CN103936725B - 卡格列净的c晶型及其结晶制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种卡格列净的C晶型及其结晶制备方法，其X‑射线粉末衍射在衍射角2θ＝3.4±0.1，6.5±0.1，12.7±0.1，15.8±0.1，19.8±0.1，24.3±0.1，24.8±0.1和29.1±0.1度处有特征峰；命名为C晶型卡格列净。本发明方法具有以下有益效果：操作简单、耗能少。制备出的新晶型产品稳定性好，溶解度更大，溶解速率更快，产品纯度高于99%、收率91%左右，产品在常温、干燥条件下储存100天后，产品纯度、颜色、形态未发生变化。产品易于粉碎和易于加入药物组合物的剂型，以及成本低，更易于商业产业化规模实施。

Description

卡格列净的C晶型及其结晶制备方法

技术领域

本发明属于精细化工及应用，特别涉及一种卡格列净的新晶型及其结晶制备方法。

背景技术

卡格列净（canagliflozin）的化学名为1-(β-D-吡喃葡糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯，分子式为C₂₄H₂₅FO₅S，分子量为444.52，结构式如式（I）。卡格列净作为一种钠依赖性葡萄糖运转蛋白（SGLT）抑制剂，2013年3月29日被美国食品和药物管理局（FDA）批准其片剂与饮食和运动配合，用于成人2型糖尿病患者控制血糖。

糖尿病是一种困扰全球的慢性病，目前全世界约有2.3亿病人，到2025年糖尿病病人数目将增加到3亿，2型糖尿病多在35-40岁之后发病，2型糖尿病是最常见疾病，确诊糖尿病患者占90％以上。长期高血糖会增大出现严重并发症的风险，包括心脏病、失明、神经和肾脏损害。随着生活水平的提高儿童中的发病率近年也有升高的趋势。

虽然饮食治疗与运动治疗在糖尿病的治疗中是必需的，但当这些疗法不足以控制病症时，则需另外注射胰岛素或口服抗糖尿病药物。目前，用作抗糖尿病的有：双胍类化合物、磺酰尿素类化合物、胰岛素阻抗改善剂和α-葡萄糖苷酶抑制剂。然而，这些抗糖尿病剂具有各种副作用。例如，双胍类化合物会引起乳酸酸中毒、磺酰尿素类化合物会引起显著地低血糖症、胰岛素阻抗改善剂会引起水肿、心脏衰竭，而α-葡萄糖苷酶抑制剂会引起腹胀与腹泻。在这种情况下，需要研发出用于治疗糖尿病且不具有这些副作用的新药。

近年来，已报道高血糖症与糖尿病的发病和进行性损伤有关，即葡萄糖毒性理论。也就是说，慢性高血糖症可导致胰岛素分泌减少并进一步降低胰岛素敏感性，结果导致血糖浓度增加以致糖尿病自身恶化。因此，通过治疗高血糖症，可阻断上述自身恶化循环从而使得预防和治疗糖尿病成为可能。作为治疗高血糖症的方法之一，考虑使过量的葡萄糖能直接排泄进尿液中而使得血糖浓度正常化。例如，通过抑制位于肾脏近端肾曲小管的钠依赖性葡萄糖运转蛋白（SGLT）可抑制肾脏对葡萄糖的再吸收，藉此促进葡萄糖排泄进尿液而使得血糖水平降低。事实上，已证实给糖尿病动物模型连续皮下施用具有SGLT抑制活性的根皮苷，可使高血糖正常化并使其血糖水平在较长时间内维持正常，从而改善胰岛素分泌和胰岛素抵抗。

卡格列净是美国食品和药物管理局（FDA）批准的第一个SGLT2（钠-葡萄糖共转运体2）抑制剂。它能使肾小管中的葡萄糖不能顺利重吸收进入血液而随尿液排出，从而降低血糖浓度，用于治疗成人2型糖尿病。

卡格列净化合物常温常压下为固体，其最早公开于中国专利CN200480022007.8中，由日本田边株式会社发现。其商品名为Invokana（canagliflozin）片剂，由美国新泽西州泰特斯维尔的杨森制药公司制造。Invokana片剂配合饮食和运动用于成人2型糖尿病患者控制血糖。Invokana可阻断肾脏对葡萄糖再吸收、增加葡萄糖排泄并降低糖尿病患者血糖水平。

专利CN200780043154.7、WO2008069327A1公开了卡格列净的的半水合物晶型及其结晶方法，该结晶方法结晶时间较长，一般在20个小时以上。

专利CN200880106239.X、WO2012154812A1公开了卡格列净的化合物晶型及其结晶方法，该文献中描述的结晶方法步骤较多，且需要在氩气保护的条件下进行。

专利WO2013064909A2公开了卡格列净与L-脯氨酸、D-脯氨酸、L-苯丙氨酸的共晶以及无定形卡格列净，该专利主要是描述的卡格列净与其他各种辅剂形成的共晶及其结晶方法。

发明内容

本发明公开了一种新的卡格列净晶体的晶型，其X-射线粉末衍射在衍射角2θ＝3.4±0.1，6.5±0.1，12.7±0.1，15.8±0.1，19.8±0.1，24.3±0.1，24.8±0.1和29.1±0.1度处有特征峰，如图1所示；命名为C晶型卡格列净。XRD图谱是在X-射线粉末衍射仪（D/max-2500，日本理学Rigaku）上收集，其发射靶为Cu/Kα，电源设置为40kV/100mA，扫描速率为2度/分，扫描步长为0.02度，2θ扫描范围为2度至40度。

所述的C晶型卡格列净晶体，其DSC分析结果显示，在68±2℃有一个吸热峰，如图2所示。DSC数据是在差式扫描量热仪（DSC1/500，瑞士Mettler Toledo公司）上分析得到，其分析条件为：将样品5～10mg置于铝坩埚内，在高纯N2保护下，以2℃/min的速率将样品温度由25℃升至125℃。

所述的C晶型卡格列净晶体产品的外形如图3显微镜照片所示。晶体外形显微镜照片由偏光显微镜（OLYMPUS BX51，MicroPublisher5.0RTU）观察并记录得到。

本发明所述的C晶型卡格列净晶体的制备方法如下：

35～70℃下，将卡格列净粗品加入有机良溶剂中，溶液浓度为0.05～0.3g/mL，搅拌使卡格列净完全溶解；滴加不良溶剂，滴加完毕后将体系温度降至-20～10℃；将所得悬浮液过滤、洗涤、干燥，得到C晶型卡格列净产品。

所述的卡格列净粗品的纯度92.0%～96.0%。

所述的有机良溶剂选自甲醇、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、丙酮、正丁醇、异丁醇、仲丁醇、无水甲醇、正丙醇、无水乙醇或异丙醇中的一种或几种溶剂的混合物。

所述不良溶剂选自正庚烷、正己烷、环己烷、正辛烷、正丁醚、石油醚、乙醚或水中的一种或几种的混合物。

所述的不良溶剂的用量为有机良溶剂的体积的2～10倍。

所述的不良溶剂的滴加速率是每分钟滴加不良溶剂体积的0.2%～5%。

所述的降温速率为0.05～3℃/min。

所述的干燥条件：30～50℃、真空度0.07～0.1MPa，干燥6～10h。

本发明方法具有以下有益效果：操作简单、耗能少。制备出的新晶型产品稳定性好，溶解度更大，溶解速率更快，产品纯度高于99%、收率92%左右，产品在常温、干燥条件下储存100天后，产品纯度、颜色、形态未发生变化。产品易于粉碎和易于加入药物组合物的剂型，以及成本低，更易于商业产业化规模实施。

C晶型卡格列净作为卡格列净的选用提供了一个新的晶型，对卡格列的应用提供了更多的选择。

所述的C晶型卡格列净应用于1型与2型糖尿病、糖尿病视网膜病变、糖尿病神经病变、糖尿病肾病变、餐后高血糖症、高胰岛素血症的有效成分的原料。

附图说明

图1：C晶型卡格列净晶体的X-射线粉末衍射图；

图2：C晶型卡格列净晶体的DSC分析图；

图3：C晶型卡格列净晶体的显微镜照片。

具体实施方式

实施例1：

将干燥的、纯度92.0%的卡格列净固体5.08g加入100mL异丙醇中形成悬浮液，在搅拌下将该悬浮液加热到35℃，使固体全部溶解，以0.4mL/min的速度向溶液中滴加200mL正己烷，然后以0.05℃/min的速率降温至5℃，得到悬浮液；将所得悬浮液过滤并将得到的湿产品在30℃、真空度0.07MPa的条件下干燥10小时得到卡格列净C晶型产品。产品的X－射线粉末衍射图谱如图1所示，其在衍射角2θ＝3.42，6.55，12.74，15.89，19.85，24.37，24.80，29.13度处有特征峰；DSC分析图如图2所示，其在68.3℃处有特征吸热峰。晶体外形显微镜照片如图3所示。

制备得到的C晶型卡格列净产品稳定性好，纯度99.3%、收率89.9%，产品在常温、干燥条件下储存100天后，产品纯度、颜色、形态未发生变化。产品易于粉碎和易于加入药物组合物的剂型。

实施例2：

将干燥的、纯度94.0%的卡格列净固体13.28g加入100mL无水乙醇中形成悬浮液，在搅拌下将该悬浮液加热到55℃，使固体全部溶解，以4.5mL/min的速度向溶液中滴加250mL的正辛烷和200mL的正丁醚的混合溶析剂，然后以1.5℃/min的速率降温至-5℃，得到悬浮液；将所得悬浮液过滤并将得到的湿产品在40℃、真空度0.1MPa的条件下干燥7小时得到卡格列净C晶型产品。产品的X－射线粉末衍射图谱在衍射角2θ＝3.43，6.56，12.74，15.88，19.85，24.38，24.82，29.15度处有特征峰，DSC分析图在69.1℃处有特征吸热峰。

制备得到的C晶型卡格列净产品稳定性好，纯度99.1%、收率91.1%，产品在常温、干燥条件下储存100天后，产品纯度、颜色、形态未发生变化。产品易于粉碎和易于加入药物组合物的剂型。

实施例3：

将干燥的、纯度93.0%的卡格列净固体22.03g加入30mL丙酮中和70mL正丁醇形成悬浮液，在搅拌下将该悬浮液加热到65℃，使固体全部溶解，以12mL/min的速度向溶液中滴加600mL环己烷，然后以0.3℃/min的速率降温至-20℃，得到悬浮液；将所得悬浮液过滤并将得到的湿产品在35℃、真空度0.09MPa的条件下干燥8小时得到卡格列净C晶型产品。产品的X－射线粉末衍射图谱在衍射角2θ＝3.43，6.55，12.74，15.88，19.86，24.38，24.83，29.14度处有特征峰，DSC分析图在68.8℃处有特征吸热峰。

制备得到的C晶型卡格列净产品稳定性好，纯度99.2%、收率92.3%，产品在常温、干燥条件下储存100天后，产品纯度、颜色、形态未发生变化。产品易于粉碎和易于加入药物组合物的剂型。

实施例4：

将干燥的、纯度96.0%的卡格列净固体29.98g加入20mLN,N-二甲基甲酰胺和80mL正丙醇中形成悬浮液，在搅拌下将该悬浮液加热到70℃，使固体全部溶解，以50mL/min的速度向溶液中滴加600mL正庚烷和400mL石油醚混合溶析剂，然后以3℃/min的速率降温至10℃，得到悬浮液；将所得悬浮液过滤并将得到的湿产品在50℃、真空度0.08MPa的条件下干燥6小时得到卡格列净C晶型产品。产品的X－射线粉末衍射图谱在衍射角2θ＝3.42，6.57，12.75，15.87，19.86，24.39，24.85，29.16度处有特征峰，DSC分析图在67.9℃处有特征吸热峰。

制备得到的C晶型卡格列净产品稳定性好，纯度99.1%、收率93.2%，产品在常温、干燥条件下储存100天后，产品纯度、颜色、形态未发生变化。产品易于粉碎和易于加入药物组合物的剂型。

本发明公开和提出的卡格列净新晶型及其制备方法，本领域技术人员可通过借鉴本文内容，适当改变原料、工艺参数等环节实现。本发明的方法与产品已通过较佳实施例子进行了描述，相关技术人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和产品进行改动或适当变更与组合，来实现本发明技术。特别需要指出的是，所有相类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，他们都被视为包括在本发明精神、范围和内容中。

Claims (7)

1.一种卡格列净的晶型，其特征在于其X-射线粉末衍射在衍射角2θ＝3.4±0.1，6.5±0.1，12.7±0.1，15.8±0.1，19.8±0.1，24.3±0.1，24.8±0.1和29.1±0.1度处有特征峰。

2.如权利要求1所述的晶型，其特征是在68±2℃处有DSC吸热峰。

3.如权利要求1所述的卡格列净晶型的制备方法，其特征是：

35～70℃下，将卡格列净粗品加入有机良溶剂中，溶液浓度为0.05～0.3g/mL，搅拌使卡格列净完全溶解；滴加不良溶剂，滴加完毕后将体系温度降至-20～10℃；将所得悬浮液过滤、洗涤、干燥，得到所述卡格列净晶型产品；所述不良溶剂的用量为有机良溶剂的体积的2～10倍；不良溶剂的滴加速率是每分钟滴加不良溶剂体积的0.2％～5％；所述的降温速率为0.05～3℃/min。

4.如权利要求3所述的制备方法，其特征是所述有机良溶剂选自二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、丙酮、正丁醇、异丁醇、仲丁醇、正丙醇或异丙醇中的一种或几种溶剂的混合物。

5.如权利要求3所述的制备方法，其特征是所述不良溶剂选自正庚烷、正己烷、环己烷、正辛烷、正丁醚、石油醚或乙醚中的一种或几种的混合物。

6.如权利要求3所述的制备方法，其特征是所述干燥条件为30～50℃、真空度0.07～0.1MPa，干燥6～10h。

7.如权利要求1所述的卡格列净的晶型用于制备治疗糖尿病、糖尿病视网膜病变、糖尿病神经病变、糖尿病肾病变、高血糖症、高胰岛素血症的药物中的用途。