CZ281792B6

CZ281792B6 - Orálně podávatelná farmaceutická dávkovací forma pro selektivní podávání léčiva do střev

Info

Publication number: CZ281792B6
Application number: CS931626A
Authority: CZ
Inventors: Brian Kenneth Evans; John Rhodes
Original assignee: John Rhodes; Brian Kenneth Evans
Priority date: 1991-02-22
Filing date: 1992-02-21
Publication date: 1997-01-15
Also published as: GR3018455T3; GB9103795D0; FI933680A; YU17892A; IL101036A; NO932979L; JPH06505246A; CA2104686C; IE920548A1; ES2079183T3; AU652032B2; HU9302379D0; HUT65914A; GEP19971086B; NZ241687A; AU1279592A; DE69205971T2; IE74225B1; JP2958116B2; US5401512A

Abstract

Orálně podávatelná farmaceutická dávkovací forma pro selektivní podávání léčiva do střev, zahrnující větší počet granulí léčiva obsažených v kapsli. Granule a kapsle jsou potaženy stejným nebo odlišným enterickým povlakotvorným materiálem, který se rozpouští ve střevech. Entericky potažená kapsle přednostně uvolňuje granule do tenkého střeva a granule obsahují přednostně povlak, který zůstává v podstatě neporušen, dokud se granule nedostanou přinejmenším do ilea. Potom léková forma zajišťuje odložené uvolňované léčiva do tračníku. Vhodné povlakotvorné materiály jsou voleny ze souboru zahrnujícího polymery kyseliny akrylové nebo methakrylové a jejich estery typu Eudragitu. Jako léčivo přichází v úvahu typicky účinné léčivo, jako jsou topicky účinné steroidy, soli a komplexy vizmutu a zejména kyselina 5-aminosalicylová. ŕ

Description

Orálně podávatelná farmaceutická dávkovači forma pro selektivní podávání

Oblast techniky

Vynález se týká orálně podávatelné farmaceutické dávkovači formy pro selektivní podávání léčiv do střev, zejména, ale nikoliv výlučně, podávání léčiv, jako například 5-aminosalicylové kyseliny (dále označované zkratkou 5-ASA) do ilea a/nebo tračníku za účelem léčby poruch tračníku.

Dosavadní stav techniky

Léčba střevních chorob obvykle vyžaduje dodávku léčiva na postižené místo. Je-li choroba v podstatě omezena na určitou část střev, jako například tračník při vředové kolitidě nebo Crohnově kolitidě, je žádoucí zaměřit podávání léčiva právě na tuto část, aby se dosáhlo optimální místní koncentrace léčiva. V této souvislosti je třeba uvést, že některá léčiva, jako je 5-ASA, jsou absorbována nebo inaktivována v tenkém střevě.

Formulace léčiva do konvenční kapsle nebo tablety pokryté enterickým povlakem pouze zabraňuje uvolňování léčiva, dokud se nedosáhne alkalického prostředí v tenkém střevě. Problém účinného a proveditelného zaměření léčiva na tračník nebyl vyřešen až do doby, kdy původci tohoto vynálezu navrhli potáhnout pevnou orální dávkovači formu tlustým povlakem aniontového polymeru s definovaným profilem rozpouštění při různých hodnotách pH (viz EP-A-0097651).

Bylo navrženo několik orálně podávatelných léčiv se zpožděným uvolňováním. Ke zpožděnému uvolňování může dojít v důsledku fyzikálních vlastností, které léková forma má nebo v důsledku chemických a fyzikálních vlastností derivátu léčiva. Výroba kapslí a tablet potažených povlakem, který se rozpadá a uvolňuje léčivo, když kapsle nebo tableta dojde do kyselého prostředí žaludku nebo alkalického prostředí tenkého střeva, je známa. Také je známa výroba kapsli a tablet potažených povlakem, který je propustný pro léčivo obsažené v kapsli nebo tabletě a který toto léčivo postupné uvolňuje.

V GB-A-1219026 (která byla publikována v lednu 1971) bylo navrženo ukládat jednotlivé částice léčiva do pomalu se rozpadající nebo pomalu se rozpouštějící pryskyřičné matrice s určitým specifickým profilem rozpouštění, za účelem získání orálně podávatelné lékové formy selektivně dodávající léčivo do tlustého střeva. Tato pryskyřice se volí tak, aby léčivo zůstalo v podstatě chráněno v pryskyřičné matrici v průběhu cesty částic žaludkem a tenkým střevem pacienta a tak, aby léčivo bylo v podstatě úplně uvolněno v době, kdy částice dojdou do tlustého střeva. Konkrétně se uvádí, že se druh a množství pryskyřice voli tak, že když se uložené léčivo vnese do Soll-Gershbergova rozmélňovacího zařízení ponořeného do simulované střevní kapaliny (vyrobené podle US Pharmacopoeia, svazek XVII, 1965, str. 919, ale modifikované tím, že neobsahuje žádný pankreatin) a zařízení se nechá pracovat za podmínek uvedených v popisu tohoto patentu, rozpustí se 2 až 12 % léčiva do jedné hodiny a 18 až 88 % léčiva do tří hodin od

-1CZ 281792 B6 vnesení lékové formy do této tekutiny. Dále se zdůrazňuje, že pryskyřice se volí tak, aby rychlost rozpouštění léčiva nebyla závislá na pH nýbrž na čase. Přednostní pryskyřicí je vysoce viskózní typ modifikované polyvinylacetátové pryskyřice (obchodné dostupné pod označeném Gelva^^R^ C3-V30). Jako jiné specifické pryskyřice jsou uvedeny karboxylované polyvinylacetáty, kopolymery vinylových sloučenin s maleinanhydridem, kyselina polymethakrylová, kopolymery ethylenu s maleinanhydridem, ethylcelulóza, kopolymery kyseliny methakrylové s methylmethakrylátem, vosky a jejich směsi, včetně směsí s šelakem. Byly též publikovány tablety z uložených částic potažených standardním potahovacím roztokem obsahujícím acetoftalát celulózy.

Je možno si všimnout, že nosičový systém publikovaný v GB-A-1219026 je volen tak, aby k desintegraci nebo rozpouštění pryskyřice docházelo v průběhu cesty přípravku gastrointestinálním traktem. Časová závislost tohoto procesu činí nemožným omezit podávání léčiva do tračníku, poněvadž dochází k velkým variacím doby průchodu gastrointestinálním traktem, zejména žaludkem, mezi jednotlivými pacienty a v různých dobách i u jednoho pacienta. Zdá se, že tento nosičový systém nebyl v praxi uspokojivý, poněvadž původcům není znám žádný produkt tohoto typu, který by byl k dispozici ve Velké Británii nebo jinde.

Použití aniontových polymerů při výrobě povlaků pro kapsle, za účelem dosažení pozdrženého či odloženého uvolňování zapouzdřeného léčiva, je známo již mnoho let. Přinejmenším od roku 1974 je zejména známo použití aniontových kopolymerů kyseliny methakrylové a methylesteru kyseliny methakrylové pro tyto povlakyi Takový kopolymer (dostupný od firmy Róhm Pharma GmbH, Darmstadt, Německo pod označením Eudragit^^R^S), v němž je poměr volných karboxylových skupin k esterovým skupinám přibližně 1:2a který má střední molekulovou hmotnost 135 000 je, jak známo, nerozpustný v žaludeční šťávě a špatně rozpustný ve střevní šťávě, zatímco analogický kopolymer (dostupný od firmy Róhm Pharma GmbH, Darmstadt, Německo pod označením Eudragit^^R^L), který se liší od výše uvedeného produktu pouze tím, že citovaný poměr má hodnotu přibližně 1 : 1, je sice také nerozpustný v žaludeční šťávě, ale snadno rozpustný ve střevní šťávě. Před vyvinutím vynálezu, který je předmětem EP-A-0097651 se takových kopolymerů obvykle používalo v množství zajišťujícím tloušťku povlaku 25 až 40 μπι. Kopolymeru, který je špatné rozpustný ve střevní šťávě se obvykle používalo pro snižování rozpouštěni (ve střevní šťávě) snadno rozpustného kopolymerů. S výjimkou vynálezu, který je předmětem EP-A-0097651 lze obecně konstatovat, že od povlaku aniontového polymeru na orální dávkovači formě bylo požadováno, aby se rozpouštěl ve vodném prostředí při hodnotě pH pod 7, obvykle v rozmezí od 5,5 do 7. Eudragit S se rozpouští při pH vyšším než 7, ale jak již bylo uvedeno, obvykle se ho používá ve směsi s Eudragitem L. Pokud je nám známo, takové směsi se vždy rozpouštějí při pH nižším než 7.

Salicylazosulfapyridin (který je rovněž znám pod označením sulfasalazin nebo salazopyrin a který je dále označován zkratkou SASP) se skládá ze sulfapyridinu vázaného k salicylátové skupině diazovazbou a již několik desetiletí se ho používá při léčbě ko

-2CZ 281792 B6 litidy, Crohnovy choroby, idiopatické proktitidy a chronické artritidy. Při orálním podání se SASP před tím, než dosáhne tračníku, absorbuje jen v omezeném rozsahu a teprve v tračníku se SASP působením azoreduktas vytvořených bakteriemi v tračníku štěpí na sulfapyridin a 5-ASA. Na základě studií A. K. A. Khana a dalších (The Lancet, 29. října 1977, str. 892) a jiných se ukázalo, že při léčbě choroby tračníku pomocí SASP je farmakologicky účinnou látkou 5-ASA. Zdá se, že sulfasalazin působí pouze jako chemický nosič dopravující 5-ASA do tračníku. Pokud se sulfapyridin a 5-ASA podají orálně, aniž by mezi nimi byla vytvořena azovazba, dojde k jejich téměř úplné absorpci v tenkém střevě, dříve než dojdou do tračníku.

V nedávných letech bylo učiněno několik návrhů, jak orálně podávat 5-ASA s vyloučením použití SASP za účelem snížení výskytu vedlejších účinků, které lze připsat sulfapyridinové skupině. Tak například v US-A-4190716 (publikované v únoru 1980) bylo navrhováno kovalentně vázat 5-ASA ke skeletu neabsorbovatelného farmako logicky vhodného organického polymeru obsahujícího větší počet aromatických kruhů prostřednictvím azovazeb přemosťujících aromatické atomy uhlíku a uhlík v poloze 5 látky 5-ASA.

V GB—A-2021409 (publikované v prosinci 1979) bylo navrhováno, aby byla 5-ASA podávána souběžné nebo současně s určitými sloučeninami na bázi kromoglykátu dvojsodného (dvojsodné soli kromoglykové kyseliny tj. l,3-bis(2-karboxychromon-5-yloxy)-2-hydroxypropanu). Je zde zmínka o převedení 5-ASA na formu s pozdrženým či odloženým uvolňováním, které se provádí tak, že se některé nebo všechny částice či granule 5-ASA potáhnou pomalu rozpustnou nebo vyluhovatelnou polopropustnou vrstvou látky, jako je včelí vosk, karnaubský vosk, kyselina stearová nebo palmitová nebo cetylalkohol. Také je zde zmínka o potahování tablet potažené nebo nepotažené 5-ASA kontinuálním filmem materiálu, jako je šelak nebo acetoftalát celulózy, který je odolný a nepropustný pro žaludeční šťávy, ale který je susceptibilní vůči střevním sekrecím. Žádný z konkrétně uvedených nebo navržených materiálů v tomto popisu nemá však takový charakter, aby zabraňoval uvolňováni 5-ASA před příchodem do tračníku.

Ve WO-A-81/02671 (publikované v říjnu 1981) je navrhováno převedení 5-ASA do podoby tablety s odloženým uvolňováním nebo entericky rozpustné tablety a jako přednostní povlakotvorný materiál se zde uvádí ethylcelulóza. Žádné jiné povlakotvorné materiály než deriváty celulózy se zde neuvádějí a jako substrát pro potahování jsou zde uvedeny granule, narozdíl od tablet nebo jiných pevných orálních dávkovačích forem. Účelem povlaku je zajišťovat odložené uvolňováni 5-ASA v tenkém a tlustém střevě.

V EP-A-0040590 (publikované v listopadu 1981) je navrženo potahování jádra z 5-ASA potahovacím materiálem, který přinejmenším obsahuje a) 10 až 85 % hmotnostních aniontového karboxylového polymeru, který se rozpouští pouze nad pH 5,5 a b) 15 až 90 % hmotnostních vodorozpustného akrylového polymeru substituovaného kvaterními amoniovými skupinami. Uvádí se zde, že tloušťka povlaku by měla obvykle být 3 až 60, přednostně 10 až 30 μιη a že jako složka aniontového karboxylového polymeru, tedy složka a) jsou vhodné polymery kyseliny methakrylové zčásti esterifikované methanolem. V příkladech je popsáno použití složky a), která se

-3CZ 281792 B6 skládá z Eudragitu L a směsi Eudragitu L s Eudragitem S. Ve všech případech se tyto povlaky rozpouštějí při hodnotě nižší než 7. Potažená tělíska se podle EP-A-0040590 potom včleňují do dávkovačích jednotek, které obvykle obsahují přinejmenším 10 povlečených tělísek. V odůvodněni, proč se používá potahovacího systému tohoto složení, se uvádí, že změna pH z kyselého na neutrální v pyloru spouští změnu fyzikálního stavu povlaku mající za následek postupné uvolňování 5-ASA, které je odloženo o předem určenou dobu, v průběhu níž by se měl přípravek dostat do tračníku. Ačkoliv doba průchodu tenkým střevem je poměrné stálá, přece jen kolísá od 2 do 5 hodin, a proto tento nosičový systém spolehlivě nezajišťuje uvolnění 5-ASA právě v tračníku.

V EP-A-0097651 (publikované v únoru 1983 jako WO-A-8300435) bylo publikováno, že lze 5-ASA spolehlivě podat právě do tlustého střeva, zejména tračníku, jednoduše tím, že se pevná orální dávkovači forma potáhne vrstvou aniontového polymeru o tloušťce 60 až 150 μπι, která je nerozpustná v žaludeční šťávě a ve střevní šťávě při pH nižším než 7, ale rozpustná ve střevní šťávě tračníku, což zajišťuje, že orální dávkovači forma zůstává neporušena da té doby než dojde do tračníku. Tento nosičový systém pro 5-ASA se od dříve zmíněných nosičových systémů liší tím, že k rozpouštění nebo desintegraci nedochází dříve než se potažená dávkovači forma dostane do tračníku. Zejména nedochází v podstatě k žádnému vyluhování 5-ASA za tračníkem u normálního pacienta. Tento nosičový systém není omezen na 5-ASA, nýbrž se ho může používat i s jinými léčivy, jako je prednisolonmethasulfobenzoát, u něhož je požadováno zaměření na tračník.

Přípravek na bázi 5-ASA podle EP-A-0097651 je sice ve velkém a stále se zvyšujícím rozsahu používán při léčbě vředové kolitidy nebo Crohnovy kolitidy, ale nicméně existují situace, kdyby bylo žádoucí vyhnout se uvolnění velkého bolu 5-ASA nebo jiného léčiva v tračníku a dosáhnout dodávky léčiva v menších množstvích formou uvolňováni zahrnující plato místo rychlé píkové absorbce, k níž dochází uvolněním bolu, aby se tak snížilo riziko místního podrážděni. Dále by bylo žádoucí vyvinout pružnější uvolňovací systém, který by umožňoval zacílené uvolňování v tenkém střevě místo v tračníku. V souvislosti s vynálezem byla zkoumána možnost nalézt alternativní lékové formy pro cílené zaměření léčiv do střev. Přitom se zjistilo, že tento úkol lze úspěšně splnit tím, že se potažená orální dávkovači forma podle EP-A-0097651 nahradí individuálně potaženými granulemi umístěnými v entericky potažené kapsli.

Podstata vynálezu farmaceutická dávléčiva, například

Předmětem vynálezu je orálně podávatelná kovací forma pro selektivní podávání 5-aminosalicylové kyseliny nebo její farmaceuticky vhodné soli nebo esteru, topicky účinného steroidu nebo soli nebo komplexu vizmutu, do střev, zahrnující větší počet granulí léčiva obsažených v kapsli, jež je potažena povlakotvorným materiálem, který se rozpouští ve střevech acetát-ftalát celulózy, ftalát hydroxypropylmethylcelulózy, ethylcelulózu, polyvinylacetát-ftalát a/nebo kopolymer kyseliny methakrylové a methylmethakrylátu, jejíž podstata spočívá v tom, že také granule jsou potaženy výše uvedeným povlakotvorným mate a který nezávisle zahrnuje

-4CZ 281792 B6 riálem, přičemž povlakotvorné materiály na granulích a kapsli jsou shodné nebo se od sebe liší.

V přednostním provedení je předmětem vynálezu orálně podávatelná farmaceutická dávkovači forma pro selektivní podávání léčiva do tlustého střeva, zahrnující větší počet granulí léčiva umístěných v entericky potažené kapsli uvolňující granule do tenkého střeva, jejíž podstata spočívá v tom, že granule jsou potaženy povlakem, který zůstává v podstatě neporušen do té doby, než se potažené granule dostanou přinejmenším do ilea. Tato forma potom přednostně zajišťuje odložené uvolňování léčiva v tračníku.

Ve zvláště výhodném provedení je předmětem vynálezu orálně podávatelná farmaceutická dávkovači forma pro selektivní podávání léčiva do tračníku, zahrnující větší počet granulí léčiva umístěných v entericky potažené kapsli uvolňující granule do tenkého střeva, jejíž podstata spočívá v tom, že granule jsou potaženy povlakotvorným materiálem, tvořeným aniontovým polymerem, který je nerozpustný v žaludeční šťávě a střevní šťávě při pH nižším než 7, ale rozpustný ve střevní šťávě tračníku, takže povlak na uvolněných potažených granulích zůstává v podstatě neporušen do té doby, než se granule dostanou přinejmenším do ilea. Tato forma potom přednostně zajišťuje odložené uvolňování léčiva v tračníku.

Vynález je sice zaměřen zejména na 5-ASA, ale může se ho používat pro zacílené dodávání jakéhokoliv léčiva, zejména topicky účinného léčiva do střev. Konkrétně nalézá uplatnění při podávání topicky aktivních steroidů, jako je prednisolonmethasulfobenzoát do ilea a/nebo tračníku. Z jiných léčiv, která lze podávat za použití lékové formy podle vynálezu je možno uvést soli nebo komplexy vizmutu, například komplexy vizmutu s karbomery. V dávkovači formě podle vynálezu bude konkrétně použité léčivo přítomno ve vhodném jednotkovém dávkovém množství. Toto množství je odborníkům známo nebo je lze snadno zjistit. V mnoha případech budou konkrétní množství pravděpodobně nižší než množství, která se v současné době podávají pomocí konvenčních dávkovačích forem s odloženým či pozdrženým uvolňováním, díky vysoké specifičnosti dávkovači formy podle vynálezu pro daný orgán.

V dávkovači formě podle vynálezu je léčivo přítomno v granulované formě. Granule mají účelně průměr 0,25 až 4 mm, obvykle 0,25 až 2,5 mm, zejména 0,4 až 1,5 mm a zvláště pak asi 0,6 mm.

Povlak je možno na granule nanášet jakoukoliv vhodnou potahovaci technikou. Zejména je možné použít obvyklých potahovacích technik jako je sprejové nanášení nebo nanášení v míse (viz například Film coatings on acrylic resin basis for dosage forms with controlled drug release Pharma International 1/2 (1975) 3.) Povlak se přednostně nanáší z vodné suspenze.

Jako povlakotvorného materiálu pro granule se může použít jakéhokoliv vhodného materiálu, například acetoftalátu celulózy, ftalátu hydroxypropylmethylcelulózy, ethylcelulózy nebo polyvinylacetátftalátu. Přednostním povlakotvorným materiálem je však aniontový polymer, zejména polymer, jehož profil rozpouštění je uveden v EP-A-0097651, jehož se popřípadě používá ve směsi s neutrálním nerozpustným, ale propustným polymerem. Z aniontových polymerů se v současné době dává přednost aniontovým karboxylovým

-5CZ 281792 B6 polymerům, t j . polymerům, v nichž jsou aniontovými skupinami přinejmenším převážně volné karboxylové a/nebo esterifikované karboxylové skupiny. Z aniontových polymerů se obzvláštní přednost dává akrylovým polymerům a vůbec největší přednost se dává polymerům kyseliny methakrylové, které jsou zčásti esterifikované methanolem, v nichž je poměr volných karboxylových skupin k esterovým skupinám přibližné 1:1 (tj. Eudragitu L) nebo ještě lépe asi 1 : 2 (tj. Eudragitu S). Jako neutrální nerozpustné ale propustné polymery je možno přednostně uvést polymery akrylových esterů, zejména kopolymer methylmethakrylátu s ethylakrylátem. Molární poměr aniontového polymeru k neutrálnímu polymeru je v rozmezí od 5 : 1 do 1 : 5, zejména od 3 : 1 do 1 : 3 a nejvýhodněji od 1 : 1 do 1 : 3.

Tloušťka povlaku, který je třeba na granulích zhotovit, bude závislá na rozpouštécím profilu konkrétního povlakotvorného materiálu a možná také na rozpouštécím profilu enterického povlaku kapsle. Optimální tloušťku konkrétního povlaku, které je zapotřebí u konkrétní dávkovači formy podle vynálezu však může snadno stanovit běžný odborník v tomto oboru metodou zkoušky a omylu. Za použiti vodné disperze kyseliny polymethakrylové částečně esterifikované methanolem typu Eudragitu S ve směsi s kopolymerem methylmethakrylátu s ethylakrylátem bude množství povlakotvorného materiálu obvykle v rozmezí od 15 do 30 %, s výhodou od 20 do 25 % (počítáno jako hmotnost sušiny, vztažená na nepotaženou granuli).

Povlak může a obvykle bude obsahovat změkčovadlo a snad i jiné přísady do povlaků, jako jsou barvicí látky, látky udělující lesk, mastek a/nebo stearan hořečnatý, jak je to dobře známo v oboru výroby povlaků. Aniontové polymery na bázi karboxylových akrylových polymerů budou zejména obsahovat obvykle 10 až 25 % hmotnostních zmékčovadla, zejména diethylftalátu, přestože přítomnost takového zmékčovadla nemusí být nutná, když se pro potahování používá vodné suspenze.

Kapslí, do níž se potažené granule ukládají, bude bud měkká želatinová kapsle, nebo přednostně tvrdá želatinová kapsle, i když lze použít i jiných kapslí, které se rozpustí v tenkém střevě. Kapsle je potažena enterickým povlakem, který ji chrání v průběhu průchodu žaludkem. Může se použít jakéhokoliv konvenčního enterického povlakotvorného materiálu, který je rozpustný v tenkém střevě, například acetoftalátu celulózy, ftalátu hydroxypropylmethylcelulózy nebo nejprve ethylcelulózy a potom polyvinylacetátftalátu. Přednostně se však používá aniontového polymeru s vhodným profilem rozpouštění. V současné době se dává přednost aniontovým karboxylovým polymerům, tj. polymerům, v nichž jsou aniontové skupiny přinejmenším převážně tvořeny volnými karboxylovými a/nebo esterifikovanými karboxylovými skupinami. Obzvláštní přednost se pak dává akrylovým polymerům a vůbec největší přednost se v současné době dává kyselině polymethakrylové, která je zčásti esterifikována methanolem, v níž je poměr volných karboxylových skupin k esterovým skupinám přibližné 1 : 1 (tj. Eudragitu L) .

Enterický povlak může a obvykle bude obsahovat změkčovadlo a snad i jiné přísady do povlaků, jako jsou barvicí přísady, činidla poskytující lesk, mastek a/nebo stearan hořečnatý, jak je

-6CZ 281792 B6 to v oboru potahování dobře známo. Aniontové karboxylové akrylové polymery budou zejména obsahovat obvykle 10 až 25 % hmotnostních změkčovadla, zejména diethylftalátu.

Pro nanášení enterického povlaku se může používat konvenčních potahovacích technik, jako například sprejového nanášení nebo nanášení v míse (viz například D. Dreher Film coating on acrylic resin basic for dosage forms with controlled drug release Pharma International 1/2 (1975) 3.)

Přehled obrázků na výkresu

Na obr. 1 je znázorněn graf závislosti uvolňováni 5-ASA z lékových forem podle vynálezu na hodnotě pH prostředí.

Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Tyto příklady mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Vyrobí se granule o velikosti v rozmezí 0,5 až 2,1 mm pěchováním za sucha a následujícím protlačováním tabletové hmoty s obsahem 5-ASA přes síto. Granule se potom sprejovým nanášením opatří povlakem vodné suspenze v množství 20 až 25 % (přírůstek sušiny vztažený na hmotnost nepotažené granule) směsi Eudragitu S100 a Eudragitu NE 30 D (Róhm Pharma GmbH, Darmstadt, Německo) v poměru 3 : 7. Eudragit S100 je kopolymerem kyseliny methakrylové a methylmethakrylátu v poměru 1 : 2 a má práškovou formu a Eudragit NE 30 D je ve formě 30% vodné disperze kopolymeru ethylakrylátu a methylmethakrylátu v poměru 2:1.

Výsledné granule mají následující složení:

látka	20% povlak	25% povlak
5-ASA	59,1 g	55,8 g
laktóza	11,3 g	10,7 g
Povidone (tj. polyvinylpyrrolidon)	1,3 g	1,2 g
Explotab (sodná sůl glykolátu škrobu)	2,7 g	2,5 g
stearan hořečnatý	0,9 g	o,9 g
mastek	9,2 g	10,6 g
Eudragit S100	4,6 g	5,4 g
Eudragit NE 30 D	10,8 g	12,7 g
protipénová emulze SE 2	o,i g	o,i g

celkem 100,0 g 100,0 g

Každá z dávek potažených granuli se odděleně uloží do tvrdých želatinových kapslí velikosti 00 (LOK-CAP, Eli Lilly) v množství 400 mg granulí na kapsli. Kapsle se potom sprejovým nanášením opatří povlakem povlakotvorného roztoku následujícího složeni v množství 150 μπιΐ na kapsli:

-7CZ 281792 B6

Eudragit L prášek3 g diethylftalát 0,75ml silikonová tekutina 200 cs 0,75ml aceton do 100 ml

Sedmi zdravým dobrovolníkům se potom naslepo podávají při třech různých příležitostech jednotkové dávky obsahující a) 8 tablet entericky potažených sulfasalazinových tablet o hmotnosti 500 mg, b) 8 entericky potažených kapslí obsahujících granule 5-ASA potažené 20 % Eudragitu a c) 8 entericky potažených kapslí obsahujících granule 5-ASA potažené 25 % Eudragitu. Po podání se měří hladina 5-ASA a N-acetyl-5-ASA v séru v různou dobu a zároveň se také měří celkové množství 5-ASA a N-acetyl-5-ASA vyloučené močí. Střední hodnoty se zaznamenají a jsou uvedeny v tabulkách 1 až 3. Ve všech případech se těmto hodnotám přidělí 3 signifikantní čísla, z nichž číslo 0 znamená množství nižší než 2 ng/mg. Používá se následujících zkratek:

^Tmax d°ba, P° ⁿíž ^se dosáhne maximální koncentrace v séru (v hodinách), mediánové a interquarciální rozmezí ^cmax dosažená maximální koncentrace v séru (ng/ml)

AUC plocha pod křivkou závislosti koncentrace v séru na době (50 h; ng.h/ml) ^Thalf odhadnutý biologický poločas eliminace

KE odhadnutý první řád rychlostní konstanty eliminace

Tabulka 1

Průměrná hladina 5-ASA (ng/ml) v séru sedmi dobrovolníků po podání tří různých lékových forem

doba (h)	5-ASA 20%	Sulfasalazin	5-ASA 25%
0	0 ± 0	0 ± 0	0 ± 0
2	9 ± 7	0 ± 0	1 ± 0
3,5	102 ± 88	0 ± 0	70 ± 40
5	227 + 142	7 ± 4	155 ± 65
6,5	153 ± 101	30 ± 19	54 ± 22
8	193 ± 108	30 ± 15	73 ± 37
9,5	143 ± 104	49 ± 19	37 ± 15
12	17 ± 7	61 ± 29	17 ± 9
15	38 ± 23	99 ± 31	22 ± 15
26	56 ± 28	43 ± 23	4 ± 3
36	19 ± 10	12 ± 9	10 ± 10
50	6 + 4	1 ± 1	14 ± 14
T ^Xmax	6,5(3,1-13,6)	15(6,5-15)	5(3,8-6,9)
^cmax	400 ± 142	102 ± 32	215 ± 54
AUC	2 480 ± 450	1 610 ± 664	1 080 ± 299
^Thalf	7,2 ± 3,0	19,4 ± 12,9	1,7 ± 0,6
KE	0,2 ± 0,1	0,1 ± 0,04	0,7 ± 0,3

-8CZ 281792 B6

Tabulka 2

Průměrná hladina N-Ac-5-ASA (ng/ml) v séru sedmi dobrovolníků po podání tří různých lékových forem

doba (h)	5-ASA 20%	Sulfasalazin	5-ASA 25%
0	0 ± 0	0 ± 0	0 ± 0
2	90 ± 53	0 ± 0	9 + 9
3,5	383 ± 267	18 ± 17	258 ± 113
5	756 ± 388	97 ± 52	473 ± 174
6,5	714 ± 280	186 ± 84	410 ± 93
8	650 ± 228	343 ± 134	453 ± 77
9,5	545 ± 205	391 ± 117	436 ± 69
12	417 ± 119	556 ± 88	440 ± 151
15	425 + 184	763 ± 151	355 ± 86
26	590 ± 124	505 ± 130	182 ± 40
36	389 ± 140	285 ± 117	169 ± 72
50	188 ± 92	191 ± 133	125 ± 92
T ΪΠ3Χ	26(6,1-26)	15(13,3-17,8)	8(5-9,5)
c πΊΑ Y	1 420 ± 296	841 ± 153	822 ± 112
Αϋδ	21 300 ± 2 270	18 400 ± 3 820	11 800 ± 2 090
^Thalf	10,8 ± 2,4	60,1 ± 50,1	12,8 ± 4,5
	0,1 ± 0,02	0,1 ± 0,02	0,1 ± 0,01

Tabulka 3

Průměrné vylučování 5-ASA a N-Ac-5-ASA (ng/ml) močí u sedmi dobrovolníků po podávání tří různých lékových forem

	5-ASA 20%	Sulfasalazin	5-ASA 25%
5-ASA N-AC-5-ASA	5,35 ± 2,59 194 + 24	0 ± 0 170 ± 35	1,40 ± 0,35 129 ± 29

Jak je zřejmé z tabulek, průměrná koncentrace 5-ASA v séru je nižší než průměrná koncentrace jejího acetylovaného metabolitu po orálním požití všech tří přípravků. Špičkové koncentrace 5-ASA a N-acetyl-5-ASA v séru se dosáhne dříve s oběma kapslemi s obsahem 5-ASA, ve srovnání se sulfasalazinem. Po podání kapsle obsahující 5-ASA potaženou 20 % Eudragitu dochází však ke druhému nárůstů jak koncentrace 5-ASA, tak koncentrace 5-acetyl-5-ASA v séru po 15 hodinách, přičemž dosažená hladina je potom podobná jako v případě sulfasalazinu.

Tyto výsledky naznačují, že po požití kapslí s 5-ASA je ve srovnání se sulfasalazinem k dispozici více 5-ASA pro časnou absorpci. Časné píky v případě obou kapslí odpovídají léčivu absorbovanému v tenkém střevě po rozpuštěni kapsle potažené Eudragitem L. Jiné granule dosáhnou terminálního ilea a proximálního tračníku, kde lze očekávat při pH nad 7 další uvolnění léčiva. To se projeví druhým nárůstem koncentrace 5-ASA a N-acetyl-5-ASA v séru po 15 hodinách po požití kapsle obsahující 5-ASA potaženou 20 % Eudragitu.

_9_

Uvolnění volné 5-ASA v proximálním tenkém střevě nebo podstatné uvolnění léčiva v jedné oblasti ileální nebo ileo-caecální plochy může vést k vysoké píkové hladině 5-ASA nebo jejích metabolitů v séru, což způsobuje, že je k dipozici méně léčiva pro topický účinek v tračníku. Systém potažené granule/potažené kapsle podle tohoto vynálezu dodává 5-ASA do distálního tenkého střeva, omezuje náhlé uvolnění volné sloučeniny a způsobuje, že léčivo je k dispozici pro absorbci delší dobu, než je tomu v případě sulfasalazinu.

Příklad 2

Potahovací postup pro granule z příkladu 1 se opakuje za použití 12 %, 16 %, 20 %, 22 % a 25 % potahovací směsi. Rozpouštění potažených granulí se zkouší pomocí standardního rozpouštěcího systému s průtočnou buňkou, v němž se automaticky mění pH v předem určených intervalech. Potažené granule jsou vystaveny pH

1.2 po dobu 2 hodin, potom pH 6,4 po dobu 1 hodiny a nakonec pH

7.2 po dobu 1 hodiny. 5-ASA se stanovuje spektrofotometríčky a naměřené výsledky jsou uvedeny na obr. 1.

Jak je zřejmé, ovlivňuje pH uvolňování léčiva z granulí potažených lakovou látkou v množství alespoň 16 % (vztaženo na sušinu) .

Při obsahu lakové látky 20 % (vztaženo na sušinu) je podíl 5-ASA uvolněný po 2 hodinách při pH 1,2 7,8 %, ve srovnání s 18,5% podílem, který se uvolní po 1 hodině při pH 6,4 a 77,8% podílem po 1 hodině při pH 7,2 (procenta jsou kumulativní). Při obsahu lakové látky 25 % (vztaženo na sušinu) se dosáhne odpovídajících procentických podílů uvolněné 5-ASA, které mají hodnotu 3,6, 10 a 48 %.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Orálně podávatelná farmaceutická dávkovači forma pro selektivní podávání léčiva, například 5-aminosalicylové kyseliny nebo její farmaceuticky vhodné soli nebo esteru, topicky účinného steroidu nebo soli nebo komplexu vizmutu, do střev, zahrnující větší počet granulí léčiva obsažených v kapsli, jež je potažena povlakotvorným materiálem, který se rozpouští ve střevech a který nezávisle zahrnuje acetát-ftalát celulózy, ftalát hydroxypropylmethylcelulózy, ethylcelulózu, polyvinylacetát-ftalát a/nebo kopolymer kyseliny methakrylové a methylmethakrylátu, vyznačující se tím, že také granule jsou potaženy výše uvedeným povlakotvorným materiálem, přičemž povlakotvorné materiály na granulích a kapsli jsou shodné nebo se od sebe liší.
2. Dávkovači forma podle nároku 1, obsahující větší počet granulí léčiva umístěných v entericky potažené kapsli uvolňující granule do tenkého střeva, vyznačující se tím, že granule jsou potaženy povlakem, který zůstává neporušen do té doby, než se potažené granule dostanou přinejmenším do

-10CZ 281792 B6 ilea.
3. Dávkovači forma podle nároku 2, vyznačující se tím, že povlak zajišťuje odložené uvolňování léčiva do tračníku.
4. Dávkovači forma podle nároku 2, vyznačující se tím, že povlak granulí obsahuje aniontový polymer, který je nerozpustný v žaludeční šťávě a střevní šťávě při pH nižším než 7, ale rozpustný ve střevní šťávě tračníku, takže na uvolněných potažených granulích zůstává neporušen do té doby, než se granule dostanou přinejmenším do ilea.
5. Dávkovači forma podle nároku 4, vyznačující se tím, že povlak zajišťuje odložené uvolňování léčiva v tračníku.
6. Dávkovači forma podle nároku 1, vyznačující se tím, že léčivem je 5-aminosalicylová kyselina nebo její farmaceuticky vhodná sůl nebo ester.
7. Dávkovači forma podle nároku 1, vyznačující se tím, že léčivem je topicky účinný steroid nebo sůl nebo komplex vizmutu.
8. Dávkovači forma podle nároku 1, vyznačující se tím, že poměr volných kyselinových skupin k esterovým skupinám v polymeru kyseliny methakrylové, a methylmethakrylátu je 1 : 2.
9.

Dávkovači forma podle nároku 1, vyznačující tím, že kapsle je tvořena tvrdou želatinovou kapslí.
10. Dávkovači forma podle nároku 1, vyznačující se tím, že povlak kapsle je tvořen kopolymerem kyseliny methakrylové a methylmethakrylátu.
11. Dávkovači forma podle nároku 10, vyznačující se tím, že povlak kapsle je tvořen kopolymerem kyseliny methakrylové a methylmethakrylátu, v němž je poměr volných kyselinových skupin k esterovým skupinám 1:1.