CZ2015824A3

CZ2015824A3 - Krystalická forma Canagliflozinu a způsob její přípravy

Info

Publication number: CZ2015824A3
Application number: CZ2015-824A
Authority: CZ
Inventors: Josef Zezula; Peter Babiak; Ondřej Dammer
Original assignee: Zentiva, K.S.
Priority date: 2015-11-20
Filing date: 2015-11-20
Publication date: 2017-05-31
Also published as: EP3377477B1; CN108349927A; WO2017084644A1; US10457671B2; EP3377477A1; US20180327395A1

Abstract

Krystalická forma Canagliflozinu vzorce I, chemicky (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(3-((5-(4-fluorofenyl)thiofen-2-yl)methyl)-4-methylfenyl)-6-(hydroxymethyl)tetrahydro-2H-pyran-3,4,5-triolu a způsobu jeho přípravy.

Description

Oblast techniky

Vynález se týká nové krystalické formy Canagliflozinu vzorce I, chemicky (2S,3R,4R,5S,6R)-2(3-((5-(4-fluorofenyl)thiofen-2-yl)methyl)-4-methylfenyl)-6-(hydroxymethyl)tetrahydro-2Hpyran-3,4,5-triolu a způsobu jeho přípravy.

HO,

ÓH

OH (I)

Dosavadní stav techniky

Canagliflozin (I) je SGLT-2 inhibitor používaný k léčbě diabetů (Chao, E. C. Drugs Fut. 2011, 36(5), 351) působícím blokováním re-absorbce glukosy v ledvinách a její vylučování v moči.

Volba vhodné polymorfhí formy účinné látky je velmi důležitá neboť ovlivňuje její rozpustnost, chemickou stabilitu, čistící efekt při isolaci, mechanické vlastnosti jako je velikost částic a podobně, které jsou důležité při přípravě lékových forem.

Proto se stále hledají a objevují nové formy Canagliflozinu s cílem kontrolovat rozpustnost, chemickou stabilitu, čistící efekt během krystalisace nebo zajistit vhodné mechanické vlastnosti.

Patent firmy Mitsubishi Tanabe W02008069327A1 popisuje a nárokuje krystalickou formu hydrátu canagliflozinu a proces její přípravy. Tento polymorf je charakterizován difrakčními píky XRPD 20 CuKa: 4,36, 13,54,16,00,19,32, 20,80

Následující patent firem Janssen a Mitsubishi W02009035969A1 popisuje přípravu krystalického hydrátu I-S a také nárokuje tetraacetylový derivát canagliflozinu. Forma I-S je zde charakterizována difrakční píky XRPD 20 CuKa: 3,9 8,0 9,7 10,9 13,0 13,9 15,5 15,6 15,9

16.2 17,3 18,3 18,7 18,8 19,1 19,4 20,3 20,9 21,1 21,8 22,5 22,7 23,2 23,4 25,1 25,7

26.3 26,8

Dále byly popsány kokrystaly canagliflozinu s L-prolinem a kyselinou citrónovou (WO2012154812, Janssen Pharmaceutica).

Patentová přihláška WO 2013064909 firmy SCINOPHARM nárokuje pět krystalických komplexů a amorfní formu Canagliflozinu. Jmenovitě: Formu CS1 - komplex s L-prolinem (1:1), formu CS-2 - komplex sD-prolinem (1:1), formu CS-3 - komplex s L-fenylalaninem (1:1), formu CS4 - komplex s D-prolinem (1:1) získaný zahřátím (125 °C) formy CS-2 nebo jiného komplexu s D-prolinem (1:1) a formu CS-5 získanou zahřátím formy CS-4.

Patentová přihláška WO2014180872 firma LEK PHARMACEUTICALS popisuje a nárokuje nestechiometrické hydráty Canagliflozinu připravené suspendací API ve vodě a sušením v prostředí s kontrolovanou vlhkostí. Forma HxA charakterizována difrakčními píky XRPD 20 CuK_a: 5.4 ± 0.2°, 6.7 ± 0.2°, 13.2 ± 0.2°, 16.1 ± 0.2°, 19.6 ± 0.2° and 24.1 ± 0.2° a forma HxB, která je charakterizována difrakčními píky XRPD 20 CuK«: 6.6 ± 0.2°, 7.3 ± 0.2°,

12.2 ± 0.2°, 15.4 ± 0.2°, 19.9 ± 0.2°.

Přihláška WO 2015071761 firmy CRYSTAL PHARMATECH popisuje a nárokuje tři krystalické formy označené jako B, C, D. Forma B je charakterizována difrakčními píky XRPD 20 CuK_a: 6,3 9,4 11,7 12,6 16,9 18,2 19,9 22,3 24,4 28,9. Forma C je charakterizována difrakčními píky XRPD 20 CuK_a: 6,5, 9,8, 13,4, 16,4, 17,1, 19,5, 19,8, 23,7 25,2 26,5 a konečně forma D je charakterizována difrakčními píky XRPD 20 CuKa: 6,8 10,2 13,6 16,5

17,1 18,5 19,2 20,5 22,9 24,4.

Přihláška CN 103641822A firmy Faming Zhuanli Shenqing popisuje formu charakterizovanou difrakčními píky XRPD 20 CuK_a: 3.86, 15.46, 17.30, 18.80, 19.10 a 20.26, která se ale zdá být identickou dle XRPD s formou z patentu W02009035969.

Další přihláška CN 103980261 A UNIVERSITY TIANJIN; QILU popisuje krystalovou formu A a její přípravu. Forma A je charakterizována difrakčními píky XRPD 20 CuKa: 3.7, 3.9, 7.7, 7.9, 11.5, 13.1, 13.5, 14.3, 15.5, 17.3, 18.8, 19.3,20.3,22.5,22.7, 23.2a23.4.

Přípravu eutektické směsi Canagliflozinu a L-fenylalaninu popisuje přihláška CN 103965267 A0 (priorita CN2013128068 20130124) firmy JIANGSU HANSOH PHARMACEUTICAL.

Přihláška CN 103936725 A (20140723) Faming (priorita CN20141129127 20140401)

Popisuje formu C a metodu její přípravy. Forma C je charakterizována difrakčními píky XRPD 20 CuK_a: 3.4, 6.5, 12.7,15.8, 19.8, 24.3, 24.8 a 29.1.

Patentová přihláška CN 103936726 A (priorita CN20141155712 20140418) firmy SUZHOU JINRAN PHARMACEUTICAL TECHNOLOGY CO LTD popisuje a nárokuje krystalickou formu III a IV a metody jejich přípravy. Forma III - komplex s oktanolem je charakterizována difrakčními píky XRPD 2Θ CuK^: 6.61, 3.92 a 19.68 a forma IV - anhydrát připravený promytím formy III n-heptanem, filtrací a sušením za sníženého tlaku je charakterizován difrakčními píky XRPD 20 CuK^: 17.40, 15.35 a 14.91.

Patentová přihláška CN104119323 (A) firmy CHONGQING PHARM RES INST CO popisuje a nárokuje amorfní formu a proces její přípravy. Amorfní forma je charakterizována DSC (Differential Scanning Calorimetry) endothermickým pikem v rozsahu teplot 5 3-63 °C a má charakteristické absorbční píky při vlnočtech ca. 832 cm'¹ a 809cm'¹ v infračerveném spektru.

Patentová přihláška CN 104230907 A firmy Faming Zhuanli Shenqing popisuje a nárokuje krystalickou formu a její použití.

Patentová přihláška WO2014195966 (A2) firmy Čadila popisuje a nárokuje stabilní amorfní formu a proces její přípravy a pevný roztok této API a proces jeho přípravy. Specifické polymery pro přípravu pevných roztoků jsou jmenovány (HPMC-AS, HPMC, kopolymery kyseliny methakrylové, PVP).

Další patentová přihláška firmy Zentiva CZ PV 2014-634 popisuje a nárokuje komplexy canagliflozinu a cyklodextrinů a způsoby jejich přípravy. Tyto komplexy mohou být s výhodou použity pro stabilizaci amorfního canagliflozinu z hlediska chemické i polymorfní stability. Pro komplexaci canagliflozinu byly využity především β-cyklodextrin, modifikované βcyklodextriny a γ-cyklodextrin.

Podstata vynálezu

Předmětem vynálezu je nová stabilní krystalická forma aktivní farmaceutické substance (API) canagliflozinu, pojmenovaná X-C , charakterizovaná těmito charakteristickými reflexemi v RTG práškovém záznamu: 3,3; 10,1; 18,0 a 20,8 ± 0,2° 2-theta, které byly měřené za použití záření CuKa.

Tato forma vykazuje ještě další charakteristické reflexe: 4,0; 6,7; 11,4; 16,2; 17,3; 19,5 a 20,2 ± 0,2° 2-theta.

Tato forma je výhodná zejména z hlediska přípravy vysoce čistého Canagliflozinu a vykazuje dobrou chemickou stabilitu a vhodnou rozpustnost pro použití k přípravě farmaceutických přípravků.

Dalším předmětem podle tohoto vynálezu je způsob přípravy této formy přímo z roztoku surového Canagliflozinu připraveného Zemplénovou reakcí (Zemplén, G.; Kuntz, A. Chem. Ber. 1924, 57B, 1357) odpovídajícího tetracetylového derivátu. Také je nárokována příprava formy X-C pomocí rekrystalisace Canagliflozinu z etherického rozpouštědla samotného nebo s přídavkem alkoholu a/nebo nasyceného uhlovodíku.

Podrobný popis vynálezu

Polymorf X-C podle tohoto vynálezu je charakterizován práškovým XRPD záznamem uvedeným v tabulce 1.

Tab. 1: XRPD - charakteristické difrakční píky formy X-C Canagliflozinu

Pos. [°2Th.J	Mezirovinná vzdálenost [A]= 0,1 nm	Rel. Int [%]
2,56	34,494	23,8
3,33	26,508	100,0
4,03	21,926	78,1
6,70	13,183	20,0
10,06	8,783	25,2
11,38	7,771	22,4
12,44	7,107	8,5
13,49	6,559	8,0
14,80	5,981	3,6
15,78	5,612	21,6
16,18	5,474	30,7

16,87	5,252	16,4
17,32	5,116	32,7
18,04	4,915	37,4
18,48	4,798	26,3
19,51	4,546	30,7
20,17	4,399	37,5
20,84	4,259	44,5
21,53	4,124	9,5
22,06	4,026	12,6
23,13	3,843	9,9
24,14	3,684	10,9
24,89	3,574	6,6
25,89	3,439	8,5
27,18	3,278	6,3
27,83	3,204	6,2
28,90	3,087	3,0

Dalším předmětem podle tohoto vynálezu je způsob přípravy polymorfu X-C, přičemž se krystalický nebo amorfní Canagliflozin rozpustí ve vhodném etherovém rozpouštědle vybraném z cyklopentylmethyl etheru, t-butylmethyl etheru nebo 2-methyltetrahydrofuranu eventuálně ještě za přídavku C1-C5 nasyceného alifatického lineárního nebo rozvětveného alkoholu a vzniklý roztok se buď ochladí a/nebo se za horka ještě přidá antisolvent vybraný ze skupiny heptan, cyklohexan, hexan a pak se roztok ochladí a vykrystalovaný produkt se isoluje. S výhodou se rozpouštění a destilace provádějí pod inertní atmosférou například suchého dusíku.

Ke zmírnění tepelné zátěže produktu je také výhodné provádět destilační operace za sníženého tlaku.

Ve výhodném provedení podle tohoto vynálezu se Canagliflozin rozpustí za refluxu v cyklopentylmethyletheru a voda obsažená v něm se odstraní azeotropickou destilací a roztok se pak vysytí přídavkem n-heptanu a poté ochladí k laboratorní teplotě snebo bez přidání očkovacího krystalu formy X-C. Vykrystalovaný produkt se pak isoluje známými technikami.

V dalším výhodném provedení podle tohoto vynálezu se Canagliflozin rozpustí za refluxu v Abutylmethyletheru s nebo bez přídavku /-butanolu a voda obsažená v něm se odstraní azeotropickou destilací a roztok se poté ochladí k laboratorní teplotě s nebo bez přidání očkovacího krystalu formy X-C. Vykrystalovaný produkt se pak isoluje známými technikami.

Dalším předmětem podle tohoto vynálezu je způsob přípravy polymorfu X-C z roztoku surového Canagliflozinu získaného deacetylací tetraacetyl derivátu vzorce II za Zemplénových podmínek (Zemplén, G.; Kuntz, A. Chem. Ber. 1924, 57B, 1357) spočívající v úpravě pH, výměně rozpouštědla za vodou nemísitelný ether (ze skupiny cyklopentylmethylether, Abutylmethylether nebo 2-methyltetrahydrofuran) destilací, promytí vodou a azeotropickým sušením. Takto připravený roztok případně pak i s přídavkem vhodného antisolventu (ze skupiny n-heptan, n-hexan nebo cyklohexan) nebo kosolventu (ze skupiny lineárních či větvených C1-C5 alkoholů, například Abutanol) se pak ochladí snebo bez přidání očkovacího krystalu formy X-C, viz Schéma 1. Vyloučené krystaly se pak isolují a suší dle obvyklých postupů.

Schéma 1:

Krystalická forma (I) (Π) roztok surového (I)

Přehled obrázků

Obr. 1: RTG práškový záznam krystalové formy X-C Canagliflozinu.

Seznam analytických metod

Měřící parametry XRPD: Difraktogramy byly naměřeny na difraktometru X'PERT PRO MPD PANalytical, použité záření CuKa (λ = 1,542 Á), excitační napětí: 45 kV, anodový proud: 40 mA, měřený rozsah: 2 - 40° 20, velikost kroku: 0,01° 20. Měření probíhalo na plochém práškovém vzorku, který byl umístěn na Si destičku. Pro nastavení primární optiky byly použity programovatelné divergenční clonky s ozářenou plochou vzorku 10 mm, Sollerovy clonky 0,02 rad a protirozptylová clonka %. Pro nastavení sekundární optiky byl použit detektor X'Celerator 6 s maximálním otevřením detekční štěrbiny, Sollerovy clonky 0,02 rad a protirozptylová clonka 5,0 mm.

Stanovení chemické čistoty HPLC: kolona Ascentis Express C18, detekce 215,0 nm:

Eluent	A: Voda
S: Acetonitril
Gradient:	Čas (min)	Průtok (ml/min)	%A	%B
0.0	1,0	65	35
1.0	1,0	55	45
4,0	1,0	52	48
5,0	1,0	22	78
7,0	1,0	12	88
8,0	1,0	5	95
10,0	1,0	5	95
10,5	1,0	65	35
12,0	1,0	65	35

Příklady provedení

Příklad 1:

Suspense krystalického Canagliflozinu hemihydrátu (5,53 g, HPLC 99,60 %) v cyklopentylmethyletheru (CPME, 100 ml) byla pod atmosférou dusíku za mechanického míchání zahřáta k varu a vzniklý roztok byl zahuštěn destilací při atmosferickém tlaku - 12 ml azeotropické směsi CPME-H2O bylo oddestilováno. Roztok byl pak ochlazen na 85°C a pak byl pomalu za míchání přidán heptan (30 ml) vzniklý roztok byl pak pomalu ochlazen k laboratorní teplotě během ca. 3 h, při teplotě 40 °C bylo přidáno očko polymorfu X-C (připraveného předem ve stejném systému rozpouštědel). Vzniklá hustá suspense krystalů byla míchána lha pak krystaly byly odfiltrovány, promyty heptanem (2 x 25 ml), předsušeny prosáváním vzduchem na skleněné fritě (0,5 h) a pak sušeny ve vakuové sušárně (90°C/18 kPa/20 h). Bylo získáno 4,57 g nažloutlých krystalů (83 % výtěžek, HPLC 99,70 %, zbytková rozpouštědla: CPME 0,17 %, heptan 0,043 %) o bodu tání 94,5-98,3 °C polymorfní formy X-C.

Příklad 2:

Suspense Canagliflozin hemihydrátu (1,0 g, HPLC 99,60 %) Lbutylmethyletheru (MTBE, 45 ml) byla pod atmosférou dusíku za míchání zahřáta k varu a bylo oddestilováno 17 ml azeotropické směsi MTBE-H2O pak byl za refluxu přidán Z-butanol (3 ml) a vzniklý roztok za míchání pomalu ochlazen k laboratorní teplotě a míchán dále dva dny. Vzniklé krystaly byly pak odfiltrovány a prosávány vzduchem po dobu lha pak dále sušeny ve vakuové sušárně (50°C/18 kPa). Bylo získáno 0,61 g (61 % výtěžek, HPLC 99,86 %, zbytková rozpouštědla: 2,63 % MTBE, 1,20 % tBuOH) bílé krystalické látky polymorfu X-C.

Příklad 3:

Tetraacetát II (5 g, HPLC 99,52 %) byl suspendován ve 100 ml MeOH a suspenze byla za míchání ochlazena v ledové lázni na 3 °C pod atmosférou dusíku. Pak byl přikapán roztok MeONa v MeOH (25 % hm, 2,3 ml, 1,0 ekv). Míchaná reakční směs se dále chladila 0,5 h a potom se nechala ohřát na laboratorní teplotu (dále RT, 23 °C). Po 3.5 h míchání při RT výchozí látka vymizela (HPLC analýza) a vznikl roztok. Do reakční směsi bylo přidáno 50ml 10% kyseliny citrónové a reakční směs byla zahuštěna na rotační vakuové odparce (RVO, 40 °C/20 mbar). Po odpaření MeOH se k záhustku přidal CPME (70 ml) a směs byla dvakrát promyta 70 ml vody a organická fáze byla vysušena nad MgSO4 a zfíltrována. Roztok byl za míchání pod dusíkem zahřát na 80 °C a pomalu byl k němu přikapán heptan (30 ml) a roztok byl pomalu ponechán ochladit k RT přes noc. Po 17 hodinách byly vyloučené krystaly odsáty a promyty 25 ml heptanu a sušeny ve vakuové sušárně (50 °C/20 kPa) po dobu 24 h. Bylo získáno 2.57 g bílého krystalického polymorfu X-C Canagliflozinu I (výtěžek 70 %, HPLC 99.4 %, zbytková rozpouštědla po 24 h sušení: 0,31 % Heptan, 0,82 % CPME). Krystaly byly dále sušeny další den (HPLC 99.5 %, zbytková rozpouštědla: 0,27 % Heptan, 0,73 % CPME).

Příklad 4:

Do reaktoru o obsahu 1 1 bylo předloženo 200 ml MeOH a 10 g tetraacetátu II pod N2 a míchaná suspenze byla ochlazena na 0 °C. Pak bylo přikapáno 4.6 ml roztoku MeONa v MeOH (25% hm roztok) a reakční směs byla míchána při teplotě 0°C po dobu 0.5 h. Pak byla reakční směs pomalu ohřátá na RT během 0.5 h. Po 2 h míchání při RT výchozí látka vymizela (HPLC analýza) a vznikl roztok. Do reakční směsi bylo přidáno 150 ml 10% kys. citrónové a 150ml CPME. Reakční směs pak byla ohřátá na 70 °C a bylo oddestilováno 250ml rozpouštědla. Ke zbytku bylo přidáno 100 ml vody a 100 ml CPME a směs byla míchána 10 minut. Vodná fáze byla pak oddělena a organická CPME fáze promyta 100 ml vody mícháním po dobu 20 min. Pak byla směs pro lepší dělení fází ohřátá na 40 °C. Vodná fáze byla oddělena a k organické fázi bylo přidáno dalších 100 ml CPME. Poté byla organická fáze vysušena pomocí azeotropické destilace za sníženého tlaku (45 °C teplota směsi/ 20 kPa). Bylo oddestilováno ca. 100 ml rozpouštědel. Pak byl roztok naředěn 30 ml CPME a zahřát na 80 °C a bylo přikapáno 64 ml heptanu do mírného zákalu. Zákal byl vyčeřen přidáním 1 ml CPME a bylo přidáno několik očkovacích krystalů formy X-C a roztok byl ochlazen RT během 0.5 h a ponechán za míchání po dobu 16 h a vyloučené krystaly byly odfiltrovány a promyty heptanem (2 x 30 ml) a sušeny ve vakuové sušárně (50 °C/20 kPa) po dobu 24 h. Bylo získáno 6.15 g bílého krystalického Canagliflozinu I polymorfu X-C (výtěžek 79 %, HPLC 99.7 %, zbytková rozpouštědla: 0,65 % Heptan, 1,5 % CPME). Prodlouženým sušením (24 h) byl získán produkt o čistotě 99.6 %, HPLC, zbytková rozpouštědla: 0,57 % Heptan, 1,4 % CPME, bod tání 98,7-99,8 °C.

Příklad 6:

Canagliflozin (5 g, HPLC 99,60 %) byl rozpuštěn v 40ml CPME a vysušen azeotropickou destilací při atmosférickém tlaku (oddestilováno ca. 30 ml) a pomalu ochlazen k RT a ponechán míchat při laboratorní teplotě po dobu 3dní. Hustá suspenze krystalů byla pak naředěna 16ml CPME a míchána 24 h. potom krystaly byly odsáty a sušeny ve vakuové sušárně (50 °C/20 kPa, 2 dny). Bylo získáno 4,50 g bílého krystalického polymorfu X-C Canagliflozinu I (výtěžek 90 %, HPLC 99.70 %, zbytková rozpouštědla: 0,52 % CPME, b.t. 95,7-97,2 °C).

Příklad 7:

Canagliflozin (5 g, HPLC 99,60 %) byl rozpuštěn v 50 ml 2-MeTHF a vysušen azeotropickou destilací při atmosférickém tlaku (oddestilováno ca. 20 ml) pod atmosférou dusíku a pomalu ochlazen k RT a ponechán míchat při laboratorní teplotě po dobu 16 h. Roztok byl pak zahřát v lázni na 80 °C a byl do něj za míchání přidán n-heptan (26 ml) do mírného zákalu, který byl odstraněn přídavkem 2-MeTHF (1 ml) a roztok byl za míchání pomalu ochlazen k laboratorní teplotě. Při teplotě ca. 35 °C byl přidán očkovací krystal a směs míchána pod dusíkem po dobu 3 dní. Hustá suspenze krystalů byla pak naředěna 10 ml 2-MeTHF a 10 ml n-heptanu a krystaly byly odsáty, promyty n-heptanem (30 ml) a sušeny prosáváním vzduchem pod dobu 3 dní. Sušení dále pokračovalo ve vakuové sušárně (80°C/10-15 kPa, 22 h). Bylo získáno 4,39 g bílého krystalického polymorfu X-C Canagliflozinu I (výtěžek 88 %, HPLC 99.70 %, zbytková rozpouštědla: 0,25 % n-heptan, 0,05 % 2-MeTHF).

Claims

Patentové nároky

1. Krystalická forma X-C Canagliflozinu vzorce I, vyznačující se tím, že vykazuje tyto charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu měřeném za použití záření CuKa 3,3; 10,1; 18,0 a 20,8 ±0,2° 2-theta.
2. Canagliflozin formy X-C podle nároku 1, vyznačující se tím, že vykazuje tyto další charakteristické reflexe 4,0; 16,2; 19,5 a 20,2 ± 0,2° 2-theta.
3. Způsob přípravy krystalické formy X-C Canagliflozinu definovanou v nárocích 1 a 2, vyznačující se tím, že se krystalický nebo amorfní Canagliflozin rozpustí za varu ve vhodném etherovém rozpouštědle vybraném z cyklopentylmethyletheru, tbutylmethyletheru nebo 2-methyltetrahydrofuranu eventuálně ještě za přídavku C1-C5 nasyceného alifatického lineárního nebo rozvětveného alkoholu, vzniklý roztok se vysuší azeotropickou destilací a buď ochladí a/nebo se za horka ještě přidá antisolvent vybraný ze skupiny heptan, cyklohexan, hexan a pak se roztok ochladí a vykrystalovaný produkt se isoluje.
4. Způsob přípravy podle nároku 3, vyznačující se tím, že postup se provede pod inertní atmosférou dusíku nebo argonu.
5. Způsob přípravy podle nároku 3, vyznačující se tím, že vhodné etherové rozpouštědlo je cyklopentylmethylether a případný antisolvent je heptan.
6. Způsob přípravy podle nároku 3, vyznačující se tím, že vhodné etherové rozpouštědlo je 2-methyltetrahydrofůran a případný antisolvent je heptan.
7. Způsob přípravy podle nároku 5 nebo 6, vyznačující se tím, že vzniklý roztok se ochladí na teplotu v rozmezí 70-90°C před přidáním antisolventu.
8. Způsob přípravy podle nároku 3, vyznačující se tím, že vhodné etherové rozpouštědlo je f-butylmethylether s případným přídavkem /-butanolu.
9. Způsob přípravy podle nároku 8, vyznačující se tím, že vzniklý roztok se ochladí na teplotu v rozmezí 50-60°C před přidáním antisolventu.
10. Způsob přípravy podle nároků 3-9, vyznačující se tím, že dále se po ochlazení do roztoku přidá očkovací krystal formy X-C
11. Způsob přípravy podle nároku 3, vyznačující se tím, že destilace se provede za sníženého tlaku.
12. Způsob přípravy krystalické formy X-C Canagliflozinu definovanou v nárocích 1 a 2, vyznačující se tím, že se tetraacetylový derivát Canagliflozinu vzorce II deacetyluje v methanolu v přítomnosti methanolátu sodného,

a po úpravě pH se provede záměna rozpouštědla destilací za etherové rozpouštědlo popsané v nároku 3, promytí vodou, azeotropické sušení a poté se z tohoto roztoku připraví krystalická forma X-C způsobem podle nároku 3.
13. Způsob přípravy podle nároku 12, vyznačující se tím, že se způsob provede pod inertní atmosférou dusíku nebo argonu.
14. Způsob přípravy podle nároku 12, vyznačující se tím, že se destilace provede za sníženého tlaku.
15. Použití krystalické formy X-C Canagliflozinu podle nároku 1 a 2 pro přípravu farmaceutické kompozice.