JP2022511119A - 遅延放出製剤を製造する方法 - Google Patents

Abstract

薬物を結腸に送達するための経口投与用の遅延放出製剤のためのコーティング可能なコアを製造する方法。本方法は、薬物を含んでなるコアを形成させる工程を含んでなる。結腸の細菌酵素によって分解可能な酵素分解性ポリマーの第１の水性調製物と、約ｐＨ６以上のｐＨ閾値を有するフィルム形成性腸溶性ポリマーの第２の水性調製物と、有機粘着防止剤とを混合して、外層コーティング調製物を形成させる。次いで、外層コーティング調製物によりコアをコーティングして、外層でコーティングされたコアを形成させる。

Description

本発明は、薬物を含んでなるコアと遅延放出コーティングとを有する遅延放出製剤を製造する方法に関する。具体的には、結腸に薬物を送達するための遅延放出製剤に関する。

薬物の腸への標的指向化はよく知られており、１００年以上の間、知られている。一般的に、薬物の標的は小腸であるが、局所療法または全身治療を達成する手段として結腸を利用することができる。薬剤コーティングの必要条件は、標的部位によって異なる。結腸に到達するためには、薬物が小腸を通過する必要があるため、結腸で薬物を放出することを目的とした遅延放出コーティングが小腸で薬物を放出しないことが必要条件である。

小腸で放出するためのコーティング製品は、一般に、ｐＨに依存して溶解または崩壊するポリマーコーティングを使用する。胃の低ｐＨ環境において、ポリマーコーティングは不溶性である。しかしながら、小腸に到達すると、ｐＨが５以上に上昇し、ポリマーコーティングが溶解または崩壊する。一般的に使用されるコーティングは、イオン化可能なカルボキシル基を含むコーティングである。高いｐＨにおいて、カルボキシル基がイオン化し、ポリマーコーティングを崩壊または溶解させる。使用されるこのタイプの一般的なポリマーには、オイドラギット（登録商標）Ｌおよびオイドラギット（登録商標）Ｓがある。

薬物の早期放出を確実にすることによって小腸での放出を改善する様々な方法が知られている。ＵＳ２００８／０２００４８２は、崩壊が起こるｐＨを低下させるためにカルボキシル基を部分的に中和することを開示している多くの参考文献のうちの１つである。ＷＯ２００８／１３５０９０は、部分的に中和された材料の内側コーティングと、中和が減少しているまたは全くされていない外側コーティングとを備えた錠剤を開示している。これは、胃から送達されたとき、より早い時点で崩壊すると言われている。

結腸での薬物の放出は、代替手段を必要とする。結腸は、多くの病態、例えば、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、便秘、下痢、感染症および癌腫に罹患しやすい。そのような状態において、結腸を標的とする薬物は、治療の治療効果を最大限に発揮するであろう。結腸はまた、薬物が全身循環に入るための入口（portal）として利用することができる。結腸薬物送達のために、プロドラッグおよび製剤化された剤形を含む様々な製剤が開発されているが、既に証明された概念がその他の薬物に適用できるため、後者がより一般的である。

結腸内の高密度の細菌集団はまた、消化可能な担体材料として、天然に存在する多糖類であって、常在結腸細菌により産生される多数の酵素の基質を構成する多糖類の利用を通じて、結腸薬物送達用の剤形を開発する際に利用されてきた。これらの材料は、上部消化管領域を完全なままで通過することができるが、結腸に入ると消化される。例としては、デンプン、アミロース、アミロペクチン、ペクチン、キトサン、ガラクトマンナンおよびグアーガムが挙げられる。

結腸薬物送達へのこの細菌酵素アプローチにおいて多糖類を使用することの主要な魅力の１つは、使用される材料が食品グレードであり、したがって、ヒトでの使用に安全であることである。それらは通常、コーティングとして適用されて、またはマトリックス担体としてコア材料に組み込まれて、結腸へ入る際の結腸の細菌酵素による消化により、充填薬物の放出をもたらす。アミロースコーティングを使用するそのような製剤の例は、ＥＰ０３４３９９３Ａ（ＢＴＧ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｌｉｍｉｔｅｄ）に開示されている。

しかしながら、これら天然に存在する材料に関する主な制限は、それらが水性媒体中で過度に膨潤し、上部消化管領域での充填薬物の浸出につながることである。この問題を回避するために、天然に存在する材料が様々な不浸透性材料との混合物において使用されてきた。

ＥＰ０５０２０３２Ａ（Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｇｒｏｕｐ Ｌｔｄ）は、フィルム形成性セルロース材料またはフィルム形成性アクリレートポリマー材料と、アモルファスアミロースとを含んでなる外層コーティングの、有効化合物を含んでなる錠剤のための使用を教示している。使用されるポリマー材料は、ｐＨに依存しない放出ポリマー材料である。

Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅの論文（Ｍｉｌｏｊｅｖｉｃ ｅｔ ａｌ；３８；（１９９６）；７５－８４）は、アミロースの膨潤を制御するためにアミロースコーティングに様々な不溶性ポリマーを組み込むことに関する調査結果を報告している。様々なセルロース系およびアクリレート系コポリマーが評価され、市販のエチルセルロース（エトセル（登録商標））が膨潤を最も効果的に制御することが見出されている。ｐＨ依存性可溶性コーティングであるオイドラギット（登録商標）Ｌ１００が使用されるが、アミロースの内層コーティングおよびオイドラギット（登録商標）Ｌ１００の外層コーティングによる生物活性コーティングを備える多層システムにおいてのみ使用される。

さらなるアミロース系のコーティング組成物は、ＷＯ９９／２１５３６Ａ（ＢＴＧ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｌｉｍｉｔｅｄ）に開示されている。コーティング組成物は、アミロースと、水不溶性のセルロースまたはアクリレートポリマー材料から形成される水不溶性ｐＨ非依存性フィルム形成性ポリマーとの混合物を含んでなる。

ＷＯ９９／２５３２５Ａ（ＢＴＧ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｌｉｍｉｔｅｄ）はまた、アミロースおよび（好ましくは）エチルセルロース、あるいは不溶性のアクリレートポリマーを含んでなる遅延放出コーティングを開示している。コーティング組成物はまた、可塑剤を含み、この方法は、組成物は６０℃よりも低い温度で形成されるため、６０℃を超える温度において不安定である有効物質を含んでなる剤形の調製において特別な用途を見出す。

ＷＯ０３／０６８１９６Ａ（Ａｌｉｚｙｍｅ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ Ｌｔｄ）は、ガラス状アミロース、エチルセルロースおよびジブチルセバケートを含んでなる生物活性プレドニゾロンメタスルホ安息香酸ナトリウム用の特定の遅延放出コーティングを開示している。

遅延放出コーティングにおけるアモルファスアミロース以外の多糖類の使用は、ＧＢ２３６７００２（Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｓｕｇａｒ ＰＬＣ）に開示されている。例としては、グアーガム、カラヤゴム、トラガカントガムおよびキサンタンガムが挙げられる。これらの多糖類の微粒子は、例えば、セルロース誘導体、アクリルポリマーまたはリグニンから形成された水不溶性のフィルム形成性ポリマーマトリックス中に分散されている。

ＷＯ０１／７６５６２Ａ（Ｔａｍｐｅｒｅｅｎ Ｐａｔｅｎｔｔｉｔｏｉｍｉｓｔｏ Ｏｙ）は、薬物とその放出を制御するためのキトサン（キチンから得られる多糖類）とを含む経口製剤を開示している。薬物およびキトサンは、均一な機械的粉末混合物に混合され、粒状化され、次いで、場合により錠剤化される。粒状化は、腸溶性ポリマー（例えば、メタクリル酸のコポリマー）により実施してもよいし、あるいは、顆粒は多孔性の腸溶性コーティングにより提供されてもよい。

ＷＯ２００４／０５２３３９Ａ（Ｓａｌｖｏｎａ ＬＬＣ）は、ｐＨ感受性ミクロスフェアのカプセルに包まれた薬物を含んでなる固体疎水性ナノスフェアの自由流動性の粉末である、ｐＨ依存性薬物放出システムを開示している。ナノスフェアは、ワックス材料と組み合わせて薬物から形成され、ｐＨ感受性ミクロスフェアは水感受性材料（例えば、多糖類）と組み合わせてｐＨ感受性ポリマー（例えば、オイドラギット（登録商標）ポリマー）から形成される。

Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓの論文（Ａｋｈｇａｒｉ ｅｔ ａｌ；２８；Ｍａｒｃｈ ２００６；３０７－３１４）は、とりわけイヌリンの膨潤を制御するための特定のポリメタクリレートポリマーの使用に関する検討結果を報告している。試験したポリメタクリレートポリマーは、オイドラギット（登録商標）ＲＳ；オイドラギット（登録商標）ＲＬ；オイドラギット（登録商標）ＲＳおよびオイドラギット（登録商標）ＲＬの１：１混合物；オイドラギット（登録商標）ＦＳ；ならびにオイドラギット（登録商標）ＲＳおよびオイドラギット（登録商標）Ｓの１：１混合物であった。

ＵＳ５４２２１２１（Ｒｏｈｍ ＧｍｂＨ）は、フィルム形成性ポリマーと混合して結腸内で分解する多糖類を含んでなるシェル材料内に封入された少なくとも１種の有効成分を含むコアを有する経口剤形を開示している。フィルム形成性ポリマーに対する多糖類の重量比は、１：２～５：１、好ましくは１：１～４：１である。コアからの有効成分の早期拡散は、胃抵抗性の仕切り層を使用して抑制可能である。この参考文献は、とりわけオイドラギット（登録商標）Ｌ３０Ｄの内側仕切り層を有し、オイドラギット（登録商標）Ｌ３０Ｄおよびグアーガムを含んでなる外層を備える錠剤を例示している（実施例２）。

ＷＯ９６／３６３２１Ａは、ビサコジルを含むコアと、コア用の腸溶性ポリマーコーティングとを備える経口剤形であって、コーティングは、少なくとも１つの内層コーティングと外層コーティングとを備える、経口剤形を開示している。その１つの内層コーティングまたは複数の内層コーティングのそれぞれは、約５～約６．３のｐＨにおいて水性媒体に溶解し始める腸溶性ポリマーであり、外層コーティングは、約６．８～約７．２のｐＨにおいて水性媒体に溶解し始める腸溶性ポリマーである。内層の腸溶性ポリマーコーティング材料は、酢酸フタル酸セルロース、トリメリト酸酢酸セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ポリビニルアセテートフタレート、ポリ（メタクリル酸、メタクリル酸メチル）１：１、ポリ（メタクリル酸、アクリル酸エチル）１：１およびそれらの適合性のある混合物からなる群から選択される。

ＷＯ２０１３／１６４３１５Ａは、薬物を含んでなるコアと、内層および外層を備えるコーティングとを備える結腸薬物送達製剤を開示している。ｐＨ依存性フィルム形成性ポリマー材料と多糖類（例えば、デンプン）との混合物が外層として使用され、内層は腸液または胃腸液に可溶性である。この参考文献は、とりわけ、「半有機（semi-organic）」コーティング調製物から外層が形成される製剤を例示している。「半有機」コーティング調製物は、多糖類の水性分散液と、ｐＨ依存性フィルム形成性ポリマー材料の有機溶液（通常、エタノール溶液）とから調製される。

製剤の調製には、様々な賦形剤、例えば、充填剤、崩壊剤、可塑剤および流量調整剤（flow regulator）を使用する必要がある。コーティング製剤の調製に使用される賦形剤の特に重要な群は、粘着防止（または付着防止）剤である。粘着防止剤は、通常、コーティング製剤に添加されて、処理および貯蔵中の付着傾向ならびに粉末または顆粒の凝集を回避する。これは、処理装置の壁および杵の表面に対する錠剤またはカプセルの付着を防止するのに役立つ。最も一般的に使用される粘着防止剤は、タルクやコロイダルシリカなどの無機材料である。例として、ＷＯ２０１３／１６４３１５Ａは、水性コーティング調製物と組み合わせたタルクの使用を記載している。ＷＯ２０１３／１６４３１５Ａはまた、上記の「半有機」コーティング調製物を使用して調製されたコーティング製剤における有機粘着防止剤であるモノステアリン酸グリセリル（ＧＭＳ）の使用も記載している。

結腸に薬物を送達するための遅延放出薬物製剤を製造するための改善された方法を提供することが望ましい。

図１は、０．１Ｍ ＨＣｌに２時間曝露し（データは示さず）、次いで、クレブス緩衝液（ｐＨ７．４）に１０時間曝露した場合の、実施例１、実施例２、比較例１および比較例２によるコーティングされた５－ＡＳＡカプセルからの薬物放出を時間の関数として比較するグラフである。 図２は、０．１Ｎ ＨＣｌに２時間曝露し（データは示さず）、次いで、ソレンセンの緩衝液（ｐＨ６．８）に約１８時間（ａ）α－アミラーゼありおよび（ｂ）α－アミラーゼなしで曝露した場合の、実施例１、実施例２および比較例１によるコーティングされた５－ＡＳＡカプセルからの薬物放出を時間の関数として比較するグラフである。 図３は、０．１Ｎ ＨＣｌに２時間曝露し（データは示さず）、次いで、ソレンセンの緩衝液（ｐＨ６．８）に約１８時間（ａ）α－アミラーゼありおよび（ｂ）α－アミラーゼなしで曝露した場合の、比較例２によるコーティングされた５－ＡＳＡカプセルからの薬物放出を時間の関数として比較するグラフである。 図４は、０．１Ｍ ＨＣｌに２時間曝露し、次いで、ハンクス緩衝液（ｐＨ６．８）に１０時間曝露した場合の、実施例３および比較例５によるコーティングされた１６００ｍｇ ５－ＡＳＡ錠剤からの薬物放出を時間の関数として比較するグラフある。 図５は、０．１Ｍ ＨＣｌに２時間曝露し、次いで、クレブス緩衝液（ｐＨ７．４）に１０時間曝露した場合の、実施例３および比較例５によるコーティングされた１６００ｍｇ ５－ＡＳＡ錠剤からの薬物放出を時間の関数として比較するグラフである。

本発明の第１の態様によれば、薬物を結腸に送達するための経口投与用の遅延放出製剤を製造する方法であって、
以下の工程：
薬物を含んでなるコアを形成させる工程；
結腸の細菌酵素によって分解可能な酵素分解性ポリマー（第１のポリマー材料）の第１の水性調製物と、約ｐＨ６以上のｐＨ閾値を有するフィルム形成性腸溶性ポリマー（第２のポリマー材料）の第２の水性調製物と、有機粘着防止剤とを混合して、外層コーティング調製物を形成させる工程；および
前記外層コーティング調製物により前記コアをコーティングして、外層でコーティングされたコアを形成させる工程
を含んでなる、前記方法が提供される。

本発明者らは、外層水性調製物中で適用される有機粘着防止剤の使用が、α－アミラーゼによってｉｎ ｖｉｔｒｏにおいてより消化されやすく、改善された胃抵抗性およびクレブス緩衝液（ｐＨ７．４）中におけるより速い薬物放出プロファイルを示す遅延放出製剤を生成するコーティングをもたらすことを見出した。

第１の水性調製物、第２の水性調製物および有機粘着防止剤は、任意の順序により混合され得る。好ましくは、第２の水性調製物は、第１の水性調製物に滴下して添加され、次いで、有機粘着防止剤が添加される。外層コーティング調製物は、好ましくは、実質的に均質な分散液または懸濁液である。

酵素分解性ポリマーがデンプンである実施形態において、第１の水性調製物は、デンプンを少なくとも１種のアルコール、好ましくはＣ_１～Ｃ_６アルコール、例えば、メタノール、エタノール、プロパン－１－オール、プロパン－２－オール、ブタン－１－オール、ブタン－２－オールおよびそれらの混合物に分散させることによって調製されることが好ましい。ブタン－１－オールを単独で使用することが特に好ましい。次いで、通常、よく撹拌しながら水を添加する。得られた分散液は通常、加熱還流され（すなわち「加熱処理され（cooked）」）、次いで、一晩撹拌しながら冷却されて、第１の水性調製物を形成する。アルコールの目的は、デンプンを溶媒和して、水性分散液をすぐに形成させることである。あるいは、多糖類を水に直接分散させることができる。

さらに、デンプンが多糖類として使用される場合、アルコールは加熱処理プロセス中に浸出されたアミロースを安定化するのを補助する。具体的には、アミロースはブタン－１－オールとＶ－複合体を形成し、これが冷却時の結晶化速度を低下させると考えられている。アミロースの二重らせんへの再結合は老化として知られており、デンプンの消化性を低下させると考えられている。

第２の水性調製物は、腸溶性ポリマーを撹拌しながら水中に懸濁して懸濁液を形成し、塩基により懸濁液を部分的に中和することによって、形成されることが好ましい。

好ましくは、塩基は、腸溶性ポリマー中のカルボン酸基の約１０％～約３０％、好ましくは約１５％～２０％を中和するのに十分な量で懸濁液に添加される。原則として、任意の薬学的に許容可能な塩基を使用することができる。好ましい塩基には、水酸化カリウムおよびアンモニア水が含まれる。特に好ましい塩基は、アンモニア水である。好ましくは、水性アンモニアは、約０．５Ｎ～約２Ｎ、例えば約０．５Ｎ～１．５Ｎ、好ましくは約１Ｎの濃度を有する。

好ましい実施形態において、有機粘着防止剤は、水性分散液の形態である。好ましくは、水性分散液は界面活性剤を含む。有機粘着防止剤の分散を促進するために界面活性剤が添加される。原則として、薬理学的に許容可能な任意の界面活性剤を使用することができる。界面活性剤は、典型的には非イオン性および／または親水性である。特に好ましい界面活性剤は、ポリソルベート８０（Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８０）である。

原則として、薬理学的に許容可能な任意の有機粘着防止剤を使用することができる。好ましい有機粘着防止剤には、モノステアリン酸グリセリル（ＧＭＳ）およびステアリン酸が含まれる。有機粘着防止剤は、通常、腸管ポリマーの乾燥重量を基準として約２重量％～２０重量％の量、例えば約５重量％～約１５重量％、好ましくは約７重量％～約１２．５重量％、最も好ましくは約１０重量％の量で外層コーティング調製物中に存在する。

好ましい実施形態において、外層コーティング調製物は、５％ｖ／ｖ以下、好ましくは４％ｖ／ｖ以下、より好ましくは３％ｖ／ｖ以下、より好ましくは２％ｖ／ｖ以下、最も好ましくは１％ｖ／ｖ以下の有機溶媒を含んでなる。

いくつかの実施形態において、コアは、胃腸液に可溶性であるフィルム形成性非イオン性ポリマーを含んでなる仕切り層（isolation layer）；または、腸液もしくは胃腸液に可溶性であるポリマー材料（第３のポリマー材料）を含んでなる内層；または、仕切り層および内層の両方によりプレコートされている。第３のポリマー材料は、少なくとも部分的に中和されたポリカルボン酸ポリマー、および非イオン性ポリマーからなる群から選択される。ただし、第３のポリマー材料が非イオン性ポリマーである場合、内層は、緩衝剤および塩基から選択された少なくとも１種の添加剤を含んでなる。

酵素分解性ポリマー（第１のポリマー材料）
酵素分解性ポリマーは、対象の結腸に見られる１種または２種以上の細菌酵素（結腸の細菌酵素）によって分解または消化される。このような酵素は、結腸の細菌によって産生され、アミラーゼ、例えば、α－アミラーゼ、β－アミラーゼおよびイソ－アミラーゼ；アミロプルルナーゼ、グルコアミラーゼ、α－グルコシダーゼ、マルトジェニック－アミラーゼ、グリコシルトランスフェラーゼおよびアミロマルターゼを含む。

当業者は、共通の一般知識の一部を包含する技術を使用して、材料が結腸の細菌酵素による分解を受けやすいか否かを決定することができる。例えば、所定の量の所与の材料を、結腸に見られる細菌からの酵素を含むアッセイにさらすことができ、経時的な材料の重量変化を測定することができる。あるいは、結腸の細菌酵素の作用の結果として生成される分解産物の量を測定することができる。

酵素分解性ポリマーは、好ましくは多糖類である。好適な多糖類は、デンプン、アミロース、アミロペクチン、キトサン、コンドロイチン硫酸、シクロデキストリン、デキストラン、プルラン、カラギーナン、スクレログルカン、キチン、カードラン、レバンおよびヘミセルロース（例えば、キシラン、グルクロノキシラン、アラビノキシラン、グルコマンナン、キシログルカン）からなる群から選択される。多糖類は、好ましくはデンプンである。デンプンは通常、天然物、例えば、穀物、豆類および塊茎から抽出される。本発明における使用に適したデンプンは、通常、食品グレードのデンプンであり、米デンプン、小麦デンプン、コーン（またはトウモロコシ）デンプン、エンドウ豆デンプン、ジャガイモデンプン、サツマイモデンプン、タピオカデンプン、ソルガムデンプン、サゴデンプンおよびクズウコンデンプンを含む。トウモロコシデンプンの使用を以下に例示する。

デンプンは通常、２種の異なる多糖類、すなわちアミロースおよびアミロペクチンの混合物である。異なるデンプンは、これら２種の多糖類を異なる比率で有しているといえる。ほとんどの天然（未修飾）トウモロコシデンプンは、約２０重量％～約３０重量％のアミロースを有し、残りは少なくとも実質的にアミロペクチンで構成されている。

好適なデンプンには、「高アミロース」および「低アミロース」デンプンがある。高アミロースデンプンが特に好ましい。

「高アミロース」デンプンは、少なくとも５０重量％のアミロースを有するデンプンである。特に好適なデンプンは、約５０重量％～約７５重量％、好ましくは約５０重量％～約７０重量％、より好ましくは約５０重量％～約６５重量％、最も好ましくは約５０重量％～約６０重量％、例えば約５５重量％のアミロースを有する。

「低アミロース」デンプンは、５０重量％未満のアミロースおよび少なくとも５０重量％のアミロペクチン、例えば、最大７５重量％のアミロペクチン、さらには最大９９重量％のアミロペクチンを有するデンプンである。

本発明における使用に好適なデンプンは通常は、少なくとも０．１重量％、例えば、少なくとも１０重量％または少なくとも１５重量％、好ましくは少なくとも３５重量％のアミロースを有する。そのようなデンプンは、９９．９重量％以下、例えば、９０重量％または８５重量％以下、好ましくは６５重量％以下のアミロペクチンを有する。そのようなデンプンは、最大約９９重量％のアミロースおよび１重量％以上のアミロペクチンを有し得る。

本発明における使用に好適なデンプンは、最大１００％のアミロペクチン、より一般的には約０．１重量％～約９９．９重量％のアミロペクチンを有し得る。デンプンは、例えば、未修飾のワキシーコーンデンプンであり得る。これは通常、約１００％のアミロペクチンを含んでなる。

好ましいデンプンは、５０重量％以下のアミロペクチンを有する。特に好適なデンプンは、約２５重量％～約３５重量％のアミロペクチン、例えば約３０重量％のアミロペクチンを有する。

当業者は、任意の所与のデンプン中のアミロースおよびアミロペクチンの相対的比率を決定することができる。例えば、近赤外（ＮＩＲ）分光法を使用して、実験室で生成されたこれら２種の成分の既知量の混合物を使用したＮＩＲによって得られた検量線を使用して、デンプンのアミロースおよびアミロペクチンの含有量を決定することができる。さらに、デンプンは、アミログルコシダーゼを使用してグルコースに加水分解することができる。酵素によって触媒される一連のリン酸化および酸化反応により、還元型ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸（ＮＡＤＰＨ）が形成される。形成されるＮＡＤＰＨの量は、元のグルコース含有量の定比である。この手順に好適なテストキットが利用可能である（例えば、Ｒ－Ｂｉｏｐｈａｒｍ ＧｍｂＨ、ドイツ）。使用可能な別の方法は、コーティングを細菌酵素、例えばα－アミラーゼによる消化に供して、キャピラリーカラムを使用した気液クロマトグラフィーによって定量することができる短鎖脂肪酸（ＳＣＦＡ）を生成することを含む。

好ましいデンプンは、「市販の」デンプン、すなわち、本発明の文脈において使用する前に処理を必要としないデンプンである。特に好適な「高アミロース」デンプンの例としては、Ｅｕｒｙｌｏｎ（登録商標）６（またはＶＩ）およびＡｍｙｌｏＮ－４００デンプン（Ｒｏｑｕｅｔｔｅ、Ｌｅｓｔｒｅｍ、フランス）またはアミロジェル０３００３（Ｃａｒｇｉｌｌ、Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ、米国）が挙げられ、これらすべては約５０～７０重量％のアミロースを有するトウモロコシデンプンである。

フィルム形成性腸溶性ポリマー（第２のポリマー材料）
フィルム形成性腸溶性ポリマーは、ｐＨ感受性であり、約ｐＨ６以上のｐＨ閾値を有する。「ｐＨ閾値」は、そのｐＨ未満では不溶性であり、そのｐＨ以上では可溶性であるｐＨである。したがって、周囲媒体のｐＨがポリマー材料の溶解を引き起こす。したがって、ｐＨ閾値未満において溶解する腸溶性ポリマーはない（または実質的にない）。周囲媒体のｐＨがｐＨ閾値に達する（または超える）と、第２の材料は可溶性になる。

「不溶性」は、第２の材料１ｇが所与のｐＨにおいて溶解するために１０，０００ｍＬより多い溶媒（周囲媒体）を必要とすることを意味する。

「可溶性」は、第２の材料１ｇが所与のｐＨにおいて溶解するために１０，０００ｍＬ未満、好ましくは５０００ｍＬ未満、より好ましくは１０００ｍＬ未満、さらにより好ましくは１００ｍＬ未満または１０ｍＬ未満の溶媒を必要とすることを意味する。

「周囲媒体」は、好ましくは、胃腸管内の媒体、例えば、胃液または腸液を意味する。あるいは、周囲媒体は、胃腸管内の媒体のｉｎ ｖｉｔｒｏ同等物であってもよい。

胃液の正常なｐＨは、通常、１～３の範囲である。腸溶性ポリマーは、ｐＨ６未満において不溶性であり、約ｐＨ６以上において可溶性であるため、通常、胃液には不溶性である。

腸液のｐＨは、十二指腸における約６から遠位小腸における約７～８まで徐々に上昇する。腸溶性ポリマーは、好ましくはｐＨ６．５未満において不溶性（および約ｐＨ６．５以上において可溶性）であり、より好ましくはｐＨ７未満において不溶性（および約ｐＨ７以上において可溶性）である。

材料が可溶性になるｐＨ閾値は、当業者に共通の一般知識の一部である単純な滴定技術によって決定可能である。

好適なフィルム形成性腸溶性ポリマーの例には、アクリレートポリマー、セルロースポリマーまたはポリビニル系ポリマーが含まれる。ｐＨ６以上のｐＨ閾値を有する好適なセルロースポリマーの例には、酢酸フタル酸セルロース（ＣＡＰ）およびヒドロプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートが含まれる。

フィルム形成性腸溶性ポリマーは、好ましくは、（メタ）アクリル酸および（メタ）アクリル酸Ｃ_１－４アルキルエステルのコポリマー、例えば、メタクリル酸およびメタクリル酸メチルエステルのコポリマーである。このようなポリマーは、ポリ（メタクリル酸／メタクリル酸メチル）コポリマーとして知られている。そのようなコポリマーの好適な例として、通常、アニオン性であり、徐放性ではないポリメタクリレートがある。これらのコポリマー中のメチルエステル基に対するカルボン酸基の比（「酸：エステル比」）によって、コポリマーが可溶性であるｐＨが決定される。酸：エステル比は、約２：１～約１：３、例えば約１：１、または好ましくは約１：２であり得る。好ましいアニオン性コポリマーの分子量（ＭＷ）は、通常、約１２０，０００～１５０，０００、好ましくは約１３５，０００である。

好ましいアニオン性ポリ（メタクリル酸／メタクリル酸メチル）コポリマーには、オイドラギット（登録商標）Ｌ（酸：エステル比 約１：１；ＭＷ 約１３５，０００；ｐＨ閾値 約６）、オイドラギット（登録商標）Ｓ１００（酸：エステル比 約１：２；ＭＷ 約１３５，０００；ｐＨ閾値 約７）およびオイドラギット（登録商標）ＦＳ（ポリ（アクリル酸メチル／メタクリル酸メチル／メタクリル酸）；酸：エステル比 約１：１０；ＭＷ 約２２０，０００；ｐＨ閾値 約７）が含まれる。

フィルム形成性腸溶性ポリマーは、メタクリル酸およびアクリル酸エチルのコポリマー、例えば、オイドラギット（登録商標）Ｌ１００－５５ポリ（メタクリル酸／アクリル酸エチル）；酸：エステル比 約１：１；ＭＷ 約２５０，０００；ｐＨ閾値 約６であり得る。オイドラギット（登録商標）コポリマーはＥｖｏｎｉｋ（Ｄａｒｍｓｔａｄｔ、ドイツ）によって製造および／または販売されている。

フィルム形成性腸溶性ポリマーの混合物を必要に応じて使用することができる。好適な混合物の例には、オイドラギット（登録商標）Ｌおよびオイドラギット（登録商標）Ｓ１００の混合物、例えば１：１混合物が含まれる。しかしながら、特定のフィルム形成性ポリマー材料、例えば、ポリ（メタクリル酸／メタクリル酸メチル）コポリマー単独の使用が好ましい。

フィルム形成性腸溶性ポリマーとしてオイドラギット（登録商標）Ｓ１００単独の使用が特に好ましい。

好ましくは、例示的なポリマーは、少なくとも部分的に中和された形態において外層中のフィルム形成性腸溶性ポリマーとして使用される。すなわち、カルボン酸基の少なくとも一部、例えば少なくとも１０％、好ましくは１５％～２０％（モル基準で）は、カルボン酸アニオンの形態である。

外層
フィルム形成性腸溶性ポリマーに対する酵素分解性ポリマーの比率は、典型的には少なくとも１：９９、例えば少なくとも１０：９０、好ましくは少なくとも２５：７５である。比率は通常、９９：１以下、例えば、７５：２５以下、好ましくは６０：４０以下である。いくつかの実施形態において、比率は、３５：６５以下であってもよい。いくつかの好ましい実施形態において、比率は１０：９０～７５：２５、例えば１０：９０～６０：４０、好ましくは２５：７５～６０：４０である。いくつかの特に好ましい実施形態において、比率は１５：８５～３５：６５、例えば２５：７５～３５：６５、好ましくは約３０：７０である。その他の特に好ましい実施形態において、比率は４０：６０～約６０：４０、例えば約５０：５０である。

コアの外層コーティングの厚みは通常、約１０μｍ～約３００μｍである。しかしながら、具体的なコーティングの厚みは、コーティングの組成およびコアのサイズに依存する。例えば、コーティングの厚みは、コーティング中の多糖類の量に正比例する。

したがって、外層コーティングが約３０：７０の比率において高アミロースデンプンおよびオイドラギット（登録商標）Ｓを含んでなる実施形態において、コーティングの厚みは、約７０μｍ～約３００μｍ、好ましくは約１５０μｍ～約２５０μｍであり得る。所与のコーティング組成物の厚み（μｍ）は、コアサイズに依存する。

外層における腸溶性ポリマーの量は、コアのサイズとは関連しない。外層コーティングは通常、約２ｍｇ／ｃｍ^２～約１０ｍｇ／ｃｍ^２、例えば約２ｍｇ／ｃｍ^２～約８ｍｇ／ｃｍ^２、または約３ｍｇ／ｃｍ^２～約８ｍｇ／ｃｍ^２、または約４ｍｇ／ｃｍ^２～約８ｍｇ／ｃｍ^２、または約５ｍｇ／ｃｍ^２～約８ｍｇ／ｃｍ^２、または約６ｍｇ／ｃｍ^２～約８ｍｇ／ｃｍ^２、または約７ｍｇ／ｃｍ^２～約８ｍｇ／ｃｍ^２、例えば約７．５ｍｇ／ｃｍ^２の腸溶性ポリマーのコーティング量を有する。典型的なコアの直径は約５×１０^－４ｍ～約２５ｍｍである。

有機粘着防止剤に加えて、外層コーティング調製物は、場合により、ポリマーフィルムのための１種または２種以上の従来の賦形剤、例えば、フィルム形成用の可塑剤（例えば、クエン酸トリエチル）、界面活性剤（例えば、ポリソルベート８０）および顔料（例えば、赤色酸化鉄または黄色酸化鉄）を含み得る。

第３のポリマー材料
コアは、上記外層コーティング調製物により直接コーティングされ得るか、またはコアは、場合により、内層コーティング調製物によりプレコーティングされて、内層でコーティングされたコアを形成し得る。内層は、腸液または胃腸液（胃液および腸液の両方）に可溶性であるフィルム形成性ポリマー（第３のポリマー材料）を含んでなる。

第３のポリマー材料は、少なくとも部分的に中和されたポリカルボン酸ポリマー、および非イオン性ポリマーからなる群から選択される。ただし、第３のポリマー材料が非イオン性ポリマーである場合、内層は、緩衝剤および塩基から選択された少なくとも１種の添加剤を含んでなる。

「胃液」とは、本発明者らは、哺乳動物、特にヒトの胃内の水性液体であるとする。この液体には、最大約０．１Ｎの塩酸と、かなりの量の塩化カリウムおよび塩化ナトリウムとが含まれており、この液体は、消化酵素を活性化し、摂取したタンパク質を変性させることにより、消化に重要な役割を果たす。胃酸は胃の内側を覆う細胞によって生成され、その他の細胞は重炭酸塩を生成する。重炭酸塩は、胃液が過剰に酸性になるのを防止するための緩衝剤として機能する。

「腸液」とは、本発明者らは、哺乳動物、特にヒトの腸の内腔内の液体であるとする。腸液は、腸壁の内側を覆う腺から分泌される淡黄色の水性液体である。腸液には、小腸において見られる液体、すなわち十二指腸において見られる液体（または「十二指腸液」）、空腸において見られる液体（または「空腸液」）および回腸において見られる液体（または「回腸液」）、ならびに大腸において見られる液体、例えば「結腸液」が含まれる。

当業者は、ポリマーが胃液および／または腸液に可溶性であるか否かを容易に判断することができる。ポリマーが１～３のｐＨにおいて水（または水溶液、例えば緩衝液）に可溶性である場合、そのポリマーは通常、胃液に可溶性である。同様に、ポリマーが５～８のｐＨにおいて水（または水溶液、例えば緩衝液）に可溶性である場合、そのポリマーは通常、腸液に可溶性である。あるいは、胃液および腸液の組成は既知であり、ｉｎ ｖｉｔｒｏにおいて再現することができる。ポリマーがｉｎ ｖｉｔｒｏにおいて人工の胃液または腸液に可溶性である場合、それは通常、ｉｎ ｖｉｖｏにおいてそれぞれ胃液または腸液に可溶性である。

薬理学的に許容可能な任意の水溶性ポリカルボン酸ポリマーおよび非イオン性ポリマーは、原則として、第３のポリマー材料としての使用に適している。水溶性ポリマーの溶解度は、ｐＨに依存し得る。すなわち、ポリマー材料は、ｐＨ閾値を有するｐＨ感受性ポリマーであり得る。

ポリマー材料は、胃液、十二指腸液、空腸液および回腸液から選択される少なくとも１種の液体に可溶性であり得る。しかしながら、好ましい実施形態において、第３のポリマー材料の水への溶解度は、ｐＨに依存せず、少なくとも腸において見られるｐＨの範囲内ではｐＨに依存しない。好ましい実施形態において、第３のポリマー材料は、胃および腸の任意の地点における液体に、すなわち、胃腸液に可溶性である。

ポリカルボン酸ポリマー（「アニオン性」ポリマー）は、水性媒体、例えば、腸液においてイオン化してカルボン酸アニオンを形成する複数のカルボン酸官能基を含むポリマーまたはコポリマーである。

第３のポリマー材料がポリカルボン酸ポリマーである実施形態において、第３のポリマー材料は、少なくとも部分的に中和されている。すなわち、カルボン酸基の少なくとも一部、例えば少なくとも１０％、好ましくは少なくとも２５％、より好ましくは少なくとも５０％、最も好ましくは少なくとも９０％は、カルボン酸アニオンの形態である。特に好ましい実施形態において、第３のポリマー材料中のすべてのカルボン酸基は、カルボン酸アニオンの形態である。このようなポリマーは、本明細書において「完全に中和された」と呼ばれる。

好ましい実施形態において、第２および第３のポリマー材料は、同一のポリカルボン酸ポリマーに基づいており、第３のポリマー材料は、第２のポリマー材料よりも高い中和度を有する。例えば、特定のポリカルボン酸ポリマーの場合、第２のポリマー材料は非中和形態であり得、第３のポリマー材料は部分的または完全に中和された形態であり得る。あるいは、第２のポリマー材料は、部分的に中和された形態であり得、第３のポリマー材料もまた、部分的に中和された形態（ただし、より高度に部分的に中和された形態であるが）または完全に中和された形態であり得る。

適切なポリカルボン酸ポリマーの例には、酢酸フタル酸セルロース（ＣＡＰ）、酢酸フタル酸ポリビニル（ＰＶＡＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタル酸（ＨＰＭＣＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース酢酸コハク酸塩（ＨＰＭＣ－ＡＳ）、酢酸トリメリテートセルロース（ＣＡＴ）、キサンタンガム、アルギン酸塩およびシェラック（shellac）が含まれる。しかしながら、ポリカルボン酸ポリマーは、好ましくは、（メタ）アクリル酸および（メタ）アクリル酸アルキル（例えば、Ｃ_１－４アルキル、エステル）のコポリマーから選択される。メタクリル酸およびメタクリル酸メチルエステルのコポリマーが特に適している。このようなポリマーは、ポリ（メタクリル酸／メタクリル酸メチル）コポリマーまたは「ポリメタクリレート」として知られている。これらのコポリマー中のメチルエステル基に対するカルボン酸基の比（「酸：エステル比」）は、コポリマーが可溶性であるｐＨを決定する。酸：エステル比は、約２：１～約１：３、例えば約１：１、または好ましくは約１：２であり得る。好ましいアニオン性コポリマーの分子量（ＭＷ）は、通常、約１２０，０００～１５０，０００、好ましくは約１２５，０００または約１３５，０００である。

第３のポリマー材料に好ましいコポリマーは、第２のポリマー材料に関連する上記のセクションで詳細に記載されており、オイドラギット（登録商標）Ｌ、オイドラギット（登録商標）Ｓ、オイドラギット（登録商標）ＦＳ３０Ｄ、オイドラギット（登録商標）Ｌ３０Ｄ－５５およびオイドラギット（登録商標）Ｌ１００－５５が含まれる。

好ましくは、例示的なポリマーは、第３のポリマー材料が少なくとも部分的に、より好ましくは完全に中和された形態であるように使用される。

第３のポリマー材料としての使用に適した部分的に中和されたポリマー、およびそれらの製造方法は、当技術分野において、例えば、ＵＳ２００８／０２００４８２ＡおよびＷ０２００８／１３５０９０Ａから知られている。これらのポリマーは、コーティング溶液にさらに塩基を添加することによって完全に中和可能である。

好ましい実施形態において、第３のポリマー材料は、（メタ）アクリル酸および（メタ）アクリル酸Ｃ_１－４アルキルエステルの少なくとも部分的に、好ましくは完全に中和されたコポリマーである。特に好ましい実施形態において、第３のポリマー材料は、完全に中和された（メタ）アクリル酸および（メタ）アクリル酸メチルエステルのコポリマー、特にオイドラギット（登録商標）Ｓである。

本発明者らは、完全に中和されたオイドラギット（登録商標）Ｓは、フィルムを形成することができ、少なくとも腸に見られるｐＨの範囲（例えば、約ｐＨ５～約ｐＨ８）とは無関係に、容易かつ完全に水に溶解することを観察した。完全に中和されたオイドラギット（登録商標）Ｓは、本発明の第３のポリマー材料としての使用に特に好ましい。

第３のポリマー材料としての使用に適したその他のポリマーには、薬理学的に許容可能な非イオン性ポリマー、すなわち、水性媒体中でイオン化しない薬理学的に許容可能なポリマーが含まれる。これらの実施形態において、内層は、緩衝剤および塩基から選択される少なくとも１種の添加剤をさらに含んでなる。特に、これらの実施形態の内層は、塩基および、場合により緩衝剤を好ましくは含んでなる。好ましい実施形態において、内層は、緩衝剤および塩基の両方を含んでなる。緩衝剤および塩基の適切な例を以下に説明する。

内層の非イオン性ポリマーは、非イオン性セルロース系ポリマーであることが好ましい。好適な非イオン性セルロース系ポリマーの例には、メチルセルロース（ＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）が含まれる。特に好ましい非イオン性セルロース系ポリマーはＨＰＭＣである。非セルロース系ポリマー、例えば、ポリ（エチレンオキシド）グラフトポリビニルアルコール、ポリビニルピロリジノン（ＰＶＰ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ＰＶＰグラフト化ＰＥＧおよびポリビニルアルコール（ＰＶＡ）もまた好ましい。

フィルム形成性ポリマー材料の混合物を必要に応じて使用することができる。そのような混合物中のポリマー成分は、ポリカルボン酸ポリマー、非イオン性ポリマー、またはポリカルボン酸ポリマーおよび非イオン性ポリマーの混合物であり得る。適切な混合物の例には、オイドラギット（登録商標）Ｌおよびオイドラギット（登録商標）Ｓの混合物（例えば、１：１混合物）ならびにオイドラギット（登録商標）ＳおよびＨＰＭＣの混合物（例えば、１：１混合物）が含まれる。しかしながら、特定のフィルム形成性ポリマー材料単独、例えば、ポリ（メタクリル酸／メタクリル酸メチル）コポリマー、特にオイドラギット（登録商標）Ｓの使用、が好ましい。

塩基
好ましい実施形態において、内層は少なくとも１種の塩基を含んでなる。塩基の目的は、腸液が外層に浸透し始めた時点で、外層の下側にアルカリ性環境を提供することである。特定の理論に束縛されるものではないが、本発明者らは、アルカリ性環境のｐＨが第２のポリマー材料のｐＨ閾値より高いため、アルカリ性環境が外層の溶解と、それによる崩壊とを促進し、それにより、一度外層コーティングが溶解および／または崩壊すると、製剤からの薬物の放出が加速されると考える。

原則として、薬理学的に許容可能な任意の塩基を使用することができる。塩基は通常、非ポリマー化合物である。好適な塩基には、無機塩基、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムおよび水酸化アンモニウム、ならびに有機塩基、例えば、トリエタノールアミン、重曹、炭酸カリウム、リン酸三ナトリウム、クエン酸三ナトリウムまたは生理学的に許容可能なアミン（例えば、トリエチルアミン）が含まれる。

塩基は、好ましくは、水酸化物塩基、アルカリ金属重炭酸塩、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属リン酸塩、アルカリ金属クエン酸塩または生理学的に許容可能なアミンからなる群から選択される。より好ましくは、塩基は水酸化物塩基であり、特に好ましくは水酸化ナトリウムである。

第３のポリマー材料が完全に中和されたポリカルボン酸ポリマーである実施形態において、内層内に閉じ込められる塩基は、通常、ポリマーを中和し、内層コーティング調製物のｐＨを約ｐＨ７．５～ｐＨ１０に調整するために使用された塩基である（下記参照）。

第３のポリマー材料が非イオン性ポリマーである実施形態において、内層は通常、塩基またはより典型的には塩基および緩衝剤の組み合わせのいずれかを含んでなる。

内層に存在する塩基の量は、所与のバッチのコアをコーティングする前の内層コーティング調製物の最終ｐＨ、そのバッチにおいてコーティング対象のコアの数、およびバッチのコーティングプロセスにおいて使用される内層コーティング調製物の量に少なくとも部分的に依存する。

緩衝剤
内層は、好ましくは少なくとも１種の緩衝剤を含んでなる。緩衝剤の目的は、腸液が外層に浸透し始めた時点で、外層の下側に緩衝容量を提供することまたは増加させることである。特定の理論に拘束されることを望まないが、本発明者らは、緩衝剤が、溶解する内層における緩衝容量を増加させ、外層におけるポリマーのイオン化および溶解を助けると考える。所与のｐＨでは、緩衝容量が大きいほど、ポリマーの溶解速度が速くなる。内層に塩基が存在する実施形態では、腸液が外層に浸透すると、緩衝剤は外層の下側にアルカリ性環境を維持するのに役立つ。

緩衝剤は、当業者に知られている任意の好適な緩衝剤であり得る。緩衝剤は、有機酸、例えば、薬理学的に許容可能な非ポリマーカルボン酸、例えば、１～１６個、好ましくは１～３個の炭素原子を有するカルボン酸であり得る。好適なカルボン酸は、ＷＯ２００８／１３５０９０Ａに開示されている。クエン酸はそのようなカルボン酸の例である。カルボン酸は、カルボン酸塩の形態において使用可能であり、カルボン酸、カルボン酸塩またはその両方の混合物もまた使用可能である。

緩衝剤はまた、無機塩、例えば、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩および可溶性金属塩であり得る。可溶性金属塩の金属としては、マンガン、鉄、銅、亜鉛およびモリブデンが挙げられる。さらに好ましくは、無機塩は、塩化物、フッ化物、臭化物、ヨウ化物、リン酸塩、硝酸塩、亜硝酸塩、硫酸塩およびホウ酸塩から選択される。リン酸塩、例えば、リン酸二水素カリウムは、コーティング溶液のｐＨ、例えばｐＨ８におけるそれらのより大きな緩衝容量のために、その他の無機緩衝塩および有機酸緩衝剤よりも好ましい。

緩衝剤は通常、第３のポリマー材料の乾燥重量を基準として、約０．１重量％～約６０重量％、例えば、約０．１重量％～約５０重量％、好ましくは約０．１重量％～約４０重量％、より好ましくは約０．１重量％～約２０重量％、より好ましくは約０．１重量％～約４重量％、より好ましくは約０．１重量％～約３重量％、最も好ましくは約１重量％の量で内層に存在する。

内層
コアの内層コーティングの厚みは、通常、約１０μｍ～約１５０μｍである。外層コーティングと同様に、具体的なコーティングの厚みは、コーティングの組成およびコアのサイズに依存する。

外層と同様に、内層におけるポリマーの量はコアのサイズとは関係しない。内層は、典型的には、第３のポリマー材料の乾燥重量を基準として、約２ｍｇ／ｃｍ^２～約５ｍｇ／ｃｍ^２、例えば約３ｍｇ／ｃｍ^２の第３のポリマー材料のコーティング量を有する。

緩衝剤および／または塩基に加えて、内層は、ポリマーフィルム用の従来の賦形剤、例えば、可塑剤（例えば、クエン酸トリエチル）、粘着防止剤（例えば、ＧＭＳ）および界面活性剤（例えば、ポリソルベート８０）から選択される賦形剤を含み得る。

追加の層
上記内層コーティング調製物または上記外層コーティング調製物のいずれかを使用して、コアを直接コーティングすることができる。あるいは、仕切り層コーティング調製物を使用してコアをプレコーティングして、仕切り層でコーティングされたコアを形成し得、次いで、上記内層コーティング調製物および／または上記外層コーティング調製物を使用してコーティングされる。

コアの組成が遅延放出コーティングと不適合である場合、仕切り層が望ましい場合がある。例えば、内層が、外層の溶解および分解を補助すると考えられるアルカリ性環境を提供する実施形態を、本発明は包含する。しかしながら、コアが酸性基を有する薬物を含む場合には、内層はコアと不適合である可能性がある。酸性基を有する薬物の例は、５－ＡＳＡである。このような場合、通常、仕切り層を有することが適切である。

当業者に知られている任意の好適な仕切り層を使用することができる。好ましい一実施形態において、仕切り層はフィルム形成性非イオン性ポリマーを含んでなる。好適な非イオン性ポリマーには、メチルセルロース（ＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ポリ（エチレンオキシド）－グラフト－ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）およびポリビニルアルコール（ＰＶＡ）が含まれる。非イオン性セルロース系ポリマー（例えば、ＨＰＭＣ）が、ＰＶＡと同様に好ましい。非イオン性ポリマーの混合物を使用することもできる。特に好ましい混合物は、ＨＰＭＣおよびＰＥＧである。仕切り層はさらに、可塑剤を含むことができる。好適な可塑剤には、ポリエチレングリコール、クエン酸トリエチル、トリアセチンおよびクエン酸アセチルトリエチルが含まれるが、これらに限定されない。

中間層が製剤の放出特性に悪影響を及ぼさないという条件で、外層と内層との間に中間層を有することも可能である。しかしながら、外層は通常、内層と接触した状態において提供される。すなわち、外層は通常、内層の上に直接設けられ、すなわち、通常、内層と外層とを分離する中間層は存在しない。

コア
「コア」は、その上にコーティングが施される固体である。コアは、任意の好適な剤形、例えば、錠剤、ペレット、顆粒、微粒子、硬質もしくは軟質カプセル、またはマイクロカプセルであり得る。好ましい実施形において、コアは錠剤またはカプセルである。

コアは薬物を含んでなる。薬物は、コアの本体内（例えば、錠剤もしくはペレットのマトリックス内）またはカプセル内に包まれた内容物内に含まれ得る。あるいは、例えば、コアが食用材料、例えば、砂糖のビーズである場合、例えば、コアがノンパレイユビーズまたは糖衣錠の形態である場合、薬物は、コアに施されたコーティングの中に存在し得る。

コアは、薬物のみからなっていてもよく、またはより一般的には、薬物および少なくとも１種の薬理学的に許容可能な賦形剤からなっていてもよい。これに関連して、コアは通常、錠剤またはペレットであり、通常、薬物および１種または２種以上の賦形剤の混合物からなる。該１種または２種以上の賦形剤は、充填または希釈材料、例えば、ラクトースまたはセルロース材料（例えば、微結晶セルロース）；結合剤、例えば、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）またはヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）；崩壊剤、例えばクロスカルメロースナトリウム（例えば、Ａｃ－Ｄｉ－Ｓｏｌ（商標））およびデンプングリコール酸ナトリウム（例えば、Ｅｘｐｌｏｔａｂ（商標））；かつ／あるいは、滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウムおよびタルクから選択される。コアは、これらの材料の少なくともいくつかを含んでなる圧縮された顆粒であり得る。

コアは、コーティングされていなくてもよく、あるいは、仕切り層および／または外層コーティングが直接適用される内層により事前にコーティングされていてもよい。仕切り層および内層は、上記で詳しく論じられている。

各コアの最小直径は、一般的に少なくとも約１０^－４ｍ、通常は少なくとも約５×１０^－４ｍ、好ましくは少なくとも約１０^－３ｍである。最大直径は通常、３０ｍｍ以下、典型的には２５ｍｍ以下、好ましくは２０ｍｍ以下である。好ましい実施形態において、コアの直径は、約０．２ｍｍ～約２５ｍｍ、好ましくは約０．２ｍｍ～約４ｍｍ（例えば、ペレットまたはミニ錠剤の場合）または約５ｍｍ～約２５ｍｍ（例えば、ある種の錠剤またはカプセルの場合）である。「直径」という用語は、中心を通る最大の直線寸法を指す。

異なる態様
本発明の第２の態様によれば、薬物を結腸に送達するための経口投与用の遅延放出製剤が提供される。前記製剤は、薬物を含んでなるコアと、前記コアの外層コーティングとを備え、前記外層コーティングは、結腸の細菌酵素によって分解可能な酵素分解性多糖類の混合物と、約ｐＨ６以上のｐＨ閾値を有するフィルム形成性腸溶性ポリマーと、有機粘着防止剤とを含んでなる。前記外層コーティングは、５０００ｐｐｍ以下の残留遊離有機溶媒を含んでなり、かつ／あるいは、前記外層コーティングは、フィルム形成性腸溶性ポリマーの総重量を基準として、少なくとも１０重量％の少なくとも１種の可塑剤を含んでなる。

本発明の第２の態様による実施形態において、外層コーティングによってコアを直接コーティングすることができる。あるいは、オプションの仕切り層および／または内層を、コアと外層コーティングとの間に配置することができる。

オプションの内層は上で定義されたとおりであり、腸液または胃腸液に可溶性であるポリマー材料を含んでなる。オプションの仕切り層は上記で定義されたとおりであり、胃腸液に可溶性であるフィルム形成性非イオン性ポリマーを含んでなる。

外層コーティングは、典型的には、５０００ｐｐｍ以下の残留遊離有機溶媒、例えば、約４０００ｐｐｍ以下、または約３０００ｐｐｍ以下、または約２０００ｐｐｍ以下、または約１０００ｐｐｍ以下、または約７５０ｐｐｍ以下、または約５００ｐｐｍ以下、または約２５０ｐｐｍ以下、または約１００ｐｐｍ以下、または約７５ｐｐｍ以下、または約５０ｐｐｍ以下、または約２５ｐｐｍ以下、または約１０ｐｐｍ以下の残留遊離有機溶媒を含んでなる。

外層コーティングは、典型的には、少なくとも約１０重量％、例えば、少なくとも約１５％、または少なくとも約２０％、または少なくとも約３０％、または少なくとも約４０％、または少なくとも約５０％の少なくとも１種の可塑剤（例えば、ＴＥＣ）を含んでなる。外層コーティングは、典型的には、約７０重量％以下、例えば約６０重量％の少なくとも１種の可塑剤を含んでなる。

特にコアが「小さい」、例えば直径が５ｍｍ未満である実施形態において、薬物の単回投与を提供するために、製剤は、複数個のコーティングされたコアを含み得る。直径が３ｍｍ未満のコーティングされたコアを含んでなるマルチユニット剤形が好ましい場合がある。

本発明は、同じ剤形、例えばカプセル中に、少なくとも２種の複数個のコーティングされたコア、例えばコーティングされたペレットを含んでなる多相薬物放出製剤において適用され、ここで、１種の複数個のコーティングされたコアは、もう一方の複数個のコーティングされたコア、またはそれぞれのその他の複数個のコーティングされたコアからコーティングによって区別される。コーティングは、コーティングの厚みまたは組成、例えば、成分の比率および／または種類（identity）に関して、１種の複数個のコーティングされたコアごとに異なる場合がある。多相薬物放出製剤は、腸に沿った様々な領域を侵すクローン病の患者に特に適している。

本発明による製剤からの放出は、典型的には、少なくとも回腸末端部、好ましくは結腸まで遅延される。特定の製剤からの放出は持続する可能性もある。しかしながら、好ましい製剤において、放出はパルス放出である。

薬物放出に適した条件への最初の曝露から薬物放出の開始までの時間は「遅延時間」として知られている。遅延時間は、様々な要因、例えば、コーティングの厚みおよび組成に依存し、患者ごとに変動し得る。本発明による製剤は、通常、結腸条件において少なくとも１０分の遅延時間を示す。ほとんどの実施形態において、遅延時間は、約１０分～約４時間である。薬物の完全な放出は、これらの条件に曝露後５時間以内、例えば、４時間以内に達成され得る。

製剤は通常、２時間後に酸性媒体における薬物放出が１０重量％未満である場合に、胃抵抗性と定義される。本発明による製剤は、通常は、酸性媒体において１０重量％よりきわめて少ない薬物放出を示し、胃抵抗性であると見なされ得る。製剤は通常、酸性媒体において１重量％未満の薬物放出を示し、通常、酸性媒体において実質的に薬物放出を示さない。デンプンをアクリレートフィルム形成性材料と組み合わせてコアのコーティングの外層を形成させる場合、胃および小腸の模擬条件において、通常、６時間で５％未満の薬物放出が起こる。

コアは少なくとも１種の薬剤を含んでなる。製剤は通常、唯一の治療有効成分として単剤を投与するために使用される。しかしながら、２種以上の薬物を単剤において投与することができる。

本発明の製剤は、広範囲の薬物を投与するように設計されている。好適な薬物として、既知の遅延放出経口製剤を使用する腸内投与用に知られている薬物がある。本発明は、局所的または全身的効果を有する薬物を投与するために使用され得る。

本発明の製剤は、少なくとも１つの酸性基（例えば、カルボン酸基）を含む薬物の腸内投与において特に適用される。そのような薬物は、酸性薬物または双性イオン性薬物であり得る。そのような薬物の例は、５－アミノサリチル酸（５－ＡＳＡ、別名メサラミンまたはメサラジン）である。

製剤中の薬物の種類は、治療される状態に明らかに依存する。これに関連して、この製剤は、ＩＢＤ（クローン病および潰瘍性大腸炎を含む）、ＩＢＳ、便秘、下痢、感染症および癌腫（特に結腸癌または結腸直腸癌）の治療に特に適用される。

ＩＢＤの治療または予防のために、製剤は、抗炎症剤（例えば、５－ＡＳＡ、４－ＡＳＡ、スルファサラジンおよびバルサラジド）、非ステロイド性抗炎症薬（例えば、イブプロフェンおよびジクロフェナク）、ステロイド（例えば、プレドニゾロン、ブデソニドまたはフルチカゾン）、免疫抑制剤（例えば、アザチオプリン、シクロスポリン、およびメトトレキサート）、抗生物質ならびに生物製剤（例えば、ペプチド、タンパク質および抗体フラグメント）からなる群から選択される少なくとも１種の薬物を含んでなり得る。生物製剤の好適な例には、アルカリホスファターゼおよび抗ＴＮＦ抗体（例えば、インフリキシマブ、アダリムマブ、セルトリズマブペゴル、ゴリムマブおよびウステキヌマブ）が含まれる。

癌の治療または予防のために、製剤は少なくとも１種の抗腫瘍剤を含んでなり得る。好適な抗腫瘍剤には、フルオロウラシル、メトトレキサート、ダクチノマイシン、ブレオマイシン、エトポシド、タキソール、ビンクリスチン、ドキソルビシン、シスプラチン、ダウノルビシン、ＶＰ－１６、ラルチトレキセド、オキサリプラチンならびにその薬理学的に許容可能な誘導体および塩が含まれる。結腸癌または結腸直腸癌、主に大腸炎を患っている患者における結腸癌または結腸直腸癌の予防のために、製剤は、抗炎症剤である５－ＡＳＡ、スリンダク、セレコキシブおよび／またはエフロルニチン（ＤＦＭＯ）を含んでなり得る。

ＩＢＳ、便秘、下痢または感染症の治療または予防のために、製剤はこれらの状態の治療または予防に適した少なくとも１種の有効成分を含んでなり得る。

薬物の薬理学的に許容可能な誘導体および／または塩もまた、製剤に使用され得る。プレドニゾロンの好適な塩の例は、コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウムである。さらなる例は、プロピオン酸フルチカゾンである。

本発明は、ＩＢＤ（特に潰瘍性大腸炎）の治療または結腸癌もしくは結腸直腸癌（主に大腸炎患者）の予防において特に適用され、両方に５－ＡＳＡを使用する。また、結腸を介した全身循環への薬物の入る入口としても適用される。これは、上部消化管で不安定なペプチドおよびタンパク質の薬物にとって特に有利である。本発明はまた、時間療法（chronotherapy）の目的のために利用され得る。

製剤は、典型的には、製剤の総重量を基準として、約０．０１重量％～約９９重量％の治療有効量のその薬物または各薬物を含んでなる。実際の投与量は、当業者が一般的な知識を使用して決定する。しかしながら、例として、「低」用量製剤は、通常は約２０重量％以下の薬物を含んでなり、好ましくは、約１重量％～約１０重量％、例えば、約５重量％の薬物を含んでなる。「高」用量製剤は、通常は少なくとも４０重量％、好ましくは約４５重量％～約８５重量％、例えば約５０重量％または約８０重量％の薬物を含んでなる。

本発明の製剤は、任意のサイズのコアを含んでなることができる。いくつかの実施形態において、薬物は、約５０ｍｇ～約１６５０ｍｇ、または約１００ｍｇ～約１５５０ｍｇ、または約１５０ｍｇ～約１５００ｍｇ、または約２００ｍｇ～約１４５０ｍｇ、または約２５０ｍｇ～約１４００ｍｇ、または約３００ｍｇ～約１３５０ｍｇ、または約３５０ｍｇ～約１３００ｍｇ、または約４００ｍｇ～約１２５０ｍｇ、または約４５０ｍｇ～約１２００ｍｇ、または約５００ｍｇ～約１１５０ｍｇ、または約５５０ｍｇ～約１１００ｍｇ、または約６００ｍｇ～約１０５０ｍｇ、または約６５０ｍｇ～約１０００ｍｇ、または約７００ｍｇ～約９５０ｍｇ、または約８００ｍｇ～約１６００ｍｇ、または約８５０ｍｇ～約１６００ｍｇ、または約９００ｍｇ～約１５００ｍｇ、または約９５０ｍｇ～約１４００ｍｇまたは約１０００～約１３００ｍｇ、または約１１５０～約１２００ｍｇの量で製剤のコア中に存在する。好ましくは、薬物は、約４００ｍｇ、約８００ｍｇ、約１２００ｍｇ、約１５００ｍｇまたは約１６００ｍｇから選択される量でコア中に存在する。

上記の方法を使用して、本発明の製剤を調製することができる。

以下、本発明の好ましい実施形態を、図面を参照して説明する。

図１は、０．１Ｍ ＨＣｌに２時間曝露し（データは示さず）、次いで、クレブス緩衝液（ｐＨ７．４）に１０時間曝露した場合の、実施例１、実施例２、比較例１および比較例２によるコーティングされた５－ＡＳＡカプセルからの薬物放出を時間の関数として比較するグラフである。

図２は、０．１Ｎ ＨＣｌに２時間曝露し（データは示さず）、次いで、ソレンセンの緩衝液（ｐＨ６．８）に約１８時間（ａ）α－アミラーゼありおよび（ｂ）α－アミラーゼなしで曝露した場合の、実施例１、実施例２および比較例１によるコーティングされた５－ＡＳＡカプセルからの薬物放出を時間の関数として比較するグラフである。

図３は、０．１Ｎ ＨＣｌに２時間曝露し（データは示さず）、次いで、ソレンセンの緩衝液（ｐＨ６．８）に約１８時間（ａ）α－アミラーゼありおよび（ｂ）α－アミラーゼなしで曝露した場合の、比較例２によるコーティングされた５－ＡＳＡカプセルからの薬物放出を時間の関数として比較するグラフである。

図４は、０．１Ｍ ＨＣｌに２時間曝露し、次いで、ハンクス緩衝液（ｐＨ６．８）に１０時間曝露した場合の、実施例３および比較例５によるコーティングされた１６００ｍｇ ５－ＡＳＡ錠剤からの薬物放出を時間の関数として比較するグラフである。

図５は、０．１Ｍ ＨＣｌに２時間曝露し、次いで、クレブス緩衝液（ｐＨ７．４）に１０時間曝露した場合の、実施例３および比較例５によるコーティングされた１６００ｍｇ ５－ＡＳＡ錠剤からの薬物放出を時間の関数として比較するグラフである。

材料
オイドラギット（登録商標）Ｓ１００は、Ｅｖｏｎｉｋ ＧｍｂＨ（Ｄａｒｍｓｔａｄｔ、ドイツ）から購入した。トウモロコシデンプン（Ｅｕｒｙｌｏｎ６）はＲｏｑｕｅｔｔｅ（Ｌｅｓｔｒｅｍ、フランス）から購入した。ポリソルベート８０（Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８０）、ブタン－１－オール、クエン酸トリエチル（ＴＥＣ）、エタノール９５％、タルク、リン酸二水素カリウム（ＫＨ_２ＰＯ_４）、リン酸水素ナトリウム・二塩基二水和物（Ｎａ_２ＨＰＯ_４・２Ｈ_２Ｏ）および水酸化ナトリウムはすべて、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｂｕｃｈｓ、スイス）から購入した。Ｓｙｌｏｉｄ ２４４ ＦＰは、ベルギーのＤｉｓｃｏｖｅｒｙ ＳｃｉｅｎｃｅｓのＧｒａｃｅから、Ａｅｒｏｓｉｌ３００はドイツのダルムシュタットのＥｖｏｎｉｋＧｍｂＨから受け取った。ＨＰＭＣ（ファーマコート６０３）は、信越から購入した。ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ、ＭｅｔｈｏｃｅｌＥ３またはＭｅｔｈｏｃｅｌＥ５）はＣｏｌｏｒｃｏｎから購入した。モノステアリン酸グリセリン（ＧＭＳ）はＣｏｇｎｉｓから購入した。ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）はＡｌｄｒｉｃｈから購入した。赤色酸化鉄および黄色酸化鉄（Ｓｉｃｏｖｉｔ）はＢＡＳＦから購入した。ＨＰＭＣカプセルはＱｕａｌｉｃａｐｓから購入した。ゼラチンはＧｅｌｉｔａから購入した。アンモニア溶液（２５％）は、英国プールのＶＷＲ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ ＬＴＤから購入した。

ゼラチンバンドのカプセルコア（gelatin banded capsule core）の調製
高せん断造粒機において５５０ｒｐｍで、５－ＡＳＡをＨＰＭＣ水溶液と混合することによって、５－ＡＳＡ顆粒を調製した。顆粒を６．３４ｍのふるい（Ｃｏｍｉｌ）に通した後、４５℃において乾燥させた。次いで、１．６ｍｍのコニカルミルを通して、乾燥顆粒をふるいにかけた。

サイズ００のカプセルに５５０ｍｇ～６３０ｍｇの乾燥５－ＡＳＡ顆粒を装入し、カプセルを２１．８％ゼラチン溶液によりバンドし、室温で乾燥させた。

錠剤コアの調製
楕円形の１６００ｍｇコアを以下の方法に従って調製した。錠剤コアあたりの各成分の量は、１６０ｍｇのメサラジン、３２ｍｇのヒプロメロース、１７８ｍｇの微結晶性セルロース、５４ｍｇのデンプングリコール酸ナトリウム、２ｍｇのコロイド状二酸化ケイ素および１ｍｇのステアリン酸マグネシウムである。

メサラジン（８ｋｇ）とＨＰＭＣ（１６０ｇ、Ｐｈａｒｍａｃｏａｔ（登録商標）６０３）含有水溶液とを高速ミキサー造粒機内で造粒した。湿った顆粒を９．４ｍｍのふるい（Ｃｏｍｉｌ）に通した後、流動層乾燥機内で約８０℃の吸気温度において生成物温度が４２℃に達するまで乾燥させた。１．６ｍｍおろし金ふるい（grater sieve）を使用して、乾燥顆粒をふるいにかけた。

乾燥顆粒を微結晶性セルロース（Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ｐＨ１０２）およびデンプングリコレートナトリウム（Ｅｘｐｌｏｔａｂ（登録商標））と８０Ｌドラム缶内で、２８ｒｐｍで約２０分間ブレンドした。ステアリン酸マグネシウムおよびコロイド状二酸化ケイ素（Ａｅｒｏｓｉｌ（登録商標）２００）を両方とも、メサラジン顆粒、微結晶性セルロースおよびデンプングリコール酸ナトリウムの混合物の約５００ｇと別個にプレブレンドし、１ｍｍのふるいに通した後、混合物の残りに添加した。混合物を２８ｒｐｍで約５分間ブレンドして、最終的な圧縮ブレンドを形成させた。

外部滑沢システム（ＰＫＢ）と組み合わせたＦｅｔｔｅＰ１２００打錠機を使用して、最終圧縮ブレンドの圧縮を実施した。ステアリン酸マグネシウムを打錠機の杵に４００ｇ／時の用量で噴霧した。

得られたカプセルおよび錠剤コアを、以下の実施例１～３および比較例１～９において記載されるようにコーティングした。

実施例１（オイドラギット（登録商標）Ｓ１００および高アミロースデンプンの７０：３０混合物の単層によってコーティングされた５－ＡＳＡカプセルコア；５％ＧＭＳおよびポリソルベート８０を含む水性コーティング調製物）
コーティングは、デンプン水性分散液（第１の水性調製物）およびオイドラギット（登録商標）Ｓ１００水性分散液（第２の水性調製物）の混合物から形成された。

磁気撹拌下において、トウモロコシデンプンをブタン－１－オールに分散させ、次いで、水に分散させることによって、デンプン水性分散液を調製した。トウモロコシデンプン：ブタン－１－オール：水の比率は１：１：１２．５であった。得られた分散液を沸騰するまで加熱し、次いで、一晩撹拌しながら冷却した。

高速撹拌下において、オイドラギット（登録商標）Ｓ１００を水に分散させ、次いで、１Ｎ アンモニア溶液（２５％アンモニア溶液の希釈により得られた）により部分的に（１５～２０％）中和することにより、オイドラギット（登録商標）Ｓ１００水性分散液を調製した。

オイドラギット（登録商標）Ｓ１００水性分散液をデンプン分散液に滴状に添加し、オイドラギット（登録商標）Ｓ１００：デンプンの比が７０：３０になるようにした。混合物を１時間撹拌し、６０％ＴＥＣ（オイドラギット（登録商標）Ｓ１００のポリマー重量を基準とする）および５％モノステアリン酸グリセリル（ＧＭＳ、オイドラギット（登録商標）Ｓ１００のポリマー重量を基準とする）を添加し、さらに１時間混合した。１３．１８％赤色酸化鉄（オイドラギット（登録商標）Ｓ１００のポリマー重量を基準とする）および２．２７％黄色酸化鉄（オイドラギット（登録商標）Ｓ１００のポリマー重量を基準とする）の水性懸濁液を添加し、混合物をさらに１０分間混合して外層コーティング調製物を形成させた。

５％ｗ／ｗの濃度で調製されたエマルジョンの形態においてＧＭＳを添加した。ポリソルベート８０（ＧＭＳ重量を基準として４０％）を蒸留水に溶解させ、次いで、ＧＭＳを分散させた。次いで、この分散液を強力な磁気撹拌下において７５℃に１５分間加熱し、エマルジョンを形成させた。室温および撹拌下においてエマルジョンを冷却した。

ホモジナイゼーション下において（under homogenization）、赤色酸化鉄および黄色酸化鉄の顔料を水に１０分間懸濁することによって、顔料懸濁液を形成させた。

オイドラギット（登録商標）Ｓ１００のコーティング量が５ｍｇ／ｃｍ^２になるまで、パンコーターを使用して、ゼラチンバンドの５－ＡＳＡカプセルコアに外層コーティング調製物を噴霧した。

噴霧コーティングのパラメータは、噴霧速度２．５～３．４ｇ／分；噴霧圧力０．４バール；パターン圧力０．４バール；空気流４０ｍ^３／時；吸気温度５４～６０℃；排気温度４１．４～４２．５℃；生成物温度２９．５～４１℃；ドラム速度１０～１４ｒｐｍである。

実施例２（オイドラギット（登録商標）Ｓ１００および高アミロースデンプンの５０：５０混合物の単層によりコーティングされた５－ＡＳＡカプセルコア；１０％ＧＭＳおよびポリソルベート８０を含む水性コーティング調製物）
コーティングは、デンプン水性分散液（第１の水性調製物）およびオイドラギット（登録商標）Ｓ１００水性分散液（第２の水性調製物）の混合物（実施例１について記載したのと同じ方法を使用する）であって、１０％ＧＭＳ（オイドラギット（登録商標）Ｓ１００のポリマー重量を基準とする）を有する混合物から形成された。

オイドラギット（登録商標）Ｓ１００水性分散液をデンプン分散液に滴状に添加し、オイドラギット（登録商標）Ｓ１００：デンプンの比が５０：５０になるようにした。

オイドラギット（登録商標）Ｓ１００のコーティング量が５ｍｇ／ｃｍ^２になるまで、パンコーターを使用して、ゼラチンバンドの５－ＡＳＡカプセルコアに外層コーティング調製物を噴霧した。

噴霧コーティングのパラメータは、実施例１について記載されたとおりであった。

実施例３（ＨＭＰＣ仕切り層と、オイドラギット（登録商標）Ｓ１００および高アミロースデンプンの７０：３０混合物の外層とによりコーティングされた１６００ｍｇ ５－ＡＳＡ錠剤コア；５％ＧＭＳ（オイドラギットＳ（登録商標）１００を基準とする）およびポリソルベートを含む水性コーティング調製物）
仕切り層
仕切り層は、ＨＰＭＣおよび２０％ＰＥＧ６０００の水性混合物から形成された。

磁気撹拌下において、ＨＰＭＣを水に溶解させ、次いで、ＰＥＧ６００を添加して仕切り層コーティング調製物を形成させた。ＨＰＭＣのコーティング量が３ｍｇ／ｃｍ^２に達するまで、パンコーターを使用して、仕切り層コーティング調製物を５－ＡＳＡ錠剤コアに噴霧して、仕切り層でコーティングされた錠剤コアを形成させた。

外層
外層コーティングは、デンプン水性分散液（第１の水性調製物）と、実施例１に従って調製された水性オイドラギット（登録商標）Ｓ１００分散液（第２の水性調製物）との混合物から形成された。

オイドラギット（登録商標）Ｓ１００のコーティング量が５ｍｇ／ｃｍ^２になるまで、パンコーターを使用して、仕切り層でコーティングされた５－ＡＳＡ錠剤コアに外層コーティング調製物を噴霧した。

噴霧コーティングのパラメータは、噴霧速度２．０～２．８ｇ／分；噴霧圧力０．４バール；パターン圧力０．５バール；空気流４０ｍ^３／時；吸気温度５２～６０℃；排気温度４０．０～４５．０℃；生成物温度３２．０～３６．０℃；ドラム速度１０～１２ｒｐｍである。

比較例１（オイドラギット（登録商標）Ｓ１００および高アミロースデンプンの７０：３０混合物の単層によりコーティングされた５－ＡＳＡカプセルコア；５％ＧＭＳ（オイドラギット Ｓ（登録商標）１００を基準とする）およびポリソルベートを含む「半有機」コーティング調製物）
コーティングは、デンプン分散液およびオイドラギット（登録商標）Ｓ１００有機溶液の混合物から形成された。

磁気撹拌下において、トウモロコシデンプンをブタン－１－オールに分散させ、次いで、水に分散させることによって、デンプン水性分散液を調製した。トウモロコシデンプン：ブタン－１－オール：水の比は１：２：２５であった。得られた分散液を沸騰するまで加熱し、次いで、一晩撹拌しながら冷却した。

オイドラギット（登録商標）Ｓ１００を９６％エタノールに高速撹拌しながら溶解させて、オイドラギット（登録商標）Ｓ１００有機溶液を調製した。

デンプン分散液をオイドラギット（登録商標）Ｓ１００溶液に滴状に添加し、オイドラギット（登録商標）Ｓ１００：デンプン：の比が７０：３０になるようにした。混合物を１時間撹拌し、２９％ＴＥＣ（オイドラギット（登録商標）Ｓ１００のポリマー重量を基準とする）および５％モノステアリン酸グリセリル（ＧＭＳ、オイドラギット（登録商標）Ｓ１００のポリマー重量を基準とする）を添加し、さらに１時間混合した。１３．１８％の赤色酸化鉄（オイドラギット（登録商標）Ｓのポリマー重量を基準とする）および２．２７％の黄色酸化鉄（オイドラギット（登録商標）Ｓ１００のポリマー重量を基準とする）のエタノール懸濁液を添加し、混合物をさらに１０分間混合して、外層コーティング調製物を形成させた。

実施例１において調製されたエマルジョンの形態においてＧＭＳを添加した。

オイドラギット（登録商標）Ｓ１００のコーティング量が５ｍｇ／ｃｍ^２になるまで、パンコーターを使用して、外層コーティング調製物をゼラチンバンドの５－ＡＳＡカプセルコアに噴霧した。

噴霧コーティングのパラメータは、実施例１について記載されたとおりであった。

比較例２（オイドラギット（登録商標）Ｓ１００および高アミロースデンプンの７０：３０混合物の単層によりコーティングされた５－ＡＳＡカプセルコア；５０％タルクを含む水性コーティング調製物）
コーティングは、デンプン水性分散液およびオイドラギット（登録商標）Ｓ１００水性分散液の混合物（実施例１について記載したのと同じ方法を使用する）であって、ＧＭＳの代わりの粘着防止剤としてタルク（オイドラギット（登録商標）Ｓ１００のポリマー総重量を基準として５０％）を有する混合物から形成された。

赤色酸化鉄および黄色酸化鉄の顔料を含む水性懸濁液の形態においてタルクを添加した。

オイドラギット（登録商標）Ｓ１００のコーティング量が５ｍｇ／ｃｍ^２になるまで、パンコーターを使用して、仕切り層によりコーティングされた５－ＡＳＡカプセルに外層コーティング調製物を噴霧した。

噴霧コーティングのパラメータは、実施例１について記載されたとおりであった。

比較例３（ＨＰＭＣ仕切り層と、オイドラギット（登録商標）Ｓ１００および高アミロースデンプンの７０：３０混合物の外層とによりコーティングされた１６００ｍｇ ５－ＡＳＡ錠剤コア；５％ＧＭＳおよびポリソルベートを含む「半有機」コーティング製剤）
仕切り層
仕切り層を調製し、実施例３に従って５－ＡＳＡ錠剤コアに形成させた。

外層
外層コーティングは、デンプン水性分散液およびオイドラギット（登録商標）Ｓ１００有機溶液の混合物（比較例１に記載されている）から形成された。

オイドラギット（登録商標）Ｓ１００のコーティング量が５ｍｇ／ｃｍ^２になるまで、パンコーターを使用して、仕切り層によりコーティングされた５－ＡＳＡ錠剤コアに外層コーティング調製物を噴霧した。

噴霧コーティングのパラメータは、実施例３について記載されたとおりであった。

比較例４（ＨＰＭＣ仕切り層と、オイドラギット（登録商標）Ｓ１００および高アミロースデンプンの７０：３０混合物の外層とによりコーティングされた１６００ｍｇ ５－ＡＳＡ錠剤コア；５０％タルクを含む「半有機」コーティング製剤）
外層コーティングは、デンプン水性分散液およびオイドラギット（登録商標）Ｓ１００水性分散液の混合物（比較例１について記載したのと同じ方法を使用する）であって、ＧＭＳの代わりの粘着防止剤としてタルク（オイドラギット（登録商標）Ｓ１００のポリマー重量を基準として５０％）を有する混合物から形成された。

赤色酸化鉄および黄色酸化鉄の顔料を含むエタノール懸濁液の形態として、タルクを添加した。

オイドラギット（登録商標）Ｓ１００のコーティング量が５ｍｇ／ｃｍ^２になるまで、パンコーターを使用して、事前に仕切り層でコーティングされた５－ＡＳＡ錠剤コアに外層コーティング調製物を噴霧した。

噴霧コーティングのパラメータは、実施例３について記載されたとおりであった。

比較例５（ＨＰＭＣ仕切り層と、オイドラギット（登録商標）Ｓ１００および高アミロースデンプンの７０：３０混合物の外層とによりコーティングされた１６００ｍｇ ５－ＡＳＡ錠剤コア；５０％タルクを含む「水性」コーティング調製物）
仕切り層
仕切り層を調製し、実施例３に従って５－ＡＳＡ錠剤コアに形成させた。

外層
外層コーティングは、デンプン水性分散液およびオイドラギット（登録商標）Ｓ１００水性分散液の混合物（比較例２に記載されている）から形成された。

オイドラギット（登録商標）Ｓ１００のコーティング量が５ｍｇ／ｃｍ^２になるまで、パンコーターを使用して、仕切り層によりコーティングされた５－ＡＳＡ錠剤コアに外層コーティング調製物を噴霧した。

噴霧コーティングのパラメータは、実施例１について記載されたとおりであった。

比較例６（ＨＰＭＣ仕切り層と、オイドラギット（登録商標）Ｓ１００および高アミロースデンプンの７０：３０混合物の外層によりコーティングされた１６００ｍｇ ５－ＡＳＡ錠剤コア；５％タルクを含む「水性」コーティング調製物）
仕切り層
仕切り層を調製し、実施例３に従って５－ＡＳＡ錠剤コアに形成させた。

外層
外層コーティングは、デンプン水性分散液およびオイドラギット（登録商標）Ｓ１００水性分散液の混合物（比較例２に記載されている）であって、粘着防止剤としてタルク（オイドラギット（登録商標）Ｓ１００のポリマー重量を基準として５％）を有する混合物から形成された。

オイドラギット（登録商標）Ｓ１００のコーティング量が５ｍｇ／ｃｍ^２になるまで、パンコーターを使用して、仕切り層によりコーティングされた５－ＡＳＡ錠剤コアに外層コーティング調製物を噴霧した。

噴霧コーティングのパラメータは、実施例１について記載されたとおりであった。

比較例７（ＨＰＭＣ仕切り層と、オイドラギット（登録商標）Ｓ１００および高アミロースデンプンの７０：３０混合物の外層とによりコーティングされた１６００ｍｇ ５－ＡＳＡ錠剤コア；５％タルクおよびポリソルベート８０を含む「水性」コーティング調製物）
仕切り層
仕切り層を調製し、実施例３に従って５－ＡＳＡ錠剤コアに適用した。

外層
外層コーティングは、デンプン水性分散液およびオイドラギット（登録商標）Ｓ１００水性分散液の混合物（比較例２について記載したのと同じ方法を使用する）であって、粘着防止剤としてタルク（オイドラギット（登録商標）Ｓ１００の総固形分を基準として５％）を有する混合物から形成された。

ポリソルベート８０（タルク重量を基準として４０％）を含む水性分散液の形態においてタルクを添加した。

オイドラギット（登録商標）Ｓ１００のコーティング量が５ｍｇ／ｃｍ^２になるまで、パンコーターを使用して、仕切り層によりコーティングされた５－ＡＳＡ錠剤コアに外層コーティング調製物を噴霧した。

噴霧コーティングのパラメータは、実施例１について記載されたとおりであった。

比較例８（ＨＰＭＣ仕切り層と、オイドラギット（登録商標）Ｓ１００および高アミロースデンプンの７０：３０混合物の外層によりコーティングされた１６００ｍｇ ５－ＡＳＡ錠剤コア；５％コロイド状二酸化ケイ素を含む「水性」コーティング調製物）
仕切り層
仕切り層を調製し、実施例３に従って５－ＡＳＡ錠剤コアに適用した。

外層
外層コーティングは、デンプン水性分散液およびオイドラギット（登録商標）Ｓ１００水性分散液の混合物（比較例２に記載されている）であって、粘着防止剤として５％コロイド二酸化ケイ素（Ａｅｒｏｓｉｌ（登録商標）３００）を有する混合物から形成された。

分散液の形態においてコロイダルシリカ（Ａｅｒｏｓｉｌ（登録商標）３００）を添加した。Ａｅｒｏｓｉｌ３００（５％、オイドラギット（登録商標）Ｓ１００のポリマー総重量を基準として）を水中で１０分間ホモジナイズし、次いで、デンプン水性分散液およびオイドラギット（登録商標）Ｓ１００水性分散液の混合物に添加した。

オイドラギット（登録商標）Ｓ１００のコーティング量が５ｍｇ／ｃｍ^２になるまで、パンコーターを使用して、仕切り層によりコーティングされた５－ＡＳＡ錠剤コアに外層コーティング調製物を噴霧した。

噴霧コーティングのパラメータは、実施例１について記載されたとおりであった。

比較例９（ＨＰＭＣ分離物と、オイドラギット（登録商標）Ｓ１００および高アミロースデンプンの７０：３０混合物の外層とによりコーティングされた１６００ｍｇ ５－ＡＳＡ錠剤コア；５％コロイド状二酸化ケイ素を含む「水性」コーティング調製物）
仕切り層
仕切り層を調製し、実施例３に従って５－ＡＳＡ錠剤コアに適用した。

外層
外層コーティングは、デンプン水性分散液およびオイドラギット（登録商標）Ｓ１００水性分散液の混合物（比較例２に記載されている）であって、粘着防止剤として５％コロイド状二酸化ケイ素（Ｓｙｌｏｉｄ ２４４ ＦＰ）を有する混合物から形成された。

分散液の形態においてコロイダルシリカ（Ｓｙｌｏｉｄ ２４４ ＦＰ）を添加した。Ｓｙｌｏｉｄ ２４４ ＦＰ（５％、オイドラギット（登録商標）Ｓ１００ポリマーの総重量を基準として）を水中で１０分間ホモジナイズし、次いで、デンプン水性分散液およびオイドラギット（登録商標）Ｓ１００水性分散液の混合物に添加した。

オイドラギット（登録商標）Ｓ１００のコーティング量が５ｍｇ／ｃｍ^２になるまで、パンコーターを使用して、仕切り層によりコーティングされた５－ＡＳＡ錠剤コアに外層コーティング調製物を適用した。

噴霧コーティングのパラメータは、実施例３について記載されたとおりであった。

耐酸性試験
耐酸性試験は、崩壊装置と浴ラックとのアセンブリ（a disintegration apparatus and basked rack assembly）を使用して実施された。６個のコーティングされた錠剤またはカプセルを０．１Ｍ ＨＣｌ中で３７℃において２時間試験した。コーティングの視認可能な亀裂または変形が観察されなかった場合、錠剤およびカプセルを耐酸性であると見なした。

コーティングされた錠剤の耐酸性はまた、機械的ストレス後にも測定された。６錠を摩損度試験機において１００回転（２５ｒｐｍ／４分）した後、０．１Ｍ ＨＣｌ中で３７℃において２時間試験した。

薬物放出試験＃１：空腹状態を模擬化し、次いで、ｐＨ６．８のハンクス緩衝液に溶解
ｉｎ ｖｉｔｒｏ溶解試験は、５０ｒｐｍのパドル速度および３７℃±０．５℃の媒体温度を使用してＵＳＰタイプＩＩ装置により実施された。「空腹」状態を模擬化するために、カプセル／錠剤を最初に０．１Ｍ ＨＣｌ中で２時間試験し、次いで、ハンクス緩衝液（ｐＨ６．８）中で１０時間試験した。

緩衝液のｐＨは、５％ＣＯ_２／９５％Ｏ_２を連続的に散布することにより６．８±０．０５で安定した。吸光度の測定は５分間隔で実施され、吸光度の波長はＨＣｌ中で３０１ｎｍ、ハンクス緩衝液（ｐＨ６．８）中で３３０ｎｍであった。

薬物放出試験＃２：空腹状態を模擬化し、次いで、ｐＨ７．４のクレブス緩衝液に溶解
ｉｎ ｖｉｔｒｏ溶解試験は、５０ｒｐｍのパドル速度および３７℃±０．５℃の媒体温度を使用してＵＳＰタイプＩＩ装置により実施された。

「空腹」状態を模擬化するために、錠剤／カプセルを最初に０．１Ｍ ＨＣｌ中で２時間試験し、次いで、クレブス緩衝液（ｐＨ７．４）中で１０時間試験した。

薬物放出試験＃３：空腹状態を模擬化し、次いで、ｐＨ６．８のソレンセンの緩衝液に溶解
ｉｎ ｖｉｔｒｏ溶解試験は、５０ｒｐｍのパドル速度および３７℃±０．５℃の媒体温度を使用してＵＳＰタイプＩＩ装置により実施された。コーティングされたカプセル／錠剤を、ｐＨ６．８のソレンセンの緩衝液（３５．４ｍＭ ＫＨ_２ＰＯ_４＋３５．６ｍＭ ＮａＨ_２ＰＯ_４）中で試験した。

「空腹」状態を模擬化するために、カプセル／錠剤を最初に崩壊装置を使用して０．１Ｍ ＨＣｌ中で２時間試験し、次いで、ソレンセンの緩衝液（ｐＨ６．８）中で１８時間試験した。

薬物放出試験＃４：空腹状態を模擬化し、次いで、５０Ｕ／ｍＬのα－アミラーゼを含むｐＨ６．８のソレンセンの緩衝液に溶解（α－アミラーゼ誘発性放出の影響）
ｉｎ ｖｉｔｒｏ溶解試験は、５０ｒｐｍのパドル速度および３７℃±０．５℃の媒体温度を使用してＵＳＰタイプＩＩ装置により実施された。コーティングされたカプセル／錠剤は、Ｂ．ｌｉｃｈｅｎｉｆｏｒｍｉｓ由来のα－アミラーゼ（５０Ｕ（ユニット）／ｍＬ）を含むｐＨ６．８のソレンセンの緩衝液（３５．４ｍＭ ＫＨ_２ＰＯ_４＋３５．６ｍＭ ＮａＨ_２ＰＯ_４）中で試験した。

「空腹」状態を模擬化するために、カプセル／錠剤を最初に崩壊装置を使用して０．１Ｍ ＨＣｌ中で２時間試験し、次いで、ソレンセンの緩衝液（ｐＨ６．８）中で１８時間試験した。

結果
コーティングされたカプセル
図１～３に示された結果は、本発明の方法に従って調製されたコーティングされたカプセルが、比較例のコーティングされたカプセルと比較した場合、改善された溶解特性を有することを示す。

胃の模擬液において、試験されたすべてのコーティングされたカプセルは、コーティングの組成に関係なく、少なくとも２時間はロバスト（robust）であった。さらに、ｐＨ６．８の水溶液（データは示さず）中では、小腸を模擬化した条件（薬物放出テスト＃１、ハンクスバッファー、ｐＨ６．８）にカプセルがさらされた１０時間以内に試験されたカプセルのいずれからも５－ＡＳＡの放出は観察されなかった。特に、水性コーティング調製物を使用する外層コーティング調製物は、デンプン比（実施例１および２）ならびに使用される粘着防止剤（すなわち、ＧＭＳ（実施例１および実施例２）ならびにタルク（比較例２））とは無関係に、模擬化された小腸条件に抵抗性であるコーティングされたカプセルをもたらした。

しかしながら、カプセルがｐＨ７．４に曝露されると（薬物放出試験＃２、図１）、本発明の方法に従って調製されたコーティングされたカプセルからの５－ＡＳＡの初期放出は、比較例１のカプセル(従来の「半有機」コーティング調製物を使用して調製された)よりも早く起こったことに留意されたい。特に、コーティングのデンプン含有量を増加させても、これらの条件下における溶解プロファイルは有意に変化しなかった（図１、実施例１および２を比較）。粘着防止剤としてＧＭＳをタルクに置き換えると、５－ＡＳＡの初期放出が遅れた（図１、実施例１および比較例２を比較）。

酵素消化
ｐＨ６．８の水溶液では、実施例１および２のコーティングされたカプセルについて酵素誘発性放出が観察された（薬物放出試験＃３および＃４、図２）。具体的には、ｐＨ６．８の緩衝液中にα－アミラーゼが存在する場合には、５－ＡＳＡの初期放出が観察された。これは、ＷＯ２０１３／１６４３１５Ａと一致している。そこでは、外層にデンプンが存在すると、周囲媒体のｐＨが第２のポリマー材料のｐＨ閾値をはるかに下回っていても、結腸の酵素に曝露されると、かなりの量の有効成分の放出が可能であることが見出された。この結果はまた、周囲媒体に結腸の酵素が存在することが、これらの条件下における有効成分の有意な放出を達成するために必要であり、それによって早期の薬物放出を効率的に防止することを示している。

コーティングのデンプン含有量を増加させても、これらの条件下における溶解プロファイルは大きく変化しなかった。

対照的に、比較例１のカプセル（従来の「半有機」外層コーティング調製物を使用して調製された）では酵素誘発性放出が観察されたが、放出は、本発明による実施例１および２のコーティングされたカプセルよりも遅く誘発された。特定の理論に拘束されることはないが、本発明者らは、コーティングが「半有機」コーティング調製物から調製される場合には、これはより緊密なフィルム構造によって説明され得ると考えている。

本発明者らはまた、粘着防止剤としてＧＭＳをタルクに置き換えると、コーティングの溶解における変動性が高くなり、カプセルからの酵素誘発性放出が排除され、それにより、腸溶性ポリマーが溶解するｐＨよりｐＨが低い場合の薬物放出メカニズムが損なわれることを観察した（図３、比較例２）。したがって、粘着防止剤としてＧＭＳを含んでなるコーティングは、粘着防止剤としてタルクを含んでなるコーティングよりも優れている。さらに、タルクはＧＭＳよりも効果の低い粘着防止剤であるため、ＧＭＳよりも大量に使用する必要がある（オイドラギット（登録商標）Ｓ１００を基準として５０重量％タルク対１０重量％ＧＭＳ）。これは、コーティング中の賦形剤の量が大幅に多いことを意味し、フィルムマトリックスに埋め込まれたデンプンへのアミラーゼのアクセスを妨げる可能性がある。

コーティングされた錠剤
コーティングは、ＨＰＭＣ仕切り層によりコーティングされた１６００ｍｇ ５－ＡＳＡ錠剤に、処理の問題なしに適用された。表１ならびに図４および５に示される結果は、本発明の方法に従って調製されたコーティングされた錠剤が、比較例のコーティングされた錠剤と比較された場合に、改善された胃抵抗性と同様に機械的衝撃の後の胃抵抗性（実施例３）および改善された溶解特性を有することを示す。

胃の模擬液（０．１Ｍ ＨＣｌ中で２時間）において、実施例３および比較例３の両方（両方とも粘着防止剤としてＧＭＳを使用する）のコーティングされた錠剤は、少なくとも２時間、ロバストであった。したがって、外層コーティングにおける粘着防止剤としてＧＭＳを使用すると、外層を調製するために水性コーティング調製物または半有機コーティング調製物が使用されるか否かに関係なく、胃に抵抗性のあるコーティングされた錠剤が生成される。

比較例５～比較例９（これらはすべて無機粘着防止剤を使用する）のコーティングされた錠剤は、模擬化された胃液において十分にロバストではなく、５－ＡＳＡの早期放出をもたらした。

さらに、実施例３のコーティングされた錠剤は、機械的衝撃の後でも１００％の耐酸性を示した。対照的に、比較例５～９のコーティングされた錠剤は、機械的衝撃の後に非常に低い耐酸性を示した。

近位小腸の状態を模擬化するためのｐＨ６．８のハンクス緩衝液における薬物放出について、コーティングされた錠剤をｉｎ ｖｉｔｒｏで試験した場合には、模擬化された胃の条件への曝露後（薬物放出試験＃１）、外層コーティングにタルクを含んでなる比較例５の錠剤よりも外層コーティングに５％ＧＭＳを含んでなる実施例３のコーティングされた錠剤について、溶解に対するより高い抵抗性が観察された。（図４）。特に、実施例３の錠剤からの５－ＡＳＡの放出は、１０時間後に５％をはるかに下回ったが、比較例５のコーティングされた錠剤は、１０時間後に約３０％の５－ＡＳＡの放出を示した。

さらに、回腸結腸領域の状態を模擬化するためのｐＨ７．４のクレブス緩衝液（薬物放出試験＃２）に曝露すると、外層コーティングに５％ＧＭＳを含む実施例３のコーティングされた錠剤について、５－ＡＳＡの急速なｐＨ誘発性放出が観察された（図５）。これは、腸溶性ポリマーのｐＨトリガーに達すると（ｐＨが７を超える）、コーティングの急速な溶解および薬物放出が発生することを示す。粘着防止剤としてのＧＭＳをタルクで置き換えると（比較例５）、５－ＡＳＡの初期放出が遅れ、コーティングの溶解が遅くなり、その結果、５－ＡＳＡの放出が遅くなった（図５）。

したがって、有機粘着防止剤と水性外層コーティング調製物との組み合わせが、比較例の製剤よりも優れた遅延放出製剤を生成することが分かる。

本発明は、好ましい実施形態に関して上記の詳細に限定されず、以下の特許請求の範囲によって定義される本発明の範囲から逸脱することなく、多数の修正および変形を行うことができることが理解されよう。

Claims (16)

1. 薬物を結腸に送達するための経口投与用の遅延放出製剤を製造する方法であって、
   以下の工程：
   薬物を含んでなるコアを形成させる工程；
   結腸の細菌酵素によって分解可能な酵素分解性ポリマーの第１の水性調製物と、約ｐＨ６以上のｐＨ閾値を有するフィルム形成性腸溶性ポリマーの第２の水性調製物と、有機粘着防止剤とを混合して、外層コーティング調製物を形成させる工程；および
   前記外層コーティング調製物により前記コアをコーティングして、外層でコーティングされたコアを形成させる工程
   を含んでなる、前記方法。
2. 前記第２の水性調製物が、撹拌下において前記腸溶性ポリマーを水中で懸濁して懸濁液を形成し、前記懸濁液を塩基により部分的に中和することにより形成される、請求項１に記載の方法。
3. 前記塩基が、前記腸溶性ポリマー中の約１０％～約３０％、好ましくは約１５％～２０％のカルボン酸基を中和するのに十分な量で前記懸濁液に添加される、請求項２に記載の方法。
4. 前記懸濁液が、アンモニア水を使用して部分的に中和される、請求項２または３に記載の方法。
5. 前記アンモニア水が、約０．５Ｎ～約２Ｎ、好ましくは約１Ｎの濃度を有する、請求項４に記載の方法。
6. 前記有機粘着防止剤が水性分散液の形態である、請求項１～５のいずれか一項に記載の方法。
7. 前記水性分散液が界面活性剤を含んでなる、請求項６に記載の方法。
8. 前記界面活性剤が非イオン性である、請求項７に記載の方法。
9. 前記界面活性剤が親水性である、請求項７または８に記載の方法。
10. 前記有機粘着防止剤が、モノステアリン酸グリセリル（ＧＭＳ）またはステアリン酸である、請求項１～９のいずれか一項に記載の方法。
11. 前記コアが、
    胃腸液に可溶性であるフィルム形成性非イオン性ポリマーを含んでなる仕切り層；
    腸液または胃腸液に可溶性であるポリマー材料を含んでなる内層であって、前記ポリマー材料が、少なくとも部分的に中和されているポリカルボン酸ポリマーと、非イオン性ポリマーとからなる群から選択され、ただし、前記ポリマー材料が非イオン性ポリマーである場合には、前記内層は、緩衝剤および塩基から選択される少なくとも１種の添加剤を含んでなる、前記内層；または
    前記仕切り層および前記内層の両方
    によってプレコーティングされている、請求項１～１０のいずれか一項に記載の方法。
12. 前記内層が、緩衝剤および塩基を含んでなる、請求項１１に記載の方法。
13. 前記外層コーティング調製物が、約５％ｖ／ｖ以下の有機溶媒を含んでなる、請求項１～１２のいずれか一項に記載の方法。
14. 薬物を含んでなるコアと、前記コアの外層コーティングとを備え、
    前記外層コーティングが、結腸の細菌酵素によって分解可能な酵素分解性多糖類の混合物と、約ｐＨ６以上のｐＨ閾値を有するフィルム形成性腸溶性ポリマーと、有機粘着防止剤とを含んでなる、薬物を結腸に送達するための経口投与用の遅延放出製剤であって、
    前記外層コーティングは、約５０００ｐｐｍ以下の残留遊離有機溶媒を含んでなり、かつ／あるいは
    前記外層コーティングは、フィルム形成性腸溶性ポリマーの重量を基準として、少なくとも１０重量％の少なくとも１種の可塑剤を含んでなる、前記遅延放出製剤。
15. 前記遅延放出製剤が、前記コアと前記外層コーティングとの間に位置する内層を備え、前記内層が、胃腸液に可溶性であるフィルム形成性非イオン性ポリマー、緩衝剤および塩基を含んでなる、請求項１４に記載の遅延放出製剤。
16. 前記遅延放出製剤が、前記コアの表面に配置された仕切り層を備え、前記仕切り層が、胃腸液に可溶性であるフィルム形成性イオン性ポリマーを含んでなる、請求項１４または１５に記載の遅延放出製剤。

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