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WO2005033079A1 - ヘテロ環化合物を含有する新規な抗真菌剤 - Google Patents

ヘテロ環化合物を含有する新規な抗真菌剤 Download PDF

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Publication number
WO2005033079A1
WO2005033079A1 PCT/JP2004/014063 JP2004014063W WO2005033079A1 WO 2005033079 A1 WO2005033079 A1 WO 2005033079A1 JP 2004014063 W JP2004014063 W JP 2004014063W WO 2005033079 A1 WO2005033079 A1 WO 2005033079A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
group
compound
alkyl
formula
alkoxy
Prior art date
Application number
PCT/JP2004/014063
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Kazutaka Nakamoto
Itaru Tsukada
Keigo Tanaka
Masayuki Matsukura
Toru Haneda
Satoshi Inoue
Norihiro Ueda
Shinya Abe
Katsura Hata
Naoaki Watanabe
Original Assignee
Eisai Co., Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Eisai Co., Ltd. filed Critical Eisai Co., Ltd.
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Priority to JP2005514417A priority patent/JP4795022B2/ja
Priority to US10/573,890 priority patent/US7932272B2/en
Publication of WO2005033079A1 publication Critical patent/WO2005033079A1/ja
Priority to US11/658,901 priority patent/US20090227799A1/en
Priority to EP05768893A priority patent/EP1782811A4/en
Priority to JP2006531619A priority patent/JPWO2006016548A1/ja
Priority to PCT/JP2005/014505 priority patent/WO2006016548A1/ja
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    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Definitions

  • the present invention relates to a novel antifungal agent containing a heterocyclic compound.
  • Patent Document 1 is a prior art relating to an antifungal agent based on a powerful new mechanism.
  • Patent Document 1 discloses that by inhibiting the transport process of GPI (glycosylphosphatidylinositol) anchor protein to the cell wall, it inhibits the expression of cell wall surface proteins, inhibits cell wall assembly and inhibits fungi from attaching to cells, Heterocyclic compounds have been described that have an effect on the onset, progression and persistence of infectious diseases by preventing pathogens from exerting virulence.
  • the compounds disclosed in Patent Document 1 have 2 monobenzylpyridine as a common structure, which is structurally different from the compound according to the present invention. It is clearly different.
  • the compounds disclosed in Patent Document 1 exhibit activity in vitro, they have problems such as being easily metabolized in the body.
  • Patent Documents 2 to 8 are prior arts which are structurally closest to the heterocyclic compound (I) according to the present invention.
  • Patent Document 2 describes an N- (4 pyridyl) carboxamide derivative having an effect as a pesticide, particularly an insecticide, acaricide or nematicide
  • Patent Documents 3 to 6 disclose phosphodiesterase 4 (PDE4 )
  • PDE4 phosphodiesterase 4
  • a 2-aryloxy nicotinamide derivative having an inhibitory action is described.
  • Patent Document 7 describes a 6- (arylamino) nicotinamide derivative having a cannabinoid receptor regulating action.
  • 8 describes a 6- (aryloxy) nicotinamide derivative having an inhibitory effect on Na + ZCa 2+ exchanger.
  • Patent Documents 2 to 8 the compounds according to the present invention are not described in Patent Documents 2 to 8 and the compounds disclosed in Patent Documents 2 to 8 are common bacterial species in human mycosis. No antifungal or antimalarial activity against certain Candida, Aspergillus, or Taleptococcus is disclosed.
  • Patent Document 1 International Publication No. 02Z04626 pamphlet
  • Patent Document 2 U.S. Patent No.5852042
  • Patent Document 3 European Patent Application No. 1229034
  • Patent Document 4 WO 02Z060875 pamphlet
  • Patent Document 5 International Publication No. 02Z060896 pamphlet
  • Patent Document 6 International Publication No. 03Z068232 pamphlet
  • Patent Document 7 International Publication No. 2004Z029027 pamphlet
  • Patent Document 8 International Publication No. 2004Z000813 pamphlet
  • A represents a 5-10 membered heterocyclic group containing at least one nitrogen atom
  • Y is an oxygen atom, a sulfur atom or NR y (where R y is a C alkoxy group or cyano
  • Means a group. ) Means;
  • z represents an oxygen atom or a sulfur atom
  • n an integer from 0 to 3;
  • E represents a furyl, cher, pyrrolyl, pyridyl, tetrazolyl, thiazolyl, pyrazolyl or phenyl group;
  • A may have 1 to 3 substituents selected from the following substituent groups a-1 and a-2, and E may be from the following substituent groups a-1 and a-2. Having one or two selected substituents;
  • N-C cycloalkyl C alkyl N-C alkylamino group N-C aryl
  • Alkylamino group C alkylcarbonyl group, C alkoxycarbonyl group, C
  • R a2 represents a C alkyl group.
  • N-N-C alkylamino group N-C cycloalkyl N-C alkylamino group, N-
  • each group described in the substituent group a-2 has 1 to 3 substituents selected from the following substituent group b;
  • G has one alkylamino group, amino group or aminosulfonyl group! / ⁇
  • a 1 represents 3 pyridyl, birazinyl, pyrimidinyl, pyrazolyl, quinolyl, isoquinolyl, naphthyridinyl, quinoxalinyl, cinnolinyl, quinazolinyl, imidazopyridyl, benzothiazolyl, benzoyl Oxazolyl group, benzimidazolyl group, indolyl group, pyropyridyl group, chenobiridyl group, flopyridyl group, 2,3 dihydrid port—1H—pyroport [2,3-b] pyridine 5-yl group or base Means nzothiadiazolyl group
  • Y 1 is an oxygen atom, a sulfur atom or NR Y1 (where R Y1 is a C alkoxy group or
  • E represents a furyl, cher, pyrrolyl, pyridyl, tetrazolyl, thiazolyl, pyrazolyl or phenyl group;
  • a 1 may have 1 to 3 substituents selected from the substituent groups a-1 and a-2.E is selected from the substituent groups a-1 and a-2. One or two substituents. ]
  • R is a halogen atom, a methoxy group, an ethoxy group, a C alkoxycarbon group.
  • R A represents a halogen atom or a methoxy group
  • R Ad is a C alkyl group having a carboxyl group, a C cycloalkyl group having a carboxyl group, or a carboxy group.
  • R represents a hydrogen atom, a C alkyl group or a trifluoromethyl group
  • A6 represents a hydrogen atom or a trifluoromethyl group
  • Ar 2 represents a fluorinated group which may have a substituent.
  • R A7 represents a hydrogen atom, a halogen atom or a C alkyl group
  • Ar 3 is
  • a 1 is a 3-pyridyl group, a quinolyl group, a naphthyridinyl group, a quinoxalinyl group, an imidazopyridyl group, a benzothiazolyl group, a pyropyridyl group, a chenobiridyl group or a fluorpyridyl group (where A 1 is the substituent
  • a 1 is a 3-pyridyl group (however, A 1 may have 1 to 3 substituents selected from the following substituent groups c-1 and c-2, [3] the compound according to [3], or a salt or hydrate thereof;
  • Halogen atom amino group, C alkyl group, C alkenyl group, C alkynyl group, C
  • Cycloalkyl group C aryl group, 5- to 10-membered heterocyclic group, C cycloalkyl
  • each group described in the substituent group c2 has 1 to 3 substituents selected from the following substituent group d;
  • Halogen atom hydroxyl group, carboxyl group, amino group, rubamoyl group, C alkoxy
  • It has one hole group and may have one mono-C arylamino group and one amino group! / ⁇
  • R 2 and R 3 are the same or different and each represents a substituent selected from the above substituent groups c 1 and c 2.
  • a 1 is a formula [0022] [Formula 10]
  • R 1 and R 2 each have the same meaning as defined above;
  • R 6 and R 7 are the same or different and are each a hydrogen atom, a C alkyl group, a C cycloalkyl group;
  • R 9 represents a hydroxyl group, a carboxyl group
  • nl represents an integer of 0 to 3.
  • R 11 is a hydrogen atom or a group represented by the formula —CHR 1 (CH) (wherein, R
  • R 13 represents a carboxyl group or a substituent having 1 to 3 substituents selected from the above-mentioned substituent group d, or a phenyl group.
  • N2 represents an integer of 0 to 3. ).
  • a 1 is the formula [0026]
  • R 14 represents a C alkyl group having one C alkoxy group.
  • a 1 is a 6-quinolyl group, a [1,5] naphthyridine 2-yl group, a 6-quinoxalinyl group, an imidazo [1,2-a] pyridine-6-yl group, a benzothiazole-6- Yl group, 1H pyro-opened [2,3b] pyridine 5-yl group, pyro-opened [3,2-b] pyridine 1-yl group, thieno [2,3-b] pyridine-5-yl group, Thieno [3,2-b] pyridine 6-yl group or fluoro [3,2-b] pyridine 6-yl group (where A 1 is a substituent selected from the above-mentioned substituent groups c-1 and c-2 [3] The compound according to [3], which has 1 to 3 groups, or a salt thereof, or a hydrate thereof; [11]: A 1 is a 6 quinolyl group, [1, 5] Naphthyridine 2-yl group, 6 qui
  • a 1 is [1, 5] naphthyridine-2-yl group, a salt thereof, or a hydrate thereof;
  • a 1 is an imidazo [1,2-a] pyridine 6-yl group, a salt thereof, or a hydrate thereof;
  • a 1 is 3 pyridyl, virazinyl, pyrimidinyl, quinolyl, isoquinolyl , Naphthyridyl, quinoxalinyl, cinnolyl, quinazolyl, imidazopyridyl, benzothiazolyl, benzoxazolyl, benzimidazolyl, indolyl, pyropyridyl, chenobiridyl, flopyridyl, 2,3-dihydro-1H pyro-opened [2,3-b] pyridine 5-yl group or benzothiadiazolyl group (where A 1 is selected from the above-mentioned substituent groups a-1 and a-2 [3] the compound according to [3], which has 1 to 3 substituents, or 3 or more, or a hydrate thereof;
  • a 1 represents 3 pyridyl group, birazinyl group, pyrimidinyl group, quinolyl group, isoquinolyl group, naphthyridyl group, quinoxalinyl group, cinnolyl group, quinazolyl group, imidazopyridyl group, benzothiazolyl group, benzothiazole group Oxazolyl group, benzimidazolyl group, indolyl group, pyrroyl pyridyl group, chenobiridyl group, flopyridyl group, 2,3-dihydro—1H pyroporous [2,3-b] pyridine 5-yl group or benzothiadiazo
  • a 1 is a aryl group (provided that A 1 has 1 to 3 substituents selected from the above-mentioned substituent groups c-1 and c-2) or Salts or hydrates thereof;
  • a 1 is 3 pyridyl group, birazinyl group, pyrimidinyl group, quinolyl group, isoquinolyl group, naphthyridyl group, quinoxalinyl group, cinnolyl group, quinazolyl group, imidazopyridyl group, benzothiazolyl group, benzo Oxazolyl group, benzimidazolyl group, indolyl group, pyrroyl pyridyl group, chenobiridyl group, flopyridyl group, 2,3-dihydro—1H pyroporous [2,3-b] pyridine 5-yl group or benzothiadiazo A aryl group (where A 1 has 1 or 3 substituents selected from the following substituent groups c, —1 and c, —2) [3].
  • each group described in the substituent group c′-2 has 1 to 3 substituents selected from the following substituent group d ′;
  • E represents a furyl group, a cheryl group, a pyrrolyl group, a phenyl group or a pyridyl group (provided that E represents one or two substituents selected from the aforementioned substituent groups a-1 and a-2) [3]-[20], the compound according to 1, or a salt thereof or a hydrate thereof;
  • E is a furyl group, a cheryl group, a pyrrolyl group, a phenyl group or a pyridyl group (provided that E is a substituent selected from the following substituent groups e-1 and e-2, 1 or 2 [3]-[20] V, the compound according to 1, or a salt thereof or a hydrate thereof; [Substituent group e-1]
  • Halogen atom hydroxyl group, C alkyl group, C alkenyl group, C alkynyl group, C
  • 6-10 3-8 6-10 1-6 alkoxy group, 5-10-membered heterocyclic C alkoxy group, C arylthio group, C aryl
  • each group described in the substituent group e-2 has 1 to 3 substituents selected from the following substituent group f;
  • Halogen atom hydroxyl group, cyano group, amino group, nitro group, C cycloalkyl group, C
  • E represents a furyl group, a cheryl group, a pyrrolyl group, a phenyl group or a pyridyl group (provided that E has one substituent selected from the following substituent groups g-1 and g-2) [3] one [20] V, the compound according to 1, or a salt thereof or a hydrate thereof;
  • each group described in the substituent group g-2 is a substituent selected from the following substituent group h. Or three;
  • Halogen atom hydroxyl group, cyano group and C alkyl group
  • E is a 2-furyl group, a 2-chloro group, a 3-pyrrolyl group, a phenyl group, a 2-pyridyl group or a 3-pyridyl group (where E is the substituent group g— [1]
  • E is a 2-furyl group, a 2-phenyl group, a 3-pyrrolyl group, a phenyl group, a 2-pyridyl group or a 3-pyridyl group (where E is the substituent [3]
  • R ⁇ R 2 , R 6 and R 7 have the same meanings as defined above, respectively), or the compound according to [25], a salt thereof, or a hydrate thereof;
  • a 1 is the formula [0032] [Formula 15]
  • a 1 is [1, 5] naphthyridine-2-yl group, a salt thereof, or a hydrate thereof;
  • a 2 has a 6 quinolyl group, a 4-quinazolinyl group or an amino group, and may mean a pyrido [2,3-d] pyrimidin-4-yl group;
  • R 1G is a C alkyl group, C aryloxy group or C aryl C alkoxy
  • 1-6 6-10 6-10 1-6 means a group. Or a salt thereof or a hydrate thereof;
  • X 2 is a group represented by the formula NH—CH— or a group represented by the formula CH—NH—
  • [36] a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising the compound according to [3] or [34], a salt thereof, or a hydrate thereof;
  • an antifungal agent comprising a compound according to [3] or [34] or a salt thereof or a hydrate thereof as an active ingredient;
  • [38] a method for preventing or treating a fungal infection by administering a pharmacologically effective amount of the compound according to [3] or [34], a salt thereof, or a hydrate thereof;
  • [40] A method for preventing or treating fungal infection by administering a pharmacologically effective amount of the antifungal agent described in [1].
  • the structural formula of a compound may represent a certain isomer for the sake of convenience.
  • the present invention includes all geometric isomers, optical isomers based on asymmetric carbon, and stereoisomers which occur in the structure of a compound. And isomers such as tautomers and mixtures of isomers, and may be any one of isomers or a mixture, which is not limited to the description of the formula for convenience. Therefore, the compounds of the present invention have an asymmetric carbon atom in the molecule and may have optically active and racemic forms. The present invention is not limited thereto, and includes any of them. In addition, polymorphism may exist, but is not limited thereto, and any one of the crystal forms may be single or a mixture of crystal forms.
  • the compounds according to the present invention include anhydrous and hydrated compounds.
  • C alkyl group refers to an aliphatic carbon group having 116 carbon atoms.
  • C alkenyl group includes one or two double bonds.
  • V represents a linear or branched alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms, specifically, for example, ethenyl group, 1-propenyl group, 2-propenyl group, 1-butenyl group, 2-butenyl group, 3-butenyl group, 2-methyl-1-probel group, pentenyl group, 3-methyl 2-butenyl group, hexyl group, hexane gel group, etc. And preferably a petroleum group, a 1-probele group, a 2-probele group, a 1-buturel group, a 2-butyrate group, a 3-butyle group, a 2-methyl-1probele group, 3-methyl-2-butul group and the like.
  • C alkyl group refers to a group containing one or two triple bonds.
  • V represents a linear or branched alkynyl group having 2 to 6 carbon atoms, specifically, for example, an ethur group, a 1-propyl group, a 2-propyl group, Examples thereof include a 1-butyl group, a 2-butyl group, a 3-butyl group, a pentyl group, a hexyl group, a hexanediyl group, and the like.
  • C cycloalkyl group refers to a cyclic C 3-8 alkyl group.
  • An aliphatic hydrocarbon group specifically, for example, a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, a cycloheptyl group, a cyclooctyl group, etc., preferably a cyclopropyl group, a cyclobutyl group Group, cyclopentyl group, cyclohexyl group and the like.
  • c alkoxy group refers to a “c alkyl group” defined above.
  • C alkylthio group refers to a “C alkyl
  • 1-6 group '' means a group in which a sulfur atom is bonded to the terminal, specifically, for example, a methylthio group, an ethylthio group, an npropylthio group, an isopropylthio group, an n-butylthio group, Isobutylthio, sec-butylthio, tert-butylthio, n-pentylthio, isopentylthio, sec pentylthio, neopentylthio, 1-methylbutylthio, 2-methylbutylthio, 1,1-dimethylpropyl Thio, 1,2-dimethylpropylthio, n-xylthio, isohexylthio, 1-methylpentylthio, 2-methylpentylthio, 3-methylpentylthio, 1,1-dimethylbutylthio 1,2-dimethylbutyl Thio, 2,2 dimethylbutyl
  • C alkylcarbon group refers to the above-mentioned “C alkyl”.
  • 1-6 alkyl group is a group in which a carbonyl group is bonded to the end of the alkyl group. Specific examples include a methylcarbyl group, an ethylcarbyl group, an n-propylcarbyl group, and an isopropyl group. Pillcarbonyl group and the like.
  • C alkoxycarbonyl group refers to the above-mentioned “C alkoxy group”.
  • 1-6 alkoxy group means a group in which a carbonyl group is bonded to the end of the group, specifically, for example, a methoxycarbyl group, an ethoxycarbol group, an n-propoxycarbol group And isopropoxycarbol groups.
  • c alkylsulfur group refers to the above-mentioned “c alkyl group”.
  • 1-6 alkyl group '' is a group in which a sulfonyl group is bonded to the terminal of the alkyl group, specifically, for example, a methylsulfol group, an ethylsulfol group, an n-propylsulfol group, an isopropyl And a rusulfol group.
  • C alkenyloxy group refers to the above-mentioned “C alkenyl group”.
  • C alkenylthio group refers to the above-mentioned "C alkenylthio group”.
  • C alkyl-oxy group refers to the aforementioned “C alkyl group”.
  • 2-6 2-6 quinyl group "means a group in which an oxygen atom is bonded to the terminus, and specifically includes, for example, an ethuroxy group, a 1-propyloxy group, a 2-propyloxy group, a 1-butyl- A methoxy group, a 2-butoxy group, a 3-butoxy group, a pentoxy group, a hexoxy group, a hexanediynoxy group, and the like, preferably an ethoxy group, a 1-propyloxy group, A propyloxy group, a 1-butyroxy group, a 2-butoxy group, a 3-butynyloxy group, and the like.
  • the term "c alkylthio group” refers to the aforementioned "alkyl
  • a sulfur atom bonded to the terminal of the ⁇ -aryl group '' specifically, for example, ethynylthio, 1-propynylthio, 2-propynylthio, 1-butynylthio, 2-butynylthio, 3 —Butynylthio, pentynylthio, hexynylthio, hexanediynylthio and the like, and preferably ethynylthio, 1-propynylthio, 2-propylthio, 1-propylthio, 2-butyl -Luthio group, 3-butynylthio group and the like.
  • C cycloalkoxy group refers to the aforementioned "C cyclo
  • c cycloalkylthio group refers to the above definition “
  • c cycloalkylalkyl group is defined as above.
  • a substituted group means, for example, a cyclopropylmethyl group, a cyclobutylmethyl group, a cyclopentylmethyl group, a cyclohexylmethyl group, a cyclopropylethyl group, a cyclobutylethyl group, a cyclopentylethyl group, a cycloheptyl group.
  • c cycloalkyl oxy group refers to the aforementioned
  • a cyclopropylmethoxy group examples include a methoxy group, a cyclopentylmethoxy group, a cyclohexylmethoxy group, a cyclopropylethoxy group, a cyclobutylethoxy group, a cyclopentylethoxy group, and a cyclohexylethoxy group.
  • c cycloalkyl C alkylthio group refers to
  • 1-6 3-8 group '' specifically, for example, a cyclopropylmethylthio group, a cyclobutylmethylthio group, a cyclopentylmethylthio group, a cyclohexylmethylthio group, a cyclopropylethylthio group , Cyclobutylethylthio, cyclopentylethylthio, cyclohexylethylthio and the like.
  • c cycloalkylidene C alkyl group refers to carbon
  • C aryl group refers to an aromatic carbon having 6 to 10 carbon atoms.
  • a hydrogenated cyclic group specifically, for example, a phenyl group, a 1-naphthyl group, a 2-naphthyl group, an indenyl group, an azulenyl group, a heptalenyl group, etc., preferably a phenyl group, a 1-naphthyl group And 2-naphthyl groups.
  • C aryloxy group refers to the "C aryl group” defined above.
  • 6—10 6—oxyl group means a group in which an oxygen atom is bonded to the end of the group, for example, phenoxy, 1-naphthyloxy, 2-naphthyloxy, indenyloxy, Examples include a renoxy group and a hepta-leoxy group, and preferred are a phenoxy group, a 1-naphthyloxy group and a 2-naphthyloxy group.
  • C arylthio group refers to the "C aryl thio group” defined above.
  • 6-10 6-10) means a group in which a sulfur atom is bonded to the end of the group, specifically, for example, phenylthio, 1-naphthylthio, 2-naphthylthio, indenylthio, azulenylthio, etc.
  • Group, heptalylthio group, etc. preferably a phenylthio group, A luthio group and a 2-naphthylthio group.
  • C aryl C alkyl group refers to the aforementioned "C
  • 6-10 1-6 1 alkyl group '' can be substituted with any of the above-defined ⁇ aryl group ''
  • phenyl C alkyl group refers to the above-mentioned "C
  • 1-6 1-6 alkyl group '' in which any hydrogen atom is replaced by a phenyl group, and specific examples include a benzyl group, a phenethyl group, and a 3-phenyl-1-propyl group.
  • C aryl C alkoxy group refers to the aforementioned "C
  • benzyloxy group a 1-naphthylmethoxy group, a 2-naphthylmethoxy group, a phenethyloxy group, a 1-naphthylethoxy group, a 2-naphthylethoxy group, and a 3-phenyl-1-propoxy group.
  • phenyl C alkoxy group refers to the above-mentioned definition "C
  • 1-6 1-6 alkoxy group '' means a group in which any hydrogen atom is substituted with a phenyl group, and specific examples include a benzyloxy group, a phenethyloxy group, and a 3-phenyl-1-propoxy group. .
  • mono-C alkenyl group refers to one of the amino groups.
  • examples thereof include a lumino group, a 3-methyl-2-butyramino group, a hexyl-lamino group, and a hex-samino-lamino group, and are preferably an etylamino group, a 1-propenylamino group, a 2-prolamino group, and a 1-butylamino group.
  • an ethlamino group, a 1-propylamino group, a 2-propylamino group, a 1-butylamino group, a 2-butylamino group, a 3-butylamino group, a pentylamino group, a hexynylamino group, Hexandi-lamino group and the like are preferred, and preferably an ethlamino group, a 1-propyl-lamino group, a 2-propyl-lamino group, a 1-l-l-lamino group, a 2-l-l-lamino group, a 3-l-l-lamino group and the like. It is.
  • cyclopropylamino group for example, cyclopropylamino group, cyclobutylamino group, cyclopentylamino Groups, a cyclohexylamino group, a cycloheptylamino group, a cyclooctylamino group and the like, and preferably a cyclopropylamino group, a cyclobutylamino group, a cyclopentylamino group, a cyclohexylamino group and the like.
  • mono-C arylamino refers to one of the amino groups.
  • Examples thereof include a phenylamino group, a 1-naphthylamino group, a 2-naphthylamino group, an indulamino group, an azulenylamino group, a heptalenylamino group and the like, and preferably a phenylamino group, a 1-naphthylamino group and a 2-naphthylamino group.
  • examples thereof include an ethylamino group, a cyclopentylethylamino group, and a cyclohexylethylamino group.
  • benzylamino group 1-naphthylmethylamino group, 2-naphthylmethylamino group, phenethylamino group, 1-naphthylethylamino group, 2-naphthylethylamino group and the like.
  • di-C alkylamino group refers to two of the amino groups
  • a hydrogen atom is replaced by the same or different, "c alkyl group" defined above;
  • N—C alkenyl-N—C alkylamino group N—C alkenyl-N—C alkylamino group
  • N—C alkyl-Lu—N—C alkylamino group used herein is defined as
  • N-methyl-N-methylamino N-1-propyl-N-methylamino, N-2-propyl-N-methylamino, N-1-methyl-N-methylamino, N-2 N-methylamino, N-3-methyl N-methylamino, N-pentyl-N-methylamino, N-kisullu-N-methylamino, N-xanthyl-N-methylamino, etc.
  • N-methylamino group N-1-propynyl-N-methylamino group, N-2-propyl-N-methylamino group, N-1-methyl-amino, N-2-methylamino group, N-2-methyl-amino group L-N-methylamino group, N-3 petit-Lu N-methylamino group and the like.
  • N—C cycloalkyl N—C alkylamino group used in this specification
  • N—C aryl N—C alkylamino group refers to
  • N-methylamino N-1 methyl-amino, N-2-naphthyl N-methylamino, N-indenyl-N-methylamino, N-azulenyl-N-methylamino, N-heptarene N-methylamino
  • N-phenyl N-methylamino group N-1-naphthyl-N-methylamino group, N-2-naphthyl-N-methylamino group and the like.
  • Alkyl group '' and the other hydrogen atom is replaced with the above-defined ⁇ c alkyl group ''.
  • N-benzyl N-methylamino group N-1-naphthylmethyl-N-methylamino group, N-2-naphthylmethyl-N-methylamino group, N-phenethyl-N-methylamino group, N-1 —Naphthylethyl-N—Methylamino group, N—2-Naphthylethyl N -Methylamino group and the like.
  • halogen atom means a fluorine atom, chlorine atom, bromine atom or iodine atom, and is preferably a fluorine atom, chlorine atom or bromine atom.
  • heteroatom means a nitrogen atom, sulfur atom or oxygen atom.
  • the term “5-10 membered heterocyclic group” refers to a group in which the number of atoms constituting a ring is 5 to 10, and one or more hetero atoms in the atoms constituting the ring. It means a monovalent group derived by removing one hydrogen atom at any position from an aromatic or non-aromatic ring containing an atom.
  • a furyl group eg, 2-furyl group, 3-furyl group, etc.
  • a cher group eg, 2-phenyl group, 3-pyrenyl group (eg, 1-pyrrolyl group, 2-pyrrolyl group, 3-pyrrolyl group, etc.)
  • pyridyl group eg, 2-pyridyl group, 3-pyridyl group, 4-pyridyl group, etc.
  • virazinyl group Pyridazyl groups (eg, 3-pyridazyl group, 4-pyridazinyl group, etc.)
  • pyrimidinyl groups eg, 2-pyrimidyl group, 4-pyrimidinyl group, 5 pyrimidyl group, etc.
  • triazolyl groups eg, 1, 2,3-triazolyl group, 1,2,4 triazolyl group, etc., tetrazolyl group (eg, 1H
  • non-aromatic "5-10 membered heterocyclic group” specifically, for example, a pyrrolidinyl group, a piperidyl group, a homopiberidyl group, a piperazyl group, a homopiperazyl group, a morpholinyl group, Thiomorpholinyl group, tetrahydrofuryl group, tetrahydroviranyl group and the like.
  • a “5-10 membered heterocyclic group containing at least one nitrogen atom” has 5 to 10 ring-forming atoms, and one to multiple ring-forming atoms.
  • Aromatic or aromatic containing several heteroatoms and containing at least one nitrogen atom A monovalent group derived by removing one hydrogen atom at any position from a non-aromatic ring.
  • a furylmethyl group for example, a furylmethyl group, a cyenylmethyl group, a pyrrolylmethyl group, a pyridylmethyl group, a triazolylmethyl group, a tetrazolylmethyl group, a thiazolylmethyl group, a pyrazolylmethyl group, and an oxalic group.
  • Zolylmethyl group benzo [1,3] dioxolemethyl group, tetrahydrofurylmethyl group, furylethyl group, ceruethyl group, pyrrolylethyl group, pyridylethyl group, triazolylethyl group, tetrazolylethyl group, thiazolylethyl And a pyrazolylethyl group, an oxazolylethyl group, a benzo [1,3] dioxoleethyl group, a tetrahydrofurylethyl group, and the like.
  • furyl C alkyl group refers to the above-mentioned “C alkyl”
  • 1-6 1-6 means a group in which any hydrogen atom in the group is substituted with a furyl group, and specific examples include a furylmethyl group and a furylethyl group.
  • Chenyl C alkyl group refers to the term “c
  • 1-6 1-6 means a group in which any hydrogen atom in the “alkyl group” is substituted with a phenyl group, and specific examples include a phenylmethyl group, a chelethyl group and the like.
  • 1-6 1-6 alkyl group "means a group in which an arbitrary hydrogen atom is substituted with a benzofuryl group, and specific examples include a benzofurylmethyl group and a benzofurylethyl group.
  • benzocenyl C alkyl group refers to the aforementioned “c Alkyl group '' means a group obtained by substituting any hydrogen atom with a benzochel group.
  • a benzothenylmethyl group, a benzothenylethyl group and the like can be mentioned.
  • the term "5-10 membered heterocyclic group” refers to a group in which an oxygen atom is bonded to the terminus of the above defined "5-10 membered heterocyclic group”.
  • a furyloxy group for example, a furyloxy group, a cheloxy group, a pyrrolyloxy group, a pyridyloxy group, a triazolyloxy group, a tetrazolyloxy group, a thiazolyloxy group, a pyrazolyloxy group, an oxazolyloxy group, or a benzoyl group.
  • a substituted group means, specifically, for example, a furylmethoxy group, a cherrymethoxy group, a pyrrolylmethoxy group, a pyridylmethoxy group, a triazolylmethoxy group, a tetrazolylmethoxy group, a thiazolylmethoxy group, a virazolylmethoxy group.
  • oxazolylmethoxy group oxazolylmethoxy group, benzo [1,3] dioxolemethoxy group, tetrahydrofurylmethoxy group, furylethoxy group, chenylethoxy group, pyrrolylethoxy group, pyridylethoxy group, triazolylethoxy group, tetrazoli Examples include a ruethoxy group, a thiazolylethoxy group, a pyrazolylethoxy group, an oxazolylethoxy group, a benzo [1,3] dioxoleethoxy group, and a tetrahydrofurylethoxy group.
  • furyl C alkoxy group refers to the aforementioned "C alcohol”.
  • 1-6 means a group in which an arbitrary hydrogen atom in 1-6 xy group is substituted with a furyl group, and specific examples include a furylmethoxy group and a furylethoxy group.
  • Chenyl c alkoxy group refers to the above-defined “c
  • 1-6 1-6 means a group in which an arbitrary hydrogen atom in the “oxy group” is substituted with a phenyl group, and specific examples include a phenyl group and a phenyl group.
  • 1-6 1-6 means a group in which any hydrogen atom in the “Coxy group” is substituted with a pyridyl group, and specific examples include a pyridylmethoxy group and a pyridylethoxy group.
  • any hydrogen atom in the “C alkylthio group” is replaced with the above-mentioned “5-10 membered heterocyclic group” Group '', specifically, for example, furylmethylthio, chloromethylthio, pyrrolylmethylthio, pyridylmethylthio, triazolylmethylthio, tetrazolylmethylthio, thiazolyl Methylthio group, birazolylmethylthio group, oxazolylmethylthio group, benzo [1,3] dioxolemethylthio group, tetrahydrofurylmethylthio group, furylethylthio group, cetylethylthio group, pyrrolylethylthio group, pyridylethylthio group , Triazolylethylthio group, tetrazolylethylthio group, thiazolylethylthio group, vilazolylethylthi
  • one hydrogen atom in the amino group is defined as “5-10 membered heterocyclic C alkyl group” in the above definition.
  • a substituted group means, for example, a furylmethylamino group, a phenylmethylamino group, a pyrrolylmethylamino group, a pyridylmethylamino group, a triazolylmethylamino group, a tetrazolyl group.
  • 1-6 1-6 alkylamino group refers to a group in which one hydrogen atom in an amino group is substituted with the above-defined" 5-10 membered heterocyclic C alkyl group "and the other hydrogen atom is substituted with the above-mentioned” C 1-6 1-6
  • C aryloxy C alkyl group is defined as
  • any hydrogen atom in the “c alkyl group” is replaced by the above-mentioned “c aryloxy group”.
  • a substituted group specifically, for example, a phenoxymethyl group, a 1-naphthyloxymethyl group, a 2-naphthyloxymethyl group, an induroxymethyl group, an azure-loxymethyl group, a heptalenyloxymethyl group and the like. And preferably a phenoxymethyl group, a 1-naphthyloxymethyl group, a 2-naphthyloxymethyl group and the like.
  • 1-6 1-6 alkyl group "in which an arbitrary hydrogen atom is substituted with a phenoxy group, and specific examples include a phenoxymethyl group.
  • the “5-10 membered heterocyclic oxy C alkyl group” refers to the aforementioned
  • Group '' specifically, for example, a furyloxymethyl group, a cheloxymethyl group, a pyrrolyloxymethyl group, a pyridyloxymethyl group, a triazolyloxymethyl group, a tetrazolyloxy group.
  • the term “pyridyloxy C alkyl group” refers to the aforementioned “C
  • a group in which an arbitrary hydrogen atom in “1-6 1-6 alkyl group” is substituted with a pyridyl group and specific examples include a pyridyloxymethyl group.
  • “having a substituent” means having one or more substituents in any combination at a substitutable site.
  • A is a 5- to 10-membered heterocyclic group containing at least one nitrogen atom (where A is a substituent selected from the aforementioned substituent group a-1 or a-2) May have 1 to 3 groups).
  • ⁇ A '' preferably a 3-pyridyl group, a virazinyl group, a pyrimidinyl group, a pyrazolyl group, a quinolyl group, an isoquinolyl group, a naphthyridyl group, a quinoxalinyl group, a cinnolinyl group, a quinazolinyl group, an imidazopyridyl group, a benzothiazolyl group , Benzoxazolyl group, benzimidazolyl group, indolyl group, 1H-pyrrolopyridyl group, chenobiridyl group, flopyridyl group, 2,3-dihydro-1H pyroport [2,3-b] pyridin-5-yl group, An aromatic 5- to 10-membered heterocyclic group containing at least one nitrogen atom such as a benzothiadiazolyl group or a pyrido [
  • Eight 1 as used herein, a 3-pyridyl group, Pirajuru group, pyrimidine - group, pyrazolyl group, quinolyl group, isoquinolyl group, naphthyridinyl group, a quinoxalinyl group, Niino Riniru group, quinazolinyl group, imidazopyridyl group Benzothiazolyl, benzoxazolyl, benzimidazolyl, indolyl, pyropyridyl, chenobiridyl, floppyridyl, 2,3-dihydro-1Hpyro [2,3-b] pyridine-5-yl or base
  • a benzothiadiazolyl group (however, each of the above groups may have 1 to 3 substituents selected from the above-mentioned substituent groups a-1 and a-2).
  • ⁇ '' preferably a 3 pyridyl group, a quinolyl group, a naphthyridyl group, a quinoxalinyl group, an imidazopyridyl group, a benzothiazolyl group, a pyrroyl pyridyl group, a chenobiridyl group or a flopyridyl group (each of which The group may have 1 to 3 substituents selected from the substituent groups a-1 and a-2.
  • a 3-pyridyl group preferably a 6-quinolyl group, a [1,5] naphthyridine-2-yl group, a 6-quinoxalinyl group, an imidazo [1,2-a] pyridine-6-yl group, a benzothiazole — 6-yl group, 1H-pyro [2,3-b] pyridine 5-yl group, pyro [3,2-b] pyridine 1-yl group, thieno [2,3-b] pyridine 5 —Yl group, thieno [3,2-b] pyridine 6-yl group or flow [3,2-b] pyridine-6-yl group (provided that the above groups are the substituent groups c-1 and And may have 1 to 3 substituents selected from C-2).
  • R 14 has the same meaning as defined above, a 6-quinolyl group, a [1,5] naphthyridin-2-yl group or an imidazo [1,2] -a] pyridine-6-yl group.
  • the "eight 1" preferably 3-pyridyl group, Birajiniru group, pyrimidinyl group, quinolyl group, isoquinolyl group, naphthyridinyl group, quinoxalinyl group, cinnolinyl group, Kinazo Riniru group, imidazopyridyl group, benzothiazolyl group, Oxazolyl group, benzimidazolyl group, indolyl group, pyrroyl pyridyl group, chenobiridyl group, flopyridyl group, 2,3-dihydro-1H-pyrro [2,3-b] pyridine 5-yl group or benzo A thiadiazolyl group (however, A 1 may have 1 to 3 substituents selected from the above-mentioned substituent groups a-1 and a-2), and more preferably a 3-pyridyl group , Birazinyl, pyrimidinyl, quinolyl,
  • ⁇ E '' represents a furyl group, a chel group, a pyrrolyl group, a phenyl group, a pyridyl group, a tetrazolyl group, a thiazolyl group, or a pyrazolyl group (provided that each of the above groups is the substituent group a -1 and a-2 having one or two substituents selected from a-2).
  • ⁇ E '' preferably a furyl group, a phenyl group, a pyrrolyl group, a phenyl group or a pyridyl group (wherein each of the above groups is one or more of the substituents selected from the substituent groups a-1 and a-2) And more preferably a furyl group, a chel group, a pyrrolyl group, a phenyl group or a pyridyl group (provided that each of the above groups is selected from the substituent groups e-1 and e-2).
  • a furyl group preferably a phenyl group, a phenyl group, a phenyl group or a pyridyl group (provided that the above-mentioned groups are the above-mentioned substituent groups g-1 and g-1). And one substituent selected from g-2) and particularly preferably a 2-furyl group, a 2-phenyl group, a 3-pyrrolyl group, a furyl group, a 2-pyridyl group or a 3-pyridyl group (provided that And each of the above groups is the substituent group g-1 or g-2. .
  • compound (I - a), the definition "X 1", the definition "" and the definition “E” optionally set look combined I ⁇ product respectively
  • DA 1 is a 3-pyridyl group and E is a furyl group
  • a 1 is a naphthyridinyl group, compound E is a furyl group,: 12) A 1 is Nafuchiriji - a group, the compound E is a thienyl group,: 13) A 1 is located in naphthyridinyl A compound wherein E is a pyrrolyl group;: 14) ⁇ is a naphthyridinyl group; E is a phenyl group;: 15) a compound wherein A 1 is a naphthyridyl group and E is a pyridyl group; A) a compound wherein A 1 is a quinoxalinyl group and E is a furyl group; 17) a compound wherein A 1 is a quinoxalinyl group and E is a phenyl group; 18) A 1 is a quinoxalinyl group and E is pyrrolyl compound is a group, i9) a 1 is a quinoxalinyl group, compound
  • (lS) A 1 is an imidazo [1,2-a] pyridine 6-yl group, a compound in which E is a pyrrolyl group, octa-imidazo, 2-a] pyridine 6-yl group, and E is A compound which is a phenol group,
  • the compound (I-b) is preferably a compound that can arbitrarily combine the above-mentioned definition ⁇ X 2 '', the above-mentioned definition ⁇ A 2 '' and the above-mentioned definition ⁇ R 1C> ''
  • (1) 2 is a group represented by the formulas 0 to 11; A 2 is a 6 quinolyl group; R 1C) is a C
  • 26-C10-C is a compound which is an alkoxy group
  • (2) 2 is a group represented by the formula 3-1, A 2 is a 6 quinolyl group, and R 1G is a C
  • 26-C10-C is a compound which is an alkoxy group
  • X 2 is a group represented by the formula NH—CH—, A 2 is a 6-quinolyl group, and R 1G is C
  • X 2 is a group represented by the formula CH—NH—; A 2 is a 6-quinolyl group;
  • X 2 is a group represented by the formula NH—CH—; A 2 is a 4-quinazolinyl group;
  • a compound that is an alkyl group A compound that is an alkyl group
  • X 2 is a group represented by the formula NH—CH—, and A 2 is a pyrido which may have an amino group [
  • R 1G is a C aryl C alkoxy group
  • X is a group represented by the formula CH—NH—, A is a 6 quinolyl group, and R 1U is C A compound which is an aryl c alkoxy group,
  • X 2 is a group represented by the formula NH—CH—, A 2 is a 4-quinazolinyl group, and R 1G is C
  • a compound that is an alkyl group A compound that is an alkyl group
  • X 2 is a group represented by the formula NH—CH—, A 2 is a 4-quinazolinyl group, and R 1G is C
  • X 2 is a group represented by the formula NH—CH—, and A 2 is a pyrido which may have an amino group [
  • R 1G is a C aryl C alkoxy group
  • salt includes, for example, salts with inorganic acids, salts with organic acids, salts with inorganic bases, salts with organic bases, salts with acidic or basic amino acids, and the like. Among them, pharmacologically acceptable salts are preferred.
  • Preferred examples of salts with inorganic acids include, for example, salts with hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, and the like.
  • Preferred examples of salts with organic acids include, for example, acetic acid, succinic acid And salts with fumaric acid, maleic acid, tartaric acid, citric acid, lactic acid, stearic acid, benzoic acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid and the like.
  • the salt with an inorganic base include, for example, alkali metal salts such as sodium salts and potassium salts, alkaline earth metal salts such as calcium salts and magnesium salts, aluminum salts, and ammonium salts.
  • Can be Preferred examples of the salt with an organic base include, for example, salts with dimethylamine, diethanolamine, medalmine, N, N-dibenzylethylenediamine and the like.
  • Preferred examples of the salt with an acidic amino acid include, for example, salts with aspartic acid and glutamic acid.
  • Preferred examples of the salt with the basic amino acid include salts with arginine, lysine, ortin and the like. Is mentioned.
  • antifungal agent means a prophylactic or therapeutic agent for a fungal infection.
  • the compound according to the present invention or a salt thereof or a hydrate thereof can be prepared by a commonly used method using tablets, powders, fine granules, granules, coated tablets, capsules, syrups, troches, inhalants, suppositories. , Injections, ointments, eye ointments, tapes, eye drops, nasal drops, ear drops, They can be formulated as poultices, lotions and the like. Excipients, binders, lubricants, coloring agents, flavoring agents and stabilizers, emulsifiers, absorption enhancers, surfactants, PH regulators, preservatives, etc.
  • Agents, antioxidants and the like can be used, and components generally used as a raw material for pharmaceutical preparations are blended and formulated by a conventional method.
  • a conventional method for example, to produce an oral preparation, the compound of the present invention or a pharmacologically acceptable salt and excipient thereof, and, if necessary, a binder, a disintegrant, a lubricant, a coloring agent, and a flavoring agent are required.
  • powders, fine granules, granules, tablets, coated tablets, capsules, etc. are prepared in the usual manner.
  • These components include, for example, animal and plant oils such as soybean oil, beef tallow, and synthetic glycerides; hydrocarbons such as liquid paraffin, squalane, and solid paraffin; esters such as otatyl dodecyl myristate and isopropyl myristate Oil; for example, higher alcohols such as cetostearyl alcohol and behyl alcohol; silicone resin; silicone oil; for example, polyoxyethylene fatty acid ester, sorbitan fatty acid ester, dalyserine fatty acid ester, polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester Surfactants such as polyoxyethylene, hydrogenated castor oil, and polyoxyethylene polyoxypropylene block copolymers; for example, hydroxyethyl cellulose, polyacrylic acid, carboxyvinyl polymer, polyethylene glycol, polyvinyl alcohol; Water-soluble polymers such as rupyrrolidone and methylcellulose; lower alcohols such as ethanol and isopropanol; polyhydr
  • Excipients include, for example, lactose, corn starch, sucrose, glucose, mannitol, sorbitol, crystalline cellulose, silicon dioxide, and the like.
  • Binders include, for example, polyvinyl alcohol, polyvinyl ether, methyl cellulose, and ethyl cellulose. Gum arabic, tragacanth, gelatin, shellac, hydroxypropylmethylcellulose, hydroxypropylcellulose, polyvinylpyrrolidone, polypropylene glycol, polyoxyethylene, block polymer, medalmin, etc. , Crystal cell source, calcium carbonate, sodium bicarbonate, calcium citrate, dextrin, octyne, carboxymethylcellulose, etc.
  • Magnesium phosphate, talc, polyethylene glycol, silica, hydrogenated vegetable oils, etc. are permitted to be added to pharmaceuticals as coloring agents.
  • Power flavoring agents include, for example, cocoa powder, coconut powder, Arosan, heart oil, dragon brain, cinnamon powder and the like are used. Of course, these tablets' granules can be sugar-coated and optionally coated as needed.
  • a compound of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof is required to contain a pH adjuster, a solubilizing agent, an isotonic agent and the like. If necessary, a solubilizing agent, a stabilizing agent, etc.
  • the method for producing the external preparation is not limited, and it can be produced by a conventional method. That is, as a base material used for formulation, various raw materials usually used for pharmaceuticals, quasi-drugs, cosmetics, and the like can be used. Specific examples of the base materials used include animal and vegetable oils, mineral oils, ester oils, waxes, higher alcohols, fatty acids, silicon oils, surfactants, phospholipids, alcohols, and polyhydric acids. Examples include raw materials such as alcohols, water-soluble polymers, clay minerals, and purified water. If necessary, for example, pH adjusters, antioxidants, chelating agents, antiseptic / antifungal agents, coloring agents, fragrances, etc.
  • the base material of the external preparation according to the present invention is not limited to these. If necessary, a component having a differentiation-inducing effect, a blood flow promoter, a bactericide, an anti-inflammatory agent, a cell activator, a vitamin, an amino acid, a humectant, a keratolytic agent, and the like can be added.
  • the amount of the base material to be added is an amount that usually results in a concentration set in the production of an external preparation.
  • the compound according to the present invention or a salt thereof or a hydrate thereof is administered, its form is not particularly limited, and it may be administered orally or parenterally by a commonly used method.
  • a commonly used method for example, tablets, powders, granules, capsules, syrups, troches, inhalants, suppositories, injections, ointments, eye ointments, tapes, eye drops, nasal drops, ear drops, cataplasms, It can be formulated and administered as an agent such as a lotion.
  • the dose of the medicament according to the present invention can be appropriately selected according to the degree of symptoms, age, sex, body weight, dosage form, type of salt, specific type of disease, and the like.
  • Dosage may vary significantly depending on the type of disease, severity of the disease, age of the patient, gender difference, difference in sensitivity to the drug, etc.
  • oral preparations it is usually 1-100 OOmg per day, preferably as an adult, preferably Administer 10-2000 mg once or several times daily.
  • the method for producing the compound represented by the formula (I) (hereinafter, referred to as compound (I)) according to the present invention will be described.
  • the compound according to the present invention can be synthesized using ordinary organic synthesis means.
  • the conversion of the substituents on A and E in compound (I) according to the present invention can be performed by the methods shown in the following [Production method 4-1] to [Production method 4-5].
  • the compound (lb) a commercially available product can be used as it is, or it can be produced from a commercially available product by a known method. Furthermore, it can also be manufactured using the method described in the manufacturing example in the examples.
  • the compound (lc) a commercially available product can be used as it is, or it can be produced from a commercially available product by a known method. Further, the production examples described in the examples or [Production method 12-1] described in It can also be manufactured by a method.
  • This step is a step of obtaining compound (la) by condensing compound (lb) and compound (lc) in a solvent using a condensing agent.
  • the solvent used is not particularly limited. Examples thereof include halogenated hydrocarbons such as dichloromethane and chloroform, sulfoxides such as dimethyl sulfoxide, esters such as ethyl acetate, and tetrahydrofuran. Ethers such as 1,4 dioxane and the like, for example, amides such as N, N-dimethylformamide and N, N-dimethylacetamide are used.
  • Examples of the condensing agent include Bop (lH-1,2,3-benzotriazole-1-yloxy (tri (dimethylamino)) phospho-dimethylhexafluorophosphate), WSC (1-ethyl-3- ( 3-dimethylaminopropyl) carbodiimide 'hydrochloride), DCC (N, N-dicyclohexylcarbodiimide), CDI (carboxyimidazole), getyl phosphoryl cyanide and the like.
  • Compound (lc) is used in the amount of 1 to 1.5 equivalents based on compound (lb).
  • the condensing agent is used in an amount of 1 equivalent to 1.5 equivalents based on compound (lb). If necessary, an excess of an organic base such as triethylamine or the like may be added in excess of one equivalent force.
  • the reaction temperature is 80 ° C at room temperature and the reaction time is 10 minutes to 30 hours.
  • compound (la) can be produced from compound (lb) and compound (lc) by the method described in the following alternative method (1), (2) or (3).
  • Alternative (1) After converting the compound (lb) into an acid chloride, the acid chloride is reacted with the compound (lc) to obtain the compound (la).
  • the step of obtaining an acid chloride is carried out by reacting a compound (lb) with an equivalent to an excess of an acid chloride synthesizing reagent in the absence of a solvent or in the presence of a solvent such as dichloromethane, benzene or toluene. Be done. A catalytic amount of N, N-dimethylformamide may be added to the reaction system.
  • the acid chloride synthesizing reagent include thionyl chloride, oxalyl chloride, phosphorus trichloride, phosphorus pentachloride and the like.
  • the reaction temperature is room temperature and the reflux temperature, and the reaction time is 10 minutes to 24 hours.
  • the step of condensing the acid chloride and the compound (lc) for example, in a solvent such as dichloromethane, tetrahydrofuran or N, N-dimethylformamide, 1 to 3 equivalents of a base is added to the acid chloride.
  • a base such as dichloromethane, tetrahydrofuran or N, N-dimethylformamide
  • organic bases such as triethylamine and pyridine or potassium carbonate
  • the reaction is carried out by reacting the acid chloride with the compound (lc) in the presence of an inorganic base such as shim.
  • the compound (lc) is used in the amount of 1 to 1.5 equivalents based on the acid chloride.
  • the reaction time is from 10 minutes to 24 hours, and the reaction temperature is 0 ° C at reflux temperature.
  • Alternative method (2) After converting the compound (lb) into a mixed acid anhydride, the mixed acid anhydride is reacted with the compound (lc) to obtain the compound (la).
  • the step of obtaining a mixed acid anhydride is carried out, for example, by reacting a compound (lb) with a chloroformate such as ethyl ethyl chloroformate in the presence of a base such as triethylamine.
  • the chloroformate and the base are used in the amount of 1 to 2 equivalents based on compound (lb).
  • Reaction time is 10 minutes to 5 hours.
  • Reaction temperature is from 0 ° C to room temperature.
  • the step of condensing the mixed acid anhydride with the compound (lc) is carried out, for example, by reacting the mixed acid anhydride with the compound (lc) in a solvent such as dichloromethane, tetrahydrofuran or N, N-dimethylformamide. Be done.
  • Compound (lc) is used in the amount of 1 to 1.5 equivalents based on the mixed acid anhydride.
  • the reaction time is 10 minutes to 24 hours, and the reaction temperature is 0 ° C to 50 ° C.
  • the step of obtaining an active ester is carried out by reacting a compound (lb) and an active ester synthesis reagent in a solvent such as 1,4 dioxane and tetrahydrofuran in the presence of a condensing agent such as DCC.
  • a condensing agent such as DCC.
  • the active ester synthesis reagent include N-hydroxysuccinimide and the like.
  • the active ester synthesis reagent and the condensing agent are used in the amounts of 1 equivalent to 1.5 equivalents based on compound (lb).
  • the reaction temperature is 0 ° C and room temperature.
  • the reaction time is between 2 hours and 24 hours.
  • the step of condensing the active ester with the compound (lc) is carried out, for example, by reacting the active ester with the compound (lc) in a solvent such as dichloromethane, tetrahydrofuran or N, N-dimethylformamide.
  • Compound (lc) is used in the amount of 1 to 1.5 equivalents based on active ester.
  • the reaction temperature is 0 ° C to 50 ° C, and the reaction time is 10 minutes to 24 hours.
  • the substituents on A and E of compound (la) can be converted using a known method, and further described in [Production method 41] or [Production method 44].
  • the substituent on A of compound (la) is converted to compound (la) using the method described in [Production method 42], [Production method 43] or [Production method 45], etc. Can also convert the substituent on E it can.
  • L represents a leaving group such as a halogen atom, a methanesulfonyloxy group, or a P-toluenesulfonyloxy group.
  • a commercially available product can be used as it is, or it can be produced from a commercially available product by a known method. Further, it can also be produced using the method described in Production Examples in Examples and the method described in [Production Method 12-2] to [Production Method 12-6]. Further, each compound in the above process diagram can also be produced by converting the substituent on E using the method described in [Production method 42] to [Production method 45] or the like. [Step 1-1]
  • This step is a step of obtaining a compound (lc 2) by reducing the compound (lc 1).
  • the reducing agent for example, sodium borohydride, lithium borohydride, lithium aluminum hydride and the like can be used.
  • the solvent for example, alcohols such as methanol and ethanol, for example, tetrahydrofuran, Ethers such as chill ether can be used.
  • the reducing agent is used in the amounts of 1 equivalent to 10 equivalents based on compound (lc-1).
  • the reaction temperature is the reflux temperature of 0 ° C and the reaction time is 5 minutes to 24 hours.
  • This step is a step of obtaining a compound (lc 3) by converting a hydroxyl group of the compound (lc 2) into a leaving group.
  • L is a methanesulfo-loxy group or a p-toluenesulfo-loxy group
  • an organic base such as triethylamine.
  • Methanesulfuryl chloride or p-toluenesulfuryl chloride is used in the amount of 1 to 3 equivalents based on compound (lc 2).
  • the reaction temperature is from 0 ° C to room temperature, and the reaction time is from 10 minutes to 24 hours.
  • a compound (lc-3) can be obtained by allowing a chlorinating reagent such as thionyl chloride and oxalyl chloride to act on the compound (lc-2).
  • the chlorination reagent is used in an excess of 1 equivalent force relative to compound (lc-2).
  • the reaction temperature ranges from 0 ° C to room temperature, and the reaction time ranges from 10 minutes to 24 hours.
  • This step is a step of reacting the compound (lc-3) with phthalimide to obtain a compound (lc4).
  • a compound (lc-4) can be obtained by reacting the compound (lc-3) with phthalimide in a solvent such as N, N-dimethylformamide.
  • the phthalimide is used in the amount of 1 to 2 equivalents based on compound (lc-3).
  • the reaction temperature is from room temperature to 160 ° C.
  • the reaction time is 10 minutes 48 hours.
  • Step 1-4 This step is a step of obtaining a compound (lc 8) from the compound (lc 4).
  • a hydrazine hydrate (lc8) can be obtained by caloricizing a hydrazine hydrate in an excess of one equivalent force to the compound (lc4) in a solvent such as ethanol.
  • the reaction temperature is 80 ° C., the reflux temperature, and the reaction time is 10 minutes to 24 hours.
  • This step is a step of reacting compound (lc 2) with phthalimide to obtain compound (lc 4).
  • the compound (lc 4) is reacted by reacting the compound (lc 2), phthalimide, triphenylphosphine and getyl azodicarboxylate or diisopyrudazopycarboxylate in a solvent such as dichloromethane or tetrahydrofuran.
  • Phthalimide, triphenylphosphine and getyl azodicarboxylate or diisopropyl azodicarboxylate are used in the amounts of 1 equivalent to 2 equivalents based on compound (lc-2).
  • the reaction temperature is -20 ° C and 80 ° C, and the reaction time is 5 minutes and 48 hours.
  • This step is a step of reacting the compound (lc-3) with an amine protected with a tert-butoxycarbon group to obtain a compound (lc-5).
  • the compound (lc 3) is reacted with an amine protected with a tert-butoxycarbon group in a solvent such as N, N-dimethylformamide in the presence of a base such as sodium hydride, for example.
  • (Lc 5) can be obtained.
  • the base is used in the amounts of 1 equivalent to 2 equivalents based on compound (lc-3).
  • the amine protected with a tert-butoxycarbonyl group is used in the amount of 1 to 2 equivalents based on compound (lc 3).
  • the reaction temperature is 80 ° C and the reaction time is 1 hour to 24 hours.
  • This step is a step of obtaining a compound (lc-8) by deprotecting the tert-butoxycarbonyl group of the compound (lc 5).
  • Deprotecting the tert-butoxycarbol group of compound (lc 5) in the absence of a solvent or in the presence of an acid such as trifluoroacetic acid in a solvent such as dichloromethane in a 2 equivalent force excess of compound (lc 5) thus, the compound (lc 8) can be obtained.
  • the reaction temperature is 0 ° C to 60 ° C, and the reaction time is 10 minutes to 24 hours.
  • a compound (lc 6) is obtained by converting a leaving group of the compound (lc 3) to an azide group. It is about.
  • the compound (lc-3) is reacted with a compound such as, for example, sodium azide sodium or potassium azide, in a solvent such as N, N-dimethylformamide to give the compound (lc 6).
  • a compound such as, for example, sodium azide sodium or potassium azide
  • N, N-dimethylformamide to give the compound (lc 6).
  • the azide reagent is used in the amount of 1 to 5 equivalents based on compound (lc 3).
  • the reaction temperature is from room temperature to 80 ° C, and the reaction time is 48 minutes for 10 minutes.
  • This step is a step of reducing the azide group of compound (lc 6) to obtain compound (lc 8).
  • the compound (lc 8) can be obtained by performing catalytic hydrogenation in a solvent such as ethanol using a Lindlar catalyst.
  • the Lindlar catalyst is used in a catalytic amount to an excess amount based on the compound (lc 6).
  • the reaction temperature is 80 ° C at room temperature
  • the reaction time is 30 minutes to 36 hours
  • the reaction pressure is 1 to 4 atm.
  • the conjugated compound (lc8) can be obtained.
  • Trifluorophosphine is used in an amount of 1.0 to 2.0 equivalents based on compound (lc 6).
  • This step is a step of converting the formyl group of the compound (lc 1) to a cyano group to obtain the compound (lc 7).
  • an oxime form is obtained by reacting 1 to 3 equivalents of hydroxyamine 'hydrochloride with the compound (lc 1) in a solvent such as ethanol, and then CDI is allowed to act on the oxime form.
  • the dehydration reaction (lc 7) can be obtained by performing a dehydration reaction.
  • CDI is used in an amount of 1 to 5 equivalents to the oxime form.
  • the reaction temperature ranges from room temperature to reflux temperature, and the reaction time ranges from 30 minutes to 24 hours.
  • This step is a step of reducing a cyano group of the compound (lc 7) to obtain a compound (lc 8).
  • a reducing agent such as lithium aluminum hydride or diisobutylaluminum hydride
  • a catalyst such as Raney nickel or palladium carbon
  • the solvent used is not limited, but when the reduction reaction is carried out using a reducing agent, for example, when ethers such as tetrahydrofuran and getyl ether, and hydrocarbons such as toluene are subjected to catalytic hydrogenation, For example, methanol, ethanol, Alcohols such as propanol are used.
  • the reducing agent is used in the amount of 1 to 10 equivalents based on compound (lc-7).
  • the reaction temperature ranges from room temperature to 80 ° C, and the reaction time ranges from 10 minutes to 24 hours.
  • the reaction pressure for catalytic hydrogenation is 1 to 4 atm.
  • This step is a step of obtaining a compound (lc 8) from the compound (lc 1).
  • the compound (lc-8) can be obtained by catalytic hydrogenation using a catalyst such as Raney nickel in a solvent containing ammonia under a hydrogen atmosphere.
  • the solvent used is not limited, but alcohols such as methanol, ethanol and propanol are used.
  • the reaction temperature is from room temperature to 80 ° C
  • the reaction time is from 1 hour to 36 hours
  • the reaction pressure is from 1 atmosphere to 4 atmospheres
  • This step is a step of obtaining the compound (lc 1) by deprotecting the acetal group of the compound (lc 9).
  • the compound (lc1) can be obtained by dissolving the compound (lc9) in an organic solvent and, for example, reacting with an aqueous solution of an acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid or citric acid.
  • an acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid or citric acid.
  • the solvent used is not limited, for example, methanol, ethanol, acetonitrile, tetrahydrofuran and the like are used.
  • the reaction temperature is 60 ° C at room temperature and the reaction time is 5 minutes to 24 hours.
  • This step is a step of obtaining a compound (lc 6) by converting a hydroxyl group of the compound (lc 2) into an azide group.
  • the compound (lc 2) is reacted with diphenylphosphoryl azide in a solvent such as benzene or toluene in the presence of an organic base such as 1,8-diazabicyclo [5,4,0] decane 7-ene.
  • an organic base such as 1,8-diazabicyclo [5,4,0] decane 7-ene.
  • the organic base is used in the amount of 1 to 1.5 equivalents based on compound (lc-2).
  • Diphenylphosphoryl azide is used in the amount of 1 to 1.5 equivalents based on compound (lc-2).
  • the reaction temperature is 80 ° C at room temperature and the reaction time is 48 hours at 10 minutes.
  • the compound (lc-30) is formylated to obtain the compound (lc1).
  • a compound (lc-1) can be obtained by reacting the compound (lc 30) with 1 to 1.5 equivalents of a strong base to react with a formylating agent and then reacting with a formylating agent.
  • a strong base for example, n-butyllithium and the like can be used.
  • the formylating agent for example, N, N-dimethylformamide, N-formylmorpholine and the like can be used.
  • the formylating agent is used in the amounts of 1 equivalent to 2 equivalents based on compound (lc 30).
  • the reaction temperature is from 80 ° C to room temperature, and the reaction time is from 5 minutes to 12 hours.
  • This step is a step of obtaining a compound (lc 7) by cyanating the compound (lc 30).
  • the compound (lc-30) is reacted with zinc cyanide under a nitrogen atmosphere in the presence of a catalyst to form the compound (lc-).
  • a catalyst for example, tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) or the like can be used.
  • the cyanide gel is used in the amount of 1 to 2 equivalents based on compound (lc-30).
  • the catalyst is used in the amount of 0.01 to 0.1 equivalent based on compound (lc 30).
  • the reaction temperature is from 50 ° C.
  • the reaction time is from 5 minutes to 24 hours.
  • Alternative method For example, in a solvent such as N, N-dimethylformamide, N-methylpyrrolidinone, and the like, the compound (lc 30) is used.
  • Compound (lc 7) can be obtained by reacting with copper cyanide under a nitrogen atmosphere. Copper cyanide is used in excess of one equivalent force to the compound (lc-30).
  • the reaction temperature ranges from 50 ° C to the reflux temperature, and the reaction time ranges from 10 minutes to 72 hours.
  • Ar 1 may have one or two substituents selected from the following substituent groups, and may be a C aryl group or a substituted Base
  • the group may also have one or three substituents, and may be an aromatic 5- to 10-membered heterocycle. Means a formula group.
  • Halogen atom cyano group, amino group, rubamoyl group, C alkyl group, C cycloalkyl
  • the compound (lc-10) a commercially available product can be used as it is.
  • the compound (lc-10-l) a commercially available product can be used as it is, or it can be produced from a commercially available product by a known method.
  • This step is a step of reacting the compound (lc 10) with the compound (lc 10-1) to obtain a compound (lc 11).
  • a compound (lc 10-1) and a compound (lc 10-1) are reacted with a solvent such as N, N-dimethylformamide and dimethyl sulfoxide in the presence of a base such as sodium hydride, potassium carbonate and cesium carbonate.
  • a base such as sodium hydride, potassium carbonate and cesium carbonate.
  • the conjugated product (lc 11) can be obtained.
  • Compound (lc 10-1) is used in the amounts of 1 equivalent to 2 equivalents based on compound (lc 10).
  • the base is used in the amounts of 1 equivalent to 2 equivalents based on compound (lc 10).
  • the reaction temperature is 0 ° C to 80 ° C, and the reaction time is 5 minutes to 1 hour.
  • V is a C alkyl group, a C alkenyl group, a C alkynyl group, a C cycloalkyl group;
  • compound (lc-12) a commercially available product can be used as it is.
  • Compound (lc-12-l) A commercially available product can be used as it is, or a commercially available product can be produced by a known method.
  • This step is a step of reacting the compound (lc 12) with the compound (lc 12-1) to obtain a compound (lc 13).
  • the solvent for example, acetic acid or the like is used.
  • Compound (lc 12-1) is used in the amount of 1 equivalent based on compound (lc-12).
  • the reaction temperature is 50 ° C to 110 ° C, and the reaction time is 5 minutes to 1 hour.
  • the compound (lc-14) a commercially available product can be used as it is.
  • the compound (lc-10-l) a commercially available product can be used as it is, or it can be produced from a commercially available product by a known method.
  • This step is a step of reacting compound (lc 14) with compound (lc 10-1) to obtain compound (lc 15).
  • the compound (lc 14) and the compound (lc 10-1) are reacted in a solvent such as N, N-dimethylformamide and dimethyl sulfoxide in the presence of a base such as sodium hydride, potassium carbonate and cesium carbonate.
  • a base such as sodium hydride, potassium carbonate and cesium carbonate.
  • the conjugated product (lc 15) can be obtained.
  • Compound (lc 10-1) is used in the amounts of 1 equivalent to 2 equivalents based on compound (lc 14).
  • the base is used in the amounts of 2 equivalents to 3 equivalents based on compound (lc-14).
  • the reaction temperature is also 80 ° C at room temperature, and the reaction time is 1 hour to 72 hours.
  • R wl is a hydrogen atom or ⁇
  • 1-6 means an alkyl group; Hal means a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom.
  • commercially available products can be used as they are, or they can be produced from commercially available products by a known method.
  • the compound (lc-16) is subjected to a coupling reaction with the compound (lc16-1) to obtain a compound (lc-17).
  • a solvent such as toluene, ethanol, toluene, N, N-dimethylformamide
  • a base such as potassium carbonate, cesium carbonate, or potassium phosphate
  • the compound (lc-16) can be reacted with the compound (lc16-1) in the presence of a
  • This step is a step of reacting compound (lc 18) with compound (lc 10-1) to obtain compound (lc 19).
  • the compound (1c-19) can be obtained by reacting the compound (lc 18) with the compound (lc 10-1) in a solvent such as dimethyl sulfoxide in the presence of a salt group such as potassium tert-butoxide. it can.
  • the base is used in an excess amount of one equivalent to the compound (lc-18).
  • the reaction temperature is 80 ° C to 220 ° C, and the reaction time is 30 minutes and 48 hours.
  • the compound (lc-20) is reacted with the compound (lc20-1) to perform reductive amination to obtain the compound (lc-21).
  • a reducing agent such as lithium aluminum hydride, sodium borohydride, sodium cyanoborohydride, sodium triacetoxyborohydride, and acetic acid in a solvent such as tetrahydrofuran, methanol, or ethanol
  • the compound (lc The compound (lc-21) can be obtained by reacting the compound (lc-20-1) with the compound (lc-20-1).
  • the reducing agent is used in the amount of 1 to 2 equivalents based on compound (lc-20).
  • the reaction temperature is from room temperature to 60 ° C, and the reaction time is from 10 minutes to 24 hours.
  • This step is a step of reacting the compound (lc 22) with the compound (lc 22-1) to carry out reductive amination to obtain a compound (lc 23).
  • the compound (lc23) can be produced in the same manner as in [Step 120].
  • compound (lc 25) is reacted with compound (lc 10-1) to form compound (lc 25)
  • a solvent such as dimethyl sulfoxide, for example, potassium carbonate
  • the compound (lc 25) can be obtained by reacting the compound (lc 24) with the compound (lc 10-1) in the presence of a base such as cesium carbonate.
  • the base is used in the amounts of 1 equivalent to 3 equivalents based on compound (lc 24).
  • the reaction temperature is from room temperature to 80 ° C, and the reaction time is from 10 minutes to 24 hours.
  • R wl , V, Q and Hal have the same meanings as defined above; pi means an integer of 1 or 2; T is hydrogen when Q is an oxygen atom Atom means a bromine atom when Q is a sulfur atom. ]
  • the compound (lc 26) a commercially available product can be used as it is.
  • the compound (lc 26-1) and the compound (lc-22-l) commercially available products can be used as they are, or they can be produced from commercially available products by a known method.
  • This step is a step of reacting the compound (lc 26) with the compound (lc 26-1) to obtain the compound (lc 27).
  • the compound (lc 26) is reacted with one equivalent of a strong base to form an anion, and then the compound (lc 26-1) is reacted to obtain a compound (lc 27).
  • a strong base for example, n-butyllithium or the like can be used. Reaction temperature is from 80 ° C to room temperature.
  • This step is a step of reacting compound (lc 26) with compound (lc 22-1) to obtain compound (lc 28).
  • Compound (lc) can be reacted with one equivalent of a strong base to form an anion, and then reacted with compound (lc 2-1) to obtain compound (lc).
  • a strong base for example, n-butyllithium or the like can be used.
  • copper (I) iodide or copper (I) bromide may be added to the reaction system in an amount of 0.1 to 1 equivalent of the compound (lc 26).
  • the reaction temperature is from -80 ° C to room temperature.
  • This step is a step of simultaneously removing the hydroxyl group of the compound (lc 28) and deprotecting the acetal group to obtain the compound (lc-29).
  • Treatment of compound (lc-28) with trimethylsilyl roside causes elimination of the hydroxyl group and deprotection of the acetal group at the same time, yielding compound (lc-29).
  • Trimethylsilyl roside is used in the amounts of 2 equivalents to 6 equivalents based on compound (lc-28).
  • trimethylsilyl chloride may be used as it is after preparing trimethylsilyl chloride and sodium iodide power in the reaction solution.
  • the solvent for example, acetonitrile and the like can be used.
  • the reaction temperature is 0 ° C to 60 ° C, and the reaction time is 5 minutes 6 hours.
  • Compound (lc 29) can be obtained by converting the hydroxyl group of compound (lc 28) into an acetyl group, removing the acetyl group and then deprotecting the acetal group. You. Conversion of a hydroxyl group to an acetyl group can be performed using an acetyl ester reagent such as acetyl acetic anhydride. In the reaction system, for example, a base such as N, N-dimethylaminopyridine, triethylamine, pyridine or the like may be added in an amount equivalent to the compound (lc-28) in an excess amount of 1 equivalent.
  • a base such as N, N-dimethylaminopyridine, triethylamine, pyridine or the like may be added in an amount equivalent to the compound (lc-28) in an excess amount of 1 equivalent.
  • the solvent for example, dichloromethane, ethyl acetate, N, N-dimethylformamide and the like can be used. Further, pyridine added as a base may be used as it is as a solvent.
  • the acetylation reagent is used in the amount of 1 equivalent to excess amount relative to compound (lc 28). Reaction temperature is 0 ° C to 60 ° C, reaction time is 1 hour to 36 hours Between.
  • the acetyl group can be eliminated under a hydrogen atmosphere, for example, in a solvent such as ethanol or methanol using a catalyst such as palladium carbon or Raney nickel.
  • the reaction temperature is 80 ° C at room temperature and the reaction time is 5 to 36 hours. Deprotection of the acetal group can be performed in the same manner as in [Step 113].
  • a commercially available product can be used as it is, or it can be produced from a commercially available product by a known method. Furthermore, it can also be manufactured using the method described in the manufacturing example in the examples.
  • a commercially available product can be used as it is, or it can be produced from a commercially available product by a known method. Furthermore, it can also be produced by the method described in the Production Examples in the Examples or [Production Method 2-2-1].
  • Compound (2a) is obtained by condensing compound (2b) and compound (2c) in a solvent using a condensing agent.
  • the compound (2a) can be produced in the same manner as in [Step 1].
  • E represents the same meaning as defined above; p2 represents an integer of 0 to 2.
  • a commercially available product can be used as it is, or can be produced from a commercially available product by a known method.
  • This step is a step of oxidizing compound (2c-1) to obtain compound (2c-2).
  • the reaction temperature is room temperature, and the reaction time is 10 minutes to 2 hours.
  • compound (2c-2) can also be produced from compound (2c-1) by the method described in the following alternative method (1), (2) or (3).
  • Compound (2c-2) can be obtained by reacting 1 to 2 equivalents of potassium permanganate and 1 to 2 equivalents of potassium dihydrogen phosphate to 1). The reaction temperature is room temperature, and the reaction time is 10 minutes to 2 hours.
  • Alternative method (2) Dissolve the compound (2c-1) in aqueous sodium hydroxide solution and ethanol and react with 1.5 to 2 equivalents of silver nitrate based on the compound (2c-1) Thus, compound (2c-2) can be obtained.
  • the reaction temperature is between 0 ° C and room temperature, and the reaction time is between 5 minutes and 24 hours.
  • Alternative method (3) Dissolve the compound (2c-1) in methanol and N, N-dimethylformamide, and add 1.0 to 1.5 equivalents of pyridi- ⁇ to compound (2c-1).
  • the compound (2c-2) can also be obtained by reacting muchromate (PDC).
  • the reaction temperature is -10 ° C and the power is 40 ° C, and the reaction time is 10 minutes to 24 hours.
  • This step is a step of obtaining compound (2c-3) by increasing the carbon of compound (2c-1) by one carbon.
  • a solvent such as tetrahydrofuran or 1,4-dioxane at a temperature of 10 ° C. and at room temperature
  • 2 to 10 equivalents of methoxymethyltriphenylphospho-dimethyl chloride and 2 equivalents to the compound (2c-1) are obtained.
  • An equivalent to 10 equivalents of a base eg, potassium tert-butoxide
  • the compound (2c-1) is added to the reaction solution, and the mixture is reacted at room temperature to reflux for 30 minutes to 4 hours.
  • the compound (2c-3 To give the compound (2c-3).
  • This step is a step of obtaining a compound (2c-4) by hydrolyzing the compound (2c-3).
  • the compound (2c-3) is dissolved in a solvent such as hydrated methanol, hydrated 1,4-dioxane or the like.
  • a solvent such as hydrated methanol, hydrated 1,4-dioxane or the like.
  • an acid such as hydrochloric acid or p-toluenesulfonic acid is added and the mixture is heated to 80 ° C to reflux temperature.
  • the compound (2c-4) can be obtained by reacting for 10 minutes to 16 hours.
  • This step is a step of obtaining a compound (2c-5) by oxidizing the compound (2c-4).
  • the compound (2c-5) can be produced in the same manner as in [Step 2-1].
  • a commercially available product can be used as it is, or it can be produced from a commercially available product by a known method.
  • Step 2-5 This step is a step of obtaining a compound (2c-7) by hydrolyzing the compound (2c-6).
  • the compound (2c-7) is hydrolyzed in an aqueous solution of an acid such as hydrochloric acid or sulfuric acid, or in an aqueous solution of an alkali such as sodium hydroxide or lithium hydroxide to form the compound (2c-7).
  • the reaction temperature is room temperature and reflux temperature, and the reaction time is 10 minutes to 10 hours.
  • G 1 is a C aryl
  • compound (la) is converted to thioamide to obtain compound (3a).
  • Conversion Compound (3a) can be obtained by reacting the compound (la) with 2,4-bis (4-methoxyphenyl) -1,3-dithia-2,4-diphosphethane 2,4 disulfide (Lawson's reagent) .
  • the solvent for example, tetrahydrofuran, toluene and the like can be used. Lawson reagent is used in the amount of 1 to 5 equivalents based on compound (la).
  • the reaction temperature is from room temperature to the reflux temperature, and the reaction time is 10 minutes and 48 hours.
  • This step is a step of obtaining a compound (3a-2) by converting the compound (3a) into a thioimidate.
  • the compound (3a-2) can be obtained by reacting the compound (3a) with the compound (3a-1).
  • the solvent for example, acetonitrile, tetrahydrofuran, toluene and the like can be used.
  • the compound (3a-l) preferably, for example, an alkylating agent such as eodomethane, benzylbutamide, (bromomethyl) naphthalene and the like can be used.
  • Compound (3a-1) is used in the amounts of 1 equivalent to 10 equivalents based on compound (3a).
  • the reaction temperature is room temperature and reflux temperature, and the reaction time is 10 minutes and 48 hours.
  • compound (3a-2) is converted to amidine to obtain compound (3b).
  • Compound (3b) can be obtained by reacting compound (3a-2) with compound (3a-3).
  • the solvent for example, methanol, ethanol, N, N-dimethylformamide, N-methylpyrrolidinone and the like can be used.
  • the compound (3a-3) preferably, for example, an alkoxyamine such as methoxylamine, benzyloxyamine or the like, or a cyanamide or the like can be used.
  • Compound (3a-3) is used in the amounts of 1 equivalent to 10 equivalents based on compound (3a-2).
  • the reaction temperature is the reflux temperature at room temperature and the reaction time is 48 hours at 10 minutes.
  • Compound (3c-l) can be produced using the method described in [Production method 1-1].
  • the compound (3c-2) and the compound (3c-3) commercially available products can be used as they are, or they can be produced from commercially available products by a known method.
  • This step is a step of obtaining compound (3c) by reducing compound (3c-1).
  • compound (3c-1) can be obtained by reacting compound (3c-1) in a solvent such as tetrahydrofuran in the presence of a reducing agent such as lithium aluminum hydride.
  • the reducing agent is used in the amount of 1 to 5 equivalents based on compound (3c-1).
  • the reaction temperature ranges from room temperature to reflux temperature, and the reaction time ranges from 1 hour to 24 hours.
  • the compound (3c-2) is reacted with the compound (3c-3) to perform reductive amination! Step of obtaining compound (3c).
  • the compound (3c) can be produced in the same manner as in [Step 120].
  • a commercially available product can be used as it is, or it can be produced from a commercially available product by a known method.
  • This step is a step of obtaining a compound (3d) by reducing the compound (2a).
  • Compound (3d) can be produced in the same manner as in [Step 3-4].
  • This step is a step of reacting compound (2b) with compound (3d-1) to perform reductive amination to obtain compound (3d).
  • the compound (3d) can be produced in the same manner as in [Step 120].
  • This step is a step of obtaining a compound (3d-3) by reacting the compound (3d-2) with cyanamide.
  • the solvent for example, N, N-dimethylformamide, N-methylpyrrolidinone and the like can be used. Cyanamide is used in the amounts of 2 equivalents to 5 equivalents based on compound (3d-2). Anti The reaction temperature is the reflux temperature at room temperature and the reaction time is 48 hours at 10 minutes.
  • the compound (3e-1), the compound (3c-2) and the compound (3e-3) a commercially available product can be used as it is, or it can be produced from a commercially available product by a known method.
  • the Grignard reagent is reacted with the compound (3c-2) to obtain a compound (3e-2).
  • a Grignard reagent of the compound (3e-1) is prepared in a solvent such as tetrahydrofuran or the like in the presence of an initiator such as magnesium metal and dibromoethane, and the Grignard reagent is reacted with the compound (3c-2).
  • an initiator such as magnesium metal and dibromoethane
  • metallic magnesium is used in an amount of 1 to 1.2 equivalents based on compound (3e-1).
  • the initiator is used in a catalytic amount based on the compound (3e-1).
  • the reaction temperature ranges from 0 ° C to the reflux temperature, and the reaction time ranges from 10 minutes to 24 hours.
  • This step is a step of obtaining a compound (3e) by oxidizing a hydroxyl group of the compound (3e-2).
  • the compound (3e-2) can be obtained by reacting the compound (3e-2) in a solvent such as chloroform and acetone in the presence of an oxidizing agent such as manganese dioxide.
  • Oxidizer Use 2 to 10 equivalents based on compound (3e-2).
  • the reaction temperature ranges from room temperature to reflux temperature, and the reaction time ranges from 10 minutes to 24 hours.
  • the Grignard reagent is reacted with the compound (3e-3), followed by hydrolysis to obtain a compound (3e).
  • a Grignard reagent of compound (3e-1) is prepared in a solvent such as tetrahydrofuran in the presence of an initiator such as magnesium metal and dibromoethane, and the Grignard reagent is reacted with compound (3c-2).
  • Compound (3e) can be obtained by hydrolysis in the presence of an acid in the following step (1).
  • Metallic magnesium is used in an amount of 1 to 1.2 equivalents based on compound (3e-1).
  • the initiator is used in a catalytic amount based on the compound (3e-1).
  • the reaction temperature ranges from 0 ° C to the reflux temperature, and the reaction time ranges from 10 minutes to 24 hours.
  • R N1 is a C alkyl group, - means an group or C alkyl group; R N or hydrogen atom or a C alkyl group
  • R a represents a C alkaryl group, a C aryl group or an aromatic 5 to 10 member
  • R bl and R b2 are the same or different and each represents a hydrogen atom or a C alkyl group, which together form a cyclic borate; R e
  • R e2 , R e3 and R e4 are the same or different and are each a hydrogen atom, a C alkyl group
  • Compound (4 1 1), compound (4 1-2), compound (4 13), compound (4 14), compound (4 15), and compound (4 16) are commercially available products. It can be used as it is, or can be manufactured from a commercial product by a known method.
  • This step is a step of reacting compound (4 1) with compound (4 1 1) to obtain compound (4 2).
  • the solvent for example, dimethyl sulfoxide, tetrahydrofuran, toluene, acetonitrile, N, N-dimethylformamide and the like can be used.
  • the reaction can be performed without a solvent.
  • the reaction is preferably performed in a sealed tube for a reaction time of 1 hour to 60 hours and a reaction temperature of 50 ° C to 200 ° C.
  • an organic base such as N, N-diisopropylethylamine, triethylamine, pyridine, 1,8-diazabicyclo [5,4,0] indene-7-ene, and an inorganic base such as potassium carbonate, sodium carbonate, and the like can be used as a compound.
  • An excess of 2 equivalents may be added to (4-1).
  • This step is a step of reacting compound (41) with compound (412) to obtain compound (43).
  • Compound (4-3) can be obtained by reacting compound (4 1) with compound (4 1 2) in the presence of a catalyst.
  • a catalyst tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0), dichlorobis (triphenylphosphine) palladium ( ⁇ ) and the like can be used.
  • the solvent toluene, 1,4-dioxane, xylene and the like can be used.
  • Compound (4 12) is used in the amounts of 2 equivalents to 3 equivalents based on compound (4 1).
  • the catalyst is used in an amount of 0.05 equivalent force and 0.3 equivalent to the compound (4-1).
  • the reaction temperature is from 100 ° C to 140 ° C, and the reaction time is from 1 hour to 24 hours.
  • This step is a step of reacting compound (41) with compound (413) to obtain compound (43).
  • compound (43) By reacting compound (41) with compound (413) in the presence of a catalyst, compound (43) can be obtained.
  • the catalyst for example, dichloro (1,1′bis (diphenylphosphino) propane) nickel ( ⁇ ), dichloro (1,1,1bis (diphenylphosphino) ferrocene) nickel ( ⁇ ⁇ ), tetrakis (triphen-) Ruphosphine) palladium (0) or the like can be used.
  • the solvent for example, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane and the like can be used.
  • Compound (4 13) is also used in an excess amount of 3 equivalents to compound (4 1).
  • the catalyst is used in the amount of 0.05 to 0.3 equivalent based on compound (41).
  • the reaction temperature is 0 ° C, the reflux temperature, and the reaction time is 5 minutes to 24 hours.
  • This step is a step of reacting compound (41) with compound (414) to obtain compound (43).
  • Compound (4-1) and compound (4-1-4) are reacted with each other in the presence of a catalyst and a base to give compound (4-3).
  • a catalyst for example, palladium (II) acetate, tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0), dichlorobis (triphenylphosphine) palladium ( ⁇ ) or tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0) is used. be able to.
  • a phosphorus ligand for example, triphenylphosphine, tritertbutylphosphine, etc.
  • the base for example, potassium carbonate, sodium carbonate, cesium carbonate, potassium fluoride, cesium fluoride, potassium phosphate, sodium hydroxide, barium hydroxide, potassium hydroxide and the like can be used.
  • This reaction is preferably performed, for example, in an atmosphere of an inert gas such as nitrogen gas or argon gas, and as a solvent, for example, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, methanol, ethanol, toluene, water, or the like can be used. .
  • a quaternary ammonium salt such as tetrabutylammonium bromide can be added to the solution.
  • the catalyst is used in the amount of 0.05 to 0.3 equivalent based on compound (41).
  • the base is used in an excess of 2 equivalents relative to compound (41).
  • the reaction temperature ranges from room temperature to reflux temperature, and the reaction time ranges from 30 minutes to 24 hours.
  • Step 4-5 This step is a step of reacting compound (41) with compound (415) to obtain compound (44).
  • the compound (4-1) and the compound (4-1-5) are reacted in the presence of a catalyst and a base to give a compound (4-4).
  • a catalyst for example, palladium (II) acetate, tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0), dichlorobis (triphenylphosphine) palladium ( ⁇ ), tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0) or the like is used.
  • the base for example, triethylamine, N, N-diisopropylethylamine or pyridine can be used.
  • the solvent for example, tetrahydrofuran, acetonitrile, 1,4-dioxane, N, N-dimethylformamide, N-methylpyrrolidinone, dimethylsulfoxide, toluene and the like can be used.
  • 0.1 to 0.3 equivalent of copper (I) iodide tetrabutylammonium-fluoride may be added to compound (41).
  • Compound (41-5) is used in the amounts of 1 equivalent to 5 equivalents based on compound (41).
  • the catalyst is used in the amount of 0.05 to 0.3 equivalent based on compound (41).
  • the base is used in the amounts of 2 equivalents to 5 equivalents based on compound (41).
  • the reaction temperature is from room temperature to 150 ° C, and the reaction time is from 30 minutes to 24 hours.
  • This step is a step of reducing the triple bond of compound (44) to a double bond to obtain compound (45).
  • compound (45) can be obtained in a solvent such as tetrahydrofuran, ethyl acetate, acetonitrile, methanol, or ethanol under a hydrogen atmosphere by using a catalyst such as a Lindlar catalyst or barium palladium sulfate. .
  • the preferred solvent is ethyl acetate.
  • 0.1 to 1 equivalent of quinoline may be added to compound (44).
  • the catalyst is used in a catalytic amount to an excess amount relative to compound (4-4).
  • the reaction temperature is room temperature
  • the reaction time is 15 minutes to 24 hours
  • the reaction pressure is 1 to 4 atm.
  • This step is a step of obtaining compound (46) by reducing compound (45).
  • a solvent such as tetrahydrofuran, ethyl acetate, acetonitrile, methanol, ethanol, etc.
  • a catalyst such as noradium carbon, Raney nickel, platinum dioxide, etc.
  • the catalyst is for compound (4 5) And use an excess amount from the catalyst amount.
  • the reaction temperature is room temperature, the reaction time is 5 minutes to 24 hours, and the reaction pressure is 1 to 4 atm.
  • This step is a step of obtaining compound (46) by reducing compound (44).
  • Compound (46) can be produced in the same manner as in [Step 47].
  • This step is a step of reacting compound (4 1) with compound (4 1 6) to obtain compound (4 7).
  • the compound (4-1) and the compound (4-1-6) are reacted with each other in the presence of a catalyst and a base to give a compound (4-7).
  • a catalyst for example, palladium (II) acetate, tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0), dichlorobis (triphenylphosphine) palladium ( ⁇ ) or tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0) is used. be able to.
  • the base for example, triethylamine, N, N-diisopropylethylamine or N, N-dicyclohexylmethylamine can be used.
  • the solvent for example, acetonitrile, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, benzene, toluene, xylene, N, N-dimethylformamide, N-methylpyrrolidinone and the like can be used.
  • a phosphorus ligand for example, triphenylphosphine, tri-tert-butylphosphine, 2- (di-tert-butylphosphino) biphenyl, etc.
  • compound (4-1) in a concentration of 0.1 to 1.0. From 25 equivalents to 1.5 equivalents may be added.
  • the compound (4 16) is used at an equivalent force of 4 equivalents to the compound (4 1).
  • the catalyst is used in the amount of 0.05 to 0.3 equivalent based on compound (4-1).
  • the base is used in the amounts of 2 equivalents to 5 equivalents based on compound (41).
  • the reaction temperature is from room temperature to 150 ° C, and the reaction time is from 5 minutes to 24 hours.
  • This step is a step of obtaining compound (48) by reducing compound (47).
  • Compound (48) can be produced in the same manner as in [Step 47].
  • This step is a step of reacting compound (49) with compound (412) to obtain compound (410).
  • Compound (410) can be produced in the same manner as in [Step 42].
  • This step is a step of reacting compound (49) with compound (413) to obtain compound (410).
  • Compound (410) can be produced by the same method as in [Step 43].
  • This step is a step of reacting compound (49) with compound (414) to obtain compound (410).
  • the compound (410) can be produced in the same manner as in [Step 44].
  • This step is a step of reacting compound (49) with compound (415) to obtain compound (411).
  • Compound (411) can be produced in the same manner as in [Step 45].
  • This step is a step of obtaining compound (413) by reducing compound (412).
  • the compound (413) can be produced in the same manner as in [Step 47].
  • This step is a step of obtaining compound (413) by reducing compound (411).
  • the compound (413) can be produced in the same manner as in [Step 48].
  • Step 4—18 This step is a step of reacting compound (49) with compound (416) to obtain compound (414).
  • Compound (414) can be produced by the same method as in [Step 49].
  • This step is a step of obtaining compound (415) by reducing compound (414).
  • the compound (415) can be produced in the same manner as in [Step 4 10].
  • This step is a step of reacting compound (49) with compound (lc 20-1) to obtain compound (416).
  • compound (49) for example, in a solvent such as tetrahydrofuran, benzene, toluene, xylene, etc., for example, tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0), dichloro (1,1,1-bis (diphenylphosphine)) capalladium ( ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ )
  • a catalyst such as palladium acetate (II), a phosphorus ligand such as 2,2-bis (diphenylphosphino) -1,1,1-binaphthyl and a base such as sodium tert-butoxide.
  • Compound (416) can be obtained by reacting 9) with compound (lc 20-1).
  • Compound (lc 20-1) is used in the amounts of 1 equivalent to 3 equivalents based on compound (49).
  • the catalyst is used in the amount of 0.05 to 0.3 equivalent based on compound (49).
  • the base is used in an excess of 1.5 equivalents to the compound (49).
  • the phosphorus ligand is used in the amount of 0.25 to 1.5 equivalents based on compound (49).
  • the reaction temperature is from 50 ° C to reflux temperature, and the reaction time is from 1 hour to 48 hours.
  • This step is a step of reacting compound (49) with compound (lc 10-1) to obtain compound (417).
  • a compound such as copper chloride (1) or copper (I) iodide and a base such as potassium carbonate, cesium carbonate, potassium phosphate, pyridine or the like are used.
  • Compound (417) can be obtained by reacting (49) with compound (lc 10-1).
  • Compound (lc 10-1) is used in the amounts of 1 equivalent to 3 equivalents based on compound (49).
  • the catalyst is used in the amount of 0.5 to 3 equivalents based on compound (49).
  • the base is used in the amounts of 2 equivalents to 10 equivalents based on compound (4-9).
  • the reaction temperature is a reflux temperature of 50 ° C, and the reaction time is 1 to 48 hours.
  • E is a furyl group or a chain group, for example, dimethylsulfoxide, N-methylbi Compound (49) in a solvent such as mouth lidone in the presence of a catalyst such as copper (I) chloride, for example, a base such as cesium carbonate, and 2,2,6,6-tetramethyl-3,5 heptanedione.
  • a catalyst such as copper (I) chloride
  • a base such as cesium carbonate
  • 2,2,6,6-tetramethyl-3,5 heptanedione By reacting the compound (lc-20-1) or the compound (lc-10-1), the compound (4-16) or the compound (417) can be obtained, respectively.
  • the compound (lc 20-1) or the compound (lc 10-1) is used in the amounts of 1 equivalent to 3 equivalents based on compound (49).
  • the catalyst is used in the amount of 0.5 to 3 equivalents based on compound (49).
  • the base is used in the amounts of 2 equivalents to 10 equivalents based

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Description

明 細 書
ヘテロ環化合物を含有する新規な抗真菌剤
技術分野
[0001] 本発明は、ヘテロ環化合物を含有する新規な抗真菌剤に関する。
背景技術
[0002] 近年、高度な化学療法等による免疫機能の低下した患者や高齢者が増カロして!/、る ため、 日和見感染の対策は益々重要性を増してきている。異なる弱毒菌による日和 見感染が次々と起こっている事実が示すように、患者の抵抗力が低下するような基礎 疾患がある限り感染症の問題は後を絶たない。従って、近い将来確実に訪れる高齢 化社会においては、耐性菌の問題を含めた新たな感染症対策が重要な課題の一つ となることが見込まれて 、る。
抗真菌剤の分野では、従来、例えば深在性の真菌症の治療にはポリェン系のアム ホテリシン Bゃァゾール系のフルコナゾール、イトラコナゾール、ボリコナゾール等が 開発されてきた。すでに上巿されて ヽる既存薬には類似したメカニズムの薬剤が多く 、現在ではァゾール耐性菌等の出現が問題となって!/ヽる。
近年、新規メカニズムの 1 , 3— 18—グルカン合成酵素阻害剤として天然物由来の環 状へキサペプチド型のカスポファンジンやミカファンジン等が開発されてきているが、 これらの薬剤には注射剤しかな 、ことから、抗真菌剤としてはまだ充分ではな 、。 このように既存の抗真菌剤では充分とは 、えな 、状況にあり、新規なメカニズムに 基づく安全性の高い薬剤の開発が切望されている。
力かる新規なメカニズムに基づく抗真菌剤に関する先行技術として、特許文献 1が ある。特許文献 1には、 GPI (glycosylphosphatidylinositol)アンカー蛋白質の細胞壁 への輸送過程を阻害することで細胞壁表層蛋白質の発現を阻害し、細胞壁 assembly を阻害するとともに真菌が細胞へ付着するのを阻害して、病原体が病原性を発揮で きないようにすることにより、感染症の発症、進展、持続に対して効果を示すヘテロ環 化合物が記載されている。しかしながら、特許文献 1に開示されている化合物群は 2 一べンジルピリジンを共通構造として有しており、本発明に係る化合物とは構造上明 らかに異なっている。さらに、特許文献 1に開示されている化合物群は in vitroにおい て活性を示すものの、体内で容易に代謝を受ける等の問題点を抱えて 、る。
ところで、本発明に係るヘテロ環化合物 (I)に構造上最も近似する先行技術として、 特許文献 2ないし 8がある。特許文献 2には、農薬とくに殺虫剤、ダニ駆除剤または線 虫撲滅剤としての効果を有する N— (4 ピリジル)カルボキサミド誘導体が記載されて おり、特許文献 3ないし 6には、ホスホジエステラーゼ 4 (PDE4)阻害作用を有する 2 ーァリールォキシニコチンアミド誘導体が記載されており、特許文献 7には、カンナビ ノイド受容体調節作用を有する 6— (ァリールァミノ)ニコチンアミド誘導体が記載され ており、特許文献 8には、 Na+ZCa2+交換体阻害作用を有する 6— (ァリールォキシ） ニコチンアミド誘導体が記載されている。し力しながら、特許文献 2ないし 8には、本 発明に係る化合物は記載されておらず、また、特許文献 2ないし 8に開示された化合 物の、ヒト真菌症において一般的な菌種であるカンジダ、ァスペルギルス、タリプトコッ カス等に対する抗真菌作用および抗マラリア作用は一切開示されていない。
特許文献 1：国際公開第 02Z04626号パンフレット
特許文献 2 :米国特許第 5852042号明細書
特許文献 3：欧州特許出願公開第 1229034号明細書
特許文献 4:国際公開第 02Z060875号パンフレット
特許文献 5：国際公開第 02Z060896号パンフレット
特許文献 6：国際公開第 03Z068232号パンフレット
特許文献 7：国際公開第 2004Z029027号パンフレット
特許文献 8：国際公開第 2004Z000813号パンフレット
発明の開示
本発明の目的は、 1)従来の抗真菌剤にはない優れた抗真菌作用を有し、物性、安 全性および代謝的安定性の面でも優れた抗真菌剤を提供すること、および 2)優れた 抗マラリア剤を提供することにある。
本発明者らは、上記事情に鑑み鋭意研究を重ねた結果、下記式 (I) [0004] [化 1]
Figure imgf000005_0001
[0005] で表される、リンカ一 Xを介してへテロ環式基 Aおよびへテロ環式基またはフエ-ル基 Eが結合していることをィ匕学構造上の特徴とする新規なヘテロ環含有ィ匕合物を合成 することに成功し、これらの化合物が優れた抗真菌作用を有することを見出し、本発 明を完成した。
すなわち、本発明は
〔1〕：式
[0006] [化 2]
Figure imgf000005_0002
[0007] 〔式中、 Aは、少なくとも 1つの窒素原子を含む 5— 10員へテロ環式基を意味する；
Xは、式 NH— C ( =Y)— (CH )—で表される基、式 C ( =Y)— NH— (CH )一で表
2 n 2 n される基、式 C ( = Z)— (CH )一で表される基、式 CH -NH- (CH )一で表され
2 n 2 2 n る基、 ϊζ-ΝΗ-CH -(CH )一で表される基または式 Z— CH - (CH )一で表され
2 2 n 2 2 n る基を意味する；
Yは、酸素原子、硫黄原子または NRy (ここで Ryは、 C アルコキシ基またはシァノ
1-6
基を意味する。）を意味する；
zは、酸素原子または硫黄原子を意味する；
nは、 0ないし 3の整数を意味する；
Eは、フリル基、チェ-ル基、ピロリル基、ピリジル基、テトラゾリル基、チアゾリル基、ピ ラゾリル基またはフエ-ル基を意味する；
ただし、 Aは、以下の置換基群 a— 1および a— 2から選ばれる置換基を 1ないし 3個有 していてもよぐ Eは、以下の置換基群 a— 1および a— 2から選ばれる置換基を 1または 2個有する；
[置換基群 a— 1]
ハロゲン原子、水酸基、メルカプト基、シァノ基、カルボキシル基、アミノ基、カルバモ ィル基、 C アルキル基、 C ァルケ-ル基、 C アルキ-ル基、 C シクロアルキ
1—6 2—6 2—6 3-8
ル基、 C ァリール基、 5— 10員へテロ環式基、 C シクロアルキル C アルキル基
6-10 3-8 1-6
、C シクロアルキリデン C アルキル基、 C ァリール C アルキル基、 5— 10員
3-8 1-6 6-10 1-6
ヘテロ環 c アルキル基、 C アルコキシ基、 C ァルケ-ルォキシ基、 C アルキ
1—6 1—6 2—6 2—6
-ルォキシ基、 C シクロアルコキシ基、 C ァリールォキシ基、 C シクロアルキル
3-8 6-10 3-8
C アルコキシ基、 C ァリール C アルコキシ基、 5— 10員へテロ環 C アルコキ
1-6 6-10 1-6 1-6 シ基、 C アルキルチオ基、 C アルケニルチオ基、 C アルキニルチオ基、 C シ
1-6 2-6 2-6 3-8 クロアルキルチオ基、 c ァリールチオ基、 C シクロアルキル C アルキルチオ基
6-10 3-8 1-6
、 C ァリール C アルキルチオ基、 5 10員へテロ環 C アルキルチオ基、モノー
6-10 1-6 1-6
C アルキルアミノ基、モノー C アルケニルァミノ基、モノー C アルキニルァミノ基、
1-6 2-6 2-6
モノー C シクロアルキルアミノ基、モノ— C ァリールアミノ基、モノー C シクロアル
3-8 6-10 3-8 キル C アルキルアミノ基、モノー C ァリール C アルキルアミノ基、モノー 5 10
1-6 6-10 1-6
員へテロ環 C ァノレキノレアミノ基、ジ— C ァノレキノレアミノ基、 N-C ァノレケニノレ— N
1-6 1-6 2-6
— C アルキルアミノ基、 N-C アルキニルー N— C アルキルアミノ基、 N-C シク
1-6 2-6 1-6 3-8 口アルキル N— C アルキルアミノ基、 N-C ァリール N— C アルキルアミノ基
1-6 6-10 1-6
、 N-C シクロアルキル C アルキル N— C アルキルアミノ基、 N-C ァリール
3-8 1-6 1-6 6-10
C アルキル N— C アルキルアミノ基、 N— 5 10員へテロ環 C アルキル—N—C
1-6 1-6 1-6
アルキルアミノ基、 C アルキルカルボニル基、 C アルコキシカルボニル基、 C
1-6 1-6 1-6 1一 アルキルスルホニル基、式 C ( = N— Ral)Ra2で表される基 (式中、 Ralは、水酸基ま
6
たは C アルコキシ基を意味する； Ra2は、 C アルキル基を意味する。）、 C ァリ
1-6 1-6 6-10 ールォキシ C アルキル基および 5 10員へテロ環ォキシ C アルキル基；
1-6 1-6
[置換基群 a— 2]
C アルキル基、 C ァルケ-ル基、 C アルキ-ル基、 C シクロアルキル基、 C
1—6 2—6 2—6 3-8 6— ァリール基、 5— 10員へテロ環式基、 C シクロアルキル C アルキル基、 C ァ
10 3-8 1-6 6-10 リール C アルキル基、 5 10員へテロ環 C アルキル基、 C アルコキシ基、 C
1-6 1-6 1-6 2-6 アルケニルォキシ基、 c アルキニルォキシ基、 C シクロアルコキシ基、 C ァリ
2-6 3-8 6-10 ールォキシ基、 C シクロアルキル C アルコキシ基、 C ァリール C アルコキシ
3-8 1-6 6-10 1-6
基、 5 10員へテロ環 C アルコキシ基、 C アルキルチオ基、 C アルケニルチオ
1-6 1-6 2-6 基、 C アルキ-ルチオ基、 C シクロアルキルチオ基、 C ァリールチオ基、 C
2-6 3-8 6-10 3-8 シクロアルキル C アルキルチオ基、 C ァリール C アルキルチオ基、 5 10員
1-6 6-10 1-6
ヘテロ環 c アルキルチオ基、モノー C アルキルアミノ基、モノー C ァルケ-ルァ
1-6 1-6 2-6
ミノ基、モノー C アルキ-ルァミノ基、モノー C シクロアルキルアミノ基、モノー C
2-6 3-8 6-10 ァリールアミノ基、モノー C シクロアルキル C アルキルアミノ基、モノー C ァリー
3-8 1-6 6-10 ル C アルキルアミノ基、モノ— 5— 10員へテロ環 C アルキルアミノ基、ジー C ァ
1-6 1-6 1-6 ルキルアミノ基、 N-C アルケニル N— C アルキルアミノ基、 N-C アルキニル
2-6 1-6 2-6
-N-C アルキルアミノ基、 N-C シクロアルキル N— C アルキルアミノ基、 N-
1-6 3-8 1-6
C ァリール N— C アルキルアミノ基、 N-C シクロアルキル C アルキル N—
6-10 1-6 3-8 1-6
C アルキルアミノ基、 N-C ァリール C アルキル— N— C アルキルアミノ基、 N
1-6 6-10 1-6 1-6
5 10員へテロ環 C アルキル N— C アルキルアミノ基、 C ァリールォキシ C
1-6 1-6 6-10
アルキル基および 5 10員へテロ環ォキシ C アルキル基；
1-6 1-6
ただし、置換基群 a— 2に記載の各基は、以下の置換基群 bから選ばれる置換基を 1 ないし 3個有する；
[置換基群 b]
ハロゲン原子、水酸基、メルカプト基、シァノ基、カルボキシル基、アミノ基、カルバモ ィル基、ニトロ基、 C アルキル基、 C シクロアルキル基、 C ァリール基、 5— 10
1-6 3-8 6-10 員へテロ環式基、 C アルコキシ基、 C ァリールォキシ基、 5— 10員へテロ環ォキ
1-6 6-10
シ基、 C アルキルカルボニル基、 C アルコキシカルボニル基、 C アルキルスル
1-6 1-6 1-6
ホ-ル基、トリフルォロメチル基、トリフルォロメトキシ基、モノー C アルキルアミノ基、
1-6
ジー C アルキルアミノ基、アミノ基またはアミノスルホニル基を 1個有して!/、てもよ！/ヽ
1-6
モノー C ァリールアミノ基およびアミノ基を 1個有していてもよい N— C ァリール C
6-10 6-10 アルキル N—C アルキルアミノ基〕
1-6 1-6
で表される化合物もしくはその塩またはそれらの水和物を含有する抗真菌剤；
〔2〕：Xが、式 NH— C (=Y)— CH—で表される基、式 C (=Y)— NH— CH—で表
2 2 される基、式 CH— NH—で表される基または式 NH— CH—で表される基（式中、
2 2
Yは、前記定義と同意義を意味する。）である〔1〕記載の抗真菌剤；
〔3〕：式 [0008] [化 3]
Figure imgf000008_0001
[0009] 〔式中、 A1は、 3 ピリジル基、ビラジニル基、ピリミジニル基、ピラゾリル基、キノリル基 、イソキノリル基、ナフチリジニル基、キノキサリニル基、シンノリニル基、キナゾリニル 基、イミダゾピリジル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾォキサゾリル基、ベンゾイミダゾリ ル基、インドリル基、ピロ口ピリジル基、チェノビリジル基、フロピリジル基、 2, 3 ジヒド 口— 1H—ピロ口 [2, 3— b]ピリジン 5 ィル基またはべンゾチアジアゾリル基を意味する
X1は、式 NH— C ( = Y1)—で表される基または式 C ( = Y1)— NH—で表される基を 意味する；
Y1は、酸素原子、硫黄原子または NRY1 (ここで RY1は、 C アルコキシ基またはシァ
1-6
ノ基を意味する。）を意味する；
Eは、フリル基、チェ-ル基、ピロリル基、ピリジル基、テトラゾリル基、チアゾリル基、ピ ラゾリル基またはフエ-ル基を意味する；
ただし、 A1は、前記置換基群 a-1および a-2から選ばれる置換基を 1ないし 3個有し ていてもよぐ Eは、前記置換基群 a— 1および a— 2から選ばれる置換基を 1または 2個 有する。〕で表される化合物
〔ただし、（1) Eが、式
[0010] [化 4]
Figure imgf000008_0002
(式中、 R は、ハロゲン原子、メトキシ基、エトキシ基、 C アルコキシカルボ-ル基
1-6
またはカルボキシル基を有するフエ二ル基を意味する。 )で表される基である化合物
(2) Eが、式 [0012] [化 5]
Figure imgf000009_0001
[0013] (式中、 RA ま、ハロゲン原子またはメトキシ基を意味する; RAdは、カルボキシル基を 有する C アルキル基、カルボキシル基を有する C シクロアルキル基またはカルボ
1-6 3-8
キシル基を有するフエ二ル基を意味する。 )で表される基である化合物、
1が、式
[0014] [化 6]
Figure imgf000009_0002
[0015] (式中、 RA4は、水素原子またはハロゲン原子を意味する; Arは、置換基を有してい てもよいフ -ル基を意味する。）であり、かつ X1が、式- C ( = 0)-NH—で表される 基である化合物、
(^A1が、式
[0016] [化 7]
Figure imgf000009_0003
Η
[0017] (式中、 R は、水素原子、 C アルキル基またはトリフルォロメチル基を意味する； R
1-6
A6は、水素原子またはトリフルォロメチル基を意味する; Ar2は、置換基を有していて もよいフ -ル基を意味する。）であり、かつ X1が、式- C ( = 0)-NH—で表される基 である化合物および
(δ)Α1が、式 [0018] [化 8]
Figure imgf000010_0001
[0019] (式中、 RA7は、水素原子、ハロゲン原子または C アルキル基を意味する； Ar3は、
1-6
置換基を有していてもよいフエ-ル基を意味する。）であり、かつ X1が、式 c ( = o)— NH—で表される基または式 NH— C ( = 0)—で表される基である化合物を除く。〕も しくはその塩またはそれらの水和物；
〔4〕： A1が、 3—ピリジル基、キノリル基、ナフチリジニル基、キノキサリニル基、イミダゾ ピリジル基、ベンゾチアゾリル基、ピロ口ピリジル基、チェノビリジル基またはフロピリジ ル基 (ただし、 A1は、前記置換基群 a-1および a-2から選ばれる置換基を 1ないし 3 個有して!/、てもよ 、。 )である〔3〕記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物
〔5〕： A1が、 3-ピリジル基 (ただし、 A1は、以下の置換基群 c-1および c— 2から選ば れる置換基を 1な 、し 3個有して 、てもよ 、。 )である〔3〕記載の化合物もしくはその塩 またはそれらの水和物；
[置換基群 c— 1]
ハロゲン原子、アミノ基、 C アルキル基、 C アルケニル基、 C アルキニル基、 C
1-6 2-6 2-6 3 シクロアルキル基、 C ァリール基、 5— 10員へテロ環式基、 C シクロアルキル
-8 6-10 3-8
C アルキル基、 C ァリール C アルキル基、 5— 10員へテロ環 C アルキル基
1-6 6-10 1-6 1-6
、c アルコキシ基、 C ァルケ-ルォキシ基、 C アルキ-ルォキシ基、 C シクロ
1—6 2—6 2—6 3-8 アルキル C アルコキシ基、 C ァリール C アルコキシ基、 5— 10員へテロ環 C
1-6 6-10 1-6 1-6 アルコキシ基、モノ— C アルキルアミノ基、モノ— C ァルケ-ルァミノ基、モノー C
1—6 2—6 2—6 アルキ-ルァミノ基、モノー C シクロアルキルアミノ基、モノー C ァリールアミノ基、
3-8 6-10
モノー C シクロアルキル C アルキルアミノ基、モノー C ァリール C アルキルアミ
3-8 1-6 6-10 1-6
ノ基、モノ— 5 10員へテロ環 C アルキルアミノ基、 C アルキルカルボニル基およ
1-6 1-6
び式- C ( = N-OH)Ra2で表される基 (式中、 2は、前記定義と同意義を意味する。 )； [置換基群 c— 2]
C アルキル基、 C ァルケ-ル基、 C アルキ-ル基、 C シクロアルキル基、 C
1—6 2—6 2—6 3-8 6— ァリール基、 5— 10員へテロ環式基、 C シクロアルキル C アルキル基、 C ァ
10 3-8 1-6 6-10 リール C アルキル基、 5 10員へテロ環 C アルキル基、 C アルコキシ基、 C
1-6 1-6 1-6 2-6 アルケニルォキシ基、 c アルキニルォキシ基、 C シクロアルキル C アルコキシ
2-6 3-8 1-6
基、 C ァリール C アルコキシ基、 5 10員へテロ環 C アルコキシ基、モノー C
6-10 1-6 1-6 1一 アルキルアミノ基、モノー C アルケニルァミノ基、モノー C アルキニルァミノ基、モ
6 2-6 2-6
ノ一 C シクロアルキルアミノ基、モノ一 C ァリールアミノ基、モノ一 C シクロアルキ
3-8 6-10 3-8 ル C アルキルアミノ基、モノー C ァリール C アルキルアミノ基およびモノー 5 1
1-6 6-10 1-6
0員へテロ環 c アルキルアミノ基；
1-6
ただし、置換基群 c 2に記載の各基は、以下の置換基群 dから選ばれる置換基を 1 ないし 3個有する；
[置換基群 d]
ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、アミノ基、力ルバモイル基、 C アルコキシ
1-6 基、モノー C アルキルアミノ基、ジー C アルキルアミノ基、アミノ基またはアミノスル
1-6 1-6
ホ-ル基を 1個有して 、てもよ 、モノー C ァリールアミノ基、アミノ基を 1個有して！/ヽ
6-10
てもよい N— C ァリール C アルキル N— C アルキルアミノ基、シァノ基、 C
6-10 1-6 1-6 6-10 ァリール基、 5 10員へテロ環式基および C アルコキシカルボニル基
1-6
〔6〕： A1が、式
[0020] [化 9]
R / ぞ "R、2
[0021] 〔式中、
Figure imgf000011_0001
R2および R3は、それぞれ同一または異なって、前記置換基群 c 1およ び c 2から選ばれる置換基を意味する。〕で表される基である〔3〕記載の化合物もしく はその塩またはそれらの水和物；
〔7〕： A1が、式 [0022] [化 10]
Figure imgf000012_0001
[0023] 〔式中、 R1および R2は、それぞれ前記定義と同意義を意味する； R6および R7は、それ ぞれ同一または異なって、水素原子、 C アルキル基、 C シクロアルキル基または
1-6 3-8
式 CHR8— (CH ) R9で表される基 (式中、 R8は、水素原子、カルボキシル基また
2 nl
は C アルコキシカルボ二ル基を意味する； R9は、水酸基、カルボキシル基、力ルバ
1-6
モイル基、 C シクロアルキル基、フリル基、チェ-ル基、ピロリル基、ピリジル基、トリ
3-8
ァゾリル基、テトラヒドロフリル基、 C アルコキシ基、 C アルコキシカルボニル基、
1-6 1-6
モノー C アルキルアミノ基、ジー C アルキルアミノ基、前記置換基群 dから選ばれる
1-6 1-6
置換基を 1な 、し 3個有して 、てもよ 、フエ-ル基、アミノ基を 1個有して 、てもよ ヽモ ノ— C ァリールアミノ基またはアミノ基を 1個有していてもよい N— C ァリール C
6-10 6-10 1-6 アルキル N— C アルキルアミノ基を意味する； nlは、 0ないし 3の整数を意味する。
1-6
)を意味する。〕で表される基である〔3〕記載の化合物もしくはその塩またはそれらの 水和物；
〔8〕： A1が、式
[0024] [化 11]
Figure imgf000012_0002
[0025] (式中、 R11は、水素原子または式- CHR1 (CH ) で表される基 (式中、 R"
2 n2
は、水素原子またはカルボキシル基を意味する; R13は、カルボキシル基または前記 置換基群 dから選ばれる置換基を 1な 、し 3個有して 、てもよ 、フエ-ル基を意味す る； n2は、 0ないし 3の整数を意味する。）を意味する。）で表される基である〔3〕記載 の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物；
〔9〕： A1が、式 [0026] [化 12]
R1
Figure imgf000013_0001
[0027] (式中、 R14は、 C アルコキシ基を 1個有する C アルキル基を意味する。）で表され
1-6 1-6
る基である〔3〕記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物；
〔10〕： A1が、 6 キノリル基、 [1, 5]ナフチリジン 2—ィル基、 6 キノキサリニル基、ィ ミダゾ [1, 2— a]ピリジン— 6—ィル基、ベンゾチアゾールー 6—ィル基、 1H ピロ口 [2, 3 b]ピリジン 5—ィル基、ピロ口 [3, 2— b]ピリジン 1ーィル基、チエノ [2, 3— b]ピリジン —5—ィル基、チエノ [3, 2— b]ピリジン 6 ィル基またはフロ [3, 2— b]ピリジン 6—ィル 基 (ただし、 A1は、前記置換基群 c—1および c— 2から選ばれる置換基を 1ないし 3個 有して 、てもよ 、）である〔3〕記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物； 〔11〕： A1が、 6 キノリル基、 [1, 5]ナフチリジン 2—ィル基、 6 キノキサリニル基、ィ ミダゾ [1, 2— a]ピリジン— 6—ィル基、ベンゾチアゾールー 6—ィル基、ピロ口 [3, 2— b]ピ リジン 1ーィル基、アミノ基を 1個有していてもよい 1H ピロ口 [2, 3— b]ピリジン 5—ィ ル基、アミノ基を 1個有していてもよいチェノ [2, 3— b]ピリジン 5—ィル基、アミノ基を 1個有して!/ヽてもよ ヽチエノ [3, 2— b]ピリジン 6 ィル基またはアミノ基を 1個有して いてもよいフロ [3, 2— b]ピリジン 6—ィル基である〔3〕記載の化合物もしくはその塩ま たはそれらの水和物；
〔12〕： A1が、 6 キノリル基である〔3〕記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水 和物；
〔13〕： A1が、 [1, 5]ナフチリジン 2—ィル基である〔3〕記載の化合物もしくはその塩 またはそれらの水和物；
〔14〕： A1が、イミダゾ [1, 2— a]ピリジン 6—ィル基である〔3〕記載の化合物もしくはそ の塩またはそれらの水和物；
〔15〕： A1が、ベンゾチアゾールー 6—ィル基である〔3〕記載の化合物もしくはその塩ま たはそれらの水和物。
〔16〕 A1が、 3 ピリジル基、ビラジニル基、ピリミジニル基、キノリル基、イソキノリル基 、ナフチリジ-ル基、キノキサリニル基、シンノリ-ル基、キナゾリ-ル基、イミダゾピリ ジル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾォキサゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、インドリル 基、ピロ口ピリジル基、チェノビリジル基、フロピリジル基、 2, 3—ジヒドロ— 1H ピロ口 [ 2, 3— b]ピリジン 5 ィル基またはべンゾチアジアゾリル基 (ただし、 A1は、前記置換 基群 a-1および a-2から選ばれる置換基を 1な 、し 3個有して 、てもよ 、）である〔3〕 記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物；
〔17〕： A1が、 3 ピリジル基、ビラジニル基、ピリミジニル基、キノリル基、イソキノリル基 、ナフチリジ-ル基、キノキサリニル基、シンノリ-ル基、キナゾリ-ル基、イミダゾピリ ジル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾォキサゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、インドリル 基、ピロ口ピリジル基、チェノビリジル基、フロピリジル基、 2, 3—ジヒドロ— 1H ピロ口 [ 2, 3— b]ピリジン 5 ィル基またはべンゾチアジアゾリル基 (ただし、 A1は、前記置換 基群 c— 1および c-2から選ばれる置換基を 1な 、し 3個有して 、てもよ 、）である〔3〕 記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物；
〔18〕： A1が、 3 ピリジル基、ビラジニル基、ピリミジニル基、キノリル基、イソキノリル基 、ナフチリジ-ル基、キノキサリニル基、シンノリ-ル基、キナゾリ-ル基、イミダゾピリ ジル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾォキサゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、インドリル 基、ピロ口ピリジル基、チェノビリジル基、フロピリジル基、 2, 3—ジヒドロ— 1H ピロ口 [ 2, 3— b]ピリジン 5 ィル基またはべンゾチアジアゾリル基 (ただし、 A1は、下記置換 基群 c，— 1および c，—2から選ばれる置換基を 1な 、し 3個有して 、てもよ 、）である〔3 〕記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物；
[置換基群 c' 1]
アミノ基、 C アルキル基およびモノー C アルキルアミノ基；
1—6 1—6
[置換基群 c' 2]
C アルキル基およびモノー C アルキルアミノ基；
1—6 1—6
ただし、置換基群 c'— 2に記載の各基は、以下の置換基群 d'から選ばれる置換基を 1ないし 3個有する；
[置換基群 d' ]
ハロゲン原子、水酸基、シァノ基、カルボキシル基および C アルコキシ基 〔19〕： 1が、式- C ( = 0)-NH-で表される基または式- NH— C ( = 0)—で表される 基である〔3〕一〔18〕 、ずれか 1記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物； 〔20〕： 1が、式 C ( = 0)— NH—で表される基である〔3〕一〔18〕いずれ力 1記載の 化合物もしくはその塩またはそれらの水和物；
〔21〕： Eが、フリル基、チェ-ル基、ピロリル基、フエニル基またはピリジル基 (ただし、 Eは、前記置換基群 a— 1および a— 2から選ばれる置換基を 1または 2個有する。）であ る〔3〕一〔20〕 、ずれか 1記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物；
[22]： Eが、フリル基、チェ-ル基、ピロリル基、フエニル基またはピリジル基 (ただし、 Eは、以下の置換基群 e—1および e-2から選ばれる置換基を 1または 2個有する。）で ある〔3〕一〔20〕 V、ずれか 1記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物； [置換基群 e—1]
ハロゲン原子、水酸基、 C アルキル基、 C アルケニル基、 C アルキニル基、 C
1-6 2-6 2-6 6 ァリール基、 C シクロアルキル C アルキル基、 C シクロアルキリデン C アル
-10 3-8 1-6 3-8 1-6 キル基、 C ァリール C アルキル基、 5— 10員へテロ環 C アルキル基、 C ァ
6-10 1-6 1-6 1-6 ルコキシ基、 c アルケニルォキシ基、 C アルキニルォキシ基、 C ァリールォキ
2-6 2-6 6-10 シ基、 C シクロアルキル C アルコキシ基、 C ァリール C アルコキシ基、 5 1
3-8 1-6 6-10 1-6
0員へテロ環 C アルコキシ基、 C ァリールチオ基、 C ァリール C アルキルチ
1-6 6-10 6-10 1-6 ォ基、モノー C ァリールアミノ基、モノー C ァリール C アルキルアミノ基、 N— C
6-10 6-10 1-6 6 ァリール— N— C アルキルアミノ基、 N-C ァリール C アルキル— N— C ァ 一 10 1-6 6-10 1-6 1-6 ルキルアミノ基、 C ァリールォキシ C アルキル基および 5 10員へテロ環ォキシ
6-10 1-6
C アルキル基；
1-6
[置換基群 e— 2]
C アルキル基、 C ァルケ-ル基、 C アルキ-ル基、 C ァリール基、 C シク
1—6 2—6 2—6 6—10 3—8 口アルキル C アルキル基、 C ァリール C アルキル基、 5— 10員へテロ環 C
1—6 6— 10 1-6 1-6 アルキル基、 C アルコキシ基、 C ァルケ-ルォキシ基、 C アルキ-ルォキシ基
1—6 2—6 2—6
、C ァリールォキシ基、 C シクロアルキル C アルコキシ基、 C ァリール C
6— 10 3-8 1-6 6-10 1—6 アルコキシ基、 5— 10員へテロ環 C アルコキシ基、 C ァリールチオ基、 C ァリ
1-6 6-10 6-10 ール C アルキルチオ基、モノー C ァリールアミノ基、モノー C ァリール C アル
1-6 6-10 6-10 1-6 キルアミノ基、 N— C ァリール N— C アルキルアミノ基、 N— C ァリール C ァ
6-10 1-6 6-10 1-6 ルキルー N— C アルキルアミノ基、 C ァリールォキシ C アルキル基および 5— 1
1-6 6-10 1-6
0員へテロ環ォキシ C アルキル基；
1-6
ただし、置換基群 e— 2に記載の各基は、以下の置換基群 fから選ばれる置換基を 1な いし 3個有する；
[置換基群 f]
ハロゲン原子、水酸基、シァノ基、アミノ基、ニトロ基、 C シクロアルキル基、 C 了
3-8 1-6 ルコキシ基、 C ァリールォキシ基、 5 10員へテロ環ォキシ基、 C アルキルカル
6-10 1-6 ボニル基、 C アルコキシカルボニル基、 C アルキルスルホニル基、モノー C ァ
1-6 1-6 6-10 リールアミノ基、トリフルォロメチル基、トリフルォロメトキシ基および C アルキル基
1-6
〔23〕： Eが、フリル基、チェ-ル基、ピロリル基、フエニル基またはピリジル基 (ただし、 Eは、以下の置換基群 g— 1および g— 2から選ばれる置換基を 1個有する。）である〔3〕 一〔20〕 V、ずれか 1記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物；
[置換基群 g— 1]
C シクロアルキル C アルキル基、フエ-ル C アルキル基、フリル C アルキル
3-8 1-6 1-6 1-6 基、チェ-ル C アルキル基、ベンゾフリル C アルキル基、ベンゾチェ-ル C ァ
1—6 1—6 1—6 ルキル基、 C アルコキシ基、フエノキシ基、 C シクロアルキル C アルコキシ基、
1—6 3-8 1-6
フエ-ル C アルコキシ基、フリル C アルコキシ基、チェ-ル C アルコキシ基、ピ
1-6 1-6 1-6
リジル C アルコキシ基、フエノキシ C アルキル基およびピリジルォキシ C アルキ
1-6 1-6 1-6 ル基；
[置換基群 g— 2]
C シクロアルキル C アルキル基、フエ-ル C アルキル基、フリル C アルキル
3-8 1-6 1-6 1-6 基、チェ-ル C アルキル基、ベンゾフリル C アルキル基、ベンゾチェ-ル C ァ
1—6 1—6 1—6 ルキル基、 C アルコキシ基、フエノキシ基、 C シクロアルキル C アルコキシ基、
1—6 3-8 1-6
フエ-ル C アルコキシ基、フリル C アルコキシ基、チェ-ル C アルコキシ基、ピ
1-6 1-6 1-6
リジル C アルコキシ基、フエノキシ C アルキル基およびピリジルォキシ C アルキ
1-6 1-6 1-6 ル基；
ただし、置換基群 g-2に記載の各基は、以下の置換基群 hから選ばれる置換基を 1 ないし 3個有する；
[置換基群 h]
ハロゲン原子、水酸基、シァノ基および C アルキル基
1-6
〔24〕： Eが、 2 -フリル基、 2 -チェ-ル基、 3 -ピロリル基、フエ-ル基、 2 -ピリジル基 または 3—ピリジル基 (ただし、 Eは、前記置換基群 g— 1および g— 2から選ばれる置換 基を 1個有する。 )である〔3〕一〔20〕 、ずれか 1記載の化合物もしくはその塩または それらの水和物；
〔25〕： 1が、式- C ( = 0)-NH-で表される基であり、かつ A1が式
[0028] [化 13]
[0029] (
Figure imgf000017_0001
よび R3は、それぞれ前記定義と同意義を意味する。 )で表される基 であり、かつ Eが、 2—フリル基、 2—チェニル基、 3—ピロリル基、フエニル基、 2—ピリジ ル基または 3—ピリジル基 (ただし、 Eは、前記置換基群 g— 1または g— 2から選ばれる 置換基を 1個有する。）である〔3〕記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物
〔26〕： A1が、式
[0030] [化 14]
Figure imgf000017_0002
(式中、 R\ R2、 R6および R7は、それぞれ前記定義と同意義を意味する。）で表され る基である〔25〕記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物；
[27]： A1が、式 [0032] [化 15]
Figure imgf000018_0001
[0033] (式中、 R11は、前記定義と同意義を意味する。）で表される基である〔25〕記載の化 合物もしくはその塩またはそれらの水和物；
〔28〕： A1が、式
[0034] [化 16]
R14
Figure imgf000018_0002
[0035] (式中、 R14は、前記定義と同意義を意味する。）で表される基である〔25〕記載の化 合物もしくはその塩またはそれらの水和物；
〔29〕： 1が、式 C ( = 0)— NH—で表される基であり、かつ A1が、 6 キノリル基、 [1, 5]ナフチリジン 2—ィル基、 6 キノキサリニル基、イミダゾ [1, 2—a]ピリジン 6—ィル 基、ベンゾチアゾールー 6—ィル基、ピロ口 [3, 2— b]ピリジン 1ーィル基、アミノ基を 1個 有していてもよい 1H ピロ口 [2, 3— b]ピリジン 5—ィル基、アミノ基を 1個有していても よいチェノ [2, 3— b]ピリジン 5—ィル基、アミノ基を 1個有していてもよいチェノ [3, 2- b]ピリジン 6 ィル基またはアミノ基を 1個有して 、てもよ 、フロ [3, 2— b]ピリジン 6— ィル基であり、かつ Eが、 2 フリル基、 2 チェニル基、 3 ピロリル基、フエ-ル基また は 2—ピリジル基 (ただし、 Eは、前記置換基群 g— 1または g— 2から選ばれる置換基を 1個有する。 )である〔3〕記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物； 〔30〕： A1が、 6 キノリル基である〔29〕記載の化合物もしくはその塩またはそれらの 水和物；
〔31〕： A1が、 [1, 5]ナフチリジン 2—ィル基である〔29〕記載の化合物もしくはその塩 またはそれらの水和物；
〔32〕： A1が、イミダゾ [1, 2— a]ピリジン 6—ィル基である〔29〕記載の化合物もしくは その塩またはそれらの水和物； 〔33〕： A1が、ベンゾチアゾールー 6—ィル基である〔29〕記載の化合物もしくはその塩 またはそれらの水和物；
〔34〕：式
[0036] [化 17]
Figure imgf000019_0001
[0037] 〔式中、 A2は、 6 キノリル基、 4ーキナゾリニル基またはアミノ基を有して 、てもよ 、ピリ ド [2, 3-d]ピリミジン- 4-ィル基を意味する；
X2は、式 O CH—で表される基、式 S— CH—で表される基、式 C ( = 0)— CH
2 2 2 一で表される基、式 NH— CH—で表される基または式 CH— NH—で表される基を
2 2
意味する；
R1Gは、 C アルキル基、 C ァリールォキシ基または C ァリール C アルコキシ
1-6 6-10 6-10 1-6 基を意味する。〕で表される化合物もしくはその塩またはそれらの水和物；
〔35〕：X2が、式 NH— CH—で表される基または式 CH— NH—で表される基であ
2 2
る〔34〕記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物；
〔36〕：〔3〕または〔34〕記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物を含有す る医薬組成物；
〔37〕：〔3〕または〔34〕記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物を有効成 分とする抗真菌剤；
〔38〕：〔3〕または〔34〕記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物の薬理学 的有効量を投与して、真菌感染症を予防または治療する方法；
〔39〕：抗真菌剤の製造のための〔3〕または〔34〕記載の化合物もしくはその塩または それらの水和物の使用および
〔40〕：〔1〕記載の抗真菌剤の薬理学的有効量を投与して、真菌感染症を予防また は治療する方法
を提供するものである。
発明を実施するための最良の形態 以下に、本明細書において記載する記号、用語等の定義、本発明の実施の形態 等を示して、本発明を詳細に説明する。
本明細書中においては、化合物の構造式が便宜上一定の異性体を表すことがある 力 本発明には化合物の構造上生ずる全ての幾何異性体、不斉炭素に基づく光学 異性体、立体異性体、互変異性体等の異性体および異性体混合物を含み、便宜上 の式の記載に限定されるものではなぐいずれか一方の異性体でも混合物でもよい。 従って、本発明の化合物には、分子内に不斉炭素原子を有し光学活性体およびラ セミ体が存在することがありうる力 本発明においては限定されず、いずれもが含まれ る。また、結晶多形が存在することもあるが同様に限定されず、いずれかの結晶形が 単一であっても結晶形混合物であってもよい。そして、本発明に係る化合物には無 水物と水和物が包含される。
また、本発明に係る化合物が生体内で酸化、還元、加水分解、抱合等の代謝を受 けて生じる化合物 (いわゆる代謝物）、生体内で酸化、還元、加水分解、抱合等の代 謝を受けて本発明に係る化合物を生成する化合物 ( 、わゆるプロドラッグ)も本発明 の特許請求の範囲に包含される。
本明細書において使用する「C アルキル基」とは、炭素数 1一 6個の脂肪族炭化
1-6
水素から任意の水素原子を 1個除いて誘導される一価の基である、炭素数 1一 6個の 直鎖状または分枝鎖状のアルキル基を意味し、具体的には例えば、メチル基、ェチ ル基、 n プロピル基、イソプロピル基、 n ブチル基、イソブチル基、 sec ブチル基、 tert ブチル基、 n ペンチル基、イソペンチル基、 sec ペンチル基、ネオペンチル 基、 1 メチルブチル基、 2 -メチルブチル基、 1, 1ージメチルプロピル基、 1, 2 -ジメ チルプロピル基、 n—へキシル基、イソへキシル基、 1ーメチルペンチル基、 2—メチル ペンチル基、 3—メチルペンチル基、 1, 1ージメチルブチル基、 1, 2—ジメチルブチル 基、 2, 2—ジメチルブチル基、 1, 3—ジメチルブチル基、 2, 3—ジメチルブチル基、 3, 3 -ジメチルブチル基、 1 ェチルブチル基、 2 -ェチルブチル基、 1, 1, 2 -トリメチル プロピル基、 1, 2, 2—トリメチルプロピル基、 1ーェチルー 1 メチルプロピル基、 1ーェ チルー 2—メチルプロピル基等が挙げられ、好ましくはメチル基、ェチル基、 n プロピ ル基、イソプロピル基、 n ブチル基、イソブチル基、 sec ブチル基、 tert ブチル基 等である。
本明細書において使用する「C アルケニル基」とは、二重結合を 1一 2個含んで
2-6
V、てもよ 、炭素数 2— 6個の直鎖状または分枝鎖状のアルケニル基を意味し、具体 的には例えば、ェテニル基、 1 プロぺニル基、 2—プロぺニル基、 1ーブテニル基、 2 ーブテュル基、 3—ブテュル基、 2—メチルー 1—プロべ-ル基、ペンテ-ル基、 3—メチ ルー 2—ブテニル基、へキセ-ル基、へキサンジェ -ル基等が挙げられ、好ましくはェ テュル基、 1—プロべ-ル基、 2 -プロべ-ル基、 1ーブテュル基、 2 -ブテュル基、 3 - ブテュル基、 2—メチルー 1 プロべ-ル基、 3—メチルー 2—ブテュル基等である。
本明細書において使用する「C アルキ-ル基」とは、三重結合を 1一 2個含んで
2- 6
V、てもよ 、炭素数 2— 6個の直鎖状または分枝鎖状のアルキニル基を意味し、具体 的には例えば、ェチュル基、 1 プロピ-ル基、 2—プロピ-ル基、 1ーブチュル基、 2— プチ-ル基、 3—プチ-ル基、ペンチ-ル基、へキシュル基、へキサンジィ-ル基等 が挙げられ、好ましくはェチュル基、 1 プロピ-ル基、 2—プロピ-ル基、 1ーブチュル 基、 2 -ブチュル基、 3 -ブチュル基等である。
本明細書において使用する「C シクロアルキル基」とは、炭素数 3— 8個の環状の
3- 8
脂肪族炭化水素基を意味し、具体的には例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基 、シクロペンチル基、シクロへキシル基、シクロへプチル基、シクロォクチル基等が挙 げられ、好ましくはシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロへキ シル基等である。
本明細書において使用する「c アルコキシ基」とは、前記定義「c アルキル基」
1-6 1-6
の末端に酸素原子が結合した基であることを意味し、具体的には例えば、メトキシ基 、エトキシ基、 n プロポキシ基、イソプロポキシ基、 n ブトキシ基、イソブトキシ基、 se c ブトキシ基、 tert ブトキシ基、 n ペンチルォキシ基、イソペンチルォキシ基、 sec ペンチルォキシ基、ネオペンチルォキシ基、 1 メチルブトキシ基、 2—メチルブトキ シ基、 1, 1ージメチルプロポキシ基、 1, 2—ジメチルプロポキシ基、 n—へキシルォキシ 基、イソへキシルォキシ基、 1ーメチルペンチルォキシ基、 2—メチルペンチルォキシ基 、 3—メチルペンチルォキシ基、 1, 1ージメチルブトキシ基、 1, 2—ジメチルブトキシ基、 2, 2—ジメチルブトキシ基、 1, 3—ジメチルブトキシ基、 2, 3—ジメチルブトキシ基、 3, 3—ジメチルブトキシ基、 1 ェチルブトキシ基、 2 ェチルブトキシ基、 1, 1, 2 トリメチ ルプロポキシ基、 1, 2, 2—トリメチルプロポキシ基、 1ーェチルー 1 メチルプロポキシ 基、 1ーェチルー 2—メチルプロポキシ基等が挙げられ、好ましくはメトキシ基、エトキシ 基、 n プロポキシ基、イソプロポキシ基、 n ブトキシ基、イソブトキシ基、 sec—ブトキ シ基、 tert ブトキシ基等である。
本明細書にぉ 、て使用する「C アルキルチオ基」とは、前記定義「C アルキル
1-6 1-6 基」の末端に硫黄原子が結合した基であることを意味し、具体的には例えば、メチル チォ基、ェチルチオ基、 n プロピルチオ基、イソプロピルチオ基、 n—ブチルチオ基、 イソブチルチオ基、 sec—ブチルチオ基、 tert—ブチルチオ基、 n ペンチルチオ基、 イソペンチルチオ基、 sec ペンチルチオ基、ネオペンチルチオ基、 1 メチルブチル チォ基、 2—メチルブチルチオ基、 1, 1ージメチルプロピルチオ基、 1, 2—ジメチルプ ロピルチオ基、 n キシルチオ基、イソへキシルチオ基、 1 メチルペンチルチオ基、 2 メチルペンチルチオ基、 3 メチルペンチルチオ基、 1, 1 ジメチルブチルチオ基 1, 2 ジメチルブチルチオ基、 2, 2 ジメチルブチルチオ基、 1, 3—ジメチルブチル チォ基、 2, 3 ジメチルブチルチオ基、 3, 3 ジメチルブチルチオ基、 1ーェチルブチ ルチオ基、 2—ェチルブチルチオ基、 1, 1, 2—トリメチルプロピルチオ基、 1, 2, 2—ト リメチルプロピルチオ基、 1ーェチルー 1 メチルプロピルチオ基、 1ーェチルー 2—メチ ルプロピルチオ基等が挙げられ、好ましくはメチルチオ基、ェチルチオ基、 n プロピ ルチオ基、イソプロピルチオ基、 n—ブチルチオ基、イソブチルチオ基、 sec ブチル チォ基、 tert—ブチルチオ基等である。
本明細書にぉ 、て使用する「C アルキルカルボ-ル基」とは、前記定義「C ァ
1—6 1-6 ルキル基」の末端にカルボニル基が結合した基であることを意味し、具体的には例え ば、メチルカルボ-ル基、ェチルカルボ-ル基、 n プロピルカルボ-ル基、イソプロ ピルカルボニル基等が挙げられる。
本明細書にぉ 、て使用する「C アルコキシカルボニル基」とは、前記定義「C ァ
1—6 1-6 ルコキシ基」の末端にカルボニル基が結合した基であることを意味し、具体的には例 えば、メトキシカルボ-ル基、エトキシカルボ-ル基、 n プロポキシカルボ-ル基、ィ ソプロポキシカルボ-ル基等が挙げられる。 本明細書にぉ 、て使用する「c アルキルスルホ-ル基」とは、前記定義「c ァ
1- 6 1-6 ルキル基」の末端にスルホニル基が結合した基であることを意味し、具体的には例え ば、メチルスルホ -ル基、ェチルスルホ -ル基、 n プロピルスルホ-ル基、イソプロピ ルスルホ -ル基等が挙げられる。
本明細書にぉ 、て使用する「C アルケニルォキシ基」とは、前記定義「C アル
2- 6 2-6 ケニル基」の末端に酸素原子が結合した基であることを意味し、具体的には例えば、 ェテュルォキシ基、 1 プロぺ-ルォキシ基、 2—プロぺ-ルォキシ基、 1ーブテ -ルォ キシ基、 2—ブテュルォキシ基、 3—ブテュルォキシ基、 2—メチルー 1 プロべ-ルォキ シ基、ペンテ-ルォキシ基、 3—メチルー 2—ブテュルォキシ基、へキセ-ルォキシ基、 へキサンジェニルォキシ基等が挙げられ、好ましくはェテニルォキシ基、 1 プロべ- ルォキシ基、 2—プロべ-ルォキシ基、 1ーブテュルォキシ基、 2—ブテュルォキシ基、 3—ブテュルォキシ基、 2—メチルー 1 プロべ-ルォキシ基、 3—メチルー 2—ブテ -ルォ キシ基等である。
本明細書において使用する「C アルケニルチオ基」とは、前記定義「C ァルケ
2-6 2-6
-ル基」の末端に硫黄原子が結合した基であることを意味し、具体的には例えば、ェ テ-ルチオ基、 1 プロべ-ルチオ基、 2 -プロべ-ルチオ基、 1 ブテ-ルチオ基、 2 ブテ-ルチオ基、 3 ブテ-ルチオ基、 2—メチルー 1 プロべ-ルチオ基、ペンテ- ルチオ基、 3—メチルー 2 ブテ-ルチオ基、へキセ-ルチオ基、へキサンジェ -ルチ ォ基等が挙げられ、好ましくはェテニルチオ基、 1 プロぺニルチオ基、 2—プロべ- ルチオ基、 1 ブテニルチオ基、 2 ブテニルチオ基、 3 ブテニルチオ基、 2—メチルー 1 プロべ-ルチオ基、 3-メチルー2-ブテ-ルチオ基等である。
本明細書にぉ 、て使用する「C アルキ-ルォキシ基」とは、前記定義「C アル
2-6 2-6 キニル基」の末端に酸素原子が結合した基であることを意味し、具体的には例えば、 ェチュルォキシ基、 1 プロピ-ルォキシ基、 2—プロピ-ルォキシ基、 1 プチ-ルォ キシ基、 2—ブチュルォキシ基、 3—ブチュルォキシ基、ペンチ-ルォキシ基、へキシ -ルォキシ基、へキサンジィニルォキシ基等が挙げられ、好ましくはェチュルォキシ 基、 1 プロピ-ルォキシ基、 2—プロピ-ルォキシ基、 1ーブチュルォキシ基、 2—ブチ -ルォキシ基、 3—ブチニルォキシ基等である。 本明細書において使用する「c アルキ-ルチオ基」とは、前記定義「 ルキ
2- 6 c ア
2-6
-ル基」の末端に硫黄原子が結合した基であることを意味し、具体的には例えば、ェ チニルチオ基、 1 プロピニルチオ基、 2—プロピニルチオ基、 1 ブチニルチオ基、 2 ブチニルチオ基、 3—ブチニルチオ基、ペンチ二ルチオ基、へキシニルチオ基、へ キサンジィニルチオ基等が挙げられ、好ましくはェチニルチオ基、 1 プロピニルチオ 基、 2 -プロピ-ルチオ基、 1 プチ-ルチオ基、 2 -プチ-ルチオ基、 3 -ブチニルチ ォ基等である。
本明細書において使用する「C シクロアルコキシ基」とは、前記定義「C シクロ
3- 8 3-8 アルキル基」の末端に酸素原子が結合した基であることを意味し、具体的には例えば 、シクロプロポキシ基、シクロブトキシ基、シクロペンチルォキシ基、シクロへキシルォ キシ基、シクロへプチルォキシ基、シクロォクチルォキシ基等が挙げられ、好ましくは シクロプロポキシ基、シクロブトキシ基、シクロペンチルォキシ基、シクロへキシルォキ シ基等である。
本明細書にぉ 、て使用する「c シクロアルキルチオ基」とは、前記定義「
3-8 c シク
3-8 口アルキル基」の末端に硫黄原子が結合した基であることを意味し、具体的には例え ば、シクロプロピルチオ基、シクロプチルチオ基、シクロペンチルチオ基、シクロへキ シルチオ基、シクロへプチルチオ基、シクロォクチルチオ基等が挙げられ、好ましくは シクロプロピルチオ基、シクロプチルチオ基、シクロペンチルチオ基、シクロへキシル チォ基等である。
本明細書中にぉ 、て使用する「c シクロアルキル ルキル基」とは、前記定
3-8 C ア
1-6
義「c アルキル基」中の任意の水素原子を、前記定義「c シクロアルキル基」で
1-6 3-8
置換した基を意味し、具体的には例えば、シクロプロピルメチル基、シクロプチルメチ ル基、シクロペンチルメチル基、シクロへキシルメチル基、シクロプロピルェチル基、 シクロブチルェチル基、シクロペンチルェチル基、シクロへキシルェチル基等が挙げ られる。
本明細書中にぉ 、て使用する「c シクロアルキル コキシ基」とは、前記
3-8 C アル
1-6
定義「c アルコキシ基」中の任意の水素原子を、前記定義「c シクロアルキル基」
1-6 3-8
で置換した基を意味し、具体的には例えば、シクロプロピルメトキシ基、シクロブチル メトキシ基、シクロペンチルメトキシ基、シクロへキシルメトキシ基、シクロプロピルエト キシ基、シクロブチルエトキシ基、シクロペンチルェトキシ基、シクロへキシルエトキシ 基等が挙げられる。
本明細書中にぉ 、て使用する「c シクロアルキル C アルキルチオ基」とは、前
3-8 1-6
記定義「c アルキルチオ基」中の任意の水素原子を、前記定義「c シクロアルキ
1-6 3-8 ル基」で置換した基を意味し、具体的には例えば、シクロプロピルメチルチオ基、シク ロブチルメチルチオ基、シクロペンチルメチルチオ基、シクロへキシルメチルチオ基、 シクロプロピルェチルチオ基、シクロプチルェチルチオ基、シクロペンチルェチルチ ォ基、シクロへキシルェチルチオ基等が挙げられる。
本明細書中において使用する「c シクロアルキリデン C アルキル基」とは、炭素
3-8 1-6
数が 3ないし 8個の環状の飽和脂肪族炭化水素の任意の炭素原子と、前記定義「C アルキル基」が二重結合を介して結合した基を意味し、具体的には例えば、シクロ 一 6
プロピリデンメチル基、シクロブチリデンメチル基、シクロペンチリデンメチル基、シクロ へキシリデンメチル基、シクロプロピリデンェチル基、シクロブチリデンェチル基、シク 口ペンチリデンェチル基、シクロへキシリデンェチル基等が挙げられる。
本明細書において使用する「C ァリール基」とは、炭素数 6— 10の芳香族の炭
6-10
化水素環式基をいい、具体的には例えば、フエ-ル基、 1 ナフチル基、 2—ナフチル 基、インデニル基、ァズレニル基、ヘプタレニル基等が挙げられ、好ましくはフエ-ル 基、 1ーナフチル基、 2—ナフチル基等である。
本明細書において使用する「C ァリールォキシ基」とは、前記定義の「C ァリ
6— 10 6— 10 ール基」の末端に酸素原子が結合した基であることを意味し、具体的には例えば、フ エノキシ基、 1 ナフチルォキシ基、 2—ナフチルォキシ基、インデニルォキシ基、ァズ レニルォキシ基、ヘプタレ-ルォキシ基等が挙げられ、好ましくはフエノキシ基、 1ーナ フチルォキシ基、 2—ナフチルォキシ基等である。
本明細書において使用する「C ァリールチオ基」とは、前記定義の「C ァリー
6-10 6-10 ル基」の末端に硫黄原子が結合した基であることを意味し、具体的には例えば、フエ 二ルチオ基、 1 ナフチルチオ基、 2—ナフチルチオ基、インデニルチオ基、ァズレニ ルチオ基、ヘプタレ-ルチオ基等が挙げられ、好ましくはフエ-ルチオ基、 1 ナフチ ルチオ基、 2 -ナフチルチオ基等である。
本明細書中において使用する「C ァリール C アルキル基」とは、前記定義「C
6-10 1-6 1一 アルキル基」中の任意の水素原子を、前記定義「c ァリール基」で置換した基を
6 6-10
意味し、具体的には例えば、ベンジル基、 1 ナフチルメチル基、 2—ナフチルメチル 基、フエネチル基、 1 ナフチルェチル基、 2 ナフチルェチル基、 3 フエ-ルー 1ープ 口ピル基等が挙げられる。
本明細書中において使用する「フ ニル C アルキル基」とは、前記定義「C ァ
1—6 1—6 ルキル基」中の任意の水素原子をフ ニル基で置換した基を意味し、具体的には例 えば、ベンジル基、フエネチル基、 3 フエ-ルー 1 プロピル基等が挙げられる。
本明細書中において使用する「C ァリール C アルコキシ基」とは、前記定義「C
6— 10 1-6
アルコキシ基」中の任意の水素原子を、前記定義「c ァリール基」で置換した基
1-6 6-10
を意味し、具体的には例えば、ベンジルォキシ基、 1 ナフチルメトキシ基、 2—ナフチ ルメトキシ基、フエネチルォキシ基、 1 ナフチルエトキシ基、 2—ナフチルエトキシ基、 3 フエ-ルー 1 プロポキシ基等が挙げられる。
本明細書中において使用する「フ ニル C アルコキシ基」とは、前記定義「C ァ
1-6 1-6 ルコキシ基」中の任意の水素原子をフ ニル基で置換した基を意味し、具体的には 例えば、ベンジルォキシ基、フエネチルォキシ基、 3 フエ二ルー 1 プロポキシ基等が 挙げられる。
本明細書中において使用する「C ァリール C アルキルチオ基」とは、前記定義
6-10 1-6
「c アルキルチオ基」中の任意の水素原子を、前記定義「c ァリール基」で置換
1-6 6-10
した基を意味し、具体的には例えば、ベンジルチオ基、フエネチルチオ基、 3—フエ二 ルー 1 プロピルチオ基等が挙げられる。
本明細書中において使用する「モノー C アルキルアミノ基」とは、アミノ基中の 1個
1-6
の水素原子を、前記定義「c アルキル基」で置換した基を意味し、具体的には例え
1-6
ば、メチルァミノ基、ェチルァミノ基、 n プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、 n—ブ チルァミノ基、イソブチルァミノ基、 sec—ブチルァミノ基、 tert—ブチルァミノ基、 n—ぺ ンチルァミノ基、イソペンチルァミノ基、 sec ペンチルァミノ基、ネオペンチルァミノ基 、 1ーメチルブチルァミノ基、 2—メチルブチルァミノ基、 1, 1ージメチルプロピルアミノ基 、 1, 2—ジメチルプロピルアミノ基、 n—へキシルァミノ基、イソへキシルァミノ基、 1ーメ チルペンチルァミノ基、 2—メチルペンチルァミノ基、 3—メチルペンチルァミノ基、 1, 1 ージメチルブチルァミノ基、 1, 2—ジメチルブチルァミノ基、 2, 2—ジメチルブチルアミ ノ基、 1, 3—ジメチルブチルァミノ基、 2, 3—ジメチルブチルァミノ基、 3, 3—ジメチル ブチルァミノ基、 1ーェチルブチルァミノ基、 2—ェチルブチルァミノ基、 1, 1, 2—トリメ チルプロピルアミノ基、 1, 2, 2—トリメチルプロピルアミノ基、 1ーェチルー 1 メチルプロ ピルアミノ基、 1ーェチルー 2—メチルプロピルアミノ基等が挙げられ、好ましくはメチル アミノ基、ェチルァミノ基、 n プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、 n—ブチルァミノ 基、イソブチルァミノ基、 sec—ブチルァミノ基、 tert—ブチルァミノ基等である。
本明細書中において使用する「モノー C ァルケ-ルァミノ基」とは、アミノ基中の 1
2-6
個の水素原子を、前記定義「c アルケニル基」で置換した基を意味し、具体的には
2-6
例えば、エテュルァミノ基、 1 プロべ-ルァミノ基、 2—プロべ-ルァミノ基、 1 ブテ- ルァミノ基、 2—ブテュルアミノ基、 3—ブテュルアミノ基、 2—メチルー 1 プロべ-ルアミ ノ基、ペンテ-ルァミノ基、 3—メチルー 2—ブテュルアミノ基、へキセ -ルァミノ基、へキ サンジェ -ルァミノ基等が挙げられ、好ましくはエテュルァミノ基、 1 プロぺニルアミ ノ基、 2 プロべ-ルァミノ基、 1ーブテュルアミノ基、 2—ブテュルアミノ基、 3—ブテュル アミノ基、 2—メチルー 1 プロべ-ルァミノ基、 3—メチルー 2—ブテュルアミノ基等である 本明細書中において使用する「モノー C アルキ-ルァミノ基」とは、アミノ基中の 1
2- 6
個の水素原子を、前記定義「c アルキニル基」で置換した基を意味し、具体的には
2-6
例えば、ェチュルアミノ基、 1 プロピ-ルァミノ基、 2—プロピ-ルァミノ基、 1ーブ 0チ -ルァミノ基、 2—プチ-ルァミノ基、 3 プチ-ルァミノ基、ペンチ-ルァミノ基、へキ シニルァミノ基、へキサンジィ -ルァミノ基等が挙げられ、好ましくはェチュルアミノ基 、 1 プロピ-ルァミノ基、 2—プロピ-ルァミノ基、 1—プチ-ルァミノ基、 2—プチ-ルァ ミノ基、 3—プチ-ルァミノ基等である。
本明細書中において使用する「モノー C シクロアルキルアミノ基」とは、アミノ基中
3- 8
の 1個の水素原子を、前記定義「c シクロアルキル基」で置換した基を意味し、具
3-8
体的には例えば、シクロプロピルアミノ基、シクロブチルァミノ基、シクロペンチルァミノ 基、シクロへキシルァミノ基、シクロへプチルァミノ基、シクロォクチルァミノ基等が挙 げられ、好ましくはシクロプロピルアミノ基、シクロブチルァミノ基、シクロペンチルアミ ノ基、シクロへキシルァミノ基等である。
本明細書中において使用する「モノー C ァリールアミノ基」とは、アミノ基中の 1個
6-10
の水素原子を、前記定義「c ァリール基」で置換した基を意味し、具体的には例え
6-10
ば、フエ-ルァミノ基、 1 ナフチルァミノ基、 2—ナフチルァミノ基、インデュルアミノ基 、ァズレニルァミノ基、ヘプタレニルァミノ基等が挙げられ、好ましくはフエニルァミノ 基、 1ーナフチルァミノ基、 2-ナフチルァミノ基等である。
本明細書中にぉ 、て使用する「モノー C シクロアルキル C アルキルアミノ基」と
3-8 1-6
は、アミノ基中の 1個の水素原子を、前記定義「c シクロアルキル C アルキル基」
3-8 1-6
で置換した基を意味し、具体的には例えば、シクロプロピルメチルァミノ基、シクロブ チルメチルァミノ基、シクロペンチルメチルァミノ基、シクロへキシルメチルァミノ基、シ クロプロピルェチルァミノ基、シクロブチルェチルァミノ基、シクロペンチルェチルアミ ノ基、シクロへキシルェチルァミノ基等が挙げられる。
本明細書中において使用する「モノー C ァリール C アルキルアミノ基」とは、アミ
6-10 1-6
ノ基中の 1個の水素原子を、前記定義「C ァリール C アルキル基」で置換した基
6-10 1-6
を意味し、具体的には例えば、ベンジルァミノ基、 1 ナフチルメチルァミノ基、 2—ナ フチルメチルァミノ基、フエネチルァミノ基、 1 ナフチルェチルァミノ基、 2—ナフチル ェチルァミノ基等が挙げられる。
本明細書中において使用する「ジー C アルキルアミノ基」とは、アミノ基中の 2個の
1-6
水素原子を、それぞれ同一のまたは異なる、前記定義「c アルキル基」で置換した
1-6
基を意味し、具体的には例えば、 N, N—ジメチルァミノ基、 N, N—ジェチルァミノ基、 N, N—ジー n プロピルアミノ基、 N, N—ジーイソプロピルアミノ基、 N, N—ジー n—ブチ ルァミノ基、 N, N—ジーイソブチルァミノ基、 N, N—ジー sec—ブチルァミノ基、 N, N— ジー tert—ブチルァミノ基、 N—ェチルー N—メチルァミノ基、 N— n プロピル N メチル アミノ基、 N イソプロピル N—メチルァミノ基、 N— n—ブチルー N—メチルァミノ基、 N— イソブチルー N—メチルァミノ基、 N— sec—ブチルー N—メチルァミノ基、 N— tert—ブチ ルー N—メチルァミノ基等が挙げられ、好ましくは N, N—ジメチルァミノ基、 N, N—ジェ チルァミノ基、 N-ェチル -N-メチルァミノ基等である。
本明細書中にぉ 、て使用する「N— C ァルケ-ルー N— C アルキルアミノ基」とは
2—6 1—6
、アミノ基中の一方の水素原子を、前記定義「c アルケニル基」で置換し、他方の
2-6
水素原子を、前記定義「c アルキル基」で置換した基を意味し、具体的には例えば
1-6
N エテュルー N—メチルァミノ基、 N—1—プロべ-ルー N—メチルァミノ基、 N— 2—プ 口べ-ルー N—メチルァミノ基、 N—1—ブテ-ルー N—メチルァミノ基、 N— 2—ブテ-ルー N—メチルァミノ基、 N— 3 ブテ-ルー N—メチルァミノ基、 N— 2—メチルー 1—プロべ- ルー N—メチルァミノ基、 N ペンテ-ルー N—メチルァミノ基、 N— 3—メチルー 2—ブテ- ルー N—メチルァミノ基、 N キセ-ルー N—メチルァミノ基、 N キサンジェ-ルー N ーメチルァミノ基等が挙げられ、好ましくは N エテュルー N—メチルァミノ基、 N— 1ープ 口べ-ルー N—メチルァミノ基、 N— 2—プロべ-ルー N—メチルァミノ基、 N— 1ーブテュル N—メチルァミノ基、 N— 2 ブテ-ルー N—メチルァミノ基、 N— 3 ブテ-ルー N—メチ ルァミノ基、 N— 2—メチルー 1 プロべ-ルー N—メチルァミノ基、 N— 3—メチルー 2—ブテ 二ルー N—メチルァミノ基等である。
本明細書中にぉ 、て使用する「N— C アルキ-ルー N— C アルキルアミノ基」とは
2— 6 1—6
、アミノ基中の一方の水素原子を、前記定義「c アルキニル基」で置換し、他方の
2-6
水素原子を、前記定義「c アルキル基」で置換した基を意味し、具体的には例えば
1-6
N ェチ-ルー N—メチルァミノ基、 N—1—プロピ-ルー N—メチルァミノ基、 N— 2—プ ロピ-ルー N—メチルァミノ基、 N—1—プチ-ルー N—メチルァミノ基、 N— 2—プチ-ルー N—メチルァミノ基、 N— 3—プチ-ルー N—メチルァミノ基、 N—ペンチ-ルー N メチル アミノ基、 N キシュルー N—メチルァミノ基、 N キサンジィ-ルー N—メチルァミノ 基等が挙げられ、好ましくは N ェチニルー N—メチルァミノ基、 N— 1 プロピニルー N— メチルァミノ基、 N— 2—プロピ-ルー N—メチルァミノ基、 N— 1—プチ-ルー N—メチルァ ミノ基、 N— 2—プチ-ルー N—メチルァミノ基、 N— 3 プチ-ルー N—メチルァミノ基等で ある。
本明細書中において使用する「N— C シクロアルキル N— C アルキルアミノ基」
3- 8 1-6
とは、アミノ基中の一方の水素原子を、前記定義「c シクロアルキル基」で置換し、
3-8
他方の水素原子を、前記定義「c アルキル基」で置換した基を意味し、具体的には 例えば、 N—シクロプロピル N—メチルァミノ基、 N—シクロブチルー N—メチルァミノ基 、 N—シクロペンチルー N—メチルァミノ基、 N—シクロへキシルー N—メチルァミノ基、 N— シクロへプチルー N—メチルァミノ基、 N—シクロォクチルー N—メチルァミノ基等が挙げ られ、好ましくは N—シクロプロピル N—メチルァミノ基、 N—シクロプチルー N メチル アミノ基、 N—シクロペンチルー N—メチルァミノ基、 N—シクロへキシルー N—メチルァミノ 基等である。
本明細書中にぉ 、て使用する「N— C ァリール N— C アルキルアミノ基」とは、
6-10 1-6
アミノ基中の一方の水素原子を、前記定義「c ァリール基」で置換し、他方の水素
6-10
原子を、前記定義「C アルキル基」で置換した基を意味し、具体的には例えば、 N
1-6
—フエ-ルー N—メチルァミノ基、 N— 1 ナフチルー N—メチルァミノ基、 N— 2—ナフチル N—メチルァミノ基、 N インデニルー N—メチルァミノ基、 N—ァズレニルー N メチル アミノ基、 N ヘプタレ二ルー N—メチルァミノ基等が挙げられ、好ましくは N フエニル N—メチルァミノ基、 N—1—ナフチルー N—メチルァミノ基、 N— 2—ナフチルー N—メチ ルァミノ基等である。
本明細書中において使用する「N— C シクロアルキル C アルキル N— C アル
3-8 1-6 1-6 キルアミノ基」とは、アミノ基中の一方の水素原子を、前記定義「C シクロアルキル C
3-8
アルキル基」で置換し、他方の水素原子を、前記定義「c アルキル基」で置換し
1-6 1-6
た基を意味し、具体的には例えば、 N—シクロプロピルメチルー N—メチルァミノ基、 N— シクロプチルメチルー N—メチルァミノ基、 N—シクロペンチルメチルー N—メチルァミノ基 、 N—シクロへキシルメチルー N—メチルァミノ基、 N—シクロプロピルェチルー N—ァミノ 基、 N—シクロブチルェチルー N—メチルァミノ基、 N—シクロペンチルェチルー N—メチ ルァミノ基、 N—シクロへキシルェチルー N—メチルァミノ基等が挙げられる。
本明細書中において使用する「N— C ァリール C アルキル N—C アルキル
6-10 1-6 1-6 アミノ基」とは、アミノ基中の一方の水素原子を、前記定義「C ァリール C アルキ
6-10 1-6 ル基」で置換し、他方の水素原子を、前記定義「c アルキル基」で置換した基を意
1-6
味し、具体的には例えば、 N—べンジルー N—メチルァミノ基、 N—1—ナフチルメチルー N—メチルァミノ基、 N— 2—ナフチルメチルー N—メチルァミノ基、 N—フエネチルー N—メ チルァミノ基、 N—1—ナフチルェチルー N—メチルァミノ基、 N— 2—ナフチルェチルー N ーメチルァミノ基等が挙げられる。
本明細書において使用する「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原 子またはヨウ素原子を意味し、好ましくはフッ素原子、塩素原子または臭素原子であ る。
本明細書において使用する「ヘテロ原子」とは、窒素原子、硫黄原子または酸素原 子を意味する。
本明細書にぉ 、て使用する「5— 10員へテロ環式基」とは、環を構成する原子の数 が 5ないし 10であり、環を構成する原子中に 1から複数個のヘテロ原子を含有する芳 香族または非芳香族の環から任意の位置の水素原子を 1個除いて誘導される一価 の基を意味する。芳香族の「5— 10員へテロ環式基」として、具体的には例えば、フリ ル基 (例えば 2 -フリル基、 3 -フリル基等）、チェ-ル基 (例えば 2 -チェニル基、 3 -チ ェニル基等）、ピロリル基 (例えば 1 ピロリル基、 2 -ピロリル基、 3 -ピロリル基等）、ピ リジル基 (例えば 2 ピリジル基、 3 ピリジル基、 4 ピリジル基等）、ビラジニル基、ピリ ダジ -ル基 (例えば 3—ピリダジ-ル基、 4 ピリダジニル基等）、ピリミジニル基 (例え ば 2 ピリミジ -ル基、 4 ピリミジニル基、 5 ピリミジ -ル基等）、トリァゾリル基 (例えば 1, 2, 3—トリァゾリル基、 1, 2, 4 トリァゾリル基等）、テトラゾリル基 (例えば 1H—テト ラゾリル基、 2H—テトラゾリル基等）、チアゾリル基 (例えば 2 チアゾリル基、 4 チアゾ リル基、 5—チアゾリル基等）、ピラゾリル基 (例えば 3—ピラゾリル基、 4 ピラゾリル基等 )、ォキサゾリル基 (例えば 2—才キサゾリル基、 4一才キサゾリル基、 5—才キサゾリル基 等）、イソォキサゾリル基 (例えば 3—イソォキサゾリル基、 4 イソォキサゾリル基、 5—ィ ソォキサゾリル基等）、イソチアゾリル基 (例えば 3—イソチアゾリル基、 4 イソチアゾリ ル基、 5—イソチアゾリル基等）、キノリル基 (例えば 5—キノリル基、 6—キノリル基、 7—キ ノリル基、 8-キノリル基等）、イソキノリル基 (例えば 5-イソキノリル基、 6-イソキノリル 基、 7-イソキノリル基、 8-イソキノリル基等）、ナフチリジ-ル基 (例えば [1, 5]ナフチ リジン- 2-ィル基、 [1, 5]ナフチリジン- 3-ィル基、 [1, 8]ナフチリジン- 2-ィル基、 [1 , 8]ナフチリジン 3—ィル基等）、キノキサリニル基 (例えば 5—キノキサリニル基、 6— キノキサリニル基、 7—キノキサリニル基、 8—キノキサリニル基等）、シンノリニル基 (例 えば 5—シンノリ-ル基、 6—シンノリ-ル基、 7—シンノリ-ル基、 8—シンノリ-ル基等） 、キナゾリニル基 (例えば 4ーキナゾリニル基、 5—キナゾリ-ル基、 6—キナゾリニル基、 7—キナゾリ-ル基、 8—キナゾリニル基等）、イミダゾピリジル基 (例えばイミダゾ [1, 2— a]ピリジン 6—ィル基等）、ベンゾチアゾリル基 (例えばべンゾチアゾールー 4 ィル基 、ベンゾチアゾールー 5—ィル基、ベンゾチアゾールー 6—ィル基、ベンゾチアゾールー 7 ィル基等）、ベンゾォキサゾリル基（例えばベンゾォキサゾールー 4ーィル基、ベンゾ ォキサゾールー 5—ィル基、ベンゾォキサゾールー 6—ィル基、ベンゾォキサゾールー 7 ィル基等）、ベンゾイミダゾリル基（例えばべンゾイミダゾールー 4ーィル基、ベンゾイミ ダゾールー 5—ィル基、ベンゾイミダゾールー 6—ィル基、ベンゾイミダゾールー 7—ィル基 等）、インドリル基（例えばインドールー 4ーィル基、インドールー 5—ィル基、インドールー 6—ィル基、インドールー 7 ィル基等）、ピロ口ピリジル基（例えば 1H ピロ口 [2, 3— b] ピリジン- 5—ィル基、ピロ口 [3, 2-b]ピリジン- 1-ィル基等）、チェノビリジル基 (例え ばチエノ [2, 3— b]ピリジン 5—ィル基、チエノ [3, 2— b]ピリジン 6 ィル基等）、フロ ピリジル基（例えばフロ [2, 3— b]ピリジン 5—ィル基、フロ [3, 2— b]ピリジン 6—ィル 基等）、 2, 3—ジヒドロ— 1H—ピロ口 [2, 3— b]ピリジンーン— 5—ィル基、ベンゾチアジア ゾリル基（例えばべンゾ [1, 2, 5]チアジアゾールー 5 ィル基等）、ベンゾォキサジァゾ リル基 (例えばべンゾ [1, 2, 5]ォキサジァゾ一ルー 5 ィル基等）、ピリドピリミジニル基 (例えばピリド [2, 3— d]ピリミジン 4 ィル基等）、ベンゾフリル基 (例えばべンゾフラン 4ーィル基、ベンゾフラン 5—ィル基、ベンゾフラン 6—ィル基、ベンゾフラン 7—ィ ル基等）、ベンゾチェ-ル基（例えばベンゾチォフェン 4ーィル基、ベンゾチォフェン 5—ィル基、ベンゾチォフェン 6—ィル基、ベンゾチォフェン 7—ィル基等）、ベンゾ[ 1, 3]ジォキソール基 (例えばべンゾ [1, 3]ジォキソールー 5 ィル基等)等が挙げられ る。非芳香族の「5— 10員へテロ環式基」として、具体的には例えば、ピロリジニル基 、ピベリジ-ル基、ホモピベリジ-ル基、ピペラジ-ル基、ホモピペラジ-ル基、モル ホリニル基、チオモルホリニル基、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロビラニル基等が挙 げられる。
本明細書において使用する「少なくとも 1つの窒素原子を含む 5— 10員へテロ環式 基」は、環を構成する原子の数が 5ないし 10であり、環を構成する原子中に 1から複 数個のへテロ原子を含有し、かつ少なくとも 1つの窒素原子を含有する芳香族または 非芳香族の環から任意の位置の水素原子を 1個除いて誘導される一価の基を意味 する。具体的には例えばピロリル基、ピリジル基、ビラジニル基、ピリダジニル基、ピリ ミジニル基、テトラゾリル基、チアゾリル基、ピラゾリル基、ォキサゾリル基、イソォキサ ゾリル基、イソチアゾリル基、キノリル基、イソキノリル基、ナフチリジニル基、キノキサリ -ル基、シンノリニル基、キナゾリニル基、イミダゾピリジル基、ベンゾチアゾリル基、ベ ンゾォキサゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、インドリル基、ピロ口ピリジル基、チェノビリ ジル基、フロピリジル基、 2, 3—ジヒドロ— 1H—ピロ口 [2, 3— b]ピリジン— 5—ィル基、ベ ンゾチアジアゾリル基、ベンゾォキサジァゾリル基、ピリドピリミジニル基等が挙げられ る。
本明細書において使用する「5— 10員へテロ環 C アルキル基」とは、前記定義「
1-6
C アルキル基」中の任意の水素原子を、前記定義「5— 10員へテロ環式基」で置
1-6
換した基を意味し、具体的には例えば、フリルメチル基、チェニルメチル基、ピロリル メチル基、ピリジルメチル基、トリァゾリルメチル基、テトラゾリルメチル基、チアゾリルメ チル基、ピラゾリルメチル基、ォキサゾリルメチル基、ベンゾ [1, 3]ジォキソールメチル 基、テトラヒドロフリルメチル基、フリルェチル基、チェ-ルェチル基、ピロリルェチル 基、ピリジルェチル基、トリァゾリルェチル基、テトラゾリルェチル基、チアゾリルェチ ル基、ピラゾリルェチル基、ォキサゾリルェチル基、ベンゾ [1, 3]ジォキソールェチル 基、テトラヒドロフリルェチル基等が挙げられる。
本明細書にぉ 、て使用する「フリル C アルキル基」とは、前記定義「C アルキル
1-6 1-6 基」中の任意の水素原子をフリル基で置換した基を意味し、具体的には例えば、フリ ルメチル基、フリルェチル基等が挙げられる。
本明細書にぉ 、て使用する「チェニル C アルキル基」とは、前記定義「c アル
1-6 1-6 キル基」中の任意の水素原子をチェニル基で置換した基を意味し、具体的には例え ば、チェニルメチル基、チェ-ルェチル基等が挙げられる。
本明細書にぉ 、て使用する「ベンゾフリル C アルキル基」とは、前記定義「c ァ
1-6 1-6 ルキル基」中の任意の水素原子をべンゾフリル基で置換した基を意味し、具体的に は例えば、ベンゾフリルメチル基、ベンゾフリルェチル基等が挙げられる。
本明細書にぉ 、て使用する「ベンゾチェニル C アルキル基」とは、前記定義「c アルキル基」中の任意の水素原子をべンゾチェ-ル基で置換した基を意味し、具体
6
的には例えば、ベンゾチェニルメチル基、ベンゾチェニルェチル基等が挙げられる。 本明細書にぉ 、て使用する「5— 10員へテロ環ォキシ基」とは、前記定義の「5— 1 0員へテロ環式基」の末端に酸素原子が結合した基であることを意味し、具体的には 例えば、フリルォキシ基、チェ-ルォキシ基、ピロリルォキシ基、ピリジルォキシ基、ト リアゾリルォキシ基、テトラゾリルォキシ基、チアゾリルォキシ基、ピラゾリルォキシ基、 ォキサゾリルォキシ基、ベンゾ [1, 3]ジォキソールォキシ基、テトラヒドロフリルォキシ 基等が挙げられる。
本明細書において使用する「5— 10員へテロ環 C アルコキシ基」とは、前記定義
1-6
「C アルコキシ基」中の任意の水素原子を、前記定義「5— 10員へテロ環式基」で
1-6
置換した基を意味し、具体的には例えば、フリルメトキシ基、チェ-ルメトキシ基、ピロ リルメトキシ基、ピリジルメトキシ基、トリァゾリルメトキシ基、テトラゾリルメトキシ基、チア ゾリルメトキシ基、ビラゾリルメトキシ基、ォキサゾリルメトキシ基、ベンゾ [1, 3]ジォキソ ールメトキシ基、テトラヒドロフリルメトキシ基、フリルエトキシ基、チェニルエトキシ基、 ピロリルエトキシ基、ピリジルエトキシ基、トリァゾリルエトキシ基、テトラゾリルエトキシ 基、チアゾリルエトキシ基、ピラゾリルエトキシ基、ォキサゾリルエトキシ基、ベンゾ [1, 3]ジォキソールエトキシ基、テトラヒドロフリルエトキシ基等が挙げられる。
本明細書において使用する「フリル C アルコキシ基」とは、前記定義「C アルコ
1-6 1-6 キシ基」中の任意の水素原子をフリル基で置換した基を意味し、具体的には例えば、 フリルメトキシ基、フリルエトキシ基等が挙げられる。
本明細書において使用する「チェニル c アルコキシ基」とは、前記定義「c アル
1-6 1-6 コキシ基」中の任意の水素原子をチェニル基で置換した基を意味し、具体的には例 えば、チェニルメトキシ基、チェニルエトキシ基等が挙げられる。
本明細書にぉ 、て使用する「ピリジル C アルコキシ基」とは、前記定義「c アル
1-6 1-6 コキシ基」中の任意の水素原子をピリジル基で置換した基を意味し、具体的には例え ば、ピリジルメトキシ基、ピリジルエトキシ基等が挙げられる。
本明細書において使用する「5— 10員へテロ環 C アルキルチオ基」とは、前記定
1-6
義「C アルキルチオ基」中の任意の水素原子を、前記定義「5— 10員へテロ環式 基」で置換した基を意味し、具体的には例えば、フリルメチルチオ基、チェ-ルメチル チォ基、ピロリルメチルチオ基、ピリジルメチルチオ基、トリアゾリルメチルチオ基、テト ラゾリルメチルチオ基、チアゾリルメチルチオ基、ビラゾリルメチルチオ基、ォキサゾリ ルメチルチオ基、ベンゾ [1, 3]ジォキソールメチルチオ基、テトラヒドロフリルメチルチ ォ基、フリルェチルチオ基、チェ-ルェチルチオ基、ピロリルェチルチオ基、ピリジル ェチルチオ基、トリアゾリルェチルチオ基、テトラゾリルェチルチオ基、チアゾリルェチ ルチオ基、ビラゾリルェチルチオ基、ォキサゾリルェチルチオ基、ベンゾ [1, 3]ジォキ ソールェチルチオ基、テトラヒドロフリルェチルチオ基等が挙げられる。
本明細書中にぉ 、て使用する「モノー 5— 10員へテロ環 C アルキルアミノ基」とは
1-6
、アミノ基中の 1個の水素原子を、前記定義「5— 10員へテロ環 C アルキル基」で
1-6
置換した基を意味し、具体的には例えば、フリルメチルァミノ基、チェニルメチルアミ ノ基、ピロリルメチルァミノ基、ピリジルメチルァミノ基、トリアゾリルメチルァミノ基、テト ラゾリルメチルァミノ基、チアゾリルメチルァミノ基、ビラゾリルメチルァミノ基、ォキサゾ リルメチルァミノ基、テトラヒドロフリルメチルァミノ基、フリルェチルァミノ基、チェ-ル ェチルァミノ基、ピロリルェチルァミノ基、ピリジルェチルァミノ基、トリァゾリルェチル アミノ基、テトラゾリルェチルァミノ基、チアゾリルェチルァミノ基、ピラゾリルェチルアミ ノ基、ォキサゾリルェチルァミノ基、テトラヒドロフリルェチルァミノ基、トリアゾリルー 1— プロピルアミノ基等が挙げられる。
本明細書中において使用する「N 5— 10員へテロ環 C アルキル N— C アル
1-6 1-6 キルアミノ基」とは、アミノ基中の一方の水素原子を、前記定義「5— 10員へテロ環 C アルキル基」で置換し、他方の水素原子を、前記定義「C アルキル基」で置換し 一 6 1-6
た基を意味し、具体的には例えば、 N フリルメチルー N—メチルァミノ基、 N チェ- ルメチルー N—メチルァミノ基、 N—ピロリルメチルー N—メチルァミノ基、 N—ピリジルメチ ルー N—メチルァミノ基、 N—トリアゾリルメチルー N—メチルァミノ基、 N—テトラゾリルメチ ルー N—メチルァミノ基、 N チアゾリルメチルー N—メチルァミノ基、 N—ピラゾリルメチル N—メチルァミノ基、 N ォキサゾリルメチルー N—メチルァミノ基、 N—テトラヒドロフリ ルメチルー N—メチルァミノ基、 N—フリルェチルー N—メチルァミノ基、 N チェ-ルェチ ルー N—メチルァミノ基、 N ピロリルェチルー N—メチルァミノ基、 N ピリジルェチルー N—メチルァミノ基、 N—トリアゾリルェチルー N—メチルァミノ基、 N—テトラゾリルェチル N—メチルァミノ基、 N チアゾリルェチルー N—メチルァミノ基、 N ピラゾリルェチル N—メチルァミノ基、 N ォキサゾリルェチルー N—メチルァミノ基、 N—テトラヒドロフリ ルェチルー N—メチルァミノ基等が挙げられる。
本明細書中において使用する「C ァリールォキシ C アルキル基」とは、前記定
6-10 1-6
義「c アルキル基」中の任意の水素原子を、前記定義「c ァリールォキシ基」で
1-6 6-10
置換した基を意味し、具体的には例えば、フエノキシメチル基、 1 ナフチルォキシメ チル基、 2—ナフチルォキシメチル基、インデュルォキシメチル基、ァズレ-ルォキシ メチル基、ヘプタレニルォキシメチル基等が挙げられ、好ましくはフエノキシメチル基 、 1-ナフチルォキシメチル基、 2-ナフチルォキシメチル基等である。
本明細書中において使用する「フ ノキシ C アルキル基」とは、前記定義「C ァ
1-6 1-6 ルキル基」中の任意の水素原子をフ ノキシ基で置換した基を意味し、具体的には 例えば、フエノキシメチル基等が挙げられる。
本明細書において使用する「5— 10員へテロ環ォキシ C アルキル基」とは、前記
1-6
定義「C アルキル基」中の任意の水素原子を、前記定義「5— 10員へテロ環ォキシ
1-6
基」で置換した基を意味し、具体的には例えば、フリルォキシメチル基、チェ-ルォ キシメチル基、ピロリルォキシメチル基、ピリジルォキシメチル基、トリアゾリルォキシメ チル基、テトラゾリルォキシメチル基、チアゾリルォキシメチル基、ビラゾリルォキシメ チル基、ォキサゾリルォキシメチル基、ベンゾ [1, 3]ジォキソールォキシメチル基、テ トラヒドロフリルォキシメチル基等が挙げられ、好ましくはフリルォキシメチル基、チェ -ルォキシメチル基、ピロリルォキシメチル基、ピリジルォキシメチル基等である。 本明細書にぉ 、て使用する「ピリジルォキシ C アルキル基」とは、前記定義「C
1—6 1-6 アルキル基」中の任意の水素原子をピリジル基で置換した基を意味し、具体的には 例えば、ピリジルォキシメチル基等が挙げられる。
本明細書において使用する「置換基を有していてもよい」とは、置換可能な部位に 、任意に組み合わせて 1ないし複数個の置換基を有してもよいことを意味する。
本明細書において使用する「置換基を有する」とは、置換可能な部位に、任意に組 み合わせて 1ないし複数個の置換基を有することを意味する。 本明細書において使用する「A」は、少なくとも 1個の窒素原子を含む 5— 10員へテ 口環式基 (ただし、 Aは、前記置換基群 a— 1または a— 2から選ばれる置換基を 1ないし 3個有していてもよい。）を意味する。当該「A」として、好ましくは 3-ピリジル基、ビラ ジニル基、ピリミジニル基、ピラゾリル基、キノリル基、イソキノリル基、ナフチリジ-ル 基、キノキサリニル基、シンノリニル基、キナゾリニル基、イミダゾピリジル基、ベンゾチ ァゾリル基、ベンゾォキサゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、インドリル基、 1H—ピロロピ リジル基、チェノビリジル基、フロピリジル基、 2, 3—ジヒドロ一 1H ピロ口 [2, 3— b]ピリ ジン 5—ィル基、ベンゾチアジアゾリル基またはピリド [2, 3 d]ピリミジ -ル基等の少 なくとも 1個の窒素原子を含む芳香族の 5— 10員へテロ環式基 (ただし、上記各基は 、前記置換基群 a-1および a-2から選ばれる置換基を 1な 、し 3個有して 、てもよ ヽ 。）である。
本明細書において使用する「X」は、式 NH— C (=Y)— (CH )一で表される基、
2 n
式 C (二 Y)— NH— (CH )一で表される基、式 C (二 Z)— (CH )一で表される基、
2 n 2 n
式 CH -NH-(CH )一で表される基、式 NH— CH -(CH )一で表される基また
2 2 n 2 2 n
は式- Z-CH— (CH )一で表される基 (式中、 Y、 Ζおよび ηは、それぞれ前記定義と
2 2 η
同意義を意味する。）を意味する。当該「X」として、好ましくは式 ΝΗ— C (=Y)— C H一で表される基、式 C (=Y)— NH—CH—で表される基、式 CH— NH—で表さ
2 2 2
れる基または式- NH-CH—で表される基 (式中、 Yは、前記定義と同意義を意味す
2
る。）である。
本明細書において使用する「八1」は、 3—ピリジル基、ピラジュル基、ピリミジ -ル基、 ピラゾリル基、キノリル基、イソキノリル基、ナフチリジニル基、キノキサリニル基、シンノ リニル基、キナゾリニル基、イミダゾピリジル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾォキサゾリ ル基、ベンゾイミダゾリル基、インドリル基、ピロ口ピリジル基、チェノビリジル基、フロピ リジル基、 2, 3—ジヒドロ— 1H ピロ口 [2, 3— b]ピリジン— 5 ィル基またはべンゾチアジ ァゾリル基 (ただし、上記各基は、前記置換基群 a - 1および a - 2から選ばれる置換基 を 1ないし 3個有していてもよい。）を意味する。当該「 」として、好ましくは 3 ピリジ ル基、キノリル基、ナフチリジ-ル基、キノキサリニル基、イミダゾピリジル基、ベンゾチ ァゾリル基、ピロ口ピリジル基、チェノビリジル基またはフロピリジル基 (ただし、上記各 基は、前記置換基群 a-1および a-2から選ばれる置換基を 1ないし 3個有していても よい。）であり、より好ましくは 3 ピリジル基、 6 キノリル基、 [1, 5]ナフチリジン 2—ィ ル基、 6 キノキサリニル基、イミダゾ [1, 2— a]ピリジン— 6—ィル基、ベンゾチアゾール —6—ィル基、 1H—ピロ口 [2, 3— b]ピリジン 5—ィル基、ピロ口 [3, 2— b]ピリジン 1ーィ ル基、チエノ [2, 3— b]ピリジン 5—ィル基、チエノ [3, 2— b]ピリジン 6 ィル基または フロ [3, 2-b]ピリジン- 6-ィル基 (ただし、上記各基は、前記置換基群 c-1および C— 2から選ばれる置換基を 1ないし 3個有していてもよい。）であり、さらに好ましくは式
[0039] [化 18]
Figure imgf000038_0001
[0040] (式中、 R\ R2、 R3、 R4および R5は、それぞれ前記定義と同意義を意味する。 )で表 される基、 6 キノリル基、 [1, 5]ナフチリジン 2—ィル基、 6 キノキサリニル基、イミダ ゾ [1, 2— a]ピリジン— 6—ィル基、ベンゾチアゾールー 6—ィル基、ピロ口 [3, 2— b]ピリジ ン— 1ーィル基、アミノ基を 1個有していてもよい 1H ピロ口 [2, 3— b]ピリジン— 5—ィル 基、アミノ基を 1個有していてもよいチェノ [2, 3— b]ピリジン 5—ィル基、アミノ基を 1 個有して!/、てもよ 、チエノ [3, 2— b]ピリジン 6 ィル基またはアミノ基を 1個有して ヽ てもよぃフロ [3, 2— b]ピリジン 6—ィル基であり、特に好ましくは式
[0041] [化 19]
Figure imgf000038_0002
(式中、 R\ R2、 R6および R7は、それぞれ前記定義と同意義を意味する。）で表され る基、 6 キノリル基、 [1, 5]ナフチリジン 2—ィル基、イミダゾ [1, 2— a]ピリジン 6—ィ ル基またはべンゾチアゾールー 6—ィル基であり、最も好ましくは 1)式 [0043] [化 20]
Figure imgf000039_0001
[0044] (式中、 R11は、前記定義と同意義を意味する。）で表される基または 2)式
[0045] [化 21]
R14
Figure imgf000039_0002
[0046] (式中、 R14は、前記定義と同意義を意味する。）で表される基、 6-キノリル基、 [1, 5] ナフチリジン- 2-ィル基またはイミダゾ [1 , 2-a]ピリジン- 6-ィル基である。
また、当該「八1」として、好ましくは 3—ピリジル基、ビラジニル基、ピリミジニル基、キノ リル基、イソキノリル基、ナフチリジニル基、キノキサリニル基、シンノリニル基、キナゾ リニル基、イミダゾピリジル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾォキサゾリル基、ベンゾイミ ダゾリル基、インドリル基、ピロ口ピリジル基、チェノビリジル基、フロピリジル基、 2, 3— ジヒドロ— 1H—ピロ口 [2, 3— b]ピリジン 5 ィル基またはべンゾチアジアゾリル基（ただ し、 A1は、前記置換基群 a— 1および a— 2から選ばれる置換基を 1ないし 3個有してい てもよい)であり、より好ましくは 3—ピリジル基、ビラジニル基、ピリミジニル基、キノリル 基、イソキノリル基、ナフチリジニル基、キノキサリニル基、シンノリニル基、キナゾリ- ル基、イミダゾピリジル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾォキサゾリル基、ベンゾイミダゾ リル基、インドリル基、ピロ口ピリジル基、チェノビリジル基、フロピリジル基、 2, 3—ジヒ ドロ— 1H ピロ口 [2, 3— b]ピリジン 5 ィル基またはべンゾチアジアゾリル基 (ただし、 A1は、前記置換基群 c—1および c-2から選ばれる置換基を 1ないし 3個有していても よい)であり、さらに好ましくは 3—ピリジル基、ピラジュル基、ピリミジ -ル基、キノリル 基、イソキノリル基、ナフチリジニル基、キノキサリニル基、シンノリニル基、キナゾリ- ル基、イミダゾピリジル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾォキサゾリル基、ベンゾイミダゾ リル基、インドリル基、ピロ口ピリジル基、チェノビリジル基、フロピリジル基、 2, 3—ジヒ ドロ— 1H ピロ口 [2, 3— b]ピリジン 5 ィル基またはべンゾチアジアゾリル基 (ただし、 A1は、前記置換基群 c，— 1および c，—2から選ばれる置換基を 1な 、し 3個有して ヽ てもよい）である。
本明細書において使用する「式- C ( = N-Ral)Ra2で表される基」（式中、 Ralおよび Ra2は、前記定義と同意義を意味する。）として、好ましくは式 C (=N— OH)Ra2で表 される基 (式中、 Ra2は、前記定義と同意義を意味する。）であり、より好ましくは式 C ( =N-OH) CHで表される基である。
3
本明細書において使用する「X1」は、式 NH— C ( = 0)—で表される基、式 C (= O) NH—で表される基、式 NH— C ( = S)一で表される基、式 C ( = S) NH—で表 される基、式 NH—C ( = NRY1)一で表される基または式 C (=RY1) NH—で表され る基 (式中、 RY1は、前記定義と同意義を意味する。）を意味する。当該「X1」として、 好ましくは— C ( = O) -NH-で表される基または式- NH-C ( = O)一で表される基で あり、より好ましくは- C ( = O) -NH-で表される基である。
本明細書において使用する「E」は、フリル基、チェ-ル基、ピロリル基、フ ニル基 、ピリジル基、テトラゾリル基、チアゾリル基またはピラゾリル基 (ただし、上記各基は、 前記置換基群 a-1および a-2から選ばれる置換基を 1または 2個有する。 )を意味す る。当該「E」として、好ましくはフリル基、チェニル基、ピロリル基、フエニル基またはピ リジル基 (ただし、上記各基は、前記置換基群 a - 1および a - 2から選ばれる置換基を 1または 2個有する。）であり、より好ましくはフリル基、チェ-ル基、ピロリル基、フエ- ル基またはピリジル基 (ただし、上記各基は、前記置換基群 e— 1および e— 2から選ば れる置換基を 1または 2個有する。）であり、さらに好ましくはフリル基、チェニル基、ピ 口リル基、フエニル基またはピリジル基 (ただし、上記各基は、前記置換基群 g— 1およ び g-2から選ばれる置換基を 1個有する。）であり、特に好ましくは 2—フリル基、 2—チ ェニル基、 3 ピロリル基、フ -ル基、 2 ピリジル基または 3 ピリジル基 (ただし、上 記各基は、前記置換基群 g - 1および g - 2から選ばれる置換基を 1個有する。）である 化合物 (I - a)は、前記定義「X1」、前記定義「 」および前記定義「E」を任意に組 み合わせたィ匕合物をそれぞれ挙げることができる力 好ましくは X1が式 C ( = 0)— N H—で表される基または式- NH-C ( = O)一で表される基であり、 DA1が 3—ピリジル基であり、 Eがフリル基である化合物、
:2) A1が 3—ピリジル基であり、 Eがチェニル基である化合物、 :3) A1が 3—ピリジル基であり、 Eがピロリル基である化合物、
:4) A1が 3—ピリジル基であり、 Eがフエニル基である化合物、 :5) A1が 3—ピリジル基であり、 Eがピリジル基である化合物、
:6) A1がキノリル基であり、 Eがフリル基である化合物、
：7) A1がキノリル基であり、 Eがチェニル基である化合物、
:8) A1がキノリル基であり、 Eがピロリル基である化合物、
:9) A1がキノリル基であり、 Eがフエ-ル基である化合物、
:10) A1がキノリル基であり、 Eがピリジル基である化合物、
:11) A1がナフチリジニル基であり、 Eがフリル基である化合物、 ： 12) A1がナフチリジ-ル基であり、 Eがチェニル基である化合物、 ： 13) A1がナフチリジニル基であり、 Eがピロリル基である化合物、 :14)^がナフチリジニル基であり、 Eがフエニル基である化合物、 :15) A1がナフチリジ-ル基であり、 Eがピリジル基である化合物、 ： 16) A1がキノキサリニル基であり、 Eがフリル基である化合物、 ： 17) A1がキノキサリニル基であり、 Eがチェニル基である化合物、 :18) A1がキノキサリニル基であり、 Eがピロリル基である化合物、 i9)A1がキノキサリニル基であり、 Eがフエニル基である化合物、 :20) A1がキノキサリニル基であり、 Eがピリジル基である化合物、 :21 ) A1がイミダゾピリジル基であり、 Eがフリル基である化合物、 〔22) A1がイミダゾピリジル基であり、 Eがチェニル基である化合物、 〔23) A1がイミダゾピリジル基であり、 Eがピロリル基である化合物、
(24) A1がイミダゾピリジル基であり、 Eがフエ-ル基である化合物、
(25) A1がイミダゾピリジル基であり、 Eがピリジル基である化合物、
(26) A1がべンゾチアゾリル基であり、 Eがフリル基である化合物、
(27) A1がべンゾチアゾリル基であり、 Eがチェ-ル基である化合物、
(28) A1がべンゾチアゾリル基であり、 Eがピロリル基である化合物、 (29) A1がべンゾチアゾリル基であり、 Eがフエニル基である化合物、
(30) A1がべンゾチアゾリル基であり、 Eがピリジル基である化合物、
(31) A1が 1H—ピロ口ピリジル基であり、 Eがフリル基である化合物、
(32) A1が 1H—ピロ口ピリジル基であり、 Eがチェ-ル基である化合物、
(33) A1が 1H—ピロ口ピリジル基であり、 Eがピロリル基である化合物、
(34) A1が 1H—ピロ口ピリジル基であり、 Eがフエ-ル基である化合物、
(35) A1が 1H—ピロ口ピリジル基であり、 Eがピリジル基である化合物、
(36) A1がチェノビリジル基であり、 Eがフリル基である化合物、
(37) A1がチェノビリジル基であり、 Eがチェニル基である化合物、
(38) A1がチェノビリジル基であり、 Eがピロリル基である化合物、
(39) A1がチェノビリジル基であり、 Eがフエニル基である化合物、
(40) A1がチェノビリジル基であり、 Eがピリジル基である化合物、
(41) A1がフロピリジル基であり、 Eがフリル基である化合物、
(42) A1がフロピリジル基であり、 Eがチェニル基である化合物、
(43) A1がフロピリジル基であり、 Eがピロリル基である化合物
(44) ^がフロピリジル基であり、 Eがフエ-ル基である化合物または
(45) A1がフロピリジル基であり、 Eがピリジル基である化合物（ただし、 A1は、前記置 換基群 a-1および a-2から選ばれる置換基を 1ないし 3個有していてもよぐ Eは、前 記置換基群 a-1および a-2から選ばれる置換基を 1または 2個有する。）であり、より 好ましくは X1が式- C ( = O) -NH-で表される基であり、
(1) A1が 3—ピリジル基であり、 Eがフリル基である化合物、
(2) A1が 3—ピリジル基であり、 Eがチェニル基である化合物、
(3) A1が 3—ピリジル基であり、 Eがピロリル基である化合物、
(4) A1が 3—ピリジル基であり、 Eがフエニル基である化合物、
(5) A1が 3—ピリジル基であり、 Eがピリジル基である化合物、
(6) A1が 6—キノリル基であり、 Eがフリル基である化合物、
(7) A1が 6—キノリル基であり、 Eがチェニル基である化合物、
(8) A1が 6—キノリル基であり、 Eがピロリル基である化合物、 (9) A1が 6—キノリル基であり、 Eがフエ-ル基である化合物、
( 10) A1が 6 キノリル基であり、 Eがピリジル基である化合物、
(11) A1が [1, 5]ナフチリジン 2—ィル基であり、 Eがフリル基である化合物、
(12) ^^[1, 5]ナフチリジン 2—ィル基であり、 Eがチェニル基である化合物、
(13) ^^[1, 5]ナフチリジン 2—ィル基であり、 Eがピロリル基である化合物、
(14) ^^[1, 5]ナフチリジン 2—ィル基であり、 Eがフエ-ル基である化合物、
(15) A1が [1， 5]ナフチリジン 2—ィル基であり、 Eがピリジル基である化合物、
(16)八1がィミダゾ[1, 2— a]ピリジン 6—ィル基であり、 Eがフリル基である化合物、
( DA1がイミダゾ [1, 2— a]ピリジン 6—ィル基であり、 Eがチェ-ル基である化合物
(lS)A1がイミダゾ [1, 2— a]ピリジン 6—ィル基であり、 Eがピロリル基である化合物、 八^ィミダゾ ， 2— a]ピリジン 6—ィル基であり、 Eがフエ-ル基である化合物、
(20) A1がイミダゾ [1, 2— a]ピリジン 6—ィル基であり、 Eがピリジル基である化合物、
(21) A1がべンゾチアゾールー 6—ィル基であり、 Eがフリル基である化合物、
(22) A1がべンゾチアゾールー 6—ィル基であり、 Eがチェニル基である化合物、
(23) A1がべンゾチアゾールー 6—ィル基であり、 Eがピロリル基である化合物、
(24) A1がべンゾチアゾールー 6—ィル基であり、 Eがフエニル基である化合物または
(25) A1がべンゾチアゾールー 6—ィル基であり、 Eがピリジル基である化合物（ただし 、 A1は、前記置換基群 c - 1および c - 2から選ばれる置換基を 1ないし 3個有していて もよぐ Eは、前記置換基群 e-1および e— 2から選ばれる置換基を 1または 2個有する 。）であり、さらに好ましくは X1が式 C ( = 0)— NH—で表される基であり、
(1) A1が 3—ピリジル基であり、 Eが 2—フリル基である化合物、
( 2) A1が 3 ピリジル基であり、 Eが 2 チェ-ル基である化合物、
(3) A1が 3—ピリジル基であり、 Eが 3—ピロリル基である化合物、
(4) A1が 3—ピリジル基であり、 Eがフエニル基である化合物、
(5) A1が 3 ピリジル基であり、 Eが 2 ピリジル基である化合物、
(6) A1が 3—ピリジル基であり、 Eが 3—ピリジル基である化合物、
(7) A1が 6 キノリル基であり、 Eが 2 フリル基である化合物、 8) A1が 6-キノリル基であり、 Eが 2-チェ-ル基である化合物、
9) A1が 6—キノリル基であり、 Eが 3—ピロリル基である化合物、
10) A1が 6 キノリル基であり、 Eがフエ-ル基である化合物、
11) A1が 6-キノリル基であり、 Eが 2-ピリジル基である化合物、
:12) A1が 6-キノリル基であり、 Eが 3-ピリジル基である化合物、
:13)A1が [1， 5]ナフチリジン - -2- -ィル基であり、 Eが 2_ -フリル基である化合物、
:14) が [1， 5]ナフチリジン - -2- -ィル基であり、 Eが 2_ -チェニル基である化合物、
U5)A1^[1, 5]ナフチリジン - -2- -ィル基であり、 Eが 3_ -ピロリル基である化合物、
〔16)A1が [1， 5]ナフチリジン - -2- -ィル基であり、 Eがフェニル基である化合物、
〔17) が [1, 5]ナフチリジン - -2- -ィル基であり、 Eが 2- -ピリジル基である化合物、
(18)A1^[1, 5]ナフチリジン - -2- -ィル基であり、 Eが 3- -ピリジル基である化合物、
(lWA1がイミダゾ [1, 2— a]ピリジン 6—ィル基であり、 Eが 2 フリル基である化合物
(SC^A1がイミダゾ [1, 2— a]ピリジン 6—ィル基であり、 Eが 2 チェ-ル基である化合 物、
(2DA1がイミダゾ [1, 2— a]ピリジン 6—ィル基であり、 Eが 3 ピロリル基である化合 物、
(22) A1がイミダゾ [1, 2— a]ピリジン 6—ィル基であり、 Eがフエニル基である化合物、
(23) A1がイミダゾ [1, 2— a]ピリジン 6—ィル基であり、 Eが 2 ピリジル基である化合 物、
(24) がイミダゾ [1, 2— a]ピリジン 6—ィル基であり、 Eが 3 ピリジル基である化合 物、
(25) Α1がべンゾチアゾールー 6—ィル基であり、 Eが 2 フリル基である化合物、
(26) A1がべンゾチアゾールー 6—ィル基であり、 Eが 2 チェエル基である化合物、
( 27) A1がべンゾチアゾールー 6—ィル基であり、 Eが 3 ピロリル基である化合物、
(28) A1がべンゾチアゾールー 6—ィル基であり、 Eがフエ-ル基である化合物、
(29) A1がべンゾチアゾールー 6—ィル基であり、 Eが 2 ピリジル基である化合物また は (29) A1がべンゾチアゾールー 6—ィル基であり、 Eが 3 ピリジル基である化合物（ただ し、 A1は、前記置換基群 c—1および c-2から選ばれる置換基を 1ないし 3個有してい てもよく、 Eは、前記置換基群 g-1および g-2から選ばれる置換基を 1個有する。）で ある。
化合物 (I - b)は、前記定義「X2」、前記定義「A2」および前記定義「R1C>」を任意に組 み合わせたィ匕合物をそれぞれ挙げることができる力 好ましくは
(1) 2が式ー0—じ11一で表される基であり、 A2が 6 キノリル基であり、 R1C)が C ァリ
2 6-10 ール C アルコキシ基である化合物、
1-6
(2) 2が式ー3—じ11一で表される基であり、 A2が 6 キノリル基であり、 R1Gが C ァリ
2 6-10 ール C アルコキシ基である化合物、
1-6
(3) X S -C ( = 0)-CH—で表される基であり、 A2が 6-キノリル基であり、 R1C)が C
2
ァリールォキシ基である化合物、
6-10
(4) X S -C ( = 0)-CH—で表される基であり、 A2が 6-キノリル基であり、 R1C)が C
2
ァリール C アルコキシ基である化合物、
6-10 1-6
(5) X2が式 NH— CH—で表される基であり、 A2が 6—キノリル基であり、 R1Gが C
2 6-10 ァリール C アルコキシ基である化合物、
1-6
(6) X2が式 CH— NH—で表される基であり、 A2が 6—キノリル基であり、 が C
2 6-10 ァリール C アルコキシ基である化合物、
1-6
(7) X2が式 NH— CH—で表される基であり、 A2が 4ーキナゾリニル基であり、 が C
2
アルキル基である化合物、
1-6
(8) X -NH-CH—で表される基であり、 Aが 4ーキナゾリニル基であり、 Ril^C
2
ァリール C アルコキシ基である化合物または
6-10 1-6
(9) X2が式 NH— CH—で表される基であり、 A2がアミノ基を有していてもよいピリド[
2
2, 3— d]ピリミジン 4ーィル基であり、 R1Gが C ァリール C アルコキシ基である化
6-10 1-6
合物であり、より好ましくは
(1)X —NH—CH—で表される基であり、 A2が 6 キノリル基であり、 R1Gが C
2 6-10 ァリール C アルコキシ基である化合物、
1-6
(2)Xが式 CH— NH—で表される基であり、 Aが 6 キノリル基であり、 R1Uが C ァリール c アルコキシ基である化合物、
1-6
(3) X2が式 NH— CH—で表される基であり、 A2が 4ーキナゾリニル基であり、 R1Gが C
2
アルキル基である化合物、
1-6
(4) X2が式 NH— CH—で表される基であり、 A2が 4ーキナゾリニル基であり、 R1Gが C
2
ァリール C アルコキシ基である化合物または
6-10 1-6
(5) X2が式 NH— CH—で表される基であり、 A2がアミノ基を有していてもよいピリド[
2
2, 3— d]ピリミジン 4ーィル基であり、 R1Gが C ァリール C アルコキシ基である化
6-10 1-6
合物である。
本明細書において使用する「塩」としては、例えば、無機酸との塩、有機酸との塩、 無機塩基との塩、有機塩基との塩、酸性または塩基性アミノ酸との塩等が挙げられ、 中でも薬理学的に許容される塩が好ましい。
無機酸との塩の好ましい例としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン 酸等との塩が挙げられ、有機酸との塩の好ましい例としては、例えば酢酸、コハク酸、 フマル酸、マレイン酸、酒石酸、クェン酸、乳酸、ステアリン酸、安息香酸、メタンスル ホン酸、エタンスルホン酸、 p—トルエンスルホン酸等との塩が挙げられる。
無機塩基との塩の好ましい例としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアル力 リ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、 アンモ-ゥム塩等が挙げられる。有機塩基との塩の好ましい例としては、例えば、ジ ェチルァミン、ジエタノールァミン、メダルミン、 N, N—ジベンジルエチレンジァミン等 との塩が挙げられる。
酸性アミノ酸との塩の好ましい例としては、例えば、ァスパラギン酸、グルタミン酸等 との塩が挙げられ、塩基性アミノ酸との塩の好ましい例としては、例えば、アルギニン 、リジン、オル-チン等との塩が挙げられる。
本明細書において使用する「抗真菌剤」は、真菌感染症の予防剤または治療剤を 意味する。
本発明に係る化合物もしくはその塩またはそれらの水和物は、慣用されている方法 により錠剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、被覆錠剤、カプセル剤、シロップ剤、トローチ剤 、吸入剤、坐剤、注射剤、軟膏剤、眼軟膏剤、テープ剤、点眼剤、点鼻剤、点耳剤、 パップ剤、ローション剤等として製剤化することができる。製剤化には通常用いられる 賦形剤、結合剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤や、および必要により安定化剤、乳 化剤、吸収促進剤、界面活性剤、 PH調整剤、防腐剤、抗酸化剤等を使用することが でき、一般に医薬品製剤の原料として用いられる成分を配合して常法により製剤化さ れる。例えば経口製剤を製造するには、本発明に係る化合物またはその薬理学的に 許容される塩と賦形剤、さらに必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味 矯臭剤等を加えた後、常法により散剤、細粒剤、顆粒剤、錠剤、被覆錠剤、カプセル 剤等とする。これらの成分としては例えば、大豆油、牛脂、合成グリセライド等の動植 物油；例えば、流動パラフィン、スクヮラン、固形パラフィン等の炭化水素；例えば、ミリ スチン酸オタチルドデシル、ミリスチン酸イソプロピル等のエステル油；例えば、セトス テアリルアルコール、ベへ-ルアルコール等の高級アルコール；シリコン榭脂；シリコ ン油；例えば、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ダリ セリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシェ チレン硬化ひまし油、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロックコポリマー等の 界面活性剤；例えば、ヒドロキシェチルセルロース、ポリアクリル酸、カルボキシビニル ポリマー、ポリエチレングリコール、ポリビュルピロリドン、メチルセルロース等の水溶 性高分子；例えば、エタノール、イソプロパノール等の低級アルコール;例えば、ダリ セリン、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、ソルビトール等の多価アルコ ール;例えば、グルコース、ショ糖等の糖;例えば、無水ケィ酸、ケィ酸アルミニウムマ グネシゥム、ケィ酸アルミニウム等の無機粉体、精製水等があげられる。賦形剤として は、例えば、乳糖、コーンスターチ、白糖、ブドウ糖、マン-トール、ソルビット、結晶 セルロース、二酸化ケイ素等が、結合剤としては、例えば、ポリビュルアルコール、ポ リビニルエーテル、メチルセルロース、ェチルセルロース、アラビアゴム、トラガント、ゼ ラチン、シェラック、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロー ス、ポリビニルピロリドン、ポリプロピレングリコール.ポリオキシエチレン.ブロックポリマ 一、メダルミン等力 崩壊剤としては、例えば、澱粉、寒天、ゼラチン末、結晶セル口 ース、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、クェン酸カルシウム、デキストリン、ぺクチ ン、カルボキシメチルセルロース 'カルシウム等力 滑沢剤としては、例えば、ステアリ ン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカ、硬化植物油等が、着色剤 としては医薬品に添加することが許可されているもの力 矯味矯臭剤としては、例え ば、ココア末、ノ、ッカ脳、芳香散、ハツ力油、竜脳、桂皮末等が用いられる。これらの 錠剤'顆粒剤には糖衣、その他必要により適宜コーティングすることはもちろん差支 えない。また、シロップ剤や注射用製剤等の液剤を製造する際には、本発明に係る 化合物またはその薬理学的に許容される塩に pH調整剤、溶解剤、等張化剤等と、 必要に応じて溶解補助剤、安定化剤等を加えて、常法により製剤化する。外用剤を 製造する際の方法は限定されず、常法により製造することができる。すなわち製剤化 にあたり使用する基剤原料としては、医薬品、医薬部外品、化粧品等に通常使用さ れる各種原料を用いることが可能である。使用する基剤原料として具体的には、例え ば、動植物油、鉱物油、エステル油、ワックス類、高級アルコール類、脂肪酸類、シリ コン油、界面活性剤、リン脂質類、アルコール類、多価アルコール類、水溶性高分子 類、粘土鉱物類、精製水等の原料が挙げられ、さらに必要に応じ、例えば、 pH調整 剤、抗酸化剤、キレート剤、防腐防黴剤、着色料、香料等を添加することができるが、 本発明に係る外用剤の基剤原料はこれらに限定されない。また必要に応じて分化誘 導作用を有する成分、血流促進剤、殺菌剤、消炎剤、細胞賦活剤、ビタミン類、ァミノ 酸、保湿剤、角質溶解剤等の成分を配合することもできる。なお上記基剤原料の添 加量は、通常外用剤の製造にあたり設定される濃度になる量である。
本発明に係る化合物もしくはその塩またはそれらの水和物を投与する場合、その形 態は特に限定されず、通常用いられる方法により経口投与でも非経口投与でもよ 、 。例えば錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、シロップ剤、トローチ剤、吸入剤、坐剤、 注射剤、軟膏剤、眼軟膏剤、テープ剤、点眼剤、点鼻剤、点耳剤、パップ剤、ローシ ヨン剤等の剤として製剤化し、投与することができる。
本発明に係る医薬の投与量は、症状の程度、年齢、性別、体重、投与形態'塩の 種類、疾患の具体的な種類等に応じて適宜選ぶことができる。
投与量は患者の、疾患の種類、症状の程度、患者の年齢、性差、薬剤に対する感 受性差等により著しく異なる力 経口剤の場合は、通常成人として 1日あたり、 1-100 OOmg、好ましくは 10-2000mgを 1日 1ー数回に分けて投与する。注射剤の場合は、 通常成人として 1曰あたり、通常 0. lmg— lOOOOmgであり、好ましくは lmg— 2000 mgである。
本発明に係る、式 (I)で表される化合物（以下、化合物 (I)という。）の製造法につい て述べる。本発明に係る化合物は、通常の有機合成手段を用いて合成することがで きるが、例えばィ匕合物 (I)のうち、以下の式（la)、式（2a)、式（3a)、式（3b)、式（3c )、式 (3d)および式 (3e)で示される化合物（以下、それぞれ化合物（la)、化合物（2 a)、化合物（3a)、化合物（3b)、化合物（3c)、化合物（3d)および化合物（3e) t 、う 。；)は、以下の [製造方法 1]ないし [製造方法 3]等に示す方法により合成することがで きる。また、本発明に係る、化合物 (I)における Aおよび E上の置換基の変換は、以下 の [製造方法 4-1]ないし [製造方法 4-5]等に示す方法により行うことができる。
[一般合成方法]
[製造方法 1]化合物（la)の代表的製造方法
[0047] [化 22]
〇
)
Figure imgf000049_0001
[0048] 〔式中、各記号は、前記定義と同意義を意味する。〕
[製造方法 1 1]アミドィ匕
[0049] [化 23]
Figure imgf000049_0002
[0050] 〔式中、各記号は、前記定義と同意義を意味する。〕
化合物（lb)は、市販品をそのまま用いることもでき、市販品から公知の方法で製造 することもできる。さらに、実施例中の製造例に記載の方法を用いて製造することもで きる。
化合物（lc)は、市販品をそのまま用いることもでき、市販品から公知の方法で製造 することもできる。さらに、実施例中の製造例または [製造方法 1 2— 1]等に記載の 方法で製造することもできる。
[工程 1]
本工程は、化合物（lb)と化合物（lc)とを溶媒中で縮合剤を用いて縮合させること により、化合物（la)を得る工程である。使用される溶媒は特に限定されないが、例え ば、ジクロロメタン、クロ口ホルム等のハロゲン化炭化水素類、例えば、ジメチルスルホ キシド等のスルホキシド類、例えば、酢酸ェチル等のエステル類、例えば、テトラヒドロ フラン、 1, 4 ジォキサン等のエーテル類、例えば、 N, N—ジメチルホルムアミド、 N, N-ジメチルァセトアミド等のアミド類が用いられる。縮合剤としては、例えば、 Bop (l H-1, 2, 3—ベンゾトリァゾールー 1ーィルォキシ（トリ（ジメチルァミノ））ホスホ-ゥム へキサフルォロホスフェート）、 WSC (1—ェチルー 3— (3—ジメチルァミノプロピル）カル ボジイミド '塩酸塩）、 DCC (N, N—ジシクロへキシルカルボジイミド）、 CDI (カルボ- ルジイミダゾール）、ジェチルホスホリルシア-ド等が挙げられる。化合物（lc)は化合 物（lb)に対して 1当量から 1. 5当量用いる。縮合剤は化合物（lb)に対して 1当量か ら 1. 5当量用いる。また必要に応じて 1当量力 過剰量の有機塩基、例えばトリェチ ルァミン等を加えても良い。反応温度は室温力も 80°Cであり、反応時間は 10分から 3 0時間である。
また、以下の別法（1)、 (2)または（3)に記載の方法で、化合物（lb)と化合物（lc) から化合物（la)を製造することもできる。
別法（1)：ィ匕合物（lb)を酸塩ィ匕物とした後、該酸塩化物と化合物（lc)とを反応さ せて化合物（la)を得ることができる。酸塩化物を得る工程は、無溶媒あるいは、例え ば、ジクロロメタン、ベンゼン、トルエン等の溶媒存在下、化合物（lb)に対して 1当量 から過剰量の酸塩化物合成試薬を反応させることで行われる。反応系中に触媒量の N, N—ジメチルホルムアミドをカ卩えても良い。酸塩化物合成試薬としては、例えば、 チォニルクロリド、ォキザリルクロリド、三塩化リン、五塩化リン等が挙げられる。反応温 度は室温力も還流温度であり、反応時間は 10分から 24時間である。
酸塩ィ匕物と化合物（lc)とを縮合させる工程は、例えば、ジクロロメタン、テトラヒドロ フラン、 N, N—ジメチルホルムアミド等の溶媒中、酸塩ィ匕物に対して 1当量から 3当量 の塩基、例えば、トリェチルァミン、ピリジン等の有機塩基または炭酸カリウム、炭酸セ シゥム等の無機塩基存在下、酸塩化物と化合物（lc)とを反応させることにより行われ る。化合物（lc)は酸塩ィ匕物に対して 1当量から 1. 5当量用いる。反応時間は 10分 から 24時間であり、反応温度は 0°C力も還流温度である。
別法 (2)：化合物（lb)を混合酸無水物とした後、該混合酸無水物と化合物（lc)と を反応させて化合物（la)を得ることができる。混合酸無水物を得る工程は、例えば、 トリェチルァミン等の塩基存在下、化合物（lb)および、例えば、クロ口ギ酸ェチル等 のクロロギ酸エステル類を反応させることで行われる。クロロギ酸エステル類および塩 基は、化合物（lb)に対して 1当量から 2当量用いる。反応時間は 10分から 5時間で ある。反応温度は 0°Cから室温である。
混合酸無水物と化合物（lc)を縮合させる工程は、例えば、ジクロロメタン、テトラヒド 口フラン、 N, N—ジメチルホルムアミド等の溶媒中、混合酸無水物と化合物（lc)を反 応させることにより行われる。化合物（lc)は混合酸無水物に対して 1当量から 1. 5当 量用いる。反応時間は 10分から 24時間であり、反応温度は 0°Cから 50°Cである。 別法 (3)：ィ匕合物（lb)を活性エステルとした後、該活性エステルと化合物（lc)とを 反応させて化合物（la)を得ることができる。活性エステルを得る工程は、例えば、 1, 4 ジォキサン、テトラヒドロフラン等の溶媒中、例えば、 DCC等の縮合剤存在下、化 合物（lb)および活性エステル合成試薬を反応させることにより行われる。活性エステ ル合成試薬としては、例えば、 N—ヒドロキシスクシンイミド等が挙げられる。活性エス テル合成試薬および縮合剤は化合物（lb)に対して 1当量から 1. 5当量用いる。反 応温度は 0°C力も室温である。反応時間は 2時間から 24時間である。
活性エステルと化合物（lc)とを縮合させる工程は、例えば、ジクロロメタン、テトラヒ ドロフラン、 N, N—ジメチルホルムアミド等の溶媒中、活性エステルと化合物（lc)を 反応させることで行われる。化合物（lc)は活性エステルに対して 1当量から 1. 5当 量用いる。反応温度は 0°Cから 50°Cであり、反応時間は 10分から 24時間である。 なお、 [工程 1]の後に、公知の方法を用いて化合物（la)の Aおよび E上の置換基を 変換することができ、さらに [製造方法 4 1]または [製造方法 4 4]に記載の方法を 用いて化合物（la)の A上の置換基を、 [製造方法 4 2]、 [製造方法 4 3]または [製 造方法 4 5]等に記載の方法を用いて化合物（la)の E上の置換基を変換することも できる。
[製造方法 1 - 2 - 1]化合物（lc)の製造方法
[0051] [化 24]
Figure imgf000052_0001
( - 2)
[0052] 〔式中、 Eは、前記定義と同意義を意味する； Lは、ハロゲン原子、メタンスルホニルォ キシ基または P—トルエンスルホニルォキシ基等の脱離基を意味する。〕
上記工程図中の各化合物は、市販品をそのまま用いることもでき、市販品から公知 の方法で製造することもできる。また、実施例中の製造例に記載の方法および [製造 方法 1 2— 2]ないし [製造方法 1 2— 6]に記載の方法を用いて製造することもできる 。さらに、 [製造方法 4 2]ないし [製造方法 4 5]等に記載の方法を用いて E上の置 換基を変換することにより、上記工程図中の各化合物を製造することもできる。 [工程 1—1]
本工程は、化合物（lc 1)を還元して化合物（lc 2)を得る工程である。還元剤と しては、例えば、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化アルミニウム リチウム等を使用することができ、溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール等の アルコール類、例えば、テトラヒドロフラン、ジェチルエーテル等のエーテル類を使用 することができる。還元剤は化合物（lc-1)に対して 1当量から 10当量用いる。反応 温度は 0°C力も還流温度であり、反応時間は 5分から 24時間である。
[工程 1—2]
本工程は、化合物（lc 2)の水酸基を脱離基に変換して化合物（lc 3)を得るェ 程である。
Lがメタンスルホ -ルォキシ基または p トルエンスルホ-ルォキシ基の場合、例え ば、ジクロロメタン等の溶媒中、例えば、トリェチルァミン等の有機塩基存在下、化合 物（lc—2)およびメタンスルホユルクロリドまたは p—トルエンスルホユルク口リドを反応 させることによりィ匕合物（lc 3)を得ることができる。有機塩基は化合物（lc 2)に対 して 2当量から 6当量用いる。メタンスルホユルクロリドまたは p—トルエンスルホユルク 口リドは化合物（lc 2)に対して 1当量から 3当量用いる。反応温度は 0°Cから室温で あり、反応時間は 10分から 24時間である。
Lが塩素原子の場合、化合物（lc-2)に、例えば、チォニルクロリド、ォキザリルクロ リド等の塩素化試薬を作用させることによりィ匕合物（lc-3)を得ることができる。塩素 化試薬は化合物（lc-2)に対して 1当量力 過剰量用いる。反応温度は 0°Cから室 温であり、反応時間は 10分から 24時間である。
[工程 1—3]
本工程は、化合物（lc—3)とフタルイミドとを反応させて化合物（lc 4)を得る工程 である。例えば、 N, N—ジメチルホルムアミド等の溶媒中、化合物（lc— 3)とフタルイ ミドとを反応させることによりィ匕合物（lc 4)を得ることができる。フタルイミドは化合物 (lc-3)に対して 1当量から 2当量用いる。反応温度は、室温から 160°Cである。反応 時間は 10分力 48時間である。
[工程 1—4] 本工程は、化合物（lc 4)より化合物（lc 8)を得る工程である。例えば、エタノー ル等の溶媒中、化合物（lc 4)に対して 1当量力 過剰量のヒドラジン水和物をカロえ ることによりィ匕合物（lc 8)を得ることができる。反応温度は 80°C力も還流温度であり 、反応時間は 10分から 24時間である。
[工程 1—5]
本工程は、化合物（lc 2)とフタルイミドとを反応させて化合物（lc 4)を得る工程 である。例えば、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン等の溶媒中、化合物（lc 2)、フタ ルイミド、トリフエニルホスフィンおよびジェチルァゾジカルボキシレートまたはジィソプ 口ピルァゾジカルボキシレートを反応させることにより化合物（lc 4)を得ることができ る。フタルイミド、トリフエニルホスフィンおよびジェチルァゾジカルボキシレートまたは ジイソプロピルァゾジカルボキシレートは化合物（lc— 2)に対して 1当量から 2当量用 いる。反応温度は- 20°C力も 80°Cであり、反応時間は 5分力も 48時間である。
[工程 1—6]
本工程は、化合物（lc— 3)と tert ブトキシカルボ-ル基で保護したァミンとを反応 させて化合物（lc— 5)を得る工程である。例えば、 N, N—ジメチルホルムアミド等の 溶媒中、例えば、水素化ナトリウム等の塩基存在下、化合物（lc 3)と tert ブトキシ カルボ-ル基で保護したァミンとを反応させることによりィ匕合物（lc 5)を得ることが できる。塩基は化合物（lc-3)に対して 1当量から 2当量用いる。 tert-ブトキシカル ボニル基で保護したアミンは化合物（lc 3)に対して 1当量から 2当量用いる。反応 温度は室温力も 80°Cであり、反応時間は 1時間から 24時間である。
[工程 1—7]
本工程は、化合物（lc 5)の tert ブトキシカルボ二ル基を脱保護して化合物（lc —8)を得る工程である。無溶媒あるいは、例えば、ジクロロメタン等の溶媒中、化合物 (lc 5)に対して 2当量力 過剰量のトリフルォロ酢酸等の酸存在下、化合物（lc 5 )の tert ブトキシカルボ-ル基を脱保護することによりィ匕合物（lc 8)を得ることがで きる。反応温度は 0°Cから 60°Cであり、反応時間は 10分から 24時間である。
[工程 1—8]
本工程は、化合物（lc 3)の脱離基をアジド基に変換して化合物（lc 6)を得るェ 程である。例えば、 N, N—ジメチルホルムアミド等の溶媒中、化合物（lc—3)と、例え ば、アジィ匕ナトリウム、アジィ匕カリウム等のアジドィ匕試薬を反応させることによりィ匕合物 (lc 6)を得ることができる。アジド化試薬は化合物（lc 3)に対して 1当量から 5当 量用いる。反応温度は室温から 80°Cであり、反応時間は 10分力も 48時間である。
[工程 1—9]
本工程は、化合物（lc 6)のアジド基を還元して化合物（lc 8)を得る工程である 。例えば、エタノール等の溶媒中、リンドラー触媒を用いて接触水素化を行うことによ り化合物（lc 8)を得ることができる。リンドラー触媒は化合物（lc 6)に対して触媒 量から過剰量用いる。反応温度は室温力も 80°Cであり、反応時間は 30分から 36時 間であり、反応気圧は 1気圧から 4気圧である。
別法としては、例えば、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン等の溶媒中、トリフエ-ルホ スフインを作用させることによりィ匕合物（lc 8)を得ることができる。トリフエ-ルホスフ インは化合物（lc 6)に対して 1. 0当量から 2. 0当量用いる。
[工程 1 10]
本工程は、化合物（lc 1)のホルミル基をシァノ基に変換して化合物（lc 7)を得 る工程である。例えば、エタノール等の溶媒中、化合物（lc 1)に対して 1当量から 3 当量のヒドロキシァミン'塩酸塩を反応させることによりォキシム体を得た後、該ォキシ ム体に、 CDIを作用させて脱水反応を行なうことによりィ匕合物（lc 7)を得ることがで きる。 CDIはォキシム体に対して 1当量から 5当量用いる。反応温度は室温から還流 温度であり、反応時間は 30分から 24時間である。
[工程 1—11]
本工程は、化合物（lc 7)のシァノ基を還元して化合物（lc 8)を得る工程である 。例えば、水素化アルミニウムリチウム、水素化ジイソブチルアルミニウム等の還元剤 を用いて還元反応を行うか、水素雰囲気下、例えば、ラネーニッケルまたはパラジゥ ムー炭素等の触媒を用いる接触水素化を行うことにより、化合物（lc 8)を得ることが できる。使用される溶媒は限定されないが、還元剤を用いて還元反応を行う場合に は、例えば、テトラヒドロフラン、ジェチルエーテル等のエーテル類、例えば、トルエン 等の炭化水素類が、接触水素化を行う場合には、例えば、メタノール、エタノール、 プロパノール等のアルコール類が使用される。還元剤は化合物（lc— 7)に対して 1当 量から 10当量用いる。反応温度は室温から 80°Cであり、反応時間は 10分から 24時 間である。接触水素化を行う場合の反応気圧は 1気圧から 4気圧である。
[工程 1 12]
本工程は、化合物（lc 1)よりィ匕合物（lc 8)を得る工程である。アンモニアを含む 溶媒中、水素雰囲気下ラネーニッケル等の触媒を用いる接触水素化を行うことにより 化合物（lc-8)を得ることができる。使用される溶媒は限定されないが、メタノール、 エタノール、プロパノール等のアルコール類が用いられる。反応温度は室温から 80 °Cであり、反応時間は 1時間から 36時間であり、反応気圧は 1気圧から 4気圧である
[工程 1—13]
本工程は、化合物（lc 9)のァセタール基を脱保護して化合物（lc 1)を得る工程 である。化合物（lc 9)を有機溶媒に溶解し、例えば、塩酸、硫酸またはクェン酸等 の酸の水溶液を作用させて化合物（lc 1)を得ることができる。使用される溶媒は限 定されないが、例えば、メタノール、エタノール、ァセトニトリル、テトラヒドロフラン等が 用いられる。反応温度は室温力も 60°Cであり、反応時間は 5分から 24時間である。
[工程 1 14]
本工程は、化合物（lc 2)の水酸基をアジド基に変換して化合物（lc 6)を得るェ 程である。例えば、ベンゼン、トルエン等の溶媒中、例えば、 1, 8—ジァザビシクロ [5 , 4, 0]ゥンデクー 7—ェン等の有機塩基存在下、化合物（lc 2)とジフエニルホスホリ ルアジドとを反応させることによりィ匕合物（lc 6)を得ることができる。有機塩基は化 合物（lc—2)に対して 1当量から 1. 5当量用いる。ジフエ-ルホスホリルアジドは化合 物（lc—2)に対して 1当量から 1. 5当量用いる。反応温度は室温力 80°Cであり、反 応時間は 10分力 48時間である。
[工程 1—26]
本工程は、化合物（lc— 30)をホルミルイ匕して化合物（lc 1)を得る工程である。化 合物（lc 30)に対して、 1当量から 1. 5当量の強塩基を作用させてァ-オンィ匕した 後、ホルミル化剤を反応させ、化合物（lc-1)を得ることができる。溶媒としては、例 えば、テトラヒドロフラン、ジェチルエーテル等を使用することができる。強塩基として は、例えば、 n ブチルリチウム等を使用することができる。ホルミル化剤としては、例 えば、 N, N—ジメチルホルムアミド、 N ホルミルモルホリン等を使用することができる 。ホルミル化剤は化合物（lc 30)に対して 1当量から 2当量用いる。反応温度は 8 0°Cから室温であり、反応時間は 5分から 12時間である。
[工程 1 27]
本工程は、化合物（lc 30)をシァノ化して化合物（lc 7)を得る工程である。例え ば、 N, N—ジメチルホルムアミド、 N メチルピロリジノン等の溶媒中、化合物（lc—30 )とシアン化亜鉛とを、窒素雰囲気下において、触媒存在下、反応させることにより化 合物（lc— 7)を得ることができる。触媒としては、例えば、テトラキス（トリフエ-ルホス フィン)パラジウム（0)等を用いることができる。シアンィ匕亜鉛は化合物（lc—30)に対 して 1当量から 2当量用いる。触媒は化合物（lc 30)に対して 0. 01当量から 0. 1当 量用いる。反応温度は 50°Cから還流温度であり、反応時間は 5分から 24時間である 別法：例えば、 N, N—ジメチルホルムアミド、 N メチルピロリジノン等の溶媒中、ィ匕 合物（lc 30)とシアン化銅とを、窒素雰囲気下において反応させることにより化合物 (lc 7)を得ることができる。シアン化銅は化合物（ lc—30)に対して 1当量力も過剰 量用いる。反応温度は 50°Cから還流温度であり、反応時間は 10分から 72時間であ る。
[製造方法 1 - 2 - 2]化合物（lc - 1)である化合物（lc - 11)の製造方法
[化 25]
Figure imgf000057_0001
(1 C-10) ( - 1 1 )
〔式中、 Qは、酸素原子または硫黄原子を意味する; Ar1は、以下の置換基群 も選 ばれる置換基を 1または 2個有して 、てもよ 、C ァリール基または以下の置換基
6— 10
群 も選ばれる置換基を 1な 、し 3個有して 、てもよ 、芳香族の 5— 10員へテロ環 式基を意味する。
[置換基群 i]
ハロゲン原子、シァノ基、アミノ基、力ルバモイル基、 C アルキル基、 C シクロアル
1-6 3-8 キル基、 C アルコキシ基、 C アルキルカルボ-ル基、 C アルコキシカルボ-ル
1—6 1—6 1—6
基、 C アルキルスルホニル基、モノ— C ァリールアミノ基、トリフルォロメチル基お
1—6 6— 10
よびトリフルォロメトキシ基〕
化合物（lc-10)は、市販品をそのまま用いることができる。化合物（lc-10-l)は 、市販品をそのまま用いることもでき、市販品から公知の方法で製造することもできる
[工程 1—15]
本工程は、化合物（lc 10)と化合物（lc 10— 1)とを反応させて化合物（lc 11) を得る工程である。例えば、 N, N—ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の 溶媒中、例えば、水素化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の塩基存在下、化 合物（lc 10)と化合物（lc 10— 1)とを反応させることによりィ匕合物（lc 11)を得る ことができる。化合物（lc 10— 1)は化合物（lc 10)に対して 1当量から 2当量用い る。塩基は化合物（lc 10)に対して 1当量から 2当量用いる。反応温度は 0°Cから 8 0°Cであり、反応時間は 5分から 1時間である。
[製造方法 1 2— 3]化合物（lc 1)である化合物（lc 13)の製造方法
[0055] [化 26]
Figure imgf000058_0001
(1c-12) (1c-13)
[0056] 〔式中、 Vは、 C アルキル基、 C アルケニル基、 C アルキニル基、 C シクロア
1-6 2-6 2-6 3-8 ルキル基、 C ァリール基、 5— 10員へテロ環式基、 C シクロアルキル C アルキ
6-10 3-8 1-6 ル基、 C ァリール C アルキル基または 5— 10員へテロ環 C アルキル基を意味
6-10 1-6 1-6 する; waは、単結合または酸素原子を意味する。〕
化合物（lc-12)は、市販品をそのまま用いることができる。化合物（lc-12-l)は 、市販品をそのまま用いることもでき、市販品から公知の方法で製造することもできる
[工程 1—16]
本工程は、化合物（lc 12)と化合物（lc 12— 1)とを反応させて化合物（lc 13) を得る工程である。溶媒としては、例えば、酢酸等が用いられる。化合物（lc 12— 1) は化合物（lc-12)に対して 1当量用いる。反応温度は 50°Cから 110°Cであり、反応 時間は 5分から 1時間である。
[製造方法 1 2— 4]化合物（lc 7)である化合物（lc 15)の製造方法
[0057] [化 27]
Figure imgf000059_0001
(1 c-14) (1 c-15)
[0058] 〔式中、 Qおよび Ar1は、前記定義と同意義を意味する。〕
化合物（lc-14)は、市販品をそのまま用いることができる。化合物（lc-10-l)は 、市販品をそのまま用いることもでき、市販品から公知の方法で製造することもできる
[工程 1 17]
本工程は、化合物（lc 14)と化合物（lc 10— 1)とを反応させて化合物（lc 15) を得る工程である。例えば、 N, N—ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の 溶媒中、例えば、水素化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の塩基存在下、化 合物（lc 14)と化合物（lc 10— 1)とを反応させることによりィ匕合物（lc 15)を得る ことができる。化合物（lc 10— 1)は化合物（lc 14)に対して 1当量から 2当量用い る。塩基は化合物（lc-14)に対して 2当量から 3当量用いる。反応温度は室温力も 8 0°Cであり、反応時間は 1時間から 72時間である。
[製造方法 1 2— 5]化合物（lc 7)である化合物（lc 17)、化合物（lc 19)、化合 物（lc 21)、化合物（lc 23)およびィ匕合物（lc 25)の製造方法 [0059] [化 28]
Figure imgf000060_0001
(1c-16) ( - 17)
Figure imgf000060_0002
( - 18) (1c-19)
Figure imgf000060_0003
( - 20) 〇 ( - 21)
Figure imgf000060_0004
[工程 1-21]
( - 22) ( - 23)
Figure imgf000060_0005
( - 24) (1c-25)
[0060] 〔式中、 Vおよび Ar1は、前記定義と同意義を意味する； Rwlは、水素原子または ^
1-6 アルキル基を意味する; Halは、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を意味する。〕 化合物（lc 16)、化合物（lc 18)、化合物（lc 20)、化合物（lc 22)、化合物 (lc-24)、化合物（lc— 16— 1)、化合物（lc— 10— 1)、化合物（lc— 20— 1)および化 合物（lc-22-l)は、市販品をそのまま用いることもでき、市販品から公知の方法で 製造することちできる。
[工程 1—18]
本工程は、化合物（lc— 16)と化合物（lc 16— 1)とをカップリング反応させて化合 物（lc— 17)を得る工程である。例えば、テトラヒドロフラン、 1, 4-ジォキサン、メタノ ール、エタノール、トルエン、 N, N—ジメチルホルムアミド等の溶媒中、例えば、炭酸 カリウム、炭酸セシウム、リン酸カリウム等の塩基および、例えば、酢酸パラジウム (II) 、テトラキス（トリフエ-ルホスフィン）パラジウム（0)、ジクロロビス（トリフエ-ルホスフィ ン）パラジウム（Π)、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（0)またはジクロロ（ 1 , 1，一ビス (ジフヱニルホスフイノ)フエ口セン)ニッケル (II)等の触媒存在下、化合物（ lc-16)と化合物（lc 16— 1)とを反応させることによりィ匕合物（lc— 17)を得ることが できる。塩基は化合物（lc 16)に対して 1. 5当量力 過剰量用いる。触媒は化合物 (lc— 16)に対して 0. 05当量力ら 0. 3当量用いる。
[工程 1—19]
本工程は、化合物（lc 18)と化合物（lc 10— 1)とを反応させて化合物（lc 19) を得る工程である。ジメチルスルホキシド等の溶媒中、カリウム tert ブトキシド等の塩 基存在下、化合物（lc 18)と化合物（lc 10— 1)とを反応させることによりィ匕合物（1 C— 19)を得ることができる。塩基は化合物（lc— 18)に対して 1当量力も過剰量用いる 。反応温度は 80°Cから 220°Cであり、反応時間は 30分力も 48時間である。
[工程 1—20]
本工程は、化合物（lc 20)と化合物（lc 20— 1)とを反応させて還元的アミノ化を 行い、化合物（lc— 21)を得る工程である。例えば、テトラヒドロフラン、メタノール、ェ タノール等の溶媒中、例えば、水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素ナトリウム、 シァノ水素化ホウ素ナトリウム、トリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム等の還元剤およ び酢酸存在下、化合物（lc - 20)と化合物（lc - 20 - 1)とを反応させることにより化合 物（lc— 21)を得ることができる。還元剤は化合物（lc— 20)に対して 1当量から 2当量 用いる。反応温度は室温から 60°Cであり、反応時間は 10分から 24時間である。
[工程 1—21]
本工程は、化合物（lc 22)と化合物（lc 22— 1)とを反応させて還元的アミノ化を 行い、化合物（lc 23)を得る工程である。 [工程 1 20]と同様の方法でィ匕合物（lc 23)を製造することができる。
[工程 1—22]
本工程は、化合物（lc 24)と化合物（lc 10— 1)とを反応させて化合物（lc 25) を得る工程である。例えば、ジメチルスルホキシド等の溶媒中、例えば、炭酸カリウム
、炭酸セシウム等の塩基存在下、化合物（lc 24)と化合物（lc 10— 1)とを反応さ せることにより化合物（lc 25)を得ることができる。塩基は化合物（lc 24)に対して 1当量から 3当量用いる。反応温度は室温から 80°Cであり、反応時間は 10分から 24 時間である。
[製造方法 1 2— 6]化合物（lc 9)である化合物（lc 27)およびィ匕合物（lc 1)で ある化合物（lc - 29)の製造方法
[0061] [化 29]
Figure imgf000062_0001
(1 c-28) (1 c-29)
[0062] 〔式中、 Rwl、 V、 Qおよび Halは、前記定義と同意義を意味する； piは、 1または 2の 整数を意味する; Tは、 Qが酸素原子の場合には水素原子を、 Qが硫黄原子の場合 には臭素原子を意味する。〕
化合物（lc 26)は、市販品をそのまま用いることができる。化合物（lc 26— 1)お よびィ匕合物（lc-22-l)は、市販品をそのまま用いることもでき、市販品から公知の 方法で製造することもできる。
[工程 1—23]
本工程は、化合物（lc 26)と化合物（lc 26— 1)とを反応させて化合物（lc 27) を得る工程である。化合物（lc 26)に対して、 1当量の強塩基を作用させてァニォ ン化した後、化合物（lc 26— 1)を反応させ、化合物（lc 27)を得ることができる。 溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、ジェチルエーテル等を使用することができ る。強塩基としては、例えば、 n-ブチルリチウム等を使用することができる。反応温度 は 80°Cから室温である。
[工程 1 24]
本工程は、化合物（lc 26)と化合物（lc 22— 1)とを反応させて化合物（lc 28) を得る工程である。化合物（lc 26)に対して、 1当量の強塩基を作用させてァニォ ン化した後、化合物（lc 22— 1)を反応させ、化合物（lc 28)を得ることができる。 溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、ジェチルエーテル等を使用することができ る。強塩基としては、例えば、 n-ブチルリチウム等を使用することができる。また、反 応系中にヨウ化銅 (I)または臭化銅 (I)を、化合物（ lc 26)に対して 0. 1当量から 1 当量カ卩えてもよい。反応温度は- 80°Cから室温である。
[工程 1—25]
本工程は、化合物（lc 28)の水酸基の脱離とァセタール基の脱保護を同時に行 い、化合物（lc— 29)を得る工程である。化合物（lc— 28)をトリメチルシリルョージド で処理することにより水酸基の脱離とァセタール基の脱保護が同時に起こり、化合物 (lc— 29)が得られる。トリメチルシリルョージドは化合物（lc— 28)に対して 2当量から 6当量用いる。また、トリメチルシリルョージドはトリメチルシリルクロリドおよびヨウ化ナ トリウム力も反応溶液中で調製してそのまま使用しても良い。溶媒としては、例えば、 ァセトニトリル等を使用することができる。反応温度は 0°Cから 60°Cであり、反応時間 は 5分力 6時間である。
別法:ィ匕合物（lc 28)の水酸基をァセチル基に変換した後、該ァセチル基を脱離 させ、次いでァセタール基の脱保護を行うことで、化合物（lc 29)を得ることができ る。水酸基のァセチル基への変換は、例えば無水酢酸ゃァセチルクロリド等のァセ チルイ匕試薬を用いて行うことができる。反応系中に、例えば、 N, N—ジメチルアミノビ リジン、トリェチルァミン、ピリジン等の塩基を、化合物（lc— 28)に対して 1当量力も過 剰量添カ卩しても良い。溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、酢酸ェチル、 N, N—ジ メチルホルムアミド等を使用することができる。また、塩基として添加するピリジンをそ のまま溶媒として使用しても良い。ァセチル化試薬は化合物（lc 28)に対して 1当 量から過剰量用いる。反応温度は 0°Cから 60°Cであり、反応時間は 1時間から 36時 間である。ァセチル基の脱離は、例えば水素雰囲気下で、例えば、エタノール、メタノ ール等の溶媒中、例えば、パラジウム 炭素、ラネーニッケル等の触媒を用いて行う ことができる。反応温度は室温力 80°Cであり、反応時間は 5時間から 36時間である 。ァセタール基の脱保護は、 [工程 1 13]と同様の方法で行うことができる。
[製造方法 2]化合物 (2a)の代表的製造方法
[0063] [化 30]
Figure imgf000064_0001
[0064] 〔式中、各記号は、前記定義と同意義を意味する。〕
[製造方法 2— 1]アミドィ匕
[0065] [化 31]
Figure imgf000064_0002
[0066] 〔式中、各記号は、前記定義と同意義を意味する。〕
化合物（2b)は、市販品をそのまま用いることもでき、市販品から公知の方法で製造 することもできる。さらに、実施例中の製造例に記載の方法を用いて製造することもで きる。
化合物（2c)は、市販品をそのまま用いることもでき、市販品から公知の方法で製造 することもできる。さらに、実施例中の製造例または [製造方法 2—2— 1]等に記載の 方法で製造することもできる。
[工程 2]
化合物（2a)は、化合物（2b)と化合物（2c)を溶媒中で縮合剤を用いて縮合させる こと〖こより得られる。 [工程 1]と同様の方法でィ匕合物（2a)を製造することができる。
[製造方法 2 - 2 - 1]化合物（2c)である化合物（2c - 2)および化合物（2c)である化合 物（2c— 5)の製造方法 [0067] [化 32]
Figure imgf000065_0001
[0068] 〔式中、 Eは、前記定義と同意義を意味する； p2は、 0ないし 2の整数を意味する。〕 化合物（2c-l)は、市販品をそのまま用いることもでき、市販品から公知の方法で 製造することちできる。
[工程 2—1]
本工程は、化合物（2c— 1)を酸化して化合物（2c— 2)を得る工程である。化合物（2 c-1)を tert—ブタノールおよび水との混合溶媒 (好まし 、混合比率は、 tert—ブタノ ール：水 = 10 : 1— 2 : 1)に溶解し、化合物（2c— 1)に対して 3当量から 10当量の 2— メチルー 2—ブテン、 1当量から 2当量の亜塩素酸ナトリウムおよび 1当量から 2当量の リン酸二水素ナトリウムを反応させて、化合物（2c— 2)を得ることができる。反応温度 は室温であり、反応時間は 10分から 2時間である。
また、以下の別法（1)、 (2)または（3)に記載の方法で、化合物（2c— 1)から化合物 (2c— 2)を製造することもできる。
別法（1)：化合物（2c-l)を tert-ブタノールおよび水との混合溶媒 (好ましい混合 比率は、 tert—ブタノール：水 = 10 : 1— 2 : 1)に溶解し、化合物（2c— 1)に対して 1当 量から 2当量の過マンガン酸カリウムおよび 1当量から 2当量のリン酸二水素カリウム を反応させて、化合物（2c— 2)を得ることができる。反応温度は室温であり、反応時間 は 10分から 2時間である。
別法（2)：ィ匕合物（2c— 1)を水酸ィ匕ナトリウム水溶液およびエタノールに溶解し、化 合物（2c— 1)に対して 1. 5当量から 2当量の硝酸銀を反応させて、化合物（2c— 2)を 得ることができる。反応温度は 0°Cから室温であり、反応時間は 5分から 24時間であ る。
別法（3)：ィ匕合物（2c— 1)をメタノールおよび N, N—ジメチルホルムアミドに溶解し、 化合物（2c— 1)に対して 1. 0当量から 1. 5当量のピリジ-ゥム ジクロメート（PDC)を 反応させて、化合物（2c-2)を得ることもできる。反応温度は— 10°C力も 40°Cであり、 反応時間は 10分から 24時間である。
[工程 2— 2]
本工程は、化合物（2c— 1)を一炭素増炭して化合物（2c— 3)を得る工程である。例 えば、テトラヒドロフラン、 1, 4-ジォキサン等の溶媒中、 10°C力も室温で、化合物（2 c—1)に対して 2当量から 10当量のメトキシメチルトリフエ-ルホスホ -ゥムクロリドおよ び 2当量から 10当量の塩基 (例えば、カリウム tert—ブトキシド）を 30分から 2時間反 応させ、次いでこの反応溶液に化合物（2c— 1)を加え、室温から還流温度で 30分か ら 4時間反応させて化合物（2c— 3)を得ることができる。
[工程 2— 3]
本工程は、化合物（2c— 3)を加水分解して化合物（2c— 4)を得る工程である。化合 物（2c— 3)を、例えば、含水メタノール、含水 1, 4ージォキサン等の溶媒に溶解し、例 えば、塩酸、 p—トルエンスルホン酸等の酸をカ卩え、 80°Cから還流温度で 10分から 16 時間反応させて化合物（2c— 4)を得ることができる。
[工程 2— 4]
本工程は、化合物（2c— 4)を酸ィ匕して化合物（2c— 5)を得る工程である。 [工程 2— 1 ]と同様の方法でィ匕合物（2c— 5)を製造することができる。
[製造方法 2 - 2 - 2]化合物（2c)である化合物（2c - 7)の製造方法
[0069] [化 33]
Figure imgf000066_0001
[0070] 〔式中、 Eおよび nは、前記定義と同意義を意味する。〕
化合物（2c-6)は、市販品をそのまま用いることもでき、市販品から公知の方法で 製造することちできる。
[工程 2— 5] 本工程は、化合物（2c— 6)を加水分解して化合物（2c— 7)を得る工程である。例え ば、塩酸、硫酸等の酸の水溶液中あるいは、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化力リウ ム等のアルカリの水溶液中、化合物（2c— 6)を加水分解することにより化合物（2c— 7 )を得ることができる。反応温度は室温力 還流温度であり、反応時間は 10分から 10 時間である。
[製造方法 3]化合物（3a)、化合物（3b)、化合物（3c)、化合物（3d)および化合物（ 3e)の代表的製造方法
[0071] [化 34]
Figure imgf000067_0001
[0072] 〔式中、各記号は、前記定義と同意義を意味する。〕
[製造方法 3 - 1]化合物（3a)および化合物（3b)の代表的製造方法
[0073] [化 35]
Figure imgf000067_0002
(3a-2) (3b)
[0074] 〔式中、A、I 、n、EぉょびHalは、前記定義と同意義を意味する；G1は、C ァリー
6-10 ル基で置換されていてもよい C アルキル基を意味する。〕
1-6
[工程 3 - 1]
本工程は、化合物（la)をチオアミドに変換して化合物（3a)を得る工程である。化 合物（la)と 2, 4 ビス（4ーメトキシフエ-ル)— 1, 3—ジチア— 2, 4—ジホスフエタン 2 , 4ージスルフイド (ローソン試薬）とを反応させて化合物（3a)を得ることができる。溶媒 としては、例えば、テトラヒドロフラン、トルエン等を用いることができる。ローソン試薬 は化合物（la)に対して 1当量から 5当量用いる。反応温度は室温から還流温度であ り、反応時間は 10分力も 48時間である。
[工程 3 - 2]
本工程は、化合物（3a)をチォイミデートに変換して化合物（3a— 2)を得る工程であ る。化合物（3a)と化合物（3a— 1)とを反応させて化合物（3a— 2)を得ることができる。 溶媒としては、例えば、ァセトニトリル、テトラヒドロフラン、トルエン等を用いることがで きる。化合物（3a-l)として、好ましくは、例えば、ョードメタン、ベンジルブ口ミド、（ブ ロモメチル)ナフタレン等のアルキル化剤を用いることができる。化合物（3a— 1)は化 合物（3a)に対して 1当量から 10当量用いる。反応温度は室温力 還流温度であり、 反応時間は 10分力 48時間である。
[工程 3 - 3]
本工程は、化合物（3a— 2)をアミジンに変換して化合物（3b)を得る工程である。化 合物（3a— 2)と化合物（3a— 3)とを反応させて化合物（3b)を得ることができる。溶媒と しては、例えば、メタノール、エタノール、 N, N—ジメチルホルムアミド、 N メチルピロ リジノン等を用いることができる。化合物（3a— 3)として、好ましくは、例えば、メトキシ ルァミン、ベンジルォキシァミン等のアルコキシァミンまたはシァナミド等を用いること ができる。化合物（3a— 3)は化合物（3a— 2)に対して 1当量から 10当量用いる。反応 温度は室温力も還流温度であり、反応時間は 10分力も 48時間である。
[製造方法 3 - 2]化合物 (3c)の代表的製造方法 [0075] [化 36]
Figure imgf000069_0001
[0076] 〔式中、各記号は、前記定義と同意義を意味する。〕
化合物（3c-l)は、 [製造方法 1-1]に記載の方法を用いて製造することができる。 化合物（3c— 2)およびィ匕合物（3c— 3)は、市販品をそのまま用いることもでき、市販 品から公知の方法で製造することもできる。
[工程 3— 4]
本工程は、化合物（3c— 1)を還元して化合物（3c)を得る工程である。例えば、テト ラヒドロフラン等の溶媒中、例えば、水素化アルミニウムリチウム等の還元剤存在下、 化合物（3c— 1)を反応させることにより化合物（3c)を得ることができる。還元剤は化 合物（3c— 1)に対して 1当量から 5当量用いる。反応温度は室温から還流温度であり 、反応時間は 1時間から 24時間である。
[工程 3 - 5]
本工程は、化合物（3c— 2)と化合物（3c— 3)とを反応させて還元的アミノ化を行！、、 化合物（3c)を得る工程である。 [工程 1 20]と同様の方法でィ匕合物（3c)を製造する ことができる。
[製造方法 3 - 3]化合物 (3d)の代表的製造方法 [0077] [化 37]
Figure imgf000070_0001
(2b) (3d-1 )
[0078] 〔式中、各記号は、前記定義と同意義を意味する。〕
化合物（3d— 1)は、市販品をそのまま用いることもでき、市販品から公知の方法で 製造することちできる。
[工程 3— 6]
本工程は、化合物（2a)を還元して化合物（3d)を得る工程である。 [工程 3— 4]と同 様の方法で化合物（3d)を製造することができる。
[工程 3 - 7]
本工程は、化合物（2b)と化合物（3d— 1)とを反応させて還元的アミノ化を行い、化 合物（3d)を得る工程である。 [工程 1 20]と同様の方法でィ匕合物（3d)を製造するこ とがでさる。
[製造方法 3— 3— 1]化合物（3d)である化合物（3d— 3)の製造方法
[0079] [化 38]
Figure imgf000070_0002
[0080] 〔式中、各記号は、前記定義と同意義を意味する。〕
[工程 3— 8]
本工程は、化合物（3d— 2)とシァナミドとを反応させて化合物（3d— 3)を得る工程で ある。溶媒としては、例えば、 N, N—ジメチルホルムアミド、 N メチルピロリジノン等を 用いることができる。シアナミドは化合物（3d— 2)に対して 2当量から 5当量用いる。反 応温度は室温力も還流温度であり、反応時間は 10分力も 48時間である。
[製造方法 3 - 4]化合物 (3e)の代表的製造方法
[化 39]
Figure imgf000071_0001
化合物（3e— 1)、化合物（3c— 2)およびィ匕合物（3e— 3)は、市販品をそのまま用い ることもでき、市販品から公知の方法で製造することもできる。
[工程 3— 9]
本工程は、化合物（3e— 1)をグリニャール試薬に変換した後、該グリニャール試薬と 化合物（3c— 2)とを反応させて化合物（3e— 2)を得る工程である。例えば、テトラヒド 口フラン等の溶媒中、例えば、金属マグネシウムとジブロモェタン等の開始剤存在下 、化合物（3e— 1)のグリニャール試薬を調製し、該グリニャール試薬と化合物（3c— 2) とを反応させることによりィ匕合物（3e—2)を得ることができる。金属マグネシウムは化合 物（3e— 1)に対して 1当量から 1. 2当量用いる。開始剤は化合物（3e— 1)に対して触 媒量用いる。反応温度は 0°Cから還流温度であり、反応時間は 10分から 24時間であ る。
[工程 3— 10]
本工程は、化合物（3e— 2)の水酸基を酸ィ匕して化合物（3e)を得る工程である。例 えば、クロ口ホルム、アセトン等の溶媒中、例えば、二酸化マンガン等の酸化剤存在 下、化合物（3e— 2)を反応させることによりィ匕合物（3e)を得ることができる。酸化剤は 化合物（3e— 2)に対して 2当量から 10当量用いる。反応温度は室温から還流温度で あり、反応時間は 10分から 24時間である。
[工程 3— 11]
本工程は、化合物（3e— 1)をグリニャール試薬に変換した後、該グリニャール試薬と 化合物（3e— 3)とを反応させ、次 、で加水分解を行 ヽ化合物（3e)を得る工程である 。例えば、テトラヒドロフラン等の溶媒中、例えば、金属マグネシウムとジブロモェタン 等の開始剤存在下、化合物（3e— 1)のグリニャール試薬を調製し、該グリニャール試 薬と化合物（3c - 2)とを反応させ、次!ヽで酸存在下加水分解することにより化合物（3 e)を得ることができる。金属マグネシウムは化合物（3e—l)に対して 1当量から 1. 2当 量用いる。開始剤は化合物（3e - 1)に対して触媒量用いる。反応温度は 0°Cから還 流温度であり、反応時間は 10分から 24時間である。
[製造方法 4 1]化合物 (I)における A (ただし、 Aは少なくとも 1個の窒素原子を含む 芳香族の 5— 10員へテロ環式基を意味する。 )上の置換基の変換 1
Figure imgf000073_0001
[工程 4-4]
Figure imgf000073_0002
〔式中、 A、 X(ただし、 Xが式 CH— NH— (CH )—で表される基または式 NH— C
2 2 n
H -(CH )一で表される基である場合を除く； nは、 0ないし 3の整数を意味する）、 E
2 2 n
および Halは、前記定義と同意義を意味する； RN1は、 C アルキル基、 C ァルケ -ル基または C アルキ-ル基を意味する; RN ま、水素原子または C アルキル基
2-6 1-6
を意味する; Raは、 C ァルケ-ル基、 C ァリール基または芳香族の 5— 10員へ
2-6 6-10
テロ環式基を意味する; Rblおよび Rb2は、それぞれ同一または異なって、水素原子ま たは C アルキル基を意味する力、一緒になつて環状ホウ酸エステルを形成する； Re
1-6
\ Re2、 Re3および Re4は、それぞれ同一または異なって、水素原子、 C アルキル基
1-6
、 C アルケニル基、 C アルキニル基、 C シクロアルキル基、 C ァリール基ま
2-6 2-6 3-8 6-10
たは 5— 10員へテロ環式基を意味する。〕
化合物 (4 1 1)、 化合物 (4 1—2)、 化合物 (4 1 3)、 化合物 (4 1 4)、 化合物 (4 1 5)およびィ匕合物 (4 1 6)は、市販品をそのまま用いることもでき、巿 販品から公知の方法で製造することもできる。
[工程 4—1]
本工程は、化合物 (4 1)と化合物 (4 1 1)とを反応させて化合物 (4 2)を得るェ 程である。溶媒としては、例えば、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、トルエン、 ァセトニトリル、 N, N-ジメチルホルムアミド等用いることができる。また、無溶媒で反 応を行うこともできる。反応は封管中で行うのが好ましぐ反応時間は 1時間から 60時 間であり、反応温度は 50°Cから 200°Cである。なお、例えば、 N, N—ジイソプロピル ェチルァミン、トリェチルァミン、ピリジン、 1, 8—ジァザビシクロ [5, 4, 0]ゥンデク— 7 ーェン等の有機塩基、例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等の無機塩基を、化合物 (4-1)に対して 2当量力 過剰量カ卩えてもよい。
[工程 4— 2]
本工程は、化合物 (4 1)と化合物 (4 1 2)とを反応させて化合物 (4 3)を得るェ 程である。化合物 (4 1)と化合物 (4 1 2)とを触媒存在下、反応させることによりィ匕 合物 (4-3)を得ることができる。触媒としては、テトラキス（トリフエニルホスフィン)パラ ジゥム（0)、ジクロロビス（トリフエ-ルホスフィン)パラジウム (Π)等を使用することがで きる。溶媒としては、トルエン、 1, 4 ジォキサン、キシレン等を使用することができる。 化合物 (4 1 2)は化合物 (4 1)に対して 2当量から 3当量用いる。触媒は化合物（ 4—1)に対して 0. 05当量力 0. 3当量用いる。反応温度は 100°Cから 140°Cであり 、反応時間は 1時間から 24時間である。 [工程 4— 3]
本工程は、化合物 (4 1)と化合物 (4 1 3)とを反応させて化合物 (4 3)を得るェ 程である。化合物 (4 1)と化合物 (4 1 3)とを触媒存在下、反応させることによりィ匕 合物 (4 3)を得ることができる。触媒としては、例えば、ジクロロ（1, 1 ' ビス (ジフエ -ルホスフイノ）プロパン）ニッケル（Π)、ジクロロ（1, 1，一ビス（ジフエ-ルホスフイノ）フ エロセン）ニッケル (Π)、テトラキス（トリフエ-ルホスフィン)パラジウム（0)等を使用す ることができる。溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、 1, 4 ジォキサン等を使用 することができる。化合物 (4 1 3)は化合物 (4 1)に対して 3当量力も過剰量用い る。触媒は化合物 (4 1)に対して 0. 05当量から 0. 3当量用いる。反応温度は 0°C 力も還流温度であり、反応時間は 5分から 24時間である。
[工程 4— 4]
本工程は、化合物 (4 1)と化合物 (4 1 4)とを反応させて化合物 (4 3)を得るェ 程である。化合物 (4 - 1)と化合物 (4 - 1 - 4)とを触媒および塩基存在下、反応させる ことによりィ匕合物 (4-3)を得ることができる。触媒としては、例えば、酢酸パラジウム (I I)、テトラキス（トリフエ-ルホスフィン）パラジウム（0)、ジクロロビス（トリフエ-ルホスフ イン)パラジウム (Π)またはトリス (ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム（0)等を用いる ことができる。良好な結果を得るため、リン配位子 (例えば、トリフエ-ルホスフィン、トリ tert ブチルホスフィン等)を、化合物（4—1)に対して 0. 25当量力ら 1. 5当量添カロ してもよい。塩基としては、例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、フッ 化カリウム、フッ化セシウム、リン酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化バリウム、水酸 化カリウム等を使用することができる。本反応は好ましくは、例えば、窒素ガス、ァルゴ ンガス等の不活性ガス雰囲気下で行い、溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、 1 , 4 ジォキサン、メタノール、エタノール、トルエン、水等を使用することができる。使 用する試薬により、テトラプチルアンモ-ゥムブロミド等の四級アンモ-ゥム塩をカロえ て行うこともできる。触媒は化合物 (4 1)に対して 0. 05当量から 0. 3当量用いる。 塩基は化合物 (4 1)に対して 2当量力 過剰量用いる。反応温度は室温から還流温 度であり、反応時間は 30分から 24時間である。
[工程 4— 5] 本工程は、化合物 (4 1)と化合物 (4 1 5)とを反応させて化合物 (4 4)を得るェ 程である。化合物 (4 - 1)と化合物 (4 - 1 - 5)とを触媒および塩基存在下、反応させる ことによりィ匕合物 (4-4)を得ることができる。触媒としては、例えば、酢酸パラジウム (I I)、テトラキス（トリフエ-ルホスフィン）パラジウム（0)、ジクロロビス（トリフエ-ルホスフ イン)パラジウム (Π)またはトリス (ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム（0)等を用いる ことができる。塩基としては、例えば、トリェチルァミン、 N, N—ジイソプロピルェチル ァミンまたはピリジン等を用いることができる。溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン 、ァセトニトリル、 1, 4 ジォキサン、 N, N—ジメチルホルムアミド、 N メチルピロリジノ ン、ジメチルスルホキシド、トルエン等を用いることができる。また良好な結果を得るた め、化合物（4 1)に対して 0. 1当量から 0. 3当量のヨウ化銅 (I)ゃテトラブチルアン モ -ゥムフルオリドを添加してもよい。化合物 (4 1—5)は化合物 (4 1)に対して 1当 量から 5当量用いる。触媒は化合物 (4 1)に対して 0. 05当量から 0. 3当量用いる。 塩基は化合物 (4 1)に対して 2当量から 5当量用いる。反応温度は室温から 150°C であり、反応時間は 30分から 24時間である。
[工程 4— 6]
本工程は、化合物 (4 4)の三重結合を二重結合に還元して化合物 (4 5)を得る 工程である。例えば、テトラヒドロフラン、酢酸ェチル、ァセトニトリル、メタノール、エタ ノール等の溶媒中、水素雰囲気下において、例えば、リンドラー触媒またはパラジゥ ムー硫酸バリウム等の触媒を用いることにより、化合物 (4 5)を得ることができる。好ま しい溶媒は酢酸ェチルである。良好な結果を得るため、化合物 (4 4)に対して 0. 1 当量から 1当量のキノリンを添加してもよい。触媒は化合物 (4-4)に対して触媒量か ら過剰量用いる。反応温度は室温であり、反応時間は 15分から 24時間であり、反応 気圧は 1気圧から 4気圧である。
[工程 4— 7]
本工程は、化合物 (4 5)を還元して化合物 (4 6)を得る工程である。例えば、テト ラヒドロフラン、酢酸ェチル、ァセトニトリル、メタノール、エタノール等の溶媒中、水素 雰囲気下において、例えば、ノ ラジウム 炭素、ラネーニッケル、二酸化白金等の触 媒を用いることにより、化合物 (4 6)を得ることができる。触媒は化合物 (4 5)に対し て触媒量から過剰量用いる。反応温度は室温であり、反応時間は 5分から 24時間で あり、反応気圧は 1気圧から 4気圧である。
[工程 4— 8]
本工程は、化合物 (4 4)を還元して化合物 (4 6)を得る工程である。 [工程 4 7]と 同様の方法で化合物 (4 6)を製造することができる。
[工程 4— 9]
本工程は、化合物 (4 1)と化合物 (4 1 6)とを反応させて化合物 (4 7)を得るェ 程である。化合物 (4 - 1)と化合物 (4 - 1 - 6)とを触媒および塩基存在下、反応させる ことによりィ匕合物 (4-7)を得ることができる。触媒としては、例えば、酢酸パラジウム (I I)、テトラキス（トリフエ-ルホスフィン）パラジウム（0)、ジクロロビス（トリフエ-ルホスフ イン)パラジウム (Π)またはトリス (ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム（0)等を用いる ことができる。塩基としては、例えば、トリェチルァミン、 N, N—ジイソプロピルェチル ァミンまたは N, N—ジシクロへキシルメチルアミン等を用いることができる。溶媒として は、例えば、ァセトニトリル、テトラヒドロフラン、 1, 4 ジォキサン、ベンゼン、トルエン 、キシレン、 N, N—ジメチルホルムアミド、 N メチルピロリジノン等を用いることができ る。また良好な結果を得るため、リン配位子 (例えば、トリフエニルホスフィン、トリー tert ブチルホスフィン、 2—(ジ tert—ブチルホスフイノ）ビフエ-ル等）を、化合物（4—1) に対して 0. 25当量から 1. 5当量添加してもよい。化合物 (4 1 6)は化合物 (4 1) に対して 1当量力 4当量用いる。触媒は化合物 (4—1)に対して 0. 05当量から 0. 3 当量用いる。塩基は化合物 (4 1)に対して 2当量から 5当量用いる。反応温度は室 温から 150°Cであり、反応時間は 5分から 24時間である。
[工程 4— 10]
本工程は、化合物 (4 7)を還元して化合物 (4 8)を得る工程である。 [工程 4 7]と 同様の方法で化合物 (4 8)を製造することができる。
[製造方法 4 2]化合物 (I)における E上の置換基の変換 1 [0085] [化 41]
Figure imgf000078_0001
[0086] 〔式中、 A、 X (ただし、 Xが式— CH— NH— (CH )一で表される基または式 NH— C H— (CH )一で表される基である場合を除く； nは、 0ないし 3の整数を意味する）、 E
2 2 n
、 Hal、 Ra、 Rbl、 Rb2、
Figure imgf000079_0001
Rwl、 Vおよび Ar1は、前記定義と同意義を 意味する。〕
化合物 (4 1 2)、 化合物 (4 1—3)、 化合物 (4 1 4)、 化合物 (4 1 5)、 化合物 (4-1-6)、化合物（lc-20-l)およびィ匕合物（lc-10-l)は、市販品をその まま用いることもでき、市販品から公知の方法で製造することもできる。
[工程 4— 11]
本工程は、化合物 (4 9)と化合物 (4 1 2)とを反応させて化合物 (4 10)を得る 工程である。 [工程 4 2]と同様の方法で化合物 (4 10)を製造することができる。
[工程 4— 12]
本工程は、化合物 (4 9)と化合物 (4 1 3)とを反応させて化合物 (4 10)を得る 工程である。 [工程 4 3]と同様の方法で化合物 (4 10)を製造することができる。
[工程 4— 13]
本工程は、化合物 (4 9)と化合物 (4 1 4)とを反応させて化合物 (4 10)を得る 工程である。 [工程 4 4]と同様の方法でィ匕合物 (4 10)を製造することができる。
[工程 4— 14]
本工程は、化合物 (4 9)と化合物 (4 1 5)とを反応させて化合物 (4 11)を得る 工程である。 [工程 4 5]と同様の方法で化合物 (4 11)を製造することができる。
[工程 4— 15]
本工程は、化合物 (4 - 11)の三重結合を二重結合に還元して化合物 (4 - 12)を得 る工程である。 [工程 4 6]と同様の方法で化合物 (4 12)を製造することができる。
[工程 4— 16]
本工程は、化合物 (4 12)を還元して化合物 (4 13)を得る工程である。 [工程 4 7]と同様の方法でィ匕合物 (4 13)を製造することができる。
[工程 4— 17]
本工程は、化合物 (4 11)を還元して化合物 (4 13)を得る工程である。 [工程 4 8]と同様の方法でィ匕合物 (4 13)を製造することができる。
[工程 4— 18] 本工程は、化合物 (4 9)と化合物 (4 1 6)とを反応させて化合物 (4 14)を得る 工程である。 [工程 4 9]と同様の方法で化合物 (4 14)を製造することができる。
[工程 4— 19]
本工程は、化合物 (4 14)を還元して化合物 (4 15)を得る工程である。 [工程 4 10]と同様の方法でィ匕合物 (4 15)を製造することができる。
[工程 4— 20]
本工程は、化合物 (4 9)と化合物（lc 20— 1)とを反応させて化合物 (4 16)を得 る工程である。例えば、テトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエン、キシレン等の溶媒中、 例えば、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（0)、ジクロロ（1, 1，一ビス（ジフ ヱ-ルホスフイノ)フエ口セン)パラジウム (Π)、酢酸パラジウム (Π)等の触媒、例えば、 2, 2—ビス（ジフエ-ルホスフイノ）— 1, 1，ービナフチル等のリン配位子および、例えば 、ナトリウム tert ブトキシド等の塩基存在下、化合物（4 9)と化合物（lc 20— 1)と を反応させることにより化合物 (4 16)を得ることができる。化合物（lc 20— 1)は化 合物 (4 9)に対して 1当量から 3当量用いる。触媒は化合物 (4 9)に対して 0. 05当 量から 0. 3当量用いる。塩基は化合物 (4 9)に対して 1. 5当量力 過剰量用いる。 リン配位子は化合物 (4 9)に対して 0. 25当量から 1. 5当量用いる。反応温度は 50 °Cから還流温度であり、反応時間は 1時間から 48時間である。
[工程 4— 21]
本工程は、化合物 (4 9)と化合物（lc 10— 1)とを反応させて化合物 (4 17)を得 る工程である。例えば、テトラヒドロフラン、トルエン等の溶媒中、例えば、塩化銅 (1)、 ヨウ化銅 (I)等の触媒および、例えば、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸カリウム、ピ リジン等の塩基存在下、化合物 (4 9)と化合物（lc 10— 1)とを反応させることにより 化合物 (4 17)を得ることができる。化合物（lc 10— 1)は化合物 (4 9)に対して 1 当量から 3当量用いる。触媒は化合物 (4 9)に対して 0. 5当量から 3当量用いる。塩 基は化合物 (4-9)に対して 2当量から 10当量用いる。反応温度は 50°C力も還流温 度であり、反応時間は 1時間から 48時間である。
[工程 4 20]および [工程 4 21]の別法
Eがフリル基またはチェ-ル基の場合、例えば、ジメチルスルホキシド、 N—メチルビ 口リドン等の溶媒中、例えば、塩化銅 (I)等の触媒、例えば、炭酸セシウム等の塩基 および 2, 2, 6, 6—テトラメチルー 3, 5 ヘプタンジオン存在下、化合物（4 9)と化合 物（lc— 20— 1)または化合物（lc— 10— 1)とを反応させることにより、それぞれ化合物 (4-16)または化合物 (4 17)を得ることができる。化合物（lc 20— 1)または化合 物（lc 10— 1)は化合物 (4 9)に対して 1当量から 3当量用いる。触媒は化合物 (4 9)に対して 0. 5当量から 3当量用いる。塩基は化合物（4 9)に対して 2当量から 1 0当量用いる。反応温度は 80°C力も還流温度であり、反応時間は 1時間から 24時間 である。
[製造方法 4 3]化合物 (I)における E上の置換基の変換 2
[0087] [化 42]
Figure imgf000081_0001
(4-18) (4-20)
[0088] 〔式中、 A、 X(ただし、 Xが式 CH— NH— (CH )—で表される基または式 NH— C
2 2 n
H— (CH )一で表される基である場合を除く； nは、 0ないし 3の整数を意味する）、 E
2 2 n
、 Ra、 Hal、 Rwl、 piおよび Vは、前記定義と同意義を意味する。〕
化合物 (4-18— 1)およびィ匕合物（lc-26— 1)は、市販品をそのまま用いることもで き、市販品から公知の方法で製造することもできる。
[工程 4— 22]
本工程は、化合物 (4 18)と化合物 (4 18—1)とを反応させて化合物 (4 19)を得 る工程である。化合物 (4-18)と化合物 (4-18—1)とを触媒および塩基存在下、反 応させることによりィ匕合物 (4 19)を得ることができる。触媒としては、例えば、酢酸銅 (II)等の銅触媒を用いることができる。塩基としては、例えば、トリェチルァミン、 N, N —ジイソプロピルェチルアミン等を用いることができる。溶媒としては、例えば、ジクロロ メタン、テトラヒドロフラン、トルエン等を用いることができ、好ましくはジクロロメタンを用 いる。本反応は好ましくは酸素存在下で行う。良好な結果を得るため、モレキュラー シーブス 4Aを添カ卩してもよい。化合物（4 18— 1)は化合物（4 18)に対して 1当量 力 4当量用いる。触媒は化合物 (4 18)に対して 0. 1当量から 0. 3当量用いる。塩 基は化合物 (4-18)に対して 2当量力も過剰量用いる。反応温度は室温から 50°Cで あり、反応時間は 24時間から 5日間である。
[工程 4— 23]
本工程は、化合物 (4 18)と化合物（lc 26— 1)とを反応させて化合物 (4 20)を 得る工程である。例えば、 N, N—ジメチルホルムアミド、 N メチルピロリジノン、テトラ ヒドロフラン等の溶媒中、例えば、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム等の 塩基存在下、化合物 (4 18)と化合物（lc 26— 1)とを反応させることによりィ匕合物（ 4— 20)を得ることができる。良好な結果を得るため、触媒量のヨウ化ナトリウムまたは ヨウ化カリウムを添加してもよい。反応温度は室温から 160°Cであり、反応時間は 10 分力 48時間である。
別法としては、光延反応を用いる手法がある。例えば、ジクロロメタン、テトラヒドロフ ラン等の溶媒中、化合物 (4-18)、化合物（lc— 26— 1)、トリフエニルホスフィンおよ びジェチルァゾジカルボキシレートまたはジイソプロピルァゾジカルボキシレートを反 応させることによりィ匕合物 (4 20)を得ることができる。化合物（lc 26— 1)は化合物 (4— 18)に対して 1当量から 1. 5当量用いる。トリフエ-ルホスフィンは化合物（4—18 )に対して 1当量から 1. 5当量用いる。ジェチルァゾジカルボキシレートまたはジイソ プロピルァゾジカルボキシレートは化合物（4 18)に対して 1当量から 1. 5当量用い る。反応温度は室温から還流温度であり、反応時間は 5分から 24時間である。
[製造方法 4 4]化合物 (I)における A (ただし、 Aは少なくとも 1個の窒素原子を含む 芳香族の 5— 10員へテロ環式基を意味する。 )上の置換基の変換 2 [0089] [化 43]
Figure imgf000083_0001
(4-1 ) (4-2 )
[0090] 〔式中、 A、 X(ただし、 Xが式 CH— NH— (CH )—で表される基または式 NH— C
2 2 n
H— (CH )一で表される基である場合を除く； nは、 0ないし 3の整数を意味する）、 E
2 2 n
および Halは、前記定義と同意義を意味する； Rdおよび Reは、同一または異なって C アルキル基を意味する。〕
一 6
[工程 4— 24]
本工程は、化合物 (4 1)と化合物 (4 24—1)とを反応させ、化合物 (4 21)を得る 工程である。本反応は好ましくは不活性ガス雰囲気下で行い、用いる溶媒は出発原 料、使用する試薬により異なる力 例えば、 N メチルピロリジノン、 1, 4 ジォキサン 等を用いることができる。触媒として、例えば、酢酸パラジウム (Π)、テトラキス（トリフエ -ルホスフィン）パラジウム（0)、ジクロロビス（トリフエ-ルホスフィン）パラジウム（Π)ま たはトリス (ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム (0)等を用いることができる。良好な 結果を得るため、リン配位子、好ましくは、例えば、トリフエ-ルホスフィン、トリー tert— ブチルホスフィン、ジフエ-ルホスフイノフエ口セン等を添カ卩してもよい。化合物（4 24 —1)は化合物 (4 1)に対して 1当量から 10当量用いる。触媒は化合物 (4 1)に対し て 0. 001当量力ら 0. 2当量用いる。リン配位子は化合物（4—1)に対して 0. 001当 量から 0. 4当量用いる。反応温度は室温力も還流温度であり、反応時間は 10分から 24時間である。
[製造方法 4 5]化合物 (I)における E上の置換基の変換 3
[0091] [化 44]
Figure imgf000083_0002
(4-9) (4-22)
[0092] 〔式中、 A、 X(ただし、 Xが式 CH— NH— (CH )—で表される基または式 NH— C H— (CH )一で表される基である場合を除く； nは、 0ないし 3の整数を意味する）、 E
2 2 n
、 Hal、 Rdおよび Reは、前記定義と同意義を意味する。〕
[工程 4— 25]
本工程は、化合物 (4 9)と化合物 (4 24—1)とを反応させ、化合物 (4 22)を得る 工程である。 [工程 4 24]と同様の方法でィ匕合物 (4 22)を製造することができる。 (化合物 (4 24 - 1)の製造方法）
[0093] [化 45]
[工程 4-2 3]
、Sn(Rd)3
(4-24-3) (4-24-4)
ReOH
[工程 4-24-2]
ReO" Hal (4-24-6) [工程 4-24-4]
(4-24-1 )
[0094] 〔式中、 L、 RQおよび Reは前記定義と同意義を意味する。〕
化合物 (4 24— 2)、化合物 (4 24— 5)および化合物 (4 24— 6)は、市販品をその まま用いることもでき、市販品から公知の方法で製造することもできる。
[工程 4—24— 1]
本工程は、化合物 (4 24— 2)と化合物 (4 24— 5)とを反応させ、化合物 (4 24— 1 )を得る工程である。例えば、テトラヒドロフラン等の溶媒中、例えば、リチウムジィソプ 口ピルアミド等の強塩基によりィ匕合物 (4 24— 2)の水素原子を引き抜き、ついで化合 物 (4 24— 5)とを反応させることによりィ匕合物 (4 24— 1)を得ることができる。化合物 (4—24—5)としては、例えば、クロロメチルェチルエーテル、クロロメチルベンジルェ 一テル等を用いることができる。強塩基は化合物 (4 24— 2)に対して 1当量から 2当 量用いる。化合物 (4 24— 5)は化合物 (4 24— 2)に対して 1当量から 2当量用いる 。反応温度は 78°C力も還流温度であり、反応時間は 1時間から 24時間である。
[工程 4— 24— 2]
本工程は、化合物 (4 24— 2)とホルムアルデヒド等価体と反応させ、化合物 (4 24 —3)を得る工程である。例えば、テトラヒドロフラン等の溶媒中、例えば、リチウムジィ ソプロピルアミド等の塩基により化合物（4 24— 2)の水素原子を引き抜き、ついでパ ラホルムアルデヒドとを反応させることにより化合物 (4 24— 3)を得ることができる。強 塩基は化合物（4 24— 2)に対して 1当量から 2当量用いる。ホルムアルデヒド等価体 は化合物 (4 24— 2)に対して 1当量から 2当量用いる。反応温度は 78°Cから還流 温度であり、反応時間は 1時間から 24時間である。
[工程 4— 24— 3]
本工程は、化合物 (4 - 24 - 3)の水酸基を脱離基に変換して化合物 (4 - 24 - 4)を 得る工程である。
Lがメタンスルホ -ルォキシ基または p トルエンスルホ -ルォキシ基等の場合、例 えば、ジクロロメタン等の溶媒中、例えば、トリェチルァミン等の有機塩基存在下、化 合物（4 24— 3)およびメタンスルホユルクロリドまたは p—トルエンスルホユルクロリド 等のスルホン酸ノヽライドを反応させることによりィ匕合物 (4 24— 4)を得ることができる 。有機塩基は化合物 (4 24— 3)に対して 1当量から 3当量用いる。スルホン酸ノ、ライ ドは化合物 (4 24— 3)に対して 1当量から 2当量用いる。反応温度は 0°Cから還流温 度であり、反応時間は 10分から 24時間である。
Lが臭素原子またはヨウ素原子の場合、例えば、ジクロロメタン等の溶媒中、トリフエ -ルホスフィン存在下、化合物（4 24— 3)に、例えば、四臭化炭素、 N—ブロモスクシ ンイミドまたは N—ョードスクシンイミド等のハロゲン化剤を作用させることによりィ匕合物 (4— 24— 4)を得ることができる。トリフエ-ルホスフィンは化合物（4—24—3)に対して 1 当量から 2当量用いる。ハロゲン化剤は化合物 (4 24— 3)に対して 1当量から 2当量 用いる。反応温度は 0°Cから室温であり、反応時間は 10分から 24時間である。
[工程 4— 24— 4]
本工程は、化合物 (4 24— 4)と化合物 (4 24— 6)とを反応させて化合物 (4 24— 1)を得る工程である。例えば、 N, N—ジメチルホルムアミド等の溶媒中、例えば、水 素化ナトリウム等の塩基を用いて化合物 (4 24— 4)の水素原子を引き抜き、化合物（ 4-24-6)と反応させることにより化合物 (4 24— 1)を得ることができる。化合物 (4 2 4-6)は化合物（4-24-4)に対して 1当量から 10当量用いる。塩基は化合物（4 24 4)に対して 1当量から 10当量用いる。反応温度は 0°C力 還流温度であり、反応時 間は 10分から 24時間である。
[実施例]
本発明に係る化合物は、例えば以下の製造例および実施例に記載した方法により 製造することができる。ただし、これらは例示的なものであって、本発明に係る化合物 は如何なる場合も以下の具体例に制限されるものではない。
製造例 A— 1. 2—ァミノ— 6 クロローニコチニックアシッド
2, 6—ジクロ口—ニコチニックアシッド（0. 38g, 2mmol)およびヨウ化銅（I) (720mg , 3. 8mmol)を 78°Cで封管中の液体アンモニア（約 20mL)に加え、 25時間加温（ 油浴の温度は 115°C)した。油浴の温度を 125°Cに上げ、さらに 14時間 30分加温し た。反応混合物を室温に戻し、アンモニアを留去した。メタノールを加えて不溶物を 濾去し、ろ液を濃縮して標記化合物（0. 25g, 1. 45mmol, 72%)を固体として得た
JH-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm)： 6.63 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.55 (2H, brs),
6
8.02 (1H, d, J=8.0 Hz).
製诰例 A— 2. 2—アミノーニコチニックアシッド メチルエステル
2 アミノー-コチニックアシッド（10. 0g, 72. 4mmol)をメタノール（200mL)およ び硫酸（10mL)の混合溶液に溶解し、加熱還流下 35時間攪拌した。反応溶液に飽 和炭酸水素ナトリウム水溶液を 0°Cで加え、酢酸ェチルで抽出し、有機層を飽和食塩 水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣を NHシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物（5. 26g, 34. 6mmol, 48 %)を白色固体として得た。
1H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm)： 3.89 (3H, s), 6.63 (1H, ddd, J=l.l, 4.8,
3
7.7Hz), 8.13 (1H, dd, J=1.6, 7.7Hz), 8.22 (1H, dd, J=1.8, 4.8Hz).
製造例 A— 3. 2 アミノー 5—二トロー-コチニックアシッド メチルエステル
製造例 A— 2に記載の 2—アミノー-コチニックアシッド メチルエステル（1. 00g, 6. 57mmol)を 0°Cで硝酸 (0. 7mL)および硫酸（2. 6mL)の混合溶液に溶解し、 0°C で 40分、室温で 19時間攪拌した後、さらに 70°Cで 4時間攪拌した。反応溶液に飽和 炭酸水素ナトリウム水溶液を 0°Cで加え，酢酸ェチルおよびテトラヒドロフランで抽出 し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧 留去した。残渣にメタノールをカ卩え、析出した固体をろ取し、標記化合物 (459mg, 2 . 33mmol, 35%)を白色固体として得た。
1H-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm)： 3.86 (3H, s), 8.14 (1H, brs), 8.62 (1H,
6
brs), 8.68 (1H, d, J=2.7Hz), 9.04 (1H, d, J=2.9Hz).
製造例 A— 4. 2—アミノー 6 クロロニコチニックアシッド
2, 6—ジクロ口-コチニックアシッド (40g (純度 90%) , 0. 19mol)、ァセトアミド (80 g, 1. 4mol)、炭酸カリウム (78g, 0. 56mol)、塩ィ匕銅（I) (0. 93g, 9. 4mmol)およ びキシレン（80mL)の混合物にトリス（2— (2—メトキシエトキシ）ェチル）ァミン (3. Om L, 9. 4mmol)を加え、 145°Cで終夜攪拌した。放冷後、反応液に塩化銅 (1) (0. 46 g, 4. 6mmol)を加え、 145°Cで終夜攪拌した。反応液を 105°Cに冷却した後、水（ lOOmL)をカ卩え、同温で 1時間攪拌し、室温まで放冷した。 5N塩酸（150mL)をカロ え、クェン酸水溶液で中和後、酢酸ェチルを加えセライトを用いてろ過した。有機層 を飽和食塩水で洗浄後、減圧下溶媒を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー (酢酸ェチル)により精製し、酢酸ェチルーへキサン系より再結晶を行い、標記 化合物 (1. 4g, 8. 3mmol, 4. 5%)を白色結晶として得た。
JH-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm)： 6.61 (1H, d, J=8.1Hz), 7.53 (2H, brs),
6
8.01 (1H, d, J=8.1Hz).
製诰例 A— 5. 2—ァミノ— 6— (2—ヒドロキシーエトキシ)一二コチニックアシッド
エチレングリコール (0. 50mL)に水素ィ匕ナトリウム (70mg, 1. 7mmol, 60% in oil), 触媒量のヨウ化銅 (I)および 2 アミノー 6 クロロー-コチニックアシッド (30mg, 0. 17mmol)をカ卩え、 110°Cで 3時間攪拌後、さらに 80°Cで終夜攪拌した。放冷後、 反応液に水、ジェチルエーテルおよびアンモニア水溶液をカ卩ぇ分配し、水層をタエ ン酸で中和後、ジクロロメタンにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫 酸マグネシウムを用いて乾燥した。減圧下溶媒を留去し、標記化合物 (14mg)を得た 製造例 A— 6. 2—ァミノ— 6 エトキシ -コチニックアシッド
エタノール (0. 50mL)および 2—ァミノ一 6—クロロー-コチニックアシッド（30mg, 0. 17mmol)から製造例 A— 5と同様の手法により、標記化合物 (35mg)を得た。
製造例 A— 7. 2—ァミノ— 6 イソプロポキシ一二コチニックアシッド
イソプロパノール (0. 50mL)および 2—アミノー 6—クロロー-コチニックアシッド（30m g, 0. 17mmol)力も製造例 A— 5と同様の手法により、標記化合物 (60mg)を得た。 製造例 A— 8. 2 アミノー 6 クロローニコチン酸 メチル エステル
メタノール (50mL)に氷冷下で濃硫酸（25mL)と製造例 A— 1 (または A— 4)に記載 の 2 アミノー 6 クロローニコチン酸（4. 3g, 25mmol)をカ卩え、 70°Cで 5時間攪拌し た。放冷後、炭酸水素ナトリウム（90g)水溶液を加えて中和した。生成した固体をろ 過し標記化合物 (3. 2g, 17mmol, 68%)を淡褐色固体として得た。
JH-NMR Spectrum (CDC13) δ (ppm): 3.88(3H, s), 6.62(1H, d, J=8.2Hz), 8.05(1H, d, J=8.1Hz).
製诰例 A— 9. トリブチルーメトキシメチルースズ
ジイソプロピルアミン（9. 4mL, 67mmol)、テトラヒドロフラン（150mL)の混合物に 78°Cで n—ブチルリチウム（2. 4M n—へキサン溶液、 25mL、 61mmol)を滴下し 、同温で 30分間攪拌した。同温で水素化トリブチルスズ（16mL、 61mmol)を滴下 後、氷冷下 30分間攪拌した。反応液を 78°Cとし、クロロメチル メチル エーテル（ 4. 6mL、 61mmol)を滴下後、徐々に室温まで昇温した。反応液に水（lOOmL)を 加え、ジヱチルエーテル（300mL)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、減 圧下溜去した。残渣を中性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン/酢酸ェチル = 30/1)にて精製し、標記化合物（18g, 0. 52mmol, 86%)を無色油状物として得 た。
1H-NMR Spectrum (CDC13) δ (ppm): 0.88— 0.93(15H, m), 1.26— 1.35(6H, m),
1.47-1.55(6H, m) , 3.30(3H, s), 3.71(2H, t, J=6.8Hz).
製造例 A— 10. 2 アミノー 6—メトキシメチルーニコチン酸 メチル エステル
製造例 A— 8に記載の 2 アミノー 6 クロローニコチン酸 メチル エステル (1. 4g, 7 . 6mmol)、製造例 A— 9に記載のトリブチルーメトキシメチルースズ (3. lg, 9. Immo 1)、テトラキス（トリフエ-ルホスフィン）パラジウム（440mg, 0. 38mmol)、 N メチル ピロリジノン（20mL)の混合物を 130°Cで 3. 5時間攪拌した。反応液を放冷し、氷冷 下フッ化カリウム水溶液と酢酸ェチルを加え、セライトを用いてろ過した。有機層を飽 和食塩水で洗浄後、減圧下溜去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へ プタン/酢酸ェチル = 2/1)にて精製し、標記化合物（0. 93g, 4. 7mmol, 63%)を 淡褐色油状物として得た。
1H-NMR Spectrum (CDC13) δ (ppm): 3.47(3H, s) , 3.88(3H, s) , 4.41(2H, s) , 6.74(1H, d, J=7.9Hz) , 8.14(1H, d, J=7.9Hz).
製造例 A— 11. 2 アミノー 6—メトキシメチルーニコチン酸
製造例 A— 10に記載の 2 アミノー 6—メトキシメチルーニコチン酸 メチル エステル（
2. 9g, 15mmol)、テトラヒドロフラン（30mL)、メタノール（7. 5mL)、水（7. 5mL) の混合物に、水酸化リチウム 1水和物（1. 2g, 29mmol)をカ卩え、室温で終夜攪拌し た。反応液に酢酸（1. 7mL, 29mmol)をカ卩え、減圧下溶媒溜去した。シリカゲルを 用いてろ過 (メタノール/酢酸ェチル = 1/3)し、減圧下溶媒溜去後、残渣を水で洗浄 し、標記化合物（2. lg, 12mmol, 80%)を淡黄色固体として得た。
JH-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm): 3.32(3H, s) , 4.29(2H, s) , 6.61(1H, d,
6
J=7.9Hz) , 7.16(2H, br s) , 8.02(1H, d, J=7.9Hz).
製诰例 A— 12. 2— (2—シァノエチル )—3. 3—ジァミノプロべノイツクアシッド ェチル エステル
( 1 エトキシホルムイミドイル） 1ーァセティックアシッド ェチルエステル塩酸塩 (50g , 0. 26mol)をアンモニア エタノール溶液（300mL;室温にて、アンモニアガスをェ タノールに飽和させて調製した）に懸濁し、室温にて 4時間撹拌した。反応終了後、 析出した塩を濾去、そのろ液を室温にて 1Z3の量になるまで減圧濃縮した。このろ 液に塩酸 メタノール（130mL ;塩酸含有量 7. 5%)を加え、減圧濃縮することにより
3, 3—ジァミノ—アタリリックアシッド ェチルエステル塩酸塩（40g, 0. 24mol, 92%) を固体として得た。
得られた 3, 3—ジァミノ—アタリリックアシッド ェチルエステル塩酸塩（2. 2g, 13. 2 mmol)をテトラヒドロフラン（40mL)に懸濁し、トリェチルァミン（2mL, 14. 3mmol) およびアクリロニトリル（1. 2mL, 19. 3mmol)を加え、 6時間加熱還流した。反応終 了後、生じたトリェチルァミン塩酸塩を濾去し、ろ液を濃縮して標記化合物（0. 6g, 3 . 3mmol, 25%)を得た。
1H-NMR Spectrum (CDCl ) δ (ppm)： 1.26 (3H, t, J=7.2Hz), 2.42-2.49 (2H, m),
3
2.50-2.57 (2H, m), 4.12 (2H, q, J=7.2Hz), 4.22 (2H, brs), 6.45 (2H, brs).
製造例 A— 13. 2. 6—ジアミノー 4. 5—ジヒドロ-コチニックアシッド ェチルエステル 製造例 A— 12に記載の 2— (2—シァノエチル） 3, 3—ジァミノプロべノイツクアシッド ェチルエステル（0. 55g, 3mmol)のテトラヒドロフラン（7mL)溶液を水素化ナトリウ ム（208mg, 5. 2mmol, 60% in oil)のテトラヒドロフラン（7mL)懸濁液に滴下し、 加熱還流下、 19時間 20分攪拌した。反応終了後、反応液を氷水に注ぎ、酢酸ェチ ルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮して標記化合物の粗 精製物（0. 188g, lmmol, 34%)を得た。
JH-NMR Spectrum (CDCl ) δ (ppm)： 1.27 (3H, t, J=7.2Hz), 2.28-2.34 (2H, m),
3
2.46-2.52 (2H, m), 4.14 (2H, q, J=7.2Hz).
製诰例 A— 14. 2. 6—ジアミノーニコチニックアシッド ェチルエステル
製造例 A— 13に記載の 2, 6—ジアミノー 4, 5—ジヒドロ-コチニックアシッド ェチル エステル（4. 5g, 24. 6mmol)のテトラヒドロフラン（300mL)溶液に 2, 3—ジクロロ— 5, 6—ジシァノー 1, 4一べンゾキノン（5. 6g, 24. 7mmol)を加え、室温で 40分攪拌 した。次に反応液を濃縮して得られた残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ 酢酸ェチル)で精製して目的物の固体を得た。この固体をへキサンで洗い、乾燥して 標記化合物（3. lg, 17. lmmol, 69. 5%)を得た。
1H-NMR Spectrum (CDCl ) δ (ppm)： 1.35 (3H, t, J=7.2Hz), 4.27 (2H, q, J=7.2Hz),
3
4.60 (2H, brs), 5.82 (1H, d, J=8.4Hz), 7.90 (1H, d, J=8.4Hz).
製造例 A— 15. 2. 6—ジアミノーニコチニックアシッド
製造例 A— 14に記載の 2, 6—ジアミノー-コチニックアシッド ェチルエステル（2g, 1 lmmol)をエタノール（15mL)に溶解し、 1N水酸化ナトリウム水溶液（15mL)をカロ え、加熱還流下、 2時間攪拌した。反応液を室温まで戻した後、エタノールを留去し て濃縮し、残留物を氷冷し、 1N塩酸で中和した。析出した固体を濾取し、水洗した 後、乾燥して標記化合物（1.72g, 1 lmmol,定量的）を得た。
JH-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm)： 5.70 (1H, d, J=8.4Hz), 6.31 (2H, brs), 6.58-7.12 (1H, brs), 7.62 (1H, d, J=8.4Hz).
製造例 A— 16. 2—ァミノ— 6 ビュル -コチニックアシッド メチルエステル
2—ァミノ— 6—クロローニコチニックアシッド メチルエステル（2. 95g, 15. 8mmol)、 ビュルトリー n—ブチルチン（5. Olg, 15. 8mmol)、テトラキス（トリフエ-ルホスフィン) パラジウム（0) (1. 83g, 1. 58mmol)をキシレン（15mL)に懸濁させ、 130°Cで 1時 間加温した。反応混合物を室温に戻し、水と酢酸ェチルを加え、その混合物をセライ トを用いてろ過した後、そのろ液を分配した。その有機層を分離し、溶媒を減圧留去 し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物（1. 87g, 10. 5mmol, 66%)を白色固体として得た。
JH-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm)： 3.81 (3H, s), 5.54 (1H, dd, J=1.6, 10.4
6
Hz), 6.24 (1H, dd, J=1.6, 17.2 Hz), 6.65 (1H, dd, J=10.4, 17.2 Hz), 6.76 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.16 (1H, brs), 8.04 (1H, d, J=8.0 Hz).
製诰例 A— 17. 2—ァミノ— 6— (2—シァノ—ェチル)一二コチニックアシッド メチルエス テノレ
2—アミノー 6—ビュル -コチニックアシッド メチノレエステノレ（760mg, 4. 26mmol) のテトラヒドロフラン（76mL)溶液に、食塩 氷浴冷却下、内温 5°C以下でジェチル アルミ-ゥムシアニドのトルエン溶液（12. 8mL, 12. 8mmol)を滴下し、その後徐々 に室温に戻し終夜攪拌した。反応溶液を飽和塩化アンモ-ゥム水溶液と酢酸ェチル に分配した。その有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで 乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、 標記化合物（180mg, 0. 878mmol, 21%)を黄色油状物として得た。
1H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm)： 2.80 (2H, t, J=7.2 Hz), 2.97 (2H, t, J=7.2 Hz),
3
3.88 (3H, s), 6.53 (1H, d, J=8.0 Hz) 8.07 (1H, d, J=8.0 Hz).
製造例 A— 18. 2—ァミノ— 6— (2—シァノ—ェチル)一二コチニック アシッド
2N—水酸ィ匕ナトリウム溶液（5mL)とメタノール（5mL)の混合溶媒に 2 アミノー 6— (2 —シァノ—ェチル）—ニコチ-ックアシッド メチルエステル （90mg, 0. 439mmol)を 加え、室温で 18時間攪拌した。その混合溶液を 5N—塩酸で中和した後、酢酸ェチ ルで抽出した。その有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去 し、標記化合物（68mg, 0. 355mmol, 81%)を黄褐色固体として得た。
1H-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm)： 2.86 (4H, bs), 6.54 (1H, d, J=8.0Hz),
6
7.18 (2H, bs), 7.98 (1H, d, J=8.0Hz).
製造例 A— 19. 2—ァミノ— 6— (2—エトキシービニル)一二コチニックアシッド メチルエス テノレ
ェチルェチュルエーテル（3. 6g, 25. 7mmol)のテトラヒドロフラン（10mL)溶液に 、氷冷下カテコールボラン（3. 08g, 25. 7mmol)を加えた。すぐに冷浴を取り除き、 その反応混合液を室温まで戻し、ついで加熱還流下において 1. 5時間攪拌した。そ の反応混合液を室温まで戻し、その混合液に 2 アミノー 6 クロローニコチニックァシッ ド メチルエステル（1. 6g, 8. 57mmol)、水酸ィ匕ナトリウム粉末（1. 13g, 28. 3mm ol)、テトラキス（トリフエ-ルホスフィン）パラジウム（0) (0. 99g, 0. 857mmol)そして ジォキサン（20mL)をカ卩え、加熱還流下において 2時間攪拌した。反応混合物を室 温に戻し、水と酢酸ェチルに分配した。有機層を分離し、溶媒を減圧留去し、残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物（1. 30g, 5. 85mmol, 68%)を褐色固体として得た。
JH-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm)： 1.27 (3H, t, J=7.2 Hz), 3.77 (3H, s),
6
3.95 (2H, q, J=7.2 Hz), 5.75 (1H, d, J=12.8 Hz), 6.49 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.02 (2H, brs), 7.63 (1H, d, J=12.8Hz), 7.89 (1H, d, J=8.4Hz).
製诰例 A— 20. 2—ァミノ— 6— (2—ヒドロキシーェチル)一二コチニックアシッド メチルェ ステル
2—ァミノ— 6— (2 エトキシービュル) -コチニックアシッド メチルエステル（1. 07g, 4. 81mmol)を 5N—塩酸（25mL)、エタノール（20mL)そしてテトラヒドロフラン（5m L)に溶解し、加熱還流下において 3時間攪拌した。その反応混合物を室温に戻し、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した後、その反応混合物にソジゥムボロハイド ライド（lg, 26. 5mmol)を加え、室温にて 20分間攪拌した。その反応混合液に酢酸 ェチルを加え、セライトを用いたろ過を行った。そのろ液を分配した。その有機層を分 離し、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記 化合物（350mg, 1. 92mmol, 40%)を褐色油状物として得た。 Ή-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm)： 2.72 (2H, t, J=6.8 Hz), 3.71 (2H, q,
6
J=6.8Hz), 3.79 (3H, s), 4.66 (IH, t, J=6.8Hz), 6.53 (IH, d, J=8.0 Hz), 7.12 (2H, brs), 7.95 (IH, d, J=8.0Hz).
製造例 A— 21. 2 アミノー 6—（2 フルオローェチル)一二コチニックアシッド メチルェ ステル
(ビス（2—メトキシェチル）ァミノ）スルファー トリフルオライド（2. 39g, 10. 8mmol) のジクロロメタン溶液（30mL)をドライアイス一メタノール浴で冷却し、 2-ァミノ一 6— (2 —ヒドロキシーェチル）一ニコチ-ックアシッド メチルエステル（50mg, 0. 255mmol) を滴下した。滴下後すぐに冷浴を取り除き徐々に室温に戻した。反応溶液に、水と酢 酸ェチルを加え分液した。有機層を分離し、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物 (4mg, 0. 020mmol, 7. 9%)を白 色固体として得た。
JH-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm)： 2.97 (2H, td, .1=6.0, 26.0 Hz), 3.80 (3H,
6
s), 4.77 (2H, td, J=6.0, 47.2 Hz), 6.58 (IH, d, J=8.0 Hz), 7.16 (2H, bs), 8.00 (IH, d, J=8.0 Hz).
製诰例 A— 22. 2 アミノー 6—（2 フルオローェチル)一二コチニックアシッド
2 アミノー 6— (2 フルオローェチル) -コチニックアシッド メチルエステル（77mg , 0. 387mmol)を 2N 水酸化ナトリウム水溶液（5mL)とメタノール（5mL)に溶解し 室温で 20分間攪拌した。その混合溶液を 5N—塩酸で中和した後、酢酸ェチルで抽 出した。有機層を分離し、溶媒を減圧留去して標記化合物（64mg, 0. 348mmol, 90%Z純度 65%)を白色固体として得た。
1H-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm)： 2.97 (2H, td, .1=6.0, 26.0 Hz), 4.77 (2H,
6
td, J=6.0, 47.2 Hz), 6.57 (IH, d, J=8.0 Hz), 7.98 (IH, d, J=8.0 Hz).
製造例 A— 23.トリブチルーエトキシメチルースズ
製造例 A— 9と同様の方法で、クロロメチル ェチル エーテル（1. lmL, 12mmol) 力も標記化合物（2. 8g, 8. Ommol, 67%)を無色油状物として得た。
JH-NMR Spectrum (CDCl ) δ (ppm): 0.87— 0.92(15Η, m), 1.16(3Η, t, J=7.0Hz),
3
1.26- 1.35(6H, m), 1.43- 1.55(6H, m), 3.36(2H, q, J=7.0Hz), 3.74(2H, t, J=6.5Hz). 製造例 A— 24. 2—ァミノ— 6—ェトキシメチルーニコチニック アシッド メチル エステ i
製造例 A— 10と同様の方法で、製造例 A— 23に記載のトリプチルーエトキシメチルース ズ（2. Og, 6. 3mmol)と製造例 A— 8に記載の 2—ァミノ— 6—クロロー-コチニック ァ シッド メチル エステル (0. 80g, 4. 3mmol)から標記化合物（0. 35g, 1. 7mmol , 39%)を淡黄色固体として得た。
JH-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm): 1.28(3Η, t, J=7.0Hz), 3.61(2H, q, J=7.0Hz),
3
3.88(3H, s), 4.45(2H, s), 6.41(2H, br s), 6.78(1H, d, J=7.9Hz), 8.13(1H, d,
J=8.1Hz).
製诰例 A— 25. 2—ァミノ— 6—ェトキシメチルー-コチニック アシッド
製造例 A— 11と同様の方法で、製造例 A— 24に記載の 2—アミノー 6—ェトキシメチルー ニコチニック アシッド メチル エステル（330mg, 1. 6mmol)から標記化合物（18
Omg, 0. 92mmol, 57%)を淡黄色固体として得た。
JH-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm): 1.15(3H, t, J=7.1Hz), 3.51(2H, q,
6
J=7.0Hz), 4.33(2H, s), 6.64(1H, d, J=7.9Hz), 8.02(1H, d, J=7.9Hz).
製诰例 A— 26. トリブチルーイソプロポキシメチルースズ
イソプロノ V—ル（2mL)とテトラヒドロフラン（2mL)の混合物に、氷冷下水素化ナトリ ゥム（66%, 58mg, 1. 6mmol)を加えた後、室温で 20分間攪拌した。反応液に氷 冷下、文献（Synthetic Communications, Vol. 24, No. 8, pp. 1117— 1120)に準じて合成されるトリブチルーョードメチルースズ（230mg, 0. 53mmol)の テトラヒドロフラン（lmL)溶液を滴下後、 N, N—ジメチルホルムアミド (0. 5mL)をカロ え、室温で終夜攪拌した。反応液を水（20mL)とジェチルエーテル（50mL)に分配 した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、減圧下濃縮した。残渣を中性シリカゲ ルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン:酢酸ェチル = 30 : 1)にて精製し、標記化合物（ 63mg, 0. 17mmol, 32%)を無色油状物として得た。
1H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm): 0.87— 0.91(15H, m), 1.11(6H, d, J=6.0Hz),
3
1.26- 1.35(6H, m), 1.47- 1.53(6H, m), 3.28— 3.31(1H, m), 3.69(2H, t, J=7.6Hz). 製造例 A - 27.ブトキシメチルー Hiブチルースズ 製造例 A— 26と同様の方法で、トリブチルーョードメチルースズ（250mg, 0. 58mmol )から標記化合物（220mg, 0. 58mmol, 99%)を無色油状物として得た。
1H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm): 0.87— 0.93(18H, m), 1.26— 1.38(8H, m),
3
1.47-1.55(8H, m), 3.30(2H, t, J=6.5Hz), 3.73 (2H, t, J=6.5Hz).
製造例 A— 28.トリブチループロポキシメチルースズ
製造例 A— 26と同様の方法で、トリブチルーョードメチルースズ（280mg, 0. 65mmol )から標記化合物（230mg, 0. 63mmol, 97%)を無色油状物として得た。
JH-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm): 0.87— 0.91(18Η, m), 1.26— 1.35(6Η, m),
3
1.47-1.58(8Η, m), 3.27(2Η, t, J=6.5Hz), 3.73 (2H, t, J=6.5Hz).
製诰例 A+— 1.ソジゥム 4一（（（2 アミノビリジン 3—カルボニル)ーァミノ)—メチル） ーフエノレート
4ーヒドロキシベンズアルデヒド（10g, 81. 9mmol)のメタノール（45mL)溶液に、ラ ネーニッケル（3g)および 7Nアンモニア水溶液 (45mL)を加え、水素雰囲気下（1気 圧）、室温で 21時間撹拌した。反応液をセライト濾過して触媒を除去し、ろ液を濃縮 し、 4 アミノメチルーフヱノール（10g、定量的）を薄緑色固体として得た。
次に、 2—ァミノ-コチニックアシッド（3. Og, 21. 7mmol)の N, N—ジメチルホルム アミド（30mL)溶液を氷水で冷却し、 1—ヒドロキシベンゾトリアゾール（3. 51g, 26m mol)、（3—ジメチルァミノプロピル)ーェチルーカルボジイミド（4. 04g, 26mmol)およ び得られた 4—アミノメチルーフエノール（3. 0g、 21. 7mmol)の N, N—ジメチルホル ムアミド（20mL)溶液を加え、その温度で 18時間撹拌した。反応液を食塩水に分配 し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣を酢酸ェチルに 溶解し、 NHシリカゲルを用いて濾過を行い、ろ液を濃縮した。残渣をメタノール（90 mL)に溶解し、 1N水酸化ナトリウム（17. 8mL, 17. 8mmol)を加え、室温で 1時間 半撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、標記化合物（5. 66g)を淡黄色固体として得た 製造例 A+—2. (6 アミノー 5—（（5— (3 フルオローフエノキシ）ーチォフェン 2—ィル メチル）一力ルバモイル） ピリジンー2—ィル）一力ルバミックアシッド tert ブチルエス テノレ 6 アミノー-コチニックアシッド (270mg, 2. Ommol)および C— (5— (3—フルオロフ エノキシ）チォフェン 2 ィル）メチルァミン (400mg, 1. 8mmol)の N, N—ジメチルホ ルムアミド (10mL)溶液にベンゾトリァゾールー 1ーィルートリス（ジメチルァミノ）ホスホ- ゥム へキサフルォロホスフェート (870mg, 2. Ommol)およびトリェチルァミン (0. 50 mL, 3. 6mmol)をカ卩え、 60°Cで 30分攪拌した。反応溶液に水と酢酸ェチルを加え 分配し、有機層を水で 2回洗浄した。有機層にシリカゲルを加え、溶媒を減圧留去し 吸着させ、 NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸ェチルついで酢酸ェチル：メ タノール = 10 : 1)にて精製し、 6 アミノー N—（5— (3—フルォロ—フエノキシ)—チォフエ ン— 2—ィル)—メチル -コチナミド (270mg, 0. 79mmol, 43. 9%)を得た。
得られた 6 アミノー N— (5— (3 フルオローフエノキシ)—チォフェン 2 ィル)ーメチ ルニコチナミド（270mg, 0. 79mmol)にジー tert—ブチルジカルボネート（210mg, 0. 94mmol)および tert ブチルアルコール（15mL)をカ卩え、室温で 16. 5時間攪 拌した。反応溶液に NHシリカゲルを加え溶媒を減圧留去して吸着させ、 NHシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 4： 1ついで 1： 1 )で精製し、標 記ィ匕合物（250mg, 0. 54mmol, 68. 3%)を白色固体として得た。
JH-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm)： 1.46 (9H, s), 4.52 (2H, d, J=5.6Hz), 6.55
6
-6.59 (1H, m), 6.78-6.82 (1H, m), 6.88—7.00 (4H, m), 7.36-7.44 (1H, m), 7.85 (1H, d, J=8.8Hz), 8.15 (1H, d, J=8.8Hz), 8.70 (1H, s), 9.14 (1H, t, J=5.6Hz), 10.1 (1H, s).
製造例 A+—3. (6 アミノー 5—（（5— (3 フルオローフエノキシ）ーチォフェン 2—ィル メチル）一力ルバモイル） ピリジンー2—ィル）ーメチルー力ルバミックアシッド tert—ブ チルエステル
製造例 A+— 2に記載の（6 アミノー 5—（（5— (3—フルオローフエノキシ)ーチォフェン —2—ィルメチル）一力ルバモイル）—ピリジン 2—ィル）一力ルバミックアシッド tert—ブ チルエステル（125mg, 0. 27mmol)とヨウ化メチル（43mg, 0. 29mmol)の N, N— ジメチルホルムアミド（5mL)溶液に、水素化ナトリウム（12mg, 0. 29mmol, 60% i n oil)を氷冷下に加え、室温で 1時間攪拌した。反応溶液に NHシリカゲルを加え， 溶媒を減圧留去して吸着させ、 NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン:酢 酸ェチル =4 : 1ついで 2 : 1)で精製し、標記化合物（87mg, 0. 19mmol, 70. 5%) を無色油状物として得た。
1H-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm)： 1.46 (9H, s), 3.31 (3H, s), 4.53 (2H, d,
6
J=5.6Hz), 6.57 (1H, d, J=3.6Hz), 6.81 (1H, d, J=3.6Hz), 6.86— 7.00 (3H, m), 7.36— 7.44 (1H, m), 7.76 (1H, d, J=8.8Hz), 8.14 (1H, dd, J=2.0, 8.8Hz), 8.80 (1H, d, J=2.0Hz), 9.22 (1H, t, J=5.6Hz).
製造例 A+— 4. (6—ァミノ— 5— ( (5—べンジルーチォフェン— 2 ィルメチル)一力ルバ モイル） ピリジン 2—ィル）一力ルバモイルメチルー力ルバミックアシッド tert ブチル エステル
6—ァミノ-コチニックアシッド（340mg, 2. 4mmol)および製造例 42に記載の C—( 5—ベンジルーチォフェン 2 ィル）ーメチルァミン (450mg, 2. 2mmol)の N, N—ジメ チルホルムアミド (5mL)溶液にベンゾトリァゾールー 1ーィルートリス（ジメチルァミノ）ホ スホ -ゥム へキサフルォロホスフェート (1. lg, 2. 4mmol)およびトリェチルァミン (0 . 62mL, 4. 4mmol)をカ卩え、 60°Cで 1時間攪拌した。反応溶液に水と酢酸ェチルを 加え分配し、有機層を水で 2回洗浄した。有機層にシリカゲルを加え溶媒を減圧留 去し吸着させ、 NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン：酢酸ェチル = 1： 1 ついで酢酸ェチルついで酢酸ェチル:メタノール = 10 : 1)にて精製し、 6 アミノー N— (5—ベンジルーチォフェン 2 ィルメチル）—ニコチナミド (210mg, 0. 65mmol,29 . 5%)を得た。
次に、製造例 A+— 2と同様の手法により、得られた 6 アミノー N (5—べンジルーチ ォフェン 2 ィルメチル） -コチナミド（210mg, 0. 65mmol)から（5— ( (5—ベンジ ルーチォフェン 2—ィルメチル)一力ルバモイル) ピリジン 2—ィル)一力ルバミックァ シッド tert ブチルエステル（120mg, 0. 28mmol, 43. 0%)を無色油状物として 得た。
この油状物（60mg, 0. 14mmol)の N, N—ジメチルホルムアミド（5mL)溶液に水 素化ナトリウム（6. 8mg, 0. 14mmol, 60% in oil)およびブロムァセトアミド（23m g, 0. 16mmol)をカ卩え、室温で 25時間攪拌した。反応液に水と酢酸ェチルを加え て分配し、有機層を減圧濃縮し、残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキ サン：酢酸ェチノレ = 1： 1つ 、で酢酸ェチノレつ 、で酢酸ェチノレ：メタノーノレ = 20： 1 )で 精製し、標記化合物（23mg, 0. 047mmol, 33. 5%)を無色油状物として得た。 1H-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm)： 1.43 (9H, s), 4.04 (2H, s), 4.49-4.54
6
(4H, m), 6.69 (IH, d, J=3.6Hz), 6.79 (IH, d, J=3.6Hz), 6.94 (IH, s), 7.16-7.30 (5H, m), 7.38 (IH, s), 7.87 (IH, d, J=8.8Hz), 8.10—8.16 (IH, m), 8.68— 8.73 (IH, m), 9.13 (IH, t, J=5.6Hz).
製造例 A+— 5. 6—クロロー N—(l— (3—フルオローベンジル)—1 H—ピロ一ルー 3—ィ ルメチル)一二コチナミド
6—クロロー-コチ-ックアシッド（lOOmg'O. 58mmol)、トリエチノレアミン（0. 194m L, 1. 39mmol)およびべンゾトリァゾールー 1 ィルォキシトリス（ジメチルァミノ）ホス ホ -ゥム へキサフルォロホスフェート（308mg, 0. 696mmol)を N, N—ジメチルホ ルムアミド（3mL)に溶解させ、製造例 59に記載の C一（1— (3—フルオローべンジル)— 1H—ピロ一ルー 3 ィル)ーメチルァミン（142mg, 0. 695mmol)を加え、室温で 15時 間 10分攪拌した。反応終了後、反応液を飽和食塩水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出し た。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮し、得られた残渣を NHシリカゲル カラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン = 1 : 1)で精製し、標記化合物（0. 14 g, 0. 39mmol, 67%)を得た。
JH-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm)： 4.42 (2H, d, J=4.8Hz), 5.02 (2H, s), 5.99-
3
6.09 (IH, m), 6.16-6.18 (IH, m), 6.56 (IH, d, J=8.0 Hz), 6.57 (IH, brs), 6.64—6.68 (2H, m), 6.78-6.83 (IH, m), 6.91— 6.94(1H, m), 6.96— 7.02 (IH, m), 7.27-7.33 (IH, m), 7.49 (IH, d, J=8.0 Hz).
製造例 A+—6. 2—(ェトキシメチルーァミノ） N— (5—フエノキシーチォフェン 2—ィル メチル)一二コチナミド
2—ァミノ-コチニックアシッド（3245mg, 23. 49mmol)の N, N—ジメチルホルム アミド（200mL)溶液に、製造例 24に記載の C— (5 フエノキシーチォフェン 2—ィル )メチルァミン（5305mg, 25. 84mmol)、ベンゾトリァゾールー 1 ィルォキシトリス（ ジメチルァミノ）ホスホ-ゥム へキサフルォロホスフェート（12. 49g, 28. 19mmol )およびトリェチルァミン（7. 86mL, 56. 38mmol)を加え、室温にて 2日間攪拌し た。反応混合物に水を加え酢酸ェチルで抽出し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム 水溶液、水、そして飽和食塩水で順次洗浄し、溶媒を減圧留去して、 2 -アミノ- N-( 5—フエノキシーチォフェン 2 ィルメチル）一二コチナミド（4999mg, 15. 36mmol , 65%)を粗生成物として得た。
得られた 2 アミノー Ν— (5 フエノキシーチォフェン 2 ィルメチル) -コチナミド（6 02mg, 1. 85mmol)のエタノール（40mL)溶液に、 5, 5—ジメチルヒダントイン（26 Omg, 2. 04mmol)、 37%ギ酸水溶液（3. OOmL, 23. 6mmol)を加え加熱還 流下、 1時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸ェチルで抽出し、有機層を水、 飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残 渣をシリカゲルクロマトグラフィー（へキサン 酢酸ェチル系）により精製し、標記化合 物（430mg, 1. 12mmol, 61%)を得た。
JH-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm) :1.03 (3H, t, J=6.8Hz), 3.41 (2H, q,
6
J=6.8Hz), 4.48 (2H, d, J=5.6Hz), 4.90 (2H, d, J=7.2Hz), 6.49 (1H, d, J=3.6Hz), 6.68 (1H, dd, J=4.8, 7.6Hz), 6.77 (1H, d, J=3.6Hz), 7.06-7.14 (3H, m), 7.33— 7.38(2H, m), 7.94 (1H, dd, J=1.6, 7.6Hz), 8.19 (1H, dd, J=1.6, 4.8Hz), 8.91 (1H, t, J=7.2Hz), 9.16-9.20 (1H, m).
製诰例 A+—7. 2 クロロー N— (5—フエノキシーチォフェン 2 ィルメチル)一二コチナ
2 クロ口-コチニックアシッド（1182mg, 7. 50mmol)の N, N—ジメチルホルム アミド（3mL)溶液に、製造例 24に記載の C (5 フエノキシーチォフェン 2 ィル)メ チルァミン（1693mg, 8. 25mmol)、ベンゾトリァゾールー 1 ィルォキシトリス（ジメ チルァミノ）ホスホ-ゥム へキサフルォロホスフェート（3987mg, 9. Ommol)および トリェチルァミン（2. 5mL, 18. Ommol)を加え、 60°Cにて 2日間攪拌した。反応混 合物に水を加え酢酸ェチルで抽出し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトダラ フィ一で精製し、標記化合物（118 lmg, 3. 43mmol, 46%)を得た。
1H-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm)： 4.51(2H, d, J=5.2Hz), 6.52 (1H, d,
6
J=3.6Hz), 6.80 (1H, d, J=3.6Hz), 7.07-7.16 (3H, m), 7.30-7.45 (2H, m), 7.47 (1H, dd, J=4.8, 7.6Hz), 7.87 (1H, dd, J=1.6, 7.6Hz), 8.46 (1H, dd, J=1.6, 4.8Hz), 9.20 (1H, t, J=5.2Hz).
製造例 A +-8. N- (4 ベンジルォキシーベンジル) -6- (ェトキシメチルーアミノ）一二 コチナミド
6—ァミノ-コチニックアシッド（130mg, 0. 941mmol)および製造例 1に記載の 4 —ベンジルォキシーベンジルァミン（201mg, 0. 941mmol)の N, N—ジメチルホル ムアミド (5mL)溶液に、ベンゾトリァゾールー 1ーィルートリス（ジメチルァミノ）ホスホ-ゥ ム へキサフルォロホスフェート (624mg, 1. 41mmol)およびトリェチルァミン (394 1, 2. 82mmol)をカ卩え、 80°Cで 40分攪拌した。反応溶液に水と酢酸ェチルを加え分 配し、有機層を水で 2回洗浄した。溶媒を減圧留去し、残渣に酢酸ェチルを加え、白 色の不溶物をろ取し、 6 アミノー N— (4 ベンジルォキシーベンジル)一二コチナミド（2 02mg, 0. 606mmol, 64%)を得た。
得られた 6 アミノー N— (4 ベンジルォキシーベンジル)—ニコチナミド（200mg, 0. 556mmol)のエタノール（10mL)溶液に 5, 5 ジメチルイミダゾリン 2, 4—ジオン（8 5mg, 0. 66mmol)および 37%ホルムアルデヒド水溶液（lmL)を加え、加熱還流下 、 1時間攪拌した。反応液に水と酢酸ェチルを加えて分配し、有機層を 2回水洗した 。有機層に NHシリカゲルをカ卩ぇ溶媒を減圧留去して吸着させ、 NHシリカゲルカラム クロマトグラフィー (酢酸ェチル)にて精製し、標記化合物（95mg, 0. 243mmol, 40 %)を白色固体として得た。
JH-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm)： 1.20 (3H, t, J=7.0Hz), 3.55 (2H, q, J=7.0Hz),
3
4.56 (2H, d, J=5.5Hz), 4.84 (2H, s), 5.07 (2H, s), 5.68 (1H, brs), 6.14 (1H, brs), 6.62 (1H, d, J=8.8Hz), 6.96 (2H, d, J=8.8Hz), 7.22-7.35 (4H, m), 7.27-7.44 (3H, m), 7.93 (1H, dd, J=2.4, 8.8Hz), 8.54 (1H, d, J=2.4Hz).
製造例 A + -9. 2—アミノ一 5—二トロー N— ( 5 フエノキシーチォフェン 2 ィルメチル） 一二コチナミド
製造例 A— 3に記載の 2 アミノー 5—-トロー-コチニックアシッド メチルエステル (4 8. 4mg, 0. 245mmol)、水酸ィ匕リチウム 一水和物（10. 3mg, 0. 245mmol)を テトラヒドロフラン（lmL)、メタノール (0. lmL)および水（0. lmL)の混合溶媒に溶 解し、室温で 17時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、 2—ァミノ— 5—-トロ—ニコチニック アシッドをリチウム塩として得た。
続いて、得られた 2—ァミノ— 5—-トロー-コチニックアシッドのリチウム塩、 C— (5—フ エノキシーチォフェン 2 ィル）ーメチルァミン（60mg, 0. 29mmol)、ベンゾトリァゾ 一ルー 1ーィルートリス（ジメチルァミノ）ホスホ-ゥム へキサフルォロホスフェート（162 mg, 0. 367mmol)およびトリェチルァミン（103 1, 0. 735mmol)を N, N—ジメチ ルホルムアミド（2. OmL)に溶解し、室温で 6時間攪拌した。反応溶液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出し、有機層を水および飽和食塩水で洗浄した。溶媒を減圧留去し 、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン:酢酸ェチル = 1： 1)で精製し、 標記化合物（87mg, 0. 24mmol, 96%)を淡黄色固体として得た。
JH-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm)： 4.49 (2H, d, J=5.5Hz), 6.50 (IH, d,
6
J=3.7Hz), 6.80 (IH, d, J=3.1Hz), 7.08 (2H, d, J=7.7Hz), 7.13 (IH, t, J=7.5Hz), 7.37 (2H, t, J=7.5Hz), 8.76 (IH, d, J=2.2Hz), 8.96 (IH, d, J=1.7Hz), 9.51 (IH, t, J=5.5Hz).
製诰例 A+— 10. 2. 5—ジアミノー N—( 5—フエノキシーチォフェン— 2 ィルメチル)一二 コチナミド'
製造例 A +—9に記載の 2—アミノー 5—二トロー N— ( 5—フエノキシーチォフェン 2—ィ ルメチル） -コチナミド（74mg, 0. 20mmol)、鉄粉（56mg, 1. Ommol)および塩 化アンモ-ゥム（21mg, 0. 40mmol)をエタノール（2mL)および水（0. 5mL)の混 合溶媒に懸濁し、 60°Cで 3時間攪拌した後、 90°Cで 6時間攪拌した。反応液を室温 まで冷却した後、セライトろ過した。ろ液を減圧留去し、残渣を逆相系高速液体クロマ トグラフィー（ァセトニトリル-水系移動相（0. 1%トリフルォロ酢酸含有)を用いた。 )に て精製し、標記化合物（54. 4mg)をトリフルォロ酢酸塩として得た。
MS m/e (ESI) 341.26(MH+)
製造例 A+— 11. 2—ァミノ一 6 クロロー N— (5—フエノキシーチォフェン 2—ィルメチル )一ニコチナミド
製造例 A— 1に記載の 2—ァミノ— 6—クロ口—ニコチニックアシッド（400mg、 2. 31m mol)を N, N—ジメチルホルムアミド（1 OmL)に溶解し、トリェチルァミン（0. 78mL、 5. 6mmol)、ベンゾトリァゾールー 1 ィルォキシトリス（ジメチルァミノ）ホスホ-ゥム へキサフルォロホスフェート（1. 23g、 2. 8mmol)および製造例 35に記載の C—(5— フエノキシーチォフェン— 2 ィル)ーメチルァミン (572mg、 2. 8mmol)を加え、室温で 13時間 30分攪拌した。反応終了後、反応液を飽和食塩水に注ぎ、酢酸ェチルで抽 出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮し、得られた残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン = 1： 1)で精製し、標記化合物（380 mg、 1. 05mmol、 46%)を得た。
JH-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm)： 4.47 (2H, d, J=6.0Hz), 6.50 (1H, d,
6
J=4.0Hz), 6.64 (1H, d, J=8.0Hz), 6.78 (1H, d, J=4.0Hz), 7.07-7.17 (3H, m), 7.36— 7.41 (2H, m), 7.53 (2H, brs), 7.93 (1H, d, J=8.0Hz), 9.11 (1H, t, J=6.0Hz).
製诰例 A+— 12. 2—アミノ一 6— (2—アミノーェチルアミノ） N— (5 フエノキシーチオフ ン 2—ィルメチル）一二コチナミド
製造例 A+— 11に記載の 2—アミノー 6—クロロー N— (5—フエノキシーチォフェン— 2—ィ ルメチル）— -コチナミド（150mg, 0. 417mmol)、エタン— 1, 2—ジァミン（418 1, 6. 25mmol)をジメチルスルホキシド（2mL)および N, N—ジイソプロピルェチルアミ ン（lmL)の混合溶液に溶解し、 120°Cで 15時間攪拌した。反応液を室温まで冷却 し、水を加え、酢酸ェチルおよびテトラヒドロフランで抽出し、有機層を飽和食塩水で 洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣にテトラヒドロフ ランおよび NHシリカゲルを加え、溶媒を減圧留去し吸着させ、 NHシリカゲルカラム クロマトグラフィー（酢酸ェチル:メタノール = 10 : 1)で精製し、標記化合物（95mg, 0 . 25mmol, 59%)を白色固体として得た。
1H-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm)： 2.64 (2H, t, J=6.4Hz), 3.16—3.22 (2H, m),
6
4.41 (2H, d, J=5.7Hz), 5.70 (1H, d, J=8.6Hz), 6.48 (1H, d, J=3.8Hz), 6.67 (1H, brs), 6.72 (1H, d, J=3.8Hz), 7.02 (2H, s), 7.08 (2H, d, J=8.6Hz), 7.14 (1H, t, J=7.3Hz), 7.38 (2H, dd, J=7.3, 8.6Hz), 7.59 (1H, d, J=8.6Hz), 8.38 (1H, t,
J=5.7Hz).
製造例 A+— 13. 2—アミノー 6— (2— (4—-トロ—フエニルァミノ）—ェチルァミノ） -N- ( 5 フエノキシーチォフェンー2 ィルメチル)一二コチナミド
製造例 A +—12に記載の 2 アミノー 6—（2 アミノーェチルァミノ) N— (5 フエノキ シーチォフェン 2 ィルメチル） -コチナミド（25mg, 65 μ mol)、 4—フルォ口-トロ ベンゼン（7. 6 μ Ι, 71 mol)および Ν, N—ジイソプロピルェチルァミン（22. 7 μ Ι, 130 mol)をジメチルスルホキシド（0. 5mL)に溶解し、室温で 3. 5時間攪拌した 後、 70°Cで 15. 5時間攪拌した。反応液を室温まで冷却し、水を加え、酢酸ェチル で抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒 を減圧留去し、残渣を逆相系高速液体クロマトグラフィー（ァセトニトリル一水系移動 相（0. 1 %トリフルォロ酢酸含有)を用いた。 )にて精製し、標記化合物（23mg)をトリ フルォロ酢酸塩として得た。
MS m/e (ESI) 505.37(MH+)
製诰例 A +—14. 2—アミノ— 6— ( 1—エトキシビュル) N— (5—フエノキシーチォフェン 2—ィルメチル)一二コチナミド
製造例 A+— 11に記載の 2—アミノー 6—クロロー N— (5—フエノキシーチォフェン 2—ィ ルメチル） -コチナミド (170mg, 0. 46mmol)、テトラキス（トリフエ-ルホスフィン） パラジウム（0) (54mg, 0. 046mmol)およびキシレン（5mL)の混合物に、 1 ェトキ シビュル（トリ n—ブチル）チン（0. 47mL, 1. 4mmol)をカ卩え、 130°Cで 2. 5時間攪 拌した。放冷後、反応液に水、酢酸ェチルを加え抽出し、飽和食塩水で洗浄した。 減圧下溶媒を留去した後、残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン： 酢酸ェチル = 2 : 1)により精製し、標記化合物 (150mg, 0. 38mmol, 82%)を淡黄 色固体として得た。
1H-NMR Spectrum (DMSO-d ) δ (ppm)： 1.42 (3H, t, J=7.0Hz), 3.93 (2H, q,
6
J=7.0Hz), 4.35 (1H, d, J=1.8Hz), 4.65 (2H, d, J=5.3Hz), 5.37 (1H, d,
J=1.8Hz), 6.30-6.32 (3H, m), 6.39 (1H, d, J=3.7Hz), 6.74 (1H, d, J=3.8Hz), 7.00 (1H, d, J=8.1Hz), 7.08-7.13 (3H, m), 7.30-7.35 (2H, m), 7.59 (1H, d, J=8.1Hz).
製造例 A +—15. 2—アミノー N— ( 5 フエノキシーチォフェン 2 ィルメチル) 6—トリ ブチノレスタニノレーニコチナミド
製造例 A+— 11に記載の 2—アミノー 6—クロロー N— (5—フエノキシーチォフェン 2—ィ ルメチル）一二コチナミド (1. lg, 3. Ommol)、テトラキス（トリフエ-ルホスフィン）パラ ジゥム（0) (170mg, 0. 15mmol)およびキシレン（5mL)の混合物に、ビス（トリ n—ブ チルチン）（9. ImL, 18mmol)をカ卩え、 135°Cで 2時間攪拌した。放冷後、反応液を そのまま中性シリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン：酢酸ェチル = 3： 1)により 精製後、得られた粗精製物を 0°Cに冷却したへキサンで洗うことにより、標記化合物（ 600mg, 0. 98mmol, 33%)を、無色油状物として得た。
1H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm)： 0.86—0.90 (9H, m), 1.05—1.09 (6H, m), 1.27
3
-1.36 (6H, m), 1.50— 1.58 (6H, m), 4.64 (IH, d, J=5.5Hz) , 6.26—6.30 (4H, m), 6.38 (IH, d, J=3.8Hz) , 6.73-6.74 (2H, m) , 7.08-7.12 (3H, m), 7.31-7.36 (3H, m).
製诰例 A +—16. 2—アミノー 5—ョードー N— ( 5—フエノキシーチォフェン 2—ィルメチル )一ニコチナミド
製造例 A+— 5と同様の手法により、 2—ァミノ-コチニックアシッド、製造例 24に記 載の C— (5—フエノキシーチォフェン 2 ィル)メチルァミンから得た 2 アミノー N—（5— フエノキシーチォフェン— 2 ィルメチル）—ニコチナミド（250mg, 0. 768mmol)およ び N—ョードスクシンイミド（190mg, 0. 845mmol)をテトラヒドロフラン（5mL)に溶解 し、室温で 16時間攪拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を 0°Cでカロ え、酢酸ェチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで 乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサ ン:酢酸ェチル = 1 : 1)で精製し，標記化合物 (45mg, 0. lOmmol, 13%)を淡黄 色固体として得た。
1H-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm)： 4.45 (2H, d, J=5.7Hz), 6.49 (IH, d,
6
J=3.7Hz), 6.77 (IH, d, J=3.8Hz), 7.08 (2H, d, J=7.7Hz), 7.13 (IH, t, J=7.3Hz), 7.23 (2H, s), 7.37 (2H, t, J=7.3Hz), 8.15 (IH, d, J=2.2Hz), 8.21 (IH, d, J=1.8Hz), 9.13 (IH, d, J=5.7Hz).
製造例 A +—17. 2—アミノー N— ( 3—ヒドロキシベンジル)—ニコチナミド
製造例 Q +— 1と同様の手法により、製造例 130に記載の 3—ァミノメチルフエノール (0. 60g, 4. 9mmol)および 2—ァミノ-コチニックアシッド（0. 67g, 4. 9mmol)力ら 標記化合物 (0. 63g, 2. 6mmol, 53%)を白色固体として得た。 Ή-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm)： 4.34 (2H, d, J=5.9Hz), 6.56—6.61 (2H,
6
m), 6.69-6.71 (2H, m), 7.06-7.10 (3H, m), 7.93 (1H, dd, J=1.8, 7.8Hz), 8.06 (1H, dd, J=1.8, 4.8Hz), 8.91 (1H, t, J=6.0Hz), 9.30 (1H, s).
製造例 A +—18. 2—アミノー N— (4—べンジルォキシ一ベンジル) 6 クロ口一ニコチナ 製造例 Q+—1と同様の手法により、製造例 1に記載の 4 ベンジルォキシ一べンジ ルァミン（0. 90g, 4. 2mmol)および製造例 A— 1 (または A— 4)に記載の 2—ァミノ— 6—クロロー-コチニックアシッド（1. 5g, 8. 4mmol)から標記化合物 (0. 43g, 1. 2 mmol, 28%)を白色固体として得た。
JH-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm)： 4.33 (2H, d, J=5.7Hz), 5.06 (2H, s), 6.61
6
(1H, d, J=8.1Hz), 6.94 (2H, d, J=8.6Hz), 7.20 (2H, d, J=8.4Hz), 7.28-7.31 (1H, m), 7.34-7.38 (2H, m) , 7.41 (2H, d, J=7.5Hz), 7.49 (2H, brs), 7.95 (1H, d, J=8.1Hz), 8.92-8.95 (1H, m).
製诰例 A +—19. 5—ブロモーチォフェン 2 カルバルデヒド ォキシム
2—ブロモー 5—ホルミルチオフェン（2. 5mL, 21mmol)、ピリジン (25mL)の混合物 に氷冷下ヒドロキシルァミン塩酸塩 (2. 2g, 32mmol)をカ卩えた後、室温で終夜攪拌 した。その反応混合物を減圧下濃縮した後、水（50mL)、酢酸ェチル（50mL)そし て 1N塩酸水溶液 (50mL)で分配した。有機層を分離し、飽和炭酸水素ナトリウム水 溶液と飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下 留去し、残渣をヘプタン 酢酸ェチル（30： 1)にて洗!、標記化合物 (4. 3g, 21mmo 1, 98%)を淡褐色固体として得た。
1H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm): 7.07(1H, d, J=4.0Hz), 7.11(1H, d, J=4.0Hz),
3
7.62(1H, s), 8.35(1H, br s).
製造例 A +—20. 5—ブロモ—チオフ ン 2—カルボ二トリル
製造例 A +—19に記載の 5—ブロモ—チォフェン 2 カルバルデヒド ォキシム (1. 3g , 6. 2mmol)とテトラヒドロフラン (15mL)の混合物に室温で酢酸 (1. 4mL, 25mmo 1)と無水酢酸 (1. 5mL, 15mmol)をカ卩えた後、 50°Cで 2時間撹拌し、さらに 70°Cで 8時間攪拌した。その反応混合物を放冷後、減圧下濃縮した。残渣を NH シリカゲ ルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン:酢酸ェチル =8 : 1)にて精製し、標記化合物（1 . Og, 5. 4mmol, 88%)を無色固体として得た。
1H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm): 7.11(1H, d, J=4.0Hz), 7.40(1H, d, J=4.0Hz).
3
製造例 A+—21. C— (5—ブロモーチォフェン 2 ィル)ーメチルァミン
水素化リチウムアルミニウム (1. 6g, 41mmol)とテトラヒドロフラン (45mL)の混合物 に、氷冷下で塩ィ匕アルミニウム (6. lg, 46mmol)をカ卩えた後、室温で 1時間攪拌し た。反応液を 20°Cに冷却し、同温で製造例 A+— 20に記載の 5 プロモーチォフエ ン— 2 カルボ-トリル（4. 3g, 25mmol)のテトラヒドロフラン（5mL)溶液を滴下した 。 2°Cで 20分間攪拌後、反応液を 10°Cに冷却し、内温 0°C以下を保ちながら、テト ラヒドロフラン（300mL)と 28%アンモニア水溶液（5mL)を加えた。反応液に無水硫 酸マグネシウムを加え、ろ紙を用いてろ過後、減圧下濃縮した。残渣を NH シリカゲ ルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル）にて精製し、標記化合物（840mg, 4. 4m mol, 85%)を無色油状物として得た。
JH-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm): 3.99(2Η, s), 6.67(1Η, d, J=3.7Hz), 6.88(1H, d,
3
J=3.7Hz).
製诰例 A+— 22. 2—アミノー N— (5—ブロモーチォフェン 2 ィルメチル)—6—メトキシ メチルーニコチンアミド
C— (5—ブロモーチォフェン 2 ィル）ーメチルァミン（250mg, 1. 3mmol)の N, N— ジメチルホルムアミド（5mL)溶液に氷冷下トリエチルァミン（0. 54mL, 3. 9mmol)、 製造例 A— 11に記載の 2—ァミノ— 6—メトキシメチルー-コチニックアシッド（240mg, 1. 3mmol)、ベンゾトリァゾールー 1 ィルォキシトリス（ジメチルァミノ）ホスホ-ゥム へキサフルォロホスフェート（690mg, 1. 6mmol)を順次加えた後、室温で 2日間撹 拌した。反応液を水と酢酸ェチルに分配した。有機層を分離し、減圧下溶媒を留去 した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン:酢酸ェチル =4 : 1)で精製 し、標記化合物（370mg, 1. Ommol, 79%)を白色固体として得た。
1H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm): 3.46(3H, s), 4.40(2H, s), 4.67(2H, d, J=5.7Hz),
3
6.33(1H, br s), 6.38(2H, br s), 6.71(1H, d, J=7.9Hz), 6.79(1H, d, J=3.7Hz), 6.91(1H, d, J=3.9Hz), 7.59(1H, d, J=7.9Hz). 製造例 A+— 23. 2—アミノー N— (4—ブロモーベンジル)—6—メトキシメチルーニコチン 製造例 A+— 22と同様の方法で、製造例 A— 11に記載の 2 アミノー 6—メトキシメチル —ニコチニックアシッド（1. 2g, 6. 3mmol)と 4—ブロモベンジルァミン塩酸塩（1. 5g, 6. 9mmol)から標記化合物（1. 9g, 5. 4mmol, 86%)を淡黄色固体として得た
JH-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm): 3.46(3Η, s), 4.40(2Η, s), 4.55(2Η, d, J=5.7Hz),
3
6.30(1H, br s), 6.39(2H, br s), 6.70(1H, d, J=7.9Hz), 7.22(2H, d, J=8.2Hz), 7.48(2H, d, J=8.4Hz), 7.60(1H, d, J=7.9Hz).
製诰例 A+—24. 2 アミノー N— (4— ( (Z)— 2—ェトキシービニル)一べンジル )ー6—メト キシメチルーニコチンアミド
WO02Z018368に準じて合成される（2—エトキシービュル)—トリブチルースズ (37m g, 0. lOmmol)、製造例 A+— 23に記載の 2—アミノー N— (4—ブロモ—ベンジル) 6 ーメトキシメチルーニコチンアミド (30mg, 0. 086mmol)、トリ— o—トリルホスフィン (6. 5mg, 0. 021mmol)、酢酸ノ ラジウム（0. 96mg, 0. 0043mmol)、テ卜ラブチル アンモ-ゥム クロリド（24mg, 0. 086mmol)、 N メチルピロリジノン（lmL)の混合 物を 125°Cで 1時間攪拌した。反応液を放冷し、氷冷下フッ化カリウム水溶液を加え 、セライトを用いてろ過した。ろ液を酢酸ェチルで分配した。有機層を分離し、飽和食 塩水で洗浄後、減圧下溜去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン ：酢酸ェチル = 1 : 2)にて精製し、標記化合物（12mg, 0. 035mmol, 35%)を無色 固体として得た。
1H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm): 1.36(3H, d, J=7.1Hz), 3.45(3H, s), 3.99(2H, q,
3
J=7.1Hz), 4.39(2H, s), 4.55(2H, d, J=5.5Hz), 5.21(1H, d, J=7.0Hz), 6.21— 6.23(2H, m), 6.40(2H, br s), 6.68(1H, d, J=7.9Hz), 7.26(2H, d, J=8.3Hz), 7.57-7.59(3H, m). 製造例 A+— 25. 2—ァミノ— 6—メトキシメチルー N— (3—ヒドロキシベンジル)一二コチナ
2—アミノー 6—メトキシメチルコチニックアシッド（500mg, 2. 74mmol)、 3—ヒドロキシ ベンジルァミン（405mg, 3. 29mmol)、ベンゾトリァゾールー 1 ィルォキシトリス (ジメ チルァミノ)ホスホ-ゥム へキサフルォロホスフェート（1. 33mg, 3. Olmmol)そして トリェチルァミン（555mg, 5. 48mmol)をジメチルスルホキシド（20mL)に加え、 60 °Cで 15分間攪拌した。反応混合物に水と酢酸ェチルを加え分液した。水層を酢酸 ェチルで 1回抽出し、酢酸ェチル層を合わせ溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 1： 1っ 、で酢酸ェチル）にて精 製した。得られた残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル）にて精 製した。得られた残渣をへキサン 酢酸ェチルから固体化させ標記化合物 (490mg , 1. 71mmol, 62. 2%)を淡黄色固体として得た。
JH-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm)： 3.34 (3H, s), 4.30 (2H, s), 4.35 (2H, d,
6
J=6.0 Hz), 6.61 (2H, d, J=8.0 Hz), 6.70 (1H, s), 6.71 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.10 (1H, dd, J=8.0, 8.0 Hz), 7.13 (2H, brs), 7.99 (1H, d, J=8.0 Hz), 8.91 (1H, t, J=6.0 Hz), 9.31 (1H, s).
製诰例 A + 26. 2 アミノー 6—メトキシメチルー N— (4—ヒドロキシベンジル)一二コチナ 製造例 A+— 25と同様の手法により、 2 アミノー 6—メトキシメチルコチニックアシッド（ 500mg, 2. 74mmol)、 4—ヒドロキシベンジルァミン（506mg, 4. l lmmol)から標 記化合物（506mg, 1. 76mmol, 64. 3%)を淡黄色固体として得た。
JH-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm)： 3.34 (3H, s), 4.29 (2H, s), 4.30 (2H, d,
6
J=6.0), 6.59 (1H, d, J=7.6 Hz), 6.70 (2H, d, J=7.4 Hz), 7.10 (2H, d, J=7.4 Hz), 7.12 (2H, brs), 7.95 (1H, d, J=7.6 Hz), 8.84 (1H, t, J=6.0 Hz), 9.27 (1H, s).
製造例 AA— 1. 3. 5—ジアミノービラジン 2 カルボキシリック アシッド メチル エス テノレ
窒素雰囲気下、 3, 5—ジァミノ— 6 クロ口—ピラジン 2 カルボキシリック アシッド メ チル エステル（8. OOg、 39. 5mmol)のテトラヒドロフラン溶液（150mL)に 0°Cでテ トラキス（トリフエ-ルホスフィン）パラジウム（0) (2. 28g、 1. 98mmol)、ギ酸（2. 24 mL、 59. 3mmol)、トリェチルァミン（16. 5mL、 119mmol)を加えた後、 125。Cで 1 2時間攪拌した。反応溶液を室温まで冷却し、固体が析出した。その固体をろ取し、 標記化合物（10. 7g、定量的）を白色固体の粗体として得た。 Ή-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm): 3.70(3H, s), 6.95(2H, brs), 7.21(1H, s).
6
製造例 AA— 2. 3. 5—ジアミノービラジン 2—カルボキシリック アシッド
製造例 AA— 1に記載の 3, 5—ジアミノービラジン 2 カルボキシリック アシッド メチ ル エステル（10. 0g、 59. 5mmol)のテトラヒドロフラン（lOOmL)、メタノール（10m L)、水（lOmL)混合溶媒に室温で水酸化リチウム一水和物（2. 50g、 59. 5mmol) を加えた。室温で 17時間攪拌した後、 5規定水酸ィ匕ナトリウム水溶液（15mL)を加え 、さらに加熱還流下 4. 5時間攪拌した。反応溶液を室温まで冷却し、 5規定塩酸水 溶液と酢酸ェチルに分配した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マ グネシゥムで乾燥した。有機層をろ過後、溶媒を減圧下留去し、標記化合物（3. 34g 、 36%)を白色固体の粗体として得た。
JH-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm): 6.93(2H, brs), 7.20(1H, s).
6
製诰例 B— 1. 4 アミノ一 5—ヒドロキシ一カルボ-ルー 2— n プロピルアミノーピリミジン 4—アミノー 2—クロ口一 5—シァノーピリミジン（300mg, 1. 94mmol)と n プロピルァミン (5g, 84. 6mmol)を混合し、 60°Cで 10分間攪拌した。反応溶液をそのままシリカゲ ルカラムクロマトグラフィーにて精製し、 2 プロピルアミノ体（300mg, 1. 69mmol, 1 01%)を褐色固体として得た。この固体を濃硫酸（3mL)と水（3mL)に懸濁させ、 13 0°Cで 1. 5時間攪拌した。その混合溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でアルカリ 性とした後、水層を酢酸ェチルで洗浄した。次いで、その水層をクェン酸で中和し、 酢酸ェチルーメタノール混合溶媒で抽出した。その有機層を分離した後、溶媒を留去 し、標記化合物（44mg, 0. 224mmol, 12%)を白色固体として得た。
1H-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm) ： 0.87 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.49 (2H, qt,
6
J=7.2, 7.2 Hz), 3.18 (2H, q, J=7.2Hz), 6.98 (2H, bs), 8.14 (1H, bs), 8.35 (1H, s). 製造例 C 1. 2—シァノー 3—ヒドロキシーアクリル酸 ェチルエステル カリウム塩
シァノ酢酸 ェチルエステル (13. 2g、 117mmol)およびギ酸 ェチルエステル（30 g、 405mmol)のエタノール（20mL)溶液をカリウムエトキシド（9. 8g、 116mmol)の エタノール（180mL)溶液に加え、加熱還流下、 2時間攪拌した。反応液を室温に戻 し、析出した固体を濾取、乾燥して標記化合物（18g、 lOOmmol, 85%)を得た。 JH-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm) ： 1.13 (3H, t, J=7.2 Hz), 3.96 (2H, q, J=7.2Hz), 9.18 (1H, s).
製造例 C 2. 1— (ピロリジノ）ー2—（2—カルべトキシー 2—シァノエチレン）シクロペンテ 製造例 C 1に記載の 2—シァノー 3—ヒドロキシーアクリル酸 ェチルエステル 力リウ ム塩（18g, 0. lmol)をジクロロメタン（80mL)に溶解し、 5塩ィ匕リン（20. 9g, 0. lm ol)を加え、加熱還流下、 2時間攪拌した。反応終了後、ジクロロメタンを留去して得ら れた残渣を減圧蒸留に付し、ェチル （クロロメチレン)シァノアセテート（9. 5g, 56m mol)を得た。
得られたェチノレ （クロロメチレン）シァノアセテート（9. 5g, 56mmol)のジクロ口メタ ン（20mL)溶液を 1 ピロリジノシクロペンテン（10. 2g, 74mmol)およびトリェチルァ ミン（10mL, 72mmol)のジクロロメタン（200mL)溶液に— 20°Cから— 25°Cで攪拌し ながら滴下した。室温で 50分攪拌し、水（20mL)を加えてさらに 5分攪拌した。反応 混合物を分液し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮して標記化合物 (6 g, 23mmol, 23%)を得た。
JH-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm)： 1.19 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.76—1.86 (2H,
6
m), 1.86-2.04 (4H, m), 2.73 (2H, t, J=7.6 Hz), 2.88 (2H, t, J=7.2 Hz), 3.60—3.71 (4H, m), 4.09 (2H, q, J=7.2Hz), 7.97 (1H, brs).
製诰例 C 3. 1 アミノー 2— (2—カルべトキシー 2—シァノエチレン）シクロペンテン 製造例 C-2に記載の 1— (ピロリジノ)—2- (2-カルべトキシ -2-シァノエチレン)シク 口ペンテン（6g, 23mmol)をアンモニアで飽和させたエタノール（75mL, アンモニア ガスを用いて室温にて飽和させた）に溶解し、室温で 19時間攪拌した。反応液を濃 縮して標記化合物 (4. 8g, 23mmol,定量的）を得た。
1H-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm)： 1.21 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.74—1.83 (2H,
6
m), 2.48-2.54 (2H, m), 2.72-2.78 (2H, m), 4.12 (2H, q, J=7.2Hz), 8.09—8.47 (1H, brs).
製造例 C 4. 2 アミノー 6, 7—ジヒドロ— 5H—シクロペンタ「blピリジン— 3—カルボキシリ ックアシッド ェチノレエステノレ
製造例 C 3に記載の 1—アミノー 2— (2 カルボエトキシー 2—シァノエチレン）シクロべ ンテン（0. 8g, 3. 9mmol)をエタノール（27mL)に溶解し、ナトリウムエトキシド（0. 1 2g, 1. 8mmol)を加え、加熱還流下、 16時間攪拌した。反応混合物を室温に戻し、 飽和食塩水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥 後、濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル:へキサ ン = 1 : 2)で精製し、標記化合物（0. 63g, 3. lmmol, 79%)を得た。
1H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm)： 1.38 (3H, t, J=7.2Hz), 2.04—2.13 (2H, m),
3
2.79-2.88 (4H, m), 4.32 (2H, q, J=7.2 Hz), 6.16— 6.32 (2H, brs), 7.96 (1H, s). 製造例 C 5. 2 アミノー 6, 7—ジヒドロ— 5H—シクロペンタ「blピリジン 3—カルボキシ リックアシッド、
製造例 C 4に記載の 2—ァミノ— 6, 7—ジヒドロ— 5H—シクロペンタ [b]ピリジン 3—力 ルボキシリックアシッド ェチルエステル（0. 2g, 0. 97mmol)をエタノール（15mL) に溶解し、 1N水酸ィ匕ナトリウム水溶液（7. 5mL)をカ卩えて 100°Cにて 30分加熱した 。反応液を室温まで戻した後氷冷し、 1N塩酸で中和した。析出した固体を濾取、水 洗した後乾燥して標記化合物（143mg, 0. 8mmol, 83%)を得た。
JH-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm)： 1.94—2.03 (2H, m), 2.71-2.76 (4H, m),
6
7.84 (1H, s).
製诰例 D— 1.「1. 51ナフチリジン 2 カルボキシリックアシッド
5 アミノー 2 クロ口ピリジン（10g, 0.078mol)およびォキザルァセティックアシッド ジェチルエステル（14. 7g, 0. 078mol)を 90°Cで 7時間撹拌した。反応液を室温ま で戻し、酢酸ェチルを加え、析出した黄色固体を濾過により取り除き、ろ液を濃縮し た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン:酢酸ェチル系）で精製し、 2 - (6 クロ口—ピリジン 3 ィルァミノ）—ブト— 2 ェンジオイックアシッド ジェチルエス テル (4. 8g, 21%)を黄色油状物として得た。
得られた 2— (6 クロ口—ピリジン— 3 ィルァミノ）—ブト— 2 ェンジオイックアシッド ジ ェチルエステル（4. 8g, 16. lmmol)を Dowtherm A (ダウサーム A;商標）（300m L)に加え、 210°Cで 5時間撹拌した。反応液を室温まで戻し、へキサンを加え析出し た固体を集め、へキサンで洗浄後、減圧下乾燥することにより 6—クロロー 4ーヒドロキシ
[1, 5]ナフチリジン 2 カルボキシリックアシッド ェチルエステル（1. 38g, 34%) を薄茶色固体として得た。
得られた 6 クロロー 4—ヒドロキシー [1 , 5]ナフチリジン 2 カルボキシリックアシッド ェチルエステル（502mg, 1. 99mmol)にチォユルクロリド（10mL)をカ卩え、加熱還 流下、 7時間撹拌した。過剰のチォユルク口リドを減圧下留去し、 4, 6—ジクロロ— [1, 5]ナフチリジン 2 カルボキシリックアシッド ェチルエステル（522mg, 97%)を薄 茶色固体として得た。窒素雰囲気下、得られた固体の一部（200mg, 0. 738mmol) をジメチルスルホキシド（30mL)に溶解し、テトラキス（トリフエ-ルホスフィン）パラジゥ ム（0) (171mg, 0. 148mmol)およびギ酸ナトリウム（251mg, 3. 69mmol)を加え 、 100°Cで 4時間撹拌した。反応液を室温まで戻し、酢酸ェチルと水を加え分配し、 有機層を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去した後、残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン:酢酸ェチル系）で精製し、 [1, 5]ナフチ リジン 2 カルボキシリックアシッド ェチルエステル（49mg, 33%)を無色固体とし て得た。
得られた固体をメタノール（1. OmL)に溶解し、 1N水酸ィ匕ナトリウム水溶液 (0. 3m L)をカ卩え、室温で 30分撹拌した。反応液に水を加え、 1N塩酸を用いて、 pHを 3から 4に調整し、酢酸ェチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去する ことにより標記化合物（29mg, 69%)を白色固体として得た。
製诰例 E— 1.キノリン 6—カルボキシリックアシッド シァノメチルーアミド
キノリン— 6 カルボキシリックアシッド（500mg, 2. 9mmol)およびアミノアセトニトリ ル塩酸塩（320mg, 3. 4mmol)の N, N—ジメチルホルムアミド（1 OmL)溶液にベン ゾトリアゾール—1ーィルートリス（ジメチルァミノ）ホスホ-ゥム へキサフルォロホスフエ ート（1. 5g, 3. 48mmol)およびトリェチルァミン（1. 2mL, 8. 7mmol)を加え、 60 °Cで 10分撹拌した。反応液に酢酸ェチルと水を加え分配し、有機層を水で 2回洗浄 した。有機層にシリカゲルを加え、溶媒を減圧留去し吸着させ、 NHシリカゲルカラム クロマトグラフィー（酢酸ェチル）にて精製し、標記化合物（420mg, 2. Ommol, 68. 9%)を淡褐色固体として得た。
JH-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm)： 4.43 (2H, d, J=5.6Hz), 7.65 (1H, dd,
6
J=4.0, 8.4Hz), 8.14 (1H, d, J=8.8Hz), 8.18—8.22 (1H, m), 8.30—8.35 (1H, m), 8.58 (1H, d, J=1.2Hz), 9.02-9.05 (1H, m), 9.49 (1H, t, J=5.6Hz).
製造例 E+— 1.キノリン 6—カルボキシリックアシッド 4—ヒドロキシベンジルアミド 実施例 E— 8で合成したキノリン 6—カルボキシリックアシッド 4 ベンジルォキシべ ンジルアミド（2. 67g, 7. 25mmol)にトリフルォロ酢酸（5mL)およびチオア-ノール (3滴）をカ卩え、室温で 14時間撹拌し、次いで 50°Cで 4時間撹拌し、最後に 70°Cで 3 時間撹拌した。反応液を室温まで戻した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し 、酢酸ェチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣を N Hシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル)で精製し、標記化合物 (433mg, 22%)を無色固体として得た。
製诰例 E+— 2.キノリン 6—カルボキシリックアシッド（5—ブロモーフラン 2—ィルメチ ル)—アミド、
実施例 Q— 6と同様の手法により、 C一（5—ブロモーフラン 2 ィル)ーメチルァミン（7 OOmg, 4. Ommolおよびキノリン 6 カルボキシリックアシッド（700mg, 4. Ommol )から標記化合物（1. Og, 3. Ommol, 75. 5%)を白色固体として得た。
JH-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm)： 4.49 (2H, d, J=5.6Hz), 6.38—6.41 (1H,
6
m), 6.50 (1H, d, J=3.6Hz), 7.60 (1H, dd, J=4.0, 8.4Hz), 8.06 (1H, d, J=8.8Hz), 8.17 (1H, dd, J=2.0, 8.8Hz), 8.44—8.48 (1H, m), 8.52 (1H, d, J=2.0Hz), 8.97 (1H, dd, J=1.6, 4.0Hz), 9.23 (1H, t, J=5.6Hz).
製诰例 E+— 3.キノリン 6—カルボキシリックアシッド 4—ベンジルアミノーベンジルァ 製造例 89に記載の 4 ベンジルァミノ—ベンゾ-トリル（472mg, 2. 27mmol)を 0 °Cでテトラヒドロフラン（20mL)に溶解させ、水素化アルミニウムリチウム (430mg, 1 1. 3mmol)を加えた。室温で終夜攪拌した後、 0°Cで水 (430 1)、 5N水酸ィ匕ナトリ ゥム水溶液 (430 1)および水（1. 29mL)を順次加えた。反応溶液をセライトろ過し た後、溶媒を減圧留去し、（4-アミノメチルーフエ-ル) -ベンジルァミン (475mg, 2. 24mmol, 99%)を油状物として得た。
得られた（4 アミノメチルーフエ-ル)—ベンジルァミン（162mg, 0. 763mmol)、キ ノリンー 6 カルボキシリックアシッド（132mg, 0. 736mmol)、ベンゾトリァゾールー 1 ーィルートリス（ジメチルァミノ）ホスホ-ゥム へキサフルォロホスフェート（506mg, 1. 14mmol)およびトリェチルァミン（319 1, 2. 29mmol)を N, N—ジメチルホルムァ ミド (4. OmL)に溶解させ、室温で 2時間攪拌した。反応溶液に水を加え、酢酸ェチ ルで抽出し、有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥 した。溶媒を減圧留去し、残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン:酢 酸ェチル = 1 : 1)で精製し、標記化合物（224mg, 0. 610mmol, 80%)を白色固 体として得た。
JH-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm)： 4.23 (2H, d, J=6.0Hz), 4.33 (2H, d,
6
J=6.0Hz), 6.18 (IH, t, J=6.1Hz), 6.51 (2H, d, J=8.6Hz), 7.03 (2H, d, J=8.6Hz), 7.18 (IH, t, J=7.0Hz), 7.25-7.34 (4H, m), 7.58 (IH, dd, J=4.1, 8.3Hz), 8.04 (IH, d, J=8.8Hz), 8.16 (IH, dd, J=1.8, 9.0Hz), 8.43 (IH, d, J=7.0Hz), 8.49 (IH, d,
J=2.0Hz), 8.95 (IH, dd, J=1.8, 5.0Hz), 9.04 (IH, t, J=5.5Hz).
製诰例 E+— 4.キノリン 6—カルボキシリックアシッド 3—ヒドロキシベンジルアミド キノリン— 6 カルボキシリックアシッド 3—ベンジルォキシベンジルアミド（1. 3g, 3 . 6mmol)およびトリフルォロアセティックアシッド (8mL)の混合物に、氷冷下チオア- ソール（1. 7mL, 14mmol)を加え、室温で 4時間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、 残渣に水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、酢酸ェチルおよびテトラヒドロフランを加 え抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムにより乾燥した。減圧下溶 媒を留去し、酢酸ェチル-メタノールにより再結晶し標記化合物 (0. 64g, 2. 3mmo 1, 64%)を白色結晶として得た。
1H-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm)： 4.45 (2H, d, J=5.9Hz), 6.60—6.63 (IH,
6
m), 6.75-6.77 (2H, m), 7.10 (IH, t, J=8.1Hz), 7.60 (IH, dd, J=4.2, 8.2Hz), 8.07 (IH, d, J=8.8Hz), 8.20 (IH, dd, J=2.0, 8.8Hz), 8.45-8.47 (IH, m), 8.54 (IH, d , J=1.8Hz) , 8.97 (IH, dd, J=1.7, 4.2Hz), 9.23 (IH, t, J=5.8Hz), 9.33 (IH, s). 製造例 E+—5.キノリン 6—カルボキシリックアシッド 4 フエ二ルェチ二ルーベンジ ルアミド
製造例 A+— 5と同様の手法により（ただし、反応を 80°Cで行った）、キノリン- 6-力 ルボキシリックアシッド（1. Og, 5. 8mmol)および 4 ブロモベンジルァミン塩酸塩（1 . 3g, 5. 8mmol)からキノリン 6 カルボキシリックアシッド 4 ブロモベンジルアミド (1. 3g, 68%)を得た。
得られたキノリン 6 カルボキシリックアシッド 4—ブロモベンジルアミド（200mg, 0. 59mmol)、ェチュルベンゼン (0. 077mL, 0. 70mmol)、ヨウ化銅（I) (触媒量） 、テトラキス（トリフエ-ルホスフィン）パラジウム（0) (68mg, 0. 059mmol)および N— メチルピロリジノン（4mL)の混合物に、 N, N—ジイソプロピルェチルァミン（0. 31m L, 1. 8mmol)をカ卩え、 100°Cで 30分、 120°Cで 50分攪拌した。放冷後、反応液に 水、酢酸ェチル、テトラヒドロフランおよび 29%アンモニア水溶液をカ卩ぇ抽出し、飽和 食塩水で洗浄後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン:酢酸ェチル = 1 :4)により精製後、得られた粗精製物をジェチルエーテル で洗うことにより標記化合物 (50mg, 0. 14mmol, 24%)を白色固体として得た。 JH-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm)： 4.57 (2H, d, J=5.7Hz), 7.39-7.41 (5H,
6
m), 7.52 (4H, d, J=6.8Hz), 7.60 (1H, dd, J=3.8, 8.1Hz), 8.08 (1H, d,
J=8.6Hz), 8.21 (1H, d, J=8.8Hz), 8.47 (1H, d, J=7.9Hz), 8.56 (1H, s), 8.97 (1H , d, J=4.0Hz), 9.33 (1H, brs).
製诰例 E+— 6.キノリン 6—カルボキシリックアシッド 4一「1. 3トジォキソラン— 2—ィル —ベンジルアミド
製造例 Q+—1と同様の手法により、製造例 120に記載の 4-[1, 3]ジォキソラン- 2 ーィルーベンジルァミン（970mg, 5. 60mmol)およびキノリン 6 カルボキシリックァ シッド（913mg, 5. 09mmol)力ら標記ィ匕合物（1. 31g, 3. 92mmol, 77%)を白色 固体として得た。
1H-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm)： 3.90—4.02 (4H, m), 4.54 (2H, d, J=5.9Hz),
6
5.69 (1H, s), 7.35-7.40 (4H, m), 7.60 (1H, dd, J=4.2, 8.2Hz), 8.07 (1H, d,
J=9.0Hz), 8.2 (1H, dd, J=1.9, 9.0Hz), 8.46 (1H, d, J=8.1Hz), 8,54 (1H, d, J=1.5Hz), 8.97 (1H, dd, J=1.7, 4.2Hz), 9.29 (1H, t, J=5.7Hz).
製造例 E+— 7.キノリン 6—カルボキシリックアシッド 4—ホルミルーベンジルアミド 製造例 E+— 6に記載のキノリン 6 カルボキシリックアシッド 4 [1, 3]ジォキソラ ン一 2—ィルーベンジルアミド（1. 30g, 3. 89mmol)をテトラヒドロフラン（20mL)、水（ 10mL)および硫酸（3mL)の混合溶液に溶解し、加熱還流下 2時間攪拌した。反応 溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を 0°Cでカ卩え、酢酸ェチルおよびテトラヒドロフ ランで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで 乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣に酢酸ェチルを加え、析出した固体をろ取し、標 記化合物（700mg, 2. 41mmol, 62%)を白色固体として得た。
1H-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm)： 4.63 (2H, d, J=5.7Hz), 7.57 (2H, d,
6
J=7.9Hz), 7.61 (1H, t, J=4.1Hz), 7.88 (2H, dd, J=1.8, 8.4Hz), 8.09 (1H, d, J=8.8Hz), 8.21 (1H, dd, J=2.0, 8.8Hz), 8.48 (1H, d, J=7.9Hz), 8.56 (1H, d, J=1.5Hz), 8.98 (1H, dd, J=1.8, 4.2Hz), 9.39 (1H, t, J=6.0Hz), 9.97 (1H, s).
製诰例 E+— 8.キノリン 6—カルボキシリックアシッド 3—ブロモベンジルアミド
製造例 Q+—1と同様の手法により、 3 ブロモベンジルァミン 塩酸塩（1. 3g, 5. 8mmol)およびキノリン 6 カルボキシリックアシッド（1. Og, 5. 8mmol)から標記化 合物 (1. 4g, 4. Ommol, 70%)を白色固体として得た。
JH-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm)： 4.68 (2H, d, J=5.7Hz), 6.75 (1H, brs), 7.23
3
(1H, t, J=7.8Hz), 7.31-7.34 (1H, m), 7.43-7.45 (1H, m), 7.47 (1H, dd, J=4.2, 8.2Hz), 7.53-7.54 (1H, m), 8.07 (1H, dd, J=2.0, 8.8Hz) , 8.16 (1H, d, J=8.8Hz), 8.22-8.24 (1H, m), 8.34 (1H, d, J=1.8Hz) , 8.99 (1H, dd, J=1.8, 4.2Hz).
製诰例 E+— 9.キノリン 6—カルボキシリックアシッド 4—ブロモベンジルアミド
製造例 Q+—1と同様の手法により、 4 ブロモベンジルァミン 塩酸塩（1. 3g, 5. 8mmol)およびキノリン 6 カルボキシリックアシッド（1. Og, 5. 8mmol)から標記化 合物 (1. 3g, 3. 9mmol, 68%)を白色固体として得た。
1H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm)： 4.67 (2H, d, J=5.9Hz), 6.63 (1H, brs), 7.26-
3
7.29 (2H, m), 7.47-7.51 (3H, m), 8.06 (1H, dd, J=2.0, 8.8Hz), 8.16 (1H, d, J=8.8Hz), 8.22-8.25 (1H, m), 8.33 (1H, d, J=2.0Hz) , 8.99 (1H, dd, J=1.7, 4.2Hz). 製造例 E+— 10.キノリン 6—カルボチオイックアシッド 4一べンジルォキシ一べンジ ルアミド
6 キノリンカルボキシリックアシッド (lOOmg, 0. 577mmol)のテトラヒドロフラン（5 OmL)溶液に、 N, N，—ジシクロへキシルカルボジイミド（1. 90g, 11. 7mmol)をカロ え、室温で 1時間撹拌した。その後その反応液に製造例 1に記載の 4一べンジルォキ シベンジルァミン（2. 49g, 11. 7mmol)のテトラヒドロフラン溶液をカ卩え、室温で終 夜撹拌した。溶媒を留去し、残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン： 酢酸ェチル系）で精製し、キノリン 6—カルボキシリックアシッド 4 ベンジルォキシー ベンジルアミド (4. 31g,定量的）を白色固体として得た。
得られたキノリン 6—カルボキシリックアシッド 4—ベンジルォキシ一べンジルアミド（ 310mg, 0. 84mmol)、 2, 4—ビス（4—メトキシフエ-ル)— 1, 3—ジチア— 2, 4—ジホ スフエタンー 2, 4 ジスルフイド（ローソン試薬）（1. 4g, 3. 4mmol)、テトラヒドロフラン (10mL)の混合物を、 1時間加熱還流した。放冷後、減圧下溶媒を留去し、残渣に ジクロロメタンを加え NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1)により精製し、標記化合物 (55mg, 0. 14mmol, 17%)を淡黄色固体として得 た。
JH-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm)： 4.93 (2H, d, J=4.6Hz), 5.09 (2H, s), 6.99
6
(2H, d, J=8.8Hz), 7.26-7.44 (7H, m) , 7.58 (1H, dd, J=4.2, 8,2Hz) , 8.01 (1H, d, J=9.0Hz) , 8.13 (1H, dd, J=2.1, 8.9Hz), 8.29 (1H, d, J=1.8Hz) , 8.46 (1H, d, J=8.2Hz) , 8.94 (1H, dd, J=1.6, 4.2Hz), 10.9(1H, brs).
製诰例 F— 1. 3 ァセチルー 4 アミノーベンゾイツクアシッド メチルエステル
窒素雰囲気下、 4ーァミノ— 3—ョードーべンゾイツクアシッド メチルエステル（11. 30 g, 40. 77mmol)のトルエン（300mL)溶液に、トリブチル（1 エトキシビュル)スズ（ 16. 5mL, 48. 9mmol)およびテトラキス（トリフエ-ルホスフィン）パラジウム（0) (94 22mg, 8. 154mmol)をカ卩え、 105°Cで 7時間撹拌した。室温まで冷却後、水をカロ え、酢酸ェチルーテトラヒドロフラン混合溶媒で抽出し、有機層を水で洗浄後、濃縮し た。残渣をテトラヒドロフラン 280mLに溶解し、 2N塩酸（80mL)をカ卩え、室温で 3時 間撹拌した。反応混合物を氷冷し、 2N水酸ィ匕ナトリウム水溶液 (80mL)を加え、さら に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層に 10%フ ッ化カリウム水溶液を加え、室温で 3時間撹拌した。有機層を分離し飽和食塩水で洗 浄後濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン 酢酸ェチル系）で 精製し、標記化合物（6. 42g, 33. 2mmol, 81. 4%)を得た。 Ή-NMR Spectrum (CDC13) δ (ppm)： 2.64 (3H, s), 3.89 (3H, s), 6.63 (1H, d, J=8.8Hz), 7.91 (1H, dd, J=2.0, 8.8Hz), 8.47 (1H, d, J=2.0Hz).
製造例 F— 2. 4—ォキソ— 1. 4—ジヒドロ—シンノリンー 6—カルボキシリックアシッド メチ ノレエステノレ
氷冷下、 3 ァセチルー 4ーァミノ—ベンゾイツクアシッド メチルエステル（2063mg, 10. 68mmol)の酢酸（39mL)溶液に、硫酸（6. 5mL)をカ卩え、次いで亜硝酸ナトリ ゥム（922mg, 13. 35mmol)の水溶液（6. 5mL)を加え、氷冷下 1時間、室温で 2 日間攪拌した。反応混合物を半分量になるまで濃縮し、水を加え、ついで氷冷下 2N 水酸ィ匕ナトリウム水溶液を加え、 pHを 5に調整した。不溶物を濾別後、ろ液を酢酸ェ チルで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮した。得られた残渣にジェチル エーテルを加え固体ィ匕させ、得られた固体をジェチルエーテルで洗浄し、標記化合 物 365mg (l. 78mmol, 16. 6%)を得た。
JH-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm)： 3.88 (3H, s), 7.66 (1H, d, J= 8.8Hz), 7.82
6
(1H, s), 8.24 (1H, d, J=8.8Hz), 8.58 (1H, s), 13.7(1H, brs).
製诰例 F— 3. 4—クロローシンノリンー 6—カルボキシリックアシッド メチルエステル
4 ォキソ 1, 4ージヒドローシンノリンー 6 カルボキシリックアシッド メチルエステル（ 212mg, 1. 04mol)にチォユルクロリド（5mL, 68. 5mmol)および N, N—ジメチル ホルムアミド（3滴）を加え、加熱還流下、 1. 15時間攪拌した。反応混合物にトルエン を加え、減圧濃縮した。残渣に酢酸ェチルを加え、有機層を氷水で洗浄し、無水硫 酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、標記化合物（192mg, 0. 862mmol, 82. 9 %)を得た。このものは精製することなく次の反応に用いた。
1H-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm)： 3.97 (3H, s), 8.43 (1H, d, J=8.8Hz), 8.66
6
(1H, d, J=8.8Hz), 8.72 (1H, s), 9.73 (1H, s).
製造例 F— 4.シンノリンー 6—カルボキシリックアシッド メチルエステル
4 クロローシンノリンー 6 カルボキシリックアシッド メチルエステル（192mg, 0. 8 63mmol)のジメチルスルホキシド（30mL)溶液にギ酸ナトリウム（70mg, 1. 04mm ol)、テトラキス（トリフエ-ルホスフィン）パラジウム（0) (198mg, 0. 702mmol)およ び N, N—ジイソプロピルェチルァミン（0. 21mL, 1. 21mmol)をカ卩え、 90°Cで 1. 5時間撹拌した。室温まで冷却後、水を加え酢酸ェチル抽出し、有機層を水および 飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮した。得られた固体をジェ チルエーテルで洗净後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン 酢酸ェチル 系）で精製し、標記化合物（16mg, 0. 089mmol, 10%)を得た。
1H-NMR Spectrum (CDC13) δ (ppm)： 4.03 (3H, s), 7.97 (1H, dd, J=0.8, 6.0Hz), 8.42 (1H, J=0.8, 8.0Hz), 8.59—8.63 (2H, m), 9.43(1H, dd, J= 0.8, 6.0Hz).
製造例 G— 1.イソキノリン 6 カルボキシリックアシッド
氷冷した濃硫酸（360g)に五酸ィ匕ニリン (40g)を加えて調製した溶液に、氷冷した 濃硫酸（20g)に（4 ブロモベンジリデン)一（2, 2—ジエトキシェチル）ァミン (4ーブロ モベンズアルデヒドより、 J. Org. Chem., vol.48, 3344-3346 (1983)に記載の方法で 合成した。 ) (51. 4g, 0. 189mmol)をカ卩えて調製した溶液を氷冷下カロえ、 160°Cで 2時間撹拌した。反応液を徐々に 0°Cまで冷却し、セライトを用いて濾過し、ろ液を炭 酸ナトリウムで中和した。その溶液をさらにセライトを用いて濾過し、そのろ液を酢酸 ェチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を濃縮し、残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル系）で精製し、 6—ブロモイソキノリン (482mg, 1. 2%)を橙色油状物として得た。
次に、窒素雰囲気下、 6 ブロモイソキノリン（382mg, 1. 84mmol)の N, N—ジメ チルホルムアミド（3. 8mL)溶液にジンク シアニド（431mg, 3. 67mmol)およびテ トラキス（トリフエ-ルホスフィン）パラジウム（0) (42mg, 0. 0367mmol)を加え、 100 °Cで 1時間撹拌した。さらにテトラキス（トリフエ-ルホスフィン)パラジウム (0) (42mg, 0. 0367mmol)をカ卩え、 100°Cで 2. 5時間撹拌した。反応液を室温まで戻し、酢酸 ェチルと水を加え分配し、有機層を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル系）で精製し、イソキ ノリンー 6 カルボ-トリル（234mg, 83%)を黄色固体として得た。
最後に、イソキノリン 6 カルボ-トリル（51mg, 0. 331mmol)をジエチレングリコ 一ノレ（1. OmL)に溶解し、水酸ィ匕カリウム（9mg, 0. 166mmol)をカロえ、 160。Cで 3 時間撹拌した。反応液を室温まで戻し、塩酸を用いて中和し、酢酸ェチルで抽出し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣に水を加え、析出した固体 を集め、水で洗浄し、減圧下乾燥することにより標記化合物（12mg, 21%)を黄色固 体として得た。
製造例 H— 1. 4 クロ口—キナゾリン 6—カルボキシリックアシッド ェチルエステル 製造例 F— 3と同様の方法で、 4 ォキソージヒドロキナゾリン 6—カルボキシリックァ シッド ェチルエステル（396mg, 1. 81mmol)から標記化合物（380mg, 1. 61m mol, 88%)を得た。
JH-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm)： 1.34(3H, t, J=7.2Hz), 4.35 (2H, q,
6
J=7.2Hz), 7.78 (1H, d, J=8.4Hz), 8.29 (1H, dd, J=2.0, 8.4Hz), 8.37 (1H, s), 8.64 (1H, d, J=2.0Hz).
製诰例 H— 2.キナゾリン 6 カルボキシリックアシッドェチルエステル
製造例 F— 4と同様の方法で、 4—クロローキナゾリン 6—カルボキシリックアシッド ェ チノレエステノレ（380mg, 1. 61mmol)力ら標記ィ匕合物（79mg, 0. 39mmol, 24 %)を得た。
JH-NMR Spectrum (CDC13) δ (ppm)： 1.47 (3H, t, J=7.6Hz), 4.48 (2H, t, J=7.6Hz), 8.11 (1H, d, J=8.8Hz), 8.53 (1H, dd, J=2.0, 8.8Hz), 8.71 (1H, d, J=2.0Hz), 9.42 (1H, s), 9.52 (1H, s).
製诰例 H— 3.キナゾリン 6—カルボキシリックアシッド
キナゾリン 6 カルボキシリックアシッド ェチルエステル（79mg, 0. 391mmol) のエタノール (4mL)溶液に IN水酸ィ匕ナトリウム水溶液 (4mL)を加え、 1時間室温で 攪拌した。反応混合物に 1N塩酸を加え pHを 4に調整し、減圧濃縮した。残渣にエタ ノールを加え、有機層を濃縮した。残渣を酢酸ェチルーテトラヒドロフラン混合溶媒に 溶解し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、キナゾリン 6—カルボキシリツ クアシッド（15mg, 0. 086mmol, 22%)を得た。このものは精製することなく次の 反応に用いた。
1H-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm)： 8.09 (1H, d, J=8.8Hz), 8.44 (1H, dd,
6
J=2.0, 8.8Hz), 8.83 (1H, d, J=2.0Hz), 9.39 (1H, s), 9.79 (1H, s).
製造例 I 1.キノキサリン 6 カルボキシリックアシッド
キノキサリン— 6 カルボキシリックアシッド メチルエステル（2084mg, 11. 07mm ol)のエタノール溶液（25mL)に IN水酸化ナトリウム水溶液（25mL)をカ卩え、加熱還 流下、 4時間攪拌した。反応混合物に 1N塩酸を加え pHを 4に調整した後、析出した 固体を濾取し、水およびイソプロパノールで洗浄後、乾燥することにより標記化合物（ 1477mg, 8. 479mmol, 76. 6%)を固体として得た。
1H-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm)： 8.18 (1H, d, J=8.4Hz), 8.29 (1H, dd,
6
J=8.4, 1.2Hz), 8.61 (1H, d, J=1.2Hz), 9.00—9.07 (2H, m).
製造例 T 1. 2. 2—ジメチルー N ピリジン 2—ィループ口ピオナミド
2 アミノビリジン（3. lg, 33mmol)およびトリェチルァミン (6. 9mL, 49mmol)を ジクロロメタン（40mL)に溶解し，氷冷下 2, 2—ジメチルプロピオ-ルクロリド（4. 5m L, 36mmol)をカ卩え、同温で 2時間攪拌した。水をカ卩ぇ抽出し、飽和炭酸水素ナトリ ゥム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムにより乾燥した。減圧 下溶媒を留去し、標記化合物 (6. Og, 34mmol, 102%)を白色固体として得た。 JH-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm)： 1.27 (9H, s), 7.03 (1H, ddd, J=l.l, 4.9,
3
7.3Hz), 7.68-7.72 (1H, m), 8.02 (1H, s), 8.23-8.27 (2H, m).
製诰例 T 2. N—（3 ホルミルピリジン 2 ィル) 2. 2—ジメチルプロピオナミド
tert—ブチルリチウム（1. 5Mペンタン溶液， 10mL, 15mmol)およびジェチルェ 一テル (50mL)の混合液に、 78°Cで製造 ί歹 1に記載の 2, 2 ジメチルー Ν ピリジ ンー2—ィループ口ピオナミド (900mg, 5. Ommol)のジェチルエーテル (10mL)溶液 を滴下し、同温で 90分攪拌した。同温下モルホリン 4 カルバルデヒド (1. OmL, 1 Ommol)を滴下し、徐々に室温まで昇温した。反応液に水およびテトラヒドロフランを 加え分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン:酢酸ェチル = 1 :4)により精製し、標記化合物 (880mg, 4. 3mmol, 85%)を白色固体として得た。
1H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm)： 1.38 (9H, s), 7.21 (1H, dd, J=4.9, 7.6Hz),
3
8.05 (1H, dd, J=2.0, 7.5Hz), 8.69 (1H, dd, J=2.0, 4.9Hz), 9.94 (1H, s), 10.9 (1H, brs).
製造例 T 3. (2 アミノビリジン 3 ィル) メタノール
製造 ί¾ί—2に記載の N—(3 ホルミルピリジン 2—ィル )ー2, 2—ジメチルプロピオナ ミド（500mg, 2. 4mmol)および 5N水酸化ナトリウム水溶液 (7mL)の混合液を、 90 分加熱還流した。放冷後、酢酸ェチルおよびテトラヒドロフランを加え抽出し、飽和食 塩水で洗浄後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メ タノール：酢酸ェチル = 1 : 5)により精製し、標記化合物 (160mg, 1. 2mmol, 53 %)を淡黄色固体として得た。
1H-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm)： 4.31 (2H, s), 5.13 (1H, brs), 5.62 (2H, s),
6
6.51 (1H, dd, J=5.0, 7.3Hz), 7.34-7.36 (1H, m), 7.81-7.82 (1H, m).
製造例 T 4. 2 アミノビリジン 3 カルバルデヒド
製造 ί歹 3に記載の（2 アミノビリジン 3 ィル) メタノール ( 130mg, 1. lmmol) およびジクロロメタン (10mL)の混合液に、室温で二酸化マンガン（1. 3g, 15mmol) を加え、終夜攪拌した。反応液をセライトろ過した後、減圧下溶媒を留去し、標記化 合物 (108mg, 0. 88mmol, 83%)を白色固体として得た。
JH-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm)： 6.75 (1H, dd, J=4.9, 7.5Hz), 7.83 (1H, dd,
3
J=1.9, 7.5Hz), 8.23 (1H, dd, J=1.9, 4.9Hz), 9.86 (1H, s).
製诰例 T 5. 2—ヒドロキシー「1. 81ナフチリジン 3 カルボキシリックアシッド ェチル エステル
製造 f歹 !Π 4に記載の 2 アミノビリジン 3 カルバルデヒド（8. Omg, 0. 066mmol) およびエタノール (2mL)の混合液に、ジェチルマロネート（0. 50mL, 3. 3mmol)お よびピぺリジン（0. 20mL, 2. Ommol)をカ卩え、 70°Cで終夜攪拌した。減圧下溶媒 を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール：酢酸ェチル = 1： 10) により精製し、標記化合物 (9. 2mg, 0. 042mmol, 64%)を白色固体として得た。 1H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm)： 1.43 (3H, t, J=7.1Hz), 4.45 (2H, q,
3
J=7.1Hz), 7.28 (1H, dd, J=4.9, 7.8Hz), 8.04 (1H, dd, J=1.7, 7.9Hz), 8.48 (1H, s), 8.87-8.88 (1H, m), 12.16 (1H, brs).
製造例 T 6. 2 トリフルォロメタンスルホニルォキシー「1. 81ナフチリジン 3 カルボ キシリックアシッド ェチノレエステノレ
製造 ί¾ [ 5に記載の 2—ヒドロキシー [1 , 8]ナフチリジン 3 カルボキシリックアシッド ェチノレエステノレ（95mg, 0. 44mmol)、ジクロロメタン (4mL)および N, N—ジメチ ルホルムアミド（0. 5mL)の混合液に、 N—フヱ-ルービス（トリフルォロメタンスルホン イミド） (230mg, 0. 65mmol)、卜リエチルァミン（0. 18mL, 1. 3mmol)および触媒 量の 4 (ジメチルァミノ)ピリジンをカ卩え、室温で 2. 5時間攪拌した。減圧下溶媒を留 去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン:酢酸ェチル = 1： 1)により 精製し、標記化合物 (22mg, 0. 063mmol, 14%)を白色固体として得た。
1H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm)： 1.49 (3H, t, J=7.1Hz), 4.54 (2H, q,
3
J=7.1Hz), 7.69 (1H, dd, J=4.3, 8.2Hz), 8.41 (1H, dd, J=2.0, 8.4Hz), 9.09 (1H, s), 9.28 (1H, dd, J=2.0, 4.2Hz).
製造例 T 7.「1. 81ナフチリジン 3 カルボキシリックアシッド ェチルエステル
製造 ί歹 !Π— 6に記載の 2—トリフルォロメタンスルホ -ルォキシー [1, 8]ナフチリジン 3 カルボキシリックアシッド ェチルエステル（22mg, 0. 063mmol)、テトラキス（トリ フエ-ルホスフィン）パラジウム（0) (7. 3mg, 0. 0063mmol)、 1ーメチルー 2—ピロリ ジノン (1. 5mL)の混合液に、 N, N—ジイソプロピルェチルァミン（0. 033mL, 0. 19 mmol)およびギ酸（0. 0036mL, 0. 094mmol)カロえ、 100。Cで 45分攪拌した。放 冷後、 NHシリカゲルを用いてろ過し、減圧下溶媒を留去した。残渣に水、酢酸ェチ ルおよびテトラヒドロフランを加え抽出し、飽和食塩水で洗浄後、減圧下溶媒を留去 した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸ェチル)により精製し、標記化合 物 (8. lmg, 0. 040mmol, 64%)を白色固体として得た。
JH-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm)： 1.49 (3H, t, J=7.1Hz), 4.51 (2H, q,
3
J=7.1Hz), 7.61 (1H, dd, J=4.3, 8.2Hz), 8.34 (1H, dd, J=2.0, 8.2Hz), 8.91 (1H, d, J=2.2Hz), 9.25 (1H, dd, J=2.0, 4.2Hz), 9.69 (1H, d, J=2.4Hz).
製造例 K 1. 2—メチルーベンゾォキサゾールー 6 カルボキシリックアシッド メチルェ ステル
4 アミノー 3—ヒドロキシ一べンゾイツクアシッド メチノレエステノレ（2085mg, 12. 47 mmmol)のキシレン（200mL)溶液に、ァセチルクロリド（1. 06mL, 14. 96mmol )、ピリジ -ゥム p—トルエンスルホネート（940mg, 3. 74mmol)およびトリェチル ァミン（2. 09mL, 14. 96mmol)を加え、加熱還流下 8. 5時間攪拌した。反応混 合物に酢酸ェチルを加え、水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、 得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（へキサン 酢酸ェチル系）により精製し
、標記化合物（1917mg, 10. 02mmol, 80. 4%)を得た。
1H-NMR Spectrum (CDC13) δ (ppm)： 2.69 (3H, s), 3.96 (3H, s), 7.68 (1H, d,
J=8.4Hz), 8.05 (1H, dd, J=1.2, 8.4Hz), 8.17 (1H, d, J= 1.2Hz).
製造例 K 2. 2—メチルーベンゾォキサゾールー 6 カルボキシリックアシッド
2—メチルーベンゾォキサゾールー 6 カルボキシリックアシッド メチルエステル（301 mg, 1. 57mmol)のエタノール（10mL)溶液に、 2N水酸化ナトリウム水溶液（10 mL)をカ卩え、室温で 2時間攪拌した。反応混合物に 2N塩酸を加え pHを 4に調整し、 酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥 後、減圧濃縮し、標記化合物（270mg, 1. 52mmol, 97%)を得た。このものは精 製することなく次の反応に用いた。
JH-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm)： 2.64 (3H, s), 7.73 (1H, d, J=8.0Hz),
6
7.93(1H, dd, J=1.2, 8.0Hz), 8.15 (1H, d, J= 1.2Hz).
製诰例 O 1. 2. 3—ジヒドロ— 1H ピロ口「2. 3— blピリジン— 5—カルボ二トリル
1H ピロ口 [2, 3— b]ピリジン（1. Og, 8. 46mmol)、 10%パラジウム カーボン（50 Omg)をギ酸（lOmL)およびトリェチルァミン（10mL)の混合溶液に溶解し、 70°Cで 17時間攪拌した。さらにその反応溶液に 10%パラジウム-カーボン（270mg)をカロえ 、 70°Cで 2時間攪拌した。反応溶液を室温まで冷却し、 5N水酸ィ匕ナトリウム水溶液 を加え、酢酸ェチルおよびテトラヒドロフランで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェ チル:メタノール = 10 : 1)で精製し、 2, 3—ジヒドロ— 1H ピロ口 [2, 3— b]ピリジン（61 4mg, 5. l lmmol, 60%)を淡黄色固体として得た。
得られた 2, 3—ジヒドロ一 1H—ピロ口 [2, 3— b]ピリジン（614mg, 5. l lmmol)およ び N—ブロモスクシンイミド（1. 09g, 6. 13mmol)を N, N—ジメチルホルムアミド（12 mL)に溶解し，室温で 2. 5時間攪拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶 液を 0°Cで加え、酢酸ェチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マ グネシゥムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフ ィー（へキサン：酢酸ェチル = 3 : 1)で精製し、 5 ブロモ—2, 3—ジヒドロ— 1H ピロ口 [ 2, 3— b]ピリジン（370mg, 1. 86mmol, 36%)を白色固体として得た。
得られた 5 ブロモ—2, 3—ジヒドロ— 1H ピロ口 [2, 3— b]ピリジン（345mg, 1. 73m mol)、ジンク シアニド（305mg, 2. 60mmol)およびテトラキス（トリフエ-ルホスフィ ン）パラジウム（0) (200mg, 0. 173mmol)をジメチルスルホキシド（7mL)に溶解し 、窒素雰囲気下、 120°Cで 4時間攪拌した。反応液を室温まで冷却し、反応溶液に 水および酢酸ェチルを加え、有機層を分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水 硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー（酢酸ェチル)で精製し、標記化合物（167mg, 1. 15mmol, 66%)を淡褐 色固体として得た。
JH-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm)： 3.01 (2H, t, J=8.6Hz), 3.58 (2H, t,
6
J=8.6Hz), 7.46 (1H, s), 7.63 (1H, s), 8.10 (1H, s).
製诰例 O 2. 2. 3—ジヒドロ— 1H ピロ口「2. 3— blピリジン— 5—カルボキシリックァシッ H
製造例 T 6と同様の手法により、製造例 O 1に記載の 2, 3—ジヒドロー 1H ピロ口 [ 2, 3— b]ピリジン 5 カルボ-トリル（167mg, 1. 15mmol)から標記化合物（259m g,定量的)を白色固体として得た。
JH-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm)： 3.00 (2H, t, J=8.6Hz), 3.56 (2H, t,
6
J=8.6Hz), 7.25 (1H, s), 7.59 (1H, s), 8.30 (1H, s).
製诰例 P— 1. 6—ォキソー 1. 6—ジヒドローピリジン 3 カルボキシリックアシッド ェチ ノレエステノレ
6—ヒドロキシ -コチ-ックアシッド（5. 00g, 35. 9mmol)のエタノール（60mL)懸 濁液に 1N塩酸（20mL)をカ卩え、 110°Cで 3時間攪拌した。反応溶液を 0°Cまで冷却 した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸ェチルおよびテトラヒドロフラン で抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル)で精製し、標記化合物（3. 90g, 23. 3mmol, 65%)を白色固体として得た。
JH-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm)： 1.27 (3H, t, J=7.1Hz), 4.23 (2H, q,
6
J=7.1Hz), 6.36 (1H, d, J=9.7Hz), 7.79 (1H, dd, J=2.6, 9.7Hz), 8.03 (1H, d, J=2.6Hz).
製造例 P— 2. 5—ョードー 6—ォキソ— 1, 6—ジヒドロ—ピリジン— 3—カルボキシリックァシ ッド ェチルエステル
製造例 A+— 16と同様の手法により、製造例 P— 1に記載の 6—ォキソー 1, 6 ジヒド ローピリジン 3 カルボキシリックアシッド ェチルエステル（2. OOg, 12. Ommol)力 ら標記化合物（2. 82g, 9. 62mmol, 80%)を白色固体として得た。
JH-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm)： 1.28 (3H, t, J=7.1Hz), 4.23 (2H, q,
6
J=7.1Hz), 8.09 (1H, s), 8.36 (1H, d, J=2.4Hz).
製造例 P— 3. 6 ォキソ 5—トリメチルシラニルェチ二ルー 1, 6—ジヒドロ—ピリジン 3— 力ノレボキシリックアシッド ェチノレエステノレ
製造例 P— 2に記載の 5—ョードー 6 ォキソ—1, 6—ジヒドローピリジン 3 カルボキシ リックアシッド ェチルエステル（1. OOg, 3. 41mmol)、トリメチルシリルアセチレン（6 26 μ 1, 4. 43mmol)、酢酸ノ ラジウム (Π) (7. 66mg, 34 μ mol)、トリフエ-ルホスフ イン（17. 9mg, 68 mol)、ヨウ化銅（I) (13mg, 68 mol)およびブチルァミン（67 4 ^ 1, 6. 82mmol)をテトラヒドロフラン（6mL)に懸濁し、窒素雰囲気下、 40°Cで 16 時間攪拌した。反応液を室温まで冷却した後、水を加え、酢酸ェチルで抽出し、有 機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減 圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 1： 1) で精製し、標記化合物（55 lmg, 2. 09mmol, 61%)を淡褐色固体として得た。 1H-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm)： 0.22 (9H, s), 1.27 (3H, t, J=7.1Hz), 4.23
6
(2H, q, J=7.1Hz), 7.91 (1H, d, J=2.4Hz), 8.07 (1H, d, J=2.4Hz).
製造例 P— 4.フロ「2. 3— blピリジン 5—カルボキシリックアシッド ェチルエステル 製造例 P— 3に記載の 6 ォキソ 5—トリメチルシラ -ルェチュル 1 , 6—ジヒドローピリ ジン 3—力ノレボキシリックアシッド ェチノレエステノレ（545mg, 2. 07mmol)およびョ ゥ化銅（I) (5. 9mg, 31 mol)をエタノール（7mL)およびトリェチルァミン（3mL)に 懸濁させ、 75°Cで 20時間攪拌した。反応液を室温まで冷却した後、反応溶液に炭 酸カリウム（572mg, 4. 14mmol)を加え、さらに 75°Cで 5時間攪拌した。反応液を 0 °Cまで冷却した後、水を加え、析出した固体をろ取し、標記化合物（303mg)を褐色 固体として得た。さらに、母液に酢酸ェチルを加え抽出し、有機層を飽和食塩水で洗 浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去、残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー（へキサン:酢酸ェチル = 1 : 1)で精製し、標記化合物（33mg, 0 . 17mmol)を白色固体として得た。
1H-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm)： 1.36 (3H, t, J=7.1Hz), 4.38 (2H, q,
6
J=7.1Hz), 7.16 (1H, d, J=2.4Hz), 8.25 (1H, d, J=2.2Hz), 8.69 (1H, d, J=1.8Hz), 8.87 (1H, d, J=2.0Hz).
製造例 Q+—1.イミダゾ「1. 2 alピリジンー6 カルボキシリックアシッド （5—(3 フル オロフエノキシ)チオフ ン 2—ィルメチル)アミド
イミダゾ [1, 2— a]ピリジン 6 カルボキシリックアシッド (87mg, 0. 54mmol)および C— (5— (3—フルオロフエノキシ）チォフェン 2 ィル)メチルァミン (120mg, 0. 54m mol)の N, N—ジメチルホルムアミド (5mL)溶液に、ベンゾトリァゾールー 1ーィルートリス (ジメチルァミノ）ホスホ-ゥム へキサフルォロホスフェート (240mg, 0. 54mmol)お よびトリェチルァミン (0. 15mL, 1. 08mmol)をカ卩え、 80°Cで 40分攪拌した。反応溶 液に水と酢酸ェチルを加え分配し、有機層を水で 2回洗浄した。有機層にシリカゲル をカロえ溶媒を減圧留去し吸着させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン：酢 酸ェチル = 1 : 1ついで酢酸ェチル)にて精製し、標記化合物 (90mg, 0. 25mmol, 45. 4%)を淡褐色油状物として得た。
JH-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm)： 4.55 (2H, d, J=5.6Hz), 6.58 (1H, d,
6
J=4.0Hz), 6.83 (1H, d, J=4.0Hz), 6.90— 7.00 (3H, m), 7.40 (1H, ddd, J=8.0, 8.0, 8.0Hz), 7.57-7.66 (3H, m), 8.04 (1H, s), 9.12 (1H, d, J=0.8Hz), 9.20 (1H, t, J=5.6Hz).
製造例 R— 1. 2. 6—ジァミノ— 5—ョードー-コチニックアシッド ェチルエステル
製造例 A— 14に記載の 2, 6—ジアミノー-コチニックアシッド ェチルエステル（1. 4 g, 7. 7mmol)の N, N—ジメチルホルムアミド（15mL)溶液に N—ョードスクシンイミド (2. 09g, 9. 3mmol)を加え、室温で 1時間攪拌した。反応液をチォ硫酸ナトリウム 五水和物の飽和水溶液に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗 い、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン = 1 : 1)で精製して標記化合物（0. 84g, 2. 7 mmol, 35. 5%)を得た。
1H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm)： 1.36 (3H, t, J=7.2Hz), 4.27 (2H, q, J=7.2Hz),
3
5.10 (2H, brs), 8.23 (1H, s).
製造例 R— 2. 6—ァミノ— 1H ピロ口「2. 3— blピリジン 5—カルボキシリックアシッド ェ チルエステル
エトキシアセチレン（0. 7mL, 40%へキサン溶液， 2. 83mmol)に氷冷下力テコー ルボラン（2. 7mL, 1Mテトラヒドロフラン溶液， 2. 7mmol)を滴下し、 1時間室温に て攪拌した。さらに 70°Cで加熱して 2時間攪拌し、室温に戻した。この反応液に製造 例 R— 1に記載の 2, 6—ジァミノ— 5—ョードー-コチニックアシッド ェチルエステル（41 5mg, 1. 35mmol)のテトラヒドロフラン（5. 5mL)溶液、テトラキス（トリフエ-ルホス フィン）パラジウム（0) (48mg, 0. 042mmol)および水酸化ナトリウム（160mg, 4m mol,粉末)を加え、加熱還流下、 7時間 30分攪拌した。再び反応液を室温にもどし 、 2N塩酸 (4. 7mL, 9. 4mmol)をカ卩えて 60時間室温にて攪拌した。反応終了後、 反応液を留去してジェチルエーテルを用いて分液を行った。水層を分取して氷冷下 5N水酸ィ匕ナトリウム水溶液で中和した後、酢酸ェチルで抽出した。有機層を無水硫 酸マグネシウムで乾燥して濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸ェチル：へキサン = 2 : 1)で精製し、標記化合物（97mg, 0. 47mmol, 35%) を得た。
1H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm)： 1.41(3H, t, J=7.2Hz), 4.36(2H, q, J=7.2Hz),
3
6.28-6.42(3H, m), 6.99— 7.02(1H, m), 8.49(1H, s), 9.19(1H, brs).
製造例 R— 3. 2. 3—ジヒドロ— 1H ピロ口「2. 3— blピリジン
1H ピロ口 [2, 3— b]ピリジン（1. OOg, 8. 46mmol)および 10%パラジウム カーボ ン（500mg)をギ酸（lOmL)およびトリェチルァミン（10mL)の混合溶液に溶解し、 7 0°Cで 87時間攪拌した。さらにその反応溶液に 10%パラジウム-カーボン (400mg) を加え、 70°Cで 9. 5時間攪拌した。反応溶液を室温まで冷却し、 5N水酸ィ匕ナトリウ ム水溶液を加え、酢酸ェチルおよびテトラヒドロフランで抽出し、有機層を無水硫酸 マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一（酢酸ェチル:メタノール = 10 : 1)で精製し、標記化合物（219mg, 1. 82mmol, 22%)を淡黄色固体として得た。
1H-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm)： 2.94 (2H, t, J=8.4Hz), 3.43 (2H, t,
6
J=8.4Hz), 6.27 (1H, s), 6.39 (1H, dd, J=5.3, 7.0Hz), 7.22 (1H, d, J=7.0Hz), 7.66 (1 H, d, J=4.9Hz).
製造例 R— 4. 5—ブロモ—2. 3—ジヒドロ— 1H—ピロ口「2. 3— blピリジン
製造例 R— 3に記載の 2, 3—ジヒドロ— 1H—ピロ口 [2, 3— b]ピリジン（15mg, 0. 13m mol)および N—ブロモスクシンイミド（24mg, 0. 14mmol)を N, N—ジメチルホルム アミド (0. 5mL)に溶解し、室温で 15時間攪拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリ ゥム水溶液を 0°Cでカ卩え、酢酸ェチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無 水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 5 : 1)で精製し、標記化合物（12mg, 60 mol, 48%)を白色固体として得た。
JH-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm)： 2.98 (2H, t, J=8.8Hz), 3.48 (2H, t,
6
J=8.8Hz), 6.60 (1H, s), 7.37 (1H, d, J=l.lHz), 7.71 (1H, d, J=2.4Hz).
製诰例 R— 5. 5—ブロモ—1H—ピロ口「2. 3— blピリジン
製造例 R— 4に記載の 5—ブロモ—2, 3—ジヒドロ— 1H—ピロ口 [2, 3— b]ピリジン（600 mg, 3. Olmmol)および 2, 3—ジクロロ一 5, 6—ジシァノー 1, 4一べンゾキノン（753m g, 3. 31mmol)をトルエン（15mL)に溶解し、窒素雰囲気下、 40分加熱還流した。 反応液を室温まで冷却し、水および酢酸ェチルを加え、有機層を分配し、有機層を 飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 5： 1)で精製し、標記 化合物（260mg, 1. 32mmol, 44%)を白色固体として得た。
1H-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm)： 6.40—6.48 (1H, m), 7.50-7.60 (1H, m),
6
8.20 (1H, s), 8.30 (1H, s), 11.9 (1H, s).
製造例 R-6. 1H—ピロ口「2. 3-blピリジン- 5—カルボ二トリル
製造例 R— 5に記載の 5—ブロモ—1H—ピロ口 [2, 3— b]ピリジン（90mg, 0. 46mmol )、ジンク シアニド（80mg, 0. 69mmol)およびテトラキス（トリフエ-ルホスフィン）パ ラジウム（0) (53mg, 46 /z mol)を N—メチルー 2 ピロリジノン（2mL)に溶解し、窒素 雰囲気下、 110°Cで 4. 5時間攪拌した。反応液を室温まで冷却し、反応溶液に水お よび酢酸ェチルを加え、有機層を分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸 マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一（へキサン：酢酸ェチル = 5 : 1)で精製し、標記化合物（48mg, 0. 34mmol, 73 %)を白色固体として得た。
JH-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm)： 6.55— 6.68(1H, m), 7.65-7.78 (1H, m),
6
8.52 (1H, s), 8.60 (1H, s), 12.3 (1H, brs).
製造例 R-7. 1H—ピロ口「2. 3-blピリジン- 5—カルボキシリックアシッド
製造例 T 6と同様の手法により、製造例 R— 6に記載の 1H ピロ口 [2, 3— b]ピリジン — 5 -カルボ-トリル（47mg, 0. 33mmol)から標記化合物（47mg, 0. 29mmol, 88 %)を白色固体として得た。
JH-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm)： 6.57—6.63 (1H, m), 7.55-7.62 (1H, m),
6
8.51 (1H, s), 8.79 (1H, s), 12.0 (1H, s), 12.7 (1H, brs).
製诰例 S— 1. 3—アミノー 2 ブロモピリジン
2—ブロモー 3—-トロピリジン（3g, 15mmol)をテトラヒドロフラン（15mL)および水（ 5mL)の混合溶液に溶解し、鉄粉（lg, 18mmol)および塩ィ匕アンモ-ゥム（2g, 37 mmol)を加えて 60°Cから 70°Cで 5時間攪拌した。反応終了後、反応液をセライトろ 過し、飽和食塩水を加えて酢酸ェチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウム で乾燥後濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル:へ キサン = 1 :4)で精製し、標記化合物 (2. 6g, 15mmoU定量的)を得た。
1H-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm): 5.47 (2Η, brs), 7.07-7.09 (2H, m), 7.54
6
(1H, dd, J=2.0, 3.6Hz).
製造例 S— 2. (2—ブロモーピリジン 3 ィル)力ルバミックアシッド ェチルエステル 製造例 S—1に記載の 3—ァミノ— 2—ブロモピリジン（1. 4g, 8. lmmol)をピリジン（1 OmL)に溶解し、氷冷下ェチル クロ口ホルメート（0. 93mL, 9. 7mmol)を滴下して 室温で 2時間攪拌した。反応終了後、反応液を飽和食塩水に注ぎ、酢酸ェチルで抽 出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮して得られた残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン = 1 :4)で精製し、標記化合物（0. 56g, 2. 3mmol, 28%)を得た Q
1H-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm): 1.22 (3H, t, J=7.2Hz), 4.12 (2H, q,
6
J=7.2Hz), 7.43 (1H, dd, J=4.8, 8.0Hz), 7.92 (1H, dd, J=1.6, 8.0Hz), 8.17 (1H, dd, J=1.6, 4.8Hz), 9.10 (1H, brs).
製造例 S— 3. (2—トリメチルシラニルェチ二ルーピリジン— 3 ィル)力ルバミックアシッド ェチノレエステノレ
製造例 S— 2に記載の (2—ブロモーピリジン 3 ィル)力ルバミックアシッド ェチルェ ステル（395mg, 1. 6mmol)、ジクロ口ビス（トリフエ-ルホスフィン）パラジウム（II) (2 Omg, 0. 028mmol)、卜リエチルァミン（0. 25mL, 1. 8mmol)、ヨウィ匕銅（I) (lOmg , 0. O5mmol)およびトリメチルシリルアセチレン（0. 131mL, 2. 4mmol)の混合物 を封管に入れ、 100°Cにて 4時間加熱した。反応終了後、反応混合物を水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮して得られ た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン = 1： 2)で精製し 、標記化合物（0. 42g, 1. 6mmol,定量的）を得た。
JH-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm): 0.24 (9H, s), 1.21 (3H, t, J=7.2Hz), 4.12
6
(2H, q, J=7.2Hz), 7.38 (1H, dd, J=4.8, 8.4Hz), 7.88-7.96 (1H, m), 8.29 (1H, dd,
J=1.6, 4.8Hz), 8.82 (1H, brs).
製诰例 S— 4. 1H—ピロ口「3. 2— blピリジン
製造例 S— 3に記載の (2—トリメチルシラ-ルェチ-ルーピリジン 3 ィル)力ルバミツ クアシッド ェチルエステル（0. 42g, 1. 6mmol)をエタノール（8mL)に溶解し、ナト リウムエトキシド（204mg, 3mmol)を加え、加熱還流下、 1時間攪拌した。反応終了 後、反応液を飽和食塩水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネ シゥムで乾燥後、濃縮して得られた固体を溶媒 (ジェチルエーテル：へキサン = 1： 2) で洗い、標記化合物（0. 12g, lmmol, 63. 5%)を得た。
1H-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm): 6.50—6.54 (1Η, m), 7.06 (1H, dd, J=4.8,
6
8.4Hz), 7.58-7.62 (1H, m), 7.72-7.76 (1H, m), 8.26—8.30 (1H, m), 11.2 (1H, brs). 製造例 T - 1. 3—ジクロロメチルー 2—二 ローチォフェン カリウム tert ブトキシド（23. OmL, 1. OMテトラヒドロフラン溶液， 23. 2mmol)の N, N—ジメチルホルムアミド（20mL)溶液に、— 78°Cで 2— -トローチォフェン（1. OOg , 7. 74mmol)のクロ口ホルム（682 1, 8. 51mmol)および Ν, N—ジメチルホルム アミド（2mL)混合溶液を滴下し、 5分攪拌した後、メタノールおよび酢酸を 0°Cで加え た。反応溶液に飽和食塩水を加え、酢酸ェチルで抽出した。溶媒を減圧留去し、残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 20： 1)で精製し、標 記化合物（1. 54g, 7. 26mmol, 94%)を淡褐色固体として得た。
JH-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm)： 7.54 (1H, d, J=5.7Hz), 7.57 (1H, d, J=5.7Hz),
3
7.64 (1H, s).
製诰例 T 2. 2—二トローチォフェン 3 カルバルデヒド
製造例 T 1に記載の 3—ジクロロメチルー 2—-トローチォフェン（1. 54g, 7. 26mm ol)をギ酸（lOmL)に溶解し、窒素雰囲気下、 24時間加熱還流した。反応溶液に 5 N水酸ィ匕ナトリウム水溶液を 0°Cでカ卩え、酢酸ェチルで抽出し、有機層を飽和食塩水 で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 10： 1)で精製し、標記化合物 (472 mg, 3. OOmmol, 41%)を淡褐色固体として得た。
JH-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm)： 7.49 (1H, d, J=5.5Hz), 7.54 (1H, d, J=5.7Hz),
3
10.62 (1H, s).
製诰例 T 3. 2— (2—二トローチォフェン 3 ィル)一「1. 3トジォキソラン
製造例 T 2に記載の 2—-トローチォフェン 3 カルバルデヒド（367mg, 2. 33m mol)、エタン— 1, 2—ジオール（651 ΐ, 11. 7mmol)およびトルエン— 4—スルホ-ッ クアシッド 一水和物（40mg, 0. 233mmol)をトルエン（8mL)に溶解し、加熱還流 下、 2. 5時間攪拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を 0°Cで加え、酢 酸ェチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウム で乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキ サン：酢酸ェチル = 5 : 1)で精製し，標記化合物（304mg, 1. 51mmol, 65%)を白 色固体として得た。
JH-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm)： 4.07-4.15 (4H, m), 6.51 (1H, s), 7.25 (1H, d, J=5.5Hz), 7.45 (1H, d, J=5.5Hz).
製造例 T 4. 2 アミノーチォフェン 3 カルバルデヒド
製造例 T-3に記載の 2- (2-ニトロ-チォフェン- 3-ィル) -[1, 3]ジォキソラン（ 150 mg, 0. 746mmol)、鉄粉（208mg, 3. 73mmol)および塩化アンモ-ゥム（80mg , 1. 49mmol)をエタノール（3mL)および水（0. 75mL)の混合溶媒に懸濁し、 90 °Cで 5時間攪拌した。反応液を室温まで冷却した後、セライトろ過した。ろ液を減圧留 去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 5 : 1)で精 製し、標記化合物（38mg, 0. 30mmol, 40%)を赤色油状物として得た。
JH-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm)： 6.19 (1H, d, J=5.7Hz), 6.67 (2H, brs), 6.90
3
(1H, d, J=5.7Hz), 9.69 (1H, s).
製诰例 T 5. 6 アミノ―チエノ「2. 3— blピリジン 5—カルボ-トリル
製造例 T 4に記載の 2 アミノーチォフェンー3 カルバルデヒド（38mg, 0. 30mmo 1)およびマロノ-トリル（20mg, 0. 30mmol)を、ピぺリジン（数滴）を添カ卩したエタノ ール（lmL)に溶解し、加熱還流下、 1時間攪拌した。反応溶液を室温まで冷却し、 溶媒を減圧留去した。残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン:酢酸 ェチル = 10 : 1)で精製し、標記化合物（50mg, 0. 29mmol, 96%)を白色固体とし て得た。
JH-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm)： 7.00 (2H, s), 7.18 (1H, d, J=6.0Hz), 7.42
6
(1H, d, J=6.0Hz), 8.40 (1H, s).
製造例 T 6. 6 アミノーチェノ「2. 3— blピリジン 5 カルボキシリックアシッド
製造例 T 5に記載の 6 アミノ―チエノ [2, 3— b]ピリジン— 5 カルボ-トリル（104m g, 0. 594mmol)を水（1. 5mL)および硫酸（1. 5mL)の混合溶液に溶解し、加熱 還流下 3時間攪拌した。反応溶液に 0°Cで 5N水酸ィ匕ナトリウム水溶液を加え、中性 にした。析出した固体をろ取し、標記化合物（65mg, 0. 33mmol, 56%)を淡黄色 固体として得た。
1H-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm)： 7.19 (1H, d, J=5.9Hz), 7.25 (1H, d,
6
J=6.0Hz), 8.48 (1H, s).
製造例 T - 7. 6 アミノーチェノ「2. 3— blピリジン 5—カルボキシリックアシッド メチル エステル
6 アミノーチェノ [2, 3— b]ピリジン 5 カルボキシリックアシッド（44mg, 0. 23mm ol)をメタノール（lmL)および硫酸 (0. 5mL)の混合溶液に溶解し、加熱還流下、 2 4時間攪拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を 0°Cで加え、酢酸ェチ ルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶 媒を減圧留去し、残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン:酢酸ェチ ル = 2 : 1)で精製し、標記化合物（34mg, 0. 16mmol, 72%)を白色固体として得 た。
JH-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm)： 3.93 (3H, s), 7.09 (1H, d, J=6.0Hz), 7.11 (1H,
3
d, J=6.0Hz), 8.54 (1H, s).
製诰例 T 8. 6—ォキソー 6. 7 ジヒドローチエノ「2. 3— blピリジン 5—カルボキシリック アシッド メチルエステル
製造例 T 7に記載の 6 アミノーチェノ [2, 3— b]ピリジン 5 カルボキシリックァシッ ド メチノレエステノレ（10mg, 48 mol)、ナトリウム ナイトライト（lOmg, 144 μ mol) をホスフィニックアシッド (0. 5mL)に溶解し、 0°Cで 1時間攪拌した。反応溶液に飽 和炭酸水素ナトリウム水溶液を 0°Cで加え、酢酸ェチルで抽出し、有機層を無水硫酸 マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一（へキサン:酢酸ェチル = 1 : 1)で精製し、標記化合物（lOmg, 48 ^ mol,定量的 )を白色固体として得た。
1H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm)： 4.03 (3H, s), 7.21 (1H, d, J=5.9Hz), 7.34 (1H,
3
d, J=6.0Hz), 8.61 (1H, s), 11.4 (1H, s).
製造例 T 9. 6 トリフルォロメタンスルホ二ルォキシーチエノ「2. 3— blピリジン 5—力 ルボキシリックアシッド メチルエステル
製造例 T 8に記載の 6 ォキソ—6, 7—ジヒドローチエノ [2, 3— b]ピリジン 5 カルボ キシリックアシッド メチルエステル（9mg, 43 μ mol)、 N フエ-ルトリフルォロメタン スルホンイミド（23mg, 65 mol)およびジメチルーピリジン 4ーィルーアミン（触媒量） をジクロロメタン (0. 5mL)に溶解し、室温で 18. 5時間攪拌した。反応溶液に水を加 え、酢酸ェチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで 乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサ ン：酢酸ェチル = 3 : 1)で精製し、標記化合物（lOmg, 29 /z mol, 68%)を白色固体 として得た。
1H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm)： 4.03 (3H, s), 7.43 (1H, d, J=5.9Hz), 7.73 (1H,
3
d, J=5.9Hz), 8.87 (1H, s).
製造例 T 10.チエノ「2. 3— blピリジン 5 カルボキシリックアシッド メチルエステル 製造例 T 9に記載の 6—トリフルォロメタンスルホ-ルォキシーチエノ [2, 3— b]ピリジ ンー 5 カルボキシリックアシッド メチルエステル（lOmg, 29 μ mol)、テトラキス（トリ フエ-ルホスフィン）ノ《ラジウム（0) (3. 4mg, 2. 9 /z mol)、ギ酸（1. 7 μ ΐ, 44 μ mol )および N, N—ジイソプロピルェチルァミン（15 μ \, 87 μ mol)を 1ーメチルー 2 ピロリ ドン (0. 5mL)に溶解し、 100°Cで 1. 5時間攪拌した。反応溶液を室温まで冷却し、 水および酢酸ェチル加え有機層を分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫 酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣を NHシリカゲルカラムクロマト グラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 5： 1)で精製し、標記化合物（7mg,定量的）を白 色固体として得た。
JH-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm)： 3.99 (3H, s), 7.36 (1H, d, J=6.4Hz), 7.62 (1H,
3
d, J=6.0Hz), 8.70 (1H, d, J=1.6Hz), 9.17 (1H, d, J=2.0Hz).
製诰例 U— 1.チォフェンー3—ィルー力ルバミックアシッド tert ブチルエステル
チォフェン— 3 カルボキシリックアシッド（2. 50g, 19. 5mmol)、ジフエ-ルホスホ リル アジド（4. 62mL, 21. 5mmol)、トリェチルァミン（3. 26mL, 23. 4mmol)を t ert—ブタノール（50mL)に溶解し、加熱還流下 3. 5時間攪拌した。反応溶液に水を 0°Cでカ卩え、酢酸ェチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネ シゥムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン：酢酸ェチル = 10 : 1)で精製し、標記化合物（3. 33g, 16. 7mmol, 86 %)を白色固体として得た。
1H-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm)： 1.46 (9H, s), 6.97 (1H, d, J=5.2Hz), 7.16
6
(1H, s), 7.38 (1H, m), 9.61 (1H, s).
製造例 U— 2. (2 ホルミルーチォフェン 3 ィル）—力ルバミックアシッド tert—ブチ ノレエステノレ
製造例 U— 1に記載のチォフェン 3—ィルー力ルバミックアシッド tert ブチルエス テル（1. 00g, 5. 02mmol)をテトラヒドロフラン（20mL)に溶解し、— 78°Cで n—ブチ ルリチウム（2. 47Mへキサン溶液， 4. 47mL, 11. Ommol)を加え、— 78。Cで 1時間 攪拌した。 反応溶液に N, N—ジメチルホルムアミド（466 μ 1, 6. 02mmol)を 78 °Cで加え、室温で 1時間攪拌した。反応溶液に水を加え、酢酸ェチルで抽出し、有 機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し 、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン:酢酸ェチル = 10 : 1)で精製し 、標記化合物（1. 14g,定量的）を無色油状物として得た。
JH-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm)： 1.50 (9H, s), 7.60 (1H, d, J=5.3Hz), 8.02
6
(1H, d, J=5.3Hz), 9.94 (1H, s), 10.1 (1H, s).
製诰例 U— 3. 5 アミノーチェノ「3. 2— blピリジン 6—カルボ-トリル
製造例 U 2に記載の（2 ホルミルーチォフェン 3 ィル)一力ルノ ミックアシッド te rt ブチルエステル（500mg, 2. 20mmol)およびマロノ-トリル（153mg, 2. 31m mol)を、ピぺリジン (触媒量)を添加したエタノール（10mL)に溶解し、加熱還流下、 1時間攪拌した。反応溶液を室温まで冷却し、析出した固体をろ取し、標記化合物（ 215mg, 1. 23mmol, 56%)を白色固体として得た。
JH-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm)： 6.76 (2H, s), 7.22 (1H, dd, J=0.73,
6
5.5Hz), 8.22 (1H, d, J=5.5Hz), 8.64 (1H, s).
製造例 U— 4. 5 アミノーチェノ「3. 2— blピリジン 6 カルボキシリックアシッド
製造例 T 6と同様の手法により、製造例 U— 3に記載の 5 アミノーチェノ [3, 2— b]ピ リジン 6 カルボ-トリル（208mg, 1. 19mmol)から標記化合物（200mg)を白色 固体として得た。
1H-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm)： 7.27 (1H, dd, J=0.73, 5.5Hz), 8.28 (1H, d,
6
J=5.5Hz), 8.92 (1H, s).
製造例 U +— 1. 5—才キソー 4. 5 ジヒドローチエノ「3. 2— blピリジン— 6—カルボキシリ ックアシッド （5—フエノキシーチォフェン 2 ィルメチル) アミド
製造例 T 8と同様の手法により、製造例 U— 4に記載の 5 アミノーチェノ [3, 2— b]ピ
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£90 0請 Zdf/ェ:) d 9ε i- 6.0CC0/S00Z OAV 溶液に水（lOOmL)を加え、ジェチルエーテル (50mL)で抽出し、食塩水（150mL) で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した後、減圧留去し、赤 色油状物の残渣（0. 462g)を得た。この残渣の 0. 2gを薄層シリカゲルクロマトグラフ ィー（へキサン：酢酸ェチル = 1： 1)にて精製し、標記化合物（50mg, 0. 2mmol)を 淡黄色油状物として得た。
1H-NMR Spectrum (Acetone— d ) δ (ppm) :1.31(3Η, t, J=7.2 Hz), 4.66(2H, q, .1=7.2
6
Hz), 7.60(1H, dd, J=8.4, 4.4 Hz), 7.86(1H, m), 8.13(1H, d, J=8.8 Hz), 8.18(1H, m), 8.41(1H, m), 9.01(1H, m).
MS m/e (ESI) 360(MH+)
製诰例 X— 1. 4 クロローキナゾリン
4ーヒドロキシキナゾリン（7. 94g, 52. 3mmol)にォキシ塩化リン（64mL, 687mm ol)および五塩化リン（14. 89g, 71. 50mmol)を加え、加熱還流下、 20分攪拌した o反応混合物を減圧濃縮し、残渣をクロ口ホルムに溶解した。クロ口ホルム溶液を氷 に注ぎ、濃アンモニア水を加え pHを 10に調整した後、分液した。水層をクロ口ホルム で抽出し、合わせたクロ口ホルム層を水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウム で乾燥後、減圧濃縮し、標記化合物（8. 03g, 48. 8mmol, 93%)を得た。このもの は精製することなぐ次の反応に用いた。
JH-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm)： 7.64(1H, dd, J=7.2, 8.0Hz), 7.81(1H, d,
6
J=8.0Hz), 7.93(1H, ddd, J=0.8, 7.2, 8.0Hz), 8.16(1H, dd, J=0.8, 8.0Hz), 8.86 (1H, brs).
製造例 Z— 1.キノリン 6 カルバルデヒド
窒素雰囲気下、—70°Cに冷却した 6 ブロモキノリン (5g, 24. Ommol)のジェチル エーテル（20mL)溶液に n ブチルリチウム（19. 2mL ; l. 5Mへキサン溶液）を滴 下し、さらに N, N—ジメチルホルムアミド（3. 7mL, 48. Ommol)のジェチルエーテ ル溶液を加え 70°Cで 2時間撹拌した。反応液を室温まで戻した後、飽和塩化アン モニゥム水溶液をカ卩え、酢酸ェチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶 媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル系）で 精製し、標記化合物（320mg, 8. 5%)を黄色油状物として得た。 Ή-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm)： 7.52— 7.56(1H, m), 8.21— 8.22(2H, m), 8.33—
3
8.36(1H, m), 8.37(1H, s), 9.06— 9.07(1H, m), 10.2(1H, s).
製造例 Z— 2. 4—ブロモー 1ーブチルー 2 メチルベンゼン
氷水で冷却した 3 ブロモトルエン（25g, 0. 146mol)および n—ブチリルクロリド（2 2. 9mL, 0. 129mol)の二硫化炭素（lOOmL)溶液に、塩化アルミニウム（38. 9g, 0. 292mol)を数回に分けて加え、徐々に室温まで戻しながら 18時間撹拌した。反 応液を氷水（120mL)および濃塩酸（10mL)の混合液に注ぎ込み、 10分撹拌した。 その後、へキサンで抽出し、水と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にて洗浄し、無水硫 酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一（へキサン：酢酸ェチル系）で精製し、 1 (4ーブロモー 2—メチルー 1 フエ-ル)ーブ タン- 1-オン（7. 77g, 22%)を淡黄色油状物として得た。得られたィ匕合物のジェチ レングリコール（40mL)溶液に、ヒドラジン一水和物（4. 52g, 90. 2mmol)および水 酸化カリウム（4. 16g, 74. Immol)をカ卩え、 80°Cで 2時間撹拌し、さらに 160°Cで終 夜撹拌した。反応液を室温まで戻し、へキサンと水を加え分配し、有機層を水で洗浄 後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィー（へキサン:酢酸ェチル系）で精製し、標記化合物（5. Olg, 69%)を 無色油状物として得た。
JH-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm)： 0.90(3H, t, J=.2Hz), 1.32— 1.36(2H, m), 1.51
3
-1.55(2H, m), 2.27(3H, s), 2.52(2H, t, J=7.6Hz), 6.98(1H, d, J=8.0Hz), 7.23(1H, dd, J=2.0Hz, 8.0Hz), 7.26-7.27(lH, m).
製造例 Z +—1. (4ーブチルー 3—メチルーフエニル) キノリン 6—ィルーメタノール
窒素雰囲気下、テトラヒドロフラン（2. 5mL)に、マグネシウム（83mg, 3. 40mmol )、 4 ブロモ 1—ブチルー 2 メチルベンゼン（722mg, 3. 18mmol)および開始剤と して触媒量の 1, 2—ジブロモェタンをカ卩え、加熱還流下、 10分撹拌した。この溶液を 0°Cまで冷却し、キノリン 6 カルバルデヒド（lOOmg, 6. 36mmol)のテトラヒドロフ ラン（12mL)溶液を加え、さらにその温度で 1時間撹拌した。反応液に飽和塩化アン モ -ゥム水溶液をカ卩え、クロ口ホルムにて抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン:酢酸ェチル系） で精製し、標記化合物（152mg, 78%)を黄色固体として得た。
1H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm)： 0.93(3H, t, J=7.2Hz), 1.34— 1.43(2H, m),
3
1.49-1.57(2H, m), 1.64(1H, brs), 2.28(3H, s), 2.57(2H, t, J=8.0Hz), 5.97(1H, brs), 7.10-7.17(3H, m), 7.38-7.42(lH, m), 7.66— 7.68(1H, m), 7.93(1H, s), 8.03—8.05(1 H, m), 8.16— 8.18(1H, m), 8.87— 8.88(1H, m).
製造例 Z+—2.キノリン 6 カルボキシリックアシッド （4一べンジルォキシフ ニル） —アミド
6 キノリンカルボキシリックアシッド (500mg, 2. 89mmol)および 4一べンジルォキ シフエ-ルァミン（68 lmg, 2. 89mmol)のジクロロメタン（25mL)溶液にベンゾトリア ゾーノレ 1 イノレオキシトリス（ジメチノレアミノ）ホスホ-ゥム へキサフノレオ口ホスフエ一 ト（1. 53g, 3. 47mmol)およびトリェチルァミン（0. 96mL, 6. 94mmol)を加え、室 温で終夜撹拌した。溶媒を留去し、残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へ キサン:酢酸ェチル系）で精製し、標記化合物（194mg, 19%)を白色固体として得 た。
JH-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm)： 5.11(2H, s), 7.00-7.02(2H, m), 7.32-
3
7.45(5H, m), 7.48— 7.51(1H, m), 7.57-7.59(2H, m), 7.86(1H, brs), 8.11— 8.14(1H, m), 8.19-8.2K1H, m), 8.26— 8.28(1H, m), 8.38— 8.39(1H, m), 9.00— 9.01(1H, m). 製诰例 Z + -3. 4 ベンジルォキシー N—キノリンー 6—ィルーベンズアミド
6—ァミノキノリン (500mg, 3. 47mmol)および 4—ベンジルォキシベンゾイツクァシ ッド（792mg, 3. 47mmol)のジクロロメタン（25mL)溶液にベンゾトリァゾールー 1— ィルォキシトリス（ジメチルァミノ）ホスホ-ゥム へキサフルォロホスフェート（1. 84g, 4. 16mmol)およびトリェチルァミン（0. 58mL, 4. 16mmol)をカ卩え、室温で終夜 撹拌した。溶媒を留去し、残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン:酢 酸ェチル系）で精製し、標記化合物（218mg, 18%)を白色固体として得た。
1H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm)： 5.16(2H, s), 7.08—7.10(2H, m), 7.36—
3
7.47(6H, m), 7.65— 7.68(1H, m), 7.89— 7.91(2H, m), 7.97(1H, brs), 8.08— 8.10(1H, m), 8.15-8.17(1H, m), 8.49— 8.50(1H, m), 8.84— 8.86(1H, m).
製造例 1. 4一べンジルォキシベンジルァミン 4一べンジルォキシベンジルクロリド (25g, 0. 107mol)を N, N—ジメチルホルムアミ ド（75mL)に溶解した溶液にカリウム フタルイミド（20g, 0. 108mol)を加え、加熱 還流下、 3時間撹拌した。反応液を室温まで戻した後、酢酸ェチルと水を加え分配し 、有機層を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、 2— (4—ベ ンジルォキシベンジル) イソインドールー 1, 3—ジオン（37g,定量的）を薄茶色固体 として得た。
次に、得られた 2— (4—べンジルォキシベンジル) イソインドールー 1, 3—ジオン（37 g,0. 107mol)のエタノール（1L)溶液に、ヒドラジン一水和物（8. 04g, 0. 161mol )を加え、加熱還流下、 8時間撹拌した。反応液を室温まで戻した後、水を加えエタノ ールを減圧下留去した。残渣に酢酸ェチルと水を加え分配し、有機層を水、 2N水酸 化ナトリウム水溶液、水の順で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留 去し、残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 2： 1；以 下、 NHシリカゲルは富士シリシァ製のものを使用した。）で精製し、標記化合物（15 g, 64%)を白色固体として得た。
製诰例 2. 3—べンジルォキシベンジルァミン
氷冷下、 3—べンジルォキシベンジルアルコール（3. Og, 14. Ommol)のジクロロメ タン（30mL)溶液にメタンスルホユルクロリド（1. 39mL, 16. 8mmol)およびトリェチ ルァミン（2. 34mL, 16. 8mmol)を加え、終夜撹拌した。反応液をジクロロメタンで 希釈し、 5%炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した 。溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン:酢酸ェチ ル = 10 : 1)で精製し、 1 ベンジルォキシー 3 クロロメチルーベンゼン（2. 2g, 67%) を無色油状物として得た。
次に、イミノジカルボキシリックアシッド ジー tert ブチルエステル（2. 12g, 8. 76 mmol)の N, N—ジメチルホルムアミド（13mL)溶液に水素化ナトリウム（0. 39g, 9. 86mmol, 60% in oil)を加え、 60°Cで 6時間撹拌し、 1 ベンジルォキシー 3 クロ ロメチルーベンゼン（1. 0g, 4. 30mmol)をカ卩え、さらに 60°Cで 4時間撹拌した。反 応液を室温まで戻した後、ジクロロメタンと水を加え分配し、有機層を無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥した。溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ へキサン：酢酸ェチル = 10 : 1)で精製し、（3—ベンジルォキシベンジル)イミノジカル ボキシリックアシッド ジー tert ブチルエステル（691mg, 39%)を淡黄色油状物とし て得た。
最後に、（3—ベンジルォキシベンジル)イミノジカルボキシリックアシッド ジー tert— ブチルエステル（69 lmg, 1. 67mmol)を氷冷し、トリフルォロアセティックアシッド（3 mL)を加え、 30分撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸 ェチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、白色ロウ状固体 として標記化合物（292mg, 82%)を得た。このものをこれ以上精製することなく次の 反応に用いた。
製诰例 3. 4—フエノキシベンジルァミン
氷水で冷却した 4 フエノキシベンゾイツクアシッド（5. Og, 23. 3mmol)のテトラヒド 口フラン（20mL)溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（2. 20g, 58. 3mmol)および濃硫 酸のジェチルエーテル溶液（1. 6mL)をカ卩え、室温で 4時間撹拌した。反応液を氷 水で冷却し、メタノールを加えた後室温まで戻し、 30分撹拌した。再度その反応液を 冷却し、酢酸ェチルと 2N水酸ィ匕ナトリウム水溶液を加え分配し、有機層を 10%食塩 水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去することにより無色固体と して 4—フエノキシベンジルアルコール（4. 66g,定量的）を得た。この 4—フエノキシベ ンジルアルコールを用いて、製造例 2と同様の反応を行 、標記化合物（886mg)を 薄茶色固体として得た。
製造例 4. 3—フエノキシベンジルァミン
製造例 2と同様の手法を用いて、 3 フエノキシベンジルアルコール力 標記化合物 を薄茶色固体として得た。
製造例 5. Cービフエ二ルー 3—ィルーメチルァミン
窒素雰囲気下、 3 シァノフエ-ルポ口ニックアシッド（1. Og, 6. 81mmol)およびブ ロモベンゼン（1. 07g, 6. 81mmol)の N, N—ジメチルホルムアミド（lOOmL)溶液 にテトラキス（トリフエ-ルホスフィン）パラジウム（0) (0. 393g, 0. 341mmol)および 炭酸セシウム（2. 77g, 8. 51mmol)をカ卩え、加熱還流下、 4時間撹拌した。反応液 を室温まで戻し、酢酸ェチルと水を加え分配し、有機層を水で洗浄し、無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキ サン：酢酸ェチル = 10 : 1)で精製し、ビフエ-ルー 3 カルボ-トリル（821mg, 67%) を黄色固体として得た。
次に、氷水で冷却した水素化アルミニウムリチウム（0. 435g, 11. 5mmol)のテトラ ヒドロフラン（5mL)溶液に、得られたビフエ-ルー 3 カルボ-トリル（821mg, 4. 58 mmol)のテトラヒドロフラン（5mL)溶液を加え、室温で 6時間撹拌した。反応液を氷 水で冷却し、メタノールおよび水（9： 1)の混合溶液を加え、さらに飽和塩ィ匕アンモ- ゥム水溶液を加え、セライトを用いて濾過を行い不溶物を取り除いた。ろ液を分配し、 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、標記化合物（527mg, 63%)を茶色油状 物として得た。このものをこれ以上精製することなぐ次の反応に用いた。
製诰例 6. 4—（3—フルォロベンジルォキシ) ベンジルァミン
4 シァノフエノール（3. Og, 25. 2mmol)および 3—フルォロベンジルブロミド（3. 1 mL, 25. 2mmol)の N, N—ジメチルホルムアミド（30mL)溶液に炭酸カリウム（8. 7 lg, 63. Ommol)をカ卩え、室温で 1時間撹拌した。反応液に酢酸ェチルと水を加え 分配し、有機層を水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去すること により 4— (3 フルォロベンジルォキシ)—ベンゾ-トリル（5. 31g, 93%)を無色固体と して得た。
次に、水素化アルミニウムリチウム（1. 25g, 133. Ommol)のテトラヒドロフラン（15 mL)溶液に、 4— (3—フルォロベンジルォキシ）一べンゾ-トリル（218mg, 0. 615m mol)のテトラヒドロフラン（12mL)溶液を氷冷下で加え、室温で 19時間撹拌した。反 応液にメタノールおよび水（9： 1)の混合溶媒をカ卩え、さらに飽和塩ィ匕アンモ-ゥム水 溶液を加え、氷冷下 30分撹拌した。その溶液をセライトを用いて濾過し、不溶物を取 り除いた。ろ液を分配し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し 、標記化合物（1. 33g, 44%)を黄色固体として得た。これ以上精製することなぐ次 の反応に用いた。
製造例 7. C— (4 フエノキシ ピリジン 2 ィル)ーメチルァミン
4 フエノキシピリジン（3. Og, 17. 5mmol)のジクロロメタン（500mL)溶液に、氷 冷下 3—クロローパーベンゾイツクアシッド（5. 18g, 21. Ommol)を加え、 22時間撹拌 した。反応液に飽和チォ硫酸ナトリウム水溶液と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液をカロ え、室温で 10分撹拌した後、有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥した。溶媒を留去し、 4 フエノキシ ピリジン N—才キシド（3. 3g,定 量的)を淡黄色固体として得た。
得られた固体（3. 3g, 17. 6mmol)をァセトニトリル（18mL)に溶解し、トリメチルシ リル シァ -ド（6. 6mL, 52. 8mmol)とトリェチルァミン（4. 9mL, 35. 2mmol)を 加え、加熱還流下、 5時間撹拌した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィー（へキサン：酢酸ェチル系 =4： 1)で精製し、 4—フエノキシ ピリジン 2—力 ルポ-トリル（2. 5g, 73%)を淡黄色固体として得た。
次に、水素化アルミニウムリチウム（725mg,19. lmmol)のテトラヒドロフラン（6. 0 mL)溶液に、得られた 4 フエノキシ ピリジン 2 カルボ-トリルの一部（1. 5g, 7. 6 5mmol)のテトラヒドロフラン（3mL)溶液を氷冷下で加え、室温で 15時間撹拌した。 反応液にメタノールおよび水（9： 1)の混合溶媒をカ卩え、さらに飽和塩ィ匕アンモ-ゥム 水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去 することにより標記化合物（730mg, 48%)を薄茶色油状物として得た。このものをこ れ以上精製することなぐ次の反応に用いた。
製诰例 8. 3— (4 フルオロフエノキシ) ベンジルァミン
製造例 1と同様の手法を用いて、 3— (4 フルオロフエノキシ）ベンジルブロミド（944 mg, 3. 36mmol)力も標記化合物（790mg,定量的）を淡黄色固体として得た。 製造例 9. 3— (4ーメトキシフエノキシ）ベンジルァミン
3— (4—メトキシフエノキシ）ベンズアルデヒド（5. Og, 21. 9mmol)のメタノール（35 mL)溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（0. 86g, 22. 8mmol)を 2N水酸化ナトリウム 水溶液（2. 5mL)に溶解した溶液を加え、室温で 30分撹拌した。反応液に水を加え 、酢酸にて中和した後、酢酸ェチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥し、溶媒を留去することにより（3— (4—メトキシーフエノキシ) フエニル )ーメタノール（5. 3g,定量的）を無色油状物として得た。
得られた（3— (4—メトキシーフエノキシ)—フエ-ル) メタノール（2. Og, 8. 73mmol) のジクロロメタン（20mL)溶液に、氷冷下、メタンスルホ-ル クロリド（0. 81mL, 10 . 5mmol)およびトリェチルァミン（1. 46mL, 10. 5mmol)をカ卩え、 19時間撹拌した 。反応液をジクロロメタンで希釈し、 5%炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫 酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去することによりメタンスルホニックアシッド 3— (4 -メトキシ-フエノキシ)ベンジルエステル（2. 4g, 89%)を薄茶色油状物として得た。 次に、製造例 1と同様の手法を用いて、得られたメタンスルホニックアシッド 3— (4— メトキシーフエノキシ）ベンジルエステル（2. 4g, 7. 78mmol)から標記化合物（859m g, 89%)を淡黄色固体として得た。
製造例 10. 3— (3—トリフルォロメチルーフエノキシ) ベンジルァミン
製造例 9と同様の手法により、 3— (3— (トリフルォロメチル)フエノキシ）ベンズアルデ ヒド（5. Olg, 18. 8mmol)から標記化合物（2. 63g)を茶色油状物として得た。 製诰例 11. 3—（3 フルオローフエノキシ) ベンジルァミン
3 フルオローフエノール（500mg, 4. 46mmol)および 3—フルオローべンゾ-トリル (540mg, 4. 46mmol)のジメチルスルホキシド（1. OmL)溶液に、カリウム tert ブト キシド（500mg, 4. 46mmol)を加え、 140°Cで 3時間撹拌した。反応液を室温まで 戻し、酢酸ェチルと水をカ卩ぇ分配し、有機層を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで 乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン:酢酸 ェチル系 =4 : 1)で精製し、 3— (3 フルォロ—フエノキシ)一べンゾ-トリル（313mg, 3 3%)を黄色固体として得た。
次に、水素化アルミニウムリチウム（139mg,3. 68mmol)のテトラヒドロフラン（3. 0 mL)溶液に、得られた 3— (3 フルオローフエノキシ)—ベンゾ-トリル（313mg, 1. 47 mmol)のテトラヒドロフラン（lmL)溶液を氷冷下で加え、室温で 18時間撹拌した。 反応液にメタノールおよび水（9： 1)の混合溶媒をカ卩え、さらに飽和塩ィ匕アンモ-ゥム 水溶液を加え、室温で 10分撹拌した後、酢酸ェチルで抽出し、無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥後、溶媒を留去することにより標記化合物（285mg, 89%)を黄色油状物と して得た。
製造例 12. 4 (フラン 2 ィルメトキシ) ベンジルァミン
4 シァノフエノール（2. Og, 16. 8mmol)のジクロロメタン（20mL)溶液に、氷冷下 、卜リフエ-ルホスフィン（6. 6g, 25. 2mmol)、フルフリルアルコール（1. 65g, 16. 8mmol)およびジェチルァゾジカルボキシレ—ト（3. 97mL, 25. 2mmol)をカ卩え、室 温で 16時間撹拌した。反応液を直接シリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン： 酢酸ェチル系）で精製、得られた粗精製物をさらに NHシリカゲルカラムクロマトダラ フィー（へキサン：酢酸ェチル系）で精製し、 4-フラン- 2-ィルメトキシ)一べンゾ-トリ ル（106mg,3%)を淡黄色固体として得た。
次に、水素化アルミニウムリチウム（50mg,l. 33mmol)のテトラヒドロフラン（1. Om L)溶液に、得られた 4 フラン 2 ィルメトキシ)—ベンゾ-トリル（106mg, 0. 532m mol)のテトラヒドロフラン（lmL)溶液を氷冷下で加え、室温で 4時間撹拌した。反応 液にメタノールおよび水（9： 1)の混合溶媒をカ卩え、さらに飽和塩ィ匕アンモ-ゥム水溶 液を加え、酢酸ェチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去する ことにより標記化合物（76mg, 70%)を黄色固体として得た。
製诰例 13. 4 (チォフェン 2 ィルメトキシ) ベンジルァミン
2—チォフェンメタノール（2. Og, 17. 5mmol)のジクロロメタン（20mL)溶液に、氷 冷下、メタンスルホユルクロリド（1. 63mL, 21. Ommol)およびトリェチルァミン（2. 9 3mL, 21. Ommol)を加え、 13時間撹拌した。反応液をジクロロメタンで希釈し、 5% 炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を留去する ことによりメタンスルホニックアシッド 2—チォフェン 2—ィルメチルエステル（2. 4g) を茶色油状物として得た。
次に、得られたメタンスルホニックアシッド 2—チォフェン 2—ィルメチルエステル（ 2. 4g, 12. 6mmol)および p—シァノフエノール（1. 50g, 12. 6mmol)の N, N—ジメ チルホルムアミド（25mL)溶液に炭酸カリウム（4. 35g, 32. 5mmol)をカ卩え、室温で 13時間撹拌した。反応液に酢酸ェチルと水を加え分配し、有機層を水で洗浄し、無 水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣を NHシリカゲルカラムクロマト グラフィー（へキサン:酢酸ェチル =4 : 1)で精製し、 4- (チォフェン- 2-ィルメトキシ） -ベンゾ-トリル（1. 88g)を白色固体として得た。
さらに、水素化アルミニウムリチウム（220mg,5. 80mmol)のテトラヒドロフラン（2. 5mL)溶液に、得られた 4— (チォフェン 2 ィルメトキシ)—ベンゾ-トリル（500mg, 2 . 32mmol)のテトラヒドロフラン（lmL)溶液を氷冷下でカ卩え、室温で 4時間撹拌した 。反応液にメタノールおよび水（9 : 1)の混合溶媒を加え、さらに飽和塩化アンモ-ゥ ム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留 去することにより標記化合物 (415mg, 82%)を無色固体として得た。
製造例 14. 4 (チォフェン 3 ィルメチル) ベンジルァミン
製造例 13と同様の手法により、 3—チォフェンメタノール力 標記化合物 (419mg) を薄茶色固体として得た。
製造例 15. 4 （（S)—1 フエ二ルーエトキシ)—ベンジルァミン
4 ブロモベンゾ-トリル（500mg, 2. 75mmol)および S (一 )— α フエ-ルェチル アルコール（403mg, 3. 30mmol)のトルエン（5mL)溶液に、水素化ナトリウム（22 Omg, 5. 49mmol; 60% in oil)、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（0) ( 38mg, 0. 0413mmol)および 2, 2 ビス（ジー p—トリルホスフイノ）— 1, 1ービナフチル (67mg, 0. 099mmol)をカ卩え、 70°Cで 4時間撹拌した。反応液を室温まで戻し、酢 酸ェチルと水を加え分配し、有機層を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した 。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル系） で精製し、 4— (1 フエ-ルーエトキシ)一べンゾ-トリル（159mg, 26%)を無色油状物 として得た。
次に、水素化アルミニウムリチウム（68mg,l. 78mmol)のテトラヒドロフラン（5. Om L)溶液に、得られた 4— (1—フエ-ルーエトキシ)一べンゾ-トリル（159mg, 0. 712m mol)のテトラヒドロフラン（lmL)溶液を氷冷下で加え、加熱還流下 2時間撹拌した。 反応液を室温まで戻し、メタノールおよび水（9： 1)の混合溶媒をカ卩え、さらに飽和塩 化アンモ-ゥム水溶液をカ卩えた後、酢酸ェチルと水を加え分配し、有機層を無水硫 酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去することにより標記化合物（172mg,定量的） を黄色油状物として得た。
製造例 16. C— ( 6 フエノキシ ピリジン 2 ィル)ーメチルァミン
2, 6—ジブロモピリジン（20g, 84. 4mmol)およびフエノール（7. 94g, 84. 4mmo 1)のジメチルスルホキシド（200mL)溶液に、カリウム tert ブトキシド（9. 47g, 84. 4 mmol)を加え、 160°Cで 7時間撹拌した。反応液を室温まで戻し、酢酸ェチルと水を 加え分配し、有機層を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し 、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン:酢酸ェチル = 10 : 1)で精製し 、 2 ブロモ—6—フエノキシ ピリジン（19. 6g, 93%)を黄色固体として得た。
次に、窒素雰囲気下、得られた 2—ブロモ—6 フエノキシ ピリジン（1. Og, 4. Omm ol)の N, N—ジメチルホルムアミド（30mL)溶液にジンク シアニド（940mg, 8. Om mol)およびテトラキス（トリフエ-ルホスフィン）パラジウム（0) (924mg, 0. 8mmol) を加え、 100°Cで 1時間撹拌した。反応液を室温まで戻し、酢酸ェチルと水を加え分 配し、有機層を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 10 : 1)で精製し、 6—フ エノキシーピリジン 2 カルボ-トリル（524mg, 67%)を白色固体として得た。
さらに、得られた 6—フエノキシ ピリジン 2 カルボ-トリル（lOOmg, 0. 51mmol) のメタノール（5. OmL)溶液に、 10%パラジウム 炭素（50mg)をカ卩え、水素雰囲気 下（1気圧）、室温で 24時間振盪した。触媒を濾過により除去し、ろ液を濃縮すること により標記化合物（65mg, 64%)を無色油状物として得た。
製诰例 17. C— (5— (3 ブロモフ ノキシ)ーチオフ ン 2 ィル)ーメチルァミン
5—-トロチォフェン 2 カルボ-トリル（1. 79g, 11. 6mmol)および 3 ブロモフエ ノール（2. 00g, 11. 6mmol)のジメチルスルホキシド（22mL)溶液に炭酸カリウム（ 1. 76g, 12. 8mmol)を加え、 70°Cで 3時間撹拌した。反応液を室温まで戻し、酢 酸ェチルと水を加え分配し、有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾 燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン:酢酸ェ チル = 10 : 1)で精製し、 5— (3 ブロモフエノキシ)—チォフェン— 2 カルボ-トリル（2 . 00g, 62%)を黄色油状物として得た。
次に、水素化アルミニウムリチウム（204mg,5. 39mmol)のテトラヒドロフラン（10m L)溶液に、得られた 5 (3—ブロモフエノキシ)ーチォフェン 2 カルボ-トリル（1. 01g, 3. 59mmol)のテトラヒドロフラン（lOmL)溶液をカ卩え、室温で 2時間撹拌した。その 後、水素化アルミニウムリチウム（68mg, 1. 80mmol)をカ卩え、さらに室温で 1時間撹 拌した。反応液に水を加え、酢酸ェチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を留去することにより標記化合物と脱ブロモ体の混合物（740mg)を薄茶色油状 物として得た。この混合物は精製分離ができないので、精製することなく次の反応に 用いた。
製造例 18. C— (5— (3—べンジルォキシーフエノキシ)ーチォフェン 2 ィル) メチル ァミン
レゾルシノール（10g, 90. 8mmol)の N, N—ジメチルホルムアミド（lOOmL)溶液 に、炭酸カリウム（12. 6g, 90. 8mmol)およびベンジルブロミド（10. 8mL, 90. 8m mol)を加え、 60°Cで 2時間撹拌した。反応液を室温まで戻し、酢酸ェチルと水を加 え分配し、有機層を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去した 後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン:酢酸ェチル系）で精製し、 3 ベンジルォキシーフエノール（6. 0g, 33%)を薄茶色油状物として得た。
得られた 3 ベンジルォキシーフエノール（2. 6g, 13. Ommol)および 5—-トロチォ フェン 2 カルボ-トリル（2. 0g, 13. Ommol)のジメチルスホキシド（25mL)溶液に 、炭酸カリウム（1. 98g, 14. Ommol)を加え、 70°Cで 3時間撹拌した。反応液を室 温まで戻し、酢酸ェチルと水をカ卩ぇ分配し、有機層を水で洗浄し、無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン： 酢酸ェチル = 10 : 1)で精製し、 5— (3—べンジルォキシーフエノキシ)ーチォフェン 2 カルボ-トリル（l lOmg, 2. 8%)を薄茶色固体として得た。
次に、水素化アルミニウムリチウム（27mg,0. 716mmol)のテトラヒドロフラン（2. 0 mL)溶液に、上記で得られた 5—（3—べンジルォキシーフエノキシ)ーチォフェン 2— カルボ-トリル（l lOmg, 0. 358mmol)のテトラヒドロフラン（lmL)溶液を加え、室温 で 3時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸ェチルで抽出し、無水硫酸マグネシウム で乾燥し、溶媒を留去することにより標記化合物（80mg, 72%)を赤色固体として得 た。この化合物は精製することなぐ次の反応に用いた。
製造例 19. (4ーァミノメチルフエニル)一べンジルーアミン
窒素雰囲気下、ナトリウム tert ブトキシド（7. 44g, 77. 4mmol)、トリス（ジベンジリ デンアセトン）ジパラジウム（0) (0. 38g, 0. 41511111101)ぉょひ &(；ー2,2—ビス（ジフェ -ルホスフイノ）— 1, 1ービナフチル（0. 172g, 0. 277mmol)の混合物に、 4 ブロモ ベンゾ-トリル（10g, 55. 3mmol)およびベンジルァミン（11. 8g, 0. l lmol)のトル ェン（lOOmL)溶液を加え、 80°Cで 5時間撹拌した。反応液を室温まで戻した後、セ ライト濾過して不溶物を除去し、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトダラ フィー（へキサン：酢酸ェチル系）で精製し、 4 ベンジルァミノ—ベンゾ-トリル（11. 1 g, 96%)を黄色固体として得た。
次に、水素化アルミニウムリチウム（911mg,24. Ommol)のテトラヒドロフラン（60m L)溶液に、得られた 4 ベンジルァミノ—ベンゾ-トリル（2. Og, 9. 61mmol)のテトラ ヒドロフラン（5mL)溶液をカ卩え、室温で 3時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸ェ チルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去することにより標記化合 物（2. Og,定量的)を橙色油状物として得た。この化合物は精製することなぐ次の反 応へ用いた。
製诰例 20. (4 アミノメチルーフエ-ル) フエ-ルーァミン
窒素雰囲気下、ナトリウム tert ブトキシド（7. 44g, 77. 4mmol)、トリス（ジベンジリ デンアセトン）ジパラジウム（0) (0. 38g, 0. 41511111101)ぉょひ &(；ー2,2—ビス（ジフェ -ルホスフイノ）— 1, 1ービナフチル（0. 172g, 0. 277mmol)の混合物に、 4 ブロモ ベンゾ-トリノレ（10g, 55. 3mmol)およびベンジルァミン（6. 5mL, 0. l lmol)のト ルェン（lOOmL)溶液をカ卩え、 80°Cで 5時間撹拌した。反応液を室温まで戻した後、 セライト濾過して不溶物を除去し、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー（へキサン：酢酸ェチル系）で精製し、 4 フエ-ルァミノ—ベンゾ-トリル（6. 7 g, 63%)を黄色固体として得た。
次に、水素化アルミニウムリチウム（1. 17g,30. 9mmol)のテトラヒドロフラン（60m L)溶液に、得られた 4 フエ-ルアミノーベンゾ-トリル（2. Og, 10. 3mmol)のテトラ ヒドロフラン（5mL)溶液をカ卩え、室温で 22時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸 ェチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去することにより標記化 合物（2. Og, 98%)を橙色油状物として得た。この化合物は精製することなぐ次の 反応へ用いた。
製造例 21. (4 アミノメチルーベンジル) フエニルァミン
4—シァノベンズアルデヒド（10g, 76. 3mmol)およびァ-リン（4. 48mL, 76. 3m mol)のテトラヒドロフラン（370mL)溶液に、酢酸（21. 9mL, 0. 383mol)およびトリ ァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（32. 3g, 0. 153mol)を加え、室温で 1時間撹拌 した。反応液に酢酸ェチルと水を加え分配し、有機層を水で洗浄し、無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキ サン：酢酸ェチル系）で精製し、 4 フエ-ルアミノメチルーベンゾ-トリル）（5. lg, 32 %)を淡黄色固体として得た。
次に、水素化アルミニウムリチウム（0. 91g,24mmol)のテトラヒドロフラン（60mL) 溶液に、得られた 4 フエ-ルアミノメチルーベンゾ-トリル（2. Og, 9. 61mmol)のテ トラヒドロフラン（5mL)溶液を加え、室温で 2時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸 ェチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去することにより標記化 合物（1. 98g, 97%)を黄色油状物として得た。この化合物は精製することなぐ次の 反応へ用いた。
製诰例 22. 5— (3 フルオロフエノキシ)チォフェン 2 カルボ二トリル
5—-トロチォフェン 2 カルボ-トリル (2g, 13mmol)、 3 フルオロフェノール (1. 7 5g, 15. 6mmol)および炭酸カリウム (3. 6g, 26mmol)をジメチルスルホキシド（15m L)に懸濁し、室温で 16時間攪拌した。水と酢酸ェチルを加え分配し、有機層にシリ 力ゲルをカ卩え、溶媒を減圧留去し吸着させた。シリカゲルカラムクロマトグラフィー (へ キサン：酢酸ェチル =10 : 1)にて精製し、標記化合物 (670mg, 3. lmmol, 23. 5%) を油状物として得た。
JH-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm)： 6.83 (1H, d, J=4.0Hz), 7.08-7.26 (2H,
6
m), 7.18-7.24 (1H, m), 7.49 (1H, ddd, J=8.0, 8.0, 8.0Hz), 7.81 (1H, d, J=4.0Hz). 製造例 23. C— (5— (3 フルオロフエノキシ)チォフェン 2 ィル)メチルァミン
製造例 22に記載の 5— (3—フルオロフエノキシ)チォフェン 2 カルボ-トリル (670m g, 3mmol)のテトラヒドロフラン (30mL)溶液に水素化アルミニウムリチウム (460mg, 12mmol)を加え、室温で 16時間攪拌した。反応溶液に水と酢酸ェチルを加え分配 し、有機層を NHシリカゲルで濾過し、ろ液を減圧留去し、標記化合物 (570mg, 2. 4 2mmol, 80. 7%)を褐色油状物として得た。
1H-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm)： 2.08 (2H, brs), 3.80 (2H, s), 6.54 (1H, d,
6
J=3.6Hz), 6.66-6.70 (1H, m), 6.88— 6.99 (3H, m), 7.39 (1H, ddd, J=8.0, 8.0, 8.0Hz). 製造例 24. C— (5 フエノキシチォフェン 2 ィル)メチルァミン
5—-卜ロチォフェン— 2—カルボ-卜リル (0. 80g, 5. 2mmol)、フエノール (1. Og, 10 . 4mmol)および炭酸カリウム (2. 2g, 15. 6mmol)をジメチルスルホキシド（30mL) に懸濁し、室温で 15. 5時間攪拌した。水と酢酸ェチルを加え分配し、有機層の水洗 を 3回行った。有機層に NHシリカゲルを加え、溶媒を減圧留去し吸着させ、 NHシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン：酢酸ェチル =8 : 1)にて精製し、 5—フエノ キシチォフェン 2 カルボ-トリル (720mg, 3. 6mmol, 69. 2%)を無色油状物とし て得た。
この油状物のテトラヒドロフラン (40mL)溶液に水素化アルミニウムリチウム（540m g, 14. 4mmol)をカ卩え、室温で 30分攪拌した。反応溶液に水と酢酸ェチルを加え 分配し、有機層にシリカゲルを加え、溶媒を減圧留去し吸着させ、シリカゲルカラムク 口マトグラフィー (酢酸ェチルついで酢酸ェチル:メタノール =4 : 1)にて精製し、標記 化合物 (570mg, 2. 8mmol, 77. 2%)を淡褐色油状物として得た。
JH-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm)： 2.34 (2H, brs), 3.78— 3.82(2H, m), 6.47
6
(1H, d, J=4.0Hz), 6.65— 6.68 (1H, m), 7.04-7.14 (3H, m), 7.34-7.40(2H, m).
製诰例 25. 5 フエノキシチォフェン— 2—カルボ二トリル
5—-トロ—チォフェン— 2 カルボ-トリル (1. 5g, 9. 7mmol)、フエノール (1. 8g, 19 . 4mmol)および炭酸カリウム (4. Og, 29. lmmol)をジメチルスルホキシド（20mL) に懸濁し、 60°Cで 50分攪拌し、さらに室温で終夜攪拌した。反応溶液に水と酢酸ェ チルを加え分配し、有機層の水洗を 4回行った後、有機層に NHシリカゲルを加え、 溶媒を減圧留去し吸着させ、 NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサンつ、で へキサン：酢酸ェチル = 20 : 1ついで 10 : 1)にて精製し、標記化合物 (1. 4g, 7. 0m mol, 72. 1%)を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm)： 6.75 (1H, d, J=4.0Hz), 7.23-7.31 (3H,
6
m), 7.42-7.49 (2H, m), 7.78 (1H, d, J=4.0Hz).
製造例 26. C (5 フエノキシチォフェン 2 ィル)メチルァミン
製造例 25に記載の 5 フエノキシチォフェン 2 カルボ-トリル（1. 4g, 7. Ommol )のテトラヒドロフラン（30mL)溶液に水素化アルミニウムリチウム（1. lg, 28mmol) を加え、室温で 25分攪拌した。反応溶液に水と酢酸ェチルを加え、その混合溶液を セライトろ過し、さらに有機層を分配した。溶媒を減圧留去し、標記化合物（1. 29g, 6. 3mmol, 89. 9%)を褐色油状物として得た。
1H-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm)： 1.92 (2H, brs), 3.74— 3.80(2H, m), 6.46
6
(1H, d, J=3.6Hz), 6.62— 6.66(1H, m), 7.02- 7.14 (3H, m), 7.32-7.39 (2H, m).
製造例 27. 5— (4—フルオロフエノキシ)チォフェン 2—カルボ二トリル
5—-トロチォフェン 2 カルボ-トリル (2. Og, 13mmol)、 4 フルオロフェノール (2 . 9g, 26mmol)および炭酸カリウム (5. 4g, 39mmol)をジメチルスルホキシド（30mL )に懸濁し、 60°Cで 30分攪拌した。反応溶液に水と酢酸ェチルを加え分配し、有機 層の水洗を 2回行った後、有機層を NHシリカゲルを加え、溶媒を減圧留去し吸着さ せ、 NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン：酢酸ェチル = 20 : 1)にて精製 し、標記化合物 (3. 7g, 4 フルオロフェノールを含む)を褐色油状物として得た。 JH-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm)： 6.68—6.76 (2H, m), 7.26-7.38 (3H, m),
6
7.74-7.80 (1H, m).
製诰例 28. C— (5— (4 フルオロフエノキシ)チオフ ン 2 ィル)メチルァミン
製造例 27に記載の 5— (4—フルオロフエノキシ)チォフェン 2 カルボ-トリル（4ーフ ルオロフヱノールを含む）（3. 7g)のテトラヒドロフラン（40mL)溶液に水素化アルミ- ゥムリチウム（1. 3g, 34mmol)を加え、室温で 30分攪拌した。反応溶液に水と酢酸 ェチルをカ卩ぇ分配し、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ 酢酸ェチルついで酢酸ェチル:メタノール =4 : 1)で精製し、標記化合物（1. 2g, 5. 4mmol)を褐色油状物として得た。
1H-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm)： 2.00 (2H, brs), 3.75—3.80 (2H, m), 6.44—
6
6.48 (1H, m), 6.62—6.67 (1H, m), 7.08-7.14 (2H, m), 7.16-7.24 (2H, m).
製造例 29. 5— m トリルォキシーチオフ ン 2—カルボ二トリル
製造例 27と同様の手法により、 5—二トローチォフェン 2 カルボ-トリル (1. Og, 6. 5mmol)および 3 メチルフエノール (1. 4g, 13mmol)から標記化合物（960mg, 4. 47mmol, 68. 7%)を黄色油状物として得た。
JH-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm)： 2.31 (3H, s), 6.73 (1H, dd, J=0.8, 4.0Hz), 7.03-7.06 (1H, m), 7.07-7.12 (2H, m), 7.33 (1H, dd, J=8.0, 8.0Hz), 7.77 (1H, dd, J=0.8, 4.0Hz).
製造例 30. C— (5— m トリルォキシーチォフェン 2 ィル)ーメチルァミン
製造例 28と同様の手法により、製造例 29に記載の 5— m トリルォキシチォフェン 2—力ノレボニトリノレ（960mg, 4. 47mmol)力ら標記ィ匕合物（900mg, 4. lOmmol, 9 1. 7%)を赤褐色油状物として得た。
JH-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm)： 2.03 (2H, brs), 2.34 (3H, s), 3.85 (2H, s),
6
6.51-6.54 (1H, m), 6.71-6.74 (1H, m), 6.90— 7.03 (3H, m), 7.31 (1H, dd, J=8.0, 8.0Hz).
製诰例 31. 5 Ό トリルォキシーチォフェン— 2—カルボ二トリル
製造例 27と同じ手法により、 5—二トロ—チォフェン 2 カルボ-トリル (1. Og, 6. 5 mmol)および 4ーメチノレフエノーノレ (1. 4g, 13mmol)力ら標記ィ匕合物（1. Og, 4. 65 mmol, 71. 5%)を黄色油状物として得た。
JH-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm)： 2.30 (3H, s), 6.69—6.71 (1H, m), 7.15-
6
7.18 (2H, m), 6.24—6.28 (2H, m), 7.15-7.78 (1H, m).
製诰例 32. C (5 Ό トリルォキシチォフェン 2 ィル）メチルァミン
製造例 28と同様の手法により、製造例 31に記載の 5-p—トリルォキシチォフェン- 2 一力ノレボニトリノレ（1. Og, 4. 65mmol)力ら標記ィ匕合物（780mg, 3. 56mmol, 76. 5%)を赤褐色油状物として得た。
1H-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm)： 2.06 (2H, br), 2.22 (3H, s), 3.76 (2H, s),
6
6.41 (1H, d, J=3.6Hz), 6.62 (1H, d, J=3.6Hz), 6.90— 6.98 (2H, m), 7.15-7.18 (2H, m).
製造例 33. 2— (4— (3 フルオローフ ノキシ)ーチオフ ン 2 ィル)一「1,3トジォキソラ 窒素気流下、 2— (4—ブロモ—チォフェン— 2 ィル) [1,3]ジォキソラン（1. 0g,4. 3 mmol) , 3—フルオロフェノール（0. 95g, 8. 6mmol)、 2, 2, 6, 6—テトラメチル— 3, 5—ヘプタンジオン（0. 078g, 0. 43mmol)、塩化銅（I) (0. 21g, 2. 7mmol)およ び炭酸セシウム（2. 8g, 8. 6mmol)を N メチルピロリドン（10mL)に懸濁し、 120 °Cで 4. 5時間攪拌した。その懸濁液に 2, 2, 6, 6—テトラメチルー 3, 5 ヘプタンジォ ン（0. 12g, 0. 65mmol)を追カ卩し、 140°Cでさらに 8時間攪拌した。反応溶液をセラ イトろ過した後、水と酢酸ェチルを加え分配し、有機層を 2回水洗した。有機層に NH シリカゲルを加え、溶媒を減圧留去し NHシリカゲルに反応物を吸着させ、 NHシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー（へキサンつ 、でへキサン：酢酸ェチル = 30： 1)で精製 し、標記化合物（280mg, 1. 05mmol, 24. 4%)を無色油状物として得た。
JH-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm)： 3.88—3.96 (2H, m), 3.96—4.04 (2H, m),
6
5.98 (1H, s), 6.82-6.88 (2H, m), 6.91— 6.97 (1H, m), 7.04-7.05 (1H, m), 7.09 (1H, d, J=2.0Hz), 7.35-7.42 (1H, m).
製诰例 34. 4—（3 フルオロフエノキシ）チォフェン 2 カルバルデヒド
製造例 33に記載の 2— (4— (3 フルオローフエノキシ)ーチォフェン 2 ィル) [1,3]ジ ォキソラン（280mg, 1. 05mmol)のメタノール（lOmL)溶液にクェン酸水溶液（10 mL)加え、室温で 30分攪拌した。反応液を炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、酢 酸ェチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去して、標 記化合物（210mg, 0. 95mmol, 90%)を無色油状物として得た。
JH-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm)： 6.88—7.03 (3H, m), 7.38-7.46 (1H, m),
6
7.67(1H, d, J=1.6Hz), 7.88 (1H, d, J=1.6Hz), 9.86 (1H, s).
製诰例 35. (C— (4— (3 フルオロフ ノキシ）チオフ ン 2 ィル）メチルァミン
製造例 34に記載の 4ー（3 フルオロフエノキシ）チォフェン 2 カルバルデヒド（21 Omg, 0. 95mmol)を 7Nアンモニア Zメタノール（30mL)に溶解し、ラネーニッケル (500mg)を加え、水素雰囲気下、室温にて 19時間攪拌した。反応液をセライトろ過 して、ラネーニッケルを除き、ろ液にシリカゲルを加えた後、溶媒を減圧留去しシリカ ゲルに吸着させ、シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸ェチルついで酢酸ェチル：メタノ ール =4 : 1)で精製し、標記化合物（70mg, 0. 32mmol)を淡黄色油状物として得 た。
1H-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm)： 2.11(2H, brs), 3.82(2H, s), 6.75(1H, s),
6
6.80-6.95 (4H, m), 7.33— 7.41(1H, m).
製造例 36. 2-し 5— (4—フルオローベンジル)ーチオフ ン 2 ィル)一「1,3トジォキソラ 75°C力 70°Cに冷却した 2— (5—ブロモ—チォフェン— 2 ィル) [1 , 3]ジォキソ ラン（1. 8g, 7. 7mmol)のテトラヒドロフラン (20mL)溶液に、 n ブチルリチウム (2. 6 Nへキサン溶液、 3. 3mL、 8. 47mmol)を滴下し、 30分攪拌した。その反応液に 4— フルォロベンジルブロミド (1. lmL, 8. 47mmol)を、—70°C以下に保ちながら滴下し た。滴下終了後、反応液を徐々に室温に戻した。反応液に水と酢酸ェチルを加え分 配し、有機層にシリカゲルを加えて減圧留去して反応混合物を吸着させ、シリカゲル カラムクロマトグラフィー（へキサンつ 、でへキサン：酢酸ェチル = 20： 1っ 、で 10： 1 )で精製し、標記化合物 (560mg, 2. 04mmol, 26. 4%)を褐色油状物として得た。 JH-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm)： 3.84—3.98 (4H, m), 4.08 (2H, s), 5.90
6
(1H, s), 6.75-6.78 (1H, m), 7.00 (1H, d, J=3.6Hz), 7.08-7.15 (2H, m), 7.25-7.30 (2H, m).
製诰例 37. 5— (4 フルオローベンジル)ーチオフ ン 2 カルバルデヒド
製造例 36に記載の 2—（5— (4 フルオローベンジル)ーチォフェンー2 ィル) [1 , 3] ジォキソラン（560mg, 2. 04mmol)のメタノール（20mL)溶液にクェン酸水溶液（2 OmL)を加え、室温で 30分攪拌した。反応液に酢酸ェチルと水を加えて分配し、有 機層を 2回水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去して、標記化合物（ 460mg, 2. 09mmol)を褐色油状物として得た。
JH-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm)： 4.22 (2H, s), 7.08-7.18 (3H, m), 7.29-
6
7.36 (2H, m), 7.83-7.87 (1H, m), 9.79 (1H, s).
製造例 38. C—（5— (4 フルォロベンジル）チォフェン 2 ィル）メチルァミン
製造例 37に記載の 5— (4 フルォロベンジル）チォフェン 2 カルバルデヒド（460 mg, 2. 09mmol)に 7Nアンモニア Zメタノール (30mL)およびラネーニッケル（500 mg)を加え、水素雰囲気下、室温にて 14時間攪拌した。触媒をセライトろ過により除 去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチルついで酢酸ェチル：メタノ ール =4 : 1)で精製し、標記化合物 (70mg, 0. 316mol, 15. 1%)を油状物として得 た。
JH-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm)： 2.20 (2H, brs), 3.78 (2H, s), 4.03 (2H, s), 6.58-6.80 (2H, m), 7.00-7.38 (4H, m).
製造例 39. 5—べンジルーフラン 2 カルバルデヒド
— 75°Cから— 70°Cに冷却した 2 フラン 2—ィルー [1,3]ジォキソラン (5g, 36mmol) のテトラヒドロフラン (30mL)溶液に、 n—ブチルリチウム (2. 44Nへキサン溶液、 15m L、 39. 6mmol)を滴下し、 1時間攪拌した。その溶液にベンジルブロミド (4. 7mL, 3 9. 6mmol)を 75°C力も— 70°Cで滴下した。滴下終了後、冷浴を取り除き徐々に室 温に戻した。反応液に水と酢酸ェチルを加え分配し、有機層にシリカゲルを加えて減 圧留去して反応混合物を吸着させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン:酢 酸ェチル = 50 : 1ついで 6 : 1)で精製し、 2— (5—ベンジルーフラン 2 ィル) [1,3]ジ ォキソラン (3. 8g, 16. 5mmol, 45. 9%)を黄色油状物として得た。
得られた 2— (5—べンジルーフラン 2 ィル) [1,3]ジォキソラン (3. 8g, 16. 5mmo 1)をメタノール（15mL)、テトラヒドロフラン (10mL)および 2N塩酸 (15mL)の混合溶液 に懸濁し、室温で 2時間攪拌した。反応液に酢酸ェチルと炭酸水素ナトリウム水溶液 を加えて分配し、有機層を 2回水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し 、標記化合物 (2. 5g, 13mmol)を褐色油状物として得た。
JH-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm)： 4.09 (2H, s), 6.45—6.48 (1H, m), 7.20-
6
7.35 (5H, m), 7.45 (1H, d, J=3.6Hz), 9.46 (1H, s).
製诰例 40. 2— (5—べンジルーチォフェン 2—ィル )—「1. 3トジォキソラン
製造例 36と同様の手法で、ベンジルブ口ミドカも標記化合物（520mg, 2. lmmol , 41. 4%)を無色油状物として得た。
1H-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm)： 3.84—3.90 (2H, m), 3.90—3.98 (2H, m),
6
4.08 (2H, s), 5.90 (1H, s), 6.75-6.78 (1H, m), 7.00 (1H, d, J=3.6Hz), 7.18-7.32 (5H, m).
製造例 41. 5—べンジルーチォフェン 2 カルバルデヒド
製造例 37と同様の手法で、製造例 40に記載の 2— (5—べンジルーチォフェン 2—ィ ル) [1, 3]ジォキソラン（520mg, 2. lmmol)から標記化合物（不純物を含む、 460 mg)を無色油状物として得た。
JH-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm)： 4.22 (2H, s), 7.11 (1H, d, J=3.6Hz), 7.20 -7.34 (5H, m), 7.85 (1H, d, J=3.6Hz), 9.79 (1H, s).
製造例 42. C— (5—べンジルーチォフェン 2 ィル)ーメチルァミン
製造例 38と同様の手法で、製造例 41に記載の 5—べンジルーチォフェン 2 カル バルデヒド（不純物を含む、 460mg, 2. 27mmol)から標記化合物（270mg)を褐色 油状物として得た。
1H-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm)： 1.85 (2H, brs), 3.75 (2H, s), 4.01 (2H, s),
6
6.65-6.72 (2H, m), 7.15-7.30 (5H, m).
製造例 43. 2— (5— (3 クロローベンジル)ーチォフェン一 2 ィル)一「1. 3トジォキソラン
2— (5—ブロモ—チォフェン 2 ィル) [1, 3]ジォキソラン（7. Og, 30mmol)のテトラ ヒドロフラン（40mL)溶液に、—75°Cから—68°Cで n ブチルリチウム（2. 6Nへキサン 溶液、 15. 6mL, 39mmol)を滴下し、 20分攪拌した。その反応液に 3—クロ口べンジ ルブロミド（4. 3mL, 33mmol)を、— 75°C力も— 68°Cで滴下し、 20分攪拌した。冷 浴を取り除き、反応液を徐々に室温に戻した。反応液に水と酢酸ェチルを加え分配 し、溶媒を留去し、残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン:酢酸ェチ ル = 20 : 1)で精製し、標記化合物（1. 6g, 5. 7mmol, 19. 0%)を黄色油状物とし て得た。
JH-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm)： 3.82—4.00 (4H, m), 4.11 (2H, s), 5.91
6
(1H, s), 6.78-6.80 (1H, m), 7.01 (1H, d, J=3.6Hz), 7.19-7.36 (4H, m).
製诰例 44 (3 クロローベンジル)ーチォフェン 2—カルバルデヒド
製造例 43に記載の 2—（5— (3 クロローベンジル)ーチォフェン 2 ィル) [1 , 3]ジ ォキソラン（1. 6g, 5. 7mmol)のメタノール（20mL)溶液にクェン酸水溶液（20mL )を加え、室温で 20分攪拌した。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸ェチルを 加え分配し、有機層を 2回水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し 、標記化合物（1. 2g, 5. 08mmol, 89. 2%)を黄色油状物として得た。
1H-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm)： 4.25 (2H, s), 7.12-7.15 (1H, m), 7.24-
6
7.40 (4H, m), 7.86 (1H, d, J=3.6Hz), 9.80 (1H, s).
製造例 45. C— (5— (3 クロローベンジル)ーチォフェン 2 ィル)ーメチルァミン
製造例 44に記載の 5—（3 クロローベンジル）チォフェン 2 カルバルデヒド（1. 2g , 5. 08mmol)の 7Nアンモニア Zメタノール（40mL)溶液に、ラネーニッケル（2g) を加え、水素雰囲気下、室温で 17時間攪拌した。反応液をセライトろ過して触媒を除 いた後、そのろ液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチ ルついで酢酸ェチル:メタノール = 5 : 1)で精製して、標記化合物（740mg, 3. 12m mol, 61. 4%)を褐色油状物として得た。
1H-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm)： 1.94 (2H, brs), 3.76 (2H, s), 4.06 (2H, s),
6
6.69-6.72 (2H, m), 7.18-7.34 (4H, m).
製造例 46. 5— (4 クロローフエノキシ) フラン 2 カルバルデヒド
4 クロ口フエノール（4. 4g, 33. 6mmol)のジメチルスルホキシド（30mL)溶液に 水素化ナトリウム（1. 34g, 33. 6mmol, 60% in oil)を加え、室温で 10分攪拌し た。その反応液に 5—-トロフラン 2 カルバルデヒド (4. Og, 28mmol)を加え、室 温で 5分攪拌した。反応溶液に水と酢酸ェチルを加え分配し、有機層を 6回水洗した 。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサンついでへキ サン：酢酸ェチル = 10 : 1ついで 4 : 1)で精製して、標記化合物（3. 3g, 14. 9mmol , 53. 0%)を黄色油状物として得た。
JH-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm)： 5.89—5.93 (1H, m), 7.30-7.36 (2H, m),
6
7.50-7.60 (3H, m), 9.35—9.38 (1H, m).
製诰例 47. C— (5— (4 クロローフエノキシ) フラン 2 ィル)ーメチルァミン
製造例 38と同様の手法により、製造例 46に記載の 5-(4-クロ口-フエノキシ) -フラ ン一 2—カノレノ ノレデヒド (2. 3g, 10. 3mmol)力ら標記ィ匕合物（200mg, 0. 90mmol , 8. 7%)を褐色油状物として得た。
1H-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm)： 3.56 (2H, s), 5.73 (1H, d, J=3.2Hz), 6.18
6
(1H, d, J=3.2Hz), 7.03-7.08 (2H, m), 7.40-7.45 (2H, m).
製造例 48. 5 フエノキシ フラン 2 カルバルデヒド
製造例 46と同様の手法により、フエノール（3. 2g, 33. 6mmol)および 5—-トロー フラン 2 カルバルデヒド（4. Og, 28mmol)から標記化合物（2. 3g, 12. 2mmol, 43. 5%)を淡褐色油状物として得た。
JH-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm)： 5.85 (1H, d, J=4.0Hz), 7.25-7.33 (3H, m), 7.45-7.50 (2H, m), 7.57 (1H, d, J=4.0Hz), 9.34 (1H, s).
製造例 49. C— (5 フエノキシ フラン 2 ィル)ーメチルァミン
製造例 38と同様の手法により、製造例 48に記載の 5-フエノキシ-フラン- 2-カル ノ ノレデヒド (1. Og, 5. 3mmol)力ら標記ィ匕合物（250mg, 1. 32mmol, 24. 9%)を 黄色油状物として得た。
1H-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm)： 1.98 (2H, brs), 3.56 (2H, s), 5.67 (1H, d,
6
J=3.2Hz), 6.16-6.18 (1H, m), 6.99-7.04 (2H, m), 7.10-7.16 (1H, m), 7.34-7.40 (2H, m).
製造例 50. 5—（3 フルオローフエノキシ) フラン 2 カルバルデヒド
製造例 46と同様の手法のより、 3 フルオロフェノール（1. 9g, 16. 8mmol)および 5—二トロ—フラン 2 カルバルデヒド（2. Og, 14mmol)から標記化合物（1. 5g, 7. 3mmol, 52. 1%)を黄色油状物として得た。
JH-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm)： 5.97—6.00 (1H, m), 7.10-7.20 (2H, m),
6
7.24-7.30 (1H, m), 7.48-7.55 (1H, m), 7.59 (1H, d, J=3.6Hz) 9.37 (1H, s).
製诰例 51. (5— (3 フルオローフエノキシ) フラン 2 ィル) メタノール
製造例 50に記載の 5—（ 3 フルオローフエノキシ) フラン 2 カルバルデヒド（1. 5 g, 7. 3mmol)のテトラヒドロフラン（20mL)溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（280mg , 7. 3mmol)を加え、室温で 1時間攪拌した。反応液に水と酢酸ェチルを加え分配 し、有機層を 2回水洗し、有機層をシリカゲルを敷いたグラスフィルターに通した。溶 媒を減圧留去し、標記化合物（1. 5g, 7. 2mmol)を淡黄色油状物として得た。 1H-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm)： 4.29 (2H, d, J=6.0Hz), 5.17 (1H, t,
6
J=6.0Hz), 5.78-5.82 (1H, m), 6.78-6.82 (1H, m), 6.85—6.95 (2H, m), 6.98-7.04 (1H, m), 7.40-7.46 (1H, m).
製造例 52. 2—（5—（3 フルオローベンジル)ーチォフェン 2 ィル)一「1. 3トジォキソ
2— (5—ブロモ—チォフェン 2 ィル) [1, 3]ジォキソラン（3. Og, 13mmol)のテトラ ヒドロフラン（30mL)溶液に、—75°Cから—69°Cで n ブチルリチウム（2. 44Nへキサ ン溶液、 6. 4mL、 16. 9mmol)を滴下し、 17分撹拌した。その反応液に 3—フルォロ ベンジルブロミド（1. 7mL, 14. 3mmol)を、—75°Cから—69°Cで滴下した。滴下終 了後、反応液を徐々に室温に戻した。反応液に水と酢酸ェチルを加え分配し、有機 層を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン：酢酸ェチル = 20 : 1)で精製し、標記化合物 (478mg, 1. 81mmol, 13. 9%)を褐色油状物として 得た。
1H-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm)： 3.82—4.00 (4H, m), 4.13 (2H, s), 5.91
6
(1H, s), 6.78-6.80 (1H, m), 7.00-7.10 (4H, m), 7.30-7.37 (1H, m).
製造例 53. 5— (3 フルオローベンジル)ーチォフェン 2 カルバルデヒド
製造例 52に記載の 2—（5— (3 フルオローベンジル）チォフェン 2 ィル) [1, 3]ジ ォキソラン（670mg, 2. 53mmol)のメタノール（20mL)溶液に、飽和クェン酸水溶 液（20mL)を加え、室温で 30分攪拌した。反応液に水と酢酸ェチルを加え分配し、 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して、標記化合物 (48 5mg, 2. 2mmol, 87. 0%)を褐色油状物として得た。
JH-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm)： 4.25 (2H, s), 7.03-7.18 (4H, m), 7.30—
6
7.40 (1H, m), 7.86 (1H, dd, J=1.6, 3.6Hz), 9.80 (1H, d, J=1.6Hz).
製诰例 54. 2— (5— (3 クロローベンジル)—フラン 2 ィル)一「1. 3トジォキソラン 製造例 36と同様の方法により、 2-フラン- 2-ィル -[1, 3]ジォキソラン（5. Og, 36 mol)および 3 クロ口ベンジルブロミド（5. 2mL, 39. 6mmol)から標記化合物（1. 3 4g, 5. 07mmol, 14. 1%)を黄色油状物として得た。
1H-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm)： 3.84—4.02 (6H, m), 5.76 (1H, s), 6.10-
6
6.12 (1H, m), 6.41 (1H, d, J=3.2Hz), 7.16-7.20 (1H, m), 7.26-7.36 (3H, m).
製造例 55. 5—（3 クロローベンジル）フラン 2 カルバルデヒド
製造例 37と同様の手法により、製造例 54に記載の 2— (5— (3 クロローベンジル) フラン 2 ィル)—[1, 3]ジォキソラン（1. 34g, 5. 07mmol)から標記化合物（1. 0 3g, 4. 68mmol, 82. 1%)を黄色油状物として得た。
1H-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm)： 4.11 (2H, s), 6.48—6.51 (1H, m), 7.20-
6
7.24 (1H, m), 7.28-7.37 (3H, m), 7.46 (1H, d, J=3.2Hz), 9.46— 9.49 (1H, m).
製造例 56. C- (5— (3 クロローベンジル)—フラン 2 ィル)ーメチルァミン 製造例 38と同様の手法により、製造例 55に記載の 5— (3 クロローベンジル)ーフラ ン一 2—カノレノ ノレデヒド（1. 03g, 4. 68mmol)力ら標記ィ匕合物（690mg, 3. 12mmo 1, 66. 6%%)を黄色油状物として得た。
1H-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm)： 1.90 (2H, brs), 3.57 (2H, s), 3.92 (2H, s),
6
6.01 (1H, d, J=2.8Hz), 6.07 (1H, d, J=2.8Hz), 7.16-7.20 (1H, m), 7.24-7.34 (3H, m).
製造例 57. 1—べンジルー 1H ピロ一ルー 3 カルバルデヒド
2, 5—ジメトキシーテトラヒドロフラン一 3 カルバルデヒド (lg, 6. 25mmol)にべンジ ルァミン (540mg, 5. OOmmol)と酢酸 (lOmL)を加え、 90。Cで 20分攪拌した。反応 液を水と酢酸ェチルを加えて分配し、有機層を 2N水酸ィ匕ナトリウム水溶液で 1回、水 で 2回洗浄し、シリカゲルを敷いたグラスフィルターで濾過し、ろ液を減圧留去し、標 記化合物 (800mg, 4. 3mmol, 68. 8%)を褐色油状物として得た。
JH-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm)： 5.18 (2H, s), 6.46 (1H, dd, J=2.0, 2.0Hz),
6
6.97 (1H, dd, J=2.0, 2.0Hz), 7.24-7.37 (5H, m), 7.71 (1H, dd, J=2.0, 2.0Hz), 9.63 (1H, s).
製诰例 58. 1— (3 フルオローベンジル)—1H—ピロ一ルー 3 カルバルデヒド
製造例 57と同様の手法により、 2, 5—ジメトキシーテトラヒドロフラン 3 カルバルデ ヒド (2. 6g, 16mmol)および 3 フルォロベンジルァミン (2. Og, 16mmol)とから標記 化合物（2. 33g, 11. 4mmol, 71. 7%)を油状物として得た。
1H-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm)： 5.20 (2H, s), 6.44—6.48 (1H, m), 6.98—
6
7.02 (1H, m), 7.07-7.17 (3H, m), 7.36-7.42 (1H, m), 7.74 (1H, d, J=1.6Hz), 9.63 (1H, s).
製造例 59. C- ( 1— (3 フルオローベンジル)—1H—ピロ一ルー 3 ィル)ーメチルァミン 製造例 58に記載の 1 （3 フルオローベンジル)—1H—ピロ一ルー 3 カルバルデヒド (1. Og, 4. 9mmol)に 7Nアンモニア Zメタノール (40mL)およびラネーニッケル (2g) を加え、水素雰囲気下、室温にて 18時間攪拌した。触媒をセライトろ過により除去し た後、ろ液に NHシリカゲルを加え、溶媒を減圧留去して吸着させ、 NHシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 2： 1ついで 1： 1つ!、で酢酸ェチル） で精製し、標記化合物（530mg, 2. 5mmol, 53. 0%)を褐色油状物として得た。 1H-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm)： 3.50 (2H, s), 5.01 (2H, s), 5.95 (IH, d,
6
J=2.0Hz), 6.64 (IH, d, J=1.2Hz), 6.69-6.74 (IH, m), 6.92-7.10 (3H, m), 7.32-7.38 (IH, m).
製造例 60. 1—べンゾ「1. 3トジォキソールー 5—ィルメチルー 1H ピロ一ルー 3—力ルバ ルデヒド
製造例 57と同様の手法により、 2, 5—ジメトキシーテトラヒドロフラン 3 カルバルデ ヒド (2. 0g,12. 5mmol)と C一べンゾ [1, 3]ジォキソールー 5 ィルメチルァミン）（1. 9g , 12. 5mmol)とから標記化合物（2. Og, 8. 7mmol, 69. 8%)を褐色油状物として 得た。
JH-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm)： 5.04 (2H, s), 5.97 (2H, s), 6.42-6.45
6
(IH, m), 6.80-7.00 (4H, m), 7.69-7.72 (IH, m), 9.61 (IH, s).
製诰例 61. C—（1一べンゾ「1. 3トジォキソールー 5—ィルメチルー IH ピロ一ルー 3—ィ ル)ーメチルァミン
製造例 59と同様の手法により、製造例 60に記載の 1一べンゾ [1, 3]ジォキソールー 5—ィルメチルー 1H—ピロ一ルー 3 カルバルデヒド（2. Og, 8. 7mmol)から標記化合 物（1. 5g, 6. 5mmol, 74. 7%)を淡緑色油状物として得た。
JH-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm)： 1.37 (2H, brs), 3.48 (2H, brs), 4.87 (2H,
6
s), 5.90 (IH, s), 5.95 (2H, s), 6.60 (IH, s), 6.66— 6.72 (2H, m), 6.75 (IH, s), 6.83 (IH, d, J=7.6Hz).
製造例 62. 1 フエネチルー IH ピロ一ルー 3 カルバルデヒド
製造例 57と同様の手法により、 2, 5—ジメトキシーテトラヒドロフラン 3 カルバルデ ヒド (1. 0g,6. 25mmol)およびフエネチルァミン (600mg, 5. Ommol)から標記化合 物（840mg, 4. 2mmol, 84%)を褐色油状物として得た。
1H-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm)： 3.03 (2H, t, J=7.2Hz), 4.19 (2H, t,
6
J=7.2Hz), 6.38-6.42 (IH, m), 6.37-6.82 (IH, m), 7.15-7.30 (5H, m), 7.54-7.60 (IH, m), 9.57 (IH, s).
製造例 63. 1 ベンジルォキシー IH—ピロ一ルー 3 カルバルデヒ 製造例 57と同様の手法により、 2, 5—ジメトキシーテトラヒドロフラン 3 カルバルデ ヒド (3. Og,19mmol)および O—ベンジルヒドロキシルァミン (2. 3g, 19mmol)から標 記化合物（500mg, 2. 5mmol, 13. 1%)を黄色油状物として得た。
1H-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm)： 5.24 (2H, s), 6.35—6.48 (1H, m), 7.05—
6
7.08 (1H, m), 7.28-7.43 (5H, m), 7.74-7.77 (1H, m), 9.55 (1H, s).
製造例 64. ( 1 ベンジルォキシー 1H—ピロ一ルー 3 ィル) メタノール
製造例 63に記載の 1 ベンジルォキシー 1H—ピロ一ルー 3 カルバルデヒド（500mg , 2. 5mmol)のテトラヒドロフラン（10mL)溶液に水素化アルミニウムリチウム（75mg , 1. 97mmol)をカ卩え、室温で 10分攪拌した。反応液に水と酢酸ェチルを加え分配 し、有機層にシリカゲルを加え、溶媒を減圧留去して吸着させ、シリカゲルカラムクロ マトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 2 : 1)で精製し、標記化合物（168mg, 0. 82 8mmol, 33. 1%)を無色油状物として得た。
JH-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm)： 4.22 (2H, d, J=5.6Hz), 4.60 (1H, t,
6
J=5.6Hz), 5.10 (2H, s), 5.78—5.81 (1H, m), 6.75—6.78 (1H, m), 6.78—6.81 (1H, m), 7.37-7.42 (5H, m).
製诰例 65. (5—「1. 3トジォキソラン 2—ィルーチオフ ン 2 ィル)一（5—メチルーチ ォフェン一 2-ィル） メタノール
2— (5—ブロモ—チォフェン 2 ィル) [1, 3]ジォキソラン（4. Og, 17mmol)のテトラ ヒドロフラン（50mL)溶液に、—75°Cから—70°Cで n ブチルリチウム（2. 44Nへキサ ン溶液、 7. 4mL、 17. 9mmol)を滴下し、 10分撹拌した。さらに反応液に 5 メチル チォフェン 2 カルバルデヒド（2. 4g, 18. 7mmol)を、—75°Cから—70°Cで滴下し た。滴下終了後、反応液を徐々に室温に戻した。反応液に水と酢酸ェチルを加え分 配し、溶媒を留去した。残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン:酢酸 ェチル =4 : 1ついで 2 : 1)で精製し、標記化合物（2. Og, 7. 09mmol, 41. 7%)を 褐色油状物として得た。
1H-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm)： 2.38 (3H, s), 3.88—4.04 (4H, m), 5.95
6
(1H, s), 6.04-6.08 (1H, m), 6.43— 6.46 (1H, m), 6.60—6.63 (1H, m), 6.75 (1H, d, J=3.6Hz), 6.83 (1H, d, J=3.6Hz), 7.02 (1H, d, J=3.6Hz). 製造例 66. 5—（5—メチルーチォフェン 2 ィルメチル)ーチォフェン 2 カルバルデ 氷冷下、ヨウ化ナトリウム（6. 4g, 42. 6mmol)およびトリメチルシリルクロリド（4. 6g , 42. 6mmol)をァセトニトリル（lOOmL)に懸濁し、製造例 65に記載の（5— [1, 3]ジ ォキソラン 2—ィルチオフェン— 2 ィル) （5—メチルーチォフェン— 2 ィル) メタノー ル（2. Og, 7. O9mmol)を滴下した。滴下終了後、反応液を徐々に室温に戻した。 再度、氷冷した反応溶液に 2N水酸化ナトリウム水溶液（10. 6mL)およびチォ硫酸 ナトリウム五水和物（530mg, 2. 13mmol)を水（5mL)に溶かした溶液をカ卩え、攪拌 した。反応液に水と酢酸ェチルを加え分配し、有機層を減圧濃縮した。残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン:酢酸ェチル = 20 : 1)で精製し、標記化合物（ 790mg, 3. 56mmol, 50. 2%)を褐色油状物として得た。
JH-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm)： 2.38 (3H, s), 4.38 (2H, s), 6.62-6.67
6
(1H, m), 6.76-6.80 (1H, m), 7.12-7.16 (1H, m), 7.85-7.90 (1H, m), 9.83 (1H, s). 製诰例 67. (5—（5—メチルーチオフ ン 2 ィルメチル)ーチオフ ン 2 ィル) メタ ノール
製造例 66に記載の 5—（5—メチルーチォフェン 2 ィルメチル)ーチォフェン 2—力 ルバルデヒド（790mg, 3. 56mmol)のテトラヒドロフラン（5mL)溶液に水素化アルミ -ゥムリチウム (41mg, 1. 06mmol)をカ卩え、室温で 10分攪拌した。反応液に水と酢 酸ェチルをカ卩ぇ分配し、有機層をシリカゲルを敷いたグラスフィルターで濾過し、ろ液 を減圧留去して、標記化合物（640mg, 2. 86mmol, 80. 3%)を淡褐色油状物とし て得た。
1H-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm)： 2.36 (3H, s), 4.20 (2H, s), 4.52 (2H, d,
6
J=6.0Hz), 5.33 (1H, t, J=6.0Hz), 6.56—6.63 (1H, m), 6.66—6.76 (3H, m).
製造例 68. (5-Γ1. 3トジォキソラン 2—ィルーチォフェン 2—ィル ) 5—メチルーフラ ン一 2—ィル）一メタノール
製造例 65と同様の手法のより、 2— (5—ブロモーチォフェン 2 ィル) [1, 3]ジォキ ソラン（4. Og, 17mmol)および 5—メチルーフラン 2 カルバルデヒド（1. 9g, 17mm ol)から標記化合物 (4. 2g, 16mmol)を赤褐色油状物として得た。 /—/ ー (ベェ — ^ / — S—べ 、ベ:^— S) 'ZL ^
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£90 0請 Zdf/ェ:) d 9V 6.0CC0/S00Z OAV ベンゾフラン 2 ィルメチル）ーチォフェン 2 カルバルデヒド（1. 3g, 5. 4mmol, 5 4. 5%)を褐色油状物として得た。この油状物（1. 2g)を用いて製造例 67と同様の 手法により標記化合物（900mg, 3. 7mmol, 68. 5%)を褐色油状物として得た。 H-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm)： 4.32 (2H, s), 4.55 (2H, d, J=5.6Hz), 5.36
6
(1H, t, J=5.6Hz), 6.67 (1H, s), 6.80 (1H, d, J=3.2Hz), 6.83 (1H, d, J=3.2Hz), 7.17- 7.27 (2H, m), 7.50 (1H, d, J=8.0Hz), 7.56 (1H, d, J=7.2Hz).
製造例 73. 1 フエ-ルー 1H—ピロ一ルー 3 カルバルデヒド
製造例 57と同様の手法により、 2, 5—ジメトキシーテトラヒドロフラン 3 カルバルデ ヒド (2. Og, 12. 5mmol)およびァニリン（930mg, lOmmol)力ら標記ィ匕合物（1. 2, 7. Ommol, 70%)を褐色油状物として得た。
JH-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm)： 6.67-6.70 (1H, m), 7.32-7.39 (1H, m),
6
7.48-7.55 (3H, m), 7.65-7.70 (2H, m), 8.22—8.26 (1H, m), 9.77 (1H, s).
製诰例 74. C—(l—フエ-ルー 1H ピロ一ルー 3 ィル)—メチルァミン
製造例 59と同様の手法により、製造例 73に記載の 1 フエ-ルー 1H ピロ一ルー 3— カノレノ ノレデヒド（1. 2g, 7. Ommol)力ら標記ィ匕合物（580mg, 3. 37mmol, 48. 1
%)を淡緑色油状物として得た。
JH-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm)： 3.58 (2H, s), 6.19—6.22 (1H, m), 7.16-
6
7.22 (2H, m), 7.24-7.28 (1H, m), 7.38-7.44 (2H, m), 7.47-7.52 (2H, m).
製诰例 75. (3—フエノキシ ベンジル)—カルノ ミックアシッド フエ-ルエステル
製造例 4に記載された 3—フエノキシベンジルァミン (0. 5g, 2. 5mmol)およびトリ ェチルァミン（0. 35mL, 2. 5mmol)をフエ-ル クロ口ホルメート（0. 29mL, 2. 3m mol)のテトラヒドロフラン (lOmL)溶液に、氷冷下滴下した後、室温で 4時間攪拌した 。反応液を飽和食塩水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出して濃縮し、標記化合物 (0. 7g, 2. 2mmol, 88%)を得た。
1H-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm)： 4.24 (2H, d, J=6.0 Hz), 6.87-7.49 (14H,
6
m), 8.29 (1H, t, J=6.0 Hz).
製造例 76. 5-(2. 4ージフルオローフエノキシ) フラン 2 カルバルデヒド
2, 4ージフルオロフェノール（6. 54mL, 68. Ommol)のジメチルスルホキシド（70 mL)溶液に、水素ィ匕ナトリウム（4534mg, 68. Ommol, 60% in oil)をカロえ 40 分攪拌した。反応液に 5—-トロ— 2—フラアルデヒド（8000mg, 56. 7mmol)を加え 、室温で 2時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層 を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られ た残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（へキサン 酢酸ェチル系）により精製し、標記 ィ匕合物（4134mg, 18. 44mmol, 33%)を得た。
JH-NMR Spectrum (CDC13) δ (ppm)： 5.54 (1H, d, J=3.6Hz), 6.90—7.03 (2H, m), 7.21 (1H, d, J=3.6Hz), 7.24-7.31 (1H, m), 9.40 (1H, s).
製造例 77. C-(5-(2. 4ージフルオローフエノキシ) フラン 2 ィル)ーメチルァミン 5— (2, 4—ジフルォロ—フエノキシ) フラン 2 カルバルデヒド（2060mg, 9. 19 mmol)の 7Nアンモニア Zメタノール溶液（lOOmL)溶液に、ラネーニッケル（5. 9g) を加え、水素雰囲気下、室温にて 24時間撹拌した。反応液をセライト濾過し、ろ液を 減圧濃縮した。残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン 酢酸ェチル 系)で精製し、標記化合物（1814mg, 88. 06mmol, 87. 7%)を黄色油状物とし て得た。
JH-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm)： 1.70 (2H, brs), 3.55 (2H, s), 5.55 (1H, d,
6
J=3.2Hz), 6.13 (1H, d, J=3.2Hz), 7.05-7.22 (1H, m), 7.21-7.28(1H, m), 7.43- 7.50(1H, m).
製诰例 78. 5-(2. 5—ジフルオローフエノキシ) フラン 2 カルバルデヒド
2, 5—ジフルオロフェノール（3360mg, 25. 83mmol)の N, N—ジメチルホルム アミド（60mL)溶液に、水素ィ匕ナトリウム（1032mg, 25. 83mmol, 60% in oil) をカロえ 1時間攪拌した。反応液に 5-ブロモ -2-フラアルデヒド（3826mg, 21. 52 mmol)を加え、 60°Cで 12時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸ェチルで抽 出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（へキサン 酢酸ェチル 系）により精製し、標記化合物（1104mg, 4. 92mmol, 22. 9%)を得た。
JH-NMR Spectrum (CDC13) δ (ppm)： 5.67 (1H, d, J=3.6Hz), 6.93—7.04 (2H, m), 7.15-7.22(1H, m), 7.24 (1H, d, J=3.6Hz), 9.43 (1H, s). 製造例 79. C-(5-(2. 5—ジフルオローフエノキシ) フラン 2 ィル)ーメチルァミン 製造例 77と同様の手法により、 5-(2, 5—ジフルオローフエノキシ) フラン 2 カル ノ ノレデヒド（2402mg, 11. 65mmol)力ら標記ィ匕合物（2353mg, 10. 50mmol , 97%)を得た。
1H-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm)： 1.72 (2H, brs), 3.56 (2H, s), 5.71 (1H, d,
6
J=3.2Hz), 6.17 (1H, d, J=3.2Hz), 7.01-7.12 (2H, m), 7.41-7.50 (1H, m).
製造例 80. 2—べンジルォキシーチォフェン
氷冷下、ベンジルアルコール（3. 45mL, 33. 3mmol)の 1, 2—ジメトキシェタン（ 80mL)溶液に、 n ブチルリチウム（2. 6Mへキサン溶液， 13. 5mL, 33. 3mmol )を滴下し、 10分攪拌した。塩化銅 (I) (5210mg, 49. 45mmol)を加え、氷冷下 1 0分攪拌した後、室温で 2. 5時間攪拌した。さらに 2—ョードチォフェン (4995mg, 23. 78mmol)およびピリジン 320mLを加え、加熱還流下、 13時間攪拌した。反応 混合物に酢酸ェチルをカ卩え、 1N塩酸、亜硫酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で 順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカ ゲルクロマトグラフィー（へキサン 酢酸ェチル系）により精製し、標記化合物 (420m g, 2. 21mmol, 9. 5%)を得た。
JH-NMR Spectrum (CDC13) δ (ppm)： 5.08 (2H, s), 6.28 (1H, dd, J=1.6, 4.0Hz), 6.57 (1H, dd, J=1.6, 5.6Hz), 6.71 (1H, dd, J=4.0, 5.6Hz), 7.30-7.47 (5H, m). 製诰例 81. 5—べンジルォキシーチォフェン 2—カルボ二トリル
窒素雰囲気下、 2—べンジルォキシーチォフェン（184mg, 0. 967mmol)のジェ チルエーテル（4mL)溶液に、 78°Cにて n ブチルリチウム（2. 47Mへキサン溶液 , 0. 47mL, 1. 16mmol)をカ卩えた後、氷冷下で 1. 5時間攪拌した。再び 78°C 【こ冷去 Pし、 N, N—ジメチノレホノレム ミド、 (487 μ 1, 4. 84mmol)をカ卩免、室温【こ昇温 しながら 45分攪拌した。反応混合物に飽和塩ィ匕アンモ-ゥム水溶液を加え、酢酸ェ チル抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、シリ 力ゲルで濾過し、ろ液を減圧濃縮し、 5—ベンジルォキシーチォフェン 2 カルバルデ ヒド（171mg)を得た。
得られた 5—べンジルォキシーチォフェン 2 カルバルデヒド（ 17 lmg)を N, N—ジ メチノレホノレムアミド（4mL)に溶解し、ピリジン（82 1, 1. 02mmol)およびヒドロキ シルァミン塩酸塩 (65mg, 0. 94mmol)を加え、 60°Cで 30分攪拌した後、氷冷し 1, 1，一カルボ-ルジイミダゾール（635mg, 3. 92mmol)をカ卩え、再度 60°Cに昇 温して 35分攪拌し、トリエチノレアミン（272 1, 1. 96mmol)を加えさらに 30分攪拌 した。反応混合物を室温まで冷却し、水を加え酢酸ェチルで抽出した。有機層をシュ ゥ酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸 ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（へ キサン 酢酸ェチル系）により精製し、標記化合物（30mg, 0. 14mmol, 14%) を得た。
JH-NMR Spectrum (CDC13) δ (ppm)： 5.15 (2H, s), 6.28 (1H, d, J=4.0Hz), 7.32 (1H, d, J=4.0Hz), 7.38-7.48 (5H, m).
製诰例 82. 2— (5— (3 フルオローベンジル) フラン 2—ィル )—「1. 3トジォキソラン 窒素雰囲気下、 78°Cに冷却した 2—（1, 3—ジォキソラン 2 ィル）フラン（8272m g, 59. O3mmol)のテトラヒドロフラン（160mL)溶液に、 n ブチルリチウム（2. 66 Mへキサン溶液， 25. 5mL, 67. 88mmol)を滴下し、 10分攪拌した。この溶液に 3—フルォロベンジルブロミド（14. 50g, 76. 73mmol)のテトラヒドロフラン（60mL )溶液を滴下し、—78°Cで 1時間、室温で 1. 25時間攪拌した。反応混合物に飽和塩 化アンモ-ゥム水溶液をカ卩え、ジェチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水 で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルク 口マトグラフィー（へキサン 酢酸ェチル系）により精製し、標記化合物と原料である 2 一（ 1 , 3—ジォキソラン 2 ィル)フランの混合物（8033mg)を得た。
製造例 83. 5—（3 フルオローベンジル) フラン 2 カルバルデヒド
2— (5— (3 フルオローベンジル)—フラン 2 ィル) [1 , 3]ジォキランおよび 2— ( 1 , 3—ジォキソラン— 2 ィル）フランの混合物（8033mg)のメタノール（80mL)溶液に、 シユウ酸（22g, 115mmol)の水溶液 (80mL)を加え、室温で 1時間攪拌した。反 応混合物に水を加え、ジェチルエーテルで抽出し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウ ム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し た。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（へキサン 酢酸ェチル系）により精 製し、標記化合物（4084mg, 20. Ommol, 34%)を得た。
1H-NMR Spectrum (CDC13) δ (ppm) :4.07 (2H, s), 6.23 (1H, d, J=4.0Hz), 6.90—
7.10 (3H, m), 7.18 (1H, d, J=4.0Hz), 7.25-7.37 (1H, m), 9.56 (1H, s).
製造例 84. C— (5— (3 フルオローベンジル) フラン 2 ィル)ーメチルァミン
製造例 77と同様の手法により、 5—（ 3 フルオローベンジル) フラン 2 カルバル デヒド（4084mg , 20. Ommol)力ら標記ィ匕合物（4104mg, 20. Ommol, 100 %)を得た。
JH-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm)： 1.60 (2H, brs), 3.31 (2H, s), 3.93 (2H, s),
6
5.97-6.11 (2H, m), 6.82-7.15 (3H, m), 7.20-7.41 (1H, m).
製诰例 85. 2— (3—「1. 2. 31トリァゾールー 2—ィループ口ピル) イソインドールー 1. 3— ジオン
1H-1, 2, 3—トリアゾール（2000mg, 28. 96mmol)の N, N—ジメチルホルムァ ミド（60mL)溶液に、水素ィ匕ナトリウム（1159mg, 28. 96mmol, 60% in oil)を カロえ 30分攪拌した。この中に N— (3 ブロモプロピル）フタルイミド（7057mg, 26. 32mmol)およびヨウ化カリウム（431mg, 2. 63mmol)をカ卩え、 70。Cにて 3時間攪 拌した。反応混合物に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水 で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲ ルクロマトグラフィー（ジクロロメタン 酢酸ェチル系）により精製し、標記化合物（352
6mg, 13. 75mmol, 47%)を得た。
1H-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm)： 2.19-2.28 (2H, m), 3.65 (2H, t, J=6.8Hz),
6
4.51 (2H, t, J=6.8Hz), 7.74 (2H, s), 7.80— 7.89 (4H, m).
製造例 86. 3—「1. 2. 31トリァゾールー 2—ィループ口ピルアミン
2— (3— [1, 2, 3]トリァゾールー 2—ィループ口ピル) イソインドールー 1, 3—ジオン（1 782mg, 6. 95mmol)のメタノールーテトラヒドロフラン混合溶液（5 :4, 27mL)に、 ヒドラジン一水和物（371 μ 1, 7. 65mmol)を加え、室温で 5日間攪拌した。メタノ ール (8mL)を加え、さらに加熱還流下、 3. 25時間攪拌した。反応混合物を濾過し、 ろ液を濃縮した。得られた残渣をテトラヒドロフランに溶解し NHシリカゲルに吸着させ 、 NHシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸ェチルーメタノール系）により精製し、標記化 合物（491mg, 1. 36mmol, 19. 6%)を得た。
1H-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm)： 1.85—1.93 (2H, m)， 2.46—2.51 (2H, m)，
4.42-4.52 (2H, m), 7.75 (2H, s).
製造例 87. 3 ベンジルァミノ—ベンゾニトリル
3—ブロモ—ベンゾ-トリル（500mg, 2. 75mmol)、ベンジルァミン（360 1, 3. 30 mmol)、 2, 2 ビス（ジフエ-ルホスフイノ）— 1, 1，—ビナフチル（8. 6mg, 14 μ mol) 、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（0) (19mg, 21 mol)およびナトリウム tert ブトキシド（370mg, 3. 85mmol)をトルエン（10mL)に懸濁し、窒素雰囲気 下、 80°Cで 22時間攪拌した。反応溶液をセライトろ過した後、ろ液を減圧留去し、残 渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 15： 1)で精製し 、標記化合物（331mg, 1. 59mmol, 58%)を淡黄色油状物として得た。
'H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm)： 4.33 (2H, m), 4.34 (1H, s), 6.79—6.83 (2H, m), 6.97 (1H， dt, J=1.2, 7.7Hz), 7.22 (1H, t, J=8.1Hz), 7.29-7.39 (5H, m).
製诰例 88. 4—フエニルアミノーベンゾニトリル
製造例 87と同様の手法により、 4—ブロモ—ベンゾ-トリル（500mg, 2. 75mmol) およびフエ二/レアミン（300 1, 3. 30mmol)力ら標記ィ匕合物（460mg, 2. 37mmol , 86%)を白色固体として得た。
'H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm)： 6.04 (1H, s), 6.97 (2H, d, J=8.8Hz), 7.12 (1H, t, J=7.3Hz), 7.17 (2H, d, J=7.7Hz), 7.36 (2H, t, J=7.5Hz), 7.48 (2H, d, J=8.8Hz). 製造例 89. 4—べンジルアミノ—ベンゾニトリル
製造例 87と同様の手法により、 4—ブロモ—ベンゾ-トリル（500mg， 2. 75mmol) およびべンジノレアミン（360 ΐ, 3. 30mmol)力ら標記ィ匕合物（472mg, 2. 27mmo 1, 83%)を淡黄色固体として得た。
1H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm)： 4.38 (2H, d, J=5.5Hz), 4.58 (1H, s), 6.59 (2H, d, J=8.8Hz)， 7.29-7.39 (5H, m)， 7.42 (2H, d, J=8.8Hz).
製造例 90. 2—（3—ブロモーフエニル)一「1. 3"!ジォキソラン
3 ブロモベンズアルデヒド（4. 00g, 21. 6mmol)、ェタン 1, 2—ジオール（6. 03 mL, 108mmol)、トルエン 4 スルホニックアシッド 一水和物（186mg, 1. 08mm ol)をトルエン (80mL)に溶解し、加熱還流下、 4時間攪拌した。反応溶液に飽和炭 酸水素ナトリウム水溶液を 0°Cで加え、酢酸ェチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で 洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣を NH シリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン:酢酸ェチル = 20 : 1)で精製し、標記化 合物（4. 79g, 20. 9mmol, 97%)を無色油状物として得た。
1H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm)： 4.02—4.05 (2H, m), 4.07-4.13 (2H, m), 5.79
3
(1H, s), 7.23-7.27 (1H, m), 7.40 (1H, d, J=7.7Hz), 7.49 (1H, dt, J=l.l, 7.1Hz), 7.64 (1H, s).
製造例 91. 2— (3—フエニルスルファ二ルーフエ二ル）—「1. 3トジォキソラン
窒素雰囲気下、製造例 90に記載の 2— (3 プロモーフエ-ル) [1, 3]ジォキソラン（ 515mg, 2. 25mmol)をテトラヒドロフラン（10mL)に溶解し、— 78°Cで n—ブチルリ チウム（2. 47Mへキサン溶液， 1. 64mL, 4. O5mmol)を加え、 15分攪拌した後、 ジフエ-ル ジスルフイド（540mg, 2. 48mmol)をカ卩え、 3時間攪拌した。反応溶液 を 0°Cに冷却して水を加え、酢酸ェチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィー（へキサン:酢酸ェチル = 20 : 1)で精製し、標記化合物 (402mg, 1. 5 6mmol, 69%)を無色油状物として得た。
JH-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm)： 4.01—4.06 (2H, m), 4.09—4.14 (2H, m), 5.76
3
(1H, s), 7.22-7.39 (8H, m), 7.48 (1H, s).
製造例 92. 3 フエ-ルスルファ-ルーベンズアルデヒド
製造例 91に記載の 2— (3—フエ-ルスルファ-ルーフエ-ル) [1 , 3]ジォキソラン（3 96mg, 1. 53mmol)をエタノール（5mL)、水（5mL)、テトラヒドロフラン（5mL)およ び硫酸（lmL)の混合溶液に溶解し、加熱還流下 2. 5時間攪拌した。反応溶液を 0 °Cに冷却して飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出し、有機層 を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 20： 1)で精製し、標 記化合物（323mg, 1. 51mmol, 98%)を無色油状物として得た。
JH-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm)： 7.31-7.39 (3H, m), 7.41-7.50 (3H, m), 7.52 (1H, d, J=7.9Hz), 7.71 (1H, d, J=7.3Hz), 7.76 (1H, s), 9.94 (1H, s).
製造例 93. (3—フエ-ルスルファ-ルーフエ-ル）—メタノール
製造例 92に記載の 3 フエ-ルスルファ-ルーベンズアルデヒド（321mg, 1. 49m mol)をエタノール（6mL)に溶解し、 0°Cで水素化ホウ素ナトリウム（113mg, 2. 98 mmol)を加え、室温で 3時間攪拌した。反応溶液に水を加え、酢酸ェチルで抽出し 、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留 去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 5 : 1)で精 製し、標記化合物（220mg, 1. 02mmol, 68%)を無色油状物として得た。
JH-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm)： 3.73 (2H, s), 4.66 (1H, s), 7.18-7.37 (9H, m).
3
製诰例 94. 2— (3—フエ-ルスルファ-ルーベンジル） イソインドールー 1. 3—ジオン 製造例 93に記載の（3 フエ-ルスルファ-ルーフエ-ル） メタノール（212mg, 0. 980mmol)、フタルイミド（144mg, 0. 980mmol)、ジェチルァゾジカルボキシレー ト（170 1, 1. 08mmol)およびトリフエ-ルホスフィン（308mg, 1. 18mmol)をテト ラヒドロフラン (4mL)に溶解し、室温で終夜攪拌した。反応溶液に水を加え、酢酸ェ チルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン:酢酸ェチル = 10 : 1)で精製し、標記化合物（1241118, 0. 359mmol, 37%)を白色固体で得た
JH-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm)： 4.80 (2H, s), 7.17-7.36 (9H, m), 7.73 (2H,
3
dd, J=2.9, 5.3Hz), 7.86 (2H, dd, J=2.9, 5.3Hz).
製造例 95. 3—フエニルスルファ二ルーベンジルァミン
製造例 94に記載の 2— (3—フエ-ルスルファ-ルーベンジル） イソインドールー 1, 3 —ジオン（123mg, 0. 356mmol)をエタノール（3mL)に溶解させ、 0°Cでヒドラジン 一水和物（518 1, 10. 7mmol)を加え、加熱還流下、 2時間攪拌した。反応溶液に 0°Cで水を加え、酢酸ェチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マ グネシゥムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフ ィー（酢酸ェチル)で精製し、標記化合物（75mg, 0. 35mmol, 98%)を無色油状 物として得た。 Ή-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm)： 3.83 (2H, s), 7.19-7.36 (9H, m).
3
製造例 96. 2— (4—ブロモーフヱニル)一「1. 3トジォキソラン
4ーブロモ ンズアルデヒド（4. OOg, 21. 6mmol)、ェタン— 1, 2—ジオール（6. 0 3mL, 108mmol)およびトルエン 4 スルホニックアシッド 一水和物（186mg, 1. 08mmol)をトルエン (80mL)に溶解し、加熱還流下、 4時間攪拌した。反応溶液に 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を 0°Cで加え、酢酸ェチルで抽出し、有機層を飽和食 塩水で洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残 渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 20： 1)で精製し 、標記化合物 (4. 66g, 20. 3mmol, 94%)を無色油状物として得た。
JH-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm)： 4.01—4.05 (2H, m), 4.07-4.13 (2H, m), 5.77
3
(1H, s), 7.35 (2H, d, J=8.2Hz), 7.51 (2H, d, J=8.4Hz).
製诰例 97. 2— (4—ベンジルスルファ-ルーフエ-ル）—「1. 3トジォキソラン
製造例 91と同様の手法により、製造例 96に記載の 2— (4 プロモーフヱニル) [1, 3]ジォキソラン（1. OOg, 4. 37mmol)およびべンジル ジスルフイド（1. 18g, 4. 81 mmol)から標記化合物（568mg, 2. 09mmol, 48%)を白色固体で得た。
JH-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm)： 4.02-4.04 (2H, m), 4.10—4.13 (2H, m), 4.13
3
(2H, s), 5.76 (1H, s), 7.23-7.27 (1H, m), 7.28-7.32 (6H, m), 7.37 (2H, d,
J=8.2Hz).
製诰例 98. 4 ンジルスルファ-ルーベンズアルデヒド
製造例 92と同様の手法〖こより、製造例 97に記載の 2— (4 ンジルスルファ二ルー フエ-ル)— [1, 3]ジォキソラン（568mg, 2. 09mmol)から標記化合物（462mg, 2. 02mmol, 97%)を白色固体として得た。
1H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm)： 4.24 (2H, s), 7.26-7.40 (7H, m), 7.75 (2H, d,
3
J=8.6Hz), 9.92 (1H, s).
製造例 99. (4 ンジルスルファ-ルーフエ-ル） メタノール
製造例 93と同様の手法により、製造例 98に記載の 4—ベンジルスルファ-ルーベン ズァ デヒド（462mg, 2. 02mmol)力ら標記ィ匕合物（406mg, 1. 76mmol, 87%) を白色固体として得た。 Ή-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm)： 4.11 (2H, s), 4.65 (2H, d, J=4.4Hz), 7.20-
3
7.35 (8H, m), 7.37 (1H, d, J=4.4Hz).
製造例 100. 2— (4—ベンジルスルファ二ルーベンジル） イソインドールー 1. 3—ジォ 製造例 94と同様の手法により、製造例 99に記載の (4一べンジルスルファニル)ーメ タノ一ノレ（406mg, 1. 76mmol)力ら標記ィ匕合物（563mg, 1. 57mmol, 89%)を 白色固体として得た。
JH-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm)： 4.09 (2H, s), 4.79 (2H, s), 7.20-7.35 (5H, m),
3
7.24 (2H, d, J=8.2Hz), 7.32 (2H, d, J=8.1Hz), 7.71 (2H, dd, J=2.9, 5.3Hz), 7.84 (2H, dd, J=2.9, 5.3Hz).
製造例 101. 4一べンジルスルファ二ルーベンジルァミン
製造例 95と同様の手法により、製造例 100に記載の 2— (4-ベンジルスルファ-ル —ベンジル) イソインドール— 1, 3—ジオン（563mg, 1. 57mmol)から標記化合物（ 260mg, 1. 13mmol, 72%)を白色固体として得た。
JH-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm)： 3.83 (2H, s), 4.10 (2H, s), 7.20 (2H, d,
3
J=8.6Hz), 7.19-7.32 (7H, m).
製诰例 102. (5 フエ-ルアミノメチルーフラン 2 ィル) メタノール
ァセティックアシッド 5—ホルミル フラン 2—ィルメチルエステル（2. 00g, 11. 9m mol)、ァ-リン（1. 63mL, 17. 9mmol)およびトリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム (5. 04g, 23. 8mmol)を、 0°Cでテトラヒドロフラン（40mL)および酢酸（lmL)の混 合溶液に懸濁させ、室温で 7時間攪拌した。反応溶液に 0°Cで飽和炭酸水素ナトリウ ム水溶液を加え、酢酸ェチルおよびテトラヒドロフランで抽出し，有機層を飽和食塩 水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 1： 1)で精製し、ァセテイツクァシ ッド 5 フエ-ルアミノメチルーフラン 2—ィルメチルエステルおよびァ-リンの混合物 (2. 91g)を淡黄色油状物として得た。
続いて、得られたァセティックアシッド 5 フエ-ルアミノメチルーフラン 2—ィルメチ ルエステルおよびァ-リンの混合物（2. 91g)ならびに炭酸カリウム（3. 28g, 23. 7 ^6 ) ^ίί^ ^ (louiuix ·ζ\ '§06 ·ΐ)、 ^ΰ 1マ - ^ (Η、 (TOUIUIX ·ζ
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得られた 2— (5-ォキシラ-ルーフラン- 2-ィル)ー[1, 3]ジォキソラン（2. 25g)およ びシリカゲル（5. 00g)を酢酸ェチル (40mL)に懸濁し、室温で 6. 5時間攪拌した。 反応溶液をろ過後、ろ液を減圧留去し、 (5-[1, 3]ジォキソラン 2—ィルーフラン 2— ィル) ァセトアルデヒド（1. 57g)を黄色油状物として得た。
次に、得られた（5— [1, 3]ジォキソラン 2—ィルーフラン— 2—ィル)—ァセトアルデヒド (1. 57g)、ァ-リン（0. 94mL, 10. 3mmol)およびトリァセトキシ水素化ホウ素ナトリ ゥム（3. 76g, 17. 2mmol)を 0°Cでテトラヒドロフラン（30mL)および酢酸（lmL)の 混合溶液に懸濁させ、室温で 19時間攪拌した。反応溶液に 0°Cで飽和炭酸水素ナ トリウム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫 酸マグネシウムで乾燥した。、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトダラ フィー（へキサン：酢酸ェチル = 5 : 1)で精製し、標記化合物（453mg, 1. 75mmol , 14%)を褐色油状物として得た。
JH-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm)： 2.95 (2H, t, J=6.8Hz), 3.43 (2H, t, J=6.8Hz),
3
3.99-4.06 (2H, m), 4.10— 4.15 (2H, m), 5.88 (1H, s), 6.06 (1H, d, J=3.3Hz), 6.37 (1H, d, J=3.1Hz), 6.62 (2H, dd, J=l.l, 8.6Hz), 6.71 (1H, tt, J=l.l, 7.3Hz), 7.18 (2H, dd, J=7.3, 8.6Hz).
製造例 106. 5—（2 フエ-ルァミノーェチル) フラン 2 カルバルデヒド
製造例 44と同様の手法により、製造例 105に記載の（2— (5— [1, 3]ジォキソラン 2 ーィルーフラン 2 ィル）ーェチル）—フエ-ルァミン（453mg, 1. 75mmol)から標記 化合物（314mg, 1. 46mmol)を淡褐色油状物として得た。
1H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm)： 3.05 (2H, t, J=6.8Hz), 3.53 (2H, t, J=6.8Hz),
3
6.33 (1H, d, J=3.5Hz), 6.62 (2H, dd, J=l.l, 8.6Hz), 6.73 (1H, t, J=7.3Hz), 7.17- 7.21 (3H, m), 9.55 (1H, s).
製造例 107. (2— (5 アミノメチルーフラン 2 ィル)ーェチル) フエニルァミン
製造例 45と同様の手法により、製造例 106に記載の 5— (2 フエニルアミノーェチル )—フラン 2 カルバルデヒド（150mg, 0. 697mmol)から標記化合物（117mg, 0. 541mmol, 78%)を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm)： 2.92 (2H, t, J=6.8Hz), 3.41 (2H, t, J=6.8Hz),
3
3.78 (2H, s), 6.00 (1H, d, J=3.1Hz), 6.04 (1H, d, J=2.9Hz), 6.62 (2H, dd, J=l.l,
8.6Hz), 6.71 (1H, t, J=7.3Hz), 7.18 (2H, dd, J=7.3, 8.6Hz).
製造例 108. 2— (4ーブロモーチォフェン 2 ィル)一「1. 3トジォキソラン
4ーブロモーチォフェン 2 カルバルデヒド（9. 24g, 48. 4mmol)、ェタン 1, 2— ジオール（13. 5mL, 242mmol)、トルエン 4ースルホ-ックアシッド 一水和物（41 6mg, 2. 42mmol)をトルエン（lOOmL)に溶解し、加熱還流下、 1. 5時間攪拌した 。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を 0°Cで加え、酢酸ェチルで抽出し、有 機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し 、残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 20： 1)で精 製し、標記化合物（11. 8g,定量的)を白色固体として得た。
JH-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm)： 4.02-4.04 (2H, m), 4.09—4.11 (2H, m), 6.07
3
(1H, s), 7.08 (1H, dd, J=0.73, 1.5Hz), 7.22 (1H, d, J=1.5Hz).
製诰法 109. 2— (4—フエノキシーチォフェン 2 ィル)一「1. 3トジォキソラン
製造例 33と同様の手法により、製造例 108に記載の 2— (4 プロモーチォフェン 2 —ィル )— [1, 3]ジォキソラン（6. 96g, 29. 6mmol)およびフエノール（6. 60g, 71. Ommol)力も標記化合物（5. 40g, 21. 7mmol, 73%)を淡黄色油状物として得た
1H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm)： 4.00—4.04 (2H, m), 4.12-4.17 (2H, m), 6.04
3
(1H, s), 6.60 (1H, d, J=1.7Hz), 6.94 (1H, d, J=1.7Hz), 7.04 (2H, dd, J=l.l, 8.6Hz), 7.09 (1H, tt, J=l.l, 7.3Hz), 7.32 (2H, dd, J=7.3, 8.6Hz).
製造例 110. 4 フエノキシーチォフェン 2 カルバルデヒド
製造例 34と同様の手法により、製造例 109に記載の 2— (4 フエノキシーチォフェン —2 ィル) [1, 3]ジォキソラン（500mg, 2. Olmmol)から標記化合物（183mg, 0 . 896mmol, 44%)を無色油状物として得た。
JH-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm)： 7.04 (1H, dd, J=1.3, 1.6Hz), 7.07 (2H, dd, J=l.l, 8.8Hz), 7.16 (1H, tt, J=l.l, 7.3Hz), 7.35 (2H, dd, J=7.3, 8.6Hz), 7.51 (1H, d, J=1.7Hz), 9.84 (1H, s).
製造例 111. C (4 フエノキシーチォフェン 2 ィル)ーメチルァミン
製造例 35と同様の手法により、製造例 110に記載の 4-フエノキシ -チォフェン- 2- カノレノ ノレデヒド（183mg, 0. 896mmol)力ら標記ィ匕合物（94mg, 0. 458mmol, 5 1%)を淡黄色油状物として得た。
JH-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm)： 3.99 (2H, s), 6.46 (1H, d, J=1.7Hz), 6.69—
3
6.70 (1H, m), 7.05 (2H, dd, J=l.l, 7.7Hz), 7.09 (1H, t, J=7.5Hz), 7.33 (2H, dd, J=7.5, 8.6Hz).
製诰例 112. 5 ォキソ 2. 5—ジヒドローイソキサゾ一ルー 4—カルボキシリックアシッド ェチノレエステノレ
2 エトキシメチレン マロニックアシッド ジェチノレエステノレ（5. OOg, 23. lmmol) 、ヒドロキシルァミン塩酸塩（4. Olg, 57. 8mmol)およびトリェチルァミン（8. 06mL , 57. 8mmol)をエタノール（lOOmL)に溶解し、室温で 17時間攪拌した後、加熱還 流下 4. 5時間攪拌した。反応溶液を室温まで冷却し、水を加え、 1N塩酸を塩が析 出してくるまでカ卩えた。析出した塩をろ取し、標記化合物（2. 39g, 15. 2mmol, 66 %)の塩酸塩を白色固体として得た。
JH-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm)： 1.19 (3H, t, J=7.1Hz), 4.08 (2H, q, J=7.1Hz),
3
4.90 (1H, brs), 8.51 (1H, d, J=6.8Hz).
製造例 113. 5—才キソー 2 フエノキシチォカルボ二ルー 2. 5—ジヒドローイソキサゾ一 ルー 4—カルボキシリックアシッド ェチルエステル
製造例 112に記載の 5 ォキソ 2, 5—ジヒドローイソキサゾ一ルー 4 カルボキシリツ クアシッド ェチルエステル（1. OOg, 5. 17mmol)、フエ-ル クロロチオノホルメー ト（786 1, 5. 69mmol)およびピリジン（919 /z l, 11. 4mmol)を 0oGでトノレェン（2 OmL)に溶解し、窒素雰囲気下、室温で 17時間攪拌した。反応溶液に水を 0°Cで加 え、酢酸ェチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。溶媒を減圧留去し、残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 1： 1)で精製し、標 記化合物（1. 66g, 5. 66mmol,定量的）を淡黄色固体として得た。 Ή-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm)： 1.39 (3H, t, J=7.1Hz), 4.39 (2H, q, J=7.1Hz),
3
7.16 (2H, dd, J=1.3, 8.6Hz), 7.38 (1H, t, J=7.1Hz), 7.49 (2H, dd, J=7.1 , 8.8Hz), 9.30 (1H, s).
製造例 114. 2 フエノキシ チアゾールー 5—カルボキシリックアシッド ェチルエステ i
製造例 113に記載の 5 ォキソ 2 フエノキシチォカルボ-ルー 2, 5—ジヒドローイソ キサゾ一ルー 4 カルボキシリックアシッド ェチルエステル（500mg, 2. Olmmol)を アセトン（500mL)に溶解し、室温で 30分光（300nm)を照射した。反応溶液を減圧 留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 2 : 1)で 精製し、標記化合物（384mg, 1. 54mmol, 90%)を淡黄色油状物として得た。 JH-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm)： 1.35 (3H, t, J=7.1Hz), 4.33 (2H, q, J=7.1Hz),
3
7.26-7.35 (3H, m), 7.47 (2H, dd, J=7.5, 8.4Hz), 7.90 (1H, s).
製诰例 115. ( 2 フエノキシ チアゾールー 5 ィル) メタノール
製造例 114に記載の 2 フエノキシ チアゾールー 5 カルボキシリックアシッド ェチ ルエステル（384mg, 1. 54mmol)をテトラヒドロフラン（5mL)に溶解し、 0°Cで水素 化アルミニウムリチウム（292mg, 7. 70mmol)を加えた。室温で 1時間攪拌した後、 0°Cで水（292 μ 1)、 5Ν水酸ィ匕ナトリウム水溶液 (292 1)、水 (876 μ 1)を順次加え た。反応溶液をセライトろ過した後、ろ液を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィー（へキサン:酢酸ェチル = 1 : 4)で精製し、標記化合物（270mg, 1. 30 mmol, 85%)を白色固体として得た。
1H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm)： 4.73 (2H, d, J=5.9Hz), 7.13 (1H, s), 7.25-
3
7.29 (3H, m), 7.41-7.45 (2H, m).
製造例 116. 2—（2 フエノキシ チアゾールー 5 ィルメチル) イソインドールー 1. 3— ジオン
製造例 94と同様の手法により、製造例 115に記載の（2 フエノキシ チアゾールー 5 ーィノレ) メタノーノレ（270mg, 1. 30mmol)力ら標記ィ匕合物（131mg, 0. 389mmol , 30%)を無色油状物として得た。
JH-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm)： 4.89 (2H, s), 7.21-7.28 (4H, m), 7.40 (2H, t, J=8.0Hz), 7.73 (2H, dd, J=3.1, 5.3Hz), 7.86 (2H, dd, J=2.9, 5.5Hz).
製造例 117. C— (2—フエノキシ チアゾールー 5 ィル)ーメチルァミン
製造例 95と同様の手法により、製造例 116に記載の 2— (2 フエノキシ チアゾール —5 ィルメチル) イソインドール一 1, 3—ジオン（131mg, 0. 389mmol)力ら標記ィ匕 合物（63mg, 0. 31mmol, 78%)を無色油状物として得た。
1H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm)： 3.95 (2H, s), 7.03 (1H, t, J=l.lHz), 7.25-
3
7.28 (3H, m), 7.39-7.43 (2H, m).
製造例 118. 4 ベンジルォキシー 2 フルオローべンゾニトリル
4ーヒドロキシー 2—フルォロ—ベンゾ-トリル (1. Og, 7. 3mmol)の N, N—ジメチルホ ノレムアミド（15mL)溶液に、炭酸カリウム（2. Og, 15mmol)およびベンジルブロミド（ 0. 87mL, 7. 3mmol)をカ卩え、室温で 5時間攪拌した。反応液に水および酢酸ェチ ルを加え抽出し、飽和食塩水で洗浄後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー (へキサン:酢酸ェチル = 5 : 1)により精製し、標記化合物 (1. 5g, 6. 7mmol, 92%)を白色固体として得た。
JH-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm)： 5.11 (2H, s), 6.78 (1H, dd, J=2.4, 11.0Hz),
3
6.83 (1H, ddd, J=0.6, 2.4, 8.8Hz), 7.37-7.43 (5H, m), 7.52 (1H, dd, J=7.5, 8.6Hz).
製诰例 119. 4一「1. 3トジォキソラン 2—ィルーベンゾニトリル
4—ホルミル—ベンゾ-トリル（3. 00g, 22. 9mmol)、ェタン— 1, 2—ジオール（6. 3 8mL, 115mmol)およびトルエン 4 スルホニックアシッド 一水和物（197mg, 1. 15mmol)をトルエン (60mL)に溶解し、加熱還流下、 10時間攪拌した。反応溶液 に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を 0°Cで加え、酢酸ェチルで抽出し、有機層を飽和 食塩水で洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、 残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 10： 1)で精製 し，標記化合物（3. 78g, 21. 6mmol, 94%)を白色固体として得た。
1H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm)： 4.04—4.13 (4H, m), 5.85 (1H, s), 7.59 (2H, d,
3
J=8.1Hz), 7.68 (2H, d, J=8.4Hz).
製造例 120. 4一「1. 31ジォキソラン 2—ィルーベンジルァミン 製造例 119に記載の 4 [1, 3]ジォキソラン 2—ィルーベンゾ-トリル（3. 78g, 21. 6mmol)をテトラヒドロフラン（76mL)に溶解し、 0°Cで水素化アルミニウムリチウム（4 . 09g, 108mmol)をカ卩え、室温で終夜攪拌した。反応溶液に水（4. 09mL)、 5N水 酸化ナトリウム水溶液 (4. 09mL)、水（12. 3mL)を順次カ卩えた。反応溶液をセライト ろ過した後、ろ液を減圧留去し，標記化合物（3. 92g,定量的）を淡黄色油状物とし て得た。
JH-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm)： 3.89 (2H, s), 4.03—4.16 (4H, m), 5.81 (1H, s),
3
7.34 (2H, d, J=7.9Hz), 7.46 (2H, d, J=8.1Hz).
製造例 121. 5— (3—クロ口—フエノキシ)—チォフェン— 2—カルボ二トリル
5—-トロ—チォフェン— 2 カルボ-トリル（5. OOg, 32. 5mmol)、 3 クロ口—フエノ ール（6. 90mL, 65. Ommol)および炭酸カリウム（13. 4g, 97. 5mmol)をジメチ ルスルホキシド（50mL)に懸濁し、 60°Cで 4時間攪拌した。反応液に 0°Cで水をカロえ 、酢酸ェチルで抽出し、有機層を水で 2回洗浄し、さらに飽和食塩水で洗浄した。有 機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣を NHシリカゲル シリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン:酢酸ェチル = 20 : 1)で精製し、標記化 合物（5. 56g, 23. 6mmol, 73%)を淡黄色油状物として得た。
JH-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm)： 6.49 (1H, d, J=4.2Hz), 7.04 (1H, ddd, J=0.92,
3
2.4, 8.2Hz), 7.15 (1H, t, J=2.2Hz), 7.22 (1H, ddd, J=0.92, 2.0, 8.1Hz), 7.33 (1H, t, J=8.2Hz), 7.4 (1H, d, J=4.2Hz).
製造例 122. 2—（5—（2 フルオローベンジル)ーチォフェン 2 ィル)一「1. 3トジォキソ 製造例 36と同様の手法により、 2— (5 プロモーチォフェン 2 ィル) [1, 3]ジォキ ソラン（8. OOg, 30. 4mmol)および 1ーブロモメチルー 2—フルオローベンゼン（4. 48 mL, 36. 5mmol)から標記化合物（4. 33g, 16. 4mmol, 54%)を淡黄色油状物と して得た。
1H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm)： 3.97—4.03 (2H, m), 4.06—4.13 (2H, m), 4.14
3
(2H, s), 6.01 (1H, s), 6.71 (1H, d, J=3.7Hz), 6.98 (1H, d, J=3.9Hz), 7.01-7.08 (2H, m), 7.19-7.23 (2H, m). 製造例 123. 5—（ 2 フルオローベンジル)ーチォフェン 2 カルバルデヒド
製造例 122〖こ記載の 2—（5— (2 フルオローベンジル)ーチォフェンー2 ィル) [1 , 3 ]ジォキソラン（4. 33g, 16. 4mmol)をメタノール（40mL)および水（10mL)の混合 溶媒に溶解し、 1N塩酸（20mL)を加え、室温で 1時間攪拌した。反応溶液に 0°Cで 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出し、有機層を飽和食塩水 で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー（へキサン:酢酸ェチル = 10 : 1)で精製し，標記化合物（3. 5 4g, 16. lmmol, 98%)を淡黄色油状物として得た。
JH-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm)： 4.22 (2H, s), 6.94 (1H, d, J=3.8Hz), 7.05—
3
7.13 (2H, m), 7.21-7.28 (2H, m), 7.60 (1H, d, J=3.8Hz), 9.81 (1H, s).
製诰例 124. (5—（2 フルオローベンジル)ーチオフ ン 2 ィル) メタノール
製造例 123に記載の 5—（2 フルオローベンジル)ーチォフェン 2 カルバルデヒド（ 2. 81g, 12. 7mmol)をエタノール（40mL)に溶解し、 0°Cで水素化ホウ素ナトリウム (964mg, 25. 4mmol)を加え、室温で 1時間攪拌した。反応液に 0°Cで水を加え、 酢酸ェチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥 した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン:酢酸 ェチル = 5 : 1)で精製し、標記化合物（2. 10g, 9. 45mmol, 74%)を無色油状物と して得た。
JH-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm)： 4.14 (2H, s), 4.73 (2H, s), 6.69 (1H, d,
3
J=3.5Hz), 6.82 (1H, d, J=3.7Hz), 7.02-7.10 (2H, m), 7.19-7.26 (2H, m).
製造例 125. 2—（ 5—（ 2 フルオローベンジル)ーチォフェン 2 ィルメチル) イソイン ドーノレ— 1. 3—ジオン
製造例 94と同様の手法により、製造例 124に記載の（5— (2 フルオローベンジル） —チォフェン 2 ィル) メタノール（2. 10g, 9. 44mmol)から標記化合物（1. 49g, 4. 24mmol, 45%)を淡黄色固体として得た。
1H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm)： 4.08 (2H, s), 4.92 (2H, s), 6.63 (1H, d,
3
J=3.5Hz), 6.94 (1H, d, J=3.5Hz), 6.99— 7.08 (2H, m), 7.12-7.23 (2H, m), 7.70 (2H, dd, J=3.1, 5.5Hz), 7.84 (2H, dd, J=3.1, 5.5Hz). 製造例 126. C—（5—（2 フルオローベンジル）チォフェン 2 ィル)ーメチルァミン 製造例 95と同様の手法により、製造例 125に記載の 2— (5— (2 フルオローべンジ ル）—チォフェン 2 ィルメチル） イソインドールー 1, 3—ジオン（1. 49g, 4. 24mmo 1)から標記化合物（901mg, 4. 07mmol, 96%)を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm)： 3.95 (2H, s), 4.12 (2H, s), 6.65 (1H, d,
3
J=3.5Hz), 6.71 (1H, d, J=3.5Hz), 7.01— 7.09 (2H, m), 7.18-7.25 (2H, m).
製造例 127. (5—ブロモー 4 フエノキシーチォフェン 2 ィル) メタノール
製造例 109に記載の 2— (4 フエノキシーチォフェン 2 ィル) [1 , 3]ジォキソラン（ 4. 88g, 19. 7mmol)および N—ブロモスクシンイミド（3. 85g, 21. 7mmol)をテトラ ヒドロフラン（lOOmL)に溶解し、室温で 4. 5時間攪拌した。反応溶液に飽和炭酸水 素ナトリウム水溶液を 0°Cで加え、酢酸ェチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄 し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルろ過す ることで 2— (5—ブロモー 4 フエノキシーチォフェン 2 ィル) [1, 3]ジォキソラン（5. 48g)を淡黄色油状物として得た。
続いて製造例 34と同様の手法により、 2—（5—ブロモー 4 フエノキシーチォフェンー2 ィル) [1, 3]ジォキソラン（5. 48g)力も 5—ブロモー 4 フエノキシーチォフェン 2— カルバルデヒド（3. 1 lg)を無色油状物として得た。
続 、て製造例 93と同様の手法により、 5—ブロモー 4 フエノキシーチォフェン 2—力 ノレノ ノレデヒド（3. l lg, 11. Ommol)力ら標記ィ匕合物（2. 76g, 9. 68mmol, 88%) を無色油状物として得た。
1H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm)： 4.70 (2H, s), 6.62 (1H, s), 6.98 (2H, dd,
3
J=l.l, 8.8Hz), 7.09 (1H, tt, J=l.l, 7.5Hz), 7.29-7.34 (2H, m).
製造例 128. 2—（5—ブロモー 4 フエノキシーチォフェン 2 ィルメチル) イソインドー ノレ— 1. 3—ジオン
製造例 94と同様の手法により、製造例 127に記載の（5 プロモー 4 フエノキシーチ 才フェン 2—ィノレ) メタノーノレ（2. 71g, 9. 50mmol)力ら標記ィ匕合物（2. 66g, 6. 42mmol, 68%)を白色固体として得た。
JH-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm)： 4.86 (2H, s), 6.76 (1H, s), 6.95 (2H, dd, J=l.l, 8.8Hz), 7.08 (1H, t, J=7.5Hz), 7.30 (2H, dd, J=7.3, 8.8Hz), 7.70-7.76 (2H, m), 7.83-7.88 (2H, m).
製造例 129. C— (5—ブロモー 4 フエノキシーチォフェン 2 ィル)ーメチルァミン
製造例 95と同様の手法により、製造例 128に記載の 2-(5-ブロモ -4-フエノキシ- チォフェン 2 ィルメチル） イソインドール— 1, 3 ジェン（2. 66g, 6. 42mmol)力 ら標記化合物（1. 62g, 5. 70mmol, 89%)を無色油状物として得た。
JH-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm)： 3.94 (2H, s), 6.53 (1H, t, J=l.lHz), 6.97 (2H,
3
dd, J=l.l, 8.6Hz), 7.08 (1H, tt, J=l.l, 7.5Hz), 7.31 (2H, dd, J=7.5, 8.8Hz).
製造例 130. 3—ァミノメチルフエノール
製造例 38と同様の手法により、 3—ヒドロキシベンズアルデヒド（3. Og, 24mmol) から標記化合物 (2. 9g, 24mmol, 97%)を白色固体として得た。
JH-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm)： 3.60 (2H, s), 6.55 (1H, d, J=7.5Hz), 6.68
6
-6.70 (2H, m), 7.03-7.07 (1H, m).
製诰例 131. 1-キノリン- 6-ィル-エタノン
窒素雰囲気下、 6 ブロモキノリン (4. 4g, 21. 3mmol)、 1 エトキシビュル（トリ n— ブチル）チン (10g, 27. 69mmol)およびジクロロビス（トリフエ-ルホスフィン）パラジゥ ム（Π) (1. 2g, 1. 7 mmol)をトルエン (120mL)に溶解させ、 80°Cで 7時間攪拌した。 室温下、反応溶液に 5M塩酸 (30mL)およびテトラヒドロフラン (150 mL)をカ卩ぇ 15時 間攪拌した。反応液を細紛した氷を入れた飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (200mL) に注ぎ、 pH8— 9に調整してセライト濾過した。ろ液を酢酸ェチルで 2回抽出し、飽和 食塩水で 2回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過した。有機層を減圧留 去後、赤褐色油状物（16. 8g)の残渣を得た。これに酢酸ェチル（20mL)を力卩ぇ溶 解後、シリカゲル (80mL)をカ卩ぇ溶媒を減圧留去し吸着させ、シリカゲルカラムクロマ トグラフィー (へキサン：酢酸ェチノレ = 95： 5っ ヽでへキサン：酢酸ェチノレ = 60： 40)に て精製し、黄色固形物 (4. 16 g)を得た。この黄色固形物を酢酸ェチル（lOOmL) に溶解後、 1M塩酸（70, 50mL)で 2回抽出し、水層を炭酸水素ナトリウムで pH8と した後、酢酸ェチルで 2回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥した後、濾過し、有機層を減圧留去後、標記化合物（2. 98gl7. 4m mol, 77%)を黄色固体として得た。
1H-NMR Spectrum (Acetone— d ) δ (ppm)： 2.73 (3H, s), 7.07 (1H, dd, J=8.4, 4.4
6
Hz), 8.11 (1H, d, J=9.2 Hz), 8.27 (1H, dd, J=8.8, 2.0 Hz), 8.50—8.53 (1H, m), 8.70 (1H, m), 9.02 (1H, m).
製造例 132. 4 ベンジルォキシー 3—メトキシメトキシ一べンゾニトリル
窒素雰囲気下、 3,4—ジヒドロキシ一べンゾ-トリル（1. 36g, lOmmol)および力リウ ム tert ブトキシド（1. 5g, 13mmol)のジメチルスルホキシド（15mL)溶液に、室温 下べンジルクロリド（1. 5mL, 13mmol)をカ卩ぇ 24時間攪拌した。反応溶液にシリカ ゲル（lOOmL)を少しずつ加え吸着させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサ ン：酢酸ェチル = 7： 3)にて 4 ベンジルォキシー 3—ヒドロキシ一べンゾ-トリル（2. 38 g)の淡黄色油状物を得、これをさらに、 NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキ サン：酢酸ェチノレ = 1： 1つ 、で酢酸ェチノレつ 、で酢酸ェチノレ：メタノーノレ = 90 : 10 ついで 85 : 15)にて精製し、 4 ベンジルォキシー 3—ヒドロキシ一べンゾ-トリル（0. 58 8g, 2. 61mmol, 24. 8%)を淡黄色固形物として得た。
窒素雰囲気下、得られた 4 ベンジルォキシー 3—ヒドロキシ一べンゾ-トリル（300mg , 1. 33mmol)およびカリウム tert—ブトキシド（300mg, 2. 66mmol)のジメチノレス ルホキシド（4mL)溶液に、氷冷攪拌下、クロロメチル メチル エーテル（0. 204mL , 2. 66mmol)を少しずつ加え、 2日間攪拌した。反応溶液に NHシリカゲル（25mL )を加え、 NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 7 : 3)、つ V、でシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 7： 3)にて精製し、 標記化合物（306mg, 0. 829mmol, 85. 3%)を淡黄色固体として得た。
1H-NMR Spectrum (Acetone— d ) δ (ppm) :3.46(3Η, s), 5.26(2Η, s), 5.27(2H,s),
6
7.26(1H, d, J=8.4 Hz), 7.36-7.44(4H, m), 7.45(1H, d, J=2.4 Hz), 7.50— 7.53(2H, m).
製造例 133. 3— (3—メチルー 2—ブテニルォキシ）一べンゾニトリル
3—ヒドロキシベンゾ-トリル（1. 19g, lOmmol)および 4—ブロモ 2—メチルー 2—ブ テン（1. 66g, lOmmol)を N, N—ジメチルホルムアミド（5mL)に溶解し、炭酸力リウ ム（1. 66g, 12mmol)をカ卩え、室温で 2時間攪拌した。反応液に水（50mL)を加え、 酢酸ェチル（50mL)で抽出した。抽出液を水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し 、溶媒を減圧で溜去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン:酢酸 ェチル = 95 : 5)にて精製し、標記化合物（1. 71g, lOmmol, 99. 4%)を無色油状 物として得た。
1H-NMR Spectrum (CDC13) δ (ppm): 1.73(3H, s), 1.78(3H, s), 4.51(2H, d,
J=6.8Hz), 5.48(1H, t, J=6.8Hz), 7.13(1H, dd, J=2.4, 8.4Hz), 7.15(1H, d, J=2.4Hz), 7.23(1H, d, J=8.4Hz), 7.28(1H, t, J=8.4Hz).
製造例 134. 3—（ 3—メチルー 2—ブテニルォキシ） ベンジルァミン
製造例 133に記載の 3— ( 3—メチルー 2—ブテュルォキシ)一べンゾ-トリル（ 1. 7 lg, lOmmol)をテトラヒドロフラン（20mL)に溶解し、室温にて攪拌下、水素化アルミ- ゥムリチウム（0. 57g, 15mmol)を加え、 70°Cに加温した後 2時間攪拌を続けた。反 応液を氷冷後、水（0. 6mL)、 15%水酸ィ匕ナトリウム水溶液 (0. 6mL)、水（1. 8mL )の順で加えた後、固体を濾過し、テトラヒドロフラン（20mL)で洗浄した。ろ液と洗液 を合わせ無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下溜去し、標記化合物（1. 50g , 8. 52mmol, 85. 2%)を無色油状物として得た。
JH-NMR Spectrum (CDC13) δ (ppm): 1.73(3H, s), 1.78(3H, s), 4.51(2H, d,
J=6.8Hz), 4.68(2H, d, J=5.6Hz), 5.48(1H, t, J=6.8Hz), 6.77(1H, dd, J=2.4, 8.4Hz), 6.83(1H, d, J=2.4Hz), 6.87(1H, s), 7.23(1H, t, J=8.4Hz).
製诰例 135. (3 シァノベンジル）ホスホニックアシッド ジェチルエステル
3 シァノベンジルブロミド（9. 8g, 50mmol)およびトリェチルホスファイト（9. 97 g , 60mmol)を 140°Cで 3時間攪拌した。得られた残渣を蒸留し、 145°C/lmmHg の溜分を集め、標記化合物（10g, 39. 5mmol, 79. 1 %)を無色油状物として得た 製造例 136. 3—（ 2 メチルプロぺニル）ベンゾニトリル
水素化ナトリウム（0. 40g, lOmmol, 60% in oil)をテトラヒドロフラン（5mL)に 懸濁し、室温で攪拌下、製造例 135で得られた（3 シァノベンジル)ホスホニックァシ ッド ジェチルエステル（2. 53g, lOmmol)を滴下した。 60°Cで一時間攪拌した後、 室温に戻しアセトン (0. 92g, 20mmol)を滴下した、さらに室温にて 30分攪拌した。 反応液に水（lOOmL)を加え、酢酸ェチル（50mL)で抽出した。有機層を水洗後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下溜去した。残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィー（へキサン:酢酸ェチル = 97 : 3)で精製し、標記化合物（0. 44g, 2. 80mmol, 28%)を無色油状物として得た。
1H-NMR Spectrum (CDC13) δ (ppm): 1.85(3H, s), 1.93(3H, s), 6.23(1H, s), 7.40- 7.50(4H, m).
製造例 137. (3—（2 メチルプロぺニル) ベンジルァミン）
製造例 136に記載の 3— (2 メチルプロべ-ル）ベンゾ-トリル（0. 44g, 2. 8mmol )をテトラヒドロフラン（5mL)に溶解し、室温で攪拌下、水素化アルミニウムリチウム (0 . 16g, 4. 2mmol)を加え、 70°Cに加温した後 2時間攪拌した。反応液を氷冷後、水 (0. 16mL)、 15%水酸化ナトリウム水溶液（0. 16mL)、水（0. 48mL)を順次加え た後、固体を濾過し、テトラヒドロフラン（lOmL)で洗浄した。ろ液と洗液を合わせ、無 水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下溜去し、標記化合物（0. 40g, 2. 48mm ol, 88. 7%)を無色油状物として得た。
JH-NMR Spectrum (CDC13) δ (ppm): 1.87(3H, s), 1.90(3H, s), 3.85(2H, s),
6.27(1H, s), 7.11-7.28(4H, m).
製诰例 138. 3—シクロペンチリデンメチルベンゾ-トリル
カリウム tert ブトキシド（1. 12g, lOmmol)を N, N—ジメチルホルムアミド（lOmL )に懸濁し、室温で攪拌下、（3—シァノベンジル）ホスホ-ックアシッド ジェチルエス テル（2. 53g, lOmmol)を滴下した。室温にて 1時間攪拌した後、シクロペンタノン（ 0. 84g, lOmmol)をカ卩え、室温で 2時間攪拌した。反応液に水（lOOmL)を加えた 後、酢酸ェチル（50mL)で抽出した。有機層を水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾 燥し、溶媒を減圧下溜去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン： 酢酸ェチル = 97 : 3)で精製し、標記化合物（1. 32g, 7. 21mol, 72. 3%)を無色 油状物として得た。
1H-NMR Spectrum (CDC13) δ (ppm) :1.65-1.79(4H, m), 2.47-2.58(4Η, m), 6.33(1Η, s), 7.40-7.57(4Η, m).
製造例 139. 3—シクロペンチ ILf、ンメチルーベンジルァミン 製造例 138に記載の 3—シクロペンチリデンメチルベンゾ-トリル（1. 32g, 7. 21m mol)をテトラヒドロフラン (lOmL)に溶解し、室温で攪拌下、水素化アルミニウムリチウ ム（0. 41g, 10. 8mmol)を加え、 70°Cに加温した後 2時間攪拌した。反応液を氷冷 後、水（0. 41mL)、 15%水酸化ナトリウム水溶液（0. 41mL)、水（1. 23mL)を順 次加えた後、固体を濾過し、テトラヒドロフラン（20mL)で洗浄した。ろ液と洗液を合 わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下溜去し、標記化合物（1. 30g, 6 . 95mmol, 96. 4%)を無色油状物として得た。
製造例 140. (5—ブロモチォフェン 2 ィル）メタノール
5 ブロモ—2—チォフェンカルボキシアルデヒド（25g, 13 lmmol)をエタノールーテ トラヒドロフラン（1： 1)の混合溶媒 (200mL)に溶解し、氷冷で攪拌下、水素化ホウ素 ナトリウム（1. 86g, 49mmol)を少量ずつ加え、 30分攪拌を続けた。反応液に飽和 塩化アンモ-ゥム水溶液 (20mL)を加え 30分攪拌した。反応液を酢酸ェチル（100 mL)にて抽出し、水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 90： 10)で精製し 、標記化合物（6. 7g, 34. 7mmol, 26. 5%)を無色油状物として得た。
製诰例 141. 2—ブロモー 5 クロロメチルチオフェン
製造例 140に記載の（5—ブロモチォフェン 2 ィル)メタノール（6. 7g, 34. 7mm ol)をジェチルエーテル（40mL)に溶解し、これに濃塩酸 10mLをカ卩え、室温にて 8 時間激しく攪拌した。反応液に氷水（200mL)を加え、さらに炭酸水素ナトリウム水溶 液を加えて中性にした後、酢酸ェチル（lOOmL)で抽出した。有機層を水洗、無水 硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下濃縮し、標記化合物（7. 3g, 34. 5mmo 1, 99. 4%)を無色油状物として得た。
製造例 142. (5—ブロモチォフェン 2 ィルメチル）ホスホニックアシッド ジェチルェ ステル
製造例 141に記載の 2 ブロモ—5—クロロメチルチオフェン（7. 3g, 34. 5mmol)お よびトリェチルホスファイト（6. 35g, 38. 2mmol)を 140°Cで 3時間攪拌した。得られ た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 50： 50)で精製 し、標記化合物（8. 82g, 31. 2mmol, 90. 3%)を赤褐色油状物として得た。 Ή-NMR Spectrum (CDC13) δ (ppm): 1.27— 1.36(6H, m), 3.25(2H, d, J=24Hz), 4.05 -4.16(4H, m), 6.72(1H, d, J=3.6Hz), 6.92(1H, d, J=3.6Hz).
製造例 143. 2—ブロモー 5—（2 メチルプロぺニル)ーチォフェン
製造例 142に記載の（5—ブロモチォフェン 2 ィルメチル）ホスホニックアシッド ジ ェチルエステル（3. 13g, lOmmol)をテトラヒドロフラン（20mL)に溶解し、この溶液 に室温で携枠下、水素ィ匕ナ卜リウム（0. 40g, lOmmol, 60% in oil)をカロえた。 60 °Cにて 30分攪拌した後、アセトン（lg, 17. 2mmol)を加え、さらに 30分攪拌した。 反応液に水（lOOmL)を加え、へキサン（50mL)で抽出し、有機層を水洗、無水硫 酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で溶媒を溜去した。残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィー（へキサン)で精製し、標記化合物（60mg, 0. 27mmol, 2. 7%)を無色 油状物として得た。
JH-NMR Spectrum (CDC13) δ (ppm): 1.90(3H, s), 1.93(3H, s), 6.27(1H, s),
6.62(1H, d, J=3.6Hz), 6.93(1H, d, J=3.6Hz).
製诰例 144. 5— (2 メチルプロぺニル)ーチォフェンー2 カルボ二トリル
製造例 143に記載の 2—ブロモー 5—（2 メチルプロべ-ル)ーチォフェン（60mg, 0 . 27mmol)を N, N—ジメチルホルムアミド（lmL)に溶解し、 160°Cにてシアン化銅（ 62mg, 0. 69mmol)を加え、 2時間攪拌した。反応液を冷却後、濃アンモニア水（5 mL)をカ卩え、ジェチルエーテル（lOmL)で抽出した。有機層を水洗、無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥後、減圧下で溶媒を溜去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィー（へキサン：酢酸ェチル = 95 : 5)で精製し、標記化合物（15mg, 0. O92mmol, 34%)を無色油状物として得た。
1H-NMR Spectrum (CDC13) δ (ppm): 1.97(3H, s), 2.00(3H, s), 6.39(1H, s),
6.85(1H, d, J=4.0Hz), 7.50(1H, d, J=4.0Hz).
製造例 145. C— (5—（2 メチルプロぺニル)ーチォフェン 2 ィル)ーメチルァミン
製造例 144に記載の 5— (2 メチルプロべ-ル)ーチォフェン 2 カルボ-トリル（ 15 mg, 0. O92mmol)をテトラヒドロフラン（2mL)に溶解し、室温にて攪拌下、水素化 アルミニウムリチウム（10mg, 0. 26mmol)をカ卩え、 70°Cに加温した後 2時間攪拌し た。反応液を氷冷後、水（0. 01mL)、 15%水酸ィ匕ナトリウム水溶液 (0. OlmL)、水 (0. 03mL)を順次加えた後、固体を濾過し、テトラヒドロフラン（5mL)で洗浄した。ろ 液と洗液を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下溜去し、標記化合 物（14mg, 0. O83mmol, 91. 1%)を無色油状物として得た。
1H-NMR Spectrum (CDC13) δ (ppm): 1.91(3H, s), 1.96(3H, s), 4.09(2H, s),
6.33(1H, s), 6.75(1H, d, J=3.6Hz), 6.95(1H, d, J=3.6Hz).
製造例 146. 3 イソブチルベンジルァミン
製造例 137に記載の 3—（2 メチルプロべ-ル) ベンジルァミン（lOOmg, 0. 621 mmol)をエタノール（5mL)に溶解し、これに 10%パラジウム 炭素（50%含水， 20 mg)を加え、室温で水素雰囲気下、 2時間攪拌した。触媒を濾過した後、溶媒を溜 去し、標記化合物（58mg, 56. 6%)を無色油状物として得た。
JH-NMR Spectrum (CDC13) δ (ppm): 0.90(6H, d, J=6.8Hz), 1.87(1H, dq, J=7.6, 6.8Hz), 2.48(2H, d, J=7.6Hz), 3.84(2H, s), 7.02-7.28(4H, m).
製诰例 147. 2—（2—シクロプロピルビニル）チォフェン
カリウム tert ブトキシド（1. 81g, 16. 2mmol)を N, N—ジメチルホルムアミド（50 mL)に懸濁し、室温で窒素気流下において攪拌しながらチォフェン 2—ィルメチル トリフエ-ルホスホ -ゥムクロリド（6. 38g, 16. 2mmol)を加え、室温にて 30分攪拌 した。その後反応溶液にシクロプロパンカルボキシアルデヒド（1. 13g, 16. 2mmol) を滴下し、 1時間攪拌した。反応液に水（lOOmL)を加え、へキサン（50mL)で抽出 した。有機層をシリカゲル（10g)に通して濾過し、ろ液を減圧下溜去し、標記化合物 (1. 27g, 8. 47mmol, 52. 3%)を無色油状物として得た。
1H-NMR Spectrum (CDC13) δ (ppm): 0.44— 0.52(2H, m), 0.76— 0.84(2H, m), 1.451.55(1H, m), 5.60(1H, dd, J=8.8, 15.6Hz), 6.83(1H, d, J=3.2Hz), 6.92(1H, dd, J=3.2, 5.2Hz), 7.00(1H, dd, J=3.2, 5.2Hz), 7.05(1H, J=5.2Hz).
製造例 148. 5—（2—シクロプロピルビニル）チォフェン 2 カルボキシアルデヒド 製造例 147に記載の 2—（2—シクロプロピルビュル）チォフェン（1. 27g, 8. 47mm ol)を無水ジェチルエーテル（20mL)に溶解し、氷冷で攪拌下、 n—ブチルリチウム（ 2. 47Mへキサン溶液， 4. lmL, 10. 2mmol)を滴下し、 30分攪拌した。反応液を ドライアイス—アセトン浴で冷却し、 N, N—ジメチルホルムアミド（2g, 27. 4mmol)を 加え、そのまま 30分攪拌した。反応液に酢酸（lmL)、水（10mL)を順次加え、室温 に戻した。反応液を酢酸ェチル (50mL)で抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄 し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下溜去し、残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー（へキサン:酢酸ェチル = 95 : 5)にて精製し、標記化合物（960 mg, 5. 39mmol, 63. 7%)を無色油状物として得た。
1H-NMR Spectrum (CDC13) δ (ppm): 0.57— 0.63(2H, m), 0.88— 0.94(2H, m), 1.53— 1.60(1H, m), 5.84(1H, dd, J=9.2, 15.6Hz), 6.59(1H, d, J=15.6Hz), 6.91(1H, d, J=3.6Hz), 7.59(1H, d, J=3.6Hz), 9.80(1H, s).
製造例 149. (5—（2—シクロプロピルビニル）チォフェン 2 ィル）メタノール
製造例 148に記載の 5—（2—シクロプロピルビュル）チォフェン 2 アルデヒド（960 mg, 5. 39mmol)をテトラヒドロフラン エタノール（2 : 1)の混合溶媒（30mL)に溶 解し、氷冷で攪拌下、水素化ホウ素ナトリウム（lOOmg, 2. 64mmol)を加え、 30分 攪拌した。反応液に酢酸 (0. 5mL)、水（lOmL)を順次カ卩え、酢酸ェチル（50mL) で抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗い、無水硫 酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下溜去し、標記化合物（930mg, 5. 19mm ol, 96. 2%)を無色油状物として得た。
製诰例 150. 2—（5—（2—シクロプロピルビニル）チオフ ン 2 ィルメチル)イソインド 一ノレ— 1. 3—ジオン
製造例 149に記載の（5— (2—シクロプロピルビュル）チォフェン 2 ィル)メタノー ル（930mg, 5. 19mmol)、トリフエ-ルホスフィン（2040mg, 7. 78mmol)およびフ タルイミド（1140mg, 7. 78mmol)をテトラヒドロフラン（50mL)に溶解し、室温で攪 拌下、ァゾジカルボキシリックアシッド ジメチルエステル（1140mg, 7. 78mmol)を 加え、 1時間攪拌した。反応液に水（50mL)を加え酢酸ェチル（50mL)で抽出した 。有機層を水洗、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下で溜去した。残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 9： 1)にて精製し、標 記ィ匕合物（330mg, 1. 07mmol, 20. 6%)を白色固体として得た。
JH-NMR Spectrum (CDC13) δ (ppm): 0.44— 0.48(2H, m), 0.76— 0.80(2H, m), 1.42- 1.50(1H, m), 4.92(2H, s), 5.52(1H, dd, J=8.8, 15.6Hz), 6.47(1H, d, J=15.6Hz), 6.62(1H, d, J=3.6Hz), 6.93(1H, d, J=3.6Hz), 7.67-7.73(2H, m), 7.82-7.86(2H, m). 製造例 151. C—（5—（2—シクロプロピルビニル）チォフェン 2 ィル）メチルァミン 製造例 150に記載の 2—（ 5—（ 2—シクロプロピルビュル）チォフェンー2 ィルメチル） イソインドールー 1、 3—ジオン（330mg, 1. 02mmol)をエタノール（50mL)に溶解し 、これにヒドラジン一水和物（500mg, lOmmol)をカ卩え、加熱還流下、 2時間攪拌し た。室温まで冷却後、反応液に 2N水酸ィ匕ナトリウム溶液（10mL)および水（lOOmL )を加えへキサン（50mL)で 2回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶 媒を減圧下溜去し、標記化合物（180mg, 1. Olmmol, 98. 6%)を無色油状物とし て得た。
JH-NMR Spectrum (CDC13) δ (ppm): 0.44— 0.48(2H, m), 0.76— 0.80(2H, m), 1.42- 1.50(1H, m), 3.96(2H, s), 5.52(1H, dd, J=8.8, 15.6Hz), 6.52(1H, d, J=15.6Hz), 6.65(1H, d, J=3.6Hz), 6.71(1H, d, J=3.6Hz).
製诰例 152. C-(5-(2. 2—ジシクロプロピルビニル）チォフェン 2 ィル）メチルアミ 標記化合物を製造例 147な ヽし 151と同様の方法で合成した。
JH-NMR Spectrum (CDC13) δ (ppm): 0.42— 0.46(2H, m), 0.61— 0.66(2H, m), 0.83— 0.88(4H, m), 1.16— 1.23(1H, m), 1.96-2.03(1H, m), 3.96(2H, s), 6.30(1H, s), 6.85(1H, d, J=3.2Hz), 6.90(1H, d, J=3.2Hz).
製诰例 153.メタンスルホニックアシッド 2—フルォロ一ベンジルエステル
氷冷下、 2 フルォ口べンジルアルコール（4. 40g, 34. 9mmol)のジクロロメタン（ 40mL)溶液にメタンスルホユルクロリド（3. 24mL, 41. 9mmol)およびトリェチルァ ミン（5. 84mL, 41. 9mmol)を加え、室温に昇温し、終夜撹拌した。反応液をジク ロロメタンで希釈し、 5%炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウム で乾燥し、溶媒を留去して、標記化合物 (4. 62g, 65%)を茶色油状物として得た 。このものは精製することなぐ次の反応に用いた。
製造例 154. 4—（2 フルォロベンジルォキシ) ベンジルァミン
製造例 6と同様の手法により、 p シァノフエノール（2. 70g, 22. 7mmol)および 製造例 153に記載のメタンスルホニックアシッド 2 フルオローべンジルエステル（4. 63g, 22. 7mmol)から標記化合物（710mg, 14%)を黄色油状物として得た。 製造例 155. 4— (4 フルォロベンジルォキシ) ベンジルァミン
製造例 6と同様の手法により、 p シァノフエノール（3. OOg, 25. 2mmol)および 4—フルォロベンジルブロミド（4. 76g, 25. 2mmol)から 4— (4 フルォ口べンジル ォキシ) -ベンゾ-トリル（5. 89g, 定量的）を得た。
次に、得られた 4 （4 フルォロベンジルォキシ）一べンゾ-トリル（1. 5g, 6. 6mm ol)力も製造例 6と同様の手法により、標記化合物（1. 02g, 67%)を黄色固体とし て得た。
製造例 156. 5— (4—クロローフエノキシ)ーチォフェン 2—カルボ二トリル
製造例 22と同様の手法により、 5—二トロチォフェン 2 カルボ-トリル (77 lmg, 5 mmol)および 4—クロ口フエノール (643mg, 5mmol)力ら、標記ィ匕合物（770mg, 3. 27mmol, 65%)を淡黄色油状物として得た。
JH-NMR Spectrum (Acetone— d ) δ (ppm) :6.72(1H, d, J=4.4Hz), 7.30-7.32(2H,
6
m), 7.50-7.52(2H, m), 7.67(1H, d, J=4.4Hz)
製诰例 157. C— (5— (4 クロ口—フエノキシ)—チォフェン— 2 ィル)—メチルァミン
製造例 23と同様の手法により、製造例 156に記載の 5— (4 クロローフエノキシ)ーチ ォフェン 2 カルボ-トリル（350mg, 1. 49mmol)から、標記化合物（307mg, 1. 28mmol, 86%)を橙色油状物として得た。
JH-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm) :2.19(2H, brs), 3.81— 3.82(2H, m), 6.53—
6
6.54(1H, m), 6.69— 6.70(1H, m), 7.10-7.13(2H, m), 7.42-7.45(2H, m).
製造例 158. 5— (2—クロローフエノキシ)ーチォフェン 2—カルボ二トリル
製造例 22と同様の手法により、 5—二トロチォフェン 2 カルボ-トリル (77 lmg, 5 mmol)および 2—クロ口フエノール (643mg, 5mmol)力ら、標記ィ匕合物（516mg, 2. 19mmol, 44%)を白色固体として得た。
1H-NMR Spectrum(Acetone-d ) δ (ppm):6.63(lH, d, J=4.0Hz), 7.35-7.40(1Η, m),
6
7.42-7.50(2H, m), 7.61— 7.65(2H, m).
製造例 159. C— (5— (2 クロローフエノキシ)ーチォフェンー2 ィル)ーメチルァミン
製造例 23と同様の手法により、製造例 158に記載の 5— (2 クロローフエノキシ)ーチ ォフェン 2 カルボ-トリル（356mg, 1. 51mmol)から、標記化合物（305mg, 1. 27mmol, 72%)を橙色油状物として得た。
1H-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm) :2.10(2H, brs), 3.80(2H, s), 6.48— 6.50(1H,
6
m), 6.66-6.72(lH, m), 7.15-7.23(2H, m), 7.34— 7.38(1H, m), 7.56-7.59(lH, m). 製造例 160. 5— (2—フルォロ—フエノキシ)—チォフェン— 2—カルボ二トリル
製造例 22と同様の手法により、 5—二トロチォフェン 2 カルボ-トリル (77 lmg, 5 mmol)および 2 フルオロフェノール (673mg, 6mmol)力ら、標記化合物（684mg, 3. 12mmol, 77%)を無色油状物として得た。
JH-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm) :6.76(1H, d, J=4.4Hz), 7.29— 7.33(1H, m),
6
7.35-7.4K1H, m), 7.43-7.53(2H, m), 7.79(1H, d, J=4.4Hz).
製诰例 161. C— (5— (2 フルオローフエノキシ)ーチォフェン 2 ィル)—メチルァミン 製造例 23と同様の手法により、製造例 160に記載の 5— (2 フルオローフエノキシ)― チ才フェン 2—力ノレボニトリノレ（350mg, 1. 60mmol)力ら、標記ィ匕合物（298mg, 1 . 33mmol, 84%)を褐色油状物として得た。
JH-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm) :3.79(2H, s), 6.45— 6.47(1H, m), 6.64—
6
6.70(1H, m), 7.15-7.27(3H, m), 7.34-7.41(lH, m).
製诰例 162. 3—ブロモーキノリン 6 カルボキシリックアシッド メチルエステル
キノリン— 6 カルボキシリックアシッド メチルエステル（0. 50g, 2. 7mmol)および テトラヒドロフラン (lOmL)の混合物に、氷冷下 1, 3 ジブロモ— 5, 5—ジメチルヒダント イン （0. 76g, 2. 7mmol)をカ卩え、 50°Cで 4時間攪拌した。反応液に水、飽和炭酸 水素ナトリウム水溶液および酢酸ェチルを加え分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄 後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン:酢酸 ェチル =4 : 1)により精製し、標記化合物 (69mg, 0. 26mmol, 10%)を白色固体と して得た。
1H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm)： 4.01 (3H, s), 8.13 (1H, d, J=8.8Hz), 8.32
3
(1H, dd, J=2.0, 8.8Hz), 8.42 (1H, d, J=2.4Hz), 8.52 (1H, d, J=1.8Hz), 9.00 (1H, d, J=2.4Hz).
製造例 163. 3—ブロモーキノリン 6—カルボキシリックアシッド リチウム塩 製造例 162に記載の 3—ブロモーキノリンー 6 カルボキシリックアシッド メチルエステ ル（26mg, 0. 098mmol)およびテトラヒドロフラン (2mL)の混合物に、メタノール（0 . 2mL)、水酸化リチウム 1水和物（4. lmg, 0. 098mmol)および水（0. 2mL)を 加え、室温で終夜攪拌した。減圧下溶媒を留去し、標記化合物 (27mg)を得た。 製造例 164.キノリンー6 カルボキシリックアシッド メチルエステル N—才キシド キノリン— 6 カルボキシリックアシッド メチルエステル（4. 7g, 25mmol)、クロロホ ルム (80mL)の混合物に、氷冷下 3 クロローパーォキシベンゾイツクアシッド（純度 65 %, 8. 6g, 33mmol)を加え、室温で 75分攪拌した。反応液に水および 1N水酸ィ匕 ナトリウム水溶液を加え分配し、有機層を飽和チォ硫酸ナトリウム水溶液、飽和食塩 水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。減圧下溶媒を留去し、 標記化合物 (3. 8g, 19mmol, 75%)を淡黄色固体として得た。
JH-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm)： 4.03 (3H, s), 7.38 (1H, dd, J=6.0, 8.4Hz),
3
7.84 (1H, d, J=8.4Hz), 8.34 (1H, dd, J=1.8, 9.2Hz), 8.60 (1H, dd, J=0.9,
6.0Hz), 8.63 (1H, d, J=1.8Hz) , 8.81 (1H, d, J=9.2Hz).
製诰例 165. 2 クロローキノリン 6 カルボキシリックアシッド メチルエステル
キノリン— 6 カルボキシリックアシッド メチルエステル N—才キシド（1. 5g, 7. 6m mol)にォキシ塩化リン (lOmL)を加え、 2時間加熱還流した。反応液を氷に注ぎ、徐 々に室温に昇温した。反応液に酢酸ェチルを加え抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム 水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィー (へキサン:酢酸ェチル = 2 : 1)により精製し、標記化合物 (0. 47g, 2. lmmol, 28%)を白色固体として得た。
1H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm)： 4.01 (3H, s), 7.47 (1H, dd, J=0.6, 8.6Hz),
3
8.07 (1H, d, J=8.8Hz), 8.22 (1H, d, J=8.6Hz), 8.32—8.35 (1H, m), 8.59 (1H, s).
製造例 166. 2 クロローキノリン 6—カルボキシリックアシッド リチウム塩
製造例 165に記載の 2 クロローキノリン 6 カルボキシリックアシッド メチルエステ ル（40mg, 0. 18mmol)力も製造例 163と同様の手法により、標記化合物 (54mg) を粗化合物として得た。 製造例 167. C— (5— (2 クロローフエノキシ)ーチォフェン 2 ィル)—メチルァミン 水素化アルミニウムリチウム（1. 79g、 47. lmmol)のテトラヒドロフラン溶液に氷冷 下塩ィ匕アルミニウム（7. 54g、 56. 5mmol)をカ卩え、 10分間攪拌した。この懸濁液に 製造例 158に記載の 5— (2—クロ口—フエノキシ)ーチォフェン 2 カルボ-トリル（2. 2 2g、 9. 42mmol)を氷冷下カ卩え、 1時間攪拌した。反応溶液にアンモニア水をカロえ た後、無水硫酸マグネシウムを加え乾燥し、セライトを用いてろ過した。ろ液を減圧下 濃縮し、残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン Z酢酸ェチル = 1/ 2)にて精製し、標記化合物（2. 26g, 9. 42mmol, 100%)を淡褐色油状物として 得た。
JH-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm): 3.81(2H, s), 6.56(1H, d, J=3.6Hz),
6
6.69(1H, dd, J=1.2, 3.6Hz), 7.05(1H, dd, J=2.4, 8.4Hz), 7.11(1H, t, J=2.0Hz),
7.19(1H, dt, J=1.2, 8.0Hz), 7.40(1H, t, J=8.0Hz).
製诰例 168. 5— (4 フルオローフエノキシ) フラン 2 カルバルデヒド
4 フルオロフェノール（2. 39g, 21. 3mmol)のジメチルスルホキシド溶液（20mL )に水素ィ匕ナトリウム（785mg, 19. 6—23. 6mmol, 60—72% in oil)をカロえ、室 温で 20分間攪拌した。次に、 5—二トロ—フラン 2 カルバルデヒド（3g, 21. 3mmol )のジメチルスルホキシド溶液（10mL)を滴下した後 2時間室温で攪拌した。反応液 を飽和食塩水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。分取した有機層を無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥後濃縮し、標記化合物 (4. 3g, 20. 8mmol, 98%)を得た。
1H-NMR Spectrum (CDC13) δ (ppm): 5.23 (1H, d, J=4.0 Hz), 7.07-7.24 (5H, m), 9.40 (1H, s).
製造例 169. C— (5— (4 フルオローフエノキシ) フランー2 ィル）メチルァミン
製造例 168に記載の 5— (4 フルオローフエノキシ) フラン 2 カルバルデヒド（4. 3g, 20. 9mmol)、ラネーニッケル（1. 5g)および 7Nアンモニア メタノール溶液（4 OmL)の懸濁液を水素雰囲気下（1気圧）、室温で 15時間撹拌した。反応液をセライ ト濾過して触媒を除去し、ろ液を濃縮した。残渣を酢酸ェチルに溶解し、グラスフィル ターに敷 、た NHシリカゲルを用いて濾過した後、そのろ液を濃縮して標記化合物（ 3. 5g, 16. 9mmol, 81%)を得た。 Ή-NMR Spectrum (CDC13) δ (ppm): 3.55 (2H, s), 5.64 (IH, d, J=3.2 Hz),
6.13-6.16 (IH, m), 7.04-7.10 (2H, m), 7.17-7,24 (2H, m).
製造例 170. 4 (ピリジン 2 ィルメトキシ)—ベンゾニトリル
4 シァノフエノール（5g, 42mmol)の N, N—ジメチルホルムアミド溶液（40mL)に 炭酸カリウム（17. 4g, 126mmol)および 2 ピコリルブロミド臭酸塩（10. 6g, 42m mol)を加え、室温で 15時間攪拌した。反応液を飽和食塩水に注ぎ、酢酸ェチルで 抽出した。分取した有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、グラスフィルターに敷 いた NHシリカゲルを用いて濾過し、ろ液を濃縮して標記化合物 (4. 7g, 22. 4mmo 1, 53%)を得た。
JH-NMR Spectrum (CDC13) δ (ppm): 5.25 (2H, s), 7.03-7.07 (2H, m), 7.25-7.29 (IH, m), 7.48 (IH, d, J=8.0 Hz), 7.57-7.61 (2H, m), 7.74 (IH, dt, J=1.6 Hz, 8.0Hz), 8.61-8.63 (IH, m).
製诰例 171. 4- (ピリジン- 2-ィルメトキシ)—ベンジルァミン
製造例 170に記載の 4— (ピリジン 2 ィルメトキシ）一べンゾ-トリル（1. 2g, 5. 70 mmol)のテトラヒドロフラン溶液（30mL)に水素化アルミニウムリチウム（0. 22g, 5. 80mmol)を加え、室温で 2時間 30分攪拌した。反応液に氷水を加え、 30分間攪拌 した。この混合物をセライト濾過し、酢酸ェチルで洗浄した。ろ液を分配し、その有機 層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮して標記化合物（1. lg, 5. 13mmol, 9 0%)を得た。
1H-NMR Spectrum (CDC13) δ (ppm): 3.81 (2H, s), 5.21 (2H, s), 6.94—6.98 (2H, m), 7.20-7.26 (3H, m), 7.52 (IH, d, J=7.8 Hz), 7.74 (IH, dt, J=1.6 Hz, 7.8 Hz), 8.59-8.62 (IH, m).
製造例 172. 4 (ピリジン 2 ィルォキシメチル) ベンジルァミン
2-ブロモピリジン（2. 35g, 15. Ommol)と 4— (ヒドロキシメチル）ベンゾ-トリル（3. OOg, 22. 5mmol)の N, N—ジメチルホルムアミド（20mL)溶液に水素化ナトリウム（ 0. 90g, 22. 5mmol; 60% in oil)を加え、 70。Cで 30分間撹拌した。反応液を室 温まで戻した後、酢酸ェチルと水に分配し、有機層を水で洗浄後、無水硫酸マグネ シゥムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へ キサン/酢酸ェチル系）で精製し、白色固体（581mg, 18%)を得た。
得られた白色固体（lOOmg, 0. 476mmol)のテトラヒドロフラン（3mL)溶液に水素 化アルミニウムリチウム (45mg, 1. 19mmol)を加え、室温で 1時間撹拌した。反応 液を酢酸ェチルと水に分配し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を 留去し、粗精製物として、標記化合物（71mg, 70%)を無色固体として得た。
1H-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm): 3.70(2H, s), 5.31(2H, s), 6.84— 6.87(1H,
6
m), 6.97-7.00(lH, m), 7.32(2H, d, J=8.0Hz), 7.37(2H, d, J=8.0Hz), 7.69-7.74(lH, m), 8.16- 8.18(1H, m).
製造例 173. 5—ブロモー 2. 3—ジヒドローべンゾフラン
2、 3—ジヒドロべンゾフラン（15. Og、 125mmol)のテトラヒドロフラン（300mL)溶液 に 0°Cで N—ブロモスクシンイミド（24. 5g、 138mmol)を加えた。反応溶液を室温で 50分間攪拌した後、水を加え、酢酸ェチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し た。有機層に無水硫酸マグネシウムを加え乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧下濃縮し、残 渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン）にて精製し、標記化合物（24 . Og、 97%)を無色油状物として得た。
JH-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm): 3.19(2H, t, J=8.6Hz), 4.54(2H, t, J=8.6Hz),
6
6.72(1H, d, J=8.2Hz), 7.22(1H, dd, J=2.2. 8.4Hz), 7.40(1H, s).
製诰例 174. 2. 3—ジヒドローべンゾフラン 5 カルバルデヒド
製造例 173に記載の 5 ブロモ—2, 3—ジヒドロ—ベンゾフラン（15. 0g、 75. 4mmol )のテトラヒドロフラン（300mL)溶液に—78°Cで n ブチルリチウム（31. 2mL、 82. 9 mmol)を加えた。反応溶液を 78°Cで 85分間攪拌した後、 N, N—ジメチルホルムァ ミド（6. 42mL、 82. 9mmol)を加え、室温で 1時間攪拌した。反応溶液に 1N塩酸を 加え、酢酸ェチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層に無水硫酸マ グネシゥムを加え乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィー（へキサン Z酢酸ェチル =5Zl)にて精製し、標記化合物（10. lg、 9 0%)を淡黄色油状物として得た。
JH-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm): 3.26(2H, t, J=8.6Hz), 4.67(2H, t, J=8.6Hz),
6
6.96(1H, d, J=7.9Hz), 7.72(1H, d, J=8.2Hz), 7.77(1H, s), 9.82(1H, s). 製造例 175.ベンゾフラン 5 カルバルデヒド
製造例 174に記載の 2、 3—ジヒドローべンゾフラン 5 カルバルデヒド（6. OOg、 40. 5mmol)のトルエン（120mL)溶液に 2, 3—ジクロ口— 5, 6 ジシァノー 1, 4一べンゾキ ノン（18. 3g、 81mmol)を加え、 4時間 30分加熱還流した。反応溶液を室温まで冷 却し、水を加え、酢酸ェチルとテトラヒドロフランで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗 浄した。有機層に無水硫酸マグネシウムを加え乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧下濃縮し 、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン Z酢酸ェチル =5Zl)にて精 製し、標記化合物（1. 24g、 21%)を淡黄色油状物として得た。
JH-NMR Spectrum (CDC13) δ (ppm): 6.91(1H, dd, J=0.92, 2.2Hz), 7.63(1H, d, J=8.6Hz), 7.74(1H, d, J=2.4Hz), 7.89(1H, dd, J=1.7, 8.6Hz), 8.16(1H, s), 10.08(1H, s).
製造例 176.ベンゾフラン 5—ィルー（5—ブロモーチォフェン 2 ィル） メタノール
2, 5 ジブ口モチォフェン（2. 05g、 8. 48mmol)のテトラヒドロフラン（25mL)溶液 に n—ブチルリチウム（3. 48mL、 8. 48mmol)を— 78。Cで加え、 40分間攪拌した。 続いて、この反応溶液に製造例 175に記載のベンゾフラン 5 カルノ レデヒド（1. 2 4g、 8. 48mmol)を 78°Cでカ卩え、室温で 75分間攪拌した。反応溶液に水をカロえ、 酢酸ェチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層に無水硫酸マグネ シゥムを加え乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧下濃縮し、残渣を NHシリカゲルカラムクロ マトグラフィー（ヘプタン Z酢酸ェチル =3Zl)にて精製し、標記化合物（2. l lg、 8 1%)を淡褐色油状物として得た。
1H-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm): 5.98(1H, s), 6.40(1H, d, J=2.9Hz),
6
6.68(1H, dd, J=0.92, 3.8Hz), 6.96(1H, dd, J=0.92, 2.2Hz), 7.01(1H, d, J=3.8Hz), 7.34(1H, dd, J=1.5, 8.4Hz), 7.55(1H, d, J=8.4Hz), 7.68(1H, s), 7.99(1H, d,
J=2.2Hz).
製造例 177. 5 (ベンゾフラン 5—ィルーヒドロキシーメチル)—チォフェン— 2 カルボ 二トリル
製造例 176に記載のベンゾフラン 5—ィルー（5—ブロモーチォフェン 2 ィル） メタ ノール（755mg、 2. 44mmol)の 1ーメチルー 2—ピロリジノン（15mL)溶液にジンクシ アニド（344mg、 2. 93mmol)、テトラキス（トリフエ-ルホスフィン）パラジウム（282m g、 0. 244mmol)をカ卩え、 120°Cで 3時間攪拌した。反応溶液を室温まで冷却した 後、アンモニア水をカロえ、セライトを用いてろ過をした。母液を酢酸ェチルで抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層に無水硫酸マグネシウムを加え乾燥後、ろ 過し、ろ液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン Z酢 酸ェチル =3Zl)にて精製し、標記化合物（364mg、 58%)を淡黄色油状物として 得た。
JH-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm): 6.13(1H, s), 6.73(1H, s), 6.97(1H, d,
6
J=2.2Hz), 6.99(1H, d, J=3.8Hz), 7.37(1H, dd, J=1.5, 8.4Hz), 7.58(1H, d, J=8.6Hz), 7.72(1H, s), 7.78(1H, d, J=3.8Hz), 8.01(1H, d, J=2.2Hz).
製诰例 178. C— (5—ベンゾフラン 5—ィルメチルーチォフェン 2 ィル)—メチルァ 水素化アルミニウムリチウム（488mg、 12. 9mmol)のテトラヒドロフラン（10mL)溶 液に氷冷下塩ィ匕アルミニウム（1. 72g、 12. 9mmol)を加え、 10分間攪拌した。この 懸濁液に製造例 177に記載の 5 (ベンゾフラン 5—ィルーヒドロキシーメチル)ーチォ フェン 2 カルボ-トリル（364mg、 1. 43mmol)を氷冷下カ卩え、 3時間攪拌した。反 応溶液にアンモニア水を加えた後、無水硫酸マグネシウムをカ卩ぇ乾燥し、セライトを 用いてろ過した。ろ液を減圧下濃縮し、残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘプタン Z酢酸ェチル = 1Z1)にて精製し、標記化合物（285mg、 82%)を淡褐 色油状物として得た。
1H-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm): 3.77(2Η, s), 4.15(2Η, s), 6.70(2Η, s),
6
6.91(1Η, d, J=2.2Hz), 7.19(1H, dd, J=1.7, 8.4Hz), 7.50-7.52(2H, m), 7.96(1H, d, J=2.2Hz).
製造例 179. C— (6—べンジルォキシピリジン 3 ィル)ーメチルァミン
2, 5—ジブロモピリジン（5. Og, 21. lmmol)とべンジルアルコール（3. 28mL, 31 . 7mmol)の N, N—ジメチルホルムアミド（50mL)溶液に水素化ナトリウム（1. 27g, 31. 7mmol; 60% in oil)をカ卩え、 70°Cで 2時間撹拌した。反応液を室温まで戻し た後、酢酸ェチルと水分配し、有機層を水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥 した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン/酢酸ェチ ル系）で精製し、無色油状物 (4. 60g, 83%)を得た。
窒素雰囲気下、得られた無色油状物（2. Og, 7. 60mmol)の N, N—ジメチルホル ムアミド（20mL)溶液にシアンィ匕亜鉛（1. 78g, 15. 2mmol)とテトラキス（トリフエ- ルホスフィン）パラジウム（0) (878mg, 0. 760mmol)を加え、 140°Cで 4時間撹拌し た。反応液を室温まで戻した後、酢酸ェチルと水に分配し、有機層を水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー（へキサン/酢酸ェチル系）で精製し、淡黄色固体（1. 15g, 72%)を得た。 淡黄色固体（lOOmg, 0. 476mmol)のテトラヒドロフラン（3mL)溶液に水素化ァ ルミ-ゥムリチウム（45mg, 0. 120mmol)をカ卩え、室温で 1時間撹拌した。反応液を 酢酸ェチルと水に分配し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去 し、粗精製物として、標記化合物（75mg, 74%)を黄色油状物として得た。
JH-NMR Spectrum (CDC13) δ (ppm): 4.37— 4.38(2H, br d), 5.36(2H, s),
6.83-6.87(lH, m), 7.30-7.46(4H, m), 7.74-7.76(lH, m), 8.17(1H, s), 8.80— 8.83(1H, m).
製诰例 180. C— ( 6—ベンジルーピリジン 3 ィル) メチルアミン
窒素雰囲気下、 2, 5 ジブロモピリジン（10g, 42. 2mmol)のジェチルエーテル溶 液（260mL)を— 78。Cまで冷却し、 n—ブチルリチウム（17. 8mL, 46. 4mmol; 2. 6 M へキサン溶液)を滴下した。その溶液を 78°Cで 15分間撹拌した後、 N, N—ジメ チルホルムアミド（4. 94mL)のジェチルエーテル溶液 (lOmL)を 78°Cで滴下した 。その溶液を 0°Cまで昇温し、さらに 2時間その温度で撹拌した。反応終了後、その 溶液をジェチルエーテルと水に分配した。有機層を分離し、水で洗浄し、無水硫酸 マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ へキサン:酢酸ェチル系）で精製し、アルデヒド体（5. 82g, 74%)を得た。
そのアルデヒド体（5. 82g, 31. 3mmol)のトルエン（120mL)溶液に、エチレング リコール（17. 5mL, 0. 313mol)と D— 10—カンファースルホン酸（73mg, 0. 313m mol)を加え 7時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却後、飽和炭酸水素化 ナトリウムと飽和食塩水で洗浄し、有機層を分離した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル系）で精製し、ァセタール体（6. 65g, 93%) を得た。
次に、亜鉛（1. 53g, 23. 4mmol)のテトラヒドロフラン（120mL)懸濁液に、 0°Cで ベンジルブロミド（2. lmL, 17. 6mmol)を 15分掛けて滴下し、 4時間その温度で撹 拌した。 4時間後、その懸濁液に、ビス（トリフエ-ルホスフィン)ニッケル (Π)クロリド（1 . 58g, 2. 42mmol)とァセタール体（3. Og, 13. lmmol)のテトラヒドロフラン（90m L)溶液を加え、室温で 12時間撹拌した。反応終了後、その懸濁液を酢酸ェチルと 飽和塩ィ匕アンモ-ゥム水溶液に分配した。有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄 後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー（へキサン：酢酸ェチル系）で精製し、 2—べンジルピリジン体（1. 08g, 34 %)を得た。
得られた 2—べンジルピリジン体（1. 08g, 4. 48mmol)のメタノールとテトラヒドロフ ランの混合溶液 (5mL： 4mL)に、 2規定塩酸水溶液 (5mL)を加え室温で 2時間撹 拌した。さらにその溶液に、 5規定塩酸水溶液 (8mL)を 3回に分けて加え、室温で 2 4時間撹拌した後、 30分間加熱還流した。反応溶液を室温まで冷却した後、酢酸ェ チルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に分配した。有機層を分離し、水で洗浄後、無 水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、ホルミル体（950mg,定量的）を得 た。
このホルミル体（950mg, 4. 48mmol)のメタノール溶液（25mL)に、水素化ホウ 素ナトリウム（176mg, 4. 66mmol)を加え室温で 1時間撹拌した。反応混合液を酢 酸ェチルと水に分配した。その有機層を分離し、水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム で乾燥した。溶媒を留去し、ベンジルアルコール体 (810mg, 91%)を得た。
得られた 0°Cに冷却したベンジルアルコール体（810mg, 4. 07mmol)のジクロロメ タン（8mL)溶液に、メタンスルホユルクロリド（0. 37mL, 4. 83mmol)とトリエチルァ ミン (0. 67mL, 4. 84mL)をカ卩え、室温で 14時間撹拌した。反応混合物をジクロ口 メタンと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に分配した。その有機層を分離し、飽和食塩 水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、メタンスルホネートェ ステル体（1. 09g, 97%)を得た。
このメタンスルホネートエステル体（1. 09g, 3. 93mmol)の N, N—ジメチルホルム アミド溶液（lOmL)に、フタルイミド カリウム塩（757mg, 4. O9mmol)をカ卩え、加熱 還流下で 2時間撹拌した。その反応混合物を室温まで冷却し、酢酸ェチルと水に分 配した。その有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで 乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン:酢酸 ェチル系）で精製し、フタルイミド体（910mg, 71%)を得た。
そして、得られたフタルイミド体（9 lOmg, 2. 77mmol)のエタノール（23mL)溶液 に、ヒドラジン 1水和物（144mg, 2. 88mmol)をカ卩え、加熱還流下で 2時間撹拌した 。反応混合物を室温まで冷却後、その混合物に水を加えた。その混合物を減圧下、 その混合物の液量が半分になるまで濃縮した。その濃縮液を酢酸ェチルと水に分配 した。その有機層を分離し、 2規定水酸ィ匕ナトリウムと水で洗浄し、無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥した。溶媒を留去し、標記化合物（360mg, 66%)を得た。このものをこれ 以上精製することなぐ次の反応に用いた。
製诰例 181. 2-アミノ—メチル -5-フエノキシ-ピリジン
2 シァノ—5—フエノキシ ピリジン（150mg, 0. 76mmol)と水素化アルミニウムリチ ゥム（58mg, 1. 53mmol)をテトラヒドロフラン（5mL)とジェチルエーテル（5mL)に 懸濁し、加熱還流下において 10分間攪拌した。反応溶液を水と酢酸ェチル分配した 。有機層を分離し、溶媒を留去し、標記化合物を (140mg,褐色油状物)を粗生成物 として得た。
1H-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm)： 3.80 (2H, s), 6.70—6.80 (2H, m),
6
7.00-7.12 (1H, m), 7.12-7.22 (2H, m), 7.40-7.50 (2H, m), 8.30 (1H, s).
製造例 182. 5 ベンジルォキシー 2—メチルーピリジン
3 ヒドロキシー 6 メチルピリジン（5. OOg、 45. 8mmol)の N, N—ジメチルホルムァ ミド溶液（50mL)に 0°Cで水素ィ匕ナトリウム（2. 02g、 50. 4mmol、 60% in oil)を 加え、 0°Cで 15分間攪拌した。続いて、ベンジルブロミド（5. 99mL、 50. 4mmol)を 0°Cで加え、室温で 3. 5時間攪拌した。反応溶液に水と酢酸ェチルに分配した。そ の有機層を分離し、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し た。有機層をろ過後、溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一（ヘプタン Z酢酸ェチル =2Zl)で精製し、標記化合物（5. 99g, 66%)を無色油 状物として得た。
1H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm): 2.49(3H, s), 5.08(2H, s), 7.05(1H, d, J=8.6Hz),
3
7.17(1H, dd, J=2.9Hz, 8.4Hz), 7.31-7.44(5H, m), 8.27(1H, d, J=2.9Hz).
製造例 183. ( 5 ベンジルォキシーピリジン 2 ィル) メタノール
製造例 182に記載の 5 ベンジルォキシー 2 メチルピリジン（5. 99g、 30. lmmol) の塩化メチレン溶液（lOOmL)に 0°Cで 3—クロ口パーォキシベンゾイツクアシッド（8. 79g、 33. lmmol, 65%)をカ卩え、室温で 2時間攪拌した。反応溶液に飽和炭酸水 素ナトリウム水溶液を 0°Cで加え、塩化メチレンで分配した。その有機層を分離し、飽 和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで 乾燥した。有機層をろ過後、溶媒を減圧留去し、 5 ベンジルォキシー 2—メチルーピリ ジン 1 オキサイド（7. 71g)を白色固体の粗体として得た。続いて、 5 ベンジルォ キシー 2—メチルーピリジン 1 オキサイド（7. 71g)に無水酢酸（77mL)を加え、 120 °Cで 80分間攪拌した。その反応混合物を室温に冷却した後、溶媒を減圧下留去し た。得られた残渣にエタノール（50mL)、 5規定水酸ィ匕ナトリウム水溶液（7mL)をカロ え、室温で 50分間攪拌した。溶媒を減圧下留去し、その残渣を飽和食塩水と酢酸ェ チルに分配した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで 乾燥した。有機層をろ過後、溶媒を減圧下留去し、残渣を NHシリカゲルカラムクロマ トグラフィー（ヘプタン Z酢酸ェチル = 1Z1)で精製し、標記化合物 (4. 17g, 54%) を白色固体として得た。
1H-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm): 4.46(2H, d, J=5.9Hz), 5.15(2H, s),
6
5.26(1H, t, J=5.9Hz), 7.29-7.40(4H, m), 7.42-7.45(3H, m), 8.22(1H, d, J=2.9Hz). 製造例 184. 2—（5 ベンジルォキシーピリジン 2 ィルメチル) イソインドールー 1. 3 ージオン
製造例 183に記載の（5 ベンジルォキシーピリジン 2 ィル) メタノール（2. OOg、 9. 29mmol)のテトラヒドロフラン溶液（40mL)【こ、 0°Cでフタノレイミド（1. 50g、 10. 2 mmol)、トリフエ-ルホスフィン（2. 92g、 11. lmmol)、ジェチルァゾジカルボキシ レート（5. 08mL、 11. lmmol、 40%トルエン溶液）をカ卩え、室温で 2時間攪拌した。 反応溶液を水と酢酸ェチルに分配した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、無 水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層をろ過後、溶媒を減圧下留去し、残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン Z酢酸ェチル = 2Z1)で精製し、標記化合 物 (4. lg、定量的）を白色固体として得た。
1H-NMR Spectrum (DMSO—d ) δ (ppm): 4.84(2H, s), 5.15(2H, s), 7.31-7.45(7H, m),
6
7.86-7.92(4H, m), 8.20(1H, d, J=2.9Hz).
製造例 185. C— ( 5 ベンジルォキシーピリジン 2 ィル)ーメチルァミン
製造例 184に記載の 2— ( 5—ベンジルォキシーピリジン 2 ィルメチル) イソインド 一ルー 1, 3—ジオン（4. 10g、 11. 9mmol)をエタノール（40mL)とテトラヒドロフラン（ 40mL)に溶解した。その溶液に、室温でヒドラジン一水和物（5. 77mL、 119mmol )を加え、加熱還流下、 50分間攪拌した。反応溶液を水と酢酸ェチルに分配した。そ の有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機 層をろ過後、溶媒を減圧下留去し、残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢 酸ェチル)で精製し、標記化合物（2. 8g、定量的)を淡黄色固体として得た。
JH-NMR Spectrum (DMSO—d ) δ (ppm): 3.70(2Η, s), 5.15(2Η, s), 7.30-7.45(7Η, m),
6
8.23(1Η, d, J=3.2Hz).
製诰例 186. 2—メチルー 5 フエノキシメチルーピリジン
(6—メチルーピリジン 3 ィル) メタノール（300mg、 2. 44mmol)に 0°Cで塩化チ ォニル（lmL)を加え、室温で 20分間攪拌した。反応溶液を飽和重曹水と酢酸ェチ ルに分配した。その有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウム で乾燥した。有機層をろ過後、溶媒を減圧下留去した。その残渣に、 N, N—ジメチル ホルムアミド（5mL)、フエノール（230mg、 2. 44mmol)、炭酸カリウム（674mg、 4. 88mmol)を室温で加えた。その反応混合物を室温で 40分間攪拌した後、さらを 60 °Cで 40分間攪拌した。反応溶液を水と酢酸ェチルに分配した。有機層を分離し、水 および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層をろ過後、 溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン Z酢酸ェ チル =2Zl)で精製し、標記化合物（323mg、 66%)を白色固体として得た。 Ή-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm): 2.58(3H, s), 5.04(2H, s), 6.96— 7.00(3H, m),
3
7.18(1H, d, J=8.2Hz),7.30(2H, t, J=8.8Hz), 7.67(1H, dd, J=2.0Hz, 8.0Hz), 8.56(1H, s).
製造例 187. ( 5 フエノキシメチルーピリジン 2 ィル) メタノール
製造例 186に記載の 2—メチルー 5 フエノキシメチルーピリジン（323mg、 1. 62mm ol)の塩化メチレン溶液 (6mL)に 0°Cで 3 クロ口パーォキシベンゾイツクアシッド（47 3mg、 1. 78mmol、 65%)をカ卩え、室温で 7時間攪拌した。反応溶液に飽和炭酸水 素ナトリウム水溶液を 0°Cで加え、酢酸ェチルで分配した。有機層を分離し、飽和重 曹水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層をろ過 後、溶媒を減圧留去した。その残渣に無水酢酸 (4mL)を加え、 120°Cで 30分間攪 拌した。その反応溶液を室温に冷却した後、溶媒を減圧下留去した。その残渣にェ タノール（5mL)、 5規定水酸ィ匕ナトリウム水溶液（2mL)を加え、室温で 45分間攪拌 した。その反応溶液を減圧下濃縮し、残渣を水と酢酸ェチルに分配した。有機層を 分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層をろ過後 、溶媒を減圧下留去し、残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン Z酢 酸ェチル = 1Z1)で精製し、標記化合物（167mg, 48%)を白色固体として得た。 JH-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm): 3.63(1Η, t, J=5.2Hz), 4.78(2H, d, J=4.8Hz),
3
5.09(2H, s), 6.97-7.02(3H, m), 7.27-7.33(3H, m), 7.78(1H, dd, J=2.2Hz, 8.0Hz), 8.63(1H, d, J=1.7Hz).
製造例 188. 2—（5 フエノキシメチルーピリジン 2 ィルメチル) イソインドールー 1. 3—ジオン
製造例 187に記載の（ 5 フエノキシメチルーピリジン 2 ィル) メタノール ( 167mg 、 0. 776mmol)のテトラヒドロフラン溶液（4mL)【こ、 0°Cでフタノレイミド（126mg、 0. 856mmol)、トリフエ-ルホスフィン（244mg、 0. 930mmol)、ジェチルァゾジカル ボキシレート（424 L、 0. 931mmol、 40%トルエン溶液）を加え、室温で 30分間 攪拌した。反応溶液を水と酢酸ェチルで分配した。有機層を分離し、飽和食塩水で 洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層をろ過後、溶媒を減圧下留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン Z酢酸ェチル = lZi)で精製し 、標記化合物（383mg、定量的）を白色固体として得た。
1H-NMR Spectrum (DMSO—d ) δ (ppm): 4.92(2H, s), 5.10(2H, s), 6.94(1H, t,
6
J=7.3Hz), 7.00(2H, dd, J=0.92Hz, 8.8Hz), 7.29(2H, dd, J=7.2Hz, 8.8Hz), 7.44(1H, d, J=7.9Hz), 7.85(1H, dd, J=2.0Hz, 8.0Hz), 7.87-7.94(4H, m), 8.52(1H, d,
J=l,8Hz).
製造例 189. C— (5 フエノキシメチルーピリジン 2 ィル)ーメチルァミン
製造例 188に記載の 2— ( 5 フエノキシメチルーピリジン 2 ィルメチル) イソインド 一ルー 1, 3—ジオン（383mg、 1. l lmmol)をエタノール（3mL)とテトラヒドロフラン（ 3mL)に溶解した。その溶液に室温でヒドラジン一水和物（538 L、 11. lmmol)を 加え、加熱還流下、 1時間攪拌した。反応溶液を水と酢酸ェチルに分配した。有機層 を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層をろ過 後、溶媒を減圧下留去し、残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル Zメタノール = 10Zl)で精製し、標記化合物（122mg、 51%)を無色油状物として 得た。
JH-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm): 4.00(2Η, s), 5.07(2Η, s), 6.67- 7.01(3Η, m),
3
7.29-7.33(3Η, m), 7.75(1Η, dd, J=2.4Hz, 8.0Hz), 8.63(1H, d, J=1.6Hz).
製诰例 190. 4— (6—フルオローピリジン 2 ィルォキシメチル) ベンジルァミン
2, 6—ジフルォロピリジン（500mg, 4. 34mmol)と 4— (ヒドロキシメチル）ベンゾ-ト リル（867mg, 6. 51mmol)の N, N—ジメチルホルムアミド溶液（3mL)に、水素化ナ トリウム（0. 26g, 6. 5 lmmol ; 60% in oil)をカ卩え、 70°Cで 7時間撹拌した。反応 液を室温まで戻した後、酢酸ェチルと水に分配し、有機層を水で洗浄後、無水硫酸 マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ へキサン/酢酸ェチル系）で精製し、白色固体（734mg, 74%)を得た。
得られた白色固体（734mg, 3. 22mmol)のテトラヒドロフラン（5mL)溶液に水素 化アルミニウムリチウム（244mg, 6. 44mmol)を加え、室温で 30分間撹拌した。反 応液を酢酸ェチルと水に分配し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒 を留去し、粗生成物として、標記化合物（662mg, 89%)を得た。
JH-NMR Spectrum (DMSO—d ) δ (ppm):3.71(2H, s), 5.27(2H, s), 6.71— 6.73(1H, m), 6.79-6.8K1H, m), 7.33— 7.39(4H, m), 7.86— 7.90(1H, m).
製造例 191. 4 （3 クロローベンジルォキシ) ベンジルァミン
4 シァノフエノール（2. 28g, 19. lmmol)と 3 クロ口ベンジルブロミド（2. 2mL, 16. 8mmol)の N, N—ジメチルホルムアミド溶液（lOOmL)に、炭酸カリウム（5. 88g , 42. 5mmol)を加え、 50°Cで 9時間攪拌した。反応混合物を酢酸ヱチルと水に分 配した。その有機層を分離し、 2規定水酸化ナトリウム、水そして飽和食塩水洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、粗生成物 (4. 20g,定量的）を得 た。
塩化アルミニウムのテトラヒドロフラン (40mL)懸濁液に、水浴にて冷却しながら水 素化アルミニウムリチウム (4. 70g, 35. 2mmol)をカ卩えた。その懸濁液に粗生成物（ 1. 15g, 4. 71mmol)のテトラヒドロフラン（lOmL)溶液をカ卩ぇ 0— 1°Cで 50分間撹拌 した。反応混合物に濃アンモニア水（8mL)を加え、超音波を当て、さらに濃アンモニ ァ水（8mL)を加え 1時間室温で撹拌した。その混合物をセライトを用いて濾過し、そ のろ液を分離した。そのろ液をテトラヒドロフランと酢酸ェチルと水に分配した。その有 機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムと無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥した。溶媒を留去し、標記化合物（1. 15g, 99%)を得た。
JH-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm):3.03(2H, brs), 3.64(2H, s), 5.11(2H, s),
3
6.94(2H, d, J=8.0Hz), 7.24(2H, d, J=8.0Hz), 7.37-7.45(3H, m), 7.50(1H, s).
製诰例 192. 4—（ 3—メトキシーベンジルォキシ)一べンジルアミン
4 シァノフエノール（3. 31g, 27. 8mmol)と 3—メトキシベンジルブロミド（3. 7mL , 26. 4mmol)の N, N—ジメチルホルムアミド溶液（lOOmL)に、炭酸カリウム（8. 50 g, 61. 5mmol)をカ卩え、 50°Cで 5時間攪拌した。反応混合物をジェチルエーテルと 水に分配した。その有機層を分離し、 2規定水酸化ナトリウム、水そして飽和食塩水 洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、粗体 (6. 52g, 98%)を 得た。
得られた粗体（3. 75g, 15. 7mmol)のテトラヒドロフラン（80mL)溶液に水素化ァ ルミ-ゥムリチウム（596mg, 15. 7mmol)をカ卩え、室温で 23時間撹拌した。反応混 合溶液に室温でフッ化ナトリウム（6. 6g)加え、氷水で冷却した後、水（2mL)とテトラ ヒドロフラン（18mL)の混合溶液を加え撹拌した。その混合溶液をセライトを用いて據 過し、セライト上のものをテトラヒドロフランと酢酸ェチルで洗浄した。そのろ液を分離 し、溶媒を留去することにより粗生成物として、標記化合物（3. 84g,定量的）を得た
1H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm):3.33(2H, brs), 3.63(2H, s), 3.76(3H, s),
3
5.06(2H, s), 6.87-6.90(2H, d, J=8.4Hz), 6.93(2H, d, J=8.4Hz), 7.00— 7.01(2H, m), 7.23(2H, d, J=8.4Hz), 7.28-7.32(lH, m).
製造例 193. 4— (4ーメチルーピリジン 2 ィルォキシメチル) ベンジルァミン
2 フルオロー 4 メチルピリジン（500mg, 4. 50mmol)と 4— (ヒドロキシメチル）ベン ゾ-トリル（899mg, 6. 75mmol)の N, N—ジメチルホルムアミド溶液（3mL)に、水 素化ナトリウム（0. 27g, 6. 75mmol; 60% in oil)をカ卩え、 70°Cで 1時間撹拌した 。反応液を室温まで戻した後、酢酸ェチルと水に分配し、有機層を水で洗浄後、無 水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトダラ フィー（へキサン/酢酸ェチル系）で精製し、白色固体 (833mg, 83%)を得た。 得られた白色固体（200mg, 0. 891mmol)のテトラヒドロフラン（3mL)溶液に水素 化アルミニウムリチウム（68mg, 1. 78mmol)を加え、室温で 1時間撹拌した。反応 液を酢酸ェチルと水に分配し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を 留去し、粗生成物として、標記化合物（181mg, 89%)を得た。
JH-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm):2.77(3H, s), 3.69(2H, s), 5.29(2H, s),
6
6.68(1H, s), 6.82(1H, d, J=4.4Hz), 7.30- 7.39(4H, m), 8.02(1H, d, J=5.6Hz).
製造例 194. 4 （5—メチルーピリジン 2 ィルォキシメチル) ベンジルァミン
2—フルォロ— 5 メチルピリジン（1. Og, 9. Ommol)と 4— (ヒドロキシメチル）ベンゾ 二トリル（1. 8g, 13. 5mmol)の N, N—ジメチルホルムアミド溶液（5mL)に、水素化 ナトリウム（0. 54mg, 13. 5mmol; 60% in oil)を加え、 70。Cで 30分間撹拌した。 反応液を室温まで戻した後、酢酸ェチルと水に分配し、有機層を水で洗浄後、無水 硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一（へキサン/酢酸ェチル系）で精製し、白色固体（1. 46g, 72%)を得た。
得られた白色固体（500mg, 2. 23mmol)のテトラヒドロフラン（5mL)溶液に水素 化アルミニウムリチウム（169mg, 4. 46mmol)を加え、室温で 30分間撹拌した。反 応液を酢酸ェチルと水に分配し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒 を留去し、粗生成物として、標記化合物 (457mg, 90%)を得た。
1H-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm):2.20(3H, s), 3.69(2H, s), 5.27(2H, s),
6
6.76(1H, d, J=8.4Hz), 7.30— 7.39(4H, m), 7.54(1H, d, J=7.2Hz), 7.97(1H, s).
製造例 195. 1—ブロモー 4— ( 2 プロポキシーェチル) ベンゼン
水素化ナトリウム（66%, 360mg, 15mmol)とテトラヒドロフラン（lOmL)の混合物 に、氷冷下で 2— (4 ブロモフエ-ル）エタノール（1. 5g, 7. 5mmol)をカ卩えた後、室 温で 1時間攪拌した。反応液に氷冷下 1 ョードプロパン（1. 5mL, 15mmol)と N, N—ジメチルホルムアミド（lOmL)をカ卩え、 45°Cで終夜攪拌した。反応液に水（100m L)とヘプタン（200mL)で分配した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄した。その 溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン:酢酸ェチ ル = 30 : 1)にて精製し、標記化合物（0. 80g, 3. 3mmol, 44%)を無色油状物とし て得た。
JH-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm): 0.88— 0.92(3Η, m), 1.55— 1.61(2Η, m), 2.83(2Η,
3
t, J=7.0Hz), 3.36-3.40(2H, m), 3.60(2H, dt, J=1.5, 7.0Hz), 7.10(2H, d, J=8.1Hz), 7.40(2H, d, J=8.2Hz).
製诰例 196. 4—（ 2—プロポキシーェチル)一べンゾニトリル
製造例 195〖こ記載の 1ーブロモー 4— (2 プロポキシーェチル) ベンゼン (790mg, 3. 2mmol)、シアン化亜鉛 (380mg, 3. 2mmol)そしてテトラキス（トリフエ-ルホス フィン）パラジウム（190mg, 0. 16mmol)を N メチルピロリジノン（lOmL)に加え、 その混合物を 125°Cで 4時間攪拌した。その反応混合物を放冷し、水（50mL)と酢 酸ェチル（50mL)を加えた。その混合溶液をセライトを用いてろ過した。有機層を分 離後、水（3回）と飽和食塩水で洗浄後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィー（ヘプタン：酢酸ェチル =8 : 1)にて精製し、標記化合物（120mg, 0 . 62mmol, 19%)を無色油状物として得た。
JH-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm): 0.89(3Η, t, J=7.3Hz), 1.57(2H, tq, J=7.3,
3
7.3Hz), 2.93(2H, t, J=6.6Hz), 3.38(2H, t, J=6.7Hz), 3.64(2H, t, J=6.6Hz), 7.34(2H, d, J=8.1Hz), 7.58(2H, d, J=8.2Hz).
製造例 197. 4—（ 2 プロポキシーェチル) ベンジルァミン
水素ィ匕リチウムアルミニウム (120mg, 2. 5mmol)とテトラヒドロフラン (3mL)の混合 物に、氷冷下で製造例 196に記載の 4 (2 プロポキシーェチル)一べンゾニトリル（1 20mg, 0. 62mmol)をカ卩えた後、室温で終夜攪拌した。反応液を 0°Cに冷却し、テ トラヒドロフラン（30mL)、水（0. 12mL)、 5N水酸化ナトリウム水溶液（0. 12mL)、 水 (0. 36mL)を順次滴下した。室温で 1時間攪拌後、その反応混合物をろ紙を用い てろ過した。そのろ液を減圧下濃縮し、残渣を NH シリカゲルを用いてろ過し、標記 化合物（123mg, 0. 64mmol, 103%)を無色油状物として得た。
JH-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm): 0.91(3Η, t, J=7.4Hz), 1.55- 1.62(2H, m),
3
2.88(2H, t, J=7.3Hz), 3.40(2H, t, J=6.7Hz), 3.63(2H, t, J=7.2Hz), 3.84(2H, s), 7.20(2H, d, J=8.1Hz), 7.23(2H, d, J=8.2Hz).
実施例 A— 1. 2. 6—ジアミノー N—( 5— (4 フルオローフエノキシ) フラン— 2—ィルメチ ル)—ニコチンアミド
製造例 A— 15に記載の 2, 6—ジアミノー-コチニックアシッド（0. 15g, 0. 98mmol) 、トリェチルァミン（0. 41mL, 2. 94mmol)およびべンゾトリァゾールー 1ーィルォキシ トリス（ジメチルァミノ）ホスホ-ゥム へキサフルォロホスフェート（0. 65g, 1. 47mmo 1)を N, N-ジメチルホルムアミド（5mL)に溶解させ、室温で 10分間攪拌した。次に、 製造例 169に記載の C— (5— (4 フルォロ—フエノキシ) フラン 2 ィル)メチルァミン (304mg, 1. 47mmol)の N, N—ジメチルホルムアミド（lmL)溶液を加え、室温で 14 時間 50分攪拌した。反応終了後、反応液を飽和食塩水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出 し、分取した有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。得られた残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィーに付し、溶媒 (酢酸ェチル)で溶出して標記化合物（0 . 12g, 0. 35mmol, 36%)を得た。
1H-NMR Spectrum (DMSO— d6) δ (ppm):4.28 (2H, d, J=5.2 Hz), 5.64—5.69 (2H, m), 6.10 (2H, br s), 6.22 (1H, d, J=3.2 Hz), 6.96 (2H, br s), 7.08-7.14 (2H, m), 7.19-7.26 (2H, m), 7.63 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.22 (1H, t, J=5.2 Hz)
実施例 A - 2. 2 6—ジアミノー N— 一ベンゾフ？ンー 2—ィ メチルーフラン一 2 ィルメ チノレ) ニコチンアミド
1H-NMR Spectrum (CDC13) δ (ppm): 4.18(2H, s), 4.31 (2H, d, J=5.6Hz), 5.65 (IH, dd, J=1.2, J=8.4Hz), 6.08 (2H, brs), 6.13-6.20 (2H, m), 6.65 (IH, s), 6.95 (2H, brs), 7.18-7.28 (2H, m), 7.48-7.53 (IH, m), 7.55 (IH, dd, J=0.8, J=5.6Hz), 7.63 (IH, d, J=8.4Hz), 8.23 (IH, t, J=5.6Hz).
実施例 A— 3. 2—アミノー N— (5— (4—クロローフエノキシ) フラン一 2 ィルメチル）ニコ チナミド
実施例 Q— 6と同様の手法により、 2—ァミノ-コチニックアシッド（34mg, 0. 24mmo 1)および製造例 47に記載の C-(5-(4-クロロフエノキシ)フラン- 2-ィル)メチルアミ ン（50mg, 0. 22mmol)力ら標記ィ匕合物（55mg, 0. 160mmol, 72. 9%)を揭色 油状物として得た。
JH-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm)： 4.33 (2H, d, J=5.6Hz), 5.73-5.77 (IH,
6
m), 6.29 (IH, d, J=3.2Hz), 6.54—6.58 (IH, m), 7.00-7.10 (4H, m), 7.38-7.45 (2H, m), 7.88 (IH, d, J=7.6Hz), 8.03— 8.07 (IH, m), 8.85 (IH, t, J=5.6Hz).
実施例 A— 4. 2—アミノー N— (5— (3—クロローベンジル)—フラン 2 ィルメチル) ニコ チナミド
実施例 Q— 6と同様の手法により、 2—ァミノ-コチニックアシッド（55mg, 0. 39mmo 1)および製造例 56に記載の C一（5— (3 クロローベンジル) フラン 2 ィル) メチル ミン（80mg, 0. 36mmol)力ら標記ィ匕合物（l lOmg, 0. 322mmol, 89. 4%)を 白色固体として得た。
1H-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm)： 3.94 (2H, s), 4.34 (2H, d, J=5.6Hz), 6.05
6
(IH, d, J=3.2Hz), 6.15 (IH, d, J=3.2Hz), 6.54 (IH, dd, J=4.0, 8.0Hz), 7.03 (2H, brs), 7.16-7.20 (IH, m), 7.24-7.35 (3H, m), 7.87 (IH, dd, J=1.6, 8.0Hz), 8.05 (IH, dd, J=1.6, 4.0Hz), 8.48 (IH, t, J=5.6Hz).
実施例 A— 5. 2 アミノー N— ( 5—べンジルーフランー2 ィルメチル)一二コチナミド
実施例 Q— 1と同様の手法で 5—べンジルーフラン 2 カルバルデヒドより得られた C —(5—べンジルーフラン— 2 ィル)ーメチルァミン（360mg, 1. 92mmol)および 2 アミ ノニコチ-ックアシッド（221mg, 1. 60mmol)力ら、実施例 H—1と同様の手法により 、標記化合物（118mg, 0. 384mmol, 24%)を得た。
1H-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm)： 3.91(2H, s), 4.34 (2H, d, J=6.0Hz), 6.00
6
(IH, d, J=2.8Hz), 6.14 (IH, d, J=2.8Hz), 6.54 (IH, dd, J=4.8, 7.6Hz), 7.04 (2H, brs), 7.13-7.32 (5H, m), 7.87 (IH, dd, J=1.6, 7.6Hz), 8.05 (IH, d, J=1.6, 4.8Hz), 8.84 (IH, t, J=6.0Hz).
実施例 A— 6. 2 アミノー N— (5— (3 フルオローベンジル) フラン 2 ィルメチル) ニコチナミド
実施例 H—1と同様の手法により、 2—ァミノ-コチニックアシッド（164mg,l. 19mm ol)および製造例 84に記載の C一（5—（3 フルオローベンジル)一フラン一 2 ィル)ーメ チノレ ミン（269mg, 1. 31mmol)力ら標記ィ匕合物（252mg, 0. 775mmol, 65%) を得た。
JH-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm)： 3.95 (2H, s), 4.34 (2H, d, J=5.6Hz), 6.04
6
(IH, d, J=3.2Hz), 6.15 (IH, d, J=3.2Hz), 6.54 (IH, dd, J=4.8, 7.6Hz), 6.97-7.12 (5H, m), 7.28-7.36 (IH, m), 7.87 (IH, dd, J=2.0, 7.6Hz), 8.04(1H, dd, J=2.0, 4.8Hz), 8.84 (IH, t, J=5.6Hz).
実施例 A— 7. 2—アミノー N— (5—フエ-ルアミノメチルーフラン 2 ィルメチル)—ニコ千 ±^£
実施例 A— 26と同様の手法により、製造例 104に記載の（5 アミノメチルーフラン 2 ィルメチル) フエ-ルーァミン（34mg, 0. 17mmol)および 2—アミノー-コチニック シッ (26mg, 0. 19mmol)力ら標記ィ匕合物（49mg, 0. 15mmol, 90%)を白色 固体として得た。
1H-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm)： 4.19 (2H, d, J=6.0Hz), 4.39 (2H, d,
6
J=5.5Hz), 6.02 (IH, t, J=6.0Hz), 6.19 (2H, dd, J=3.1, 11Hz), 6.52 (IH, t, J=7.3Hz), 6.57 (IH, dd, J=4.8, 7.7Hz), 6.62 (2H, d, J=7.7Hz), 7.03-7.07 (4H, m), 7.91 (IH, dd, J=1.7, 7.7Hz), 8.07 (IH, dd, J=1.7, 4.8Hz), 8.88 (IH, t, J=5.5Hz).
実施例 A— 8. 2—アミノー N— ( 5- ( 2—フエ-ルアミノーェチル) フラン 2 ィルメチル） 一二コチナミド
実施例 A-26と同様の手法により、製造例 107に記載の 2—(5—アミノメチルーフラン —2 ィル)—ェチル) フエ-ルァミン（21mg, 97 μ mol)および 2—ァミノ—ニコチ-ッ クアシッド（16mg, 0. 12mmol)から標記化合物（29mg, 86 μ mol, 89%)を白色 固体として得た。
1H-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm)： 2.83 (2H, t, J=7.3Hz), 3.26 (2H, m), 4.38
6
(2H, d, J=5.5Hz), 5.61 (1H, t, J=5.7Hz), 6.12 (1H, d, J=3.1Hz), 6.17 (1H, d, J=3.1Hz), 6.52 (1H, t, J=7.3Hz), 6.54—6.59 (3H, m), 7.04-7.08 (4H, m), 7.92 (1H, dd, J=1.8, 7.7Hz), 8.07 (1H, dd, J=1.8, 4.8Hz), 8.87 (1H, t, J=5.7Hz).
実施例 A— 9. 6 アミノー N— (5— (3 フルオローベンジル) フラン 2 ィルメチル) ニコチナミド
実施例 H—1と同様の手法により、 6—ァミノ-コチニックアシッド（180mg,l. 30mm ol)および製造例 84に記載の C一（5—（3 フルオローベンジル)一フラン一 2 ィル)ーメ チノレ ミン（293mg, 1. 43mmol)力ら標記ィ匕合物（265mg, 0. 814mmol, 63%) を得た。
JH-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm)： 3.95 (2H, s), 4.33(2H, d, J=5.6Hz), 6.03
6
(1H, d, J=3.2Hz), 6.12 (1H, d, J=3.2Hz), 6.38 (1H, d, J=8.8Hz), 6.45 (2H, brs), 7.00-7.09 (3H, m), 7.28-7.36 (1H, m), 7.78 (1H, dd, J=2.4, 8.4Hz), 8.43 (1H, d, J=2.4Hz), 8.56 (1H, t, J=5.6Hz).
実施例 A 10. 2. 6—ジアミノー N— (4 ベンジルォキシーベンジル)一二コチナミド 製造例 A— 15に記載の 2, 6—ジアミノー-コチニックアシッド（0. 6g, 3. 92mmol)、 トリェチルァミン（1. 64mL, 11. 8mmol)およびべンゾトリァゾールー 1 ィルォキシト リス（ジメチルァミノ）ホスホ-ゥム へキサフルォロホスフェート（2. 6g, 5. 9mmol)を N, N—ジメチルホルムアミド（200mL)に溶解させ、製造例 1に記載の 4 ベンジルォ キシーベンジルァミン (1. 25g, 5. 9mmol)をカ卩え、室温で 16時間攪拌した。反応終 了後、反応液を飽和食塩水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥後濃縮し、得られた残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢 酸ェチル：へキサン = 2 : 1ついで酢酸ェチル)で精製し、得られた固体を溶媒 (クロ口 ホルム：酢酸ェチル = 2 : 1)で洗い、標記化合物（0. 37g, 1. lmmol, 27%)を得た Ή-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm)： 4.29 (2H, d, J=6.0Hz), 5.07 (2H, s), 5.66
6
(1H, d, J=8.4Hz), 6.06 (2H, br s), 6.91— 6.97 (4H, m), 7.19 (2H, d, J=8.8Hz), 7.29- 7.45 (5H, m), 7.65 (1H, d, J=8.4Hz), 8.27 (1H, t, J=6.0Hz).
実施例 A— 11. 2. 6—ジアミノー N— (4— (2 フルオローベンジルォキシ) ベンジル) ニコチンアミド
製造例 A— 15に記載の 2, 6—ジアミノー-コチニックアシッド（200mg, 1. 3mmol) 、トリェチルァミン（0. 54mL, 3. 87mmol)およびべンゾトリァゾールー 1ーィルォキシ トリス（ジメチルァミノ）ホスホ-ゥム へキサフルォロホスフェート（862mg, 1. 95mm ol)を N, N—ジメチルホルムアミド（20mL)に加え、室温で 20分間攪拌した。次に、 製造例 154に記載の 4— (2—フルオローベンジルォキシ)—ベンジルァミン（453mg, 1 . 96mmol)を加え、室温で 14時間攪拌した。反応終了後、反応液を飽和食塩水に 注ぎ、酢酸ェチルで抽出し、分取した有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮 した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、溶媒 (酢酸ェチル） で溶出して標記化合物（147mg, 0. 40mmol, 31%)を得た。
JH-NMR Spectrum (DMSO— d6) δ (ppm):4.30 (2H, d, J=6.0 Hz), 5.11 (2H, s), 5.67 (1H, d, J=8.8 Hz), 6.06 (2H, br s), 6.89—7.02 (4H, m), 7.16-7.28 (4H, m),
7.37-7.44 (1H, m), 7.51-7.56 (1H, m), 7.66 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.28 (1H, t, J=6.0 Hz).
実施例 A— 12. 2. 6—ジアミノー N— (4— (ピリジン— 2 ィルメトキシ) ベンジル)—ニコ チンアミド
1H-NMR Spectrum (DMSO— d6) δ (ppm):4.29 (2Η, d, J=6.0Hz), 5.15 (2H, s), 5.66 (1H, d, J=8.8 Hz), 6.06 (2H, br s), 6.91—6.98 (4H, m), 7.17-7.23 (2H, m),
7.31-7.35 (1H, m), 7.49 (1H, d, J=7.6 Hz), 7.65 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.82 (1H, dt, J=2.0, 7.6 Hz), 8.28 (1H, t, J=6.0 Hz), 8.55-8.58 (1H, m).
実施例 A— 13. 2. 6—ジアミノー N— (4—フエノキシメチルーベンジル) ニコチンアミド 1H-NMR Spectrum (CDC13) δ (ppm):4.51(2H, brs), 4.57(2H, d, J=5.6Hz), 5.06(2H, s), 5.77(1H, d, J=8.4Hz), 6.04(1H, brs), 6.45(2H, brs), 6.96— 6.98(3H, m),
7.28-7.3K3H, m), 7.34-7.43(4H, m). 実施例 A— 14. 2. 6—ジアミノー N— (4— (チォフェン— 3 ィルメトキシ) ベンジル)—二 コチンアミド
1H-NMR Spectrum (DMSO— d6) δ (ppm):4.28 (2H, d, J=6.0 Hz), 5.04 (2H, s), 5.65 (1H, d, J=8.4 Hz), 6.05 (2H, br s), 6.89—6.99 (4H, m), 7.13-7.21 (3H, m),
7.51-7.55 (2H, m), 7.64 (1H, d, J=8.4 Hz), 8.26 (1H, t, J=6.0 Hz).
実施例 A— 15. 2 アミノー N— (4— (2—二トロベンジルォキシ) ベンジル)一二コチナミ H
製造例 A+—1に記載のナトリウム 4一（（（2 アミノビリジン 3 カルボニル)ーァミノ )ーメチル）ーフエノレート（lOOmg, 0. 377mmol)の N, N—ジメチルホルムアミド（2. 5mL)溶液に、 O—二トロべンジルクロリド（65mg, 0. 379mmol)をカ卩え、室温で 2時 間撹拌した。反応液に酢酸ェチルと水を加え分配し、有機層を水で洗浄し、無水硫 酸マグネシウムで乾燥した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン:酢 酸ェチル系）で精製し、標記化合物（51mg, 37%)を白色固体として得た。
JH-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm)： 4.55(2H, d, J=5.6Hz), 5.50(2H, s), 6.23(1H,
3
brs), 6.39(2H, brs), 6.57— 6.60(1H, m), 6.98(2H, d, J=8.6Hz), 7.30(2H, d, J=8.6Hz), 7.50-7.52(lH, m), 7.58-7.60(lH, m), 7.67-7.71(lH, m), 7.87-7.89(lH, m), 8.15— 8.18(2H, m).
実施例 A— 16. 2 アミノー N— (4— (2 アミノーベンジルォキシ) ベンジル)—ニコチナ ミド、
実施例 A— 15に記載の 2—アミノー N— (4— (2—-トロベンジルォキシ)—ベンジル) - ニコチナミドのエタノールーテトラヒドロフラン一水（3 : 1 : 1. 5)の混合溶媒に溶解し、 鉄粉 (4mg)および塩ィ匕アンモ-ゥム（85mg)を加え、加熱還流下、終夜撹拌した。 さらに、鉄粉（10mg)および塩ィ匕アンモ-ゥム（20mg)を追加し、加熱還流下 2時間 撹拌した。反応液を室温まで戻し、セライト濾過して不溶物を除去し、ろ液を減圧下 濃縮した。残渣を NHシリカゲルクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル系）で精製 し、標記化合物（9mg, 98%)を薄茶色固体として得た。
JH-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm)： 4.53(2H, d, J=5.6Hz), 5.04(2H, s), 6.24(1H,
3
brs), 6.51(2H, brs), 6.57— 6.60(1H, m), 6.72-6.79(2H, m), 6.99(2H, d, J=8.4Hz), c-— ^^- {^^^ -^- ^Λ^-Ζ ) -V) -N-/ iJ.-Z · Z- r
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£90 0請 Zdf/ェ:) d ZI-3 6.0CC0/S00Z OAV ノニコチ-ックアシッド（58mg, 0. 42mmol)および製造例 154に記載の 4— (2—フル オローベンジルォキシ) ベンジルァミン（117mg, 0. 506mmol)から標記化合物（6 7mg, 0. 19mmol, 45%)を得た。
1H-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm)： 4.34 (2H, d, J=6.0Hz), 5.10 (2H, s), 6.56
6
(1H, dd, J=4.8, 7.6Hz), 6.90— 7.00 (2H, m), 7.04 (2H, brs), 7.15-7.28 (4H, m), 7.35 -7.44 (1H, m), 7.50-7.58 (1H, m), 7.90 (1H, dd, J=1.2, 7.6Hz), 8.05 (1H, dd, J=1.2, 4.8Hz), 8.86-8.95 (1H, m).
実施例 A— 21. 2—アミノー N— (4— (4 フルオローベンジルォキシ) ベンジル) ニコ チナミド
実施例 H— 1と同様の手法 (ただし、反応温度のみ 60°Cに変更した）により、 2 アミ ノニコチ-ックアシッド（77mg, 0. 56mmol)および製造例 155に記載の 4ー(4 フル オローベンジルォキシ) ベンジルァミン（155mg, 0. 670mmol)から標記化合物（1 87mg, 0. 532mmol, 96%)を得た。
JH-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm) :4.34 (2H, d, J=5.6Hz), 5.04 (2H, s), 6.56
6
(1H, dd, J=5.2, 8.0Hz), 6.94 (2H, d, J=8.4Hz), 7.03 (2H, brs), 7.12-7.25 (4H, m), 7.46 (2H, dd, J=6.0, 8.4Hz), 7.90 (1H, d, J=8.0Hz), 8.05 (1H, d, J=5.2Hz), 8.88 (1H, t, J=5.6Hz).
実施例 A— 22. 2 アミノー N— (4 ベンジルォキシーベンジル)ーチォニコチナミド 実施例 A— 17に記載の 2 アミノー N— (4 ベンジルォキシーベンジル) -コチナミド (220mg, 0. 67mmol)、 2, 4—ビス（4ーメトキシフエ-ル)— 1, 3—ジチア— 2, 4—ジ ホスフエタン 2, 4—ジスルフイド（ローソン試薬）（670mg, 1. 7mmol)およびトルェ ン (8mL)の混合物を、 80°Cで 15分攪拌後、 45分加熱還流した。放冷後、沈殿をろ 過し、ろ液を減圧下留去した。 NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル） により精製し、標記化合物 (28mg, 0. 080mmol, 12%)を淡黄色油状物として得 た。
1H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm)： 4.87 (2H, d, J=4.9Hz), 5.08 (2H, s), 5.88
3
(2H, brs), 6.62 (1H, dd, J=4.9, 7.5Hz), 6.98 (2H, d, J=8.6Hz) , 7.30 (2H, d, J=8.6Hz) , 7.32-7.44 (6H, m), 7.71 (1H, brs), 8.07 (1H, dd, J=1.7, 4.9Hz). 実施例 A— 23. 2 アミノー N—（3—（2—ブチニルォキシ）ベンジル)一二コチナミド 実施例 E— 43と同様の手法により、製造例 A+— 17に記載の 2 アミノー N— (3—ヒド ロキシベンジル） -コチナミド (12mg, 0. 050mmol)および 1ーブロモー 2—ブチン (6 . 6mg, 0. 050mmol)力ら標記ィ匕合物の卜リフノレ才 P醉酸塩 (10mg, 0. 024mmo 1, 49%)を得た。
MS m/e (ESI) 296.3 (MH+)
実施例 A— 24. 2—アミノー N— (4—べンジルアミノーベンジル) 6 クロロー-コチナミド 製造例 19に記載の（4ーァミノメチルフエ-ル) ベンジルァミン（369mg, 1. 74mm ol)および 2—アミノー 6—クロロー-コチ-ックアシッド（300mg, 1. 74mmol)の N, N— ジメチルホルムアミド（ 10mL)溶液に、ベンゾトリァゾールー 1 ィルォキシトリス（ジメ チルァミノ）ホスホ-ゥム へキサフルォロホスフェート（924mg, 2. 09mmol)および トリェチルァミン (0. 49mL, 3. 48mmol)をカ卩え、室温で終夜撹拌した。反応液に酢 酸ェチルと水を加え分配し、有機層を水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し た。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン:酢酸ェチル 系）で精製し、標記化合物（310mg, 49%)を淡黄色固体として得た。
JH-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm)： 4.32— 4.34(3H, m), 4.45(2H, d, J=5.6Hz),
3
6.07(1H, brs), 6.54— 6.63(5H, m), 7.03(1H, dd, J=2.4, J=8.4Hz), 7.14(2H, d, J=8.4Hz), 7.35-7.36(4H, m), 7.48(1H, d, J=8.0Hz).
実施例 A— 25. 2—アミノ— 6 クロロー N— (4 フエ-ルアミノーベンジル)一二コチナミド 製造例 20に記載の（4 アミノメチルーフエ-ル) フエ-ルァミン（345mg, 1. 74m mol)および 2 アミノー 6 クロロー-コチ-ックアシッド（300mg, 1. 74mmol)の N, N—ジメチルホルムアミド（10mL)溶液に、ベンゾトリァゾールー 1 ィルォキシトリス（ジ メチルァミノ）ホスホ-ゥム へキサフルォロホスフェート（924mg, 2. 09mmol)およ びトリエチルァミン (0. 49mL, 3. 48mmol)をカ卩え、室温で終夜撹拌した。反応液に 酢酸ェチルと水を加え分配し、有機層を水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥 した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン:酢酸ェチ ル系）で精製し、標記化合物（360mg, 59%)を淡黄色固体として得た。
JH-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm)： 4.51(2H, d, J=5.2Hz), 5.74(1H, s), 6.16(1H, brs), 6.57(1H, d, J=8.0Hz), 6.58(2H, s), 6.94— 6.97(1H, m), 7.04-7.09(4H, m), 7.21 -7.30(4H, m), 7.52(1H, d, J=8.0Hz).
実施例 A— 26. 2—ァミノ— 6 クロロー N— (4—フエ-ルアミノメチルーベンジル)—ニコチ 製造例 21に記載の（4 アミノメチルーベンジル) フエ-ルァミン（369mg, 1. 74m mol)および 2 アミノー 6 クロロー-コチ-ックアシッド（300mg, 1. 74mmol)の N, N—ジメチルホルムアミド（10mL)溶液に、ベンゾトリァゾールー 1 ィルォキシトリス（ジ メチルァミノ）ホスホ-ゥム へキサフルォロホスフェート（924mg, 2. O9mmol)およ びトリエチルァミン (0. 49mL, 3. 48mmol)をカ卩え、室温で終夜撹拌した。反応液に 酢酸ェチルと水を加え分配し、有機層を水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥 した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン:酢酸ェチ ル系）で精製し、標記化合物 (479mg, 75%)を淡黄色固体として得た。
JH-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm)： 4.08(1H, brs), 4.31(2H, s), 4.57(2H, d,
3
J=5.6Hz), 6.21(1H, brs), 6.57(1H, d, J=8.0Hz), 6.58(2H, s), 6.61—6.63(2H, m), 6.70 -6.74(1H, m), 7.15— 7.19(2H, m), 7.30(2H, d, J=8.0Hz), 7.37(2H, d, J=8.0Hz), 7.51(1H, d, J=8.0Hz).
実施例 A— 27. 2 アミノー 6 クロロー N— (4 ベンジルォキシーベンジル)一二コチナミ H
製造例 A— 1に記載の 2—ァミノ— 6—クロ口—ニコチニックアシッド（220mg, 1. 4mmo 1)、トリェチルァミン（0. 47mL, 3. 37mmol)およびべンゾトリァゾールー 1ーィルォキ シトリス（ジメチルァミノ）ホスホ-ゥム へキサフルォロホスフェート（764mg, 1. 73m mol)を N, N—ジメチルホルムアミド（3mL)に溶解させ、製造例 1に記載の 4一べンジ ルォキシーベンジルァミン (399mg, 1. 87mmol)をカ卩え、室温で 17時間 30分攪拌し た。反応終了後、反応液を飽和食塩水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。有機層を無 水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィー（酢酸ェチル：へキサン = 1 : 1)で精製し、標記化合物（115mg, 0. 31mmol, 2 2%)を得た。
JH-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm)： 4.35 (2H, d, J=6.0Hz), 5.08 (2H, s), 6.63 (1H, d, J=8.0Hz), 6.94-6.98 (2H, m), 7.23 (2H, d, J=8.4Hz), 7.29-7.45 (5H, m), 7.52 (2H, brs), 7.97 (1H, d, J=8.0Hz), 8.96 (1H, t, J=6.0Hz).
実施例 A— 28. 2—アミノー N— (4—ベンジルォキシーベンジル)—6—シクロプロピルアミ ノーニコチナミド
実施例 A 27に記載の 2 アミノー 6 クロロー N— (4 ベンジルォキシーベンジル)一- コチナミド（80mg, 0. 22mmol)をテトラヒドロフラン（3mL)に溶解し、シクロプロピル ァミン（0. 3mL, 4. 3mmol)をカ卩え、封管中で 16時間加温（油浴の温度： 140°C)し た。反応液を室温に戻し、濃縮して得られた残渣を NHシリカゲルカラムクロマトダラ フィー（酢酸ェチル：へキサン = 2 : 1)で精製し、標記化合物（12mg, 0. 031mmol, 14%)を得た。
JH-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm)： 0.52—0.58 (2H, m), 0.74—0.81 (2H, m), 2.47
3
-2.56 (1H, m), 4.45 (2H, d, J=5.2 Hz), 5.07 (2H, s), 5,02 (1H, brs), 5.96— 6.01 (1H, m), 6.04 (1H, d, J=8.4 Hz), 6.39 (2H, brs), 6.95 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.23-7.45 (8H, m).
実施例 A 29. 2 アミノー N— (4 ベンジルォキシーベンジル)ー6—ェトキシーニコチナ エタノール（0. 5mL)に水素化ナトリウム (70mg, 1. 7mmol, 60% in oil)、触 媒量のヨウ化銅 (I)、製造例 A— 4に記載の 2 アミノー 6 クロ口-コチニックアシッド (3 Omg, 0. 17mmol)を順次加え、 110°Cで 3時間攪拌後、 80°Cで終夜攪拌した。室 温まで放冷後、反応液に水、ジェチルエーテルおよび 29%アンモニア水溶液をカロえ 分配し、水層をクェン酸で中和した。水層にジクロロメタンをカ卩え、有機層を分配し、 飽和食塩水で洗浄後、減圧下溶媒を留去した。残渣 (35mg)の一部（10mg)および 4—ベンジルォキシベンジルァミン（lOmg, 0. 047mmol)から実施例 Q— 6と同様の 手法により、標記化合物のトリフルォロ酢酸塩 (3. 4mg, 0. O069mmol, 14%)を 得た。
MS m/e (ESI) 378.5 (MH+)
実施例 A— 30. (6 アミノー 5— (4一べンジルォキシ一べンジルカルバモイル) ピリジン 2—ィルァミノ)ーァセティック アシッド 窒素雰囲気下、製造例 A+—18に記載の 2 アミノー N— (4 ベンジルォキシーベン ジル） 6—クロ口— -コチナミド (454mg, 1. 25mmol)にグリシン（935mg, 12. 5m mol)および 1, 8 ジァザビシクロ [5, 4, 0]ゥンデク— 7—ェン（1. 86mL, 12. 5mm ol)を加え、 130°Cにて 6時間攪拌した。反応混合物にジメチルスルホキシド（35mL) をカロえ、ポリテトラフルォロエチレン製メンブレンフィルター（Whatman Inc. )で濾 過し、ろ液を逆相系高速液体クロマトグラフィー（ァセトニトリル-水系移動相（0. 1% トリフルォロ酢酸含有)を用いた）にて精製し、標記化合物（287mg, 0. 551mmol, 44%)を得た。
MS m/e (ESI) 406.91 (MH+)
JH-NMR Spectrum (DMSO— d6) δ (ppm):3.82-4.00(2H, m), 4.29(2H, d, J=6.0Hz), 5.06(2H, s), 5.77-5.88(lH, m), 6.93(2H, d, J=8.8Hz), 7.18(2H, d, J=8.8Hz), 7.28-7.42(5H, m), 7.68- 7.80(1H, m).
実施例 A— 31. 2—アミノ一 6—メトキシメチルー N— (4— (ピリジン一 2 ィルメトキシ) ベン ジル) ニコチンアミド
製造例 A— 11に記載の 2—ァミノ— 6—メトキシメチルーニコチン酸（lOOmg, 0. 55m mol)および製造例 171に記載の 4— (ピリジン- 2-ィルメトキシ) -ベンジルァミン (17 Omg, 0. 82mmol)の N, N—ジメチルホルムアミド（5mL)溶液に、ベンゾトリアゾール —1 ィルォキシトリス（ジメチルァミノ）ホスホ-ゥム へキサフルォロホスフェート（290 mg, 0. 66mmol)およびトリェチルァミン（0. 23mL, 1. 7mmol)をカ卩え、室温で終 夜撹拌した。反応液に酢酸ェチルと水を加え抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後 、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン:酢酸 ェチル = 1 : 2)で精製し、標記化合物（150mg, 0. 40mmol, 73%)を無色固体とし て得た。
1H-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm): 3.32(3Η, s) , 4.27(2Η, s) , 4.33(2Η, d,
6
J=5.9Hz) , 5.14(2Η, s) , 6.58(1Η, d, J=7.9Hz) , 6.96(2Η, d, J=8.6Hz) , 7.10(2Η, br s) , 7.22(2Η, d, J=8.6Hz) , 7.31 (1Η, ddd, J=7.5, 4.8, 1.1Hz) , 7.47 (1H, d, J=7.9Hz) , 7.80 (1H, td, J=7.6, 1.8Hz) , 7.94 (1H, d, J=8.1Hz) , 8.54-8.56 (1H, m) , 8.87 (1H, t, J=5.9Hz). 実施例 A— 32. 2 アミノー N— (4— (4 フルオローベンジルォキシ) ベンジル)ー6—メト キシメチルーニコチンアミド
製造例 A— 11に記載の 2—ァミノ— 6—メトキシメチルーニコチン酸 (10mg, 0. 055m mol)および製造例 155〖こ記載の 4 (4 フルオローベンジルォキシ) ベンジルァミン ( 19mg, 0. 082mmol)の N, N—ジメチルホルムアミド（lmL)溶液に、ベンゾトリァゾ 一ルー 1 ィルォキシトリス（ジメチルァミノ）ホスホ-ゥム へキサフルォロホスフェート（ 29mg, 0. 066mmol)およびトリェチルァミン（0. 022mL, 0. 16mmol)を加え、室 温で終夜撹拌した。反応液に水を加え、析出した固体をろ取し、標記化合物 (13mg,
0. O33mmol, 60%)を無色固体として得た。
JH-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm): 3.32(3H, s) , 4.27(2H, s) , 4.33(2H, d,
6
J=5.9Hz) , 5.04(2H, s) , 6.58(1H, d, J=7.9Hz) , 6.94(2H, d, J=8.8Hz) , 7.09(2H, br s) , 7.16-7.22(4H, m) , 7.46 (2H, dd, J=8.7, 5.6Hz) , 7.93 (1H, d, J=8.1Hz) , 8.85-8.88 (1H, m).
実施例 A— 33. 2—アミノー N— (4—ベンジルォキシーベンジル) 6—メトキシメチルー二 コチンアミド、
MS m/e (ESI) 378 (MH+)
実施例 A 34. 2 アミノー 6—メトキシメチルー N— (4 （ピリジンー2 ィルォキシメチル） ベンジル） ニコチンアミド
JH-NMR Spectrum (CDC13) δ (ppm):3.46(3H, s), 4.40(2H, s), 4.60(2H, d, J=5.6Hz), 5.38(2H, s), 6.25(1H, brs), 6.40(2H, brs), 6.68— 6.70(1H, m), 6.77— 6.81(1H, m), 6.87-6.9K1H, m), 7.35-7.37(2H, m), 7.46-7.48(2H, m), 7.57-7.61(2H, m),
8.16- 8.18(1H, m).
実施例 A— 35. 2 アミノー N— (4— ( 3 フルオローベンジルォキシ) ベンジル)ー6—メト キシメチルーニコチンアミド
MS m/e (ESI) 396 (MH+)
実施例 A— 36. 2 アミノー N— (4—べンジルォキシ一べンジル )ー6—（3—メトキシプロボ キシ)一二コチナミド
実施例 A— 29と同様の手法により、製造例 A— 4に記載の 2 アミノー 6 クロ口-コチ ニックアシッド (8. 6mg, 0. 050mmol)および 3—メトキシプロパノール（0. 5mL)か ら、標記ィ匕合物のトリフルォロ酢酸塩 (0. 65mg, 0. 0012mmol, 2. 4%)を得た。 MS m/e (ESI) 422.5 (MH+)
実施例 A 37. 2 アミノー N— (4 ベンジルォキシーベンジル)ー6—メチルーニコチナミ H
実施例 E 40と同様の手法により、製造例 A+— 18に記載の 2 アミノー N (4 ベン ジルォキシーベンジル）—6—クロ口— -コチナミド (6. 5mg, 0. 018mmol)およびメチ ルマグネシウムブロミド（0. 93Mテトラヒドロフラン溶液， 0. 12mL, 0. l lmmol)か ら標記ィ匕合物のトリフルォロ酢酸塩 (0. 38mg, 0. 00082mmol, 4. 6%)を得た。 MS m/e (ESI) 348.5 (MH+)
実施例 A— 38. 2—アミノー N— (4—ベンジルォキシーベンジル)—6 プロポキシ一二コチ ±^£
実施例 A— 29と同様の手法により、製造例 A— 4に記載の 2 アミノー 6 クロ口-コチ ニックアシッド (8. 6mg, 0. 050mmol)およびプロパノール（0. 5mL)から、標記化 合物のトリフルォロ酢酸塩（1. 5mg, 0. 0030mmol, 5. 9%)を得た。
MS m/e (ESI) 406.6 (MH+)
実施例 A— 39. 6—アミノー N— (4—べンジルォキシベンジル) ニコチナミド
実施例 Q— 6と同様の手法により、製造例 1に記載の 4 ベンジルォキシベンジルァ ミン（l lmg, 0. 050mmol)と 6—ァミノ-コチニックアシッド（6. 9mg, 0. 050mmol )から標記化合物のトリフルォロ酢酸塩（7. lmg, 0. 016mmol, 32%)を得た。 MS m/e (ESI) 334.3 (MH+)
実施例 A 40. 6 アミノー N— (3 フエノキシベンジル)一二コチナミド
実施例 Q— 6と同様の手法により、製造例 4に記載の 3 フエノキシベンジルァミン（1 Omg, 0. 050mmol)および 6—ァミノ-コチニックアシッド（6. 9mg, 0. 050mmol) 力 標記化合物のトリフルォロ酢酸塩（16mg, 0. 037mmol, 74%)を得た。
MS m/e (ESI) 320.2 (MH+)
実施例 A— 41. 6—クロロー N— ( 3 フエノキシ ベンジル) ニコチナミド
実施例 Q— 6と同様の手法により、 製造例 4に記載の 3—フエノキシ ベンジルァミン (230mg, 1. lmmol)および 6—クロ口-コチニックアシッド（180mg, 1. lmmol)から 標記化合物 (240mg, 0. 7 lmmol, 61%)を白色固体として得た。
1H-NMR Spectrum (CDCl ) δ (ppm)： 4.63 (2H, d, J=5.7Hz), 6.42 (IH, brs), 6.94
3
(IH, dd, J=1.8, 8.1Hz), 6.98— 7.03 (3H, m), 7.08(1H, d, J=7.5Hz), 7.11-7.15 (IH, m), 7.30-7.37 (3H, m), 7.41-7.43 (IH, m), 8.09 (IH, dd, J=2.6, 8.2Hz), 8.74 (IH, d, J=2.2Hz).
実施例 A— 42. N- (4 ベンジルォキシーベンジル)ー6 メチルアミノーニコチナミド 実施例 A 163と同様の手法により、製造例 A+— 8に記載の N (4一べンジルォキ シーベンジル)—6— (ェトキシメチルーアミノ） -コチナミド（90mg, 0. 22mmol)から 標記化合物（71mg, 0. 19mmol, 88%)を白色固体として得た。
JH-NMR Spectrum (CDCl ) δ (ppm)： 2.96 (3H, s), 4.56 (2H, d, J=5.5Hz), 5.07 (2H,
3
s), 6.12 (IH, brs), 6.38 (IH, d, J=8.8Hz), 6.96 (2H, d, J=8.8Hz), 7.22-7.34 (4H, m), 7.36-7.44 (3H, m), 7.89 (IH, dd, J=2.4, 8.6Hz), 8.50 (IH, d, J=2.4Hz).
実施例 A— 43. N— (4一べンジルォキシベンジル)一二コチナミド
実施例 Q— 6と同様の手法により、 製造例 1に記載の 4 ベンジルォキシベンジルァ ミン (26mg, 0. 12mmol)および-コチニックアシッド（10mg, 0. 08 lmmol)から標 記化合物 (8. 5mg, 0. 027mmol, 33%)を白色固体として得た。
JH-NMR Spectrum (CDCl ) δ (ppm)： 4.59 (2H, d, J=5.5Hz), 5.07 (2H, s), 6.41
3
(IH, brs), 6.97 (2H, d, J=8.6Hz), 7.29 (2H, d, J=8.6Hz), 7.32-7.44 (6H, m), 8.11— 8.14 (IH, m), 8.71 (IH, dd, J=1.5, 4.8Hz), 8.96 (IH, d, J=1.8Hz).
実施例 A— 44. 2—アミノー N— (4—ベンジルォキシー 3—ヒドロキシーベンジル)一二コチ 窒素雰囲気下、製造例 132で得られた 4 ベンジルォキシー 3—メトキシメトキシ一べ ンゾ-トリル（lOOmg, 0. 37 lmmol)のテトラヒドロフラン（5mL)溶液に氷冷下、水 素化アルミニウムリチウム（75mg, 1. 98mmol)を少しずつ加えた後、 24時間攪拌し た。さらに、氷冷下、水素化アルミニウムリチウム（75mg, 1. 98mmol)を少しずつ加 えた後、 50— 60°Cで 3時間攪拌した。氷冷下、反応溶液に酢酸ェチル（10mL)およ びメタノール（5mL)を少しずつ加えた後、 NHシリカゲル（50mL)をカ卩え、 NHシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 7： 3)にて淡黄色油状の残渣（ 73mg)を得た。この残渣を再度 NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢 酸ェチル = 7 : 3)にて精製し、 4-ベンジルォキシ -3-メトキシメトキシ-ベンジルアミ ン（30mg, 0. l lmmol, 30%)を淡黄色油状物として得た。
次に、窒素雰囲気下、 2 アミノー-コチニックアシッド（16mg, 0. 116mmol)、 4 ベンジルォキシー 3—メトキシメトキシーベンジルァミン（15mg, 0. 0549mmol)、ベン ゾトリアゾール—1ーィルートリス（ジメチルァミノ）ホスホ-ゥム へキサフルォロホスフエ 一卜 (55mg, 0. 124mmol)、卜リエチルァミン（0. 08mL, 0. 574mmol)のジメチル スルホキシド (4mL)溶液を室温にて 24時間攪拌した。反応溶液に水（lOOmL)と飽 和食塩水（50mL)をカ卩え、酢酸ェチル（lOOmL)で 2回抽出し、 2回水洗した。有機 層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過し、ろ液を減圧留去して、 2 -アミノ- N - (4 ベンジルォキシー 3—メトキシメトキシーベンジル)一二コチナミドを淡黄色油状物として 得た。このものを NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン：酢酸ェチル = 1： 1 っ 、でへキサン：酢酸ェチル = 3 : 7)にて精製し、 2 アミノー N— (4 ベンジルォキシー 3—メトキシメトキシーベンジル)—ニコチナミド) (9. 4mg, 0. 0239mmol, 43. 5%)を 淡黄色油状物として得た。得られた 2 アミノー N— (4 ベンジルォキシー 3—メトキシメト キシーベンジル) -コチナミド（7. 8mg, 0. 0198mmol)および 2M塩酸（2mL)のメ タノール（3mL)溶液を、室温下 21時間攪拌した。反応溶液に炭酸水素ナトリウム（6 OOmg, 7. 14mmol)をカ卩えて塩基性とし、濾過、減圧留去した後、得られた残渣を 薄層 NHシリカゲルクロマトグラフィー（メタノール：酢酸ェチル = 5： 95)にて精製し、 標記化合物（2. Omg, 0. 0057mmol, 29%)を白色固体として得た。
MS m/e (ESI) 350(MH+)
実施例 A— 45. 2—アミノー N— (6—べンジルォキシピリジン 3 ィルメチル)—6—メトキ シメチルーニコチンアミド
1H-NMR Spectrum (CDC13) δ (ppm):3.45(3H, s), 4.39(2H, s), 4.53(2H, d, J=5.6Hz), 5.38(2H, s), 6.23(1H, brs), 6.39(2H, brs), 6.69— 6.71(1H, m), 6.80— 6.82(1H, m), 7.30-7.33(lH, m), 7.36-7.40(2H, m), 7.57-7.59(2H, m), 7.60— 7.63(2H, m),
8.15- 8.15(1H, m). 実施例 A— 46. 2, 6—ジアミノー N—（1— (3—フルォロ—ベンジル)—IH—ピロ一ルー 3— ィルメチル)一二コチナミド
実施例 A— 54と同様の手法により、製造例 A— 14に記載の 2, 6—ジアミノーニコチ- ックアシッド ェチルエステル（60mg, 0. 33mmol)および製造例 59に記載の C—(l —(3 フルオローベンジル）—1H ピロ一ルー 3 ィル）ーメチルァミン（159mg, 0. 78 mmol)から標記化合物（6. 2mg, 0. 018mmol, 5. 5%)を得た。
JH-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm)： 4.40 (2H, d, J=4.8 Hz), 4.53 (2H, brs), 5.01
3
(2H, s), 5.76 (IH, d, J=8.4 Hz), 5.84— 5.89 (IH, m), 6.17 (IH, t, J=2.0 Hz), 6.48 (2H, brs), 6.62-6.67 (2H, m), 6.78—6.82 (IH, m), 6.91—6.93 (IH, m), 6.98 (IH, dt, J=2.4, 8.4 Hz), 7.27-7.33 (IH, m), 7.36 (IH, d, J=8.4 Hz).
実施例 A— 47. 2—アミノー N— ( 1— (3—フルォロ一ベンジル) 1H—ピロ一ルー 3 ィルメ チル)ュコチナミド'
実施例 Q— 6と同様の手法により、製造例 59に記載の C一（1— (3—フルオローべンジ ル)— 1H ピロ一ルー 3 ィル)メチルァミン（lOOmg, 0. 49mmol)および 2—ァミノ- コチニックアシッド（68mg, 0. 49mmol)から標記化合物 (106mg, 0. 327mmol, 6 6. 7%)を白色固体として得た。
JH-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm)： 4.22 (2H, d, J=5.6Hz), 5.03 (2H, s), 5.97
6
6.01 (IH, m), 6.50— 6.55 (IH, m), 6.73 (2H, s), 6.95— 7.10 (5H, m), 7.32-7.38 (IH, m), 7.83-7.88 (IH, m), 8.00—8.05 (IH, m), 8.63 (IH, t, J=5.6Hz).
実施例 A— 48. 2—アミノー N— ( 1— (3—フルォロ—ベンジル)—1H—ピロ一ルー 3 ィルメ チノレ) 6—メチノレアミノーニコチナミド
製造例 A +—5記載の 2 アミノー 6 クロロー N— ( 1— (3 フルオローベンジル)— 1H— ピロ一ルー 3 ィルメチル） -コチナミド（50mg, 0. 14mmol)をジメチルスルホキシ ド（ImL)および N, N-ジイソプロピルェチルァミン（0. 5mL)の混液に溶解し、メチ ルァミン（2. 0Mテトラヒドロフラン溶液）（ImL, 2mmol)をカ卩え、封管中で 15時間加 温 (油浴の温度： 135°C)した。反応混合物を室温に戻し、飽和食塩水に注ぎ、酢酸 ェチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮し、得られた残渣 を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル)で精製し、標記化合物（7. 3 mg, 0. 021mmol, 15%)を得た。
1H-NMR Spectrum (CDCl ) δ (ppm)： 2.88 (3H, d, J=5.2 Hz), 4.40 (2H, d, J=5.2
3
Hz), 4.58-4.66 (IH, m), 5.01 (2H, s), 5.66 (IH, J=8.8 Hz), 5.81— 5.87 (IH, m), 6.17 (IH, t, J=2.4 Hz), 6.45 (2H, brs), 6.63 (IH, t, J=2.4 Hz), 6.66 (IH, brs), 6.78— 6.83 (IH, m), 6.92 (IH, br d, J=7.2 Hz), 6.97 (IH, dt, J=2.4, 8.4 Hz), 7.27-7.33 (IH, m), 7.36 (IH, d, J=8.8 Hz).
実施例 A— 49. N— ( 1— (3 フルオローベンジル)—1H ピロ一ルー 3 ィルメチル)—6 ーメチルーニコチナミド
実施例 Q— 6と同様の手法により、製造例 59に記載の C一（1— (3—フルオローべンジ ル）— 1H ピロ一ルー 3 ィル）メチルァミン（60mg, 0. 29mmol)および 6—メチル- コチニックアシッド（40mg, 0. 29mmol)力ら標記ィ匕合物 (61mg, 0. 18mmol, 65. 1%)を無色油状物として得た。
JH-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm)： 2.48(3H, s), 4.27 (2H, d, 5.6Hz), 5.03
6
(2H, s), 5.99-6.02 (IH, m), 6.74-6.78 (2H, m), 6.96— 7.10 (3H, m), 7.28-7.38 (2H, m), 8.06 (IH, dd, J=2.4, 8.0Hz), 8.80 (IH, t, J=5.6Hz), 8.87 (IH, d, J=2.4Hz). 実施例 A— 50. 2 アミノー N— ( 2 フエノキシ チアゾールー 5 ィルメチル)—ニコチナ 実施例 A-26と同様の手法により、製造例 117に記載の C- (2-フエノキシ-チアゾ ルー 5 ィル)ーメチルァミン（9. 8mg, 48 /z mol)および 2—ァミノ—ニコチニックァシ ッド（7. 9mg, 58 mol)力ら標記ィ匕合物（13. 5mg, 41 mol, 87%)を白色固体 として得た。
1H-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm)： 4.44 (2H, d, J=5.7Hz), 6.55 (IH, dd,
6
J=4.8, 7.7Hz), 7.05 (2H, s), 7.18 (IH, s), 7.27-7.31 (3H, m), 7.45 (2H, t, J=8.2Hz), 7.84 (IH, d, J=7.5Hz), 8.06 (IH, d, J=4.6Hz), 9.05 (IH, t, J=6.0Hz).
実施例 A 51. 2 （（フラン 2 ィルメチル)ーァミノ） N— (5 フエノキシーチォフェン 2—ィルメチル)一二コチナミド
実施例 A— 133と同様の手法を用い、製造例 A+— 7に記載の 2 クロロー N— (5—フ エノキシーチォフェン 2 ィルメチル)—ニコチナミド（35mg, 0. lOmmol)およびフ t imS)继缀氺マ (H 邈氺 コ)继缀 (Ί^ιοΐ) /— ^ェ 0)(Iorarai ·0 'S 81) エ ^エ 、 —,^ ー 9 'SO)¾gi^^I-Vp}¾
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£90 0請 Zdf/ェ:) d 633 6.0CC0/S00Z OAV え、加熱還流下、 1時間 10分攪拌した。反応液を放冷後、 1N塩酸で中和して濃縮し た。得られた粗生成物を N, N—ジメチルホルムアミド（3mL)に懸濁させ、トリェチル ァミン（0. 02mL, 0. 15mmol)、ベンゾトリァゾールー 1 ィルォキシトリス（ジメチルァ ミノ）ホスホ-ゥム へキサフルォロホスフェート（65mg, 0. 15mmol)および製造例 2 6に記載の C— (5 フエノキシーチォフェン 2 ィル)ーメチルァミン (30mg, 0. 15mm ol)を加え、室温で 19時間 40分攪拌した。反応終了後、反応液を飽和食塩水に注ぎ 、酢酸ェチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮し、得られ た残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル)で精製し、標記化合物 (8. 7mg, 0. 025mol, 25%)を得た。
JH-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm)： 4.58—4.61 (2H, m), 4.62 (2H, brs), 5.75 (1H,
3
d, J=8.4Hz), 6.21-6.27 (1H, m), 6.36—6.38 (1H, m), 6.45 (2H, brs), 6.69—6.72 (1H, m), 7.06-7.12 (3H, m), 7.28-7.34 (2H, m), 7.39 (1H, d, J=8.4Hz).
実施例 A— 55. 2. 6—ジアミノー N—( 5—ベンジルーチォフェン 2 ィルメチル) ニコ チンアミド'
製造例 A— 15に記載の 2, 6—ジァミノ-コチニックアシッド（173mg, 1. 13mmol) のジメチルスルホキシド（ 15mL)溶液に、 1—ェチルー 3— (3—ジメチルァミノプロピル） カルボジイミド塩酸塩（433mg, 2. 26mmol)、 1ーヒドロキシベンゾトリアゾール（346 mg, 2. 26mmol)および製造例 42に記載の C— (5—べンジルーチォフェン 2 ィル） ーメチルァミン（230mg, 1. 13mmol)を加え、室温で 16時間 30分撹拌した。反応液 を飽和食塩水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出し、分取した有機層を無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥後濃縮した。得られた残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 溶媒 (酢酸ェチル)で溶出して標記化合物（114mg, 0. 34mmol, 30%)を得た。 1H-NMR Spectrum (CDC13) δ (ppm):4.00 (2H, s), 4.53 (2H, d, J=5.6 Hz), 4.70 (2H, br s), 5.69 (1H, d, J=8.4 Hz), 6.39 (2H, br s), 6.55 (1H, d, J=3.2 Hz), 6.67—6.95 (2H, m), 7.09-7.25 (5H, m), 7.38 (1H, d, J=8.4 Hz).
実施例 A— 56. 2. 6—ジアミノー N— (5—べンジルォキシーチォフェンー2 ィルメチル） ニコチンアミド
製造例 A— 15に記載の 2,6—ジァミノ-コチニックアシッド (109mg, 0. 71mmol)の ジメチルスルホキシド（ 10mL)溶液に、 1ーェチルー 3— (3—ジメチルァミノプロピル）力 ルボジイミド塩酸塩（272mg, 1. 42mmol)、 1—ヒドロキシベンゾトリアゾール（217m g, 1. 42mmol)および実施例 E— 76に記載の C— (5—べンジルォキシーチォフェン 2-ィル)メチルァミン（156mg, 0. 71mmol)を加え、室温で 14時間撹拌した。反応 液を飽和食塩水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出し、分取した有機層を無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥後濃縮した。得られた残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し 、溶媒 (酢酸ェチル)で溶出して標記化合物（157mg, 0. 44mmol, 62%)を得た。 JH-NMR Spectrum (CDC13) δ (ppm):4.53 (2H, d, J=5.2 Hz), 4.69 (2H. br s), 5.03 (2H, s), 5.76 (1H, d, J=8.8 Hz), 6.08 (1H, d, J=4.0 Hz), 6.46 (3H. br), 6.59 (1H, d, J=4.0 Hz), 7.31-7.44 (6H, m).
実施例 A— 57. 2. 6—ジアミノー N— (5— (3 フルオローフエノキシ)ーチォフェン 2—ィ ノレメチノレ) ニコチンアミド
JH-NMR Spectrum (CDC13) δ (ppm):4.42(2H, d, J=6.0Hz), 5.66 (1H, d, J=8.4Hz), 6.11 (2H, brs), 6.55-6.59 (1H, m), 6.75 (1H, d, J=4.0Hz), 6.90—7.02 (5H, m), 7.38-7.45 (1H, m), 7.60 (1H, d, J=8.4Hz), 8.42 (1H, t, J=6.0Hz).
実施例 A— 58. 2. 6—ジアミノー N— (5—ベンゾフラン 2—ィルメチルーチォフェン 2— イノレメチノレ) ニコチンアミド
JH-NMR Spectrum (CDC13) δ (ppm):4.29 (2H, s), 4.43 (2H, d, J=6.0Hz), 5.64 (1H, d, J=8.4Hz), 6.09 (2H, brs), 6.66 (1H, d, J=0.8Hz), 6.92 (2H, s), 6.94 (2H, brs), 7.17-7.26 (2H, m), 7.47-7.64 (3H, m), 8.37 (1H, t, J=6.0Hz).
実施例 A 59. 2. 6—ジアミノー N— (5—べンゾ「blチォフェン 2—ィルメチルーチォフエ ンー2—ィルメチル) ニコチンアミド
1H-NMR Spectrum (CDC13) δ (ppm):4.39 (2H, s), 4.44 (2H, d, J=5.6Hz), 5.64 (1H, d, J=8.4Hz), 6.09 (2H, brs), 6.78-6.84 (2H, m), 6.95 (2H, brs), 7.23-7.36 (3H. m), 7.59 (1H, d, J=8.4Hz), 7.74 (1H, dd, J=0.8, J=6.0Hz), 7.85 (1H, dd, J=0.8, J=6.0Hz), 8.38(1H, t, J=5.6Hz).
実施例 A— 60. N—（5—（3 フルオロフエノキシ）チォフェン 2 ィルメチル) 2. 6— ジメチノレニコチナミド 実施例 Q— 6と同様の手法により、 2, 6—ジメチルニコチ-ックアシッド（50mg, 0. 3 3mmol)および製造例 23に記載の C (5— (3 フルオロフエノキシ)チォフェン 2—ィ ノレ)メチノレアミン（66mg, 0. 297mmol)と力ら標記ィ匕合物 (56mg, 0. 157mmol, 4 7. 6%)を淡褐色固体として得た。
1H-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm)： 2.44 (3H, s), 2.46 (3H, s), 4.51 (2H, d,
6
J=5.6Hz, 6.59-6.62 (1H, m), 6.80—6.84 (1H, m), 6.90—7.03 (3H, m), 7.12 (1H, d, J=8.0Hz), 7.40-7.47 (1H, m), 7.60 (1H, d, J=8.0Hz), 9.00 (1H, t, J=5.6Hz).
実施例 A 61. 2—ァセチルアミノー N— (5 フエノキシーチォフェン 2 ィルメチル) ニコチナミド
実施例 A— 67に記載の 2 アミノー N— (5—フエノキシーチォフェン 2 ィルメチル) ニコチナミド (50mg, 0. 15mmol)、ァセトニトリル (5mL)およびテトラヒドロフラン（2m L)の混合物に、氷冷下-トロ-ゥム テトラフルォロボレート（0. 50Mスルホラン溶液 , 0. 46mL、 0. 23mmol)をカ卩え、室温で終夜攪拌した。反応液に水、酢酸ェチル、 テトラヒドロフランおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え抽出し、飽和食塩水で 洗浄後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノー ル：酢酸ェチル = 1 : 30)により精製し、標記化合物 (1. 3mg, 0. O035mmol, 2. 3 %)を白色固体として得た。
JH-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm)： 2.31 (3H, s), 4.67 (2H, d, J=5.5Hz), 6.40
3
(1H, d, J=3.9Hz), 6.60 (1H, brs), 6.77 (1H, d, J=3.7Hz), 7.05 (1H, dd, J=4.9, 7.8Hz), 7.08-7.14 (3H, m), 7.32-7.36 (2H, m), 7.84 (1H, brs), 8.51 (1H, brs). 実施例 A— 62. 2—アミノー N— (5— (3—シァノ—フエノキシ)—チォフェン— 2—ィルメチル )一ニコチナミド
製造例 17に記載の C— (5— (3—ブロモフエノキシ)ーチォフェン 2 ィル)ーメチルァ ミン（366mg, 1. 29mmol)および 2 アミノビリジン 3 カルボキシリックアシッド（17 8mg, 1. 29mmol)のテトラヒドロフラン（5mL)溶液に、ベンゾトリァゾールー 1ーィル ォキシトリス（ジメチルァミノ）ホスホ-ゥム へキサフルォロホスフェート（685mg, 1. 5 5mmol)およびトリェチルァミン（0. 36mL, 2. 58mmol)を加え、室温で終夜撹拌し た。反応液に酢酸ェチルと水を加え分配し、有機層を水で洗浄後、無水硫酸マグネ シゥムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へ キサン：酢酸ェチル系）で精製し、 2—アミノー N— (5— (3—ブロモフエノキシ)ーチォフエ ンー2 ィルメチル) -コチナミドおよび脱ブロモ体の混合物（344mg, 66%)を黄色 固体として得た。
次に、窒素雰囲気下、 2 アミノー N— (5— (3—ブロモフエノキシ)ーチォフェン 2—ィ ルメチル） -コチナミドおよび脱ブロモ体の混合物（lOOmg, 0. 247mmol)の N, N—ジメチルホルムアミド（3. OmL)溶液に、ジンク シアニド（58mg, 0. 495mmol) およびテトラキス（トリフエ-ルホスフィン）パラジウム（0) (285mg, 0. 247mmol)を 加え、 140°Cで 3時間半撹拌した。反応液を室温まで戻し、反応液に酢酸ェチルと水 を加え分配し、有機層を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去 した後、残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン:酢酸ェチル系）で精 製し、標記化合物（9mg, 10%)を淡黄色油状物として得た。
JH-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm)： 4.69(2H, d, J=6.0Hz), 6.36(2H, brs),
3
6.41(1H, brs), 6.47-6.48(lH, m), 6.59— 6.62(1H, m), 6.79—6.80(lH, m), 7.31— 7.34(2H, m), 7.37-7.44(2H, m), 7.61— 7.63(1H, m), 8.17— 8.19(1H, m).
実施例 A— 64. 2—アミノー N— (5— m トリルォキシーチォフェン 2 ィルメチル) ニコ チナミド
実施例 Q— 6と同様の手法により、 2—ァミノ-コチニックアシッド（69mg, 0. 51mmo 1)および製造例 30に記載の C (5— m トリルォキシーチォフェン 2 ィル)ーメチルァ ミン（lOOmg, 0. 46mmol)力ら標記ィ匕合物（126mg, 0. 37mmol, 80. 8%)を揭 色油状物として得た。
1H-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm)： 2.26 (3H, s), 4.46 (2H, d, J=5.6Hz), 6.46
6
(1H, d, J=3.6Hz), 6.55 (1H, dd, J=4.8, 8.0Hz), 6.74 (1H, d, J=3.6Hz), 6.84— 6.96 (3H, m), 7.04 (2H, s), 7.22 (1H, dd, J=8.0, 8.0Hz), 7.86 (1H, dd, J=1.6, 8.0Hz), 8.05 (1H, dd, J=1.6, 4.8Hz), 9.02 (1H, t, J=5.6Hz).
実施例 A— 65. 2 アミノー N— (5— r>—トリルォキシーチォフェン 2 ィルメチル）ニコチ 実施例 Q— 6と同様の手法により、 2—ァミノ-コチニックアシッド（55mg, 0. 41mmo 1)および製造例 32に記載の C (5— p—トリルォキシチォフェン 2 ィル)メチルァミン (80mg, 0. 37mmol)力ら標記ィ匕合物（72mg, 0. 212mmol, 57. 4%)を淡揭色 固体として得た。
1H-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm)： 2.24 (3H, s), 4.44 (2H, d, J=5.6Hz), 6.40
6
-6.44 (IH, m), 6.53— 6.58 (IH, m), 6.72 (IH, d, J=3.6Hz), 6.95— 7.00 (2H, m), 7.04 (2H, s), 7.12-7.18 (2H, m), 7.85 (IH, d, J=7.6Hz), 8.03— 8.08 (IH, m), 9.01 (IH, t, J=5.6Hz).
実施例 A— 66. 2 アミノー 4一（5—（3 クロローベンジル）チォフェン 2 ィルメチル) ニコチナミド
実施例 Q— 6と同様の手法により、 2—ァミノ-コチニックアシッド（5 lmg, 0. 37mmo 1)および製造例 45に記載の C一（5— (3 クロローベンジル)チォフェン 2 ィル)ーメチ ノレ ミン（80mg, 0. 34mmol)力ら標記ィ匕合物（63mg, 0. 176mmol, 51. 9%)を 白色固体として得た。
JH-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm)： 4.06 (2H, s), 4.47 (2H, d, J=5.6Hz), 6.54
6
(IH, dd, J=4.8, 7.6Hz), 6.72 (IH, d, J=3.6Hz), 6.80 (IH, d, J=3.6Hz), 7.05 (2H, brs), 7.18-7.34 (4H, m), 7.84 (IH, dd, J=1.6, 7.6Hz), 8.04 (IH, dd, J=1.6, 4.8Hz), 8.98 (IH, t, J=5.6Hz).
実施例 A— 67. 2 アミノー N— (5—フエノキシーチォフェン 2 ィルメチル)一二コチナミ H
実施例 H—1と同様の手法により、 2—ァミノ-コチニックアシッド（87mg, 0. 63mmo 1)および製造例 24に記載の C- (5-フエノキシ -チォフェン- 2-ィル)メチルァミン（ 1 43mg, 0. 697mmol)力ら標記ィ匕合物（148mg, 0. 455mmol, 73%)を得た。 1H-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm)： 4.46 (2H, d, J=5.6Hz), 6.49 (IH, d,
6
J=4.0Hz), 6.55 (IH, dd, J=4.8, 7.6Hz), 6.76 (IH, d, J=4.0Hz), 7.00-7.17 (5H, m), 7.32-7.40 (2H, m), 7.87 (IH, dd, J=1.6, 7.6Hz), 8.06 (IH, dd, J=1.6, 4.8Hz), 9.00— 9.09(1H, m).
実施例 A— 68. 2 アミノー N— (5— (3 フルオローフエノキシ)ーチォフェン 2—ィルメチ ル) -二コチナミド 実施例 H—lと同様の手法により、 2—ァミノ-コチニックアシッド（60mg, 0. 43mmo 1)および製造例 23に記載の C— (5— (3 フルオローフエノキシ)ーチォフェン 2 ィル） メチノレ ミン（106mg, 0. 475mmol)力ら標記ィ匕合物（112mg, 0. 326mmol, 75
%)を得た。
1H-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm)： 4.48 (2H, d, J=5.2Hz), 6.52—6.59 (2H,
6
m), 6.79 (IH, d, J=2.8Hz), 6.87-7.00 (3H, m), 7.06 (2H, brs), 7.34-7.45 (IH, m), 7.87 (IH, dd, J=2.0, 7.6Hz), 8.06 (IH, dd, J=2.0, 4.8Hz), 9.05 (IH, t, J=5.2Hz). 実施例 A— 69. 2 アミノー N— (5— (4 フルオローフエノキシ)ーチォフェン 2—ィルメチ ル) -二コチナミド
実施例 H—1と同様の手法により、 2—ァミノ-コチニックアシッド（107mg,0. 777m mol)および製造例 28に記載の C— (5— (4 フルオローフエノキシ)ーチォフェン 2—ィ ノレ)メチノレ ミン（191mg, 0. 856mmol)力ら標記ィ匕合物（174mg, 0. 507mmol, 65%)を得た。
JH-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm)： 4.45 (2H, d, J=6.0Hz), 6.46 (IH, d,
6
J=4.0Hz), 6.55 (IH, dd, J=4.8, 7.6Hz), 6.74 (IH, d, J=4.0Hz), 6.85—7.25 (6H, m),
7.86 (IH, d, J=7.6Hz), 8.05 (IH, d, J=4.8Hz), 8.96— 9.08 (IH, m).
実施例 A 70. 2 アミノー N— (5—べンジルーチオフ ン 2 ィルメチル)一二コチナミ
H
実施例 H—1と同様の手法により、 2—ァミノ-コチニックアシッド（3 lmg, 0. 224mm ol)および製造例 42に記載の C一（5—べンジルーチォフェン一 2 ィル)ーメチルァミン（ 50mg, 0. 245mmol)力ら標記ィ匕合物（67mg, 0. 21mmol, 92%)を得た。
1H-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm)： 4.04 (2H, s), 4.46 (2H, d, J=5.2Hz), 6.54
6
(IH, dd, J=4.8, 8.0Hz), 6.69 (IH, d, J=3.6Hz), 6.78 (IH, d, J=3.6Hz), 7.05 (2H, brs), 7.15-7.30 (5H, m), 7.85 (IH, dd, J=2.0, 8.0Hz), 8.04 (IH, d, J=2.0, 4.8Hz), 8.98 (IH, t, J=5.2Hz).
実施例 A— 71. 2 アミノー N— (5— (3 フルオローベンジル)ーチォフェン 2—ィルメチ ル) -二コチナミド
実施例 H—1と同様の手法により、 2—ァミノ-コチニックアシッド（28mg, 0. 205mm ol)および実施例 A— 146に記載の方法で得られた C (5— (3 フルオローベンジル) チォフェン 2 ィル)ーメチルァミン（50mg, 0. 226mmol)から標記化合物（13mg, 0. 038mmol, 19%)を得た。
1H-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm)： 4.07 (2H, s), 4.40—4.53 (2H, m), 6.50—
6
6.58 (IH, m), 6.71 (IH, d, J=3.2Hz), 6.79 (IH, d, J=3.2Hz), 6.94— 7.09 (5H, m), 7.22-7.37 (IH, m), 7.84 (IH, dd, J=1.6, 8.0Hz), 8.03—8.06 (IH, m), 8.92—9.03 (IH, m).
実施例 A— 72. 2 アミノー N— (4 フエノキシーチォフェン 2 ィルメチル)一二コチナミ H
実施例 A— 26と同様の手法により、製造例 111 に記載の C (4 フエノキシーチ ォフェン 2 ィル)ーメチルァミン（92mg, 0. 45mmol)および 2—ァミノ—ニコチニック シッ (68mg, 0. 49mmol)力ら標記ィ匕合物（108mg, 0. 331mmol, 74%)を白 色固体として得た。
JH-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm)： 4.70 (2H, d, J=5.7Hz), 6.35 (3H, brs), 6.48
3
(IH, d, J=1.7Hz), 6.60 (IH, dd, J=4.9, 7.7Hz), 6.82 (IH, d, J=1.6Hz), 7.05 (2H, dd, J=l.l, 8.6Hz), 7.11 (IH, tt, J=l.l, 7.7Hz), 7.34 (2H, t, J=8.6Hz), 7.61 (IH, dd, J=1.7, 7.7Hz), 8.18 (IH, dd, J=1.8, 4.8Hz).
実施例 A— 73. 2—アミノー N— (5— (3—クロローフエノキシ)ーチォフェン 2—ィルメチル )一ニコチナミド
実施例 E— 24と同様の手法により、製造例 121に記載の 5— (3—クロローフエノキシ） —チォフェン 2 カルボ-トリル（1. 02g, 4. 32mmol)から C— (5— (3—クロローフエノ キシ)ーチォフェン 2 ィル)ーメチルァミン（1. 02g, 4. 25mmol, 98%)を油状物と して得た後、得られた C— (5— (3 クロローフエノキシ)—チォフェン 2 ィル) メチル ァミン（30mg, 0. 13mmol)および 2—アミノー-コチニックアシッド（17mg, 0. 13m mol)から標記化合物（12. lmg)を逆相系高速液体クロマトグラフィー（ァセトニトリ ルー水系移動相（0. 1%トリフルォロ酢酸含有)を用いた。）によりトリフルォロ酢酸塩 として得た。
MS m/e (ESI): 360.3(MH+) 実施例 A— 74. 2 アミノー N— (5— (2 フルオローベンジル)ーチォフェン 2—ィルメチ ル)ニコチナミド
実施例 A-26と同様の手法により、製造例 126に記載の C- (5- (2-フルオローベン ジル）チォフェン 2 ィル)ーメチルァミン（30mg, 0. 14mmol)および 2—アミノーニコ チ-ックアシッド（21mg, 0. 15mmol)から標記化合物（16. 2mg)を逆相系高速液 体クロマトグラフィー（ァセトニトリル-水系移動相（0. 1%トリフルォロ酢酸含有)を用 いた。）によりトリフルォロ酢酸塩として得た。
MS m/e (ESI) 342.34(MH+)
実施例 A— 75. 2 アミノー N— (5— (4 クロローフエノキシ)ーチォフェン 2 ィルメチル） 一二コチナミド
窒素雰囲気下、 2—ァミノ—ニコチニックアシッド（21mg, 0. 15mmol)、製造例 157 に記載の C— (5— (4 クロローフエノキシ)ーチォフェン 2 ィル)ーメチルァミン（36mg, 0. 15mmol)、ベンゾトリァゾールー 1ーィルートリス（ジメチルァミノ）ホスホ-ゥム へキ サフルォロホスフェート (86mg, 0. 195mmol)、卜リエチルァミン（0. 065mL, 0. 45 mmol)のジメチルスルホキシド（lmL)の溶液を室温下 17時間攪拌した。 この反応 溶液を逆相系高速液体クロマトグラフィー（ァセトニトリル-水系移動層（0. 1%トリフ ルォロ酢酸含有)を用いた）により精製し、標記化合物のトリフルォロ酢酸塩 (17. 7m g, 0. 037mmol, 24. 9%)を淡黄色固体として得た。
MS m/e (ESI) 360(MH+)
実施例 A— 76. 2—ァミノ (5— (2—クロローフエノキシ)ーチォフェン 2 ィルメチル) ニコ チナミド
実施例 A— 75と同様の手法により、 2—ァミノ—ニコチニックアシッド（21mg, 0. 15m mol)および製造例 159に記載の C (5— (2—クロローフエノキシ)ーチォフェン 2 ィル) ーメチルァミン（36mg, 0. 15mmol)から標記化合物のトリフルォロ酢酸塩（31. lm g, 0. 07mmol, 43. 7%)を淡褐色油状物として得た。
MS m/e (ESI) 360(MH+)
実施例 A— 77. 2—アミノー N— (5— (2. 2—ジシクロプロピルビニル）チォフェン 2—ィ ルメチル）ニコチナミド 実施例 A— 149と同様の手法により、 2—ァミノ-コチニックアシッド（19mg, 0. 138 mmol)および製造例 152に記載の C— (5— (2, 2—ジシクロプロピルビュル）チォフエ ンー 2—ィノレ)メチノレ ミン（30mg, 0. 138mmol)力ら標記ィ匕合物（25mg, 0. 0742 mol, 53. 8%)を白色固形物として得た。
1H-NMR Spectrum (CDC13) δ (ppm): 0.42— 0.46(2H, m), 0.61— 0.66(2H, m), 0.83— 0.88(4H, m), 1.16— 1.23(1H, m), 1.96-2.03(1H, m), 4.73(2H, d, J=5.6Hz), 6.27(1H, s), 6.34(3H, s), 6.58(1H, dd, J=4.8, 7.6Hz), 6.84(1H, d, J=3.2Hz), 6.92(1H, d, J=3.2Hz), 7.57(1H, dd, J=1.6, 7.6Hz), 8.16(1H, dd, J=1.6, 4.8Hz).
実施例 A— 78. 2—ァミノ— 5 クロロー N— (5 フエノキシーチォフェン 2 ィルメチル)― ニコチナミド'
実施例 A— 171の副生成物として標記化合物のトリフルォロ酢酸塩（1. 7mg, 0. 0 O36mmol, 5. 6%)を得た。
MS m/e (ESI) 360.1 (MH+)
実施例 A— 79. 2—アミノー 5—メチルー N—（5 フエノキシーチォフェン 2 ィルメチル） 一二コチナミド
実施例 A— 170と同様の手法により、製造例 A+— 16に記載の 2 アミノー 5—ョードー N— (5 フエノキシーチォフェン 2 ィルメチル） -コチナミド（lOmg, 22 μ mol)力 ら標記化合物を逆相系高速液体クロマトグラフィー（ァセトニトリル-水系移動相（0. 1 %トリフルォロ酢酸含有)を用いた。 )によりトリフルォロ酢酸塩として得た。
MS m/e (ESI) 340.12(MH+)
実施例 A— 80. 2—ァミノ— 6— ( 1—ペンチニル) N— (5—フエノキシーチォフェン 2—ィ ルメチル)一二コチナミド
実施例 A-91と同様の手法により、実施例 A-101に記載の 2-ァミノ— 6-クロ口- N —(5 フエノキシーチォフェン 2 ィルメチル）—ニコチナミド (15mg, 0. 042mmol) および 1 ペンチン (3. 4mg, 0. 050mmol)から標記化合物のトリフルォロ酢酸塩（ 0. 70mg, 0. 00014mmol, 3. 3%)を得た。
MS m/e (ESI) 392.2 (MH+)
実施例 A— 81. 2—アミノー Ν—ί 5 フエノキシーチォフェン 2 ィルメチル) _ 6— — . 2. 31 トリァゾールー 2—ィループ口ピルァミノ）一二コチナミド
実施例 A— 126と同様の手法を用い、実施例 A— 101に記載の 2 アミノー 6 クロ口— N— (5 フエノキシーチォフェン 2 ィルメチル） -コチナミド（105mg, 0. 292m mol)および 3— [1 , 2, 3]トリァゾールー 2—ィループ口ピルァミン（279mg, 2. 21mm ol)力ら標記ィ匕合物（14. 96mg, 0. 027mmol, 9. 2%)を得た。
MS m/e(ESI) 450.38(MH+)
実施例 A— 82. 2—ァミノ— 6— (フルフリルァミノ） N— (5—フエノキシーチォフェン 2— ィルメチル)一二コチナミド
実施例 A— 101に記載の 2—アミノー 6—クロロー N— (5—フエノキシーチォフェン— 2—ィ ルメチル） -コチナミド（180mg, 0. 5mmol)をジメチルスルホキシド（2mL)および ジイソプロピルェチルァミン（lmL)の混液に溶解し、フルフリルァミン（0. 663mL, 7 . 5mmol)を加え、 封管中で 13時間 30分加温（油浴の温度： 135°C)した。反応混 合物を室温に戻し、飽和食塩水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。有機層を無水硫酸 マグネシウムで乾燥後濃縮し、得られた残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸ェチル：へキサン = 2 : 1)で精製し、標記化合物（144mg, 0. 34mmol, 68% )を得た。
JH-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm)： 4.50 (2H, d, J=5.6 Hz), 4.61 (2H, dd, J=0.8,
3
5.6 Hz), 4.87-4.94 (1H, m), 5.74 (1H, d, J=8.8 Hz), 6.04 (1H, t, J=5.2 Hz), 6.22 (1H, dd, J=0.8, 3.2 Hz), 6.31 (1H, dd, J=2.0, 3.2Hz), 6.38 (1H, d, J=3.6 Hz), 6.45 (2H, brs), 6.69-6.72 (1H, m), 7.06-7.12 (3H, m), 7.29-7.38 (4H, m).
実施例 A— 83. 2—アミノー N— ( 5—フエノキシーチォフェン 2 ィルメチル)—6— ( 2—ピ リジン 2—ィルーェチルァミノ）一二コチナミド
実施例 A— 101に記載の 2—アミノー 6—クロロー N— (5—フエノキシーチォフェン— 2—ィ ルメチル）一二コチナミド（20mg, 37 μ mol)および 2—ピリジン— 2—ィルーェチルァミン (66 ^ 1, 0. 56mmol)をジメチルスルホキシド（lmL)および N, N—ジイソプロピルェ チルァミン (0. 5mL)の混合溶媒に溶解し、 130°Cで 17時間攪拌した。反応液を室 温まで冷却し、水と酢酸ェチルをカ卩え、有機層を分配し、水および飽和食塩水で洗 浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣を逆相系高速液 体クロマトグラフィー（ァセトニトリル-水系移動相（0. 1%トリフルォロ酢酸含有)を用 いた。）にて精製し、標記化合物（17. 7mg)をトリフルォロ酢酸塩として得た。
MS m/e (ESI) 446.05(MH+)
実施例 A— 84. 2 アミノー N— (5 フエノキシーチォフェン 2 ィルメチル)ー6 (テトラ ヒドロフラン 2—ィルメトキシ）一二コチナミド
実施例 A— 29と同様の手法により、製造例 A— 4に記載の 2 アミノー 6 クロ口-コチ ニックアシッド (17mg, 0. 096mmol)、テトラヒドロフラン 2—ィルメタノール（0. 5m L)および C— (5 フエノキシーチォフェン— 2 ィル)ーメチルァミン (20mg, 0. 097m mol)から、標記化合物のトリフルォロ酢酸塩 (16mg, 0. 030mmol, 31%)を得た
MS m/e (ESI) 426.2 (MH+)
実施例 A— 85. 2—ァミノ— 6— N—( 5—フエノキシーチォフェン— 2 ィルメチル)—6— (2— (R)- (-) -テトラヒドロフルフリルアミノ)ーニコチナミド
実施例 A— 101に記載の 2—アミノー 6—クロロー N— (5 フエノキシーチォフェン— 2—ィ ルメチル） -コチナミド（30mg, 0. 083mmol)をジメチルスルホキシド（lmL)およ びジイソプロピルェチルァミン（0. 5mL)の混液に溶解し、（R) (—)ーテトラヒドロフ ルフリルァミン（0. 086mL, 0. 83mmol)をカ卩え、封管中で 22時間 30分力卩温（油浴 の温度： 130°C)した。反応混合物を室温に戻し、飽和食塩水に注ぎ、酢酸ェチルで 抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮し、得られた残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン = 1： 1)で精製し、標記化合物（22 mg, 0. 052mmol, 62%)を得た。
1H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm)： 1.56—1.67 (1H, m), 1.86—2.04 (3H, m), 3.23
3
-3.31 (1H, m), 3.54-3.62 (1H, m), 3.73—3.80 (1H, m), 3.84—3.91 (1H, m), 4.02— 4.09 (1H, m), 4.61 (2H, d, J= 5.6 Hz), 4.91 5.02 (1H, m), 5.71 (1H, d, J=8.8 Hz), 5.98-6.04 (1H, m), 6.38 (1H, d, J=3.6 Hz), 6.46 (2H, brs), 6.71 (1H, d, J=3.6 Hz), 7.06-7.12 (3H, m), 7.29-7.37 (3H, m).
実施例 A 86. 2 アミノー N— (5 フエノキシーチォフェン 2—ィルメチル )ー6 チアゾ 一ルー 2—ィルーニコチナミド 窒素雰囲気下、実施例 A— 101に記載の 2 アミノー 6 クロロー N— (5 フエノキシ チォフェン 2 ィルメチル）—ニコチナミド（lOlmg, 0. 281mmol)のキシレン（7mL )溶液に、 2—トリブチルスタ-ルチアゾール（137mg, 0. 365mmol)およびテトラキ ス（トリフエ二ノレホスフィン）ノ《ラジウム（0) (81mg, 0. 070mmol)をカロえ、 120。C【こ て 12時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィ 一（トルエン 酢酸ェチル系）により精製した後、得られた残渣をへキサン 酢酸ェチ ル（20 : 1)により洗浄し、標記化合物（22mg, 0. 054mmol, 19%)を得た。
JH-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm)： 4.50 (2H, d, J=6.0Hz), 6.50 (1H, d,
6
J=3.6Hz), 6.78 (1H, d, J=3.6Hz), 7.00-7.18 (3H, m), 7,22-7.50 (5H, m), 7.85 (1H, d, J=2.8Hz), 7.97 (1H, d, J=2.8Hz), 8.05 (1H, d, J=8.4Hz), 9.12-9.22 (1H, m). 実施例 A— 87. 2—アミノ— 6— (3—メチルー 2—ブテュル) N—（5 フエノキシーチォフエ ンー 2—ィルメチル）一二コチナミド
実施例 A— 29と同様の手法により、実施例 A— 101に記載の 2 アミノー 6 クロロー N —(5 フエノキシーチォフェン 2 ィルメチル)—ニコチナミド (30mg, 0. 083mmol) およびトリブチル（3—メチルー 2—ブテュル）チン（0. 084mL, 0. 25mmol)から、逆 相系高速液体クロマトグラフィー（ァセトニトリル-水系移動層（0. 1%トリフルォロ酢 酸含有)を用いた）にて精製し、標記化合物のトリフルォロ酢酸塩 (0. 71mg, 0. 00 14mmol, 1. 7%)を得た。
MS m/e (ESI) 394.2 (MH+)
実施例 A— 88. 2—アミノ— 6— ( 3—ジメチルアミノ— 1 プロピエル) N— ( 5 フエノキシ ーチオフ ン 2—ィルメチル）一二コチナミド
実施例 A-91と同様の手法により、実施例 A-101に記載の 2-ァミノ— 6-クロ口- N —(5 フエノキシーチォフェン 2 ィルメチル）—ニコチナミド (15mg, 0. 042mmol) および 1ージメチルアミノー 2 プロピン (4. 2mg, 0. 050mmol)から標記化合物のトリ フルォロ酢酸塩（1. OOmg, 0. 00019mmol, 4. 6%)を得た。
MS m/e (ESI) 407.2 (MH+)
実施例 A— 89. 2 アミノー 6— ( 3 フルオローべンジルアミノ） -N- ( 5 フエノキシーチォ フェン 2— レメチル) _ -コチナミビ 実施例 A— 94と同様の手法を用い、実施例 A— 101に記載の 2 アミノー 6 クロ口— N— (5 フエノキシーチォフェン 2 ィルメチル） -コチナミド（30mg, 0. 085mmo 1)および 3—フルォロベンジルァミン（146 1, 1. 28mmol)から標記化合物（20. 6 mg, 0. 0365mmol, 43%)を得た。
MS m/e (ESI) 449.50(MH+)
実施例 A— 90. 2—ァミノ— 6— (3—メトキシー 1—(Z) プロぺニル) N—（5 フエノキシ チオフ ン 2—ィルメチル）一二コチナミド
実施例 A— 91に記載の 2 アミノー 6— (3—メトキシー 1 プロビュル) N— (5—フエノキ シーチォフェン 2 ィルメチル)一二コチナミド (l lmg, 0. 028mmol)およびテトラヒド 口フラン（lmL)の混合物に、キノリン (5. 4mg, 0. 042mmol)およびリンドラー触媒（ 5. Omg)を加え、水素雰囲気下、室温で 15分攪拌した。反応系内を窒素置換後、セ ライトを用いてろ過し、減圧下溶媒を留去した。残渣を NHシリカゲルを用いてろ過後 、逆相系高速液体クロマトグラフィー（ァセトニトリル-水系移動層（0. 1%トリフルォロ 酢酸含有)を用いた）にて精製し、標記化合物のトリフルォロ酢酸塩（4. 4mg, 0. 0 086mmol, 31%)を得た。
MS m/e (ESI) 396.5 (MH+)
実施例 A— 91. 2—アミノ一 6— (3—メトキシー 1 プロピエル) N—（5 フエノキシーチォ フェン 2—ィルメチル）一二コチナミド
実施例 A— 101に記載の 2—アミノー 6—クロロー N— (5—フエノキシーチォフェン— 2—ィ ルメチル） -コチナミド (15mg, 0. 042mmol)、メチル プロパルギル エーテル (3 . 5mg, 0. 050mmol)、ジイソプロピルェチルァミン (0. 023mL, 0. 13mmol)、ピ リジン (0. Ol lmL, 0. 13mmol)、触媒量のヨウ化銅（1)、テトラキス（トリフエ-ルホス フィン）パラジウム（0) (9. 6mg, 0. 0083mmol)および N メチルピロリジノン（lmL )の混合物を、 120°Cで 4時間攪拌した。放冷後、反応液に水およびジクロロメタンを 加え抽出し、有機層をメンブランフィルターを用いてろ過した。減圧下溶媒を留去し た後、残渣を逆相系高速液体クロマトグラフィー（ァセトニトリル-水系移動層（0. 1% トリフルォロ酢酸含有)を用いた）にて精製し、標記化合物のトリフルォロ酢酸塩 (1. 5mg, 0. 00030mmol, 7. 2%)を得た。 MS m/e (ESI) 394.2 (MH+)
実施例 A— 92. 2—アミノー 6— ( 2- (4 アミノーフエニルァミン)—ェチルアミノ） N— ( 5— フエノキシーチォフェン 2—ィルメチル)一二コチナミド
製造例 A +—13に記載の 2 アミノー 6—（2— (4 -トローフエ-ルァミノ) ェチルアミ ノ） N— (5 フエノキシーチォフェン— 2 ィルメチル）—ニコチナミド（17mg, 28 μ mol )、鉄粉（7. 7mg, 138 mol)、塩化アンモ-ゥム（4. 41mg, 83 mol)をエタノー ル（lmL)および水（250 μ 1)の混合溶媒に懸濁し、 90°Cで 8時間攪拌した。反応懸 濁液を室温まで冷却した後、セライトろ過し、ろ液に水を加え、酢酸ェチルで抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去 し、残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：メタノール = 10 : 1)で 精製し、標記化合物（10mg, 21 μ mol, 77%)を白色固体として得た。
JH-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm)： 2.80 (3H, brs), 3.28 (2H, t, J=5.7Hz), 3.53
3
(2H, q, J=5.7Hz), 4.60 (2H, d, J=4.9Hz), 4.91 (1H, t, J=5.7Hz), 5.68 (1H, d, J=8.6Hz), 6.07 (1H, t, J=5.3Hz), 6.38 (1H, d, J=3.7Hz), 6.46 (2H, s), 6.52 (2H, d, J=8.8Hz), 6.60 (2H, d, J=8.8Hz), 6.71 (1H, d, J=3.7Hz), 7.08-7.12 (3H, m), 7.29- 7.34 (3H, m).
実施例 A— 93. 2—アミノー N— (5 フエノキシーチォフェン 2 ィルメチル)—6— (2— (4 ースルファモイルーフエ-ルアミノ） ェチルアミノ） ニコチンアミド
MS m/e (ESI) 539.47 (MH+)
実施例 A— 94. 2—アミノー 6— (4—クロローベンジルァミノ） N— (5 フエノキシーチオフ ン 2—ィルメチル）一二コチナミド
実施例 A— 101に記載の 2—アミノー 6—クロロー N— (5—フエノキシーチォフェン— 2—ィ ルメチル） -コチナミド（35mg, 0. lOmmol)のジメチルスルホキシド（lmL)溶液 に、 4—クロ口ベンジルァミン（234 μ ΐ, 1. 92mmol)および N, N—ジイソプロピルェ チルァミン（1. OmL, 5. 74mmol)を加え、 140。Cにて 2. 5曰間攪拌した。反応混 合物にエタノールァミン（116 μ ΐ, 1. 92mmol)および N, N—ジイソプロピルェチ ノレ ミン（1. OmL, 5. 74mmol)をカ卩免、 140oC【こてさら【こ 2. 5曰 枠した。反 応混合物に水を加え、酢酸ェチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し 、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣を逆相系高速液体クロ マトグラフィー（ァセトニトリル-水系移動相（0. 1%トリフルォロ酢酸含有)を用いた） にて精製し、標記化合物（13. 8mg, 0. 024mmol, 24%)をトリフルォロ酢酸塩 として得た。
MS m/e (ESI) 465.07(MH+)
実施例 A— 95. 2—アミノー 6— (4—フルオローべンジルアミノ） -N- ( 5—フエノキシーチォ フェン 2—ィルメチル）一二コチナミド
実施例 A— 94と同様の手法を用い、実施例 A— 101に記載の 2 アミノー 6 クロ口— N— (5 フエノキシーチォフェン 2 ィルメチル） -コチナミド（41mg, 0. 12mmol )および 4 フルォロベンジルァミン（200 1, 1. 75mmol)から標記化合物（10. 6 mg, 0. 0188 mmol, 16%)をトリフルォロ酢酸塩として得た。
MS m/e (ESI) 449.56(MH+)
実施例 A— 96. 2—アミノー 6— (4—メトキシ一べンジルアミノ） -N- ( 5—フエノキシーチォ フェン 2—ィルメチル）一二コチナミド
実施例 A— 126と同様の手法を用い、実施例 A— 101に記載の 2 アミノー 6 クロ口— N— (5 フエノキシーチォフェン 2 ィルメチル） -コチナミド（32mg, 0. 091mmo 1)および 4ーメトキシベンジルァミン（238 /z l, 1. 82mmol)から標記化合物（19. 4 mg, 0. 034mmol, 37%)をトリフルォロ酢酸塩として得た。
MS m/e (ESI) 461.21(MH+)
実施例 A— 97. 2—アミノー N— (5 フエノキシーチォフェン 2 ィルメチル)—6— (4—トリ フルォロメチルーベンジルァミノ）一二コチナミド
実施例 A— 126と同様の手法を用い、実施例 A— 101に記載の 2 アミノー 6 クロ口— N— (5 フエノキシーチォフェン 2 ィルメチル） -コチナミド（54mg, 0. 15mmol )および 4— (トリフルォロメチル）ベンジルァミン（330 /z l, 2. 45mmol)から標記化 合物（15. Omg, 0. 024mmol, 16%)を得た。
MS m/e(ESI) 499.10(MH+)
実施例 A— 98. 6—ァセチルー 2—アミノー N—( 5 フエノキシーチォフェン 2—ィルメチ ル) -二コチナミド 製造例 A+— 14に記載の 2 アミノー 6— ( 1 エトキシビュル) N—（5 フエノキシーチ ォフェン 2 ィルメチル) -コチナミド (2. Omg, 0. O051mmol)およびアセトン（2 mL)の混合物に、水（lmL)および濃硫酸 (0. 2mL)を加え、室温で 3時間攪拌した 。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、酢酸ェチルを加え抽出した。飽 和食塩水で洗浄後、減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン：酢酸ェチル = 2 : 1)により精製し、標記化合物 (1. Omg, 0. 0027mmol,
53%)を白色固体として得た。
JH-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm)： 2.62 (3H, s), 4.66 (2H, d, J=5.7Hz), 6.39—
3
6.40 (4H, m), 6.75 (1H, d, J=3.9Hz), 7.08-7.13 (3H, m), 7.29-7.35 (3H, m), 7.71 (1H, d, J=7.9Hz).
実施例 A— 99. (6 アミノー 5— ( (5 フエノキシーチォフェンー2 ィルメチル)一力ルバ モイル)—ピリジン— 2—ィルアミノ)ーァセティックアシッド
窒素雰囲気下、実施例 A— 101に記載の 2 アミノー 6 クロロー N— (5 フエノキシ チォフェン 2 ィルメチル)—ニコチナミド（195mg, 0. 542mmol)にグリシン（610 mg, 8. 13mmol)および 1, 8—ジァザビシクロ [5, 4, 0]ゥンデクー 7—ェン（405 μ 1 , 2. 71mmol)をカ卩え、 190°Cにて 4時間攪拌した。反応混合物にジメチルスルホキ シド（5mL)を加え、ポリテトラフルォロエチレン製メンブレンフィルター（Whatman I nc. )で濾過し、ろ液を逆相系高速液体クロマトグラフィー（ァセトニトリル一水系移動 相（0. 1%トリフルォロ酢酸含有)を用いた）にて精製し、標記化合物（55. 36mg, 0 . 108mmol, 20%)を得た。
MS m/e(ESI) 399.30(MH+)
実施例 A— 100. 2—ァミノ— 6— ( 1- (Z)ーヒドロキシイミノーェチル) N— (5—フエノキシ ーチオフ ン 2—ィルメチル）一二コチナミド
実施例 A— 98に記載の 6—ァセチルー 2—アミノー N— (5—フエノキシーチォフェン 2— ィルメチル） -コチナミド (9. Omg, 0. 024mmol)、エタノール（lmL)および水（0 . 5mL)の混合物に、ヒドロキシルァミン塩酸塩 (2. 6mg, 0. 037mmol)および酢酸 ナトリウム (3. Omg, 0. 037mmol)をカ卩え、加熱還流下、 6時間攪拌した。反応液を 放冷後、水および酢酸ェチルを加え抽出した。減圧下溶媒を留去し、残渣を NHシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール:酢酸ェチル = 1： 50)により精製し、標記化 合物 (8. 3mg, 0. 022mmol, 90%)を白色固体として得た。
1H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm)： 2.28 (3H, s), 4.65 (2H, d, J=5.7Hz), 6.36
3
(1H, brs), 6.39 (1H, d, J=3.9Hz), 6.49 (2H, brs), 6.74 (1H, d, J=3.8Hz) , 7.06-7.13 (4H, m), 7.31-7.34 (2H, m), 7.58 (1H, d, J=8.1Hz).
実施例 A— 101. 2—ァミノ— 6—クロロー N— (5—フエノキシーチォフェン 2 ィルメチル） 一二コチナミド
製造例 A— 1に記載の 2—ァミノ— 6—クロ口—ニコチニックアシッド （400mg, 2. 31m mol)を N, N—ジメチルホルムアミド（10mL)に溶解し、トリェチルァミン（0. 78mL, 5. 6mmol)、ベンゾトリァゾールー 1 ィルォキシトリス（ジメチルァミノ）ホスホ-ゥム へキサフルォロホスフェート（1. 23g, 2. 8mmol)および製造例 26に記載の C—(5— フエノキシーチォフェン— 2 ィル)ーメチルァミン (572mg, 2. 8mmol)を加え、室温で 13時間 30分攪拌した。反応終了後、反応液を飽和食塩水に注ぎ、酢酸ェチルで抽 出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮し、得られた残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン = 1： 1)で精製し、標記化合物（380 mg, 1. 05mmol, 46%)を得た。
JH-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm)： 4.47 (2H, d, J=6.0Hz), 6.50 (1H, d,
6
J=4.0Hz), 6.64 (1H, d, J=8.0Hz), 6.78 (1H, d, J=4.0Hz), 7.07-7.17 (3H, m), 7.36— 7.41 (2H, m), 7.53 (2H, brs), 7.93 (1H, d, J=8.0Hz), 9.11 (1H, t, J=6.0Hz).
実施例 A— 102. 2—アミノー 6—シクロプロピル N— (5—フエノキシーチォフェン 2—ィ ルメチル)一二コチナミド
実施例 A— 168に記載の 2—アミノー N— (5—フエノキシーチォフェン 2 ィルメチル） —6 ビュル -コチナミド（6. Omg, 0. 017mmol)およびトルエン（0. 5mL)の混合 物に氷冷下、ジョードメタン（0. 0055mL, 0. 068mmol)およびジェチルジンク（1 . 1Mトルエン溶液， 0. 046mL, 0. 051mmol)を加え、室温で 30分攪拌した。反応 液に水、酢酸ェチルおよび 29%アンモニア水溶液を加え抽出し、飽和食塩水で洗 浄した。減圧下溶媒を留去した後、残渣を逆相系高速液体クロマトグラフィー（ァセト 二トリル一水系移動層（0. 1%トリフルォロ酢酸含有)を用いた）にて精製し、標記化合 物のトリフルォロ酢酸塩 (0. 40mg, 0. 00083mmol, 4. 9%)を得た。
MS m/e (ESI) 366.1 (MH+)
実施例 A— 103. 2—アミノー 6—シクロプロピルアミノー N— (5—フエノキシーチォフェン 2—ィルメチル)一二コチナミド
実施例 A— 101に記載の 2—アミノー 6—クロロー N— (5 フエノキシーチォフェン— 2—ィ ルメチル） -コチナミド（30mg, 0. 083mmol)をジメチルスルホキシド（lmL)およ び N, N—ジイソプロピルェチルァミン（0. 5mL)の混液に溶解し、シクロプロピルアミ ン（0. 058mL, 0. 84mmol)を加え、封管中で 15時間 30分加温（油浴の温度： 13 o°c)した。反応混合物を室温に戻し、飽和食塩水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮し、得られた残渣を NHシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン = 2 : 1)で精製し、標記化合物（15mg, 0 . 039mmol, 47. 5%)を得た。
JH-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm)： 0.52—0.57 (2H, m), 0.74—0.80 (2H, m), 2.47
3
-2.54 (1H, m), 4.62 (2H, d, J=5.6 Hz), 5.09 (1H, brs), 6.06 (1H, d, J=8.4 Hz), 6.08 -6.14 (1H, m), 6.34-6.42 (3H, m), 6.72 (1H, d, J=3.6 Hz), 7.06-7.13 (3H, m), 7.29 -7.35 (2H, m), 7.45 (1H, d, J=8.4 Hz).
実施例 A— 104. 2—アミノー 6— (シクロプロピルメチルーアミノ） N— (5—フエノキシーチ オフ ン ィルメチル） ニコチンアミド
MS m/e (ESI) 395.22 (MH+)
実施例 A— 105. 2—ァミノ— 6— (2—ェトキシーェチルァミノ） N— (5 フエノキシーチォ フェン 2—ィルメチル）一二コチナミド
実施例 A— 101に記載の 2—アミノー 6—クロロー N— (5—フエノキシーチォフェン— 2—ィ ルメチル） -コチナミド（lOOmg, 0. 28mmol)をジメチルスルホキシド（2mL)およ び N, N—ジイソプロピルェチルァミン（lmL)の混液に溶解し、 2—エトキシェチルアミ ン（0. 051mL, 0. 49mmol)をカ卩え、封管中で 32時間 40分力卩温（油浴の温度： 13 0°C)した。反応混合物を室温に戻し、飽和食塩水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮し、得られた残渣を NHシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン = 2 : 1)で精製し、標記化合物（37mg, 0 . 09mmol, 32%)を得た。
1H-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm)： 1.11 (3H, t, J=7.2 Hz), 3.35—3.47 (6H,
6
m), 4.41 (2H, d, J=6.0 Hz), 5.72 (1H, d, J=8.8 Hz), 6.48 (1H, d, J=3.6 Hz), 6.67— 6.77 (2H, m), 7.05 (2H, brs), 7.05-7.16 (3H, m), 7.35-7.41 (2H, m), 7.59 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.39 (1H, t, J=6.0Hz).
実施例 A— 106. 2—ァミノ— 6—ェチルアミノー N— (5—フエノキシーチォフェン 2—ィル メチル)一二コチナミド
実施例 A— 101に記載の 2—アミノー 6—クロロー N— (5—フエノキシーチォフェン— 2—ィ ルメチル） -コチナミド（200mg, 0. 56mmol)をジメチルスルホキシド（lmL)およ び N, N—ジイソプロピルェチルァミン（0. 5mL)の混液に溶解し、ェチルァミン（2M テトラヒドロフラン溶液） (2mL, 4mmol)を加え、封管中で 17時間加温 (油浴の温度 として 135°C)した。反応混合物を室温に戻し、飽和食塩水に注ぎ、酢酸ェチルで抽 出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮し、得られた残渣を NHシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン = 2 : 1)で精製し、標記化合物（1 17mg, 0. 32mmol, 57%)を得た。
JH-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm)： 1.21 (3H, t, J=7.2 Hz), 3.24—3.32 (2H, m),
3
4.56-4.63 (3H, m), 5.67 (1H, d, J=8.8 Hz), 6.06—6.11 (1H, m), 6.37 (1H, d, J=4.0 Hz), 6.42 (2H, brs), 6.71 (1H, d, J=4.0 Hz), 7.06-7.12 (3H, m), 7.29-7.34 (2H, m), 7.37 (1H, J=8.8 Hz).
実施例 A— 107. (±)—2—（6 アミノー 5—（（5 フエノキシーチォフェン 2—ィルメチル )一力ルバモイル)—ピリジン— 2 ィルァミノ） - (R)—3—ヒドロキシーブチリックアシッド 実施例 A-99と同様の手法により、実施例 A-101に記載の 2-ァミノ- 6-クロ口- N —(5 フエノキシーチォフェン 2 ィルメチル)—ニコチナミド (30mg, 0. 083mmol) および（L)ースレオニン (99mg, 0. 83mmol)から標記化合物のトリフルォロ酢酸塩（ 12mg, 0. 022mmol, 26%)を得た。
MS m/e (ESI) 443.1 (MH+)
実施例 A— 108. (±)—2—（6 アミノー 5—（（5 フエノキシーチォフェン 2—ィルメチル 1一力ルバモイル_}—ピ ジン— 2 レアミノ）— 3—フエ-ループロピオニ クァシ、: d£ 実施例 A-99と同様の手法により、実施例 A-101に記載の 2-ァミノ- 6-クロ口- N —(5 フエノキシーチォフェン 2 ィルメチル)—ニコチナミド (30mg, 0. 083mmol) および（士） フエ-ルァラニン (140mg, 0. 83mmol)から標記化合物のトリフルォロ 酢酸塩（l lmg, 0. 019mmol, 23%)を得た。
MS m/e (ESI) 489.1 (MH+)
実施例 A— 109. (±)—2—（6 アミノー 5—（（5 フエノキシーチォフェン 2—ィルメチル )一力ルバモイル)—ピリジン— 2 ィルァミノ） 4—メチルーペンタノイツクアシッド
実施例 A-99と同様の手法により、実施例 A-101に記載の 2-ァミノ- 6-クロ口- N —(5 フエノキシーチォフェン 2 ィルメチル)—ニコチナミド (30mg, 0. 083mmol) および（D)—ロイシン (l lOmg, 0. 83mmol)から標記化合物のトリフルォロ酢酸塩（ 6. 8mg, 0. 012mmol, 14%)を得た。
MS m/e (ESI) 455.2 (MH+)
実施例 A— 110. (±)—2— (6—ァミノ— 5— ( (5—フエノキシーチォフェン 2—ィルメチル )一力ルバモイル)—ピリジン— 2—ィルアミノ）—3—メトキシープロピオニックアシッド
実施例 A-99と同様の手法により、実施例 A-101に記載の 2-ァミノ- 6-クロ口- N —(5 フエノキシーチォフェン 2 ィルメチル)—ニコチナミド (30mg, 0. 083mmol) および（士） O—メチルセリン (99mg, 0. 83mmol)から標記化合物のトリフルォロ酢 酸塩（5. 5mg, 0. 0099mmol, 12%)を得た。
MS m/e (ESI) 443.1 (MH+)
実施例 A— 111. (士）ー2—（6 アミノー 5— ( (5 フエノキシーチォフェン 2—ィルメチル )一力ルバモイル)—ピリジン— 2—ィルァミノ） ペンタンジオイックアシッド
実施例 A-99と同様の手法により、実施例 A-101に記載の 2-ァミノ- 6-クロ口- N —(5 フエノキシーチォフェン 2 ィルメチル)—ニコチナミド (30mg, 0. 083mmol) および（士） グルタミン酸 (122mg, 0. 83mmol)から標記化合物のトリフルォロ酢 酸塩（1. 7mg, 0. 0029mmol, 3. 5%)を得た。
MS m/e (ESI) 471.4 (MH+)
実施例 A— 112. 2—アミノー 6— (2—ヒドロキシエトキシ) N— (5 フエノキシーチォフエ ンー 2—ィルメチル」一二コチナミ エチレングリコーノレ（0. 7mL)に水素ィ匕ナトリウム (3. lmg, 0. 078mmol, 60% in oil),触媒量のヨウ化銅（I)、実施例 A— 102に記載の 2—ァミノ— 6—クロロー N—（5 —フエノキシーチォフェン 2 ィルメチル)—ニコチナミド (4. Omg, 0. Ol lmmol)を順 次加え、 65°Cで 2時間攪拌した。 90°Cでさらに攪拌後、室温まで放冷した。反応液 に水、ジクロロメタンおよび飽和塩ィ匕アンモ-ゥム水溶液をカ卩ぇ抽出し、飽和食塩水 で洗浄後、減圧下溶媒を留去した。残渣を逆相系高速液体クロマトグラフィー (ァセト 二トリル一水系移動層（0. 1%トリフルォロ酢酸含有)を用いた）にて精製し、標記化合 物のトリフルォロ酢酸塩 (0. 26mg, 0. 00052mmol, 4. 7%)を得た。
MS m/e (ESI) 386.2 (MH+)
実施例 A— 113. 2—ァミノ— 6— (2—ヒドロキシーェチルァミノ） N— (5—フエノキシーチ オフヱンー 2—ィルメチル）一二コチナミド
実施例 A— 101に記載の 2—アミノー 6—クロロー N— (5—フエノキシーチォフェン— 2—ィ ルメチル） -コチナミド（170mg, 0. 47mmol)をジメチルスルホキシド（2mL)およ びジイソプロピルェチルァミン（lmL)の混液に溶解し、エタノールァミン（0. 428mL, 7. lmmol)を加え、封管中で 15時間 20分加温（油浴の温度： 135°C)した。反応混 合物を室温に戻し、飽和食塩水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。有機層を無水硫酸 マグネシウムで乾燥後濃縮し、得られた残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸ェチル：へキサン = 2 : 1)で精製し、標記化合物（138mg, 0. 36mmol、 76% )を得た。
1H-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm)： 3.24—3.31 (2H, m), 3.44—3.51 (2H, m),
6
4.39 (2H, d, J=5.6 Hz), 4.68 (1H, t, J=5.2 Hz), 5,70 (1H, d, J= 8.4 Hz), 6.46 (1H, d, J=4.0 Hz), 6.66 (1H, brs), 6.70 (1H, d, J=4.0Hz), 7.02 (2H, brs), 7.04-7.14 (3H, m), 7.34-7.39 (2H, m), 7.57 (1H, d, J=8.4 Hz), 8.37 (1H, t, J=5.6 Hz).
実施例 A— 114. 2—ァミノ一 6—ヒドロキシメチルー N— (5—フエノキシーチォフェン 2—ィ ルメチル)一二コチナミド
製造例 A+— 15に記載の 2—アミノー N— (5—フエノキシーチォフェン 2 ィルメチル） —6—トリブチルスタ-ルーニコチナミド (98mg, 0. 16mmol)およびテトラヒドロフラン (1. 5mL)の混合物に、—78°Cで n ブチルリチウム（2. 4Mへキサン溶液， 0. 32m L, 0. 80mmol)を滴下し、同温で 1時間 40分攪拌した。同温で N, N—ジメチルホル ムアミド (0. 037mL, 0. 48mmol)を加え、 35分攪拌後、同温でシアン化ホウ素ナト リウム (50mg, 0. 80mmol)のテトラヒドロフラン（lmL)溶液を滴下し、— 3°Cで 1時間 攪拌した。反応液を- 78°Cとし、酢酸 (0. 091mL, 1. 6mmol)をカ卩え、徐々に 0°C に昇温した。反応液に、水、酢酸ェチルおよびテトラヒドロフランを加え抽出し、飽和 食塩水で洗浄後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール：酢酸ェチル = 1 : 50)により精製し、標記化合物 (19mg, 0. 053mmol, 33%)を淡黄色油状物として得た。
JH-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm)： 4.58 (2H, s), 4.64 (2H, d, J=5.5Hz) , 6.38
3
(1H, d, J=3.7Hz) , 6.43 (1H, brs) , 6.48— 6.50 (3H, m), 6.74 (1H, d, J=3.7Hz) , 7.08 -7.13 (3H, m), 7.30-7.34 (2H, m) , 7.59 (1H, d, J=7.9Hz).
実施例 A— 115. 2—アミノー 6 イソプロポキシ N— ( 5—フエノキシーチォフェン 2—ィ ルメチル)一二コチナミド
実施例 A— 29と同様の手法により、製造例 A— 4に記載の 2 アミノー 6 クロ口-コチ ニックアシッド (17mg, 0. 096mmol)、イソプロノ ノーノレ（0. 5mL)および C— (5—フ エノキシーチォフェン 2 ィル)ーメチルァミン (20mg, 0. 097mmol)から、標記化合 物のトリフルォロ酢酸塩 (4. 3mg, 0. 0086mmol, 9. 0%)を得た。
MS m/e (ESI) 384.2 (MH+)
実施例 A— 116. 2—アミノ一 6—メトキシー N— ( 5—フエノキシーチォフェン一 2—ィルメチ ル) -二コチナミド
製造例 A+— 10に記載の 2, 5—ジアミノー N— (5 フエノキシーチォフェン 2 ィルメ チル) -コチナミド（27mg, 59 mol)、亜硝酸ナトリウム（4. lmg, 59 /z mol)およ び硫酸 (数滴）をメタノール（5mL)に溶解し、加熱還流下 30分攪拌した。反応溶液 に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を 0°Cで加え、酢酸ェチルで抽出し、有機層を飽和 食塩水で洗浄した。溶媒を減圧留去し、残渣を逆相系高速液体クロマトグラフィー（ ァセトニトリル-水系移動相（0. 1%トリフルォロ酢酸含有)を用いた）にて精製した後 、さらに NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 5 : 1)で精製 し、標記化合物（0. 7mg)を白色固体として得た。 •(ZH 0"8=f 'P 'Ηΐ) ZS'Z
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•(+H )2S"9SS (IS3) 9/ω SVi
£90 0請 Zdf/ェ:) d 393 6.0CC0/S00Z OAV 実施例 A— 122. 2—アミノー N— (5— (3 クロローフエノキシ)ーチォフェン 2—ィルメチ ル)—6—メトキシメチルーニコチンアミド
MS m/e (ESI) 404 (MH+)
実施例 A— 123. 2—アミノー N— (5— (3 フルォロ一フエノキシ)一チォフェン 2 ィルメ チル)—6—メトキシメチルーニコチンアミド
MS m/e (ESI) 388 (MH+)
実施例 A— 124. 2—アミノー 6— (3—メトキシープロピル) N—（5 フエノキシーチォフエ ンー 2—ィルメチル）一二コチナミド
実施例 A 90に記載の 2 アミノー 6—（3—メトキシー 1 (Z)—プロべ-ル) N （5—フ エノキシーチォフェンー2 ィルメチル)—ニコチナミド (3. Omg, 0. 0059mmol)および テトラヒドロフラン（lmL)の混合物に、トリェチルァミン (3. 6mg, 0. 036mmol)およ び 10%パラジウム カーボン（50%含水， 5mg)を加え、水素雰囲気下、室温で 15 分攪拌した。反応系内を窒素置換後、セライトを用いてろ過し、減圧下溶媒を留去し た。残渣を逆相系高速液体クロマトグラフィー（ァセトニトリル-水系移動層（0. 1%トリ フルォロ酢酸含有)を用いた）にて精製し、標記化合物のトリフルォロ酢酸塩 (0. 48 mg, 0. 00094mmol, 16%)を得た。
MS m/e (ESI) 398.3 (MH+)
実施例 A— 125. 2—ァミノ一 6 メチルアミノー N— (5—フエノキシーチォフェン 2 ィルメ チル)一二コチナミド
実施例 A— 101に記載の 2—アミノー 6—クロロー N— (5—フエノキシーチォフェン— 2—ィ ルメチル） -コチナミド（200mg, 0. 56mmol)をジメチルスルホキシド（lmL)およ びジイソプロピルェチルァミン（0. 5mL)の混液に溶解し、メチルァミン（2Mテトラヒド 口フラン溶液） (2mL, 4mmol)を加え、封管中で 14時間加温（油浴の温度： 135°C) した。反応混合物を室温に戻し、飽和食塩水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。有機 層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮し、得られた残渣を NHシリカゲルカラムク 口マトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン = 2 : 1)で精製し、標記化合物（144mg, 0. 41mmol, 73%)を得た。
JH-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm)： 2.89 (3H, d, J=5.2 Hz), 4.61 (2H, d, J=5.6 Hz), 4.64-4.71 (1H, m), 5.69 (1H, d, J=8.4 Hz), 6.03—6.09 (1H, m), 6.38 (1H, d, J=4.0 Hz), 6.44 (2H, brs), 6.71 (1H, d, J=4.0 Hz), 7.06-7.12 (3H, m), 7.29-7.35 (2H, m), 7.39 (1H, d, J=8.4 Hz).
実施列 A— 126. 2—アミノー 6—べンジルアミノー N— (5—フエノキシーチォフェン 2—ィ ルメチル)一二コチナミド
実施例 A— 101に記載の 2—アミノー 6—クロロー N— (5—フエノキシーチォフェン— 2—ィ ルメチル） -コチナミド（l lOmg, 0. 31mmol)のジメチルスルホキシド（lmL)溶 液に、ベンジルァミン（1. 8mL, 16. 5mmol)および N, N—ジイソプロピルェチル ァミン（0. 5mL, 2. 94mmol)を加え、 135°Cにて 17時間攪拌した。反応混合物に 水を加え、酢酸ェチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸 ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣を逆相系高速液体クロマトグラフィ 一（ァセトニトリル-水系移動相（0. 1%トリフルォロ酢酸含有)を用いた）にて精製し、 標記化合物（23. 4mg, 0. 0429mmol, 14%)をトリフルォロ酢酸塩として得た。 MS m/e(ESI) 431.27(MH+)
実施例 A— 127. 2—アミノー N— (5 フエノキシーチォフェン 2 ィルメチル) 6—プロ ポキシ一二コチナミド
実施例 A— 29と同様の手法により、製造例 A— 4に記載の 2 アミノー 6 クロ口-コチ ニックアシッド（17mg, 0. 096mmol)、プロノ ノーノレ（0. 5mL)および C— (5—フエノ キシーチォフェン 2 ィル)ーメチルァミン (20mg, 0. 097mmol)から、標記化合物 のトリフルォロ酢酸塩（5. 3mg, 0. Ol lmmol, 11%)を得た。
MS m/e (ESI) 384.1 (MH+)
実施例 A— 128. 2—アミノー N— (5 フエノキシーチォフェン 2 ィルメチル)—6—プロ ピルアミノーニコチナミド
実施例 A— 101に記載の 2—アミノー 6—クロロー N— (5—フエノキシーチォフェン— 2—ィ ルメチル） -コチナミド（200mg, 0. 56mmol)をジメチルスルホキシド（2mL)およ び N, N—ジイソプロピルェチルァミン（lmL)の混液に溶解し、プロピルァミン（0. 68 5mL, 8. 3mmol)を加え、封管中で 13時間加温（油浴の温度： 135°C)した。反応 混合物を室温に戻し、飽和食塩水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。有機層を無水硫 酸マグネシウムで乾燥後濃縮し、得られた残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一（酢酸ェチル：へキサン = 2 : 1)で精製し、標記化合物（89mg, 0. 23mmol, 42 %)を得た。
1H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm)： 0.96 (3H, t, J=7.6Hz), 1.54— 1.64 (2H, m),
3
3.16-3.22 (2H, m), 4.59 (2H, d, J=5.6 Hz), 4.69 (1H, t, J=5.2 Hz), 5.67 (1H, d, J=8.8 Hz), 6.16 (1H, t, J=5.6 Hz), 6.36 (1H, d, J=3.6 Hz), 6.42 (2H, brs), 6.69 (1H, d, J=3.6 Hz), 7.06-7.12 (3H, m), 7.29-7.35 (2H, m), 7.37 (1H, J=8.8 Hz).
実施例 A— 129. 2—アミノー N— (5—フエノキシーチォフェン 2 ィルメチル) 6— ( (ピ ラジン 2—ィルメチル)ーァミノ) ニコチンアミド
MS m/e (ESI) 433.15(MH+)
JH-NMR Spectrum (DMSO— d6) δ (ppm):4.33(2H, d, J=5.6Hz), 4.68(2H, s), 5.99(1H, d, J=8.4Hz), 6.48(1H, d, J=3.6Hz), 6.73(1H, d, J=3.6Hz), 7.06-7.15(3H, m), 7.34-7.39(2H, m), 7.82-7.94 (1H, m), 8.55 (1H, d, J=2.4Hz), 8.60 (1H, dd,
J=2.4,1.2Hz), 8.67 (1H, d, J=1.2Hz), 8.69- 8.79(1H, m).
実施例 A— 130. 2—アミノー N— (5—フエノキシーチォフェン 2 ィルメチル) 6— ( (ピリ ジン 2—ィルメチル)—アミノ)—ニコチンアミド
MS m/e (ESI) 432.17 (MH+)
実施例 A— 131. 3—（3— (5—フエノキシーチォフェン 2 ィルメチル)一力ルバモイル） —ピリジン— 2—ィルアミノ） プロピオニックアシッド
製造例 A +—7に記載の 2 クロロー N— ( 5 フエノキシーチォフェン 2 ィルメチル) -コチナミド（51mg, 0. 15mmol)のジメチルスルホキシド（2mL)溶液に、 tert—ブ チル 3—ァミノプロパノエート 塩酸塩（32mg, 0. 178mmol)およびトリェチルアミ ン（27 /z l, 0. 192mmol)を加え、 120°Cにて 2. 5時間攪拌した。反応混合物に炭 酸カリウム (49mg, 0. 36mmol)を加え、 120°Cにて 20時間攪拌した。反応混合 物に水をカ卩え、酢酸ェチルで抽出し、濃縮した。得られた残渣のジクロロメタン（lmL )溶液に、トリフルォロ酢酸（500 1, 6. 49mmol)をカ卩え、室温で 2. 5時間攪拌し た。反応混合物を濃縮し、得られた残渣を逆相系高速液体クロマトグラフィー（ァセト 二トリル一水系移動相（0. 1%トリフルォロ酢酸含有)を用いた）にて精製し、標記化合 物（3. 44mg, 0. 0067mmol, 4. 5%)を卜リフルォロ酢酸塩として得た。
MS m/e(ESI) 398.52(MH+)
実施例 A— 132. 2—クロロー N— (5— (3—フルオロフエノキシ）チォフェン 2—ィルメチ ノレ） 6—メチノレニコチナミド
実施例 Q— 6と同様の手法により、 2 クロロー 6 メチルニコチ-ックアシッド（230mg , 1. 35mmol)および製造例 23に記載の C— (5— (3 フルオロフエノキシ)チォフェン 2—ィノレ)メチノレ ミン（300mg, 1. 35mmol)力ら標記ィ匕合物 (330mg, 0. 877mmo 1, 65. 0%)を白色固体として得た。
JH-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm)： 2.47 (3H, s), 4.52 (2H, d, J=5.6Hz), 6.60
6
-6.63 (IH, m), 6.84 (IH, d, J=4.0Hz), 6.92-7.04 (3H, m), 7.32-7.35 (IH, m), 7.40 -7.47 (IH, m), 7.77 (IH, d, J=7.2Hz), 9.15 (IH, t, J=5.6Hz).
実施例 A— 133. 2— (シクロプロピルメチルーァミノ） N—（5 フエノキシーチォフェン 2—ィルメチル)一二コチナミド
製造例 A +—7に記載の 2 クロロー N— ( 5 フエノキシーチォフェン 2 ィルメチル) ニコチナミド（64mg, 0. 186mmol)のジメチルスルホキシド（lmL)溶液に、（ァミノ メチル）シクロプロパン (48 1, 0. 56mmol)をカ卩え、 120°Cにて 14時間攪拌した。 反応混合物を逆相系高速液体クロマトグラフィー（ァセトニトリル一水系移動相（0. 1 %トリフルォロ酢酸含有)を用いた）にて精製し、標記化合物（15. 6mg, 0. 0316 mmol, 17%)をトリフルォロ酢酸塩として得た。
MS m/e(ESI) 380.43(MH+)
実施例 A— 134. 2— (2—メトキシーェチルァミノ） N—（5 フエノキシーチォフェン 2— ィルメチル)一二コチナミド
製造例 A +—7に記載の 2 クロロー N— ( 5 フエノキシーチォフェン 2 ィルメチル) ニコチナミド（16mg, 0. 046mmol)の 1ーメチルー 2 ピロリドン（2mL)溶液に、 2— メトキシェチルァミン（6 μ 1, 0. 07mmol)、水素化ナトリウム（4mg, 0. 092mmol , 60% in oil)をカ卩え、 110°Cにて 8時間攪拌した。反応混合物に飽和塩ィ匕アンモ ユウム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出し、濃縮した。得られた残渣を逆相系高速 液体クロマトグラフィー（ァセトニトリル-水系移動相（0. 1%トリフルォロ酢酸含有)を 用いた）にて精製し、標記化合物（0. 67mg, 0. 0013mmol, 2. 8%)をトリフル ォロ酢酸塩として得た。
MS m/e(ESI) 384.16(MH+)
実施例 A— 135. 2—メチルー N— (5—フエノキシーチォフェン 2 ィルメチル)一二コチ 実施例 Q—6と同じ手法により、 2 メチルニコチ-ックアシッド（40mg, 0. 29mmol )および製造例 26に記載の C-(5-フエノキシ -チォフェン- 2-ィル) -メチルァミン（6 Omg, 0. 29mmol)から標記化合物 (40mg,0. 123mmol,42. 4 %)を淡褐色固体 として得た。
JH-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm)
6 ： 2.47 (3H, s), 4.49 (2H, d, J=5.6Hz), 6.50
-6.63 (1H, m), 6.77-6.80 (1H, m), 7.06-7.16 (3H, m), 7.23-7.28 (1H, m), 7.35— 7.40 (2H, m), 7.66-7.70 (1H, m), 8.48 (1H, dd, J=1.6, 4.8Hz), 9.05 (1H, t, J=5.6Hz).
実施例 A— 136. 2 メチルアミノー N— (5—フエノキシーチォフェン 2 ィルメチル)一二 コチナミド'
製造例 A +— 6に記載の 2 (ェトキシメチルーァミノ) N—（5 フエノキシーチォフェン — 2 ィルメチル）—ニコチナミド（148mg, 0. 385mmol)のジメチルスルホキシド（3m L)溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（44mg, 1. 15mmol)をカ卩え、 100°Cで 30分、次 いで 110°Cで 20分攪拌した。さらに水素化ホウ素ナトリウム（35mg, 0. 925mmol) を加え、 110°Cで 20分攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸ェチルで抽出し、有 機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（へキサン 酢酸ェチル系）により精製し 、標記化合物（86mg, 0. 26mmol, 67%)を得た。
1H-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm)： 2.87 (3H, d, J=4.8Hz), 4.46 (2H, d,
6
J=5.6Hz), 6.48 (1H, d, J=3.6Hz), 6.53 (1H, dd, J=4.8, 7.6Hz), 6.76 (1H, d, J=3.6Hz), 7.00-7.18(3H, m), 7.30-7.41 (2H, m), 7.88 (1H, dd, J=2.0, 7.6Hz), 8.10 -8.25 (2H, m), 9.07 (1H, t, J=5.6Hz).
実施例 A - 137. 6—アミノー N— (5— フルオロフエノキシ 1チォフェン 2—ィルメチ ル)ニコチナミド
実施例 Q— 6と同様の手法により、 6—アミノーニコチニックアシッド (37mg, 0. 27mm ol)および製造例 23に記載の C— (5— (3—フルオロフエノキシ）チォフェン 2 ィル)メ チノレアミン (60mg, 0. 27mmol)力ら標記ィ匕合物 (20mg, 0. 058mmol, 21. 6%)を 白色固体として得た。
1H-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm)： 4.56 (2H, d, 6.0Hz), 6.39 (1H, d,
6
J=8.8Hz), 6.48 (2H, brs), 6.56 (1H, d, J=3.6Hz), 6.76 (1H, d, J=3.6Hz), 6.88— 7.00 (3H, m), 7.39 (1H, ddd, J=8.0, 8.0, 8.0), 7.79 (1H, dd, J=2.0, 8.8Hz), 8.43 (1H, d, J=2.0Hz), 8.77 (1H, t, J=6.0Hz).
実施例 A— 138. 6—アミノー N— (5—フエノキシチォフェン 2 ィルメチル)—ニコチナミ H
製造例 24に記載の C— (5 フエノキシチォフェン 2 ィル)メチルァミン（ 170mg, 0 . 83mmol)および 6—ァミノ-コチニックアシッド（130mg, 0. 91mmol)の N, N—ジ メチルホルムアミド (lOmL)溶液にベンゾトリァゾールー 1ーィルートリス（ジメチルァミノ） ホスホ-ゥム へキサフルォロホスフェート (400mg, 0. 91mmol)およびトリェチルァ ミン (0. 3mL, 2. 2mmol)をカ卩え、 60°Cで 35分攪拌した。反応溶液に水と酢酸ェチ ルを加え分配し、有機層を水で 2回洗浄し、有機層に NHシリカゲルを加え溶媒を減 圧留去し吸着させ、 NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸ェチルっ 、で酢酸ェ チノレ:メタノーノレ = 50 : 1)にて精製し、標記ィ匕合物 (130mg, 0. 40mmol, 48. 2%) を固体として得た。
1H-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm)： 4.45 (2H, d, 5.2Hz), 6.39 (1H, d,
6
J=8.8Hz), 6.43-6.54 (3H, m), 6.70-6.77 (1H, m), 7.20-7.16 (3H, m), 7.31-7.41 (2H, m), 7.78 (1H, d, J=8.8Hz), 8.43 (1H, s), 8.76 (1H, d, J=5.2Hz).
実施例 A— 139. 6—アミノー N— (5— (4 フルオローフエノキシ)—チォフェン 2 ィルメ チル)一二コチナミド
製造例 28に記載の C— (5— (4 フルオロフエノキシ)チォフェン 2 ィル)メチルアミ ン（500mg, 2. 24mmol)および 6—ァミノ-コチ-ックアシッド（340mg, 2. 46mmo 1)の N, N—ジメチルホルムアミド (lOmL)溶液に、ベンゾトリァゾールー 1ーィルートリス（ ジメチルァミノ）ホスホ-ゥム へキサフルォロホスフェート (1. lg, 2. 46mmol)およ びトリエチルァミン (0. 6mL, 4. 48mmol)をカ卩え、 60°Cで 30分攪拌した。反応溶液 に水と酢酸ェチルを加え分配し、有機層を水で 3回洗浄した。有機層を NHシリカゲ ルおよびシリカゲル（1： 1)で敷 、たグラスフィルターに通し、酢酸ェチルおよびメタノ ール（20 : 1)の混合溶媒で溶出させた。溶媒を減圧留去し、残渣に酢酸ェチルとへ キサンを加え生成してきた固体を濾取し、標記化合物 (560mg, 1. 63mmol, 72. 8 %)を微黄色固体として得た。
JH-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm)： 4.44 (2H, d, J=5.2Hz), 6.39 (1H, d,
6
J=8.8Hz), 6.44-6.50 (3H, m), 6.72 (1H, d, J=2.4Hz), 7.09-7.16 (2H, m), 7.16-7.24 (2H, m), 7.78 (1H, d, J=8.8Hz), 8.42 (1H, s), 8.74 (1H, t, J=5.2Hz).
実施例 A— 140. 6—アミノー N—（5— (4 クロローフエノキシ)ーチォフェン 2—ィルメチ ル) -二コチナミド'
実施例 E— 66と同様の手法により得られた、 C— (5— (4—クロロフエノキシ）チォフエ ン— 2 ィル)メチルァミン (70mg, 0. 29mmol)および 6—ァミノ—ニコチニックアシッド（ 40mg, 0. 29mmol)力ら標記ィ匕合物 (32mg, 0. 089mmol, 30. 7%)を白色固体と して得た。
H-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm)： 4.45 (2H, d, 5.2Hz), 6.39 (1H, d,
6
J=8.4Hz), 6.48 (2H, s), 6.51 (1H, d, J=3.6Hz), 6.74 (1H, d, J=3.6Hz), 7.04-7.14 (2H, m), 7.36-7.46 (2H, m), 7.78 (1H, d, J=8.4Hz), 8.43 (1H, s), 8.76 (1H, t, J=5.2Hz).
実施例 A— 141. 6—アミノー N—( 5— m トリルォキシーチォフェン 2 ィルメチル）ニコ チナミド
実施例 Q— 6と同様の手法により、製造例 30に記載の C (5— m トリルォキシチォ フェン 2 ィル)メチルァミン（300mg, 1. 36mmol)および 6—ァミノ-コチニックァシ ッド（210mg, 1. 52mmol)力ら標記ィ匕合物（243mg, 0. 717mmol, 52. 7)を淡 褐色固体として得た。
JH-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm)： 2.26 (3H, s), 4.44 (2H, d, J=5.6Hz), 6.39
6
(1H, d, J=8.8Hz), 6.42-6.52 (3H, m), 6.70-6.74 (1H, m), 6.84—6.95 (3H, m), 7.22 (IH, dd, J=8.0, 8.0Hz), 7.78 (IH, dd, J=2.4, 8.8Hz), 8.43 (IH, d, J=2.4Hz), 8.74 (IH, t, J=5.6Hz).
実施例 A— 142.6—アミノー N— (5— r>—トリルォキシーチォフェン 2 ィルメチル) ニコ チナミド
実施例 Q— 6と同様の手法により、 6—ァミノ-コチニックアシッド（210mg, 1. 50m mol)および製造例 32に記載の C (5— p トリルォキシーチォフェン 2 ィル)ーメチ ノレ ミン（300mg, 1. 37mmol)力ら標記ィ匕合物（265mg, 0. 78mmol, 52. 1%) を淡褐色固体として得た。
JH-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm)： 2.24 (3H, s), 4.43 (2H, d, J=5.6Hz), 6.38
6
(IH, d, J=8.8Hz), 6.41 (IH, d, J=3.6Hz), 6.47 (2H, s), 6.70 (IH, d, J=3.6Hz), 6.94— 7.00 (2H, m), 7.13-7.19 (2H, m), 7.78 (IH, dd, J=2.4, 8.8Hz), 8.42 (IH, d, J=2.4Hz), 8.73 (IH, t, J=5.6Hz).
実施例 A— 143. 6—アミノー N—（5— (4 フルオローベンジル)ーチォフェン 2 ィルメ チル) -二コチナミド'
実施例 Q— 6と同様の手法により、製造例 38に記載の C (5— (4 フルオローべンジ ル)—チォフェン 2 ィル）ーメチルァミン（35mg, 0. 16mmol)および 6—ァミノ-コチ ニックアシッド（24mg, 0. 17mmol)力ら標記ィ匕合物（46mg, 0. 13mmol, 81. 2 %)を白色固体として得た。
JH-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm)： 4.03 (2H, s), 4.45 (2H, d, J=5.6Hz), 6.38
6
(IH, d, J=8.8Hz), 6.45 (2H, s), 6.67 (IH, d, J=3.6Hz), 6.76 (IH, d, J=3.6Hz), 7.04- 7.14 (2H, m), 7.20-7.30 (2H, m), 7.77 (IH, dd, J=2.4, 8.8Hz), 8.41 (IH, d, J=2.4Hz), 8.69 (IH, t, J=5.6Hz).
実施例 A 144. 6 アミノー N— (5—べンジルーチォフェン 2 ィルメチル)—ニコチナ 実施例 Q— 6と同じ手法により、 6—ァミノ-コチニックアシッド（37mg, 0. 27mmol) および製造例 42に記載の C— (5—べンジルーチォフェン 2 ィル)ーメチルァミン (54 mg, 0. 27mmol)から標記化合物 (27mg,0. 082mmol,31. 0 %)を白色固体とし て得た。 Ή-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm)： 4.03 (2H, s), 4.44 (2H, d, J=5.2Hz), 6.37
6
(1H, d, J=8.8Hz), 6.45 (2H, s), 6.67 (1H, d, J=3.2Hz), 6.75 (1H, d, J=3.2Hz), 7.15— 7.30 (5H, m), 7.76 (1H, dd, J=2.0, 8.8Hz), 8.41 (1H, d, J=2.0Hz), 8.68 (1H, t, J=5.2Hz).
実施例 A— 145. 6 アミノー N— (5— (3 クロローベンジル)ーチォフェン 2—ィルメチル )一ニコチナミド
実施例 Q— 6と同様の手法により、製造例 45に記載の C (5— (3—クロローべンジル — 2 ィル)メチルァミン（50mg, 0. 21mmol)および 6—ァミノ-コチニックアシッド（3 2mg, 0. 23mmol)から標記化合物 (42mg, 0. 12mmol, 56. 0%)を白色固体とし て得た。
JH-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm)： 4.05 (2H, s), 4.45 (2H, d, J=5.6Hz), 6.38
6
(1H, d, J=8.8Hz), 6.45 (2H, s), 6.71 (1H, d, J=3.2Hz), 6.76 (1H, d, J=3.2Hz), 7.16— 7.34 (4H, m), 7.77 (1H, d, J=8.8Hz), 8.41 (1H, s), 8.70 (1H, t, J=5.6Hz).
実施例 A— 146. 6 アミノー N— (5— (3 フルオローベンジル)ーチォフェン 2 ィルメ チル) -二コチナミド'
製造例 53に記載の 5—（ 3 フルオローベンジル)ーチォフェン 2 カルバルデヒド（4 85mg, 2. 2mmol)の 7Nアンモニア Zメタノール（30mL)溶液にラネーニッケル（1 g)を加え、水素雰囲気下、室温で 16時間攪拌した。反応液をセライトろ過して触媒 を除いた後、有機層を減圧濃縮し、残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へ キサンついでへキサン：酢酸ェチル =4 : 1)で精製して、 C— (5— (3 フルオローベン ジルー 2 ィル)ーメチルァミン（290mg, 1. 3mmol, 59. 6%)を褐色油状物として得 た。得られた C— (5— (3 フルオローべンジルー 2 ィル)ーメチルァミン（50mg, 0. 22 6mmol)および 6—ァミノ-コチニックアシッド（34mg, 0. 248mmol)を用いて実施 例 Q—6と同じ手法により、標記化合物 (44mg,0. 129mmol,57. 1 %)を白色固体と して得た。
1H-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm)： 4.06 (2H, s), 4.45 (2H, d, J=5.6Hz), 6.38
6
(1H, d, J=8.8Hz), 6.45 (2H, s), 6.70 (1H, d, J=2.0Hz), 6.77 (1H, d, J=2.0Hz), 6.96— 7.10 (3H, m), 7.28-7.36 (1H, m), 7.77 (1H, dd, J=2.0, 8.8Hz), 8.41 (1H, d, J=2.0Hz), 8.70 (1H, t, J=5.6Hz).
実施例 A— 147. 6—アミノー N— (5— (3 クロローフエノキシ)ーチォフェン 2—ィルメチ ル) -二コチナミド
実施例 E— 24と同様の手法により、実施例 A— 73に記載の C (5— (3 クロローフエノ キシ)ーチォフェン 2 ィル)ーメチルァミン（30mg, 0. 13mmol)および 6 アミノ―- コチニックアシッド（17mg, 0. 13mmol)から標記化合物（8. 21mg)を逆相系高速 液体クロマトグラフィー（ァセトニトリル-水系移動相（0. 1%トリフルォロ酢酸含有)を 用いた。）によりトリフルォロ酢酸塩として得た。
MS m/e (ESI) 360.3(MH+)
実施例 A— 148. 6—アミノー N— (5— (2 フルオローフエノキシ)ーチォフェン 2—ィルメチ ル) -ニコチナミド
実施例 A— 75と同様の手法により、 6—ァミノ—ニコチニックアシッド（21mg, 0. 15m mol)および製造例 161に記載の C (5— (2—フルオローフエノキシ)ーチォフェン 2—ィ ル)ーメチルァミン（33. 5mg, 0. 15mmol)から標記化合物のトリフルォロ酢酸塩（26 . 6mg)を淡黄色油状物として得た後、 薄層 NHシリカゲルクロマトグラフィー (酢酸ェ チル）にて再精製し、標記化合物（7. 8mg, 0. 023mmol, 15. 1%)を淡黄色固体 として得た。
MS m/e (ESI) 344(MH+)
実施例 A— 149. 6 アミノー N— (5— (2—シクロプロピルビュル）チォフェン 2 ィルメ チル)ニコチナミド
6—ァミノ-コチニックアシッド（35mg、 0. 251mmol)、製造例 151に記載の C— (5 —(2—シクロプロピルビュル）チォフェン 2 ィル)メチルァミン（45mg, 0. 251mmol )、ベンゾトリァゾールー 1ーィルートリス（ジメチルァミノ）ホスホ-ゥム へキサフルォロ ホスフェート（133mg, 0. 301mmol)およびトリェチルァミン（0. 042mL, 0. 301m mol)を N, N—ジメチルホルムアミド（3mL)に溶解し、室温にて 3時間攪拌した。反応 液に水（10mL)を加え、酢酸ェチル（30mL)で抽出した。有機層を水洗し、無水硫 酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下溜去し、得られた残渣を NHシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー（へキサン:酢酸ェチル = 3 : 1)にて精製し、標記化合物（50mg , 0. 167mmol, 66. 6%)を白色固形物として得た。
1H-NMR Spectrum (CDC13) δ (ppm): 0.44— 0.52(2H, m), 0.76— 0.84(2H, m), 1.45— 1.55(1H, m), 4.70(2H, d, J=5.6Hz), 4.76(2H, s), 5.53(1H, dd, J=8.8, 15.6Hz), 6.21(1H, d, J=5.6Hz), 6.49(1H, d, J=8.8Hz), 6.52(1H, d, J=15.6Hz), 6.66(1H, d, J=3.6Hz), 6.83(1H, d, J=3.6Hz), 7.88(1H, dd, J=2.4, 8.8Hz), 8.48(1H, d, J=2.4Hz). 実施例 A— 150. 6 アミノー N— (5— (4 フルオローフエノキシ)ーチォフェン 2 ィルメ チノレ) ニコチンアミド
JH-NMR Spectrum (CDC13) δ (ppm): 4.44 (2H, d, J=5.2Hz), 6.39 (1H, d, J=8.8Hz), 6.43-6.52 (3H, m), 6.72 (1H, d, J=2.4Hz), 7.09-7.16 (2H, m), 7.16-7.24 (2H, m), 7.78 (1H, dd, J=2.4, 8.8Hz), 8.42 (1H, s), 8.74 (1H, t, J=5.2Hz).
実施例 A— 151. 6—アミノー N— (5— (3—シァノ一フエノキシ)一チォフェン一 2—ィルメチ ル) -二コチナミド'
JH-NMR Spectrum (CDC13) δ (ppm):4.68(2H, d, J=5.6Hz), 4.78(2H, s), 6.27(1H, brs), 6.38— 6.40(1H, m), 6.49— 6.52(1H, m), 6.74— 6.75(1H, m), 7.08— 7.10(2H, m), 7.30-7.33(2H, m), 7.88- 7.91(1H, m), 8.48- 8.49(1H, m).
実施例 A— 152. N— (5—ベンジルーチォフェン 2 ィルメチル)—6— (力ルバモイルメ チルーアミ )一二コチナミ
製造例 A+— 4に記載の（5— ( (5—べンジルーチォフェン 2 ィルメチル)一力ルバモ ィル） ピリジンー2—ィル）一力ルバモイルメチルー力ルバミックアシッド tert—ブチルェ ステル（23mg, 0. 047mmol)に 5N塩酸（1. 5mL)およびエタノール（10mL)をカロ えて、 80°Cで 10分攪拌した。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸ェチルをカロ え分配し、有機層を 2回水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、 標記化合物（12mg, 0. 031mmol, 67. 1%)を褐色油状物として得た。
1H-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm)： 4.00-4.07 (4H, m), 4.46 (2H, d,
6
J=5.6Hz), 6.55 (1H, d, J=8.8Hz), 6.66— 6.69 (1H, m), 6.76 (1H, d, J=3.6Hz), 7.15— 7.30 (5H, m), 7.46 (1H, t, J=6.0Hz), 7.80 (1H, dd, J=2.4, 8.8Hz), 8.44 (1H, d, J=2.4Hz), 8.74 (1H, t, J=5.6Hz).
実施例 A - 153. 6— (^hキシメチルーアミノ) _ N— 5—フエノキシーチォフェン 2—ィ ルメチル)一二コチナミド
実施例 A— 138に記載の 6—アミノー N— (5—フエノキシーチォフェン 2 ィルメチル） -コチナミド（600mg, 1. 8mmol)のエタノール（40mL)溶液に、 5, 5—ジメチルイ ミダゾリン 2, 4—ジオン（260mg, 2. Ommol)および 37%ホルムアルデヒド水溶液（ 3mL)を加え、加熱還流下、 30分攪拌した。反応液に水と酢酸ェチルを加えて分配 し、有機層を 2回水洗した。有機層に NHシリカゲルを加え溶媒を減圧留去して吸着 させ、 NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸ェチル)にて精製し、標記化合物 (4 57mg, 1. 19mmol, 66. 1%)を白色固体として得た。
JH-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm)： 1.05 (3H, t, J=7.2Hz), 3.42 (2H, q,
6
J=7.2Hz), 4.47 (2H, d, J=5.6Hz), 4.73 (2H, d, J=6.8Hz), 6.44— 6.50 (1H, m), 6.55 (1H, d, J=8.8Hz), 6.74 (1H, d, J=3.6Hz), 7.03-7.15 (3H, m), 7.30-7.40 (2H, m), 7.83-7.92 (2H, m), 8.53 (1H, d, J=2.0Hz), 8.85 (1H, t, J=5.6Hz).
実施例 A— 154. 6- (ェトキシメチルーアミノ） N—（5— (4 フルオローフエノキシ）ーチ オフ ン 2—ィルメチル）一二コチナミド
実施例 A— 153と同様の手法により、 実施例 A— 139に記載の（6 アミノー N— (5—（ 4—フルォロ—フエノキシ）ーチォフェン 2 ィルメチル） -コチナミド（200mg, 0. 58 mmol)から標記化合物（120mg, 0. 30mmol, 51. 7%)を白色固体として得た。 JH-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm)： 1.03—1.10 (3H, m), 3.40—3.46 (2H, m),
6
4.46 (2H, d, J=5.6Hz), 4.73(2H, d, J=6.8Hz), 6.44— 6.49 (1H, m), 6.55 (1H, d, J=8.8Hz), 6.73 (1H, d, J=2.8Hz), 7.08-7.16 (2H, m), 7.16-7.24 (2H, m), 7.83-7.90 (2H, m), 8.52 (1H, s), 8.84 (1H, t, J=5.6Hz).
実施例 A 155. 6- (ェトキシメチルーアミノ） N— (5 m トリルォキシーチォフェン 2 ィルメチル)一二コチナミド
実施例 A— 153と同様の手法により、実施例 A— 141に記載の 6 アミノー N— ( 5— m— トリルォキシーチォフェン 2 ィルメチル） -コチナミド（220mg, 0. 65mmol)から 標記化合物（84mg, 2. 05mmol, 31. 5%)を白色固体として得た。
JH-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm)： 1.03—1.10 (3H, m), 2.25 (3H, s), 3.40—
6
3.46 (2H, m), 4.46 (2H, d, J=5.6Hz), 4.73 (2H, d, J=6.8Hz), 6.44-6.47 (1H, m), 6.54 (IH, d, J=8.8Hz), 6.73 (IH, d, J=4.0Hz), 6.83— 6.96 (3H, m), 7.22 (IH, dd, J=8.0, 8.0Hz), 7.84-7.91 (2H, m), 8.52 (IH, d, J=2.4Hz), 8.84 (IH, t, J=5.6Hz). 実施例 A— 156. N— (5— (3 フルオローフエノキシ)ーチォフェン 2 ィルメチル)—6— (2—メトキシーェチルァミノ)一二コチナミド
製造例 A+— 2に記載の（5—（（5—（3 フルオローフヱノキシ)ーチォフェン 2 ィルメ チル）一力ルバモイル） ピリジン 2—ィル）一力ルバミックアシッド tert ブチルエステ ル（lOOmg, 0. 227mmol)およびメトキシェチルブロミド（38mg, 0. 272mmol)の ジメチルスルホキシド（5mL)溶液に水素化ナトリウム（l lmg, 0. 272mmol, 60% in oil)をカ卩え、室温で 1時間攪拌した。反応溶液に 5N塩酸を加え、 80°Cで 5分攪 拌した。反応液に水と酢酸ェチルを加え分配し、有機層を 2回水洗した後、シリカゲ ルをカ卩ぇ溶媒を減圧留去し吸着させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン： 酢酸ェチル = 1 : 1ついで酢酸ェチル）で精製して、標記化合物（39mg, 0. 097mm ol, 42. 8%)を白色固体として得た。
JH-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm)： 3.24 (3H, s), 3.41—3.46 (4H, m), 4.47
6
(2H, d, J=5.6Hz), 6.48 (IH, d, J=9.2Hz), 6.54— 6.58 (IH, m), 6.76 (IH, d, J=2.8Hz), 6.88-7.00 (3H, m), 7.12 (IH, s), 7.36-7.44 (IH, m), 7.77 (IH, d, J=9.2Hz), 8.48 (IH, s), 8.77 (IH, t, J=5.6Hz).
実施例 A— 157. 6—メトキシメチルー N— (5—フエノキシーチォフェン 2 ィルメチル)― ニコチナミド
実施例 Q—6と同じ手法により、 6—メトキシメチルニコチニックアシッド（60mg, 0. 36 mmol)および製造例 26に記載の C (5—フエノキシーチォフェン 2 ィル)メチルアミ ン（64mg, 0. 36mmol)力ら標記ィ匕合物 (56mg,0. 158mmol,43. 9 %)を淡揭色 固体として得た。
1H-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm)： 3.38 (3H, s), 4.53-4.57 (4H, m), 6.52
6
(IH, d, J=3.6Hz), 6.81 (IH, d, J=3.6Hz), 7.07-7.17 (3H, m), 7.35-7.42 (2H, m), 7.50 (IH, d, J=8.0Hz), 8.22 (IH, dd, J=2.0, 8.0Hz), 8.95 (IH, d, J=2.0Hz), 9.31 (IH, t, J=5.6Hz).
実施例 A - 158. N— ( 5— (3—クロローベンジル)ーチォフェン 2 ィルメチル) 6 (メト キシメチルーァミノ)一二コチナミド
実施例 A— 145に記載の 6—アミノー N— (5— (3 クロローベンジル)ーチォフェン 2— ィルメチル)—ニコチナミド (l lOmg, 0. 3mmol)のメタノール（10mL)溶液に 5, 5— ジメチルイミダゾリン 2, 4—ジオン（43mg, 0. 33mmol)および 37%ホルムアルデヒ ド水溶液 (0. 5mL)を加え、加熱還流下、 2時間攪拌した。反応溶液に NHシリカゲ ルをカ卩え、溶媒を減圧留去して吸着させ、 NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へ キサン：酢酸ェチル = 1 : 1ついで酢酸ェチル)にて精製し、標記化合物 (65mg, 0. 1 6mmol, 54%)を微黄色固体として得た。
JH-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm)： 3.16 (3H, s), 4.06 (2H, s), 4.48 (2H, d,
6
J=6.0Hz), 4.68 (2H, d, J=6.8Hz), 6.54 (1H, d, J=8.4Hz), 6.69— 6.73 (1H, m), 6.76— 6.80 (1H, m), 7.17-7.34 (4H, m), 7.84-7.92 (2H, m), 8.51 (1H, s), 8.81 (1H, t, J=6.0Hz).
実施例 A— 159. N—（5—べンジルチオフェン 2 ィルメチル) 6 （メトキシメチルー ァミノ)一二コチナミド'
実施例 A 144に記載の 6 アミノー N— (5—べンジルチオフェン 2 ィルメチル)一- コチナミド（210mg, 0. 65mmol)および 5, 5 ジメチルイミダゾリン 2, 4—ジオン（9 2mg, 0. 71mmol)のメタノール（15mL)の溶液に、加熱還流下、 37%ホルムアル デヒド水溶液（2. 5mL)を 3回に分けて加えながら、 1時間攪拌した。反応溶液に NH シリカゲルを加え溶媒を減圧留去して吸着させ、 NHシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一 (へキサン：酢酸ェチル = 1： 1ついで酢酸ェチル)にて精製し、標記化合物 (210m g, 0. 57mmol, 87. 6%)を白色固体として得た。
1H-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm)： 3.14—3.18 (3H, m), 4.03 (2H, s), 4.47
6
(2H, d, J=4.8Hz), 4.68 (2H, d, J=7.2Hz), 6.54 (1H, d, J=8.8Hz), 6.68 (1H, s), 6.76 (1H, s), 7.14-7.30 (5H, m), 7.84-7.92 (2H, m), 8.51 (1H, s), 8.79 (1H, t, J=4.8Hz). 実施例 A— 160. N—（5—（3 フルオロフエノキシ）チォフェン 2 ィルメチル) 6—メ チルニコチナミド
実施例 Q— 6と同様の手法により、 6 メチルニコチニックアシッド（49mg, 0. 36mm ol)および製造例 23に記載の C— (5— (3 フルオロフエノキシ)チォフェン 2 ィル)メチ ノレ ミン（lOOmg, 0. 36mmol)力ら標記ィ匕合物 (53mg, 0. 154mmol, 43. 0%)を 白色固体として得た。
1H-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm)： 2.51 (3H, s), 4.55 (2H, d, J=6.4Hz), 6.58
6
-6.61 (IH, m), 6.82-6.85 (IH, m), 6.92-7.03 (3H, m), 7.34-7.46 (2H, m), 8.10 (IH, dd, J=2.0, 8.0Hz), 8.90 (IH, d, J=2.0Hz), 9.25 (IH, t, J=5.6Hz).
実施例 A 161. 6—メチルー N— (5 フエノキシーチォフェン 2 ィルメチル)一二コチ 実施例 Q—6と同じ手法により、 6 メチルニコチ-ックアシッド（40mg, 0. 29mmol )および製造例 26に記載の C-(5-フエノキシ -チォフェン- 2-ィル) -メチルァミン (4 9mg, 0. 24mmol)とから標記化合物 (31mg,0. 095mmol,32. 9 %)を白色固体と して得た。
JH-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm)： 2.49 (3H, s), 4.51 (2H, d, J=5.6Hz), 6.49
6
(IH, d, J=4.0Hz), 6.78 (IH, d, J=4.0Hz), 7.05-7.15 (3H, m), 7.32-7.40 (3H, m), 8.07 (IH, dd, J=2.0, 8.0Hz), 8.87 (IH, d, J=2.0Hz), 9.21 (IH, t, J=5.6Hz).
実施例 A— 162. N—（5— (3—クロ口—ベンジル)ーチォフェン 2 ィルメチル)—6—メチ ルーニコチナミド
実施例 Q— 6と同様の手法により、製造例 45に記載の C (5— (3—クロローべンジル — 2 ィル)ーメチルァミン（80mg, 0. 34mmol)および 6 メチルニコチニックアシッド（ 46mg, 0. 34mmol)力ら標記ィ匕合物（32mg, 0. 089mmol, 26. 4%)を白色固体 として得た。
1H-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm)： 2.50 (3H, s), 4.08 (2H, s), 4.54 (2H, d,
6
5.6Hz), 6.75 (IH, d, J=3.6Hz), 6.84 (IH, d, J=3.6Hz), 7.20-7.36 (5H, m), 8.08 (IH, dd, J=2.0, 8.0Hz), 8.88 (IH, d, J=2.0Hz), 9.18 (IH, t, J=5.6Hz).
実施例 A— 163. 6 メチルアミノー N— ( 5 フエノキシーチォフェン 2 ィルメチル)一二 コチナミド
実施例 A— 153に記載の 6— (ェトキシメチルーァミノ) N—（5 フエノキシーチォフエ ン— 2 ィルメチル）—ニコチナミド（427mg, 0. 92mmol)のジメチルスルホキシド（5 mL)溶液に水素化ホウ素ナトリウム（lOOmg, 2. 7mmol)を加え、 100°Cで 15分攪 拌した。反応液に水と酢酸ェチルを加え分配し、有機層を 3回水洗した。有機層にシ リカゲルを加え溶媒を減圧留去して吸着させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢 酸ェチル）にて精製した。溶媒を減圧留去し、残渣にへキサン、ジェチルエーテルお よび酢酸ェチルをカ卩えて固体化し、標記化合物（150mg, 0. 44mmol, 48. 1%)を 白色固体として得た。
1H-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm)： 2.78 (3H, d, J=4.8Hz), 4.46 (2H, d,
6
J=5.6Hz), 6.40 (IH, d, J=8.8Hz), 6.47 (IH, d, J=3.6Hz), 6.73 (IH, d, J=3.6Hz), 6.98-7.15 (4H, m), 7.32-7.40 (2H, m), 7.79 (IH, dd, J=2.0, 8.8Hz), 8.50 (IH, d, J=2.0Hz), 8.75 (IH, t, J=5.6Hz).
実施例 A— 164. N—（5— (4 フルオローフエノキシ)ーチォフェン 2 ィルメチル)ー6— メチルアミノーニコチナミド'
実施例 A— 163と同様の手法により、実施例 A— 154に記載の 6 (ェトキシメチルー ァミノ） N— (5— (4 フルオローフエノキシ)ーチォフェン 2 ィルメチル) -コチナミド から標記化合物（120mg, 0. 30mmol, 51. 7%)を白色固体として得た。
JH-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm)： 2.76-2.81 (3H, m), 4.45 (2H, d,
6
J=5.6Hz), 6.40 (IH, d, J=8.4Hz), 6.44—6.48 (IH, m), 6.70-6.75 (IH, m), 6.98—7.06 (IH, m), 7.08-7.24 (4H, m), 7.79 (IH, d, J=8.4Hz), 8.50 (IH, s), 8.75 (IH, t, J=5.6Hz).
実施例 A— 165. N—( 5— (3 フルオローフエノキシ)ーチォフェン 2 ィルメチル)ー6— メチノレアミノーニコチナミド
製造例 A+— 3に記載の（5—（（5—（3 フルオローフヱノキシ)ーチォフェン 2 ィルメ チル）力ルバモイル）ピリジン 2—ィル）メチルー力ルバミックアシッド tert—ブチルェ ステル（87mg, 0. 19mmol)にエタノール（20mL)および 5N塩酸（0. 8mL)をカロえ 、 80°Cで 25分攪拌した。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸ェチルを加え分 配し、有機層を 2回水洗し、食塩水で洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥 した。溶媒を留去し、標記化合物（58mg, 0. 162mmol, 85. 5%)を白色固体とし て得た。
JH-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm)： 2.78 (3H, d, J=4.8Hz), 4.47 (2H, d, J=5.6Hz), 6.40 (IH, d, J=8.0Hz), 6.55 (IH, d, J=3.6Hz), 6.76 (IH, d, J=3.6Hz), 6.86-7.06 (4H, m), 7.36-7.44 (IH, m), 7.79 (IH, dd, J=2.0, 8.0Hz), 8.50 (IH, d, J=2.0Hz), 8.77 (IH, t, J=5.6Hz).
実施例 A— 166. N— (5—べンジルーチォフェン 2—ィルメチル )ー6 メチルアミノーニ コチナミド
実施例 A 159に記載の N— (5—べンジルーチォフェンー2 ィルメチル)ー6 (メトキ シメチルーアミノ） -コチナミド（183mg, 0. 52mmol)のジメチルスルホキシド（3m L)溶液に水素化ホウ素ナトリウム（120mg, 3. 12mmol)をカ卩え、 140°Cで 5時間攪 拌した。反応液に水と酢酸ェチルを加えて分配し、有機層を 2回水洗した。有機層に シリカゲルを加え溶媒を減圧留去して吸着させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ 酢酸ェチルついで酢酸ェチル:メタノール = 10 : 1)にて精製し、標記化合物 (68mg, 0. 20mmol, 38. 8%)を緑色固体として得た。
JH-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm)： 2.77 (3H, d, J=4.8Hz), 4.03 (2H, s), 4.46
6
(2H, d, J=5.6Hz), 6.39 (IH, d, J=8.8Hz), 6.68 (IH, d, J=3.6Hz), 6.76 (IH, d, J=3.6Hz), 6.96-7.04 (IH, m), 7.15-7.32 (5H, m), 7.77 (IH, dd, J=2.0, 8.8Hz), 8.49 (IH, d, J=2.0Hz), 8.70 (IH, t, J=5.6Hz).
実施例 A 167. 6 メチルアミノー N— (5 m トリルォキシーチォフェン 2—ィルメチル )一ニコチナミド
実施例 A-155に記載の 6— (ェトキシメチル-ァミノ) -N- (5-m-トリルォキシ-チ ォフェン 2 ィルメチル） -コチナミド（70mg, 0. 17mmol)のジメチルスルホキシ ド（5mL)溶液に水素化ホウ素ナトリウム（20mg, 0. 51mmol)をカ卩え、 120°Cで 20 分攪拌した。反応液に水と酢酸ェチルを加えて分配し、有機層を食塩水で 1回洗浄 した。有機層を NHシリカゲルを敷いたグラスフィルターに通し、酢酸ェチルで十分溶 出した。溶媒を減圧留去して、標記化合物 (53mg, 0. 15mmol, 88. 2%)を淡褐色 固体として得た。
1H-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm)： 2.25 (3H, s), 2.77 (3H, d, J=4.4Hz), 4.45
6
(2H, d, J=5.6Hz), 6.40 (IH, d, J=8.8Hz), 6.45 (IH, d, J=3.6Hz), 6.72 (IH, d, J=3.6Hz), 6.83-6.96 (3H, m), 7.02 (IH, q, J=4.4Hz), 7.22 (IH, dd, J=8.0, 8.0Hz), 7.78 (1H, dd, J=2.4, 8.8Hz), 8.50 (1H, d, J=2.4Hz), 8.75 (1H, t, J=5.6Hz).
実施例 A— 168. 2—アミノー N— (5—フエノキシーチォフェン 2 ィルメチル)—6—ビ- ルーニコチナミド
実施例 A— 101に記載の 2—アミノー 6—クロロー N— (5—フエノキシーチォフェン— 2—ィ ルメチル） -コチナミド (30mg, 0. 083mmol)、テトラキス（トリフエ-ルホスフィン） パラジウム（0) (19mg, 0. 017mmol)およびキシレン（1. 5mL)の混合物に、ビ- ル（トリ n—ブチル）チン（0. 073mL, 0. 25mmol)をカロえ、 130。Cで 3時間攪拌した。 放冷後、反応液に水および酢酸ェチルを加え抽出し、飽和食塩水で洗浄した。減圧 下溶媒を留去した後、残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン:酢酸 ェチル = 2 : 1)により精製し、標記化合物 (19mg, 0. 054mmol, 65%)を白色固体 として得た。
JH-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm)： 4.65 (2H, d, J=5.5Hz), 5.49 (1H, dd, J=1.4,
3
10.7Hz), 6.22 (1H, dd, J=1.4, 17.3Hz), 6.27 (1H, brs), 6.36 (2H, brs), 6.39 (1H, d, J=3.8Hz), 6.60-6.67 (2H, m), 6.74 (1H, d, J=3.7Hz), 7.08-7.13 (3H, m), 7.30-7.35 (2H, m), 7.56 (1H, d, J=8.1Hz).
実施例 A— 169. 2—アミノー N—( 5—ブロモー 4—フエノキシーチォフェン— 2—ィルメチル )一ニコチナミド
実施例 A— 26と同様の手法により、製造例 129に記載の C (5 プロモー 4 フエノキ シーチォフェン 2 ィル)ーメチルァミン（500mg, 1. 76mmol)および 2—ァミノ—ニコ チ-ックアシッド（267mg, 1. 94mmol)から標記化合物を逆相系高速液体クロマト グラフィー（ァセトニトリル一水系移動相（0. 1%トリフルォロ酢酸含有)を用いた。）に よりトリフルォロ酢酸塩として得た。
MS m/e (ESI) 405.94(MH+)
実施例 A 170. 2 アミノー N— (5—メチルー 4 フエノキシーチォフェン 2—ィルメチル )一ニコチナミド
実施例 A— 169に記載の 2—アミノー N—( 5—ブロモー 4 フエノキシーチォフェン 2—ィ ルメチル） -コチナミド (30mg, 0. 074mmol)、ジクロ口（1, 1，—ビス（ジフエ-ルホ スフイノ）フエ口セン）ニッケル（Π) (10mg, 0. O15mmol)およびテトラヒドロフラン（1 mL)の混合物に、室温でメチルマグネシウムブロミド（638 /z l, 0. 592mmol)をカロえ 、室温で 2時間撹拌し、さらに 50°Cで 2時間攪拌した。放冷後、水、酢酸ェチルを加 え抽出し、飽和食塩水で洗浄後、減圧下溶媒を留去した。残渣を逆相系高速液体ク 口マトグラフィー（ァセトニトリル-水系移動層（0. 1%トリフルォロ酢酸含有)を用いた )にて精製し、標記化合物をトリフルォロ酢酸塩として得た。
MS m/e (ESI) 340.09(MH+)
実施例 A— 171. 2—アミノー N— (4 クロ口一 5 フエノキシーチォフェンー2 ィルメチル） 一二コチナミド
実施例 A 67に記載の 2 アミノー N— (5 フエノキシーチォフェン 2 ィルメチル) ニコチナミド (21mg, 0. 064mmol)および N, N—ジメチルホルムアミド (lmL)の混合 物に、 N クロロスクシンイミド (13mg, 0. 096mmol)を加え、室温で終夜攪拌した。 反応液を逆相系高速液体クロマトグラフィー（ァセトニトリル-水系移動層（0. 1%トリ フルォロ酢酸含有)を用いた）にて精製し、標記化合物のトリフルォロ酢酸塩 (7. 4m g, 0. 016mmol, 24%)を得た。
MS m/e (ESI) 360.1 (MH+)
実施列 A— 172. 2— ミノ一 5 クロロー N— (4 クロ口一 5—フエノキシーチ才フェン 2—ィ ルメチル)一二コチナミド
実施例 A— 171の副生成物として標記化合物のトリフルォロ酢酸塩（1. 5mg, 0. 0 030mmol, 4. 6%)を得た。
MS m/e (ESI) 394.0 (MH+)
実施列 A— 173. 2. 6—ジアミノー N— (4— (3 クロローベンジルォキシ) ベンジル)一- コチンアミド
MS m/e (ESI) 383.246 (MH+)
実施例 A— 174. 2. 6—ジアミノー N— (5—ベンジルォキシーピリジン 2 ィルメチル) ニコチンアミド
1H-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm): 4.39(2H, d, J=5.9Hz), 5.16(2H, s),
6
5.68(1H, d, J=8.6Hz), 6.09(2H, s), 6.94(2H, s), 7.20(1H, d, J=8.8Hz),
7.31-7.46(6H, m), 7.69(1H, d, J=8.6Hz), 8.25(1H, d, J=2.9Hz), 8.35(1H, t, ^-9- ^>^- ^-^ ^>^- ^4^-£) -^) -N.- ^ .-Z · 08 ΐ— V闘第
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•(zH2"S=f 'P Ήΐ)20"8 '(zH0"8=f 'P 'HT)6S"Z
£90 0請 Zdf/ェ:) d IZ 6.0CC0/S00Z OAV m), 7.53(1H, s), 7.79(2H, d, J=7.9Hz), 8.63(1H, d, J=1.7Hz).
実施例 A— 193. 2—アミノー 6—メトキシメチルー N— (5—フエノキシ ピリジン 2 ィルメ チノレ) ニコチンアミド
1H-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm)： 3.34 (3H, s), 4.30 (2H, s), 4.52 (2H, d,
6
J=6.0 Hz), 6.62 (IH, d, J=8.0 Hz), 7.02-7.07 (2H, m), 7.10-7.20 (3H, m), 7.33-7.46 (4H, m), 8.02 (IH, d, J=8.0 Hz), 8.31 (IH, d, J=2.8 Hz), 9.02 (IH, t, J=6.0 Hz). 実施例 A— 194. 2—ァミノ— 6—メトキシメチルー N— (4— (2 プロポキシーェチル) ベン ジル) ニコチンアミド
MS m/e (ESI) 358 (MH+)
実施例 AA— 1. 3—アミノービラジン 2—カルボキシリック アシッド （5—フエノキシーチ ォフェン 2—ィルメチル) アミド
JH-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm)： 4.47 (2H, d, J=6.4 Hz), 6.47 (IH, d,
6
J=4.0 Hz), 6.74 (IH, d, J=4.0 Hz), 7.05—7.15 (3H, m), 7.24-7.40 (2H, m), 7.50 (2H, brs), 7.80 (IH, d, J=2.4 Hz), 8.18 (IH, d, J=2.4 Hz), 9.28 (IH, t, J=6.4 Hz).
実施例 AA— 2. 3. 5—ジアミノービラジン 2—カルボキシリック アシッド 4 (ピリジン 2—ィルォキシメチル)一べンジルアミド
JH-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm): 4.38(2H, d, J=6.4Hz), 5.3(2H, s), 6.67(2H,
6
s), 6.84(1H, d, J=8.2Hz), 6.98(1H, t, J=7.2Hz), 7.13(1H, s), 7.28(2H, d, J=8.1Hz), 7.38(2H, d, J=8.1Hz), 7.71(1H, dt, J=2.0Hz, 7.8Hz), 8.16(1H, dd, J=2.0Hz, 4.8Hz), 8.54(1H, t, J=6.4Hz).
実施例 B— 1. 4 アミノーピリミジン 5—カルボキシリックアシッド （5 フエノキシーチォ フェン 2—ィルメチル) アミド
実施例 Q— 6と同じ手法により、 4 アミノーピリミジン 5—カルボキシリックアシッド（68 mg, 0. 49mmol)および製造例 26に記載の C (5 フエノキシーチォフェン 2 ィル) ーメチルァミン（lOOmg, 0. 49mmol)とから標記化合物 (7mg,0. 021mmol,4. 4 %)を白色固体として得た。
JH-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm)： 4.47 (2H, d, J=5.2Hz), 6.47—6.50 (IH,
6
m), 6.76-6.78 (IH, m), 7.04-7.15 (3H, m), 7.34-7.40 (2H, m), 7.77 (2H, brs), 8.40 (1H, d, J=1.6Hz), 8.59 (1H, d, J=1.6Hz), 9.19 (1H, t, J=5.2Hz).
実施例 B— 2. 4—ァミノ— 2 プロピルアミノーピリミジン— 5 カルボキシリック アシッド 4— (ピリジン 2 ィルォキシメチル)—ベンジルアミド
1H-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm)： 0.86 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.44—1.55 (2H,
6
m), 3.14-3.24 (2H, m), 4.38 (2H, d, J=6.4 Hz), 5.32 (2H, s), 6.83—6.87 (1H, m), 6.96-7.01 (1H, m), 7.28 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.38 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.69-7.75 (1H, m), 8.15-8.19 (1H, m), 8.42 (1H, s), 8.60 (1H, brs).
実施例 C— 1. (2—ァミノ— 6. 7—ジヒドロ— 5H—シクロペンタ「blピリジン 3—カルボキシ リックアシッド （5 フエノキシーチォフェン 2 ィルメチル)一アミド
製造例 C— 5に記載の 2—ァミノ— 6, 7—ジヒドロ— 5H—シクロペンタ [b]ピリジン 3—力 ルボキシリックアシッド（lOOmg, 0. 56mmol)、トリェチルァミン（0. 188mL, 1. 35 mmol)およびべンゾトリァゾールー 1 ィルォキシトリス（ジメチルァミノ）ホスホ-ゥム へキサフルォロホスフェート（298mg, 0. 67mmol)を N, N—ジメチルホルムアミド（3 mL)に溶解させ、製造例 26に記載の C (5 フエノキシーチォフェン 2 ィル)ーメチ ルァミン (138mg, 0. 67mmol)を加え、室温で 15時間 20分攪拌した。反応終了後、 反応液を飽和食塩水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥後濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル： へキサン = 1 : 1)で精製して標記化合物（77mg, 0. 21mmol, 38%)を得た。
JH-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm)： 1.95—2.03 (2H, m), 2.68-2.76 (4H, m),
6
4.46 (2H, d, J=5.6Hz), 6.45 (1H, d, J=4.0Hz), 6.76 (1H, d, J=4.0Hz), 6.97 (2H, brs), 7.07-7.17 (3H, m), 7.36-7.41 (2H, m), 7.76 (1H, s), 8.88— 8.93 (1H, m). 実施例 D— 1.「1, 51ナフチリジン 2 カルボキシリックアシッド 3 フ ノキシベンジ ルアミド
実施例 L 4と同様の手法により、製造例 D— 1に記載の [1, 5]ナフチリジン 2 カル ボキシリックアシッド（9mg, 0. 0517mmol)および製造例 4に記載の 3 フエノキシベ ンジルァミン（6mg, 0. 0517mmol)から標記化合物（14mg, 76%)を無色油状物と して得た。
JH-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm)： 4.73(2H, d, J=6.0Hz), 6.92— 6.94(1H, m), 7.01-7.03(2H, m), 7.07-7.17(3H, m), 7.26-7.36(3H, m), 7.70(1H, dd, J=4.4, 8.8Hz), 8.39(1H, dd, J=1.6, 8.8Hz), 8.51(1H, brs), 8.57(2H, s), 9.06(1H, dd, J=1.6, 4.4Hz).
実施例 D— 2.「1, 51ナフチリジン 2 カルボキシリックアシッド 4 ベンジルォキシべ ンジルアミド
実施例 L 4と同様の手法により、製造例 D— 1に記載の [1, 5]ナフチリジン 2 カル ボキシリックアシッド（lOmg, 0. 0574mmol)および製造例 1に記載の 4一べンジル ォキシベンジルァミン（12mg, 0. 0574mmol)から標記化合物（l lmg, 52%)を白 色固体として得た。
JH-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm)： 4.68(2H, d, J=6.4Hz), 5.08(2H, s), 6.97—
3
6.99(2H, m), 7.32-7.45(7H, m), 7.69(1H, dd, J=4.4, 8.8Hz), 8.36— 8.39(1H, m), 8.43(1H, brs), 8.54— 8.60(2H, m), 9.04— 9.06(1H, m).
実施例 D— 3.「1. 51ナフチリジン 2—カルボキシリック アシッド 4 フエノキシメチル —ベンジルアミド
JH-NMR Spectrum (CDC13) δ (ppm):4.76(2H, d, J=6Hz), 5.07(2H, s),
6.94— 6.99(3H, m), 7.27-7.31(3H, m), 7.43-7.45(4H, m), 7.68-7.71(lH, m), 8.37-8.40(lH, m), 8.50(1H, brs), 8.55— 8.60(1H, m), 9.05— 9.06(1H, m).
実施例 D— 4.「1. 51ナフチリジン 2 カルボキシリック アシッド （1一（3 フルオロー ベンジル)—1H—ピロ一ルー 3 ィルメチル)—アミド
製造例 59に記載の C— ( 1 （3 フルオローベンジル)—1H ピロ一ルー 3 ィル)ーメ チルァミン（59mg, 0. 287mmol)および製造例 D— 1に記載の [1, 5]ナフチリジン 2 カルボキシリックアシッド（50mg, 0. 287mmol)の N, N—ジメチルホルムアミド（3 mL)溶液にベンゾトリァゾールー 1 ィルォキシトリス（ジメチルァミノ）ホスホ-ゥム へ キサフルォロホスフェート（152mg, 0. 344mmol)およびトリェチルァミン（80 /z L, 0 . 574mmol)を加え、室温で終夜撹拌した。反応液に酢酸ェチルと水を加え分配し 、有機層を水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣を N Hシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル系）で精製し、標記化合 物 (49mg, 47%)を淡黄色固体として得た。 Ή-NMR Spectrum (CDC13) δ (ppm):4.59(2H, d, J=5.6Hz), 5.03(2H, s),
6.26-6.27(lH, m), 6.66— 6.67(1H, m), 6.74— 6.75(1H, m), 6.81— 6.84(1H, m),
6.92-6.94(lH, m), 6.96— 7.01(1H, m), 7.28— 7.33(1H, m), 7.67-7.70(lH, m),
8.31(1H, brs), 8.37— 8.40(1H, m), 8.53— 8.59(2H, m), 9.03— 9.05(1H, m).
実施例 D— 5.「1. 51ナフチリジン 2 カルボキシリックアシッド（5— (3—フルオロフエノ キシ）チォフェンー2—ィルメチル）アミド
実施例 Q— 6と同様の手法により、 [1, 5] ナフチリジン 2 カルボキシリックアシッド (42mg, 0. 24mmol)および製造例 23に記載の C (5— (3 フルオロフエノキシ)チォ フェン 2 ィル)メチルァミン（54mg, 0. 24mmol)から標記化合物 (66mg, 0. 17m mol, 72. 5%)を褐色油状物として得た。
JH-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm)： 4.61 (2H, d, J=6.4Hz), 6.57 (IH, d,
6
J=3.6Hz), 6.83 (IH, d, J=3.6Hz), 6.87-7.00 (3H, m), 7.36-7.42 (IH, m), 7.87 (IH, dd, J=4.0, 8.8Hz), 8.37 (IH, d, J=8.8Hz), 8.49 (IH, d, J=8.8Hz), 8.59 (IH, d, J=8.8Hz), 9.09 (IH, d, J=4.0Hz), 9.58 (IH, t, J=6.4Hz).
実施例 D— 6.「1. 51ナフチリジン 2 カルボキシリックアシッド （5 フ ノキシーチォ フェン 2—ィルメチル) アミド
実施例 Q— 6と同じ手法により、 [1, 5] ナフチリジン 2 カルボキシリックアシッド (4 2mg, 0. 24mmol)および製造例 26に記載の C (5 フエノキシーチォフェン 2—ィ ル)メチルァミン（49mg, 0. 24mmol)から標記化合物 (15mg,0. 042mmol,17. 3 %)を淡褐色固体として得た。
1H-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm)： 4.59 (2H, d, J=5.6Hz), 6.49 (IH, d,
6
J=3.6Hz), 6.81 (IH, d, J=3.6Hz), 7.03-7.14 (3H, m), 7.30-7.40 (2H, m), 7.88 (IH, dd, J=4.0, 8.8Hz), 8.36 (IH, d, J=8.8Hz), 8.48 (IH, d, J=8.8Hz), 8.58 (IH, d, J=8.8Hz), 9.09 (IH, d, J=4.0Hz), 9.56 (IH, t, J=5.6Hz).
実施例 D— 7.「1. 51ナフチリジン 2 カルボキシリック アシッド （5— (4 フルオロー フエノキシ)ーチォフェン 2—ィルメチル) アミド
製造例 D— 1に記載の [1, 5]ナフチリジン 2 カルボキシリックアシッド（20mg, 0. 1 15mmol)および製造例 28に記載の C (5— (4 フルオロフエノキシ)チォフェン 2— ィル)メチルァミン）（51mg, 0. 23mmol)のジメチルスルホキシド（9mL)溶液に、ベ ンゾトリァゾールー 1 ィルォキシトリス（ジメチルァミノ）ホスホ-ゥム へキサフルォロホ スフェート（102mg,0. 23mmol)およびトリェチルァミン（56 /z L, 0. 43mmol)をカロ え、 60°Cで 30分間撹拌した。反応液に酢酸ェチルと水を加え分配し、有機層を飽和 炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾 燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン:酢酸ェ チル系）、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：酢酸ェチル系）、逆相系 高速液体クロマトグラフィー（ァセトニトリル-水系移動相（0. 1%トリフルォロ酢酸含 有)を用いた）にて順次精製し、標記化合物（8. 6mg, 0. 017mmol, 15%)を得た。 MS m/e (ESI) 379.76(MH+)
JH-NMR Spectrum (CD30D) δ (ppm):4.71(2H, d, J=6.4Hz), 6.38(1H, d, J=4.0Hz), 6.83 (1H, d, J=4.0Hz), 7.02-7.09 (4H, m), 7.85 (1H, dd, J=4.0, 8.8Hz), 8.46 (1H, d, J=8.8Hz), 8.56-8.6K2H, m), 9.04(1H, dd, J=1.6, 4.0Hz), 9.55—9.64 (1H, m).
実施例 D— 8.「1. 51ナフチリジン 2—カルボキシリック アシッド （5— (3 クロローフエ ノキシ)ーチォフェン 2—ィルメチル) アミド
MS m/e (ESI) 396.28 (MH+)
実施例 D— 9.「1. 51ナフチリジン 2—カルボキシリック アシッド （5—ベンゾフラン 2 ーィルメチルーチォフェン 2—ィルメチル） アミド
MS m/e (ESI) 400.51 (MH+)
実施例 D— 10.「1. 51ナフチリジン 2—カルボキシリック アシッド 4— (6 フルォロ— ピリジン 2—ィルォキシメチル)一べンジルアミド
1H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm):4.75(2H, d, J=6.0Hz), 5.34(2H, s),
3
6.47-6.49(lH, m), 6.64— 6.66(1H, m), 7.43-7.48(4H, m), 7.62-7.70(2H, m),
8.36— 8.39(1H, m), 8.50(1H, brs), 8.55— 8.60(2H, m), 9.04— 9.06(1H, m).
実施例 E— 1.キノリン 6—カルボキシリックアシッド （5—ベンジルーフラン 2—ィル)— ∑^£
実施例 Q— 1と同様の手法により、製造例 39に記載の 5—べンジルフラン 2—力ルバ ルデヒドおよび 6 キノリンカルボキシリックアシッドから標記化合物 (200mg, 5. 8mm τ¾: (3πι09ε)呦^
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£90 0請 zdf/ェ:) d 083 6.0CC0/S00Z OAV り、標記化合物（17mg, 0. 046mmol, 2. 7%)を褐色固体として得た。
1H-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm)： 4.46 (2H, d, J=5.2Hz), 5.83 (1H, d,
6
J=3.2Hz), 6.36 (1H, d, J=3.2Hz), 6.87-7.03 (3H, m), 7.38-7.45 (1H, m), 7.60 (1H, d, J=4.0, 8.4Hz), 8.06 (1H, d, J=8.8Hz), 8.16 (1H, dd, J=2.0, 8.8Hz), 8.45 (1H, dd, J=1.6, 8.4Hz), 8.51(1H, d, J=2.0Hz), 8.97(1H, dd, J=1.6, 4.0Hz), 9.19(1H, t, J=5.2Hz).
実施例 E— 4.キノリン 6—カルボキシリックアシッド （5—フエ二ルーフラン 2 ィルメ チル) アミド
製造例 E+— 2に記載のキノリン 6 カルボキシリックアシッド （5—ブロモーフラン 2 ィルメチル) アミド（200mg, 0. 60mmol)の 1, 4 ジォキサン（5mL)溶液にフ ェ -ルボ口-ックアシッド（150mg, 1. 2mmol)、テトラキス（トリフエ-ルホスフィン）パ ラジウム（0) (55mg, 0. 047mmol)および炭酸カリウム水溶液（2mol)をカ卩え、 110 °Cで 2時間攪拌した。反応溶液に水と酢酸ェチルを加え分配し、有機層に NHシリカ ゲルをカ卩ぇ溶媒を減圧留去して吸着させ、 NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へ キサン：酢酸ェチル = 2 : 1)にて精製し、標記化合物（65mg, 0. 198mmol, 33. 0 %)を白色固体として得た。
JH-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm)： 4.59 (2H, d, J=6.0Hz), 6.44 (1H, d,
6
J=3.2Hz), 6.88 (1H, d, J=3.2Hz), 7.23-7.28 (1H, m), 7.37-7.42 (2H, m), 7.60 (1H, dd, J=4.0, 8.4Hz), 7.64-7.70 (2H, m), 8.07 (1H, d, J=8.8Hz), 8.20 (1H, dd, J=2.0, 8.8Hz), 8.45-8.50 (1H, m), 8.55 (1H, d, J=2.0Hz), 8.97 (1H, dd, J=1.6, 4.0Hz), 9.26 (1H, t, J=6.0Hz).
実施例 E—5.キノリン 6 カルボキシリックアシッド（5— (2. 4—ジフルオローフ ノキシ フラン 2—ィルメチル) アミド
実施例 H—1と同様の手法により、キノリン— 6 カルボキシリックアシッド（180mg, 1 . 04mmol)および製造例 77に記載の C—(5—(2, 4—ジフルオローフエノキシ)ーフラ ンー 2—ィノレ)ーメチノレ ミン（258mg, 1. 15mmol)力ら標記ィ匕合物（71mg, 0. 187 mmol, 18%)を得た。
JH-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm)： 4.44 (2H, d, J=5.6Hz), 5.59 (1H, d,
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£90 0請 Zdf/ェ:) d 383 6.0CC0/S00Z OAV え、室温で 1時間撹拌した。その後その反応液に製造例 1に記載の 4一べンジルォキ シベンジルァミン（2. 49g, 11. 7mmol)のテトラヒドロフラン（5mL)溶液をカ卩え、室 温で終夜撹拌した。溶媒を留去し、残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へ キサン:酢酸ェチル系）で精製し、標記化合物 (4. 31g,定量的）を白色固体として得 た。
1H-NMR Spectrum (CDCl ) δ (ppm)： 4.65 (2H, d, J=5.6Hz), 5.08(2H, s), 6.48(1H,
3
brs), 6.97-7.00(2H, m), 7.31— 7.35(3H, m), 7.37-7.45(4H, m), 7.47(1H, dd, J=4.4, 8.4Hz), 8.05(1H, dd, J=2.0, 8.8Hz), 8.15(1H, d, J=8.8Hz), 8.22— 8.25(1H, m), 8.32(1H, d, J=2.0Hz), 8.98—9.00(lH, m).
実施例 E—9.キノリンー 6—カルボキシリックアシッド 3—べンジルォキシベンジルアミド 実施例 E— 8と同様の手法を用いて、 6—キノリンカルボキシリックアシッド (lOOmg, 0 . 58mmol)および製造例 2に記載の 3—べンジルォキシベンジルァミン（126mg, 0. 58mmol)力も標記化合物（102mg, 48%)を無色油状物として得た。
JH-NMR Spectrum (CDCl ) δ (ppm)： 4.69 (2H, d, J=5.6Hz), 5.07(2H, s), 6.57(1H,
3
brs), 6.92-6.95(lH, m), 6.98-7.02(2H, m), 7.27-7.32(2H, m), 7.34-7.38(2H, m), 7.41-7.43(2H, m), 7.47(1H, dd, J=4.4, 8.4Hz), 8.05(1H, dd, J=2.0, 8.8Hz), 8.16(1H, d, J=8.8Hz), 8.22— 8.25(1H, m), 8.32(1H, d, J=2.0Hz), 8.98— 9.00(1H, m). 実施例 E— 10.キノリン 6—カルボキシリックアシッド 4—フエノキシベンジルアミド 実施例 E— 8と同様の手法を用いて、 6—キノリンカルボキシリックアシッド (lOOmg, 0. 58mmol)および製造例 3に記載の 4—フエノキシベンジルァミン（115mg, 0. 58 mmol)から標記化合物（63mg, 31%)を無色固体として得た。
1H-NMR Spectrum (CDCl ) δ (ppm)： 4.69 (2H, d, J=5.6Hz), 6.59(1H, brs), 7.00—
3
7.03(4H, m), 7.10-7.14(1H, m), 7.32-7.38(4H, m), 7.46-7.49(lH, m), 8.05— 8.08(1H, m), 8.15-8.17(1H, m), 8.23— 8.25(1H, m), 8.34(1H, s), 8.98— 9.00(1H, m). 実施例 E—l l.キノリン 6—カルボキシリックアシッド 3—フエノキシベンジルアミド 実施例 E— 8と同様の手法を用いて、 6—キノリンカルボキシリックアシッド (lOOmg, 0. 58mmol)および製造例 4に記載の 3—フエノキシベンジルァミン（115mg, 0. 58 mmol)力 標記化合物（140mg, 69%)を無色油状物として得た。 Ή-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm)： 4.69 (2H, d, J=6.0Hz), 6.63(1H, brs), 6.92—
3
6.95(1H, m), 7.01— 7.05(3H, m), 7.09-7.14(2H, m), 7.30— 7.36(3H, m), 7.47(1H, dd, J=4.0, 8.0Hz), 8.05(1H, dd, J=2.0, 8.8Hz), 8.15(1H, d, J=8.8Hz), 8.21-8.24(1H, m), 8.32(1H, d, J=2.0Hz), 8.98— 8.99(1H, m).
実施例 E— 12.キノリン 6 カルボキシリックアシッド 4 （ピリジン 2 ィルメトキシ) ベンジルアミド
製造例 E+— 1に記載のキノリン 6 カルボキシリックアシッド 4ーヒドロキシベンジ ルアミド（20mg, 0. O719mmol)および 2 クロロメチルーピリジン 塩酸塩（12mg, 0. O719mmol)の N, N—ジメチルホルムアミド（1. OmL)溶液に炭酸カリウム（298 mg, 2. 16mmol)をカ卩え、室温で 12時間撹拌した。反応液に酢酸ェチルと水をカロえ 分配し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣を逆相系 高速液体クロマトグラフィー（ァセトニトリル-水系移動層（0. 1%トリフルォロ酢酸含 有)を用いた）にて精製し、標記化合物のトリフルォロ酢酸塩を得た。
MS m/e (ESI) 369.2 (MH+)
JH-NMR Spectrum (CD OD) δ (ppm): 4.60(2H, s), 5.37(2H, s), 7.35(2H, d,
3
J=8.8Hz), 7.40(2H, d, J=8.8Hz), 7.74-7.77(lH, m), 7.82— 7.85(1H, m), 7.92- 7.94(1H, m), 8.18— 8.20(1H, m), 8.29— 8.35(2H, m), 8.59— 8.60(1H, m), 8.70— 8.71(1H, m), 8.79-8.8K1H, m), 9.08— 9.09(1H, m).
実施例 E— 13.キノリンー 6—カルボキシリックアシッド （ビフエ-ルー 3 ィルメチル)― ∑^£
実施例 E— 8と同様の手法を用いて、 6—キノリンカルボキシリックアシッド (50mg, 0 . 289mmol)および製造例 5に記載の Cービフエ-ルー 3—ィルーメチルァミン（48mg, 0. 263mmol)力も標記化合物（20mg, 21%)を無色油状物として得た。
1H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm)： 4.79(2H, d, J=5.6Hz), 6.62(1H, brs), 7.34-
3
7.49(6H, m), 7.55-7.62(4H, m), 8.08(1H, dd, J=2.0, 8.8Hz), 8.16(1H, d, J=8.8Hz), 8.23-8.25(lH, m), 8.35(1H, d, J=2.0Hz), 8.98— 9.00(1H, m).
実施例 E— 14.キノリン 6 カルボキシリックアシッド 4一（3—メチルーベンジルォキシ 1一べンジルアミトニ 実施例 E— 12と同様の手法を用いて、製造例 E+—1で得たキノリン 6 カルボキシ リックアシッド 4ーヒドロキシベンジルアミド（lOmg, 0. O359mmol)および 3 メチル ベンジルクロリド（5mg, 0. O359mmol)から標記化合物（2. 5mg, 18%)を白色固 体として得た。
1H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm)： 2.38(3H, s), 4.66(2H, d, J=5.2Hz), 5.04(2H,
3
s), 6.50(1H, brs), 6.97— 7.00(2H, m), 7.14— 7.16(1H, m), 7.22-7.35(5H, m), 7.46- 7.50(1H, m), 8.06(1H, dd, J=2.0, 8.8Hz), 8.17(1H, d, J=8.8Hz), 8.23— 8.26(1H, m), 8.33(1H, d, J=2.0Hz), 8.99—9.00(lH, m).
実施例 E—15.キノリン 6 カルボキシリックアシッド 3— (4 フルオローフ ノキシ） ベンジルアミド
実施例 L 4と同様の手法により、 6 キノリンカルボキシリックアシッド（52mg, 0. 30 mmol)および製造例 8に記載の 3—(4 フルオロフエノキシ) ベンジルァミン（65mg, 0. 30mmol)から標記化合物（28mg, 25%)を無色油状物として得た。
JH-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm)： 4.70(2H, d, J=5.6Hz), 6.64(1H, brs), 6.88—
3
6.91(1H, m), 6.99-7.06(5H, m), 7.12-7.14(1H, m), 7.31-7.35(1H, m), 7.47- 7.50(1H, m), 8.04-8.07(lH, m), 8.15— 8.17(1H, m), 8.23— 8.25(1H, m), 8.33(1H, m), 9.00-9.0K1H, m).
実施例 E— 16.キノリン 6 カルボキシリックアシッド 3— (4—メトキシーフエノキシ)一べ ンジルアミド
実施例 L 4と同様の手法により、 6 キノリンカルボキシリックアシッド（50mg, 0. 29 mmol)および製造例 9に記載の 3— (4—メトキシフエノキシ）ベンジルァミン（66mg, 0 . 30mmol)力も標記化合物（28mg, 25%)を無色油状物として得た。
1H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm)： 3.79(3H, s), 4.66(2H, d, J=5.6Hz), 6.55(1H,
3
brs), 6.84— 6.89(3H, m), 6.95— 6.99(3H, m), 7.05-7.07(lH, m), 7.46(2H, dd, J=4.4, 8.4Hz), 8.03(1H, dd, J=2.4, 8.8Hz), 8.14(1H, d, J=8.8Hz), 8.21— 8.23(1H, m), 8.29(1H, d, J=2.0Hz), 8.98(1H, dd, J=2.0, 4.4Hz).
実施例 E— 17.キノリン 6 カルボキシリックアシッド 3— (3—トリフルォロメチルーフエ ノキシ)一べンジルアミド 実施例 L 4と同様の手法により、 6 キノリンカルボキシリックアシッド（50mg, 0. 29 mmol)および製造例 10に記載の 3— (3—トリフルォロメチルーフエノキシ)—ベンジル ァミン（77mg, 0. 29mmol)力 標記化合物（39mg, 32%)を無色油状物として得 た。
1H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm)： 4.70(2H, d, J=5.6Hz), 6.68(1H, brs), 6.93—
3
6.95(1H, m), 7.05-7.06(lH, m), 7.14-7.25(3H, m), 7.31-7.47(4H, m), 8.04(1H, dd, J=1.6, 8.8Hz), 8.13(1H, d, J=8.8Hz), 8.20— 8.2(1H, m), 8.31(1H, d, J=2.0Hz), 8.97(1H, dd, J=1.6, 4.4Hz).
実施例 E— 18.キノリン 6 カルボキシリックアシッド 3— (3—フルォロ—フエノキシ)— ベンジルアミド
実施例 L 4と同様の手法により、 6 キノリンカルボキシリックアシッド（50mg, 0. 29 mmol)および製造例 11に記載の 3—（3 フルオローフエノキシ) ベンジルァミン（63 mg, 0. 29mmol)力も標記化合物（70mg, 65%)を無色油状物として得た。
JH-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm)： 4.71(2H, d, J=6.0Hz), 6.63(1H, brs), 6.69—
3
6.73(1H, m), 6.78— 6.83(2H, m), 6.96— 6.98(1H, m), 7.07(1H, s), 7.18(1H, d, J=7.6Hz), 7.24-7.30(lH, m), 7.34— 7.38(1H, m), 7.48(1H, dd, J=4.4, 8.4Hz), 8.06(1H, dd, J=2.0, 8.8Hz), 8.16(1H, d, J=8.8Hz), 8.23— 8.25(1H, m), 8.33(1H, d, J=1.6Hz), 8.99(1H, dd, J=1.6, 4.4Hz).
実施例 E— 19. 2- ( 3—フエノキシ フエ-ル) N—キノリンー 6—ィルーァセタミド
実施例 L 4と同様の手法により、 6—ァミノキノリン（50mg, 3. 47mmol)および 3— フエノキシフエ-ルァセティックアシッド（79mg, 3. 47mmol)から標記化合物（116 mg, 94%)を無色油状物として得た。
1H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm)： 3.77(2H, s), 6.98— 7.06(4H, m), 7.10—
3
7.16(2H, m), 7.34-7.44(6H, m), 8.01(1H, d, J=8.8Hz), 8.09— 8.16(1H, m), 8.32(1H, d, J=2.0Hz), 8.83(1H, dd, J=1.6, 4.0Hz).
実施例 E— 20.キノリン 6 カルボキシリックアシッド 4— (フラン 2 ィルメトキシ)— ベンジルアミド
実施例 L 4と同様の手法により、 6 キノリンカルボキシリックアシッド（10mg, 0. 05 77mmol)および製造例 12に記載の 4— (フラン 2 ィルメトキシ)—ベンジルァミン（ 1 2mg, 0. 0577mmol)から標記化合物（0. 7mg, 4%)を無色油状物として得た。 1H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm)： 4.66(2H, d, J=5.6Hz), 5.02(2H, s), 6.48(1H,
3
brs), 6.99-7.02(2H, m), 7.24-7.27(2H, m), 7.35-7.36(2H, m), 7.47-7.50(2H, m), 8.05— 8.08(1H, m), 8.16—8.18(1H, m), 8.24— 8.27(1H, m), 8.33(1H, s), 9.00(1H, s). 実施例 E— 21.キノリン 6 カルボキシリックアシッド 4— (チォフェン 2 ィルメトキシ )—ベンジルアミド
実施例 L 4と同様の手法により、 6 キノリンカルボキシリックアシッド（lOmg, 0. 05 77mmol)および製造例 13に記載の 4— (チォフェン 2 ィルメトキシ）一べンジルアミ ン（13mg, 0. 0577mmol)から標記化合物（l lmg, 53%)を無色固体として得た。 JH-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm)： 4.65(2H, d, J=5.6Hz), 5.23(2H, s), 6.60(1H,
3
brs), 6.97-7.03(3H, m), 7.11— 7.12(1H, m), 7.32— 7.34(3H, m), 7.45— 7.48(1H, m), 8.05-8.07(lH, m), 8.13—8.16(1H, m), 8.21— 8.23(1H, m), 8.32(1H, s), 8.97— 8.99(1H, m).
実施例 E— 22.キノリン 6 カルボキシリックアシッド 4— (チォフェン 3 ィルメトキシ )—ベンジルアミド
実施例 L 4と同様の手法により、 6 キノリンカルボキシリックアシッド（50mg, 0. 28 9mmol)および製造例 14に記載の 4 (チォフェン 3 ィルメチル) ベンジルァミン (63mg, 0. 289mmol)力も標記化合物（78mg, 72%)を白色固体として得た。 1H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm)： 4.65(2H, d, J=5.6Hz), 5.08(2H, s), 6.51(1H,
3
brs), 6.96— 6.99(2H, m), 7.14— 7.16(1H, m), 7.32-7.36(4H, m), 7.46-7.49(lH, m), 8.04-8.07(lH, m), 8.15(1H, d, J=8.8Hz), 8.22— 8.24(1H, m), 8.32(1H, d, J=2.0Hz), 8.99(1H, dd, J=2.0, 4.4Hz).
実施例 E— 23.キノリン 6—カルボキシリックアシッド 4— ( (S)— 1—フ 二ルーエトキシ )—ベンジルアミド
実施例 L 4と同様の手法により、 6 キノリンカルボキシリックアシッド（123mg, 0. 7 12mmol)および製造例 15に記載の 4— ( (S)—1 フエ-ルーエトキシ)一べンジルアミ ン（172mg, 0. 712mmol)から標記化合物（219mg, 80%)を無色油状物として得 た。
1H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm)： 1.64(3H, d, J=6.4Hz), 4.58(2H, d, J=5.2Hz),
3
5.31(1H, q, J=6.4Hz), 6.47(1H, brs), 6.86(2H, d, J=8.8Hz), 7.22(2H, d, J=8.8Hz), 7.26-7.27(2H, m), 7.32— 7.39(3H, m), 7.46(1H, dd, J=4.0, 8.0Hz), 8.03(1H, dd, J=2.0, 8.8Hz), 8.13(1H, d, J=8.8Hz), 8.22(1H, d, J=8.0Hz), 8.30(1H, d, J=2.0Hz), 8.97-8.98(lH, m).
実施例 E— 24.キノリン 6—カルボキシリックアシッド 3—ベンジルアミノーベンジルァ 製造例 87に記載の 3 ベンジルァミノ—ベンゾ-トリル（57mg, 0. 27mmol)を 0°C でテトラヒドロフラン（0. 5mL)に溶解させ、水素化アルミニウムリチウム（52mg, 1. 3 5mmol)を加えた。室温で終夜攪拌した後、 0°Cで水（52 /z l)、 5N水酸ィ匕ナトリウム 水溶液 (52 1)、水（156 1)を順次加えた。反応溶液をセライトろ過後、溶媒を減 圧留去し、（3 アミノメチルーフエ-ル)—ベンジルーアミン（62mg, 0. 29mmol)を油 状物として得た。
(3 アミノメチルーフエ-ル)一ベンジルァミン（62mg, 0. 29mmol)、キノリン 6—力 ノレボキシリックアシッド（52mg, 0. 30mmol)、ベンゾトリァゾールー 1ーィルートリス（ジ メチルァミノ）ホスホ-ゥム へキサフルォロホスフェート（182mg, 0. 41mmol)およ びトリェチルァミン（114 ΐ, 0. 81mmol)を Ν, N—ジメチルホルムアミド（0. 5mL) に溶解させ、室温で 2時間攪拌した。反応溶液に水を加え、酢酸ェチルで抽出し、有 機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減 圧留去し、残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 1： 1)で精製し、標記化合物（73mg, 0. 198mmol, 73%)を白色固体として得た。 1H-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm)： 4.22 (2H, d, J=6.0Hz), 4.39 (2H, d,
6
J=6.0Hz), 6.25 (1H, t, J=6.0Hz), 6.40 (1H, dd, J=1.6, 7.7Hz), 6.50 (1H, d,
J=7.7Hz), 6.60 (1H, s), 6.97 (1H, t, J=7.8Hz), 7.14 (1H, t, J=7.3Hz), 7.23 (2H, t, J=7.8Hz), 7.30 (2H, d, J=7.1Hz), 7.60 (1H, dd, J=4.4, 8.4Hz), 8.07 (1H, d,
J=8.8Hz), 8.19 (1H, dd, J=2.0, 8.8Hz), 8.45 (1H, d, J=7.6Hz), 8.52 (1H, d,
J=1.6Hz), 8.97 (1H, dd, J=1.6, 4.4Hz), 9.14 (1H, t, J=6.0Hz). 実施例 E— 25.キノリン 6—カルボキシリックアシッド 4—フエ-ルァミノ—ベンジルアミ H
実施例 E— 24と同様の手法により、製造例 88に記載の 4 フエニルアミノーベンゾニ トリル（l lOmg, 0. 566mmol)から（4—アミノメチルーフエ-ル)—フエ-ルァミン（98 mg, 0. 494mmol)を油状物として得た。
次 、で、得られた（4—アミノメチルーフエ-ル)—フエ-ルァミンおよびキノリン 6—力 ルボキシリックアシッド（108mg, 0. 623mmol)から標記化合物（52mg, 0. 147m mol, 26%)を得た。
JH-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm)： 4.66 (2H, d, J=5.5Hz), 5.76 (1H, s), 6.50 (1H,
3
brs), 6.96 (1H, t, J=7.4Hz), 7.07-7.10 (4H, m), 7.29-7.32 (4H, m), 7.49 (1H, dd, J=4.2, 8.4Hz), 8.08 (1H, dd, J=2.0, 8.6Hz), 8.17 (1H, d, J=8.8Hz), 8.25 (1H, d, J=7.5Hz), 8.34 (1H, d, J=1.8Hz), 9.00 (1H, dd, J=1.7, 4.2Hz).
実施例 E— 26. キノリン 6—カルボキシリックアシッド 4 （ベンジルーメチルーアミノ） —ベンジルアミド
製造例 E+— 3に記載のキノリン 6—カルボキシリックアシッド 4 ベンジルァミノ— ベンジルアミド（30mg, 82 μ mol)、ホルマリン（9 μ \, 115 μ mol)、トリァセトキシ水 素化ホウ素ナトリウム（25mg, 115 μ mol)および酢酸 (数滴）をテトラヒドロフラン（1 mL)に懸濁させ、室温で 4時間攪拌した。反応懸濁液に 0°Cで飽和炭酸水素ナトリウ ム水溶液を加えた後、酢酸ェチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫 酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、薄層 NHシリカゲルクロマトグラフィ 一を用いて精製 (へキサン：酢酸ェチル = 1： 1)し、標記化合物（1 lmg, 28 μ mol, 35%)を白色固体として得た。
1H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm)： 3.05 (3H, s), 4.55 (2H, s), 4.59 (2H, d,
3
J=5.1Hz), 6.38 (1H, brs), 6.74 (2H, d, J=8.8Hz), 7.21-7.26 (4H, m), 7.32 (2H, t, J=7.2Hz), 7.4 (1H, d, J=7.0Hz), 7.47 (1H, dd, J=4.3, 8.2Hz), 8.05 (1H, dd, J=2.0, 8.8Hz), 8.14 (1H, d, J=8.8Hz), 8.23 (1H, d, J=7.1Hz), 8.30 (1H, d, J=1.7Hz), 8.98 (1H, dd, J=1.7, 4.2Hz).
実施例 E— 27.キノ];ンー 6 カルボキシリ 2クァシ ド 3—フエ-ルスルファ-ルーベン ジルアミド
実施例 A— 26と同様の手法により、製造例 95に記載の 3 フエ-ルスルファ-ルー ベンジルァミン（38mg, 0. 18mmol)およびキノリン 6 カルボキシリックアシッド（3 lmg, 0. 18mmol)から標記化合物（50mg, 0. 14mmol, 75%)を白色固体として 得た。
1H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm)： 4.67 (2H, d, J=5.7Hz), 6.52 (1H, brs), 7.23-
3
7.26 (3H, m), 7.31 (4H, t, J=7.4Hz), 7.38 (2H, d, J=6.8Hz), 7.49 (1H, dd, J=4.2, 8.4Hz), 8.03 (1H, dd, J=1.8, 8.8Hz), 8.16 (1H, d, J=8.8Hz), 8.24 (1H, d, J=7.5Hz), 8.31 (1H, d, J=1.8Hz), 9.00 (1H, dd, J=1.7, 4.2Hz).
実施例 E— 28.キノリン 6—カルボキシリックアシッド 4—ベンジルスルファ-ルーベン ジルアミド
実施例 A— 26と同様の手法により、製造例 101に記載の 4一べンジルスルファ二ルー ベンジルァミン（84mg, 0. 37mmol)およびキノリン 6 カルボキシリックアシッド（7 Omg, 0. 40mmol)から標記化合物（54mg, 0. 14mmol, 38%)を白色固体として 得た。
JH-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm)： 4.20 (2H, s), 4.47 (2H, d, J=5.9Hz), 7.18-
6
7.34 (9H, m), 7.59 (1H, dd, J=4.2, 8.4Hz), 8.07 (1H, d, J=9.0Hz), 8.18 (1H, dd, J=2.0, 8.8Hz), 8.45 (1H, d, J=7.9Hz), 8.52 (1H, d, J=2.0Hz), 8.97 (1H, dd, J=1.8, 4.2Hz), 9.24 (1H, t, J=5.9Hz).
実施例 E— 29.キノリン 6 カルボキシリックアシッド 3— (3 メチルブトキシ)一べンジ ルアミド
製造例 E+— 4に記載のキノリン 6—カルボキシリックアシッド 3—ヒドロキシベンジ ルアミド (13mg, 0. 048mmol)および N, N—ジメチルホルムアミド（0. 5mL)の混合 液に炭酸カリウム（13mg, 0. 096mmol)および 1—ョードー 3 メチルブタン（0. 013 mL, 0. 096mmol)をカ卩ぇ室温で終夜攪拌した。反応液に水、ジクロロメタンを加え 抽出し、飽和食塩水で洗浄後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィー (酢酸ェチル)により精製し、標記化合物 (12mg, 0. 033mmol, 69% )を無色油状物として得た。 て,^ 一 / ェ ー ^ ΤΤ一 ff -Z£-^ W
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実施例 E-26と同様の手法により、実施例 E-31に記載のキノリン- 6-カルボキシリ ックアシッド 4—フエ-ルアミノメチルーベンジルアミド（30mg, 82 μ mol)から標記化 合物 (4. 25mg)を逆相系高速液体クロマトグラフィー（ァセトニトリル一水系移動相（0 . 1%トリフルォロ酢酸含有)を用いた。）によりトリフルォロ酢酸塩として得た。
MS m/e (ESI) 382.3 (MH+)
実施例 E— 33.キノリン 6—カルボキシリックアシッド 3— (4—二トロフエノキシ) ベン ジルアミド
製造例 E+— 4に記載のキノリン 6—カルボキシリックアシッド 3—ヒドロキシベンジ ルアミド (3. Omg, 0. Ol lmmol),酢酸銅（Π) (2. 9mg, 0. 016mmol)、モレキュ ラーシーブス 4A(50mg)およびジクロロメタン（2mL)の混合液に、トリェチルアミン（ 0. 0077mL, 0. 055mmol)および 4— -トロフエ-ルポ口ニックアシッド（1. 8mg, 0. Ol lmmol)を加え、空気存在下室温で 10日間攪拌した。反応液をろ過後、水、 酢酸ェチルおよび 29%アンモニア水溶液をカ卩ぇ抽出し、飽和食塩水で洗浄後、減 圧下溶媒を留去した。残渣を逆相系高速液体クロマトグラフィー（ァセトニトリル一水系 移動層（0. 1%トリフルォロ酢酸含有)を用いた）にて精製し、標記化合物のトリフル ォロ酢酸塩（1. 14mg, 0. 0022mmol, 20%)を得た。
MS m/e (ESI) 400.2 (MH+)
実施例 E— 34.キノリン 6—カルボキシリックアシッド 3— (4—メタンスルホユルフェノ キシ)一べンジルアミド
実施例 E— 33と同様の手法により、製造例 E+— 4に記載のキノリン 6—カルボキシ リックアシッド 3—ヒドロキシベンジルアミド (3. Omg, 0. Ol lmmol)および 4 メタン スルホ-ルフエ-ルポ口ニックアシッド（2. 2mg, 0. Ol lmmol)から標記化合物のト ジフルォロ酢酸塩 (0. 21mg, 0. 00038mmol, 3. 5%)を得た。
MS m/e (ESI) 433.2 (MH+)
実施例 E— 35. 4-(3~( ( (キノリンー6—カルボニル）ァミノ）メチル）フエノキシ）ベンゾ イツクアシッド メチルエステル
実施例 E— 33と同様の手法により、製造例 E+— 4に記載のキノリン 6—カルボキシ リックアシッド 3—ヒドロキシベンジルアミド（3. Omg, 0. Ol lmmol)および 4ーメトキ シカルボ-ルフエ-ルポ口ニックアシッド（1. 8mg, 0. Ol lmmol)から標記化合物 のトリフルォロ酢酸塩 (0. 14mg, 0. 00027mmol, 2. 4%)を得た。
MS m/e (ESI) 413.3 (MH+)
実施例 E— 36.キノリン 6—カルボキシリックアシッド 3— (3—シァノフエノキシ)一ベン ジルアミド
実施例 E— 33と同様の手法により、製造例 E+— 4に記載のキノリン 6—カルボキシ リックアシッド 3—ヒドロキシベンジルアミド (5. Omg, 0. Ol lmmol)および 3—シァノ フエ-ルポ口-ックアシッド（2. 6mg, 0. 018mmol)から標記化合物のトリフルォロ 酢酸塩 (0. 25mg, 0. 00051mmol, 4. 6%)を得た。
MS m/e (ESI) 380.1 (MH+)
実施例 E— 37.キノリン 6—カルボキシリックアシッド 3—（ 3—ァセチルフエノキシ) ベンジルアミド
実施例 E— 33と同様の手法により、製造例 E+— 4に記載のキノリン 6—カルボキシ リックアシッド 3—ヒドロキシベンジルアミド (5. Omg, 0. Ol lmmol)および 3—ァセチ ルフエ-ルポ口-ックアシッド（3. Omg, 0. 018mmol)から標記化合物のトリフルォ 口酢酸塩 (0. 17mg, 0. 00033mmol, 3. 0%)を得た。
MS m/e (ESI) 397.0 (MH+)
実施例 E— 38.キノリン 6—カルボキシリックアシッド 3— (3—トリフルォロメトキシフ ノキシ)一べンジルアミド
実施例 E— 33と同様の手法により、製造例 E+— 4に記載のキノリン 6—カルボキシ リックアシッド 3—ヒドロキシベンジルアミド (5. Omg, 0. Ol lmmol)および 3—トリフル ォロメトキシフエ-ルポ口ニックアシッド（3. 7mg, 0. 018mmol)から標記化合物の トリフルォロ酢酸塩 (0. 15mg, 0. 00027mmol, 2. 5%)を得た。
MS m/e (ESI) 439.0 (MH+)
実施例 E— 39.キノリン 6—カルボキシリックアシッド （ 3'—フルォロビフ 二ルー 3—ィ ルメチル) アミド
製造例 E+— 8に記載のキノリン 6—カルボキシリックアシッド 3—ブロモベンジルァ ミド (4. Omg, 0. 012mmol)、トルエン（lmL)およびメタノール（0. 25mL)の混合 物に、 2M炭酸ナトリウム水溶液 (0. 5mL)、テトラキス（トリフエ-ルホスフィン)パラジ ゥム（0) (1. 4mg, 0. 0012mmol)および 3 フルオロフェ -ルボ口-ックアシッド（1. 7mg, 0. 012mmol)をカ卩え、 70°Cで 4時間攪拌した。放冷後、水、酢酸ェチル、酢 酸を加え抽出し、飽和食塩水で洗浄後、減圧下溶媒を留去した。残渣を逆相系高速 液体クロマトグラフィー（ァセトニトリル-水系移動層（0. 1%トリフルォロ酢酸含有)を 用いた）にて精製し、標記化合物のトリフルォロ酢酸塩 (0. 47mg, 0. OOlOmmol, 8. 3%)を得た。
MS m/e (ESI) 357.2 (MH+)
実施例 E— 40.キノリン 6—カルボキシリックアシッド 3—ベンジルーベンジルアミド 製造例 E+— 8に記載のキノリン 6—カルボキシリックアシッド 3—ブロモベンジルァ ミド (8. Omg, 0. 023mmol)、ジクロロ（1, 1，一ビス（ジフエ-ルホスフイノ）フエ口セン ) -ッケル（Π) (3. 2mg, 0. 0047mmol)およびテトラヒドロフラン（lmL)の混合物に 、室温でベンジルマグネシウムクロリド（1. 1Mテトラヒドロフラン溶液， 0. 088mL, 0 . 094mmol)を加え、 50°Cで 30分攪拌した。放冷後、水、酢酸ェチルを加え抽出し 、飽和食塩水で洗浄後、減圧下溶媒を留去した。残渣を逆相系高速液体クロマトグ ラフィー（ァセトニトリル-水系移動層（0. 1%トリフルォロ酢酸含有)を用いた）にて精 製し、標記化合物のトリフルォロ酢酸塩 (2. lmg, 0. 0045mmol, 19%)を得た。 MS m/e (ESI) 353.2 (MH+)
実施例 E— 41.キノリン 6—カルボキシリックアシッド 4—ベンジルーベンジルアミド 実施例 E— 40と同様の手法により、製造例 E+— 9に記載のキノリン 6 カルボキシ リックアシッド 4 ブロモベンジルアミド (8. Omg, 0. 023mmol)から標記化合物のト リフルォロ酢酸塩（1. 5mg, 0. 0032mmol, 14%)を得た。
MS m/e (ESI) 353.3 (MH+)
実施例 E— 42.キノリン 6—カルボキシリックアシッド 4—フエネチルーベンジルアミド 実施例 E— 40と同様の手法により、製造例 E+— 9に記載のキノリン 6 カルボキシ リックアシッド 4 ブロモベンジルアミド (8. Omg, 0. 023mmol)およびフエネチルマ グネシゥムクロリド（1. 0Mテトラヒドロフラン溶液， 0. 094mL, 0. 094mmol)から標 記ィ匕合物の卜リフルォロ酢酸塩 (0. 39mg, 0. 00081mmol, 3. 5%)を得た。 MS m/e (ESI) 367.3 (MH+)
実施例 E— 43.キノリン 6—カルボキシリックアシッド 3—シクロプロピルメトキシーベン ジルアミド
製造例 E+— 4に記載のキノリン 6—カルボキシリックアシッド 3—ヒドロキシベンジ ルアミド (87mg, 0. 31mmol)およびテトラヒドロフラン（2mL)の混合液に、 1N水酸 化ナトリウム水溶液 (0. 31mL, 0. 31mmol)をカ卩え、減圧下溶媒を留去した。残渣（ 93mg)の一部（5. Omg)および N, N—ジメチルホルムアミド（lmL)の混合物に、室 温でシクロプロピルメチルブロミド (2. 7mg, 0. 020mmol)および触媒量のヨウ化ナ トリウムを加え、同温で 3時間攪拌した。反応液を逆相系高速液体クロマトグラフィー（ ァセトニトリル-水系移動層（0. 1%トリフルォロ酢酸含有)を用いた）にて精製し、標 記ィ匕合物の卜リフノレ才 P醉酸塩（1. 50mg, 0. 0034mmol, 20%)を得た。
MS m/e (ESI) 333.0 (MH+)
実施例 E— 44. N— (4—ベンジルォキシーベンジル) N '—メトキシーキノリンー 6—カル ボキサミジン
製造例 E+— 10に記載のキノリン 6 カルボチォイツクアシッド 4一べンジルォキシ —ベンジルアミド (57mg, 0. 15mmol)およびァセトニトリル（3mL)の混合物に、 2— ( ブロモメチル）ナフタレン（200mg, 0. 94mmol)をカ卩え、 2時間加熱還流した。放冷 後、減圧下溶媒を留去し、残渣をジェチルエーテルで 3回洗った。得られた粗生成 物（57mg)の一部（29mg)、メトキシルァミン塩酸塩（2. 9mg, 0. 035mmol)、 IN 水酸化ナトリウム水溶液（0. 035mL, 0. 035mmol)および N メチルピロリジノン（1 mL)の混合物を、室温で 25分攪拌した。反応液をそのまま逆相系高速液体クロマト グラフィー（ァセトニトリル-水系移動層（0. 1%トリフルォロ酢酸含有)を用いた）にて 精製し、標記ィ匕合物の 2トリフルォロ酢酸塩（1. 9mg, 0. 0030mmol, 6. 4%)を 得た。
MS m/e (ESI) 398.5 (MH+)
実施例 E— 45. N- (4 ベンジルォキシーベンジル) N '—シァノーキノリンー 6—カルボ キサミジン 製造例 E+— 10に記載のキノリン 6 カルボチォイツクアシッド 4一べンジルォキシ 一べンジルアミド (57mg, 0. 15mmol)およびトルエン（2mL)の混合物に、ベンジル ブロミド (0. 089mL, 0. 74mmol)をカ卩え、加熱還流下、 90分攪拌した。放冷後、減 圧下溶媒を留去し、残渣をジェチルエーテルで 2回洗った。得られた粗生成物（72 mg)の一部（16mg)、シアナミド（20mg, 0. 48mmol)および N メチルピロリジノン（ lmL)の混合物を、 120°Cで 2. 5時間攪拌した。放冷後、反応液をメンブランフィル ターによりろ過し、ろ液をそのまま逆相系高速液体クロマトグラフィー（ァセトニトリル- 水系移動層（0. 1%トリフルォロ酢酸含有)を用いた）にて精製し、標記化合物のトリ フルォロ酢酸塩 (0. 76mg, 0. 0015mmol, 4. 5%)を得た。
MS m/e (ESI) 393.5 (MH+)
実施例 E— 46.キノリン 6 カルボキシリックアシッド 4— (3—クロローベンジルォキシ） —ベンジルアミド
実施例 E— 12と同様の手法を用いて、製造例 E+—1に記載のキノリン 6 カルボキ シリックアシッド 4ーヒドロキシベンジルァミンおよび 3—クロ口べンジルクロリドから標記 化合物のトリフルォロ酢酸塩を得た。
MS m/e (ESI) 403 (MH+)
実施例 E— 47.キノリン 6—カルボキシリックアシッド 4— (3—フルォロ—ベンジルォキ シ）一べンジルアミド
実施例 E— 12と同様の手法を用いて、製造例 E+—1に記載のキノリン 6 カルボキ シリックアシッド 4ーヒドロキシベンジルァミンおよび 3—フルォロベンジルブロミドから 標記化合物のトリフルォロ酢酸塩を得た。
MS m/e (ESI) 387 (MH+)
実施例 E— 48.キノリン 6 カルボキシリックアシッド 4 （ベンゾ「1, 3トジォキソールー 5—ィルメトキシ)—ベンジルアミド
実施例 E— 12と同様の手法を用いて、製造例 E+—1に記載のキノリン 6 カルボキ シリックアシッド 4ーヒドロキシベンジルァミンおよびメタンスルホニックアシッド ベン ゾ [1, 3]ジォキソールー 5—ィルメチルエステルから標記化合物のトリフルォロ酢酸塩 を得た。 Ό
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1H-NMR Spectrum (CDC13) δ (ppm):1.65-1.79(4H, m), 2.47-2.58(4H, m), 4.70(2H, d, J=5.6Hz), 6.36(lH,s), 6.54(1H, t, J=5.6Hz), 7.20-7.35(4H, m), 7.47(1H, dd, J=4.0, 8.0Hz), 8.05(1H, dd, J=2.0, 8.8Hz), 8.13(1H, d, J=8.8Hz), 8.23(1H, dd, J=1.2, 8.0Hz), 8.32(1H, d, J=2.0Hz), 8.97(1H, dd, J=1.2, 4.0Hz).
実施例 E— 52. 6 キノリンカルボキリックアシッド 3 イソブチルベンジルアミド
実施例 E— 49と同様の手法により、 6 キノリンカルボキシリックアシッド（60mg、 0. 3 56mmol)および製造例 146に記載の 3 イソブチルベンジルァミン（58mg, 0. 356 mmol)から標記化合物（75mg, 0. 236mol, 66. 2%)を白色固形物として得た。 JH-NMR Spectrum (CDC13) δ (ppm): 0.90(6H, d, J=6.8Hz), 1.87(1H, dq, J=7.6Hz, 6.8Hz), 2.48(2H, d, J=7.6Hz), 4.69(2H, d, J=6.0Hz), 6.52(1H, t, J=6.0Hz), 7.10— 7.30(4H, m), 7.47(1H, dd, J=4.0, 8.0Hz), 8.05(1H, dd, J=2.0, 8.8Hz), 8.13(1H, d, J=8.8Hz), 8.23(1H, dd, J=1.2, 8.0Hz), 8.32(1H, d, J=2.0Hz), 8,97(1H, dd, J=1.2, 4.0Hz).
実施例 E— 53.キノリン 6—カルボキシリックアシッド 4—ベンジルォキシー 2 フルォ 口—ペンジノレアミド
水素化アルミニウムリチウム (84mg, 2. 2mmol)およびテトラヒドロフラン (2mL)の 混合物に、氷冷下製造例 118に記載の 4 ベンジルォキシー 2 フルオローベンゾ-ト リル (lOOmg, 0. 44mmol)を加え、室温で 1時間攪拌した。氷冷下、水（0. 084mL )、 5N水酸化ナトリウム水溶液（0. 084mL)、水（0. 25mL)を順次加え、室温で 90 分攪拌した。反応液をセライトろ過した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣（9 lmg)およびキノリン— 6 カルボキシリックアシッド（68mg, 0. 39mmol)力ら、実施 例 Q— 6と同様の手法により標記化合物（140mg, 0. 35mmol, 90%)を白色固体 として得た。
JH-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm)： 4.68 (2H, d, J=5.7Hz), 5.05 (2H, s), 6.62 (1H
3
, br s), 6.71-6.78 (2H, m), 7.34-7.43 (6H, m), 7.47 (1H, dd, J=4.3, 8.3Hz), 8.04 (1H, dd, J=2.0, 8.8Hz), 8.15 (1H, d, J=8.8Hz), 8.23—8.25 (1H, m), 8.31 (1H, d, J=2.0Hz), 8.98 (1H, dd, J=1.8, 4.3Hz).
実施例 E— 54.キノリン 6—カルボキシリックアシッド 4—ベンジルォキシー 3—クロ口— ベンジルアミド
実施例 A-171と同様の手法により、実施例 E-8に記載のキノリン- 6-カルボキシリ ックアシッド 4—ベンジルォキシベンジルアミド（200mg, 0. 54mmol)から標記化 合物のトリフルォロ酢酸塩 (29mg, 0. O57mmol, 10%)を得た。
MS m/e (ESI) 403.1 (MH+)
実施例 E— 55.キノリン 6 カルボキシリックアシッド （4 フエノキシ ピリジン 2—ィ ルメチル)—アミド
実施例 L 4と同様の手法により、 6 キノリンカルボキシリックアシッド（52mg, 0. 30 mmol)および製造例 7に記載の C (4 フエノキシ ピリジン 2 ィル)ーメチルァミン (60mg, 0. 30mmol)から標記化合物（9mg, 8%)を無色油状物として得た。
JH-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm)： 4.74(2H, d, J=4.4Hz), 6.79(1H, dd, J=2.4Hz,
3
5.6Hz), 6.88(1H, d, J=2.4Hz), 7.10-7.12(2H, m), 7.43-7.49(4H, m), 7.81(1H, brs), 8.14-8.19(2H, m), 8.26— 8.28(1H, m), 8.40— 8.44(2H, m), 8.99— 9.0(1H, m).
実施例 E— 56.キノリン 6 カルボキシリックアシッド（6 フエノキシ ピリジン 2—ィル メチル)一べンジルアミド
実施例 L 4と同様の手法により、 6 キノリンカルボキシリックアシッド（56mg, 0. 32 5mmol)および製造例 16に記載の C— (6—フエノキシ ピリジン 2 ィル) メチルアミ ン（65mg, 0. 325mmol)力も標記化合物（32mg, 28%)を無色油状物として得た。 1H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm)： 4.73(2H, d, J=4.4Hz), 6.89— 6.91(1H, m),
3
7.04-7.06(lH, m), 7.21-7.23(2H, m), 7.30— 7.34(1H, m), 7.44-7.52(3H, m), 7.64(1H, brs), 7.65— 7.68(1H, m), 7.73-7.77(lH, m), 8.11(1H, d, J=8.4Hz), 8.26(1H, d, J=8.0Hz), 8.32(1H, d, J=1.6Hz), 9.01— 9.03(1H, m).
実施例 E— 57.キノリン 6—カルボキシリックアシッド （1—ベンジルー 1H—ピロ一ルー 3 ィルメチル) アミド
製造例 57に記載の 1一べンジルー 1H ピロ一ルー 3 カルバルデヒド (800mg, 4. 3 'Ρ 'Ηΐ) ΖΓ8 '(zH8"8=f 'P 'Ηΐ) WT8 '(ZH0"8 '0· =ί" 'PP 'Ηΐ) 8S'Z '(ω 'HS) SZ'L-fVL '(s 'Ηΐ) SZ-9 '(s 'Ηΐ) f9'9 '(s 'Ηΐ) 96'S '(zH9"S=f 'P 'HZ) IZ'f '(zH9"Z=f ' 'ΗΖ) £0'f
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£90 0請 Zdf/ェ:) d οοε 6.0CC0/S00Z OAV J=8.8Hz), 8.43 (1H, d, J=8.0Hz), 8.50 (1H, s), 8.90 (1H, t, J=5.6Hz), 8.95—8.99 (1H, m).
実施例 E— 60.キノリン 6 カルボキシリックアシッド （1 ベンジルォキシー 1H ピロ 一ルー 3 -ィルメチル)—アミド
製造例 64に記載の（ 1 ベンジルォキシー 1H—ピロ一ルー 3 ィル) メタノール (168 mg, 0. 828mmol)、フタルイミド（130mg, 0. 869mmol)およびトリフエ-ルホスフ イン（230mg, 0. 869mmol)のジクロロメタン溶液に、 0°Cでジェチルァゾジカルボ キシレート（154mg, 0. 869mmol)を滴下した後、室温で 8分攪拌した。反応溶液 に NHシリカゲルをカ卩ぇ溶媒を減圧留去し吸着させ、 NHシリカゲルカラムクロマトダラ フィー (へキサン:酢酸ェチル =4 : 1)にて精製し、無色油状物（lOOmg)を得た。この 油状物（lOOmg)にエタノール（5mL)およびヒドラジン一水和物（0. lmL)を加え、 加熱還流下、 15分攪拌した。反応液を室温に戻し、固体を濾去した後、溶媒を留去 し、 C—(l ベンジルォキシー 1H ピロ一ルー 3 ィル)メチルァミンを含有する油状物（ 80mg)を得た。この油状物（80mg)およびキノリン— 6 カルボキシリックアシッドから 実施例 Q— 6と同様の手法により、標記化合物（31mg, 0. 086mmol)を無色油状物 として得た。
JH-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm)： 4.28 (2H, d, J=5.6Hz), 5.11 (2H, s), 5.86
6
-5.89 (1H, m), 6.78— 6.81 (1H, m), 6.88—6.91 (1H, m), 7.34-7.42 (5H, m), 7.59 (1H, dd, J=4.0, 8.0Hz), 8.04 (1H, d, J=8.8Hz), 8.16 (1H, d, J=8.8Hz), 8.44 (1H, d, J=8.0Hz), 8.49 (1H, s), 8.92— 8.98 (2H, m).
実施例 E— 61.キノリン 6—カルボキシリックアシッド （1—フエ二ルー 1H ピロ一ルー 3 ィルメチル) アミド
実施例 Q— 6と同様の手法で、製造例 74に記載の C一（1 フエ二ルー 1H—ピロール 3 ィル)ーメチルァミン（150mg, 0. 87mmol)およびキノリンー6 カルボキシリック シッ (150mg, 0. 87mmol)力ら標記ィ匕合物（136mg, 0. 415mmol, 47. 8% )を白色固体として得た。
JH-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm)： 4.42 (2H, d, J=5.6Hz), 6.28—6.31 (1H,
6
m), 7.18-7.24 (1H, m), 7.29-7.35 (2H, m), 7.40-7.45 (2H, m), 7.50-7.65 (2H, m), 7.59 (IH, dd, J=4.0, 8.0Hz), 8.05 (IH, d, J=8.8Hz), 8.20 (IH, dd, J=2.0, 8.8Hz), 8.43-8.48 (IH, m), 8.53 (IH, d, J=2.0Hz), 8.96 (IH, dd, J=1.6, 4.0Hz), 9.01 (IH, t, J=5.6Hz).
実施例 E— 62.キノリン 6—カルボキシリックアシッド （2—ベンジルー 2H—テトラゾー ルー 5—ィルメチル) アミド
製造例 E— 1に記載のキノリン 6 カルボキシリックアシッド シァノメチルーアミド (42 Omg, 2. Ommol)の N, N—ジメチルホルムアミド（15mL)溶液に、アジ化ナトリウム（ 260mg, 4. Ommol)および塩化アンモ-ゥム（210mg, 4. Ommol)を懸濁させ、 1 00°Cで 12時間攪拌した。得られたキノリン 6 カルボキシリックアシッド （2H—テトラ ゾールー 5—ィルメチル）アミドを含有する溶液の半分量の溶液にベンジルブロミド（0. 12mL, 1. Ommol)および炭酸カリウム（400mg, 3. Ommol)を加え、 50。Cで 20分 攪拌した。反応溶液に水と酢酸ェチルを加え分配し、有機層に NHシリカゲルを加え 溶媒を減圧留去して吸着させ、 NHシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標 記化合物（20mg, 0. 058mmol)を白色固体として得た。
JH-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm)： 4.78 (2H, d, J=5.6Hz), 5.92 (2H, s), 7.34
6
-7.43 (5H, m), 7.62 (IH, dd, J=4.0, 8.4Hz), 8.09 (IH, d, J=8.8Hz), 8.19 (IH, dd, J=2.0, 8.8Hz), 8.48 (IH, dd, J=1.2, 8.4Hz), 8.54 (IH, d, J=2.0Hz), 9.00 (IH, dd, J=1.2, 4.0Hz), 9.44 (IH, t, J=5.6Hz).
実施例 E— 63.キノリン 6 カルボキシリックアシッド （2 フエノキシ チアゾールー 5 —ィルメチル)—アミド
実施例 A-26と同様の手法により、製造例 117に記載の C- (2-フエノキシ-チアゾ 一ルー 5 ィル)ーメチルァミン（lOmg, 50 μ mol)およびキノリン 6 カルボキシリック アシッド（l lmg, 60 mol)から標記化合物（17mg, 46 μ mol, 91%)を白色固体 として得た。
1H-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm)： 4.55 (2H, d, J=5.7Hz), 7.23 (IH, s), 7.27-
6
7.31 (3H, m), 7.45 (2H, dd, J=7.2, 8.8Hz), 7.59 (IH, dd, J=4.2, 8.8Hz), 8.06 (IH, d, J=8.8Hz), 8.14 (IH, dd, J=1.8, 8.8Hz), 8.46 (IH, d, J=7.1Hz), 8.5 (IH, d, J=1.8Hz), 8.97 (IH, dd, J=1.7, 4.2Hz), 9.39 (IH, t, J=5.7Hz). 実施例 E— 64.キノリン 6 カルボキシリックアシッド （5— (3—シァノ—フエノキシ）ーチ ォフェン 2—ィルメチル) アミド
製造例 17に記載の C— (5— (3—ブロモフエノキシ)ーチォフェン 2 ィル)ーメチルァ ミン（200mg, 0. 703mmol)および 6 キノリンカルボキシリックアシッド（123mg, 0. 703mmol)のテトラヒドロフラン（5mL)溶液に、ベンゾトリァゾールー 1ーィルォキシトリ ス（ジメチルァミノ）ホスホ-ゥム へキサフルォロホスフェート（373mg, 0. 844mmol )およびトリェチルァミン (0. 2mL, 1. 41mmol)を加え、室温で 2時間撹拌した。反 応液に酢酸ェチルと水をカ卩ぇ分配し、有機層を水で洗浄後、無水硫酸マグネシウム で乾燥した。溶媒を留去し、残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン： 酢酸ェチル系）で精製し、キノリン 6—カルボキシリックアシッド （5— (3—ブロモフエノ キシ)ーチォフェン 2ィルメチル) アミドおよび脱ブロモ体の混合物（ 170mg, 55%) を無色油状物として得た。
次に、窒素雰囲気下、キノリン 6—カルボキシリックアシッド （5— (3—ブロモフエノ キシ)ーチォフェン 2ィルメチル) アミドおよび脱ブロモ体の混合物（130mg, 0. 30 3mmol)の N, N—ジメチルホルムアミド（5. OmL)溶液に、ジンク シアニド（71mg, 0. 605mmol)およびテトラキス（トリフエ-ルホスフィン）パラジウム（0) (70mg, 0. 0 61mmol)をカ卩え、 100°Cで 1時間撹拌し、 140°Cで 3時間撹拌した。反応液を室温 まで戻し、反応液に酢酸ェチルと水を加え分配し、有機層を水で洗浄し、無水硫酸 マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去した後、残渣を NHシリカゲルカラムクロマトダラ フィー（へキサン:酢酸ェチル系）で精製し、標記化合物（25mg, 21%)を無色油状 物として得た。
1H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm)： 4.80(2H, d, J=5.2Hz), 6.49(1H, d, J=4.0Hz),
3
6.68(1H, brs), 6.85(1H, d, J=3.6Hz), 7.30-7.45(4H, m), 7.48(1H, dd, J=4.4, 8.4Hz), 8.07(1H, dd, J=2.0, 8.8Hz), 8.17(1H, d, J=8.8Hz), 8.24— 8.27(1H, m), 8.35(1H, d, J=2.0Hz), 8.99-9.0K1H, m).
実施例 E— 65.キノリン 6 カルボキシリックアシッド （5— (3—フルオロフエノキシ)チォ フェン 2—ィルメチル)アミド
実施例 Q— 6と同様の手法により、製造例 23に記載の C (5— (3 フルオロフエノキシ )チォフェン— 2 ィル)メチルァミンおよび 6 キノリンカルボキシリックアシッド力も標記 化合物 (lOOmg, 0. 265mmol, 29. 4%)を赤褐色油状物として得た。
1H-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm)： 4.59 (2H, d, J=5.6Hz), 6.59 (1H, d,
6
J=3.6Hz), 6.84 (1H, d, J=3.6Hz), 6.90-7.7.02 (3H, m), 7.39 (1H, ddd, J=8.0, 8.0, 8.0Hz), 7.60(1H, dd, J=4.0, 8.0Hz), 8.06(1H, d, J=8.8Hz), 8.16 (1H, dd, J=1.6, 8.8Hz), 8.45 (1H, d, J=8.0Hz), 8.51 (1H, s), 8.97(1H, d, J=4.0Hz), 9.37(1H, t, J=5.6Hz).
実施例 E— 66.キノリン 6 カルボキシリックアシッド （5 フ ノキシチオフ ン 2—ィ ルメチル)アミド
フエノール (7g,74mmol)のジメチルスルホキシド (40mL)溶液に水素化ナトリウム (3 g, 74mmol, 60% in oil)をカ卩え、室温で 10分攪拌し、さらに 5—二トロチォフェン 2 カルバルデヒド（10g, 64mmol)をカ卩え、 15分攪拌した。反応溶液に水と酢酸ェ チルを加え分配し、有機層を 2N水酸ィ匕ナトリウム水溶液で 2回、水で 3回洗浄した後 、シリカゲルを敷いたグラスフィルターに通し、酢酸ェチルで溶出した。溶媒を減圧留 去して、 5 フエノキシチォフェン 2 カルバルデヒドを含有する黄色油状物 (500mg) を得た。この油状物 (500mg)を 7Nアンモニア Zメタノール溶液 (30mL)に溶解し、ラ ネーニッケル（1. 5g)を加え、水素雰囲気下で終夜攪拌した。セライトろ過してラネー ニッケルを除去した後、ろ液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸 ェチルつ ヽで酢酸ェチル：メタノール =4 : 1)で精製し C (5 フエノキシチォフェン 2 ィル)メチルァミンを含む褐色油状物 (40mg)を得た。
次いで、得られた油状物（40mg, 0. 195mmol)および 6 キノリンカルボキシリック アシッド（41mg, 0. 234mmol)の N, N—ジメチルホルムアミド (5mL)溶液にベンゾト リアゾールー 1ーィルートリス（ジメチルァミノ）ホスホ-ゥム へキサフルォロホスフエ一ト( lOOmg, 0. 234mmol)および卜リエチルァミン (0. 054mL, 0. 39mmol)を加え、 6 0°Cで 30分攪拌した。反応溶液に水と酢酸ェチルを加え分配し、有機層を水で 2回 洗浄し、その有機層に NHシリカゲルを加え溶媒を減圧留去し吸着させ、 NHシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン：酢酸ェチル = 3： 1ついで 1： 1つ!、で酢酸ェ チル)にて精製した。溶媒を減圧留去した後、残渣にジェチルエーテルを加え生成し
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£90 0請 Zdf/ェ:) d SOS 6.0CC0/S00Z OAV 実施例 E— 69.キノリン 6 カルボキシリックアシッド （4— (3—フルオローフエノキシ) チオフ ン 2—ィルメチル) アミド
実施例 Q— 6と同様の手法により、製造例 35に記載の C (4 (3—フルオロフエノキ シ）チォフェン 2 ィル)メチルァミン (35mg, 0. 16mmol)および 6—キノリンカルボキ シリックアシッド（33mg, 0. 19mmol)力ら標記ィ匕合物（24mg, 0. 063mmol, 39. 7%)を白色固体として得た。
JH-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm)： 4.63 (2H, d, J=6.0Hz), 6.83—6.97 (5H,
6
m), 7.38 (IH, ddd, J=8.0, 8.0, 8.0Hz), 7.60 (IH, dd, J=4.4, 8.0Hz), 8.07 (IH, d, J=8.8Hz), 8.17 (IH, dd, J=2.0, 8.8Hz), 8.47 (IH, dd, J=2.0, 8.0Hz), 8.53 (IH, d, J=2.0Hz), 8.97 (IH, dd, J=2.0, 4.4Hz), 9.39 (IH, t, J=6.0Hz).
実施例 E— 70.キノリン 6—カルボキシリックアシッド （5—ベンジルーチォフェン 2— ィルメチル) アミ
実施例 Q— 6と同様の手法により、キノリン 6 カルボキシリックアシッド（46mg, 0. 27mmol)および製造例 42に記載の C— (5—べンジルーチォフェン 2 ィル) メチル ァミン (54mg, 0. 27mmol)から標記化合物 (40mg,0. l l lmmol,41. 3 %)を白色 固体として得た。
JH-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm)： 4.04 (2H, s), 4.57 (2H, d, J=5.6Hz), 6.71
6
(IH, d, J=3.6Hz), 6.84 (IH, d, J=3.6Hz), 7.14-7.30 (5H, m), 7.58 (IH, dd, J=4.0, 8.4Hz), 8.04 (IH, d, J=8.8Hz), 8.14 (IH, dd, J=2.0, 8.8Hz), 8.44 (IH, dd, J=2.0, 8.4Hz), 8.49 (IH, d, J=2.0Hz), 8.96 (IH, dd, J=2.0, 4.0Hz), 9.29 (IH, t, J=5.6Hz). 実施例 E— 71.キノリン 6—カルボキシリックアシッド （5— (3—クロ口—ベンジル)ーチォ フェン 2—ィルメチル) アミド
実施例 Q— 6と同様の手法により、製造例 45に記載の C (5— (3—クロローベンジル） — 2 ィル)ーメチルァミン（50mg, 0. 21mmol)および 6—キノリンカルボキシリックァシ ッ (40mg, 0. 23mmol)力ら標記ィ匕合物（73mg, 0. 18mmol, 85. 7%)を白色 固体として得た。
JH-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm)： 4.07 (2H, s), 4.58 (2H, d, J=5.2Hz), 6.74
6
(IH, d, J=2.4Hz), 6.84 (IH, d, J=2.4Hz), 7.17-7.34 (4H, m), 7.59 (IH, dd, J=4.0, 8.4Hz), 8.05 (1H, d, J=8.4Hz), 8.14 (1H, d, J=8.4Hz), 8.44 (1H, d, J=8.4Hz), 8.49 (1H, s), 8.95 (1H, d, J=4.0Hz), 9.30(1H, t, J=5.2Hz).
実施例 E— 72.キノリン 6 カルボキシリックアシッド （5— (3—フルオローベンジル) チォフェン 2—ィルメチル) アミド
実施例 A— 146と同様の手法を用いて、キノリン 6 カルボキシリックアシッド（43m g, 0. 248mmol)および製造例 53に記載の 5—（3 フルオローベンジル)ーチォフエ ン— 2 カルバルデヒド（50mg, 0. 226mmol)から標記化合物（75mg, 0. 199mm ol, 80. 2%)を淡褐色固体として得た。
JH-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm)： 4.08 (2H, s), 4.58 (2H, d, J=5.6Hz), 6.74
6
(1H, d, J=3.2Hz), 6.85 (1H, d, J=3.2Hz), 6.98— 7.10 (3H, m), 7.28-7.35 (1H, m), 7.59 (1H, dd, J=4.0, 8.0Hz), 8.05 (1H, d, J=8.8Hz), 8.15 (1H, dd, J=1.6, 8.8Hz), 8.44 (1H, d, J=8.0Hz), 8.49 (1H, d, J=1.6Hz), 8.95— 8.99 (1H, m), 9.30 (1H, t, J=5.6Hz).
実施例 E— 73.キノリン 6—カルボキシリックアシッド （5— (5—メチルーチォフェン 2 ィルメチル)ーチォフェン 2—ィルメチル) アミド
製造例 67に記載の（5—（5—メチルーチォフェン 2 ィルメチル)ーチォフェン 2—ィ ル）—メタノール（640mg, 2. 86mmol)、フタルイミド（420mg, 2. 86mmol)および トリフエ-ルホスフィン（750mg, 2. 86mmol)のテトラヒドロフラン（7mL)溶液に、 0 °Cでジェチルァゾジカルボキシレート（500mg, 2. 86mmol)を滴下し、ついで室温 で 15分攪拌した。反応溶液に水と酢酸ェチルを加え分配し、シリカゲルを加え溶媒 を減圧濃縮し吸着させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン：酢酸ェチル = 8 : 1)にて精製した。溶媒を減圧留去し褐色固体（360mg、 1. 02mmol, 35. 6%) を得た。
得られた固体（360mg)にエタノール（5mL)およびヒドラジン一水和物（180mg、 3 . 06mmol)を加え、 90°Cで 20分攪拌した。室温に戻し固体を濾去し、 C— 5— (5—メ チルーチォフェン 2—ィルメチル)ーチォフェン 2—ィル)ーメチルァミン含有する淡黄 色油状物（200mg、 0. 896mmol, 89. 6%)を得た。この油状物（200mg, 0. 896 mmol)およびキノリン 6 カルボキシリックアシッド（160mg, 0. 896mmol)力ら実
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'(ω 'Ηΐ) T0"6-Z6"8 '(ΖΗ0 =1" 'Ρ 'Ηΐ) ¾·8 '^ΗΥ8=ί 'Ρ 'Ηΐ) LVS '(ZH8"8 Ό'Ζ=ί 'ΡΡ 'Ηΐ) 8Γ8 '(zH8"8=f 'Ρ 'Ηΐ) 80·8 '(W8 '0· =ί" 'ΡΡ 'Ηΐ) Ϊ9"Ζ '^ΗΖτ=ί 'Ρ 'Ηΐ) 98·9 '(zH2"S=f 'Ρ 'Ηΐ) SZ'9 ^ΗΖ'Ζ=ΐ 'Ρ 'Ηΐ) 69·9 '(ω 'Ηΐ) 29"9-8S"9 '(zH9"S=f 'Ρ 'ΗΖ) ΐ9· '(s Ή2) 0 '(s Ήε) SS'S： (radd) 9 ( p-OS^a) mar sds H N-H
£90 0請 Zdf/ェ:) d 80S 6.0CC0/S00Z OAV 製造例 81に記載の 5—べンジルォキシーチォフェン 2 カルボ-トリル（30mg, 0. 14mmol)のテトラヒドロフラン（3mL)溶液に水素化アルミニウムリチウム（21mg, 0. 557mmol)を加え、室温で 1. 5時間攪拌した。反応混合物にフッ化ナトリウム（240 mg, 5. 72mmol)をカ卩え， 2時間攪拌した後、氷冷下 10%含水テトラヒドロフラン（2 mL)を加えた。反応混合物をセライト濾過し、ろ液を濃縮し C (5—ベンジルォキシー チォフェン 2 ィル)メチルァミン（32mg, 0. 147mmol)を粗生成物として得た。こ のものおよびキノリン 6 カルボキシリックアシッド（26mg, 0. 15mmol)から実施例 H— 1と同様の方法にて標記化合物（3mg, 0. 008mmol, 5. 4%)を得た。
JH-NMR Spectrum (CDC13) δ (ppm)： 4.74 (2H, d, J=4.4Hz), 5.09 (2H, s), 6.15 (1H, d, J=4.0Hz), 6.52-6.62 (1H, m), 6.71 (1H, d, J=4.0Hz), 7.32-7.47 (5H, m), 7.50 (1H, dd, J=4.0, 8.4Hz), 8.07 (1H, dd, J=2.0, 8.8Hz), 8.18 (1H, d, J=8.8Hz), 8.27 (1H, dd, J=1.6, 8.4Hz), 8.34 (1H, d, J=2.0Hz), 9.02 (1H, dd, J=1.6, 4.0Hz). 実施例 E— 77.キノリン 6—カルボキシリックアシッド （5— (3—クロローフエノキシ)ーチ ォフェン 2—ィルメチル) アミド
実施例 E— 24と同様の手法により、実施例 A— 73に記載の C (5— (3 クロローフエノ キシ)ーチォフェン 2 ィル)ーメチルァミン（30mg, 0. 13mmol)およびキノリン 6— カルボキシリックアシッド（22mg, 0. 13mmol)から標記化合物（9. 53mg)を逆相系 高速液体クロマトグラフィー（ァセトニトリル-水系移動相（0. 1%トリフルォロ酢酸含 有)を用いた。 )によりトリフルォロ酢酸塩として得た。
MS m/e (ESI) 395.35(MH+)
実施例 E— 78. 6 キノリンカルボキシリックアシッド （5—（2 メチルプロぺニル）チォ フェン 2—ィルメチル）アミド
実施例 E— 49と同様の手法により、 6 キノリンカルボキシリックアシッド（15mg、 0. 0 83mmol)および製造例 145に記載の C (5— (2 メチルプロべ-ル)ーチォフェン 2 ーィノレ)ーメチノレ ミン（14mg, 0. 083mmol)力ら標記ィ匕合物（15mg, 0. 0466mm ol, 56. 1%)を白色固形物として得た。
JH-NMR Spectrum (CDC13) δ (ppm):1.91(3H, s), 1.96(3H, s), 4.83(2H, d, J=5.2Hz), 6.33(1H, s), 6.62(1H, t, J=5.2Hz), 6.75(1H, d, J=3.6Hz), 6.96(1H, d, J=3.6Hz), 7.47(1H, dd, J=4.0, 8.0Hz), 8.05(1H, dd, J=2.0, 8.8Hz), 8.13(1H, d, J=8.8Hz), 8.23(1H, dd, J=1.2, 8.0Hz), 8.32(1H, d, J=2.0Hz), 8,97(1H, dd, J=1.2, 4.0Hz). 実施例 E— 79.キノリン 6 カルボキシリック アシッド （5— (2 フルオローフ ノキシ） ーチォフェンー2—ィルメチル) アミド
1H-NMR Spectrum (CDC13) δ (ppm): 4.55 (2H, d, J=6.0Hz), 6.47 (IH, d, J=4.0Hz), 6.78 (IH, d, J=3.6Hz), 7.16-7.26 (3H, m), 7.32-7.39 (IH, m), 7.59 (IH, dd, J=4.0, J=8.0Hz), 8.06 (IH, d, J=8.8Hz), 8.15 (IH, dd, J=2.0, J=8.8Hz), 8.45 (IH, d, J=8.0Hz), 8.51 (IH, d, J=2.0Hz), 8.95—8.98 (IH, m), 9.35 (IH, t, J=6.0Hz).
実施例 E— 80.キノリン 6 カルボキシリック アシッド （5 ピリジン 2—ィルメチルー チォフェン 2—ィルメチル) アミド
JH-NMR Spectrum (CDC13) δ (ppm): 4.20 (2H, s), 4.60 (2H, d, J=5.6Hz), 6.77 (IH, d, J=3.2Hz), 6.86 (IH, d, J=3.2Hz), 7.22 (IH, dd, J=5.2, J=7.6Hz), 7.31 (IH, d, J=7.6Hz), 7.61 (IH, dd, J=4.0, 8.0Hz), 7.71 (IH, ddd, J=1.6, J=7.6, J=7.6Hz), 8.07 (IH, d, J=8.0Hz), 8.17 (IH, dd, J=2.0, J=8.0Hz), 8.42—8.51 (2H, m), 8.52 (IH, d, J=2.0Hz), 8.98 (IH, dd, J=1.2, J=4.0Hz), 9.32 (IH, t, J=5.6Hz).
実施例 E— 81.キノリン 6 カルボキシリック アシッド （5—べンゾ「1. 3トジォキソー ルー 5—ィルメチルーチォフェン 2 ィルメチル） アミド
JH-NMR Spectrum (CDC13) δ (ppm): 3.97 (2H, s), 4.59 (2H, d, J=6.0Hz), 5.95 (2H, s), 6.69-6.75 (2H, m), 6.78-6.87 (3H, m), 7.61 (IH, dd, J=4.4, J=8.4Hz), 8.07 (IH, d, J=8.8Hz), 8.17 (IH, dd, J=2.0, J=8.8Hz), 8.46 (IH, dd, J=1.6, J=8.4Hz), 8.51
(IH, d, J=2.0Hz), 8.98 (IH, dd, J=1.6, J=4.4Hz), 9.31 (IH, t, J=6.0Hz).
実施例 E— 82.キノリン 6—カルボキシリックアシッド （5— (3—ヒドロキシーフ ノキシ） ーチォフェンー2—ィルメチル) アミド
製造例 18に記載の C— (5— (3—べンジルォキシーフエノキシ)—チォフェン 2 ィル） ーメチルァミン（180mg, 0. 578mmol)および 6 キノリンカルボキシリックアシッド（1 OOmg, 0. 578mmol)のテトラヒドロフラン（5mL)溶液にベンゾトリァゾールー 1ーィル ォキシトリス（ジメチルァミノ）ホスホ-ゥム へキサフルォロホスフェート（307mg, 0. 6 94mmol)およびトリェチルァミン（0. 16mL, 1. 16mmol)を加え、室温で終夜撹拌 した。反応液に酢酸ェチルと水を加え分配し、有機層を水で洗浄後、無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ へキサン：酢酸ェチル系）で精製し、キノリン 6—カルボキシリックアシッド （5— (3— ベンジルォキシーフエノキシ）ーチォフェン 2 ィルメチル) アミド（73mg, 27%)を淡 黄色固体として得た。
得られたキノリン 6—カルボキシリックアシッド （5— (3—ベンジルォキシーフエノキシ )—チォフェン— 2—ィルメチル)—アミド（73mg, 0. 156mmol)にトリフルォロ酢酸（1. OmL)およびチオア-ノール（100 μ 1)を加え、室温で 30分撹拌した。反応液を飽和 炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した後、酢酸ェチルで抽出し、無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣を ΝΗシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェ チル:メタノール系）で精製し、標記化合物 (47mg, 80%)を無色固体として得た。 JH-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm)： 4.73(2H, d, J=5.6Hz), 6.39(1H, d, J=3.6Hz),
3
6.59-6.62(2H, m), 6.64— 6.67(1H, m), 6.74(1H, d, J=3.6Hz), 6.83(1H, brs), 7.17(1H, t, J=8.4Hz), 7.49(1H, dd, J=4.4, 8.4Hz), 8.05(1H, dd, J=2.0, 8.4Hz), 8.14(1H, d, J=8.4Hz), 8.24— 8.26(1H, m), 8.33(1H, d, J=2.0Hz), 8.98— 8.99(1H, m). 実施例 F— 1.シンノリンー 6 カルボキシリックアシッド 3 フエノキシ一べンジルアミド 製造例 F— 4に記載のシンノリンー 6 カルボキシリックアシッド メチルエステル（16m g, 0. 085mmol)のエタノール（lmL)溶液に IN水酸化ナトリウム水溶液（0. 7mL) を加え、室温で 2時間攪拌した。反応混合物に 1N塩酸を加え pHを 4に調整し、トル ェンを加え、減圧濃縮した。得られた残渣の N, N—ジメチルホルムアミド（2mL)溶液 に製造例 4に記載の 3 フエノキシベンジルァミン（17mg, 0. 085mmol)、ベンゾト リアゾールー 1 ィルォキシトリス（ジメチルァミノ）ホスホ-ゥム へキサフルォロホスフエ ート（48mg, 0. 108mmol)およびトリェチルァミン（24 1, 0. 172mmol)を加え、 室温にて 14時間攪拌した。反応混合物に水を加え酢酸ェチルで抽出し、有機層を 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後濃縮した。残渣を逆相系高速液体クロマトグ ラフィー（ァセトニトリル-水系移動相（0. 1%トリフルォロ酢酸含有)を用いた）にて精 製し、標記化合物（4. 4mg, 0. 0093mmol, 11%)をトリフルォロ酢酸塩として得 MS m/e(ESI) 356.44 (MH+)
実施例 G— 1.イソキノリン 6—カルボキシリックアシッド 3 フエノキシベンジルアミド 実施例 L 4と同様の手法により、製造例 G— 1に記載のイソキノリン 6 カルボキシ リックアシッド（5mg, 0. 0289mmol)および製造例 4に記載の 3—フエノキシベンジル ァミン（6mg, 0. 0289mmol)から標記化合物（3. 4mg, 33%)を無色油状物として 得た。
JH-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm)： 4.70(2H, d, J=5.6Hz), 6.57(1H, brs), 6.94—
3
6.96(1H, m), 7.02-7.04(3H, m), 7.11 - 7.15(2H, m), 7.32-7.37(3H, m), 7.72- 7.74(1H, m), 7.96-7.98(lH, m), 8.05— 8.07(1H, m), 8.26(1H, s), 8.61— 8.62(1H, m), 9.32— 9.33(1H, m).
実施例 H— 1.キナゾリン 6—カルボキシリックアシッド 3 フエノキシベンジルアミド 製造例 H— 3で得られたキナゾリン 6 カルボキシリックアシッド（9mg, 0. 052m mol)の N, N—ジメチルホルムアミド（3mL)溶液に、製造例 4記載の 3—フ ノキシベ ンジルァミン（1 lmg, 0. O52mmol)、ベンゾトリァゾールー 1 ィルォキシトリス（ジメ チルァミノ）ホスホ-ゥム へキサフルォロホスフェート（28mg, 0. 062mmol)およ びトリエチルァミン（17 1, 0. 125mmol)をカ卩え、室温にて 2日間攪拌した。反応 混合物に水を加え酢酸ェチルで抽出し、濃縮した。残渣を NHシリカゲルカラムクロ マトグラフィー（へキサン-酢酸ェチル系）で精製し、標記化合物（1 lmg, 0. 031m mol, 50%)を得た。
1H-NMR Spectrum (CD30D) δ (ppm)： 4.62 (2H, s), 6.88 (IH, dd, J=8.0, 1.2Hz), 6.98 (2H, dd, J=1.2, 8.0Hz), 7.09 (IH, s), 7.07 (IH, dd, J=7.6, 8.0Hz), 7.15 (IH, d, J=7.6Hz), 7.29-7.35 (3H, m), 8.10 (IH, d, J=8.8Hz), 8.40 (IH, dd, J=2.0, 8.8Hz), 8.57 (IH, d, J=2.0Hz), 9.32 (IH, s), 9.61 (IH, s).
実施例 I 1.キノキサリン 6—カルボキシリックアシッド 3—フ ノキシベンジルアミド 製造例 I 1に記載のキノキサリン 6 カルボキシリックアシッド (15mg, 0. 063mm ol)および製造例 4に記載の 3—フエノキシベンジルァミン（13mg, 0. 063mmol)の N, N—ジメチルホルムアミド（2mL)溶液に、ベンゾトリァゾールー 1 ィルォキシトリス（ ピロリジノ）ホスホ-ゥム へキサフルォロホスフェート（36mg, 0. 069mmol)およ びトリエチルァミン（19 1, 0. 14mmol)を加え、室温にて 24時間攪拌した。反応 混合物を濃縮し、残查を逆相系高速液体クロマトグラフィー（ァセトニトリル一水系移 動相（0. 1%トリフルォロ酢酸含有)を用いた）にて精製し、標記化合物（12mg, 0. 025mmol,40%)をトリフルォロ酢酸塩として得た。
MS m/e(ESI) 356.37(MH+)
実施例 T 1.「1. 81ナフチリジン 3—カルボキシリックアシッド 3 フ ノキシベンジル ∑^£
製造 ί¾ [ 7に記載の [1, 8]ナフチリジン 3 カルボキシリックアシッド ェチルエス テル (8. Img, 0. 040mmol)、水酸ィ匕リチウム 一水和物 (3. 4mg, 0. 080mmol )にテトラヒドロフラン（lmL)、メタノール（0. lmL)および水（0. lmL)をカ卩え、 50°C で 1時間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、得られた残渣および 3 フエノキシベンジ ルァミン (5. Omg, 0. 025mmol)を、実施例 Q— 6と同様の手法により反応させ、標 記化合物のトリフルォロ酢酸塩 (3. 7mg, 0. 0079mmol, 20%)を得た。
MS m/e (ESI) 356.3 (MH+)
実施例 K 1. 2—メチルーベンゾォキサゾールー 6—カルボキシリックアシッド 3—フエノ キシペンジノレアミド
実施例 Η— 1と同様の手法により、製造例 Κ 2に記載の 2—メチルーベンゾォキサゾ 一ルー 6 カルボキシリックアシッド（15mg, 0. 085mmol)および製造例 4に記載の 3 —フエノキシベンジルァミン（17mg, 0. 085mmol)から標記化合物（22mg, 0. 061 mmol, 72%)を得た。
1H-NMR Spectrum (CD30D) δ (ppm)： 2.66 (3H, s), 4.56 (2H, s), 6.80—7.15 (6H, m), 7.22-7.78 (3H, m), 7.62-7.68 (1H, m), 7.81-7.86 (1H, m), 8.00—8.04 (1H, m), 9.08(1H, brs).
実施例 L— 1.ベンゾチアゾールー 6—カルボキシリックアシッド （5— (3—フルオローベン ジル) フラン 2—ィルメチル) アミド
実施例 H— 1と同様の手法 (ただし、反応温度のみ 60°Cに変更した）により、ベンゾ チアゾールー 6 カルボキシリックアシッド（188mg, 1. O5mmol)および製造例 84に 記載の C— (5— (3 フルオローベンジル) フラン— 2 ィル)ーメチルァミン（236mg, 1 . 15mmol)から標記化合物（290mg, 0. 791mmol, 76%)を得た。
1H-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm)： 3.96 (2H, s), 4.43 (2H, d, J=5.2Hz), 6.06
6
(IH, d, J=3.2Hz), 6.20 (IH, d, J=3.2Hz), 7.00-7.09 (3H, m), 7.29-7.36 (IH, m), 7.99 (IH, dd, J=1.6, 8.4Hz), 8.12 (IH, d, J=8.4Hz), 8.64 (IH, d, J=1.6Hz), 9.07 (IH, t, J=5.2Hz), 9.51 (IH, s).
実施例 L 2.ベンゾチアゾールー 6 カルボキシリックアシッド 4 ベンジルォキシべ ンジルアミド
実施例 E—8と同様の手法を用いて、ベンゾチアゾールー 6—カルボキシリックアシッド (42mg, 0. 234mmol)および製造例 1に記載の 4—ベンジルォキシベンジルァミン（ 50mg, 0. 234mmol)から標記化合物（41mg, 47%)を白色固体として得た。
JH-NMR Spectrum (CDCl ) δ (ppm)： 4.62(2H, d, J=5.2Hz), 5.08(2H, s), 6.40(1H,
3
brs), 6.98(2H, d, J=8.8Hz), 7.30— 7.35(3H, m), 7.37-7.45(4H, m), 7.85— 7.88(1H, m), 8.16(1H, d, J=8.4Hz), 8.49(1H, d, J=1.6Hz), 9.11(1H, s).
実施例 L— 3.ベンゾチアゾールー 6—カルボキシリックアシッド 3—フエノキシベンジル 製造例 4に記載の 3 フエノキシベンジルァミン（33mg, 0. 167mmol)およびベン ゾチアゾールー 6 カルボキシリックアシッド（30mg, 0. 167mmol)のテトラヒドロフラ ン（lmL)溶液にベンゾトリァゾールー 1 ィルォキシトリス（ジメチルァミノ）ホスホ-ゥム へキサフルォロホスフェート（89mg, 0. 20mmol)およびトリェチルァミン（28 1, 0 . 20mmol)を加え、室温で 17時間撹拌した。溶媒を留去し、残渣を NHシリカゲル カラムクロマトグラフィー（へキサン:酢酸ェチル系）で精製し、標記化合物（37mg, 6 2%)を無色油状物として得た。
1H-NMR Spectrum (CDCl ) δ (ppm)： 4.68(2H, d, J=6.0Hz), 6.50(1H, brs),
3
6.94(1H, dd, J=2.0, 8.0Hz), 7.02-7.04(3H, m), 7.11 - 7.15(2H, m), 7.31— 7.37(3H, m), 7.88(1H, dd, J=1.6, 8.8Hz), 8.18(1H, d, J=8.8Hz), 8.49(1H, d, J=1.6Hz), 9.13(1H, s).
実施例 L 4.ベンゾチアゾールー 6—カルボキシリックアシッド 4— (3—フルオローベン ジルォキシ _} ベンジルァミト：： 製造例 6に記載の 4 （3 フルォロベンジルォキシ) ベンジルァミン（129mg, 0. 5 58mmol)およびべンゾチアゾールー 6 カルボキシリックアシッド（lOOmg, 0. 558m mol)のテトラヒドロフラン（5mL)溶液にベンゾトリァゾールー 1 ィルォキシトリス（ジメ チルァミノ）ホスホ-ゥム へキサフルォロホスフェート（296mg, 0. 670mmol)およ びトリェチルァミン（93 1, 0. 670mmol)をカ卩え、室温で終夜撹拌した。反応液に 酢酸ェチルと水を加え分配し、有機層を水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥 した。溶媒を留去し、残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェ チル系）で精製し、標記化合物（148mg, 68%)を白色固体として得た。
JH-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm)： 4.64(2H, d, J=5.6Hz), 5.08(2H, s), 6.42(1H,
3
brs), 6.97(2H, d, J=8.8Hz), 7.02(1H, td, J=2.8, 8.4Hz), 7.15-7.21(2H, m), 7.31— 7.38(3H, m), 7.88(1H, dd, J=1.6Hz, 8.4Hz), 8.17(1H, d, J=8.8Hz), 8.50(1H, d, J=1.6Hz), 9.12(1H, s).
実施例 L 5. N—べンゾチアゾールー 6—ィルー 2— (3—フエノキシ フエ-ル)—ァセタミ H
実施例 L 4と同様の手法により、 6—ァミノべンゾチアゾール（50mg, 3. 33mmol) および 3 フエノキシフエ-ルァセティックアシッド（76mg, 3. 33mmol)から標記化 合物（118mg, 95%)を無色油状物として得た。
JH-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm)： 3.75(2H, s), 6.97-7.22(6H, m), 7.31(1H,
3
brs), 7.34-7.40(4H, m), 8.01(1H, d, J=8.8Hz), 8.50(1H, d, J=2.0Hz), 8.91(1H, s). 実施例 L 6.ベンゾチアゾールー 6—カルボキシリックアシッド （5— (3—フルオロフエノ キシ)チオフ ン 2—ィルメチル)アミド
実施例 Q— 6と同様の手法により、ベンゾトリァゾールー 6—カルボキシリックアシッド (9 6mg, 0. 54mmol)および製造例 23に記載の C— (5— (3 フルオロフエノキシ）チォ フェン 2 ィル)メチルァミン (120mg, 0. 54mmol)から標記化合物 (lOOmg, 0. 26 mmol, 48. 2%)を白色固体として得た。
1H-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm)： 4.57 (2H, d, 5.6Hz), 6.58 (1H, d,
6
J=3.6Hz), 6.83 (1H, d, J=3.6Hz), 6.89— 7.00 (3H, m), 7.39 (1H, ddd, J=8.0, 8.0, 8.0Hz), 8.00 (1H, dd, J=1.6, 8.8Hz), 8.14 (1H, d, J=8.8Hz), 8.66 (1H, d, J=1.6Hz), 9.27 (IH, t, J=5.6Hz), 9.51 (IH, s).
実施例 L 7.ベンゾチアゾールー 6—カルボキシリックアシッド （5—フエノキシチォフエ ン— 2—ィルメチル)—アミド
実施例 Q— 6と同様の手法により、ベンゾチアゾールー 6—カルボキシリックアシッド（8 7mg, 0. 49mmol)および製造例 26に記載の C (5 フエノキシーチォフェン 2—ィ ル)ーメチルァミン（lOOmg, 0. 49mmol)から標記化合物 (97mg,0. 265mmol,54 . 0 %)を淡褐色固体として得た。
JH-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm)： 4.55 (2H, d, J=5.6Hz), 6.49 (IH, d,
6
J=3.6Hz), 6.79 (IH, d, J=3.6Hz), 7.05-7.15 (3H, m), 7.30-7.40 (2H, m), 7.99 (IH, dd, J=1.6, 8.8Hz), 8.13 (IH, d, J=8.8Hz), 8.66 (IH, d, J=1.6Hz), 9.25 (IH, t, J=5.6Hz), 9.51 (IH, s).
実施例 L 8. ベンゾチアゾールー 6—カルボキシリックアシッド （5— (3—クロ口—ベン ジル)ーチオフ ンー2—ィルメチル) アミド
実施例 Q— 6と同様の手法により、製造例 45に記載の C (5— (3—クロローべンジル — 2 ィル）ーメチルァミン（80mg, 0. 34mmol)およびべンゾチアゾールー 6 カルボ キシリック シッ (66mg, 0. 37mmol)力ら標記ィ匕合物（64mg, 0. 16mmol, 47. 2%)を白色固体として得た。
JH-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm)： 4.06 (2H, s), 4.56 (2H, d, J=5.6Hz), 6.74
6
(IH, d, J=3.6Hz), 6.84 (IH, d, J=3.6Hz), 7.18-7.34 (4H, m), 7.98 (IH, dd, J=2.0, 8.8Hz), 8.12 (IH, d, J=8.8Hz), 8.64 (IH, d, J=2.0Hz), 9.21 (IH, t, J=5.6Hz), 9.51 (IH, s).
実施例 L 9.ベンゾチアゾールー 6—カルボキシリックアシッド （5— (3—クロローフエノ キシ)ーチォフェン 2—ィルメチル）アミド
実施例 E— 24と同様の手法により、実施例 A— 73に記載の C (5— (3 クロローフエノ キシ)ーチォフェン 2 ィル)ーメチルァミン（30mg, 0. 13mmol)およびべンゾチアゾ 一ルー 6 カルボキシリックアシッド（22mg, 0. 13mmol)から標記化合物（7. 28mg )を逆相系高速液体クロマトグラフィー（ァセトニトリル一水系移動相（0. 1%トリフルォ 口酢酸含有)を用いた。 )によりトリフルォロ酢酸塩として得た。 MS m/e (ESI) 401.32(MH+)
実施例 L— 10.ベンゾチアゾールー 6 カルボキシリックアシッド （5— (2 フルオローフ エノキシ)ーチォフェン 2—ィルメチル) アミド
実施例 A— 75と同様の手法により、ベンゾチアゾールー 6—カルボキシリックアシッド（ 27. 4mg, 0. 15mmol)および製造例 161に記載の C (5— (2 フルオローフエノキシ )ーチォフェン 2 ィル)ーメチルァミン（33. 5mg, 0. 15mmol)から標記化合物のトリ フルォロ酢酸塩 (10. 7mg, 0. 021mmol, 14. 3%)を褐色油状物として得た。
MS m/e (ESI) 385(MH+)
実施例 L— 11.ベンゾチアゾールー 6—カルボキシリックアシッド （（5— (3—シァノーフ ェノキシ)ーチォフェン 2—ィルメチル) アミド
製造例 17に記載の C— (5— (3—ブロモフエノキシ)ーチォフェン 2 ィル)ーメチルァ ミン（141mg, 0. 496mmol)およびべンゾチアゾールー 6 カルボキシリックアシッド（ 89mg, 0. 496mmol)のテトラヒドロフラン（5mL)溶液にベンゾトリァゾールー 1ーィル ォキシトリス（ジメチルァミノ）ホスホ-ゥム へキサフルォロホスフェート（263mg, 0. 5 95mmol)およびトリェチルァミン（0. 14mL, 0. 992mmol)をカ卩え、室温で 3時間 撹拌した。反応液に酢酸ェチルと水を加え分配し、有機層を水で洗浄後、無水硫酸 マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一（へキサン：酢酸ェチル系）で精製し、ベンゾチアゾールー 6—カルボキシリックァシ ッド （5— (3—ブロモフエノキシ)ーチォフェン 2 ィルメチル) アミドおよび脱ブロモ 体の混合物（120mg, 53%)を黄色油状物として得た。
次に、窒素雰囲気下、ベンゾチアゾールー 6—カルボキシリックアシッド （5—（3—ブ ロモフエノキシ）ーチォフェン 2ィルメチル) アミドおよび脱ブロモ体の混合物（ 120 mg, 0. 269mmol)の N, N—ジメチルホルムアミド（3. OmL)の溶液に、ジンク シァ -ド（63mg, 0. 538mmol)およびテトラキス（トリフエ-ルホスフィン）パラジウム（0) ( 62mg, 0. 054mmol)を加え、 140°Cで 14時間撹拌し、 140°Cで 3時間撹拌した。 反応液を室温まで戻し、反応液に酢酸ェチルと水を加え分配し、有機層を水で洗浄 し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒去後、残渣を NHシリカゲルカラムクロマ トグラフィー（へキサン:酢酸ェチル系）で精製し、標記化合物（6. 2mg, 6%)を無色 油状物として得た。
1H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm)： 4.78(2H, d, J=6.0Hz), 6.48(1H, d, J=4.0Hz),
3
6.57(1H, brs), 6.83(1H, d, J=4.0Hz), 7.30(1H, s), 7.32— 7.35(1H, m), 7.39-7.43(2H, m), 7.90(1H, dd, J=1.6, 8.8Hz), 8.19(1H, d, J=8.8Hz), 8.51(1H, d, J=1.6Hz), 9.13(1H, s).
実施例 M— 1. ベンゾ「1, 2. 51チアジアゾールー 5—カルボキシリックアシッド 3 フエ ノキシペンジノレアミド
実施例 L 4と同様の手法により、ベンゾー 2, 1, 3—チアジアゾールー 5 カルボキシ リックアシッド メチルエステルの水酸ィ匕ナトリウムによる加水分解で得られた 2, 1, 3- ベンゾチアジアゾールー 5 カルボキシリックアシッド（30mg, 0. 167mmol)および製 造例 4に記載の 3—フエノキシベンジルァミン（33mg, 0. 167mmol)から標記化合物 (43mg, 71%)を無色固体として得た。
JH-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm)： 4.67(2H, d, J=6.0Hz), 6.65(1H, brs),
3
6.94(1H, dd, J=2.4Hz, 8.4Hz), 7.01— 7.03(3H, m), 7.10-7.14(2H, m), 7.30—
7.36(3H, m), 8.01— 8.07(2H, m), 8.37(1H, s).
実施例 O— 1. 2. 3—ジヒドロ— 1H ピロ口「2. 3— blピリジン— 5—カルボキシリックァシッ ド （5 フエノキシーチォフェン 2 ィルメチル) アミド
実施例 A— 26と同様の手法により、製造例 O— 2に記載の 2, 3—ジヒドロ— 1H ピロ口 [2, 3— b]ピリジン 5 カルボキシリックアシッド（15mg, 91 mol)および製造例 26 に記載の C— (5 フエノキシーチォフェン 2 ィル)ーメチルァミン（19mg, 91 /z mol) から標記化合物（15mg, 43 /z mol, 47%)を白色固体として得た。
1H-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm)： 2.99 (2H, t, J=9.0Hz), 3.53 (2H, t,
6
J=8.6Hz), 4.46 (2H, d, J=6.0Hz), 6.49 (1H, d, J=3.8Hz), 6.74 (1H, d, J=3.7Hz), 7.00 (1H, s), 7.09 (2H, d, J=8.6Hz), 7.14 (1H, t, J=7.5Hz), 7.38 (2H, t, J=7.5Hz), 7.63 (1H, s), 8.25 (1H, s), 8.71-8.77 (1H, m).
実施例 P— 1.フロ「2. 3— blピリジン 5—カルボキシリックアシッド （5—フ ノキシーチ ォフェン 2—ィルメチル) アミド
実施例 T 2と同様の手法により、製造例 P— 4に記載のフロ [2, 3— b]ピリジン 5—力 ルボキシリックアシッド ェチルエステル（33mg, 0. 17mmol)からフロ [2, 3— b]ピリ ジン 5 カルボキシリックアシッド（31mg)をリチウム塩として得た。
得られたフロ [2, 3— b]ピリジン 5 カルボキシリックアシッド（31mg)のリチウム塩（1 7mg)および製造例 26に記載の C— (5 フエノキシーチォフェン— 2 ィル) メチルアミ ン（23mg, 0. l lmmol)から標記化合物（28mg, 80 μ mol, 79%)を白色固体とし て得た。
JH-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm)： 4.57 (2H, d, J=5.9Hz), 6.52 (1H, d,
6
J=3.8Hz), 6.82 (1H, d, J=3.7Hz), 7.09-7.17 (4H, m), 7.39 (2H, t, J=8.4Hz), 8.21 (1H, d, J=2.6Hz), 8.58 (1H, d, J=2.2Hz), 8.79 (1H, d, J=2.2Hz), 9.34 (1H, t, J=6.0Hz).
実施例 Q— 1.イミダゾ「1. 2 alピリジン— 6—カルボキシリックアシッド （5—ベンジルー フラン 2—ィルメチル) アミド
製造例 39に記載の 5—べンジルーフラン 2 カルバルデヒド (2. 5g, 13mmol)に 7 Nアンモニア Zメタノール (40mL)およびラネーニッケル (3g)を加え、水素雰囲気下、 室温にて 22時間攪拌した。セライトろ過して触媒を除去した後、溶媒を減圧留去して C— (5—べンジルーフラン 2 ィル)メチルァミン (1. 6g, 8. 6mmol, 65. 8%)を得た 得られた C— (5—べンジルフラン 2 ィル)メチルァミン (200mg, 1. 07mmol)およ びイミダゾ [1 , 2—a]ピリジン 6 カルボキシリックアシッド (170mg, 1. 07mmol)を用 いて、実施例 Q— 6と同様の手法により標記化合物 (150mg, 0. 45mmol, 45. 3%) を白色固体として得た。
1H-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm)： 3.92 (2H, s), 4.41 (2H, d, J=5.2Hz), 6.01
6
(1H, d, J=2.4Hz), 6.19 (1H, d, J=2.4Hz), 7.16-7.30 (5H, m), 7.56-7.66 (3H, m), 8.03 (1H, s), 9.00 (1H, t, J=5.2Hz), 9.10 (1H, s).
実施例 Q— 2.イミダゾ「1. 2— alピリジン 6 カルボキシリックアシッド （5— (3—フルォ ローベンジル） フラン 2—ィルメチル） アミド
実施例 H— 1と同様の手法 (ただし、反応温度のみ 60°Cに変更した）により、イミダゾ [1 , 2— a]ピリジン 6 カルボキシリックアシッド（188mg, 1. 16mmol)および製造例 84に記載の C— (5— (3 フルオローベンジル) フラン 2 ィル)ーメチルァミン（286m g, 1. 39mmol)力ら標記ィ匕合物（363mg, 1. 04mmol, 90%)を得た。
1H-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm)： 3.97 (2H, s), 4.42 (2H, d, J=5.2Hz), 6.07
6
(1H, d, J=3.2Hz), 6.21 (1H, d, J=3.2Hz), 7.00-7.08 (3H, m), 7.29-7.37 (1H, m), 7.56-7.66 (3H, m), 8.04 (1H, s), 9.01 (1H, t, J=5.2Hz), 9.10 (1H, dd, J=1.2, 1.6Hz).
実施例 Q— 3.イミダゾ「1, 2— alピリジン 6—カルボキシリックアシッド 4—ベンジルォ キシペンジノレアミド
実施例 E— 8と同様の手法を用いて、イミダゾ [1, 2- a]ピリジン 6 カルボキシリック アシッド（ lOOmg, 0. 617mmol)および製造例 1に記載の 4一べンジルォキシベンジ ルァミン（132mg, 0. 617mmol)から標記化合物（121mg, 55%)を白色固体とし て得た。
JH-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm)： 4.59(2H, d, J=5,6Hz), 5.07(2H, s), 6.44(1H,
3
brs), 6.96— 6.98(2H, m), 7.27-7.30(3H, m), 7.33-7.44(5H, m), 7.59— 7.61(1H, m), 7.65-7.66(lH, m), 7.69-7.70(lH, m), 8.83— 8.84(1H, m).
実施例 Q— 4.イミダゾ「1. 2— alピリジン 6—カルボキシリックアシッド 3—フエノキシ ベンジルアミド
実施例 L 3と同様の手法を用いて、イミダゾ [1, 2- a]ピリジン 6 カルボキシリック アシッド（30mg, 0. 185mmol)および製造例 4に記載の 3 フエノキシベンジルアミ ン（37mg, 0. 185mmol)から標記化合物（22mg, 35%)を無色油状物として得た。 1H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm)： 4.64(2H, d, J=5.6Hz), 6.60(1H, brs), 6.92—
3
6.94(1H, m), 7.00— 7.02(3H, m), 7.08-7.14(2H, m), 7.30-7.41(4H, m), 7.59— 7.61(1H, m), 7.69(1H, s), 7.69-7.70(lH, m), 8.83(1H, s).
実施例 Q— 5.イミダゾ「1, 2— alピリジン 6—カルボキシリックアシッド 4— (3—フルォ ローベンジルォキシ）一べンジルアミド
実施例 L 4と同様の手法により、製造例 6に記載の 4 (3—フルォロベンジルォキシ )—ベンジルァミン（87mg, 0. 376mmol)およびイミダゾ [1, 2— a]ピリジン— 6 カル ボキシリックアシッド（6 lmg, 0. 376mmol)から標記化合物（64mg, 45%)を白色 固体として得た。
1H-NMR Spectrum (CDCl ) δ (ppm)： 4.60(2H, d, J=5.6Hz), 5.07(2H, s), 6.44(1H,
3
brs), 6.96(2H, d, J=8.8Hz), 7.02(1H, dt, J=2.4, 8.4Hz), 7.15(1H, d, J=9.6Hz), 7.19(1H, d, J=8.4Hz), 7.30(2H, d, J=8.4Hz), 7.32-7.40(2H, m), 7.61(1H, d, J=9.6Hz), 7.67(1H, s), 7.70(1H, s), 8.84(1H, s).
実施例 Q— 6.イミダゾ「1. 2 alピリジンー6 カルボキシリックアシッド （5— (3—フルォ ロフエノキシ)チォフェン 2—ィルメチル)アミド
イミダゾ [1, 2— a]ピリジン 6 カルボキシリックアシッド (87mg, 0. 54mmol)および 製造例 23に記載の C— (5— (3—フルオロフエノキシ）チォフェン 2 ィル)メチルァミン (120mg, 0. 54mmol)の N, N—ジメチルホルムアミド (5mL)溶液にベンゾトリァゾー ルー 1ーィルートリス（ジメチルァミノ）ホスホ-ゥム へキサフルォロホスフェート (240mg , 0. 54mmol)およびトリエチルァミン (0. 15mL, 1. 08mmol)を加え、 80。Cで 40分 攪拌した。反応溶液に水と酢酸ェチルを加え分配し、有機層を水で 2回洗浄した。有 機層にシリカゲルをカ卩ぇ溶媒を減圧留去し吸着させ、シリカゲルカラムクロマトグラフ ィー (へキサン：酢酸ェチル = 1 . 1ついで酢酸ェチル)にて精製し、標記化合物 (90m g, 0. 25mmol, 45. 4%)を淡褐色油状物として得た。
JH-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm)： 4.55 (2H, d, J=5.6Hz), 6.58 (1H, d,
6
J=4.0Hz), 6.83 (1H, d, J=4.0Hz), 6.90— 7.00 (3H, m), 7.40 (1H, ddd, J=8.0, 8.0, 8.0Hz), 7.57-7.66 (3H, m), 8.04 (1H, s), 9.12 (1H, d, J=0.8Hz), 9.20 (1H, t, J=5.6Hz).
実施例 Q— 7.イミダゾ「1. 2— alピリジン 6 カルボキシリックアシッド （5 フエノキシ チオフ ン 2—ィルメチル) アミド
実施例 Q— 6と同じ手法により、イミダゾ [1, 2— a]ピリジン 6 カルボキシリックァシッ ド（80mg, 0. 49mmol)および製造例 26に記載の C— (5 フエノキシチォフェン 2— ィル)メチルァミン（lOOmg, 0. 49mmol)から標記化合物 (160mg,0. 458mmol,9 3. 5 %)を淡褐色油状物として得た。
JH-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm)： 4.53 (2H, d, J=5.6Hz), 6.50 (1H, d,
6
J=4.0Hz), 6.79 (1H, d, J=4.0Hz), 7.04-7.15 (3H, m), 7.32-7.40 (2H, m), 7.56-7.66 (3H, m), 8.03 (1H, s), 9.08— 9.13 (1H, m), 9.19 (1H, t, J=5.6Hz).
実施例 Q— 8.イミダゾ「1. 2— alピリジン 6—カルボキシリックアシッド （5— (3—クロ口 ーフエノキシ)ーチォフェンー2—ィルメチル) アミド
製造例 167に記載の C— (5— (3 クロローフエノキシ)—チォフェン 2 ィル) メチル ァミン（104mg、 0. 434mmol)とイミダゾ [1, 2— a]ピリジン 6—力ノレボキシリックァシ ッド（77mg, 0. 477mmol)の N, N—ジメチルホルムアミド（3mL)溶液に室温でベン ゾトリアゾール—1 ィルォキシトリス（ジメチルァミノ）ホスホ-ゥム へキサフルォロホス フェート（250mg, 0. 564mmol)とトリェチルァミン（181 を加え、室温で 4時間 撹拌した。反応溶液に水を加え、酢酸ェチルで抽出し、有機層を水および飽和食塩 水で洗浄した。有機層に無水硫酸マグネシウムを加え乾燥し、ろ過後、溶媒を減圧 下留去し、残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル Zメタノール = 40ZDで精製し、標記化合物（149mg, 89%)を白色固体として得た。
JH-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm): 4.55(2H, d, J=5.3Hz), 6.59(1H, dd, J=l.l,
6
3.7Hz), 6.83(1H, d, J=3.7Hz), 7.06(1H, dd, J=l.l, 8.2Hz), 7.13(1H, s), 7.20(1H, d, J=8.1Hz), 7.40(1H, t, 8.1Hz), 7.58- 7.64(3H, m), 8.05(1H, s), 9.12(1H, s), 9.23(1H, t, J=5.5Hz).
実施例 R— 1. 1H—ピロ口「2. 3— blピリジン 5—カルボキシリックアシッド （5—フエノ キシーチォフェン 2—ィルメチル) アミド
実施例 A— 26と同様の手法により、製造例 R— 7に記載の 1H ピロ口 [2, 3— b]ピリジ ンー5 カルボキシリックアシッド（15mg, 93 μ mol)および製造例 26に記載の C— (5 —フエノキシーチォフェン 2 ィル)ーメチルァミン（19mg, 93 μ mol)から標記化合物 (22mg, 63 μ mol, 68%)を逆相系高速液体クロマトグラフィー（ァセトニトリル一水系 移動相（0. 1%トリフルォロ酢酸含有)を用いた。）によりトリフルォロ酢酸塩として得た
MS m/e (ESI) 350.26(MH+)
実施例 R— 2. 6—ァミノ— 1H ピロ口「2. 3— blピリジン 5—カルボキシリックアシッド （ 5—フエノキシーチォフェン一 2 ィルメチル)一アミド
製造例 R— 2に記載の 6—ァミノ— 1H—ピロ口 [2, 3— b]ピリジン 5 カルボキシリックァ シッド ェチルエステル（95mg, 0. 46mmol)のエタノール（10mL)溶液に IN水酸 化ナトリウム水溶液（5mL, 5mmol)を加え、 3時間、油浴 98°Cにて加熱した。反応 液を放冷後、反応液が 1Z3になるまで濃縮し、 1N塩酸で中和してさらに濃縮した。 得られた粗生成物を N, N—ジメチルホルムアミド（5mL)に懸濁させ、トリェチルァミン (0. 096mL, 0. 69mmol)、ベンゾトリァゾールー 1 ィルォキシトリス（ジメチルァミノ） ホスホ-ゥム へキサフルォロホスフェート（153mg, 0. 35mmol)および製造例 26 に記載の C— (5 フエノキシーチォフェン 2 ィル)ーメチルァミン (71mg, 0. 35mmol )を加え、室温で 15時間攪拌した。反応終了後、反応液を飽和食塩水に注ぎ、酢酸 ェチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮し、得られた残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン = 2 : 1)で精製し、標記 ィ匕合物（31mg, 0. 085mmol, 18. 5%)を得た。
JH-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm)： 4.49 (2H, d, J=5.6Hz), 6.24 (1H, dd,
6
J=2.0, 3.6Hz), 6.50 (1H, d, J=4.0Hz), 6.78 (1H, d, J=4.0Hz), 6.80 (2H, brs), 7.04 (1H, dd, J=2.0, 3.2Hz), 7.07-7.16 (3H, m), 7.35-7.41 (2H, m), 8.14 (1H, s), 8.91— 8.95 (1H, m), 11.0(1H, brs).
実施例 S— 1.ピロ口「3. 2— blピリジン 1—カルボキシリックアシッド 3 フエノキシ一べ ンジルアミド、
製造例 S— 4に記載の 1H—ピロ口 [3, 2— b]ピリジン (44mg, 0. 37mmol)を N, N—ジ メチルホルムアミド（3mL)に溶解し、水素化ナトリウム（18mg, 0. 45mmol, 60% i n oil)をカ卩えて、室温で 30分攪拌した。次に、製造例 75記載の (4-フエノキシ一べ ンジル）一力ルバミックアシッド フエ-ルエステル（143mg, 0. 45mmol)をカ卩えて、 室温で 2時間攪拌した。反応終了後、飽和食塩水に反応液を注ぎ、酢酸ェチルで抽 出して濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル:へ キサン = 1 : 1)で精製し、標記化合物（l lmg, 0. 032mmol, 8. 7%)を得た。
1H-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm)： 4.16 (2H, d, J=6.0 Hz), 6.49 (1H, d,
6
J=3.6 Hz), 6.56 (1H, dd, J=2.0, 8.0 Hz), 6.65—6.73 (3H, m), 6.77-6.85 (2H, m), 6.93 (1H, dd, J=4.4, 8.0 Hz), 7.01-7.06 (3H, m), 7.85 (1H, d, J=3.6 Hz), 8.10—8.17 (2H, m), 8.58 (1H, t, J=6.0 Hz). 実施例 T 1. 6 アミノーチェノ「2. 3— blピリジン 5—カルボキシリックアシッド （5—フ エノキシーチォフェン 2—ィルメチル) アミド
実施例 A— 26と同様の手法により、製造例 T 6に記載の 6 アミノーチェノ [2, 3— b] ピリジン 5 カルボキシリックアシッド（20mg, 0. lOmmol)および製造例 26に記載 の C— (5—フエノキシーチォフェン 2 ィル)ーメチルァミン（21mg, 0. lOmmol)から 標記化合物（30mg, 78 μ mol, 76%)を白色固体として得た。
MS m/e (ESI) 382.35(MH+)
JH-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm)： 4.52 (2H, d, J=6.0Hz), 6.52 (1H, d,
6
J=3.7Hz), 6.81 (1H, d, J=3.7Hz), 7.09-7.19 (6H, m), 7.33 (1H, dd, J=l.l, 5.9Hz), 7.39 (2H, t, J=8.6Hz), 8.34 (1H, s), 9.21 (1H, m).
実施例 T 2.チエノ「2. 3— blピリジン— 5—カルボキシリックアシッド （5 フエノキシ チォフェン 2—ィルメチル) アミド
製造例 T 10に記載のチエノ [2, 3— b]ピリジン 5 カルボキシリックアシッド メチル エステル（4. Omg, 21 μ mol)、水酸化リチウム 一水和物（0. 9mg, 21 μ mol)をテ トラヒドロフラン (0. 5mL)、メタノール (50 μ 1)および水（50 μ 1)の混合溶媒に溶解し 、加熱還流下、 1時間加熱した。反応溶液を室温まで冷却後、減圧留去し、チエノ [2 , 3— b]ピリジン 5—カルボキシリックアシッドをリチウム塩として得た。
続いて、得られたチエノ [2, 3— b]ピリジン 5 カルボキシリックアシッドのリチウム塩 、製造例 26に記載の C— (5—フエノキシーチォフェン 2 ィル)ーメチルァミン (4. 7mg , 23 μ mol)、ベンゾトリァゾールー 1ーィルートリス（ジメチルァミノ）ホスホ-ゥム へキ サフルォロホスフェート（14mg, 32 mol)およびトリェチルァミン（9 1, 63 ^ mol) を N, N—ジメチルホルムアミド (0. 5mL)に溶解し、室温で 2時間攪拌した。反応溶 液に水と酢酸ェチルを加え、有機層を分配し、飽和食塩水で洗浄した。溶媒を減圧 留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 1： 1)で 精製し、標記化合物（3. Omg, 8. 2 mol, 40%)を白色固体として得た。
1H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm)： 4.75 (2H, d, J=5.2Hz), 6.40 (1H, d, J=3.6Hz),
3
6.77 (1H, s), 6.93 (1H, d, J=3.2Hz), 7.08-7.12 (3H, m), 7.30-7.34 (3H, m), 7.62 (1H, d, J=6.4Hz), 8.51 (1H, d, J=2.0Hz), 8.92 (1H, d, J=2.0Hz). 実施例 U— 1. 5 アミノーチェノ「3. 2— blピリジン 6—カルボキシリックアシッド（5—フエ ノキシーチォフェン 2—ィルメチル)一アミド
実施例 A— 26と同様の手法により、製造例 U— 4に記載の 5 アミノーチェノ [3, 2-b] ピリジン 6 カルボキシリックアシッド（50mg, 0. 26mmol)および製造例 26に記載 の C— (5—フエノキシーチォフェン 2 ィル)ーメチルァミン（53mg, 0. 26mmol)から 標記化合物（85mg, 0. 22mmol, 87%)を白色固体として得た。
JH-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm)： 4.52 (2H, d, J=5.7Hz), 6.52 (IH, d,
6
J=3.7Hz), 6.82 (IH, d, J=3.8Hz), 6.99 (2H, s), 7.10 (2H, d, J=7.5Hz), 7.15 (IH, t, J=7.3Hz), 7.18 (IH, d, J=5.5Hz), 7.39 (2H, dd, J=7.3, 8.8Hz), 8.08 (IH , d, J=5.5Hz), 8.49 (IH, s), 9.17 (IH, t, J=5.5Hz).
実施例 U— 2.チエノ「3. 2— blピリジン 6—カルボキシリックアシッド （5 フエノキシ チォフェン 2—ィルメチル) アミド
製造例 T 10と同様の手法により、製造例 U+— 2に記載のトリフルォロメタンスルホ ニックアシッド 6— ( (5—フエノキシーチォフェン 2 ィルメチル）一力ルバモイル）ーチ エノ [3, 2 b]ピリジン 5—ィルエステル（l lmg, 2: mol)から標記化合物（7mg, 1 9 μ mol, 89%)を白色固体として得た。
JH-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm)： 4.57 (2H, d, J=5.7Hz), 6.50 (IH, d,
6
J=3.7Hz), 6.81 (IH, d, J=3.7Hz), 7.08 (2H, d, J=8.1Hz), 7.12 (IH, t, J=7.5Hz), 7.36 (2H, t, J=7.7Hz), 7.62 (IH, d, J=5.7Hz), 8.31 (IH, d, J=5.5Hz), 8.90 (IH, s), 9.08 (IH, d, J=2.0Hz), 9.32-9.38 (IH, m).
実施例 V— 1. IH インドールー 5—カルボキシリックアシッド 3 フエノキシベンジルァ 実施例 H—1と同様の手法により、 1H インドールー 5 カルボキシリックアシッドおよ び製造例 4に記載の 3—フエノキシベンジルァミン力 標記化合物を得た。
MS m/e(ESI) 343.15(MH+)
実施例 W— 1. (4 ベンジルォキシーフエニル) キノリン 6—ィルメチルーアミン
水素化アルミニウムリチウム（52mg, 1. 37mmol)のテトラヒドロフラン（10mL)溶 液に、製造例 Z+— 2に記載のキノリン 6 カルボキシリックアシッド （4 ベンジルォ キシフエ-ル) アミド（194mg, 19%)のテトラヒドロフラン溶液をカ卩え、加熱還流下、 3時間撹拌した。反応液を室温まで戻し、飽和塩化アンモニゥム水溶液を加え、酢酸 ェチルにて抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣を NHシ リカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル系）で精製し、標記化合物（6 2mg, 33%)を淡黄色固体として得た。
1H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm)： 3.97(1H, brs), 4.49(2H, s), 4.98(2H, s), 6.61
3
-6.64(2H, m), 6.84— 6.86(2H, m), 7.30-7.42(6H, m), 7.73(1H, dd, J=1.6, 8.4Hz), 7.80(1H, s), 8.09(1H, d, J=8.8Hz), 8.12(1H, d, J=8.4Hz), 8.89— 8.90(1H, m).
実施例 W— 2. (4 ベンジルォキシーベンジル) キノリン 6—ィルーアミン
水素化アルミニウムリチウム（58mg, 1. 54mmol)のテトラヒドロフラン（10mL)溶 液に、製造例 Z + -3に記載の 4 ベンジルォキシー N—キノリンー 6—ィルーベンズアミド (218mg, 0. 615mmol)のテトラヒドロフラン（lmL)溶液をカ卩え、加熱還流下、 7時 間撹拌した。反応液を室温まで戻し、飽和塩化アンモ-ゥム水溶液を加え、酢酸ェ チルにて抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣を NHシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン:酢酸ェチル系）で精製し、標記化合物（14 7mg, 70%)を黄色固体として得た。
JH-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm)： 4.27(1H, m), 4.36(2H, d, J=4.8Hz), 5.07(2H,
3
s), 6.73(1H, d, J=2.4Hz), 6.98(2H, d, J=8.8Hz), 7.12(1H, dd, J=2.8, 9.2Hz), 7.24- 7.27(1H, m), 7.31-7.45(7H, m), 7.87-7.91(2H, m), 8.61— 8.62(1H, m).
実施例 W— 3. 2— (3—ベンジルォキシーフエ-ル)一 1—キノリン一 6—ィルーエタノン
窒素雰囲気下、製造例 131に記載の 1ーキノリン- 6—ィルーエタノン（171 mg, lm mol)、 1 ベンジルォキシー 3—ブロモ—ベンゼン（289mg, lmmol)、ビス（ジベンジ リデンアセトン）パラジウム (3mg, 0. 0052mmol)、 1, 1，一ビス（ジフエ-ルホスフイノ )フエ口セン（5mg, 0. 009mmol)、カリウム tert—ブトキシド（236 mg, 2. lmmol) およびテトラヒドロフラン（15mL)を 70 °Cで 7時間攪拌した。室温下、反応溶液にシリ 力ゲル (80mL)をカ卩え、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン：酢酸ェチル =4 : 6)にて濾過し、ろ液を減圧濃縮し、黄色油状物の残渣 (0. 191g)を得た。この残渣 を薄層シリカゲルクロマトグラフィー（へキサン:酢酸ェチル = 1： 10)にて精製し、黄 色油状の残渣（98mg)を得た。さら〖こ、この残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフ ィー（へキサン：酢酸ェチル =85 : 15)にて精製し、標記化合物 (50mg, 0. 14mmol , 14%)を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR Spectrum (Acetone— d ) δ (ppm)： 4.51 (2H, s), 5.10 (2H, s), 6.89—
6
6.91(1H, m), 6.96— 6.98(1H, m), 7.07(1H, m), 7.25(1H, t, J=4.4 Hz), 7.29-7.33(lH, m), 7.35-7.39(2H, m), 7.44-7.47(2H, m), 7.61 (IH, dd, J=8.4, 4.4 Hz), 8.11 (IH, d, J=8.8 Hz), 8.31 (IH, dd, J=8.8, 2.0 Hz), 8.50—8.53 (IH, m), 8.81 (IH, d, J=2.0 Hz), 9.02 (IH, m).
実施例 W— 4. 2— (3—フエノキシ フエ-ル)一 1—キノリン一 6—ィルーエタノン
実施例 W-3と同様の手法により、窒素雰囲気下、製造例 131に記載の 1ーキノリン — 6—ィルーエタノン（171mg, lmmol)、 1—フエノキシ 3—ブロモ一ベンゼン（274mg , 1. lmmol)、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム (10mg, 0. 0187mmol)、 1, 1，—ビス（ジフエ-ルホスフイノ）フエ口セン（12. 5mg, 0. 0225mmol)、カリウム tert ブトキシド（236mg, 2. lmmol)およびテトラヒドロフラン（15mL)を 70°Cで 6時間 攪拌し、標記化合物 (64mg, 0. 189mmol, 19%)を淡黄色油状物として得た。 JH-NMR Spectrum (Acetone— d ) δ (ppm)： 4.56 (2H, s), 6.88— 6.91(1H, m), 6.98—
6
7.00(2H, m), 7.06-7.16(3H, m), 7.32-7.37(3H, m), 7.62 (IH, dd, J=8.4, 4.4 Hz), 8.12 (IH, d, J=8.8 Hz), 8.31 (IH, dd, J=8.8, 2.0 Hz), 8.49— 8.52 (IH, m), 8.81 (IH, d, J=2.0 Hz), 9.02 (IH, m).
実施例 W— 5. 6— (4 ベンジルォキシーベンジルォキシ)ーキノリン
窒素雰囲気下、キノリン 6 オール (37mg, 0. 25mmol)、 1 ベンジルォキシー 4— クロロメチルーベンゼン（70mg, 0. 30mmol)のジメチルスルホキシド（2. 5mL)溶液 にカリウム tert ブトキシド（43mg, 0. 38mmol)をカ卩え、室温下 13時間攪拌した。こ の反応溶液を薄層シリカゲルクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 1： 1)にて 精製し、標記化合物（74mg, 0. 217mmol, 86%)を淡黄色の固体として得た。 1H-NMR Spectrum (Acetone— d ) δ (ppm)： 5.16 (2H, s), 5.19 (2H, s), 7.05—
6
7.09(2H, m), 7.31— 7.35(1H, m), 7.38-7.46(5H, m), 7.46-7.51(4H, m), 7.95(1H, d, J=8.8 Hz), 8.19(1H, dd, J=8.4, 0.8 Hz), 8.74(1H, dd, J=4.0, 1.6 Hz). 実施例 W— 6. 6— (3—フエノキシ一べンジルスルファ -ル)一キノリン
窒素雰囲気下、（3—フエノキシ フエ-ル) メタノール（2. Og, lOmmol)のテトラヒド 口フラン（50ml)溶液に、氷冷攪拌下、カリウム tert ブトキシド（1. 35g, 12mmol) をカロえた後、 4ーメチルーベンゼンスルホユルクロリド（2. 48g, 13mmol)をカ卩え、室 温にて 21時間攪拌した。飽和塩化アンモ-ゥム水溶液を加え、酢酸ェチル（200ml )で抽出し、飽和食塩水（150ml)で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を 留去し、淡黄色油状物（3. 97g)の残渣を得た。この残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィー（へキサン：酢酸ェチル =4： 1)にて精製し、トルエン 4 スルホニックァシ ッド 3 フエノキシベンジルエステル（2. 93g, 8. 27mmol, 82%)を白色固体とし て得た。
窒素雰囲気下、製造例 W— 1に記載のジチォカーボニックアシッド o ェチルエス テル S—キノリン 6—ィルエステル (50mg, 0. 201mmol)、トルエン 4ースルホ-ッ クアシッド 3 フエノキシベンジルエステル（l lOmg, 0. 313mmol)およびメタノー ル（lml)のテトラヒドロフラン（5ml)溶液に、カリウム tert ブトキシド（135mg, 1. 20 mmol)を加え、室温にて 24時間攪拌した。この反応溶液を薄層シリカゲルクロマトグ ラフィー（へキサン:酢酸ェチル = 1 : 1)にて精製し、標記化合物（39mg, 0. 114m mol, 57%)を黄色油状物として得た。
JH-NMR Spectrum (Acetone— d ) δ (ppm) :4.36(2H, s), 6.85— 6.90(3H, m),
6
7.02-7.03(lH, m), 7.07-7.11(lH, m), 7.20-7.22(lH, m), 7.27-7.34(3H, m), 7.49(1H, dd, J=8.4, 4.0 Hz), 7.69(1H, dd, J=8.8, 2.0 Hz), 7.84- 7.85(1H, m), 7.94(1H, d, J=8.8 Hz), 8.18— 8.20(1H, m), 8.84— 8.85(1H, m).
実施例 X— 1. (4 tert—ブチルーベンジル)ーキナゾリンー 4ーィルーアミン
製造例 X— 1に記載の 4 クロローキナゾリン（8mg, 0. 049mmol)の 1ーメチルー 2 —ピロリドン（0. 5mL)溶液に、 4— tert—ブチルーベンジルァミン（10 1, 0. 059mm ol)および N, N—ジイソプロピルェチルァミン（17 μ 1, 0. 098mmol)を加え、 160 °Cにて 5時間攪拌した。反応混合物をそのまま逆相系高速液体クロマトグラフィー (ァ セトニトリル一水系移動相（0. 1%トリフルォロ酢酸含有)を用いた）にて精製し、標記 化合物（16. 5mg, 0. 041mmol, 72%)をトリフルォロ酢酸塩として得た。 MS m/e(ESI) 292.20(MH+)
実施例 X— 2. (4 ベンジルォキシーベンジル) キナゾリン 4ーィルーアミン
実施例 X— 1と同様の手法で、製造例 X— 1に記載の 4 クロローキナゾリン（9mg, 0. 055mmol)および製造例 1に記載の 4 ベンジルォキシーベンジルァミン（12mg, 0. 055mmol)から標記化合物（9. 63mg, 0. 021mmol, 38%)をトリフルォロ酢酸塩 として得た。
MS m/e(ESI) 342.27(MH+)
実施例 Y— 1. Ν¾£— (4—ベンジルォキシ—ベンジル) ピリド「2. 3—dlピリミジン—2. 4 —ジァミン
実施例 A 22に記載の 2 アミノー N— (4 ベンジルォキシーベンジル)ーチォニコチ ナミド (30mg, 0. 083mmol)およびトルエン（ImL)の混合物に、ベンジルブロミド (0 . 044mL, 0. 37mmol)をカ卩え、 3時間加熱還流した。放冷後、減圧下溶媒を留去 し、残渣をジェチルエーテルで 2回洗った。得られた粗生成物（33mg)の一部（13m g)、シアナミド（20mg, 0. 48mmol)および N メチルピロリジノン（ImL)の混合物を 、 120°Cで 2時間攪拌した。放冷後、反応液をそのまま逆相系高速液体クロマトダラ フィー（ァセトニトリル-水系移動層（0. 1%トリフルォロ酢酸含有)を用いた）にて精製 し、標記ィ匕合物の 2トリフルォロ酢酸塩 (0. 75mg, 0. 0013mmol, 4. 2%)を得た
MS m/e (ESI) 358.2 (MH+)
実施例 Z— 1. (4ーブチルー 3—メチルーフエニル) キノリン 6—ィルーメタノン
製造例 Z+—1に記載の (4ーブチルー 3—メチルーフエ-ル) キノリン 6—ィルーメタノ ール（152mg, 0. 50mmol)のクロ口ホルム（1. OmL)溶液に、活性二酸化マンガン (510mg, 5. Ommol)をカ卩え、室温で 5時間撹拌した。セライト濾過して二酸ィ匕マン ガンを除去し、ろ液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン:酢 酸ェチル系）で精製し、標記化合物（56mg, 37%)を淡黄色油状物として得た。 1H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm)： 0.98(3H, t, J=7.2Hz), 1.40-1.49(2H, m),
3
1.58— 1.66(2H, m), 2.39(3H, s), 2.70(2H, t, J=8.0Hz), 7.26-7.28(lH, m), 7.48- 7.51(1H, m), 7.60-7.62(lH, m), 7.67(1H, s), 8.13— 8.16(1H, m), 8.20— 8.22(1H, m), 8.25-8.27(2H, m), 9.03—9.04(lH, m).
実施例 Z— 2.キノリン 6—カルボキシリックアシッド （3—べンジルォキシフエ二ル)— ∑^£
6 キノリンカルボキシリックアシッド (lOOmg, 0. 577mmol)に塩化チォ -ル（2mL )を加え、加熱還流下で 2時間撹拌した。その後、室温まで放冷し、減圧下過剰の塩 化チォニルを留去した。得られた残渣を N, N—ジメチルホルムアミド（2mL)に溶解し 、 3—ベンジルォキシァ-リン（115mg, 0. 577mmol)、トリェチルァミン（0. 12mL,
0. 866mmol)およびジメチルァミノピリジン（lmg)を加え、室温で終夜撹拌した。 反応液に酢酸ェチルと水を加え分配し、有機層を水で洗浄し、無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン： 酢酸ェチル = 1 : 1)で精製し、標記化合物（53mg, 26%)を白色固体として得た。 JH-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm)： 5.12 (2H, s), 6.80— 6.83(1H, m), 7.16—
3
7.18(1H, m), 7.27-7.35(2H, m), 7.38-7.42(2H, m), 7.45-7.47(2H, m), 7.49- 7.52(1H, m), 7.58— 7.59(1H, m), 8.03(1H, s), 8.13(1H, dd, J=2.0, 8.8Hz), 8.21(1H, d, J=8.8Hz), 8.25— 8.28(1H, m), 8.38(1H, d, J=2.0Hz), 9.01— 9.03(1H, m).
実施例 Z— 3. 3—フエノキシ N—キノリンー 6—ィルーベンズアミド
6—ァミノキノリン（250mg, 1. 04mmol)の N, N—ジメチルホルムアミド（15mL)溶 液に、 3—フエノキシベンゾイツクアシッド（371mg, 1. 73mmol)、 O—ベンゾトリァゾー ルー 1ーィルー N, N, Ν' , Ν，一テトラメチルゥ口-ゥム へキサフルォロホスフェート（7 22mg, 1. 90mmol)およびトリェチルァミン（603 1, 4. 33mmol)を加え、室温に て 2日間攪拌した。反応混合物に水を加え酢酸ェチルで抽出し、有機層を水、飽和 炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン 酢酸ェ チル系）により精製し、標記化合物（328mg, 0. 964mmol, 93%)を得た。
1H-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm)： 7.08 (2H, d, J=8.4Hz), 7.18 (IH, t,
6
J=7.6Hz), 7.24 (IH, d, J=8.0Hz), 7.43 (2H, dd, J=7.6, 8.4Hz), 7.48 (IH, dd, J=4.0, 8.4Hz), 7.56 (IH, dd, J=7.6, 8.0Hz), 7.63 (IH, s), 7.79 (IH, d, J=7.6Hz), 7.94—8.15 (2H, m), 8.29 (IH, d, J=8.0Hz), 8.50 (IH, s), 8.80 (IH, dd, J=2.0, 4.0Hz), 10.6 (1H, s).
実施例 Z— 4. 1H インドールー 5 カルボキシリックアシッド （4一べンジルォキシーフ ェニル）アミド
実施例 H—1と同様の手法により、 1H インドールー 5 カルボキシリックアシッドおよ び 4 ベンジルォキシーフエニルァミン 塩酸塩から標記化合物を得た。
MS m/e(ESI) 343.30(MH+)
以上の製造例および実施例において得られたィヒ合物の構造式を以下の表 1一表 5 1に示す。
[表 1]
製造例 A— 1 製造例 A— 7 製造例 A— 1 3
Figure imgf000334_0001
製造例 Α— 2 製造例 A— 8 製造例 A™ 1 4
Figure imgf000334_0002
製造例 A— 3 製造例 A— 9 製造例 A— 1 5
Figure imgf000334_0003
製造例 A— 4 製造例 A— 1 0 製造例 A— 1 6
Figure imgf000334_0004
製造例 A— 5 製造例 A— 1 1 製造例 A— 1 7
Figure imgf000334_0005
製造例 A— 6 製造例 A— 1 2 製造例 A— 1 8 ^。 H
Figure imgf000334_0006
N NH2 表 2] 製造例 A— 1 9 製造例 A— 2 5 製造例 B― 1
Figure imgf000335_0001
製造例 A— 2 0 製造例 A— 2 6
Figure imgf000335_0002
製造例 A— 2 1 製造例 A— 2
Figure imgf000335_0003
製造例 A— 2 2 製造例 A— 2 8
Figure imgf000335_0004
製造例 A— 2 3 製造例 A A— 1
Sn 、CT
Figure imgf000335_0005
製造例 A— 2 4 製造例 A A— 2
Figure imgf000335_0006
3] 製造例 A +— 1 製造例 A +— 7
Figure imgf000336_0001
製造例 A +— 2 製造例 A +— 8
Figure imgf000336_0002
製造例 A +— 3 製造例 A +— 9
〇
O I广 S 众 义 S ..〇..
H
人 N人 NH2 N' "NH2 製造例 A +— 4 製造例 A +— 1 0
Figure imgf000336_0003
製造例 A十一 1 2
製造例 A +— 6
〇
r、N 众
. H
N NH2
Figure imgf000336_0004
4] 製造例 A +— 1 3 製造例 A+— 1 9
Figure imgf000337_0001
製造例 A +— 1 4 製造例 A+— 20 製造例 A +— 2 1
24
Figure imgf000337_0002
Figure imgf000337_0003
， 製造例 C一 1 製造例 E - 1 製造例 H - 1
Figure imgf000338_0001
表 6] 製造例 E +— 1 製造例 E +— 7
Figure imgf000339_0001
製造例 E +— 2 製造例 E +— 8
Figure imgf000339_0002
7]
Figure imgf000340_0001
表 8] 製造例 R— 1 製造例 R— 7 製造例 Τ一 6 製造例 R— 2 製造例 T一 1 製造例 R— 3 製造例 T一 2 製造例 R— 4 製造例 T一 3
Figure imgf000341_0001
製造例 R— 5 製造例 Τ一 4
Figure imgf000341_0002
製造例 R— 6 製造例 Τ一 5
Figure imgf000341_0003
[表 9]
Figure imgf000342_0001
製造例 1 製造例 製造例 1 3
Figure imgf000343_0001
製造例 2 製造例 8 製造例 1 4
Η Ν
Figure imgf000343_0002
製造例 3 製造例 9 製造例 1 5
Figure imgf000343_0003
製造例 4 製造例 1 0 製造例 1 6
Figure imgf000343_0004
製造例 5 製造例 1 1 製造例 1 7
Figure imgf000343_0005
製造例 6 製造例 1 2
Figure imgf000343_0006
[表 11] W
製造例 1 9 製造例 2 5 製造例 3 1
Figure imgf000344_0001
製造例 2 0 製造例 2 6 製造例 3 2
Figure imgf000344_0002
製造例 2 1 製造例 2 7 製造例 3 3
NC、 s 众
Figure imgf000344_0003
b」. 製造例 2 2 製造例 2 8 製造例 3 4
Figure imgf000344_0004
製造例 2 3 製造例 2 9
Η2Ν 众 NC ο
Figure imgf000344_0005
製造例 2 4 製造例 3 0 製造例 3 6
H2N
Figure imgf000344_0006
106] [表 12] 製造例 3 7 製造例 4 3 製造例 4 9 Hゥ Nへ ΓΓ ,Ο
Figure imgf000345_0001
製造例 3 8 製造例 4 4 製造例 5 0
Figure imgf000345_0002
製造例 3 9 製造例 4 5 製造例 5 1
Figure imgf000345_0003
製造例 4 0 製造例 4 6 製造例 5 2
Figure imgf000345_0004
製造例 4 1 製造例 4 7 製造例 5 3
Figure imgf000345_0005
製造例 4 2 製造例 4 8 製造例 5 4
Figure imgf000345_0006
[表 13] 製造例 6 7
Figure imgf000346_0001
製造例 5 7 製造例 6 3 製造例 6 9
Figure imgf000346_0002
製造例 5 8 製造例 6 4 製造例 7 0
Figure imgf000346_0003
製造例 5 9 製造例 6 5 製造例 7 1
Figure imgf000346_0004
14]
Figure imgf000347_0001
製造例 Ί 6 製造例 8 2 製造例 8 8
Figure imgf000347_0002
製造例つフ 製造例 8 3 製造例 8 9
Η Ν Ο 众
Figure imgf000347_0003
製造例 7 8 製造例 8 4 製造例 9 0
Figure imgf000347_0004
15] 製造例 9 1 製造例 9 7 製造例 1 0 3
Figure imgf000348_0001
製造例 9 3 製造例 9 9 製造例 1 0 5
Figure imgf000348_0002
製造例 9 4 製造例 1 0◦ 製造例 1 0 6
Figure imgf000348_0003
製造例 9 5 製造例 1 0 1 製造例 1 0 7
H2N
Figure imgf000348_0004
製造例 9 6 製造例 1 0 2 製造例 1 0 8
Figure imgf000348_0005
16] 製造例 1 0 9 製造例 1 1 5 製造例 1 2 1
製造例 1 1 6 製造例 1 2 2
Figure imgf000349_0001
製造例 1 1 1 製造例 1 1 フ 製造例 1 2 3
Figure imgf000349_0002
製造例 1 1 2 製造例 1 1 8 製造例 1 2 4
製
Figure imgf000349_0003
造例 1 1 3
製造例 1 1 9 製造例 1 2 5
製造例 1 2 0
Figure imgf000349_0004
[表 17] 製造例 1 2フ 製造例 1 3 3 製造例 1 3 9
Figure imgf000350_0001
製造例 1 2 8 製造例 1 3 4 製造例 1 4 0
Figure imgf000350_0002
製造例 1 2 9 製造例 1 3 5 製造例 1 4 1
Figure imgf000350_0003
製造例 1 3 0 製造例 1 3 6 製造例 1 4 2
Figure imgf000350_0004
製造例 1 3 1 製造例 1 3 製造例 1 4 3
Figure imgf000350_0005
18] 製造例 1 4 5 製造例 1 5 1 製造例 1 5 7
Figure imgf000351_0001
製造例 1 4 6 製造例 1 5 2 製造例 1 5 8
Figure imgf000351_0002
製造例 1 4 7 製造例 1 5 3 製造例 1 5 9
Figure imgf000351_0003
製造例 1 4 8 製造例 1 5 4 製造例 1 6 0
Figure imgf000351_0004
製造例 1 4 9 製造例 1 5 5 製造例 1 6 1
Figure imgf000351_0005
製造例 1 5 0 製造例 1 5 6 製造例 1 6 2
Figure imgf000351_0006
19] 製造例 1 6 3 製造例 1 フ 0 列 1
Figure imgf000352_0001
20] 製造例 1 8 2 製造例 1 8 9 製造例 1 9 5
Figure imgf000353_0001
1]
Figure imgf000354_0001
Figure imgf000354_0002
Figure imgf000354_0003
実施例 A— 4 実施例 A— 1 0
Figure imgf000354_0004
2] 実施例 A— 1 3 実施例 A— 1 9
Figure imgf000355_0001
実施例 A— 1 5 実施例 A— 2 1
Figure imgf000355_0002
実施例 A— 1 7 実施例 A— 2 3
Figure imgf000355_0003
実施例 A— 1 8 実施例 A— 2 4
'
Figure imgf000355_0004
表 23] 実施例 A— 2 5 実施例 A— 3 1
Figure imgf000356_0001
] 実施例 A— 3 実施例 A— 4 3
Figure imgf000357_0001
実施例 A— 4 0 実施例 A— 4 6
Figure imgf000357_0002
実施例 A— 4 1 実施例 A— 4フ
Figure imgf000357_0003
実施例 A— 4 2 実施例 A— 4 8
Figure imgf000357_0004
25] 実施例 A— 4 9 実施例 A— 5 5
Figure imgf000358_0001
実施例 A— 5 0 例 A— 5 6
Figure imgf000358_0002
実施例 A— 6 0 実施例 A— 5 4
Figure imgf000358_0003
[表 26] 実施例 A— 6 1 実施例 A— 6 7
Figure imgf000359_0001
実施例 A— 6 9
Figure imgf000359_0002
実施例 A— 6 4 実施例 A— 7 0
Figure imgf000359_0003
実施例 A— 6 5 実施例 A— 7 1
Figure imgf000359_0004
実施例 A— 6 6 実施例 A— 7 2
Figure imgf000359_0005
[表 27] 実施例 A—フ 3 実施例 A— 7 9 実施例 A— 7 4
Figure imgf000360_0001
実施例 A— 7 5 実施例 A— 8 1
Figure imgf000360_0002
実施例 A— 7 6 実施例 A— 8 2
Figure imgf000360_0003
夹施例 A―フ フ 実施例 A— 8 3
Figure imgf000360_0004
実施例 A—フ 8 実施例 A— 8 4
Figure imgf000360_0005
28] 実施例 A— 8 5 実施例 A
Figure imgf000361_0001
実施例 A 8 6 実施例 A
Figure imgf000361_0002
29] 実施例 A— 9フ 実施例 A
Figure imgf000362_0001
実施例 A 9 8 実施例 A
Figure imgf000362_0002
実施例 A— 1 0 0 実施例 A
Figure imgf000362_0003
実施例 A 1 0 1 実施例 A
Figure imgf000362_0004
表 30] 実施例 A— 1 0 9 実施例 A— 1 1 5
Figure imgf000363_0001
実施例 A— 1 1 0 実施例 A— 1 1 6
Figure imgf000363_0002
実施例 A 実施例 A— 1 1 7
Figure imgf000363_0003
実施例 A 2 実施例 A— 1 1 8
Figure imgf000363_0004
実施例 A— 1 1 3 実施例 A— 1 1 9
Figure imgf000363_0005
実施例 A 1 1 実施例 A— 1 2 0
Figure imgf000363_0006
[表 31] 実施例 A- 1 2 1 実施例 A— 1 27
Figure imgf000364_0001
実施例 A■ 22 実施例 A— 1 28
Figure imgf000364_0002
実施例 A_ 1 23 実施例 A— 1 2 9
Figure imgf000364_0003
実施例 A— 1 4 実施例 A— 1 30
O
n z、 A
入 s 〇、 H
、N NH2
Figure imgf000364_0004
実施例 A— 1 25 実施例 A— 1 3 1
実施例 A— 1 26
Figure imgf000364_0005
32] 実施例 A— 1 3 3 実施例 A— 1 3 9
Figure imgf000365_0001
実施例 A— 1 4 0 実施例 A— 1 3 4
Figure imgf000365_0002
実施例 A— 1 4 1 実施例 A— 1 3 5
Figure imgf000365_0003
実施例 A— 1 3 6 実施例 A— 1 4 2
Figure imgf000365_0004
実施例 A— 1 3 7 実施例 A— 1 4 3
Figure imgf000365_0005
実施例 A— 1 3 8 実施例 A— 1 4 4
Figure imgf000365_0006
[表 33] 実施例 A— 1 4 5 実施例 A— 1 5 1
Figure imgf000366_0001
実施例 A— 1 4 6 実施例 A— 1 5 2
Figure imgf000366_0002
実施例 A— 1 4 7 実施例 A— 1 5 3
Figure imgf000366_0003
実施例 A— 1 4 8 実施例 A— 1 5 4
Figure imgf000366_0004
実施例 A— 1 4 9 実施例 A— 1 5 5
H2N
Figure imgf000366_0005
実施例 A— 1 5 0 実施例 A - 1 5 6
Figure imgf000366_0006
表 34] 実施例 A— 1 5 7 実施例 A— 1 6 3
Figure imgf000367_0001
実施例 A— 1 5 8 実施例 A— 1 6 4
Figure imgf000367_0002
実施例 A— 1 5 9 実施例 A— 1 6 5
Figure imgf000367_0003
実施例 A— 1 6 0 実施例 A— 1 6 6
Figure imgf000367_0004
実施例 A— 1 6 1 実施例 A— 1 6 7
Figure imgf000367_0005
実施例 A— 1 6 2 実施例 A— 1 6
Figure imgf000367_0006
35] 実施例 A— 1 6 9 実施例 A— 1 フ 5
Figure imgf000368_0001
Figure imgf000368_0002
実施例 A 実施例 A— 1 8
Figure imgf000369_0001
Figure imgf000369_0002
実施例 A— 1 8 4 実施例 A— 1 9 0
Figure imgf000369_0003
実施例 A— 1 8 5 実施例 A— 1 9 1
Figure imgf000369_0004
実施例 A— 1 8 6 実施例 A - 9 2
Figure imgf000369_0005
37] 実施例 A— 1 9 3 実施例 C― 1
Figure imgf000370_0001
実施例 A— 1 9 4
Figure imgf000370_0002
実施例 A A— 1
Figure imgf000370_0003
実施例 A A— 2
Figure imgf000370_0004
実施例 B— 2
Figure imgf000370_0005
38]
Figure imgf000371_0001
Figure imgf000371_0002
実施例 D— 3 実施例 D— 9
Figure imgf000371_0003
表 39] 実施例 E— 1 実施例 E -
Figure imgf000372_0001
表 40] 実施例 E— 1 3 実施例 E— 1 9
Figure imgf000373_0001
表 41] 実施例 E— 2 5 実施例 E— 3 1
Figure imgf000374_0001
実施例 E— 3 0 実施例 E— 3 6
Figure imgf000374_0002
表 42]
Figure imgf000375_0001
実施例 E
Figure imgf000375_0002
実施例 E— 4 2
Figure imgf000375_0003
表 43]
Figure imgf000376_0001
Figure imgf000376_0002
Figure imgf000376_0003
Figure imgf000376_0004
[0138] [表 44] 実施例 E— 6 1 実施例 E— 6 7
Figure imgf000377_0001
実施例 E— 6 2 実施例 E— 6 8
Figure imgf000377_0002
実施例 - 6 実施例 ーフ 0
Figure imgf000377_0003
実施例 E— 6 5 実施例 E— 7 1
Figure imgf000377_0004
実施例 E— 6 6 実施例 E—フ 2
Figure imgf000377_0005
表 45] 実施例 E— 7 3 実施例 E— 7 9
Figure imgf000378_0001
表 46] 実施例 F— 1
Figure imgf000379_0001
実施例 J― 1
Figure imgf000379_0002
表 47] 夹施例 K - 1 実施例 L
Figure imgf000380_0001
実施例 L— 5 実施例 L
Figure imgf000380_0002
48] 実施例 M— 実施例 Q— 4
Figure imgf000381_0001
実施例 O— 1 実施例 Q
Figure imgf000381_0002
実施例 P - 1 実施例 Q— 6
Figure imgf000381_0003
実施例 Q— 1 実施例 Q— 7
Figure imgf000381_0004
実施例 Q— 2 実施例 Q— 8
Figure imgf000381_0005
実施例 Q— 3
Figure imgf000381_0006
表 49] 実施例 R - 1 実施例 U— 2
Figure imgf000382_0001
実施例 R— 2 実施例 V - 1
Figure imgf000382_0002
実施例 S - 1 '
Figure imgf000382_0003
実施例 T一 1
Figure imgf000382_0004
実施例 T一 2
Figure imgf000382_0005
実施例 U - 1
Figure imgf000382_0006
50] 実施例 X— 1 実施例 X— 2 実施例 Y一 1
Figure imgf000383_0001
実施例 W— 4
Figure imgf000383_0002
51] 実施例 Z— 1
Figure imgf000384_0001
H
本発明に係るヘテロ環化合物 (I)もしくはその塩またはそれらの水和物は、優れた GPIアンカー蛋白質輸送過程の阻害活性、抗カンジダ活性、抗ァスペルギルス活性 を示し、さら〖こ、物性、安全性および代謝的安定性の面でも優れており、真菌感染症 の予防剤または治療剤として極めて有用である。
[薬理試験例]
本発明化合物 (I)の有用性を示すため、本発明化合物 (I)の抗真菌活性にっ ヽて 、 1. GPIアンカー蛋白質輸送過程の阻害活性、 2.抗カンジダ活性および抗ァスぺ ルギルス活性、 3.マウスのカンジダ全身感染実験系での活性、 4.ァスペルギルス呼 吸器感染実験系での活性を測定した。
1. GPIアンカー蛋白質輸送過程の阻害活性 GPIアンカー蛋白質の細胞壁輸送シグナルとして知られて!/、る CWP2カルボキシ末 端配列（Van Der Vaat JM et al, J. BacterioL, 177:3104- 3110,1995)を付加したセフ ァロスポリナーゼを用い、 GPIアンカー蛋白質輸送過程を反映したレポ一タ系を構築 した。そして構築したレポ一タ系を用い、本発明化合物が GPIアンカー蛋白質の輸送 過程を阻害する活性を測定した。
(1) .レポータ遺伝子の構築
EN01プロモータ一" h分泌シグナル +リゾチーム遺伝子を含むプラスミド pESH ( Ichikawa K et al, Biosci. Biotech. Biochem., 57(10), 1686-1690, 1993)を铸型とし、 配列番号 1及び配列番号 2に記載のオリゴヌクレオチドをプライマーとして、プロモー タ配列 ·分泌シグナル部分を含む DNAを PCRにより増幅して、 pUC19の BamH卜 Notl siteにサブクローユングした (a)。また、 C. freundii染色体 DNAを铸型にし、配列番号 3 及び配列番号 4に記載のオリゴヌクレオチドをプライマーとして、セファロスポリナーゼ 遺伝子を PCR増幅し、 pUC19の NspV- Xbal siteにサブクローユングした (b)。同様に S. cerevisiae染色体 DNAを铸型にし、配列番号 5及び配列番号 6に記載のオリゴヌタレ ォチドをプライマーとして、 CWP2遺伝子 PCR増幅し、 pUC19の Xbal- Hindlll siteにサ ブクローニングした (c)。更に、 PYES2 (INVITR0GEN)を铸型に、配列番号 7及び配列 番号 8に記載のオリゴヌクレオチドをプライマーとしてして CYC1ターミネータ一を PCR 増幅し、 pUC19の Notl- Kpnl siteサブクローユングした (d)。
(a)を挿入したプラスミドの BamHI-Sall切断部分に pESHの BamHI-Sall断片を挿入し 、 EN01プロモーター全長 +分泌シグナル部分を作製後、 NspV-Hindlll切断部分に NspV- Xbalで切り出したセファロスポリナーゼ遺伝子 (b)および Xbal- Hindlllで切り出 した CWP2遺伝子 (c)を挿入した。次いで、 EcoRト Hindlllで切り出し、インテグレーショ ン用ベクター pRS306 (Sikorski RS et al, Genetics. 122(l):19-27, 1989)に挿入後、 Hindm-Kpnl切断部分に CYC1ターミネータ一 (d)を挿入して、 pRCW63Tを作製した。
(2) .レポータ遺伝子の S. cerevisiaeへの導入
S. cerevisiae G2-10株を、 10 mlの YPD培地にて 30°Cで振とう培養し、対数増殖後 期 (2— 5 X 107 cells/ml)の時点で集菌した。滅菌水で洗浄後、 YEASTMAKERTM Yeast Transformation System(Clontech)を用いた酢酸リチウム法（YEASTMAKERTM Yeast Transformation System UserManualに記載)によって (1)で作製した pRCW63T を導入した。 pRCW63Tは Apalで URA3遺伝子を切断したものを用いた。 SD(Ura-)培 地で 30°C、 3日間培養後、増殖したコロニーを YPD培地で培養した。
セファロスポリナーゼ活性の局在を確認したところ、活性は主として細胞壁に局在し
、 CWP2の C端配列が細胞壁への輸送シグナルとして働 、て 、ることが確認された。 (3).レポータ系による GPIアンカー蛋白質輸送過程の阻害活性の測定
PRCW63Tを導入した S.cerevisiae (S. cerevisiae CW63株）を用いて、化合物のスクリ 一二ングを行った。
YPD液体培地に 30°C、 48時間静置培養後、 YPD液体培地で 100倍希釈した菌液 (3 一 5 X 105 cells/ml) 75 μ 1/wellを、被検化合物希釈液 25 μ 1/wellが入った V底 96 well プレートに接種し、 30°Cで 48時間静置培養した。プレートを遠心後、上清 25 1を 96 well平底プレートにサンプリングし、培養上清画分とした。
沈殿した菌を懸濁し、 2.4Mソルビトールで調整したザィモリエース（生化学工業)溶 液 75 1/wellをカ卩え、 30°C、 1時間作用させた。プレートを遠心後、上清 10 1を 96 well平底プレートにサンプリングし、 15 1のリン酸バッファーを加え、細胞壁画分とし た。
プールしたサンプルに 200 M-トロセフイン溶液をカ卩え、一定時間後にタエン酸バ ッファーで反応停止後、 490應の吸光度を測定することにより、培地および細胞壁画 分中のセファロスポリナーゼ活性を測定した。培養上清画分中のセファロスポリナ一 ゼ活性を上昇させる、あるいは細胞壁画分中のセファロスポリナーゼ活性を減少させ る化合物を、 GPIアンカー蛋白質の細胞壁への輸送過程を阻害する化合物とした。 また、被検化合物存在下での菌の増殖は、肉眼による観察で判定した。
2.抗カンジダ活性及び抗ァスペルギルス活性
(1).菌液の調整
C. albicans E81022株は、サブローデキストロース液体培地（SDB)に 30°C、 48時間 静置培養した菌液を 1.3倍濃度の SDBで 10000倍希釈し、 1-2 x 104 cells/mlの菌液 に調整した。 A. fomigatus Tsukuba株は、 - 80°C凍結保存株を 1.3倍濃度の SDBで 1000倍希釈し、 2-3 X 103 cells/mlの菌液に調整した。 (2) .薬剤希釈プレートの作製
U底 96 wellプレートを用い、 8検体/プレート (A— H)の検体希釈溶液を作製した。各 プレートの 3列目に滅菌蒸留水を 240 μ 1、 2および 4一 12列目に 4%ジメチルスルホキ シド溶液を 125 1分注した。秤量した検体をジメチルスルホキシドに溶解し、 2.5— 20 mg/mlの溶液を作製後、この溶液を準備したプレートの 3列目に 10 1添カ卩し、プレー ト上で 10段階 2倍階段希釈 (溶液 125 μ 1 + 4%ジメチルスルホキシド溶液 125 μ 1)した。 この検体希釈溶液を 25 1づっ MIC測定用の V底あるいは平底 96 wellプレートに分 注し、検体希釈プレートを作製した。
(3) .菌液の接種および培養
(1)で調整した菌液を、（2)で作製した被検化合物希釈液 25 μ 1/wellが入った V底あ るいは平底 96 wellプレートに 75 μ 1/well接種し、 30— 35°Cで 48時間、好気的に静置 口 しプ 。
(4) .MIC測定
一見して、コントロールと比較して菌の増殖を明らかに抑制した最小濃度を最小発 育阻止濃度 (MIC)とした。
1および 2に記載の測定法で、以下の実施例で合成した代表的な化合物につ！、て 、 GPIアンカー蛋白質輸送過程の阻害活性、抗カンジダ活性及び抗ァスペルギルス 活性を測定した。その結果、表 52ないし表 54に示す通り、本発明化合物は GPIアン カー蛋白質輸送過程を阻害し、抗カンジダ活性および抗ァスペルギルス活性を有す ることが明ら力となった。
[表 52]
Figure imgf000388_0001
53]
Figure imgf000389_0001
54]
Figure imgf000389_0002
[0150] 3.マウスのカンジダ全身感染実験系
(1) .接種菌液の調整
C. albicans E81022株を、サブローデキストロース寒天培地（SDA)に 30°C、 48時間 静置培養し、回収した菌体を滅菌生理食塩水に懸濁した。血球計算盤にて菌数を 数え、 2 X 107 cells/mlとなるように滅菌生理食塩水で希釈したものを接種菌液とした
(2) .感染
接種菌液 0.2 mlを 4.5— 5.5週齢の雌性 ICR系マウス尾静脈へ接種した (4 X 106 cells/mouse 0
(3) .治療
菌接種 0.5— 1時間後から 4時間毎に 3回、薬剤溶液 (6.5%ジメチルスルホキシドおよ び 3.5%Tween80を含有する滅菌生理食塩水に溶解あるいは懸濁） 0.2 mlを経口ゾン デを用い、胃内へ投与した。薬剤濃度は 2.5 mg/kgとし、一群の動物数は 5匹で行つ た。
(4) .効果の判定
感染防御効果は、感染 14日後まで生死を観察し、平均生存日数を算出することに より判定した。
その結果、表 55に示す通り、本発明化合物を投与したマウスは、非投与群と比較し て長期に亘り生存し、本発明の化合物が in vivoにおいても抗カンジダ活性を示すこ とが明ら力となった。
[0151] [表 55]
Figure imgf000390_0001
4.ァスペルギルス呼吸器感染 (1) .マウスの易感染化
マウスを易感染状態にさせるため、感染 6日前に 200 mg/kgの 5-fluorouracilを皮下 投与した。
(2) .試験菌株
A. fumigatus Tsukuba株 用 ヽ 7こ。
(3) .接種菌液の調整
感染菌株の胞子液を、ポテトデキストロース寒天培地 (PDA)に塗布し、 35°C、 4-7 日間静置培養後、胞子を 0.05% Tween80含有滅菌生理食塩水に懸濁した。血球計 算盤にて胞子数を数え、 6 X 105 cells/mlとなるように 0.05% Tween80含有滅菌生理食 塩水で希釈したものを接種菌液とした。
(4) .感染
ケタラール麻酔下で、接種菌液 50 1を 8— 9週齢の雌性 DBA/2N系マウス鼻腔内へ 接種した（3 X 104 cells/mouse)。
(5) .治療
菌接種 1時間後から薬剤溶液 (6.5%DMSO, 3.5%Tween80含有滅菌生理食塩水に 溶解あるいは懸濁) 0.2 mlを経口ゾンデを用い、 1日 3回 3日間、胃内へ投与した。薬 剤投与量は 20または 40 mg/kgとし、一群の動物数は 5匹で行った。
(6) .効果の判定
感染防御効果は、感染 14日後まで生死を観察し、平均生存日数を算出することに より判定した。
その結果、表 56に示す通り、本発明化合物を投与したマウスは、非投与群と比較し て長期に亘り生存し、本発明の化合物が in vivoにおいても抗ァスペルギルス活性を 示すことが明らかとなった。
[表 56] 実施例 No. 平均生存日数（曰）
A-1 1 10.4
A-31 1 1.2
A-32 1 1 .8
A-55 12.6
A-56 10.8
D-4 10.8
D-7 10.6
4.0-4.2 産業上の利用可能性
本発明に係るヘテロ環化合物 (I)もしくはその塩またはそれらの水和物は、 1)細胞 壁表層蛋白質の発現を阻害し、細胞壁 assemblyを阻害するとともに真菌が細胞へ付 着するのを阻害して、病原体が病原性を発揮できないようにすることにより、感染症の 発症、進展、持続に対して効果を示し、さらに、 2)物性、安全性および代謝的安定性 の面でも優れており、真菌感染症の予防または治療剤として極めて有用である。

Claims

請求の範囲 [1] 式 [化 1] 〔式中、 Aは、少なくとも 1つの窒素原子を含む 5— 10員へテロ環式基を意味する； Xは、式 NH— C (=Y)— (CH )—で表される基、式 C (=Y)— NH— (CH )一で表 2 n 2 n される基、式 C ( = Z)— (CH )一で表される基、式 CH -NH-(CH )一で表され 2 n 2 2 n る基、 ϊζ-ΝΗ-CH -(CH )一で表される基または式 Z— CH -(CH )一で表され 2 2 n 2 2 n る基を意味する； Yは、酸素原子、硫黄原子または NRy (ここで Ryは、 C アルコキシ基またはシァノ 1-6 基を意味する。）を意味する； zは、酸素原子または硫黄原子を意味する； nは、 0ないし 3の整数を意味する； Eは、フリル基、チェ-ル基、ピロリル基、ピリジル基、テトラゾリル基、チアゾリル基、ピ ラゾリル基またはフエ-ル基を意味する； ただし、 Aは、以下の置換基群 a— 1および a— 2から選ばれる置換基を 1ないし 3個有 していてもよぐ Eは、以下の置換基群 a— 1および a— 2から選ばれる置換基を 1または 2個有する；
[置換基群 a— 1]
ハロゲン原子、水酸基、メルカプト基、シァノ基、カルボキシル基、アミノ基、カルバモ ィル基、 C アルキル基、 C ァルケ-ル基、 C アルキ-ル基、 C シクロアルキ
1—6 2—6 2—6 3-8
ル基、 C ァリール基、 5— 10員へテロ環式基、 C シクロアルキル C アルキル基
6-10 3-8 1-6
、C シクロアルキリデン C アルキル基、 C ァリール C アルキル基、 5— 10員
3-8 1-6 6-10 1-6
ヘテロ環 c アルキル基、 C アルコキシ基、 C ァルケ-ルォキシ基、 C アルキ
1—6 1—6 2—6 2—6
-ルォキシ基、 C シクロアルコキシ基、 C ァリールォキシ基、 C シクロアルキル
3-8 6-10 3-8
C アルコキシ基、 C ァリール C アルコキシ基、 5— 10員へテロ環 C アルコキ
1-6 6-10 1-6 1-6 シ基、 C アルキルチオ基、 C アルケニルチオ基、 C アルキニルチオ基、 C シ
1-6 2-6 2-6 3-8 クロアルキルチオ基、 c ァリールチオ基、 C シクロアルキル C アルキルチオ基
6-10 3-8 1-6
、C ァリール C アルキルチオ基、 5— 10員へテロ環 C アルキルチオ基、モノー
6-10 1-6 1-6
C アルキルアミノ基、モノー C アルケニルァミノ基、モノー C アルキニルァミノ基、
1-6 2-6 2-6
モノー C シクロアルキルアミノ基、モノ— C ァリールアミノ基、モノー C シクロアル
3-8 6-10 3-8 キル C アルキルアミノ基、モノー C ァリール C アルキルアミノ基、モノー 5 10
1-6 6-10 1-6
員へテロ環 C ァノレキノレアミノ基、ジ— C ァノレキノレアミノ基、 N-C ァノレケニノレ— N
1-6 1-6 2-6
— C アルキルアミノ基、 N-C アルキニルー N— C アルキルアミノ基、 N-C シク
1-6 2-6 1-6 3-8 口アルキル N— C アルキルアミノ基、 N-C ァリール N— C アルキルアミノ基
1-6 6-10 1-6
、 N-C シクロアルキル C アルキル N— C アルキルアミノ基、 N-C ァリール
3-8 1-6 1-6 6-10
C アルキル N— C アルキルアミノ基、 N— 5 10員へテロ環 C アルキル—N—C
1-6 1-6 1-6
アルキルアミノ基、 C アルキルカルボニル基、 C アルコキシカルボニル基、 C
1-6 1-6 1-6 1一 アルキルスルホニル基、式 C ( = N— Ral)Ra2で表される基 (式中、 Ralは、水酸基ま
6
たは C アルコキシ基を意味する； Ra2は、 C アルキル基を意味する。）、 C ァリ
1-6 1-6 6-10 ールォキシ C アルキル基および 5 10員へテロ環ォキシ C アルキル基；
1-6 1-6
[置換基群 a— 2]
C アルキル基、 C ァルケ-ル基、 C アルキ-ル基、 C シクロアルキル基、 C
1—6 2—6 2—6 3-8 6— ァリール基、 5— 10員へテロ環式基、 C シクロアルキル C アルキル基、 C ァ
10 3-8 1-6 6-10 リール C アルキル基、 5 10員へテロ環 C アルキル基、 C アルコキシ基、 C
1-6 1-6 1-6 2-6 アルケニルォキシ基、 c アルキニルォキシ基、 C シクロアルコキシ基、 C ァリ
2-6 3-8 6-10 ールォキシ基、 C シクロアルキル C アルコキシ基、 C ァリール C アルコキシ
3-8 1-6 6-10 1-6
基、 5 10員へテロ環 C アルコキシ基、 C アルキルチオ基、 C アルケニルチオ
1-6 1-6 2-6
基、 C アルキ-ルチオ基、 C シクロアルキルチオ基、 C ァリールチオ基、 C
2-6 3-8 6-10 3-8 シクロアルキル C アルキルチオ基、 C ァリール C アルキルチオ基、 5 10員
1-6 6-10 1-6
ヘテロ環 c アルキルチオ基、モノー C アルキルアミノ基、モノー C ァルケ-ルァ
1-6 1-6 2-6
ミノ基、モノー C アルキ-ルァミノ基、モノー C シクロアルキルアミノ基、モノー C
2-6 3-8 6-10 ァリールアミノ基、モノー C シクロアルキル C アルキルアミノ基、モノー C ァリー
3-8 1-6 6-10 ル C アルキルアミノ基、モノ— 5— 10員へテロ環 C アルキルアミノ基、ジー C ァ
1-6 1-6 1-6 ルキルアミノ基、 N-C アルケニル N— C アルキルアミノ基、 N-C アルキニル
2-6 1-6 2-6 N— C アルキルアミノ基、 N— C シクロアルキル N— C アルキルアミノ基、 N—
1-6 3-8 1-6
C ァリール N— C アルキルアミノ基、 N— C シクロアルキル C アルキル N—
6-10 1-6 3-8 1-6
C アルキルアミノ基、 N— C ァリール C アルキル N— C アルキルアミノ基、 N
1-6 6-10 1-6 1-6
—5— 10員へテロ環 C アルキル N— C アルキルアミノ基、 C ァリールォキシ C
1-6 1-6 6-10
アルキル基および 5 10員へテロ環ォキシ C アルキル基；
1-6 1-6
ただし、置換基群 a— 2に記載の各基は、以下の置換基群 bから選ばれる置換基を 1 ないし 3個有する；
[置換基群 b]
ハロゲン原子、水酸基、メルカプト基、シァノ基、カルボキシル基、アミノ基、カルバモ ィル基、ニトロ基、 C アルキル基、 C シクロアルキル基、 C ァリール基、 5— 10
1-6 3-8 6-10
員へテロ環式基、 C アルコキシ基、 C ァリールォキシ基、 5— 10員へテロ環ォキ
1-6 6-10
シ基、 C アルキルカルボニル基、 C アルコキシカルボニル基、 C アルキルスル
1-6 1-6 1-6
ホ-ル基、トリフルォロメチル基、トリフルォロメトキシ基、モノー C アルキルアミノ基、
1-6
ジー C アルキルアミノ基、アミノ基またはアミノスルホニル基を 1個有して!/、てもよ！/ヽ
1-6
モノー C ァリールアミノ基およびアミノ基を 1個有していてもよい N— C ァリール C
6-10 6-10 アルキル N—C アルキルアミノ基〕
1-6 1-6
で表される化合物もしくはその塩またはそれらの水和物を含有する抗真菌剤。
[2] X力 ϊζ-ΝΗ-θ (=Υ)-ΟΗ一で表される基、式 C (=Y)— NH—CH—で表され
2 2 る基、式 CH— NH—で表される基または式 NH— CH—で表される基（式中、 Yは
2 2
、前記定義と同意義を意味する。）である請求項 1記載の抗真菌剤。
[3] 式
[化 2]
Figure imgf000395_0001
〔式中、 A1は、 3—ピリジル基、ビラジニル基、ピリミジニル基、ピラゾリル基、キノリル基 、イソキノリル基、ナフチリジニル基、キノキサリニル基、シンノリニル基、キナゾリニル 基、イミダゾピリジル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾォキサゾリル基、ベンゾイミダゾリ ル基、インドリル基、ピロ口ピリジル基、チェノビリジル基、フロピリジル基、 2, 3 ジヒド 口— 1H—ピロ口 [2, 3— b]ピリジン 5 ィル基またはべンゾチアジアゾリル基を意味する
X1は、式 NH— C ( = Y1)—で表される基または式 C ( = Y1)— NH—で表される基を 意味する；
Y1は、酸素原子、硫黄原子または NRY1 (ここで RY1は、 C アルコキシ基またはシァ
1-6
ノ基を意味する。）を意味する；
Eは、フリル基、チェ-ル基、ピロリル基、ピリジル基、テトラゾリル基、チアゾリル基、ピ ラゾリル基またはフエ-ル基を意味する；
ただし、 A1は、前記置換基群 a-1および a-2から選ばれる置換基を 1ないし 3個有し ていてもよぐ Eは、前記置換基群 a— 1および a— 2から選ばれる置換基を 1または 2個 有する。〕で表される化合物
〔ただし、（1) Eが、式
[化 3]
Figure imgf000396_0001
(式中、 R は、ハロゲン原子、メトキシ基、エトキシ基、 C アルコキシカルボ-ル基
1-6
またはカルボキシル基を有するフエ二ル基を意味する。 )で表される基である化合物
(2) Eが、式
[化 4]
Figure imgf000396_0002
(式中、 RA ま、ハロゲン原子またはメトキシ基を意味する; R は、カルボキシル基を 有する C アルキル基、カルボキシル基を有する C シクロアルキル基またはカルボ
1-6 3-8
キシル基を有するフエ二ル基を意味する。 )で表される基である化合物、
1が、式
[化 5]
Figure imgf000397_0001
(式中、 RA4は、水素原子またはハロゲン原子を意味する; Arは、置換基を有してい てもよいフ -ル基を意味する。）であり、かつ X1が、式- C ( = 0)-NH—で表される 基である化合物、
(^A1が、式
[化 6]
Figure imgf000397_0002
(式中、 RA&は、水素原子、 C アルキル基またはトリフルォロメチル基を意味する； R
1-6
A6は、水素原子またはトリフルォロメチル基を意味する; Ar2は、置換基を有していて もよいフ -ル基を意味する。）であり、かつ X1が、式- C ( = 0)-NH—で表される基 である化合物および
(δ)Α1が、式
[化 7]
Figure imgf000397_0003
(式中、 RA7は、水素原子、ハロゲン原子または C アルキル基を意味する； Ar3は、
1-6
置換基を有していてもよいフエ-ル基を意味する。）であり、かつ X1が、式 c ( = o)— NH—で表される基または式 NH— C ( = 0)—で表される基である化合物を除く。〕も しくはその塩またはそれらの水和物。
A1が、 3—ピリジル基、キノリル基、ナフチリジニル基、キノキサリニル基、イミダゾピリ ジル基、ベンゾチアゾリル基、ピロ口ピリジル基、チェノビリジル基またはフロピリジル 基 (ただし、 A1は、前記置換基群 a-1および a-2から選ばれる置換基を 1ないし 3個 有して 、てもよ 、。 )である請求項 3記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和 物。
A1が、 3-ピリジル基 (ただし、 A1は、以下の置換基群 c-1および c— 2から選ばれる 置換基を 1な 、し 3個有して 、てもよ 、。 )である請求項 3記載の化合物もしくはその 塩またはそれらの水和物。
[置換基群 c— 1]
ハロゲン原子、アミノ基、 C アルキル基、 C アルケニル基、 C アルキニル基、 C
1-6 2-6 2-6 3 シクロアルキル基、 C ァリール基、 5— 10員へテロ環式基、 C シクロアルキル
-8 6-10 3-8
C アルキル基、 C ァリール C アルキル基、 5— 10員へテロ環 C アルキル基
1-6 6-10 1-6 1-6
、c アルコキシ基、 C ァルケ-ルォキシ基、 C アルキ-ルォキシ基、 C シクロ
1—6 2—6 2—6 3-8 アルキル C アルコキシ基、 C ァリール C アルコキシ基、 5— 10員へテロ環 C
1-6 6-10 1-6 1-6 アルコキシ基、モノ— C アルキルアミノ基、モノ— C ァルケ-ルァミノ基、モノー C
1—6 2—6 2—6 アルキ-ルァミノ基、モノー C シクロアルキルアミノ基、モノー C ァリールアミノ基、
3-8 6-10
モノー C シクロアルキル C アルキルアミノ基、モノー C ァリール C アルキルアミ
3-8 1-6 6-10 1-6
ノ基、モノ— 5 10員へテロ環 C アルキルアミノ基、 C アルキルカルボニル基およ
1-6 1-6
び式- C ( = N-OH)Ra2で表される基 (式中、 2は、前記定義と同意義を意味する。 ) ;
[置換基群 c— 2]
C アルキル基、 C ァルケ-ル基、 C アルキ-ル基、 C シクロアルキル基、 C
1—6 2—6 2—6 3-8 6— ァリール基、 5— 10員へテロ環式基、 C シクロアルキル C アルキル基、 C ァ
10 3-8 1-6 6-10 リール C アルキル基、 5 10員へテロ環 C アルキル基、 C アルコキシ基、 C
1-6 1-6 1-6 2-6 アルケニルォキシ基、 c アルキニルォキシ基、 C シクロアルキル C アルコキシ
2-6 3-8 1-6
基、 C ァリール C アルコキシ基、 5 10員へテロ環 C アルコキシ基、モノー C
6-10 1-6 1-6 1一 アルキルアミノ基、モノー C アルケニルァミノ基、モノー C アルキニルァミノ基、モ
6 2-6 2-6
ノ一 C シクロアルキルアミノ基、モノ一 C ァリールアミノ基、モノ一 C シクロアルキ
3-8 6-10 3-8
ル C アルキルアミノ基、モノー C ァリール C アルキルアミノ基およびモノー 5 1
1-6 6-10 1-6
0員へテロ環 c アルキルアミノ基；
1-6
ただし、置換基群 c 2に記載の各基は、以下の置換基群 dから選ばれる置換基を 1 ないし 3個有する； [置換基群 d]
ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、アミノ基、力ルバモイル基、 C アルコキシ
1-6 基、モノー C アルキルアミノ基、ジー C アルキルアミノ基、アミノ基またはアミノスル
1-6 1-6
R
ホ-ル基を 31個有して 、てもよ 、モノー C ァリールアミノ基、アミノ基を 1個有して！/ヽ
6-10
てもよい N— C ァリール C アルキル N— C アルキルアミノ基、シァノ基、 C
6-10 1-6 1-6 6-10 ァリール基、 5 10員へテロ環式基および C アルコキシカルボニル基
1-6
[6] A1が、式
[化 8]
Rレ 、N '
〔式中、 R1 R2および R3は、それぞれ同一または異なって、前記置換基群 c 1およ び c - 2から選ばれる置換基を意味する。〕で表される基である請求項 3記載の化合物 もしくはその塩またはそれらの水和物。
[7] Α1が、式
[化 9]
Figure imgf000399_0001
〔式中、 R1および R2は、それぞれ前記定義と同意義を意味する; R6および R7は、それ ぞれ同一または異なって、水素原子、 C アルキル基、 C シクロアルキル基または
1-6 3-8
式- CHR8-(CH ) -R9で表される基 (式中、 R8は、水素原子、カルボキシル基また
2 nl
は C アルコキシカルボ二ル基を意味する； R9は、水酸基、カルボキシル基、力ルバ
1-6
モイル基、 C シクロアルキル基、フリル基、チェ-ル基、ピロリル基、ピリジル基、トリ
3-8
ァゾリル基、テトラヒドロフリル基、 c アルコキシ基、 C アルコキシカルボ
1-6 1-6
モノー C アルキルアミノ基、ジー C アルキルアミノ基、前記置換基群 dから選ばれる
1-6 1-6
置換基を 1な 、し 3個有して 、てもよ 、フエ-ル基、アミノ基を 1個有して 、てもよ ヽモ ノ— C ァリールアミノ基またはアミノ基を 1個有していてもよい N— C ァリール C アルキル N— C アルキルアミノ基を意味する； nlは、 0ないし 3の整数を意味する。
1-6
)を意味する。〕で表される基である請求項 3記載の化合物もしくはその塩またはそれ らの水和物。
A1が、式
[化 10]
Figure imgf000400_0001
(式中、 R11は、水素原子または式- CHR"-(CH ) -R"で表される基 (式中、 R"
2 n2
は、水素原子またはカルボキシル基を意味する; R13は、カルボキシル基または前記 置換基群 dから選ばれる置換基を 1な 、し 3個有して 、てもよ 、フエ-ル基を意味す る； n2は、 0ないし 3の整数を意味する。）を意味する。）で表される基である請求項 3 記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
A1が、式
[化 11]
Figure imgf000400_0002
(式中、 R14は、 C アルコキシ基を 1個有する C アルキル基を意味する。）で表され
1—6 1—6
る基である請求項 3記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
[10] A1が、 6 キノリル基、 [1, 5]ナフチリジン 2—ィル基、 6 キノキサリニル基、イミダゾ
[1, 2— a]ピリジン 6—ィル基、ベンゾチアゾールー 6—ィル基、 1H—ピロ口 [2, 3— b]ピ リジン 5—ィル基、ピロ口 [3, 2— b]ピリジン 1ーィル基、チエノ [2, 3— b]ピリジン 5—ィ ル基、チエノ [3, 2— b]ピリジン 6 ィル基またはフロ [3, 2— b]ピリジン 6 ィル基 (た だし、 A1は、前記置換基群 c-1および c— 2から選ばれる置換基を 1ないし 3個有して V、てもよ 、）である請求項 3記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
[11] A1が、 6 キノリル基、 [1, 5]ナフチリジン 2—ィル基、 6 キノキサリニル基、イミダゾ
[1, 2— a]ピリジン 6—ィル基、ベンゾチアゾールー 6—ィル基、ピロ口 [3, 2— b]ピリジン — 1ーィル基、アミノ基を 1個有していてもよい 1H ピロ口 [2, 3— b]ピリジン 5 ィル基 、アミノ基を 1個有していてもよいチェノ [2, 3— b]ピリジン 5—ィル基、アミノ基を 1個 有して 、てもよ 、チエノ [3, 2— b]ピリジン 6 ィル基またはアミノ基を 1個有して 、て もよぃフロ [3, 2— b]ピリジン 6—ィル基である請求項 3記載の化合物もしくはその塩ま たはそれらの水和物。
[12] A1が、 6 キノリル基である請求項 3記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水 和物。
[13] A1が、 [1, 5]ナフチリジン 2—ィル基である請求項 3記載の化合物もしくはその塩ま たはそれらの水和物。
[14] A1が、イミダゾ [1, 2— a]ピリジン 6—ィル基である請求項 3記載の化合物もしくはそ の塩またはそれらの水和物。
[15] A1が、ベンゾチアゾールー 6—ィル基である請求項 3記載の化合物もしくはその塩ま たはそれらの水和物。
[16] A1が、 3 ピリジル基、ビラジニル基、ピリミジニル基、キノリル基、イソキノリル基、ナ フチリジ-ル基、キノキサリニル基、シンノリ-ル基、キナゾリ-ル基、イミダゾピリジル 基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾォキサゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、インドリル基、 ピロ口ピリジル基、チェノビリジル基、フロピリジル基、 2, 3—ジヒドロ— 1H ピロ口 [2, 3 -b]ピリジン- 5-ィル基またはべンゾチアジアゾリル基 (ただし、 A1は、前記置換基群 a— 1および a-2から選ばれる置換基を 1な!、し 3個有して!/、てもよ!/、）である請求項 3 記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
[17] A1が、 3 ピリジル基、ビラジニル基、ピリミジニル基、キノリル基、イソキノリル基、ナ フチリジ-ル基、キノキサリニル基、シンノリ-ル基、キナゾリ-ル基、イミダゾピリジル 基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾォキサゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、インドリル基、 ピロ口ピリジル基、チェノビリジル基、フロピリジル基、 2, 3—ジヒドロ— 1H ピロ口 [2, 3 -b]ピリジン- 5-ィル基またはべンゾチアジアゾリル基 (ただし、 A1は、前記置換基群 c—1および c— 2から選ばれる置換基を 1な!、し 3個有して!/、てもよ!/、）である請求項 3 記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
[18] A1が、 3 ピリジル基、ビラジニル基、ピリミジニル基、キノリル基、イソキノリル基、ナ フチリジ-ル基、キノキサリニル基、シンノリ-ル基、キナゾリ-ル基、イミダゾピリジル 基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾォキサゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、インドリル基、 ピロ口ピリジル基、チェノビリジル基、フロピリジル基、 2, 3—ジヒドロ— 1H ピロ口 [2, 3 b]ピリジン 5—ィル基またはべンゾチアジアゾリル基 (ただし、 A1は、下記置換基群 c ' 1および c '—2から選ばれる置換基を 1ないし 3個有していてもよい）である請求項 3記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
[置換基群 c，— 1]
アミノ基、 C アルキル基およびモノー C アルキルアミノ基；
1—6 1—6
[置換基群 c，—2]
C アルキル基およびモノー C アルキルアミノ基；
1—6 1—6
ただし、置換基群 c'— 2に記載の各基は、以下の置換基群 d'から選ばれる置換基を 1ないし 3個有する；
[置換基群 d' ]
ハロゲン原子、水酸基、シァノ基、カルボキシル基および C アルコキシ基
1-6
[19] X1が、式- C ( = 0)-NH—で表される基または式- NH— C ( =〇)—で表される基で ある請求項 3— 18いずれか 1項記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物
[20] X1が、式- C ( = 0)-NH—で表される基である請求項 3— 18いずれ力 1項記載の 化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
[21] E力 フリル基、チェニル基、ピロリル基、フ ニル基またはピリジル基 (ただし、 Eは 、前記置換基群 a-1および a-2から選ばれる置換基を 1または 2個有する。）である請 求項 3— 20いずれか 1項記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
[22] E力 フリル基、チェニル基、ピロリル基、フ ニル基またはピリジル基 (ただし、 Eは 、以下の置換基群 e— 1および e— 2から選ばれる置換基を 1または 2個有する。）である 請求項 3— 20いずれか 1項記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
[置換基群 e— 1]
ハロゲン原子、水酸基、 C アルキル基、 C アルケニル基、 C アルキニル基、 C
1-6 2-6 2-6 6 ァリール基、 C シクロアルキル C アルキル基、 C シクロアルキリデン C アル
-10 3-8 1-6 3-8 1-6 キル基、 C ァリール C アルキル基、 5— 10員へテロ環 C アルキル基、 C ァ
6-10 1-6 1-6 1-6 ルコキシ基、 c アルケニルォキシ基、 C アルキニルォキシ基、 C ァリールォキ
2-6 2-6 6-10
シ基、 C シクロアルキル C アルコキシ基、 C ァリール C アルコキシ基、 5 1
3-8 1-6 6-10 1-6
0員へテロ環 C アルコキシ基、 C ァリールチオ基、 C ァリール C アルキルチ
1-6 6-10 6-10 1-6 ォ基、モノー C ァリールアミノ基、モノー C ァリール C アルキルアミノ基、 N— C
6-10 6-10 1-6 6 ァリール— N— C アルキルアミノ基、 N-C ァリール C アルキル— N— C ァ 一 10 1-6 6-10 1-6 1-6 ルキルアミノ基、 C ァリールォキシ C アルキル基および 5 10員へテロ環ォキシ
6-10 1-6
C アルキル基；
1-6
[置換基群 e— 2]
C アルキル基、 C ァルケ-ル基、 C アルキ-ル基、 C ァリール基、 C シク
1—6 2—6 2—6 6—10 3—8 口アルキル C アルキル基、 C ァリール C アルキル基、 5— 10員へテロ環 C
1—6 6— 10 1-6 1-6 アルキル基、 C アルコキシ基、 C ァルケ-ルォキシ基、 C アルキ-ルォキシ基
1—6 2—6 2—6
、C ァリールォキシ基、 C シクロアルキル C アルコキシ基、 C ァリール C
6— 10 3-8 1-6 6-10 1—6 アルコキシ基、 5— 10員へテロ環 C アルコキシ基、 C ァリールチオ基、 C ァリ
1-6 6-10 6-10 ール C アルキルチオ基、モノー C ァリールアミノ基、モノー C ァリール C アル
1-6 6-10 6-10 1-6 キルアミノ基、 N-C ァリール一 N— C アルキルアミノ基、 N-C ァリール C ァ
6-10 1-6 6-10 1-6 ルキルー N— C アルキルアミノ基、 C ァリールォキシ C アルキル基および 5 1
1-6 6-10 1-6
0員へテロ環ォキシ C アルキル基；
1-6
ただし、置換基群 e— 2に記載の各基は、以下の置換基群 fから選ばれる置換基を 1な いし 3個有する；
[置換基群 f]
ハロゲン原子、水酸基、シァノ基、アミノ基、ニトロ基、 C シクロアルキル基、 C 了
3-8 1-6 ルコキシ基、 C ァリールォキシ基、 5 10員へテロ環ォキシ基、 C アルキルカル
6-10 1-6
ボニル基、 C アルコキシカルボニル基、 C アルキルスルホニル基、モノー C ァ
1-6 1-6 6-10 リールアミノ基、トリフルォロメチル基、トリフルォロメトキシ基および C アルキル基
1-6
[23] E力 フリル基、チェ-ル基、ピロリル基、フエニル基またはピリジル基 (ただし、 Eは 、以下の置換基群 g-1および g-2から選ばれる置換基を 1個有する。）である請求項 3— 20いずれか 1項記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。 [置換基群 g— 1]
C シクロアルキル C アルキル基、フエ-ル C アルキル基、フリル C アルキル
3-8 1-6 1-6 1-6 基、チェ-ル C アルキル基、ベンゾフリル C アルキル基、ベンゾチェ-ル C ァ
1—6 1—6 1—6 ルキル基、 C アルコキシ基、フエノキシ基、 C シクロアルキル C アルコキシ基、
1—6 3-8 1-6
フエ-ル C アルコキシ基、フリル C アルコキシ基、チェ-ル C アルコキシ基、ピ
1-6 1-6 1-6
リジル C アルコキシ基、フエノキシ C アルキル基およびピリジルォキシ C アルキ
1-6 1-6 1-6 ル基；
[置換基群 g— 2]
C シクロアルキル C アルキル基、フエ-ル C アルキル基、フリル C アルキル
3-8 1-6 1-6 1-6 基、チェ-ル C アルキル基、ベンゾフリル C アルキル基、ベンゾチェ-ル C ァ
1—6 1—6 1—6 ルキル基、 C アルコキシ基、フエノキシ基、 C シクロアルキル C アルコキシ基、
1—6 3-8 1-6
フエ-ル C アルコキシ基、フリル C アルコキシ基、チェ-ル C アルコキシ基、ピ
1-6 1-6 1-6
リジル C アルコキシ基、フエノキシ C アルキル基およびピリジルォキシ C アルキ
1-6 1-6 1-6 ル基；
ただし、置換基群 g-2に記載の各基は、以下の置換基群 hから選ばれる置換基を 1 ないし 3個有する；
[置換基群 h]
ハロゲン原子、水酸基、シァノ基および C アルキル基
1-6
[24] Eが、 2—フリル基、 2—チェ-ル基、 3—ピロリル基、フ -ル基、 2—ピリジル基または 3-ピリジル基 (ただし、 Eは、前記置換基群 g-1および g-2から選ばれる置換基を 1 個有する。）である請求項 3— 20いずれか 1項記載の化合物もしくはその塩またはそ れらの水和物。
[25] X1が、式- C ( = 0)-NH—で表される基であり、かつ A1が式
[化 12]
Figure imgf000404_0001
(式中、 R R2および R3は、それぞれ前記定義と同意義を意味する。）で表される基 であり、かつ Eが、 2 フリル基、 2 チェニル基、 3 ピロリル基、フエニル基、 2 ピリジ ル基または 3 ピリジル基 (ただし、 Eは、前記置換基群 g— 1または g— 2から選ばれる 置換基を 1個有する。 )である請求項 3記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水 和物。
A1が、式
[化 13]
Figure imgf000405_0001
(式中、 R\ R2、 R6および R7は、それぞれ前記定義と同意義を意味する。）で表され る基である請求項 25記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
A1が、式
[化 14]
Figure imgf000405_0002
(式中、 R11は、前記定義と同意義を意味する。）で表される基である請求項 25 の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
A1が、式
[化 15]
Figure imgf000405_0003
(式中、 R14は、前記定義と同意義を意味する。）で表される基である請求項 25記載 の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
X1が、式 C ( = 0) NH—で表される基であり、かつ A1が、 6—キノリル基、 [1, 5]ナ フチリジン 2—ィル基、 6 キノキサリニル基、イミダゾ [1, 2— a]ピリジン 6—ィル基、ベ ンゾチアゾールー 6—ィル基、ピロ口 [3, 2— b]ピリジン 1ーィル基、アミノ基を 1個有して いてもよい 1H ピロ口 [2, 3— b]ピリジン 5—ィル基、アミノ基を 1個有していてもよい チエノ [2, 3— b]ピリジン 5—ィル基、アミノ基を 1個有していてもよいチェノ [3, 2-b] ピリジン 6 ィル基またはアミノ基を 1個有して 、てもよ 、フロ [3, 2— b]ピリジン 6—ィ ル基であり、かつ Eが、 2 フリル基、 2 チェニル基、 3 ピロリル基、フエニル基または 2-ピリジル基 (ただし、 Eは、前記置換基群 g-1または g-2から選ばれる置換基を 1 個有する。 )である請求項 3記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
[30] A1が、 6 キノリル基である請求項 29記載の化合物もしくはその塩またはそれらの 水和物。
[31] A1が、 [1, 5]ナフチリジン 2—ィル基である請求項 29記載の化合物もしくはその塩 またはそれらの水和物。
[32] A1が、イミダゾ [1, 2— a]ピリジン 6—ィル基である請求項 29記載の化合物もしくは その塩またはそれらの水和物。
[33] A1が、ベンゾチアゾールー 6—ィル基である請求項 29記載の化合物もしくはその塩 またはそれらの水和物。
[34] 式
[化 16]
Figure imgf000406_0001
〔式中、 A2は、 6—キノリル基、 4ーキナゾリニル基またはアミノ基を有していてもよいピリ ド [2, 3-d]ピリミジン- 4-ィル基を意味する；
X2は、式 O CH—で表される基、式 S— CH—で表される基、式 C ( = 0)— CH
2 2 2 一で表される基、式 NH— CH—で表される基または式 CH— NH—で表される基を
2 2
意味する；
R10は、 C アルキル基、 C ァリールォキシ基または C ァリール C アルコキシ
1-6 6-10 6-10 1-6 基を意味する。〕で表される化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
[35] X2が、式 NH— CH—で表される基または式 CH— NH—で表される基である請
2 2
求項 34記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
[36] 請求項 3または 34記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物を含有する 医薬組成物。
[37] 請求項 3または 34記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物を有効成分 とする抗真菌剤。
[38] 請求項 3または 34記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物の薬理学的 有効量を投与して、真菌感染症を予防または治療する方法。
[39] 抗真菌剤の製造のための請求項 3または 34記載の化合物もしくはその塩またはそ れらの水和物の使用。
[40] 請求項 1記載の抗真菌剤の薬理学的有効量を投与して、真菌感染症を予防または 治療する方法。
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