-Karbamimidoyl-2-hydroxyfenyl)propyl]amid} trifluoracetat 3-amidu kyseliny bifenyl-3,4'-dikarboxylové
Sloučenina podle nadpisu se připraví redukcí 4'-{[3-(5-karbamimidoyl-2-hydroxyfenyl)allyl]amid}-trifluoracetatu a 3-amidu kyseliny (E)-bifenyl-3,4'-dikarboxylové.
ίο ’H NMR (CD3OD, 300 MHz): δ 8,17 (s, 1H), 7,94 - 7,76 (m, 6H), 7,65 - 7,52 (m, 3H), 6,92 (d, 1H), 3,44 (t, 2H), 2,75 (t, 2H), 1,97 (m, 2H).
Hmotnostní spektrometrie, APCI: [M+l ]+ = 417.
Příklad 325
Sloučenina 325
4-terc.-Butyl-N-[3-(5-karbamimidoyl-2-hydroxyfenyl)propyl]benzamid-trifluoracetat
Sloučenina podle nadpisu se připraví redukcí (E)-4-terc.butyl-N-[3-(5-karbamimidoyl-2hydroxyfenyl)allyl]benzamid-trifluoracetatu.
’H NMR (CD3OD, 300 MHz): δ 7,74 (d, 2H), 7,60 (d, 1H), 7,50 (m, 3H), 6,89 (d, 1H), 3,39 (t, 2H), 2,74 (t, 2H), 1,94 (m, 2H), 1,33 (s, 9H).
Hmotnostní spektrometrie, APCI: [M+l]+ = 354.
Příklad 326
Sloučenina 326 [3-(5-Karbamimidoyl-2-hydroxyfenyl)propyl]-4-(3H-imidazol-4-yl)benzamid-ditrifluoracetat
Sloučenina podle nadpisu se připraví redukcí (E)-N-[3-(5-karbamimidoyl-2-hydroxyEeny l)al lyl]4 (3H-imidazol^l-yl)benzamid-trifluoracetatu.
’H NMR (CD3OD, 300 MHz): δ 8,97 (s, 1H), 8,65 (t, 1H), 7,99 (m, 3H), 7,84 (d, 2H), 7,64 (d, 1H), 7,57 (dd, 1H), 6,93 (d, 1H), 3,44 (m, 2H), 2,76 (t, 2H), 1,98 (m, 2H).
Hmotnostní spektrometrie, APCI: [M+l]+ = 364.
Příklad 327
Sloučenina 327
N-[3-(5-Karbamimidoyl-2-hydrofenyl)propyl]-4-(lH-imidazol-2-yl)benzamid-trifluoracetat
Sloučenina podle nadpisu se připraví redukcí (E)-N-[3-(5-karbamimidoyl-2-hydroxy50 feny 1 )allyl]—4—(1 H-imidazol-2-yl)benzamid-ditrifluoracetatu.
'H NMR (CD3OD, 300 MHz): δ 8,77 (t, 1H), 8,06 (m, 4H), 7,69 (s, 2H), 7,65 (d, 1H), 7,57 (dd, 1H), 6,93 (d, 1H), 3,44 (m, 2H), 2,76 (t, 2H), 1,97 (m, 2H).
-168CZ 299399 B6
Hmotnostní spektrometrie, APCI: [M+l]+ = 364.
Příklad 328
Sloučenina 328 [3-(5-Karbamimidoyl-2-hydroxyfenyl)allyl]amid-ditrifluoracetat kyseliny 5-pyrid-2-ylthiofen-2-karboxylové ío Sloučenina podle nadpisu se připraví redukcí [3-(5-karbamimidoyl-2-hydroxyfenyl)allyl]amidditrifluoracetatu kyseliny (E)-5-pyrid-2-ylthiofen-2-karboxylové.
'H NMR (CD3OD, 300 MHz): δ 8,92 (široký s, IH), 8,50 (m, 2H), 7,90 (m, 2H), 7,68 (m, 2H), 7,60 (d, IH), 7,54 (dd, IH), 7,34 (m, 2H), 6,89 (d, IH), 3,38 (t, 2H), 2,76 (t, 2H), 1,97 (m, 2H).
Hmotnostní spektrometrie, APCI: [M+l]+ — 381.
Příklad 329
Sloučenina 329
N-[3-(5-Karbamimidoyl-2-hydroxyfenyl)propyl]—l-pyrid-4-ylbenzamid-ditrifluoracetat (E)-N-[3-(5-Karbamimidoyl-2-hydroxyfenyl)allyl]-4-pyríd-4-ylbenzamid-ditrifluoracetat se 25 zpracuje podle popisu v příkladu 322, poté se podrobí tlaku plynného vodíku při 345 kPa (50 psi) po dobu 5 h za přítomnosti 10% palladia na uhlíku. Sloučenina podle nadpisu (0,005 g,
0,008 mmol) se obdrží filtrací a odpařením filtrátu do sucha.
'H NMR (CD3OD, 300 MHz): δ 8,50 (široký s, IH), 7,80 (d, 2H), 7,59 (d, IH), 7,55 (dd, IH), 30 7,37 (d, 2H), 6,93 (d, IH), 3,5 - 2,9 (m, 7H), 2,75 (t, 2H), 2,1 - 1,9 (m, 6H).
Hmotnostní spektrometrie, iontový sprej: [M+l]+ = 381, [M+2]2+ =191.
Příklad 330
Sloučenina 330
Trifluoracetat kyseliny 2-(3-karbamimidoylbenzyl)-3-[4-(l-oxypyrid—l-yl)benzoylamino]40 máselné
Hydrochlorid methylesteru kyseliny 2-(3-karbamimidoylbenzyl)-3-[4-(l-oxypyrid-4-yl)benzoylaminojmáselné (0,60 g, 1,1 mmol) se rozpustí v 15% směsi acetonitril/voda a zpracuje 1,0 N NaOH (6 ml). Směs se míchá po dobu 2 h při teplotě místnosti a poté se okyselí kyselinou trifluoroctovou. Surový produkt se vyčistí vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií, eluci při
- 169CZ 299399 B6 gradientu 10% směs acetonitril/voda (0,1 % TFA) až 100% acetonitril. Frakce produktu se lyofilizují s obdržením sloučeniny podle nadpisu ve formě bílé tuhé látky (0,43 g, 0,92 mmol).
'H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ 9,25 (s, 2H), 9,0 (s, 2H), 8,38 (d, 1H), 8,28 (d, 2H), 5 7,92 - 7,80 (m, 5H), 7,60 - 7,46 (m, 4H), 4,40 (m, 1H), 2,94 (m, 3H), 1,23 (d, 3H).
Hmotnostní spektrometrie, FAB: [M+H] = 433.
ío Příklad 331
Sloučenina 331
Trifluoracetat methylesteru kyseliny 2-(R)-(3-karbamimidoylbenzyl)-3-(R)-[(3'-nitrobifenyl15 4-karbonyl)amino]máselné
Trifluoracetat methylesteru kyseliny 2-(R)-(3-karbamimidoyl-benzyl)-3-(R)-[(3'-nitrobifenyl4-karbonyl)amino]-máselné se připraví způsoby, které jsou v podstatě podobné způsobům popsaným výše s použitím příslušných výchozích látek.
’H NMR (DMSO_d6, 300 MHz): δ 8,46 - 8,52 (m, 2H), 8,15 - 8,30 (m, 2H), 7,85 - 8,0 (m, 4H), 7,75 -7,82 (m, 1H), 7,52 (s, 1H), 4,35 - 4,51 (m, 1H), 3,47 (s, 3H), 3,04- 3,15 (m, 1H), 2,90 - 3,03 (m, 2H), 1,23 (d, 3H).
Hmotnostní spektrometrie, iontový sprej: [M+H]+ = 490.
Příklad 332
Sloučenina 332
Ditrifluoracetat methylesteru kyseliny 2-(R)-(3-karbamimidoylbenzyl)-3-(R)-(4-pyrid-2-ylbenzoylamino)máselné
Ditrifluoracetat methylesteru kyseliny 2-(R)-(3-karbamimidoylbenzyl)-3-(R)-(4-pyrid-2ylbenzoylamino)máselné se připraví způsoby, které jsou v podstatě podobné způsobům popsaným výše s použitím příslušných výchozích látek.
-170CZ 299399 B6 'Η NMR (CD3OD, 300 MHz): δ 8,68 (d, 1H), 7,92- 8,11 (m, 6H), 7,47 -7,68 (m, 5H), 4,40 - 4,55 (m, 1H), 3,62 (s, 3H), 3,02 - 3,18 (m, 3H), 1,32 (d, 3H).
Hmotnostní spektrometrie, iontový sprej: [M+H]+ = 431.
Příklad 333
Sloučenina 333
Trifluoracetát methylesteru kyseliny 2(R)-(3-karbamimidoylbenzyl)-3(R)-[4-(l-oxypyrid-2yl)benzoylamino]máselné
Trifluoracetát methylesteru kyseliny 2(R)-(3-karbamimidoylbenzyl)-3(R)-[4-(l-oxypyrid-215 yl)benzoyl-amino]máselné se připraví způsoby, které jsou v podstatě podobné způsobům popsaným výše s použitím příslušných výchozích látek.
'H NMR (CD3OD, 300 MHz): δ 8,46 (d, 1H), 7,92 (m, 4H), 7,67 - 7,77 (m, 2H), 7,45 - 7,66 (m, 5H), 4,40-4,55 (m, 1H), 3,60 (s, 3H), 3,02-3,18 (m, 3H), 1,34 (d, 3H).
Hmotnostní spektrometrie, iontový sprej: [M+l]+ = 447.
Příklad 334
Sloučenina 334
2-{4-[3-(3-Karbamimidoyl-fenyl)-2(R)-methoxykarbonyl-l(R)-methylpropylkarbamoyl]fenyl}-l-methylpyridinium-ditrifluoracetat
2-{4-[3-(3-K.arbamimidoylfenyl)-2(R)-methoxykarbonyl-l(R)-methylpropylkarbamoyl]fenyl}-l-methylpyridinium-ditrifluoracetat se připraví způsoby, které jsou v podstatě podobné způsobům popsaným výše s použitím příslušných výchozích látek.
'H NMR (CD3OD, 300 MHz): δ 9,04 (d, 1H), 8,66 (m, 1H), 8,02 - 8,18 (m, 4H), 7,79 (d, 2H), 7,45 -7,70 (m, 4H), 4,38- 4,50 (m, 1H), 4,22 (s, 3H), 3,60 (s, 3H), 3,03 - 3,18 (m, 3H), 1,38 (s, 3H).
Hmotnostní spektrometrie, FAB: [M+]+ = 445.
-171 CZ 299399 B6
Příklad 335
Sloučenina 335
Trifluoracetat methylesteru kyseliny 2-(R)-(3-karbamimidoylbenzyl)-3-(R)-[(3',4'-dimethoxybifenyl-4-karbonyl)amino]máselné
Trifluoracetat methylesteru kyseliny 2-(R)-(3-karbamimidoylbenzyl)-3-(R)-[(3',4'-dimethoxybifenyl-4-karbonyl)amino]máselné se připraví způsoby, které jsou v podstatě podobné způsobům popsaným výše s použitím příslušných výchozích látek.
’H NMR (DMSO-dft, 300 MHz): δ 8,32 (d, 1H), 7,82-7,9 (m, 2H), 7,71 -7,78 (m, 2H), 7,61 (s, 1H), 7,52 (m, 2H), 7,22-7,30 (m, 2H), 7,06 (d, 1H), 4,08-4,35 (m, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 3,50 (s, 3H), 3,03 - 3,13 (m, 1H), 2,92 - 3,02 (m, 2H), 1,25 (d, 3H).
Hmotnostní spektrometrie, iontový sprej: [M+H]+ = 490.
Příklad 336
Sloučenina 336
Trifluoracetat methylesteru kyseliny 2(R)-(3-karbamimidoylbenzyl)-3(R)-{[4-(l-oxypyrid-2yl)-thiofen-2-karbonyl]amino}máselné
Trifluoracetat methylesteru kyseliny 2-(R)-(3-karbamimidoylbenzyl)-3(R)-{[4-(l-oxypyrid-2yl)-thiofen-2-karbonyl]amino}máselné se připraví způsoby, které jsou v podstatě podobné způsobům popsaným výše s použitím příslušných výchozích látek.
’H NMR (CD3OD, 300 MHz): δ 8,73 (s, 1H), 8,42 (d, 1H), 8,37 (m, 2H), 7,92 -7,98 (m, 1H), 7,42 - 7,68 (m, 5H), 4,35 - 4,48 (m, 1H), 3,60 (s, 3H), 3,01 - 3,20 (m, 3H), 1,32 (d, 3H).
Hmotnostní spektrometrie, iontový sprej: [M+l]+ = 453.
- 172CZ 299399 B6
Příklad 337
Sloučenina 337
2-{5-[3-(3-Karbamimidoyl-fenyl)-2(R)-methoxykarbonyl-l(R)-methyl-propylkarbamoyl]thiofen-3-yl}-l-methyl-pyridinium-ditrifluoracetat
ío 2-{5-[3-(3-Karbamimidoyl-fenyl)-2(R)-methoxykarbonyl-l(R)-methyl-propylkarbamoyl]thiofen-3-yl}-l-methyl-pyridinium-ditrifluoracetat se připraví způsoby, které jsou v podstatě podobné způsobům popsaným výše s použitím příslušných výchozích látek.
'H NMR (CD3OD, 300 MHz): δ 8,99 (d, 1H), 8,60 (m, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,02-8,17 (m, 3H),
7,45 - 7,68 (m, 4H), 4,38 - 4,50 (η, 1H), 4,32 (s, 3H), 3,55 (s, 3H), 3,02 - 3,15 (m, 3H), 1,34 (d, 3H).
Hmotnostní spektrometrie, FAB: [M+]+ = 451.
Příklad 338
Sloučenina 338
Trifluoracetat methylesteru kyseliny 2-(R)-(3-karbamimidoylbenzyl)-3(R)-{oxypyrid-3-yl)thiofen-2-karbonyl]amino}máselné
Trifluoracetat methylesteru kyseliny 2-(R)-(3-karbamimidoylbenzyl)-3(R)-{oxypyrid-3-yl)thiofen-2-karbonyl]amino}máselné se připraví způsoby, které jsou v podstatě podobné způsobům popsaným výše s použitím příslušných výchozích látek.
- 173 CZ 299399 B6 'HNMR (CD3OD, 300 MHz): δ 8,67 (s, 1H), 8,36 (d, 1H), 8,30 (dd, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,93 (dd, 1H), 7,45 - 7,68 (m, 4H), 4,37- 4,51 (m, 1H), 3,61 (s, 3H), 3,02- 3,18 (m,3H), 1,32 (d,3H).
Hmotnostní spektrometrie, iontový sprej: [M+H]+ = 453.
Příklad 339
Sloučenina 339
3-{5-[3-(3-Karbamimidoylfenyl)-2-(R)-methoxykarbonyl-l-(R)-methylpropylkarbamoyl]thiofen-3-yl}- 1-methylpyridinium-ditrifluoracetat
3-{5-[3-(3-Karbamimidoylfenyl)-2-(R)-methoxykarbonyl-l-(R)-methylpropylkarbamoyl]thiofen-3-yl}-l-methylpyridinium-ditrifluoracetat se připraví způsoby, které jsou v podstatě podobné způsobům popsaným výše s použitím příslušných výchozích látek.
'H NMR (CD3OD, 300 MHz): δ 9,34 (s, 1H), 8,80- 8,88 (m, 2H), 8,36 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,09- 8,17 (m, 1H), 7,48- 7,68 (m, 4H), 4,46 (s, 3H), 4,37- 4,45 (m, 1H), 3,58 (s, 3H), 3,02-3,18 (m, 3H), 1,33 (d, 3H).
Hmotnostní spektrometrie, iontový sprej: M+ = 451.
Příklad 340
Sloučenina 340
Trifluoracetát methylesteru kyseliny (2-(R)-(3-karbamimidoyl-benzyl)-3-(R)-[6-oxo-l,6-dihydro-pyrid-3-yl)-benzoylamino]-máselné
A. Ethylester kyseliny 4-(6-methoxy-pyrid-3-yl)-benzoové
1,6M roztok n-butyllithia v hexanu (9,53 ml, 15,24 mmol) se přidává po kapkách k míchanému roztoku 5-brom-2-methoxypyridinu (2,72 g, 14,52 mmol) v tetrahydrofuranu (50 ml) při -78 °C. Výsledná směs se míchá po dobu 15 min při teplotě -78 °C. Přidá se 0,5M roztok chloridu zinečnatého v tetrahydrofuranu (29,04 ml, 14,52 mmol) a směs se ponechá ohřát na teplotu místnosti. Ve zvláštní baňce se míchá tetrakis(trifenylfosfín)palladium(0) (0,58 g, 0,50 mmol) v tetrahydrofuranu (10 ml). Přidá se 4-ethyl-jodbenzoat (3,61 g, 13,07 mmol). Směsi zobou baněk se spojí a míchají se po dobu 1 h při teplotě místnosti. Za míchání se přidává 5% roztok amoniaku ve vodě (150 ml). Směs se extrahuje (3x) ethylacetátem. Organické fáze se spojí a
- 174CZ 299399 B6 vysuší síranem hořečnatým, zfiltrují a odpaří. Surový produkt se vyčistí mžikovou chromatografií (2,5% směs ethylacetat/hexan až 5% směs ethylacetat/hexan) s obdržením produktu ve formě bílé tuhé látky (2,43 g, 9,44 mmol).
'H NMR (CDC13, 300 MHz): δ 8,41 (d, IH), 8,08 (d, 2H), 7,82 (dd, IH), 7,60 (d, 2H), 6,82 (d, IH), 4,38 (q, 2H), 3,98 (s, 3H), 1,40 (t, 3H).
B. Kyselina 4-(6-methoxy-pyrid-3-yl)benzoová
IN roztok hydroxidu sodného (20 ml) se přidá do směsi ethylesteru kyseliny 4-(6-methoxypyrid-3-yl)-benzoové (2,43 g, 9,44 mmol) v methanolu (20 ml) a tetrahydrofuranu (20 ml) a směs se míchá při teplotě 35 °C po dobu 1 h. Reakční směs se ochladí a přidává se 1 N HCI do dosažení pH zhruba 4. Sraženina se oddělí filtrací a vysuší ve vakuovém exsikátoru s obdržením produktu ve formě bílé tuhé látky.
'H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 8,57 (d, IH), 8,08 (dd, IH), 7,99 (d, 2H), 7,82 (d, 2H), 6,95 (d, IH), 3,89 (s,3H).
C. Methylester kyseliny 2-(R)-(3-kyanobenzyl)-3(R)-[4-(6-methoxypyrid-3-ylbenzoyl20 amino]máselné
K míchanému roztoku kyseliny 4-(6-methoxypyrid-3-yl)benzoové (0,67 g, 2,54 mmol) v dimethylformamidu (5 ml) se přidá diizopropylethylamin (0,44 ml, 2,54 mmol), TBTU (0,91 g, 2,54 mmol) a methylester kyseliny 2-(R)-(3-kyanobenzyl)-3(R)-aminomáselné (0,59 g,
2,54 mmol). Roztok se míchá přes noc při teplotě místnosti. Reakční směs se zředí ethylacetátem a promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (3x), roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým, zfiltruje a odpaří. Surový produkt se vyčistí mžikovou chromatografií (50% směsí ethylacetat/hexan až 60% směsí ethylacetat/hexan) s obdržením produktu ve formě bílé tuhé látky (0,83 g, 1,87 mmol).
'H NMR (CDCI3, 300 MHz): δ 8,43 (d, IH), 7,92 (d, 2H), 7,83 (dd, IH), 7,63 (d, IH), 7,30- 7,55 (m, 4H), 6,87 (d, IH), 4,42 - 4,53 (m, IH), 3,98 (s, 3h), 3,66 (s, 3H), 2,85 - 3,08 (m,3H), 1,28 (d, 3H).
D. Methylester kyseliny 2-(R)-(3-kyanobenzyI)-3(R)-[4-(6-oxo-l,6-dihydropyrid-3-yl)benzoylaminojmáselné
Směs methylesteru kyseliny 2-(R)-(3-kyanobenzyl)-3(R)-[4-(6-methoxypyrid-3-yl)benzoylaminojmáselné (0,80 g, 1,805 mmol) a pyridinhydrochloridu (3,37 g, 21,6 mmol) se zahřívá po dobu 10 min při 160 °C. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti a přidá se voda (40 ml). Výsledná směs se rozdělí mezi methylenchlorid a nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva se promyje (2x) nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým, zfiltruje a odpaří s obdržením surového produktu ve formě hnědé pěny (0,82 g).
'H NMR (CDCI3, 300 MHz): δ 7,78 - 7,95 (m, 3H), 7,65 - 7,73 (m, IH), 7,28 - 7,57 (m, 6H), 6,45 (d, 1H), 4,41 - 4,54 (m, 1H), 3,66 (s, 3H), 2,82 - 3,07 (m, 3H), 1,28 (d, 3H).
E. Trifluoracetat methylesteru kyseliny 2-(R)-(3-karbamimidoylbenzyl)-3(R)-[4-(6-oxo50 1,6-dihydropyrid-3-yl)benzoylamino]máselné
Tato sloučenina se připraví způsoby, které jsou v podstatě podobné výše popsaným způsobům s použitím methylesteru kyseliny 2-(R)-(3-kyanobenzyl)-3(R)-[4-(6-oxo-l,6-dihydropyrid-3yl)benzoylamino]máselné.
- 175CZ 299399 B6 'H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 8,32 (d, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,81 - 7,83 (m, 2H), 7,65 - 7,69 (m,2H), 7,55 - 7,63 (m, 2H), 7,45- 7,52 (m, 2H), 6,45 (d, 1H), 4,32- 4,48 (m, 1H), 3,48 (s,3H), 3,01 -3,11 (m, 1H), 2,88-2,98 (m, 2H), 1,22 (d, 3H).
Hmotnostní spektrometrie, iontový sprej [M+l ]+ = 447.
Příklad 341 ío Sloučenina 341
Methylester kyseliny 2-(5-karbamimidoyl-2-hydroxybenzyl)-3-[4-(pyrid-3-yl)benzoylamino]propionové
A. terč.Butylester kyseliny 3-(4-pyrid-3-yl)benzoylamino)propionové
K suspenzi kyseliny 4-(pyrid-3-yl)benzoové (1,32 g, 6,6 mmol) v dichlormethanu (26 ml) se přidá dimethylformamid (8 ml, 0,5 mmol) a poté oxalylchlorid (6,6 ml, 2 M roztok v dichlormethanu). Výsledná suspenze se míchá po dobu 3 h a poté se odpaří ve vakuu. Ke zbytku se přidá terc.butyl-(3-amino)propionathydrochlorid (1,089 g, 6 mmol). Směs se zředí dichlormethanem (26 ml), ochladí na 0 °C, poté se přidá triethylamin (3,3 ml, 24 mmol). Výsledná směs se míchá po dobu 3 h, poté se zředí směsí ethylacetat:dichlormethan (zhruba 2:1), promyje vodou (3x), poté roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří. Zbytek se vyčistí mžikovou chromatografií (60% ethylacetátu v dichlormethanu) s obdržením 1,22 g sloučeniny podle nadpisu ve formě bílé tuhé látky.
'H NMR (CDCfi, 300 MHz): δ 1,49 (s, 9H), 2,59 (t, J = 7 Hz, 2H), 3,73 (q, J = 7 Hz, 2H), 6,98 (široký t, J = 7 Hz, 1H), 7,40 (m, 1H), 7,67 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,89 (m, 3H), 8,63 (široký s, 1H), 8,88 (široký s, 1H).
Hmotnostní spektrometrie, m/z 327 (M+H).
B. terč.Butylester kyseliny 2-(5-jod-2-(2-methoxy-ethoxymethoxy)benzyl)-3-[4-(pyrid-3yl)benzoylamino]propionové
K ochlazenému roztoku (—15°C) diizopropylaminu (1,6 ml, 11,5 mmol) v tetrahydrofuranu (20 ml) se po kapkách přidává n-butyllithium (4,6 ml, 2,5 M roztok v hexanu). Výsledný roztok se míchá po dobu 10 min a poté se ochladí na -78 °C v průběhu 10 min. K tomuto roztoku se přidá roztok terc.butylesteru kyseliny 3-[4-(pyrid-3-yl)benzoylamino]propionové (1,65 g,
5 mmol) ve směsi tetrahydrofuran/DMPU (6 ml, 1/1). Po přidání se směs ohřeje na -40 °C v průběhu 15 min. K tomuto roztoku se přidá roztok bromidu (2,13 g, 5,3 mmol) v tetrahydrofuranu (10 ml). Reakční směs se míchá po dobu 20 min a poté se přidá 5 ml 1 M roztoku kyseliny chlorovodíkové. Tato směs se zředí ethylacetátem, promyje vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a odpaří. Zbytek se čistí mžikovou chromatografií (eluci 80% směsí ethylacetátu s hexanem) s obdržením 3,03 g sloučeniny podle nadpisu ve formě pěny.
-176CZ 299399 B6 'H NMR (CDC13): δ 1,40 (s, 9H), 2,81 (m, 1H), 2,95 (m, 1H), 3,06 (m, 1H), 3,47 (s, 3H), 3,54 (m, 2H), 3,68 (m, 2H), 3,80 (m, 2H), 5,29 (s, 2H), 6,91 (m, 2H), 7,40 (m, 1H), 7,47 (m, 2H), 7,66 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,89 (m, 2H), 8,64 (široký d, 1H), 8,88 (široký s, 1H).
Hmotnostní spektrometrie, m/z: 647 (M+H).
C. Methylester kyseliny 2-(5-jod-2-hydroxybenzyl)-3-[4-(pyrid-3-yl)benzoylamino]propionové
K roztoku terc.butylesteru kyseliny 2-(5-jod-2-(2-methoxy-ethoxymethoxy)benzyl)-3-[4(pyrid-3-yl)benzoylamino]propionové v dichlormethanu (25 ml) se přidá kyselina trifluoroctová (5 ml). Výsledný roztok se míchá po dobu 19 h a poté se odpaří zhruba na polovinu svého původního objemu. K tomuto roztoku se přidá toluen (20 ml). Roztok se odpaří za sníženého laku. Zbytek se rozpustí v tetrahydrofuranu (20 ml) a ochladí na -10 °C. K tomuto roztoku se přidá methanolat sodný (2,3 ml, 25 hmotnostních procent v methanolu). Po míchání po dobu 10 min se upraví pH reakční směsi na 6 kyselinou chlorovodíkovou (1 M). Směs se zředí ethylacetatem, promyje vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a odpaří. Zbytek se vyčistí mžikovou chromatografií (eluce 80% směsí ethylacetátu s hexanem) s obdrže20 ním 2,13 g sloučeniny podle nadpisu.
’H NMR (CDCb, 300 MHz): δ 3,01 (m, 3H), 3,68 (m, 2H), 3,70 (s, 3H), 6,67 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,39 (m, 3H), 7,48 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,85 (m, 3H), 8,6 (dd, 1H), 8,70 (d, 1H), 9,40 (široký s, 1H).
Hmotnostní spektrometrie, m/z: 517 (M+H).
D. Methylester kyseliny 2-(5-kyano-(2-hydrobenzyl)-3-[4-(pyrid-3-yl)benzoylamino]propionové
Ke směsi methylesteru kyseliny 2-(5-jod-2-hydroxybenzyl)-3-[4-(pyrid-3-yl)benzoylamino]propionové (2,1 g, 4,07 mmol) se přidá tetrakistrifenylfosfínpalladium (460 mg, 0,4 mmol) a kyanid zinečnatý (1,42 g, 12,2 mmol) v dimethylformamidu (20 ml). Výsledná směs se zbaví plynu a promyje argonem a poté se umístí na olejovou lázeň udržovanou při teplotě 73 °C. Reakční směs se míchá při této teplotě po dobu 90 min, poté se ochladí, zředí ethylacetátem a promyje vodou. Vodná frakce se extrahuje směsí ethylacetat:dichlormethan (4:1, 3x). Spojené organické extrakty se vysuší síranem hořečnatým a odpaří. Zbytek se vyčistí mžikovou chromatografií (eluce 90% ethylacetátem v dichlormethanu) s obdržením 1,53 g sloučeniny podle nadpisu.
'H NMR (CDC13, 300 MHz): δ 3,03 (m, 1H), 3,16 (m, 1H), 3,68 (m, 3H), 3,70 (s, 3H), 6,93 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,39 (m, 3H), 7,50 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,95 (m, 3H), 8,6 (dd, 1H), 8,71 (d, 1H). Hmotnostní spektrometrie, m/z: 416 (M+H).
E. Methylester kyseliny 2-(5-karbamimidoyl-2-hydroxybenzyl)-3-[4-(pyrid-3-yl)benzoylaminojpropionové
Methylester kyseliny 2-(5-kyano-2-hydroxybenzyl)-3-[4-(pyrid-3-yl)benzoylamino]propionové (623 mg, 1,5 mmol) se rozpustí v nasyceném roztoku chlorovodíku v methanolu (15 ml).
Tento roztok se míchá po dobu 5 h a poté se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se vyjme nasyceným roztokem amoniaku v methanolu (10 ml) a míchá po dobu 18 h a poté se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se vyčistí mžikovou chromatografií (eluci 1% triethylaminem/10% ethylacetátem v dichlormethanu) s obdržením 343 mg sloučeniny podle nadpisu ve formě tuhé látky.
- 177CZ 299399 B6 'H NMR (CD3OD, 300 MHz): δ 2,88 (m, IH), 3,08 (m, 2H), 3,50 (m, IH), 3,67 (s, 3H), 3,68 (m, IH), 6,68 (d, J = 8 Hz, IH), 7,50 (m, 3H), 7,78 (d, J = 8 Hz, 2H), 8,0 (d, J = 8 Hz, 2H), 8,14 (m, IH), 8,55 (d, IH), 8,86 (široký s, IH).
Hmotnostní spektrometrie, m/z: 433 (M+H).
Příklad 342
Sloučenina 342
Methylester kyseliny 2(R)-(3-karbamimidoyl-6-hydroxybenzyl)-3(R)-[4-(6-oxo-1,6-dihydropyrid-3-yl)-benzoylamino]-máselné
Výše popsanými způsoby se připraví methylester kyseliny 2(R)-(3-karbamimidoyl-6-hydroxybenzyl)-3(R)-[4-(6-oxo-l,6-dihydropyrid-3-yl)benzoylamino]máselné.
Molekuly, které se zde popisují, inhibují koagulaci krve svou schopností inhibovat konečný enzym v koagulační kaskádě, faktor Xa spíše než trombin. Inhibuje se jak volný faktor Xa tak Xa spojený v protrombinázovém komplexu (faktor Xa, faktor Va, vápník a fosfolipid). Inhibice faktoru Xa nastává přímým vytvářením komplexu mezi inhibitorem a enzymem a je proto nezávislá na plazmatickém kofaktorů antitrombinu III. Účinná inhibice faktoru Xa se dosahuje podáním sloučenin buď perorálně, v nepřetržité intravenózní injekci, intravenózním podáním bolusu nebo jakoukoliv jinou parenterální cestou, která umožňuje dosažení požadovaného účinku zabránění tvorby trombinu z protrombinu indukované faktorem Xa.
Antikoagulační terapie se indikuje při léčbě a profylaxi různých trombotických stavů žil i tepen. V arteriálním systému je abnormální vytváření trombů především spojeno s artériemi koronárního, mozkového a periferního cévního systému. Choroby spojené s trombotickou okluzí těchto cév zejména zahrnují akutní infarkt myokardu (AMI), nestabilní angínu pectoris, tromboembolii, akutní ucpání cévy spojené s trombolytickou léčbou a perkutánní transluminální koronární angioplastikou (PTCA), přechodné ischemické záchvaty, mrtvici, intermitentní klaudikaci a zavedení bypassu koronárních (CABG) nebo periferních tepen. Chronická antikoagulační léčba může být prospěšná též pro zabránění zúžení průřezu (restenóze), která často nastává po PTCA a
CAGB a při udržování průchodnosti vaskulámího přístupu u nemocných na dlouhodobé dialýze. Vzhledem k žilnímu cévnímu systému dochází k patologické tvorbě trombů v žilách dolních končetin a dále při chirurgii břicha, kolena a kyčle (hloubková žilní trombóza, DVT). DVT dále predisponuje pacienta k vyššímu riziku plicní tromboembolie. Systémová disseminovaná intravaskulámí koagulopatie (DIC) se běžně vyskytuje v obou cévních systémech v průběhu septického šoku, určitých virových infekcí a rakoviny. Tento stav lze charakterizovat rychlou spotřebou koagulačních faktorů a jejich plazmatických inhibitorů vedoucí k tvorbě trombinu ohrožujícího život v celé mikrovaskulatuře několika orgánových systémů. Výše diskutované indikace zahrnují možné klinické situace, při kterých je oprávněná antikoagulační terapie, avšak
- 178CZ 299399 B6 nepředstavují jejich omezení. Ti, kteří mají zkušenost v oboru, jsou si dobře vědomi okolností vyžadujících buď akutní či chronickou profylaktickou antikoagulační léčbu.
Tyto sloučeniny se mohou používat samotné nebo v kombinaci s jinými diagnostickými, antikoagulačními, protidestičkovými či fibrinolytickými prostředky. Například současné podávání inhibitorů faktoru Xa se standardním heparinem, s heparinem o nízké molekulové hmotnosti, s přímými inhibitory trombinu (hirudin), aspirinem, antagonisty fíbrinogenových receptorů, streptokinasou, urokinasou a/nebo s aktivátorem tkáňového plasminogenu může vést k vyšší antitrombotické či trombolytické účinnosti. Sloučeniny, které se zde popisují, se mohou podávat pro léčbu trombotických komplikací u řady živočichů, jako jsou primáti včetně lidí, ovce, koně, skot, prasata, psi, krysy a myši. Inhibice faktoru Xa je užitečná nejen při antikoagulační léčbě jednotlivců s trombotickými stavy, avšak též ve všech případech, kdy se požaduje inhibice koagulace krve, například při prevenci koagulace uskladněné plné krve a prevenci koagulace jiných biologických vzorků pro testování či uložení. Kterýkoliv inhibitor faktoru Xa lze tedy přidat či uvést do kontaktu s médiem obsahujícím faktor Xa nebo médiem, ve kterém je podezření na tento faktor, jestliže se vyžaduje inhibice koagulace krve.
Navíc k použití v antikoagulační léčbě mohou inhibitory faktoru Xa nalézt své uplatnění při léčbě či prevenci dalších onemocnění, při kterých lze vytváření trombinu přisoudit patologickou roli.
Například se uvažuje, že trombin přispívá k morbiditě a mortalitě v takových chronických a degenerativních onemocněních, jako je artritida, rakovina, ateroskleróza a Alzheimerova choroba následkem schopnosti regulovat mnohé různé buněčné typy specifickým štěpením a aktivací receptorů trombinu na povrchu buněk. Inhibice faktoru Xa účinně blokuje tvorbu trombinu a tak neutralizuje jakékoliv patologické účinky trombinu na různé typy buněk.
V souladu stím tento vynález poskytuje způsob inhibice faktoru Xa zahrnující kontakt sloučeniny obecného vzorce I v množství inhibujícím faktor Xa s médiem obsahujícím faktor Xa. Další aspekt tohoto vynálezu poskytuje způsob inhibice tvorby trombinu zahrnující kontakt sloučeniny obecného vzorce I v množství inhibujícím faktor Xa s médiem obsahujícím faktor Xa.
Další aspekt tohoto vynálezu poskytuje způsob léčby lidského či živočišného pacienta trpícího stavy nebo podrobeného stavům, které lze zlepšit podáním inhibitoru faktoru Xa, například stavy, které se popisují výše, zahrnující podání tomuto pacientovi účinného množství sloučeniny obecného vzorce I nebo prostředku obsahujícího sloučeninu obecného vzorce I. „Účinné množství“ znamená množství sloučeniny podle tohoto vynálezu účinné při inhibici faktoru Xa, které tak poskytuje požadovaný léčebný účinek.
V rámci tohoto vynálezu se též poskytují farmaceutické prostředky obsahující alespoň jednu ze sloučenin obecného vzorce I spolu s farmaceuticky přijatelnou nosnou látkou či potahem.
V praxi se mohou sloučeniny podle tohoto vynálezu podávat parenterálně, intravenózně, subkutánně, intramuskulámě, do tlustého střeva, nasálně, intraperitoneálně, rektálně či perorálně.
Produkty podle tohoto vynálezu se mohou poskytovat ve formách umožňujících podávání nejvhodnějším způsobem a tento vynález se též vztahuje k farmaceutickým prostředkům obsahujícím alespoň jeden produkt podle tohoto vynálezu, který je vhodný pro použití v humánním či veterinárním lékařství. Tyto prostředky se mohou připravit podle obvyklých způsobů s použitím jednoho či více farmaceuticky přijatelných adjuvantních či pomocných látek. Adjuvantní látky zahrnují mimo jiné zřeďovací látky, sterilní vodná média a různá netoxická organická rozpouštědla. Prostředky se mohou poskytovat ve formě tablet, pilulek, granulí, prášků, vodných roztoků či suspenzí, roztoků pro injekce, elixírů či sirupů a mohou obsahovat jeden nebo více prostředků zvolených ze skupiny zahrnující sladidla, příchutě, barviva či stabilizátory pro obdržení farmaceuticky přijatelných prostředků.
- 179CZ 299399 B6
Volba vehikula a obsahu aktivní složky ve vehikulu se obecně určují v souladu s rozpustností a chemickými vlastnostmi přípravku, konkrétním způsobem podávání a opatřeními, která je třeba plnit ve farmaceutické praxi. Například lze pro přípravu tablet použít pomocné látky, jako je laktóza, citrát sodný, uhličitan vápenatý, dikalciumfosfat a rozvolňovadla, jako je škrob, alginové kyseliny a určité komplexní silikáty ve spojení s mazivy, jako je stearat hořečnatý, laurylsulfat sodný a mastek. Pro přípravu tobolek je výhodné použít laktózy a vysokomolekulámích polyethylenglykolů. Použité vodné suspenze mohou obsahovat emulgační prostředky nebo prostředky usnadňující tvorbu suspenze. Lze též použít zřeďovací látky, jako je sacharóza, ethanol, polyethylenglykol, propylenglykol, glycerol a chloroform nebo jejich směsi.
Pro parenterální použití se používají emulze, suspenze či roztoky produktů podle tohoto vynálezu v rostlinném oleji, například v sezamovém oleji, podzemnicovém oleji či olivovém oleji nebo vodno-organické roztoky, jako je voda a propylenglykol, organické estery pro injekční použití, jako je ethyloleat i sterilní vodné roztoky farmaceuticky přijatelných solí. Roztoky solí produktů podle tohoto vynálezu jsou zvláště užitečné pro podávání v intramuskulámí či subkutánní injekci. Vodné roztoky, které též obsahují roztoky solí v čisté destilované vodě, se mohou použít pro intravenózní podávání s podmínkou, že se jejich pH vhodným způsobem upraví, že jsou pečlivě pufrované a že je zajištěno, aby byly izotonické, pomocí dostatečného množství glukózy nebo chloridu sodného a že se sterilizují zahříváním, ozařováním nebo mikrofiltrací.
Vhodné přípravky obsahující sloučeniny podle tohoto vynálezu se mohou připravit konvenčními způsoby. Například se mohou sloučeniny podle tohoto vynálezu rozpustit nebo suspendovat ve vhodné nosné látce pro použití v zařízení pro vytváření mlhy nebo v suspenzi či v aerosolovém roztoku nebo se mohou absorbovat ve vhodném pevném nosiči nebo adsorbovat na tomto nosiči pro použití v zařízení pro inhalaci suchého prášku.
Pevné prostředky pro rektální podávání zahrnují čípky formulované v souladu se známými způsoby a obsahující alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I.
Procentický obsah aktivní látky v prostředcích podle tohoto vynálezu se může měnit a měl by vytvářet podíl umožňující dosažení vhodného dávkování. Je zřejmé, že lze současně podávat několik jednotkových dávkových forem. Použitou dávku určí lékař a její hodnota závisí na požadovaném terapeutickém účinku způsobu podávání a trvání léčby a stavu pacienta. U dospělého jsou dávky obecně od zhruba 0,01 do zhruba 100, přednostně od zhruba 0,01 až zhruba 10 mg/kg tělesné hmotnosti denně při inhalaci, od zhruba 0,01 do zhruba 100, přednostně 0,1 až 70, zejména 0,5 až 10 mg/kg tělesné hmotnosti denně při perorálním podávání a od zhruba 0,01 do zhruba 50, přednostně 0,01 do 10 mg/kg tělesné hmotnosti denně při intravenózním podávání. V každém konkrétním případu se dávky stanoví ve shodě s faktory charakteristickými pro subjekt, který se má léčit, jako je stáří, hmotnost, celkový zdravotní stav a další vlastnosti, které ovlivňují účinnost léčivého přípravku.
Přípravky podle tohoto vynálezu se mohou podávat tak často, jak je třeba, pro obdržení požadovaného terapeutického účinku. Někteří nemocní mohou vykazovat rychlou odpověď na vyšší či nižší dávku a mohou nalézat mnohem slabší udržovací dávky jako přiměřené. Pro jiné nemocné může nastat nezbytnost dlouhodobé léčby při podávání 1 až 4 dávek denně v souladu s fyziologickými požadavky každého konkrétního pacienta. Obecně se může účinný přípravek podávat perorálně 1 až 4x denně. Je samozřejmé, že pro jiné pacienty bude třeba předepisovat ne více než jednu či dvě dávky denně.
Sloučenina podle tohoto vynálezu se též může formulovat pro užívání ve spojení s dalšími terapeutickými prostředky nebo ve spojení s použitím terapeutických způsobů pro působení na farmaceutické stavy, které se mohou zlepšovat aplikací sloučeniny obecného vzorce I, jak se zde popisuje.
- 180CZ 299399 B6
Sloučenina podle tohoto vynálezu se může používat v kombinaci s jakýmkoliv antikoagulačním, protidestičkovým, antitrombotickým či fibrinolytickým prostředkem. Pacienti jsou často též léčeni před invazními postupy, po nich a během nich prostředky těchto skupin buď pro bezpečné provedení invazivního postupu nebo pro zabránění škodlivých účinků tvorby trombů. Některé příklady skupin prostředků známých jako antikoagulační, protidestičkové, antitrombotické či profibrinolytické prostředky zahrnují jakoukoliv formulaci heparinu, nízkomolekulámích heparinů, pentasacharidů, antagonistů fibrinogenových receptorů, trombinových inhibitorů, inhibitorů faktoru Xa nebo inhibitoru faktoru Vila.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu se mohou použít v kombinaci s jakýmkoliv antihypertenzním prostředkem nebo prostředkem regulujícím cholesterol či lipidy nebo současně při léčbě restenózy, aterosklerózy nebo vysokého krevního tlaku. Některé příklady prostředků, které lze použít v kombinaci se sloučeninou podle tohoto vynálezu při léčbě vysokého tlaku, zahrnují sloučeniny následujících skupin: beta-blokátory, inhibitory ACE, antagonisty vápníkových kanálků a antagonisty alfa-receptorů. Některé příklady prostředků, které jsou použitelné v kombinaci se sloučeninou podle tohoto vynálezu při léčbě zvýšených hladin cholesterolu nebo narušené regulace hladiny lipidů, zahrnují sloučeniny, o kterých je známo, že jsou inhibitory reduktázy HMGCoA, sloučeniny fibrátové skupiny.
Je třeba chápat, že tento vynález zahrnuje kombinace sloučenin podle tohoto vynálezu s alespoň jedním prostředkem výše popsané terapeutické skupiny.
Sloučeniny v rámci tohoto vynálezu vykazují význačné farmakologické účinky podle zkoušek popsaných v literatuře a níže, o kterých lze předpokládat, že jejich výsledky korelují s farma25 kologickou účinností u lidí a jiných stavů.
Enzymatické zkoušky
Schopnost sloučeniny podle tohoto vynálezu působit jako inhibitor faktoru Xa, trombinu, trypsinu, aktivátoru tkáňového plasminogenu (t-PA), aktivátoru urokinasového plasminogenu (u-PA), plasminu a aktivovaného proteinu C se hodnotí stanovením koncentrace inhibitoru, který způsobuje 50% ztrátu aktivity enzymu (IC50) při použití vyčištěných enzymů.
Veškeré zkoušky s enzymy se provádějí při teplotě místnosti v 96-jamkových titračních deskách s použitím konečné koncentrace enzymů 1 nM. Koncentrace faktoru Xa a trombinu se stanoví titrací aktivního místa a koncentrace všech ostatních enzymů se zakládají na koncentraci proteinu dodaného výrobcem. Sloučeniny podle tohoto vynálezu se rozpustí v dimethylsulfoxidu, zředí příslušnými pufry a rozbor se provádí při maximální konečné koncentraci DMSO 1,25 %. Zředěné sloučeniny se přidávají do jamek obsahujících pufr a enzym, které se ponechají po dobu
5 až 30 min pro předběžné dosažení rovnováhy. Enzymatické reakce se spouští přídavkem substrátu a zbarvení vznikající hydrolýzou peptidové-p-nitroan i lidových substrátů se nepřetržitě sledují po dobu 5 min při 405 nm na zařízení pro odečítání mikrodesek Vmax (Molecular Devices). Za těchto podmínek se používá ve všech rozborech méně než 10 % substrátu. Počáteční rychlosti se měří pro výpočet množství inhibitoru, které způsobuje 50% snížení kontrolní rychlosti (1C5O). Zdánlivé hodnoty Ki se poté stanoví z Chengovy-Prusoffovy rovnice (IC5q = Ki [1 + [S]/Km] za předpokladu kompetitivní inhibiční kinetiky.
Další rozbor in vitro se může použít pro vyhodnocení účinnosti sloučeniny podle tohoto vynálezu v normální lidské krevní plazmě. Aktivovaný parciální tromboplastinový čas je zkouška srážení založená na krevní plazmě, která spočívá na vytváření faktoru Xa in šitu, jako zabudování do protrombinázového komplexu a následné tvorbě trombinu a fibrinu, která v konečné fázi vede k vytváření sraženiny, která je konečným výsledkem zkoušky. Tato zkouška se v současné době používá klinicky pro monitorování účinků exvivo běžně používaného antikoagulačního léku heparinu stejně tak jako stejně působících antitrombinových prostředků, které jsou předmětem
-181 CZ 299399 B6 klinického hodnocení. Proto se aktivita této zkoušky in vitro uvažuje jako náhradní markér antikoagulační aktivity in vivo.
Zkouška srážení na základě krevní plazmy
Aktivované parciální tromboplastinové srážecí časy se stanoví vždy na dvou paralelních vzorcích na přístroji MLA Electra 800. Objem 100 μΐ citrátové normální lidské půlované plazmy (George Ring Biomedical) se přidá do kyvety obsahující 100 μΐ sloučeniny podle tohoto vynálezu v pufru Tris/NaCl (pH 7,5) a umístí se do přístroje. Po období 3 min zahřívání přístroj automaticky přidá ío 100 μΐ aktivovaného cefaloplatinového činidla (Actin, Dade) a poté 100 μΐ 0,035 M roztoku chloridu vápenatého pro zahájení srážecí reakce. Vytváření sraženiny se určuje spektrofotometricky a vyjadřuje v jednotkách času s. Schopnost sloučeniny se vyjadřuje kvantitativně jako koncentrace požadovaná pro zdvojnásobení kontrolního srážecího času naměřeného s lidskou plazmou bez přidání sloučeniny podle tohoto vynálezu.
Sloučenina podle tohoto vynálezu se též může hodnotit ohledně její antitrombotické účinnosti in vivo na dvou zavedených zvířecích experimentálních modelech akutní vaskulámí trombózy. Králičí model trombózy jugulámí vény a krysí model trombózy karotidy se používají pro průkaz antitrombotické aktivity těchto sloučenin v jednotlivých živočišných modelových příkladech lidské venózní trombózy, respektive arteriální trombózy.
Experimentální model králičí venózní trombózy in vivo
Toto je dobře charakterizovaný model venózní trombózy bohaté fibrinem, jehož validita je známá z literatury a který je citlivý na několik antikoagulačních léků včetně heparinu (Antithrombotic Effect of Recombinant Truncated Tissue Factor Pathway Inhibitor (TFPI 1-161) J. Holst, B. Findblad, D. Bergqvist, O. Nordfang, P. B. Ostergaard, J., Peterson, G. Nielsen a U. Hedger, Thrombosis and Haemostasis, 71, 214-219 (1994). Účelem použití tohoto modeluje vyhodnotit schopnost sloučeniny zabránit tvorbě venózních trombů (sraženin) in vivo vytvářených v místě poranění a částečné stáze v jugulámí žíle.
Bílí samci a samice králíků novozélandského plemene o hmotnosti 1,5 až 2 kg se uvedou do narkózy 35 mg/kg ketaminu a 5 mg/kg xylazinu v objemu 1 ml/kg (intramuskulámě). Do pravé jugulámí vény se zavede kanyla pro infuzi anestetika (ketamin/xylazin 17/2,5 mg/kg/h při průtoku zhruba 0,5 ml/h) a pro podávání zkoušených látek. Pravá karotida se opatří kanylou pro záznam arteriálního krevního tlaku a odběr vzorků krve. Tělesná teplota se udržuje na 39 °C s použitím zařízení GAYMAR T-PUMP. Fevá externí jugulámí véna se izoluje a všechny postranní větve podél exponovaných 2 až 3 cm cévy se odpojí. Vnitřní jugulámí véna se opatří kanylou těsně nad rozvětvením jugulámí vény a špička kanyly se posune v proximálním směru jugulámí vény. Úsek vény 1 cm se izoluje netraumatickými vaskulámími svorkami a vytvoří se relativní stenóza ligaturou okolo vény jehlou 18G těsně pod nejdistálnější svorkou. To vytváří oblast sníženého průtoku a částečného městnání v místě poškození. Izolovaný úsek se jemně promyje fyziologickým roztokem 2x až 3x kanylou ve vnitřní jugulámí žíle. Poté se izolovaný úsek naplní 0,5 ml 0,5% polyoxyethylenetheru (W-l) na dobu 5 min. W-l je detergent, který naruší výstelku úseku tvořenou endotheliálními buňkami a tím vytvoří trombogenní povrch pro vznik sraženiny. Po 5 min se W-l z úseku odebere a úsek se jemně opět promyje 3x fyziologickým roztokem. Vaskulámí svorky se poté odstraní a obnoví se průtok krve touto částí cévy. Sraženina se ponechá narůstat po dobu 30 min a poté se véna prořízne pod ligaturou vytvářejí stenózu a prohlédne ohledně průtoku krve (nepřítomnost průtoku krve se zaznamená jako úplná okluze). Celý izolovaný segment žíly se poté podváže a vytvořená sraženina se odstraní a zváží (hmotnost za vlhka). Účinek zkoušených látek na konečné hmotnosti sraženiny se použije jako primární výstup. Zvířata se udržují po dobu dalších 30 min pro obdržení konečné farmakodynamické míry antikoagulace. Podávání léku se zahájí 15 min před poraněním cévy s W-l a pokračuje v průběhu vytváření a zrání sraženiny. Odeberou se tři vzorky krve (po 3 ml) pro vyhodnocení hemostatických parametrů: jeden před podáním W-l, druhý 30 min po
- 182CZ 299399 B6 odstranění vaskulámích svorek a třetí při ukončení pokusu. Antitrombotická účinnost se vyjadřuje jako snížení konečné hmotnosti sraženiny pro přípravky ošetřené sloučeninou podle tohoto vynálezu vzhledem ke kontrolním zvířatům ošetřeným vehikulem.
Experimentální model krysí arteriální trombózy in vivo
Antitrombotická účinnost inhibitorů faktoru Xa proti arteriální trombóze bohaté na destičky se může vyhodnotit s použitím dobře charakterizovaného krysího modelu trombózy karotidy indukované chloridem železnatým (Superior Activity of a Thromboxane Receptor Antagonist as ío Compared with Aspirin in Rat Model of Arterial and Venouš Thrombosis, W. A. Schumacher,
C. L. Heran, T. E. Steinbacher, S. Youssef a M. L. Ogletree, Journal of Cardiovascular
Pharmacology, 22, 526-533 (1993), Rat Model of Arterial Thrombosis Induced by Ferric
Chloride, K. D. Kurtz, B. W. Main a G. E. Sandusky, Thrombosis Research, 60, 269-280 (1990),
The Effect of Thrombin Inhibition in a Rat Arterial Thrombosis Model, R. J. Broersma, L. 15 W. Kutcher a E. F. Heminger, Thrombosis Research, 64, 405—412 (1991). Tento model se široce používá pro vyhodnocení antitrombotického potenciálu řady přípravků včetně heparinu a přímo působících inhibitorů trombinu.
Krysy Sprague Dawley 375 až 450 g se anestetizují sodnou solí pentobarbitalu (50 mg/kg intra20 peritoneálně). Při dosažení přijatelné hladiny anesteze se ventrální povrch krku oholí a připraví pro aseptický chirurgický výkon. Připojí se elektrody elektrokardiogramu a svod II se monitoruje po celou dobu pokusu. Do pravé femorální vény a artérie se zavede kanyl s trubičkou PE-50 pro podávání sloučeniny podle tohoto vynálezu a pro obdržení vzorků krve, respektive monitorování krevního tlaku. Na ventrální straně krku se provede incize podél středové čáry. Trachea se exponuje a intubuje trubičkou PE-240 pro zajištění průchodnosti dýchacích cest. Pravá karotida se izoluje a pro usnadnění instrumentace se umístí okolo cévy stehy hedvábím 4-0. Okolo cévy se umístí elektromagnetická sonda pro měření průtoku (vnitřní průměr 0,95 až 1,0 mm). Distálně k sondě se pod cévu umístí proužek parafilmu 4x4 mm pro její izolaci od obklopující svaloviny. Po provedení základních měření průtoku se umístí proužek filtračního papíru 2x5 mm nasycený
35% roztokem chloridu železnatého na vršek cévy směrem po proudu od sondy na dobu 10 min a poté se odstraní. Předpokládá se, že chlorid železnatý difunduje do úseku artérie a způsobuje deendotelizaci, která vede k akutnímu vytváření trombu. Po aplikaci papíru nasáklého chloridem železnatým se monitoruje krevní tlak, průtok krve karotidou a srdeční tepová frekvence po dobu pozorování 60 min. Po okluzi cévy (definované jako dosažení nulového průtoku krve) nebo
60 min po aplikaci filtračního papíru, pokud se udržuje průchodnost, se artérie podváže proximálně a distálně k oblasti poškození a provede se excize cévy. Trombus se odstraní a ihned zváží a zaznamená se zjištěná hodnota jako primární výstup studie.
Po chirurgické instrumentaci se odebere kontrolní vzorek krve (Bl). Veškeré vzorky krve se odebírají z arteriálního katetru a přidá se citrát sodný pro zabránění srážení. Po každém vzorku krve se katetr promyje 0,5 ml 0,9% fyziologického roztoku. Sloučenina podle tohoto vynálezu se podává intravenózně počínaje 5 min před aplikací chloridu železnatého. Čas mezi aplikací chloridu železnatého a doby, ve které se dosahuje nulový průtok krve karotidou, se zaznamená jako čas do okluze (TTO). Pro cévy, které se neokludují během 60 min se přidělí hodnota TTO 60 min.
5 min po aplikaci chloridu železnatého se odebere druhý vzorek krve (B2). Po 10 min expozice chloridu železnatého se filtrační papír odstraní z cévy a zvíře se monitoruje po zbytek doby experimentu. Při dosažení nulového krevního průtoku se odebere třetí vzorek krve (B3) a sraženina se odstraní a zváží. Měření času krvácivosti se provede na bříšcích prstů přední končetiny ve stejné době, ve kterých se odebírají vzorky krve. Koagulační profily zahrnující aktivovaný parciální tromboplastinový čas (APTT) a protrombinový čas (PT) se provádějí se všemi vzorky. V některých případech lze sloučeninu podle tohoto vynálezu podat perorálně. Krysy se drží v ruce standardním způsobem a sloučenina se podává žaludeční sodnou s použitím ohnuté dávkovači jehly 18 (objem 5 ml/kg). 15 min po podávání do žaludku se zvíře podrobí anestezi a instrumentaci, jak se popisuje výše. Pokusy se poté provedou podle výše popsaného protokolu.
- 183 CZ 299399 B6
Jako příklad lze uvést sloučeninu 184, která vykazuje hodnoty Kj 27,0 nM, 1,72 μΜ a 2,71 μΜ pro zkoušky s faktorem Xa, trypsinem respektive trombinem. Sloučenina 45 vykazuje hodnoty Kj 94,0 nM, 129 nM a 477 nM pro zkoušky s faktorem Xa, trypsinem respektive trombinem.
Sloučenina 167 vykazuje hodnoty Kj 19,0 nM, 46 nM a 1,228 μΜ pro zkoušky s faktorem Xa, trypsinem respektive trombinem.
Ztělesnění tohoto vynálezu jsou možná vjiných specifických formách bez odchýlení od jeho smyslu či základních vlastností.

Claims (3)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Sloučenina obecného vzorce I
    Ra kterou je
    -184CZ 299399 B6
    - 185CZ 299399 B6
    - 186
    - 187CZ 299399 B6 ·»
    - 188
    - 189CZ 299399 B6
    - 190CZ 299399 B6
    - 191 CZ 299399 B6 (Z)-N-[3-(5-karbamimidoyl-2-hydroxyfenyl)allyl]-4-pyridin-3-ylbenzamid,
    N-[3-(5-karbamimidoyl-2-hydroxyfenyl)propyl]-4-pyridin-3-yl)benzamid-ditrifluoracetat,
    N-[3-(5-karbamimidoyI-2-hydroxyfenyI)propyl]-4-( 1—oxopyridin^J-yljbenzamid-ditrifluor5 acetat,
    N-[3-(5-karbarnimidoyl-2-hydroxyfenyl)propyl]-4-(6-oxo-b6-dihydropyridin-3-yl-benzamid-trifluoracetat,
    N-[3-(5-karbamimidoyl-2-hydroxyfenyl)propyl |^l-(pyridazin-4-yl)benzamid—difluoracetat,
    N-[3-(5-karbamimidoyl-2-hydroxyfenyl)propyl]-7-chlorbenzothiofen-2-karboxamid-trifluor ío acetat, (E)-N-[3-(5-karbamimidoyl-2-hydroxyfenyl)allyl]-4-(6-methoxypyridin-3-yl)benzamid-trifluoracetat, (E)-N-[3-(5-karbamimidoyl-2-hydroxyfenyl)allyl]-4-(6-oxo-l,6-dihydropyridin-3-yl)benzamid-tri fl uoracetat,
    -192CZ 299399 B6 trifluoracetát [3-{5-karbamimidoyl-2-hydroxyfenyl)allyl]amidu kyseliny (E)-bifcnyl—4karboxylové, (E)-N-[3-(5-karbamimidoyI-2-hydroxyfěnyl)allyl]-4-pyridin-3-ylbcnzamid-ditrifluoracetat, (E)-N-[3-(5-karbamimidoyl-2-hydroxyfenyl)allyl]—4-pyridin-4-ylbenzamid-ditrifluoracetat,
    5 trifluoracetát 3-amidu 4'-{[3-(5-karbamimidoyl-2-hydroxyfenyl)allyl]amidu} kyseliny (E)—bi fenyl-3,4'-dikarboxylové, (E)-4-terc-butyl-N-[3-(5-karbamimidoyl-2-hydroxyfenyl)allyl]benzamid-trifluoracetat, (E)-N-[3-(5-karbamimidoyl-2-hydroxyfenyI)allyl]-4-(3H-imidazol-4-yl)benzamid-ditrifluor acetat, ío trifluoracetát 4'-amidu 4-{[3-(5-karbamimidoyl-2-hydroxyfenyl)allyl]amidu} kyseliny (E)—bi fenyl-4,4'-dikarboxylové, (E)-N-[3-(5-karbamimidoyl-2-hydroxyfenyl)allyl]^l-(lH-imidazol-2-yl)benzamid-ditrifluor acetat, trifluoracetát [3-(5-karbamimidoyl-2-hydroxyfenyl)allyl]amidu kyseliny (E)-3-exo-2,3-di 15 hydrothieno[3,2-c]pyridazin-6-karboxylové, ditrifluoracetat [3-(5-karbamimidoyl-2-hydroxyfenyl)allyl]amid] kyseliny (E)-5-pyridin-2-ylthiofen-2-karboxylové, trifluoracetát [3-(5-karbamimidoyl-2-hydroxyfenyl)propyl]amidu kyseliny bifenyl-4karboxylové,
    20 N-[3-(5-karbamimidoyl-2-hydroxyfenyl)propyl]-4-(6-methoxypyridin-3-yl)benzamid-trifluoracetat, trifluoracetát 3-amidu 4'-{[3-(5-karbamimidoyl-2-hydroxyfenyl)propyl]amidu} kyseliny bi fenyl-3,4'-dikarboxylové,
    4-terc-butyl-N-[3-(5-karbamimidoyl-2-hydroxyfenyl)propyl]benzamid-trifluoracetat,
    25 [3-(5-karbamimidoyl-2-hydroxyfenyl)propyl]^l-(3H-imidazol-4-yl)benzamid-ditrifluoracetat,
    N-[3-(5-karbamimidoyl-2-hydroxyfenyl)propyl]-4-(lH-imidazol-2-yl)benzamid-ditrifluoracetat, ditrifluoracetat [3-(5-karbamimidoyl-2-hydroxyfenyl)allyl]amidu kyseliny 5-pyridin-2-yl 30 fenyl-2-karboxylové,
    N-[3-(5-karbamimidoyl-2-hydroxyfenyl)propyl]-4-piperidin-4-ylbenzamid-ditrifluoracetat, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo její solvát.
  2. 2. Sloučenina podle nároku 1, obecného vzorce I, kterou je
    - 193 CZ 299399 B6 nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo její solvát.
  3. 5 3. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje farmaceuticky přijatelné množství sloučeniny podle nároku 1 nebo 2 a farmaceuticky přijatelnou nosnou látku.
CZ0064799A 1997-06-27 1998-06-26 Substituované N-[(aminoiminomethyl nebo aminomethyl)fenyl]propylamidy CZ299399B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/884,405 US6080767A (en) 1996-01-02 1997-06-27 Substituted n-[(aminoiminomethyl or aminomethyl)phenyl]propyl amides

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ64799A3 CZ64799A3 (cs) 2000-06-14
CZ299399B6 true CZ299399B6 (cs) 2008-07-16

Family

ID=25384556

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ0064799A CZ299399B6 (cs) 1997-06-27 1998-06-26 Substituované N-[(aminoiminomethyl nebo aminomethyl)fenyl]propylamidy

Country Status (28)

Country Link
US (1) US6080767A (cs)
EP (1) EP0931060B1 (cs)
JP (1) JP4107687B2 (cs)
KR (1) KR100567148B1 (cs)
CN (1) CN1221529C (cs)
AP (1) AP1061A (cs)
AT (1) ATE449759T1 (cs)
AU (1) AU741173B2 (cs)
BG (1) BG64867B1 (cs)
BR (1) BR9806060B1 (cs)
CA (1) CA2264556C (cs)
CZ (1) CZ299399B6 (cs)
DE (1) DE69841300D1 (cs)
DK (1) DK0931060T3 (cs)
EA (1) EA002358B1 (cs)
ES (1) ES2335825T3 (cs)
HK (1) HK1022685A1 (cs)
HU (1) HU228982B1 (cs)
IL (1) IL128653A (cs)
NO (1) NO314758B1 (cs)
OA (1) OA10981A (cs)
PL (1) PL191115B1 (cs)
PT (1) PT931060E (cs)
SI (1) SI0931060T1 (cs)
SK (1) SK286615B6 (cs)
UA (1) UA66346C2 (cs)
WO (1) WO1999000356A1 (cs)
ZA (1) ZA985664B (cs)

Families Citing this family (47)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6740682B2 (en) * 1997-08-29 2004-05-25 Tularik Limited Meta-benzamidine derivatives as serine protease inhibitors
JP2003522733A (ja) * 1999-02-11 2003-07-29 コア セラピューティクス，インコーポレイティド Ｘａ因子の阻害剤としてのアルケニルおよびアルキニル化合物
DE10012732A1 (de) * 2000-03-18 2001-09-20 Aventis Behring Gmbh Thrombin-Zubereitungen und Verfahren zu ihrer Herstellung
SE0001803D0 (sv) 2000-05-16 2000-05-16 Astrazeneca Ab New compounds i
GB0108903D0 (en) * 2000-10-05 2001-05-30 Aventis Pharm Prod Inc Novel crystalline forms of a factor Xa inhibitor
US6982251B2 (en) * 2000-12-20 2006-01-03 Schering Corporation Substituted 2-azetidinones useful as hypocholesterolemic agents
US20020183519A1 (en) * 2001-03-13 2002-12-05 Herbert Nar Antithrombotic carboxylic acid amides
GB0124931D0 (en) * 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0124939D0 (en) * 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0124936D0 (en) * 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0124938D0 (en) * 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0124934D0 (en) * 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0124933D0 (en) * 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0124941D0 (en) * 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
BRPI0307351B8 (pt) 2002-02-12 2021-05-25 Smithkline Beecham Corp composto, composição farmacêutica, uso de um composto, e, processo para preparar um composto
GB0217757D0 (en) 2002-07-31 2002-09-11 Glaxo Group Ltd Novel compounds
EP1394159A1 (fr) * 2002-08-13 2004-03-03 Warner-Lambert Company LLC Nouveaux dérivés de thiophène, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
JP4744149B2 (ja) 2002-12-03 2011-08-10 ファーマサイクリックス インコーポレイテッド 第ｖｉｉａ因子阻害剤としての２−（２−ヒドロキシビフェニル−３−イル）−１ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミジン誘導体
GB0230162D0 (en) * 2002-12-24 2003-02-05 Metris Therapeutics Ltd Compounds useful in inhibiting angiogenesis
JP2006519869A (ja) * 2003-03-07 2006-08-31 シェーリング　コーポレイション 置換アゼチジノン化合物、置換アゼチジノン化合物を調製するためのプロセス、それらの処方物および使用
JP4589919B2 (ja) 2003-03-07 2010-12-01 シェーリング コーポレイション 高コレステロール血症の処置のための、置換アゼチジノン化合物、これらの処方物および使用
WO2004081002A1 (en) 2003-03-07 2004-09-23 Schering Corporation Substituted azetidinone compounds, formulations and uses thereof for the treatment of hypercholesterolemia
GB0308185D0 (en) * 2003-04-09 2003-05-14 Smithkline Beecham Corp Novel compounds
WO2005033079A1 (ja) * 2003-09-30 2005-04-14 Eisai Co., Ltd. ヘテロ環化合物を含有する新規な抗真菌剤
GB0402143D0 (en) * 2004-01-30 2004-03-03 Smithkline Beecham Corp Novel compounds
RU2006138036A (ru) * 2004-03-30 2008-05-10 Чирон Корпорейшн (Us) Производные замещенного тиофена в качестве противораковых средств
US20050241110A1 (en) * 2004-04-09 2005-11-03 Bruce Baker Ergonomic handles, especially for garden tools
US7563780B1 (en) * 2004-06-18 2009-07-21 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Heparin prodrugs and drug delivery stents formed therefrom
JPWO2006016548A1 (ja) * 2004-08-09 2008-05-01 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 ヘテロ環化合物を含有する新規な抗マラリア剤
US20080051416A1 (en) * 2004-10-05 2008-02-28 Smithkline Beecham Corporation Novel Compounds
EP1864980A4 (en) 2005-03-30 2010-08-18 Eisai R&D Man Co Ltd A PYRIDINE DERIVATIVE ANTIPILIC AGENT
GB0512429D0 (en) * 2005-06-17 2005-07-27 Smithkline Beecham Corp Novel compound
TWI385169B (zh) * 2005-10-31 2013-02-11 Eisai R&D Man Co Ltd 經雜環取代之吡啶衍生物及含有彼之抗真菌劑
PL3026044T3 (pl) 2006-06-26 2019-04-30 Akebia Therapeutics Inc Inhibitory prolilo-hydroksylazy i sposoby ich użycia
EP2065377B1 (en) * 2006-09-21 2011-11-23 Eisai R&D Management Co., Ltd. Pyridine derivative substituted by heteroaryl ring, and antifungal agent comprising the same
TW200841879A (en) * 2007-04-27 2008-11-01 Eisai R&D Man Co Ltd Pyridine derivatives substituted by heterocyclic ring and phosphonoamino group, and anti-fungal agent containing same
CN101622251B (zh) * 2007-04-27 2012-07-04 卫材R&D管理有限公司 杂环取代吡啶衍生物的盐或其结晶
US8513287B2 (en) 2007-12-27 2013-08-20 Eisai R&D Management Co., Ltd. Heterocyclic ring and phosphonoxymethyl group substituted pyridine derivatives and antifungal agent containing same
US8188119B2 (en) * 2008-10-24 2012-05-29 Eisai R&D Management Co., Ltd Pyridine derivatives substituted with heterocyclic ring and γ-glutamylamino group, and antifungal agents containing same
GB0919194D0 (en) 2009-11-02 2009-12-16 Lytix Biopharma As Compounds
BR112012010752B1 (pt) 2009-11-05 2021-07-20 University Of Notre Dame Du Lac Compostos imidazo[1,2-a]piridina
CA2793086C (en) * 2010-03-18 2018-08-21 Institut Pasteur Korea Substituted imidazo[1,2-a]pyridine compounds and their use in the treatment of bacterial infections
MX2013011266A (es) * 2011-03-29 2014-03-27 Sanofi Sa Sal de acido benzoico de otamixaban.
JP5993933B2 (ja) 2011-03-29 2016-09-14 サノフイ 安定性を改善したオタミキサバン製剤
JP6021910B2 (ja) * 2011-07-26 2016-11-09 サノフイ ３−ヘテロアロイルアミノ−プロピオン酸誘導体及び医薬としてのそれらの使用
US9120776B2 (en) 2011-09-22 2015-09-01 Takeda Pharmaceutical Company Limited Condensed heterocyclic compound
CN108348510B (zh) 2015-09-17 2022-01-04 圣母大学 针对分枝杆菌感染有用的含有苄胺的杂环化合物以及组合物

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1993012074A1 (en) * 1991-12-19 1993-06-24 G.D. Searle & Co. Peptide mimetic compounds useful as platelet aggregation inhibitors
CZ297544B6 (cs) * 1996-01-02 2007-02-07 Aventis Pharmaceuticals Inc. Substituované N-[(aminoiminomethyl)-fenyl]propylamidy nebo N-[(aminomethyl)fenyl]propylamidy

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5612353A (en) * 1995-06-07 1997-03-18 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Substituted (sulfinic acid, sulfonic acid, sulfonylamino or sulfinylamino) N-[(aminoiminomethyl)phenylalkyl]-azaheterocyclylamide compounds

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1993012074A1 (en) * 1991-12-19 1993-06-24 G.D. Searle & Co. Peptide mimetic compounds useful as platelet aggregation inhibitors
CZ297544B6 (cs) * 1996-01-02 2007-02-07 Aventis Pharmaceuticals Inc. Substituované N-[(aminoiminomethyl)-fenyl]propylamidy nebo N-[(aminomethyl)fenyl]propylamidy

Also Published As

Publication number Publication date
HUP0202655A2 (hu) 2002-11-28
NO990854D0 (no) 1999-02-23
PL191115B1 (pl) 2006-03-31
BR9806060B1 (pt) 2010-06-29
ZA985664B (en) 1999-01-13
EP0931060A4 (en) 2004-10-06
NO990854L (no) 1999-04-23
EA002358B1 (ru) 2002-04-25
EP0931060B1 (en) 2009-11-25
HUP0202655A3 (en) 2003-03-28
CZ64799A3 (cs) 2000-06-14
OA10981A (en) 2001-11-01
US6080767A (en) 2000-06-27
KR20000068367A (ko) 2000-11-25
JP2001500532A (ja) 2001-01-16
BG103264A (en) 2000-01-31
BR9806060A (pt) 1999-08-31
UA66346C2 (uk) 2004-05-17
SK286615B6 (sk) 2009-02-05
DE69841300D1 (de) 2010-01-07
JP4107687B2 (ja) 2008-06-25
AU741173B2 (en) 2001-11-22
CN1221529C (zh) 2005-10-05
ES2335825T3 (es) 2010-04-05
ATE449759T1 (de) 2009-12-15
BG64867B1 (bg) 2006-07-31
AP1061A (en) 2002-04-24
AP9901467A0 (en) 1999-03-31
SK22099A3 (en) 2000-10-09
KR100567148B1 (ko) 2006-04-04
WO1999000356A1 (en) 1999-01-07
EA199900239A1 (ru) 1999-08-26
PL331985A1 (en) 1999-08-16
DK0931060T3 (da) 2010-03-29
HK1022685A1 (en) 2000-08-18
IL128653A (en) 2004-07-25
EP0931060A1 (en) 1999-07-28
CN1236358A (zh) 1999-11-24
SI0931060T1 (sl) 2010-03-31
AU8177198A (en) 1999-01-19
CA2264556C (en) 2009-12-01
PT931060E (pt) 2010-02-05
NO314758B1 (no) 2003-05-19
IL128653A0 (en) 2000-01-31
CA2264556A1 (en) 1999-01-07
HU228982B1 (en) 2013-07-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ299399B6 (cs) Substituované N-[(aminoiminomethyl nebo aminomethyl)fenyl]propylamidy
US6323227B1 (en) Substituted N-[(aminoiminomethyl or aminomethyl)phenyl]propyl amides
EP0906094B1 (en) Substituted n- (aminoiminomethyl or aminomethyl)phenyl]propyl amides
EP1425010B1 (en) Substituted indoles and their use as integrin antagonists
AU2002243692A1 (en) Substituted indoles and their use as integrin antagonists
JP2003513957A (ja) 第Ｘａ因子の阻害剤としてのＮ−アシルピロリジン−２−イルアルキルベンズアミジン誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MK4A Patent expired

Effective date: 20180626