KR20170078710A

KR20170078710A - Jak 키나아제 억제제 바이설페이트의 결정형 및 이의 제조방법

Info

Publication number: KR20170078710A
Application number: KR1020177013839A
Authority: KR
Inventors: 피아오양 선; 구아일리 우; 콴리앙 장; 융지앙 첸; 링지아 쉔
Original assignee: 지앙수 헨그루이 메디슨 컴퍼니 리미티드
Priority date: 2014-11-05
Filing date: 2015-10-09
Publication date: 2017-07-07
Also published as: DK3216790T3; WO2016070697A1; AU2015342444B2; CA2965716C; CY1122468T1; BR112017007953B1; JP2017532327A; SI3216790T1; BR112017007953A2; PL3216790T3; EP3216790A1; PT3216790T; HRP20192030T1; RU2017118193A; CN105980390B; CN105980390A; RS59669B1; TW201617347A; ES2754548T3; US10023577B2

Abstract

본 발명은 JAK 키나아제 억제제 바이설페이트의 결정형 및 이의 제조방법에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 (3aR,5s,6aS)-N-(3-메톡실-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-포름아미드 바이설페이트 결정형 Ⅱ형 및 이의 제조방법에 관한 것이다. 본 발명의 제조방법은 단일 유기 용매 또는 혼합 유기 용매 중에 임의의 결정형 또는 무정형의 화학식 (I) 화합물을 결정화하여 화학식 (I) 화합물의 결정형 Ⅱ를 얻는 것을 포함한다. 본 발명에 의해 얻어진 화학식 (I)의 결정형 Ⅱ는 우수한 결정 안정성 및 화학적 안정성을 가지며, 상기 사용된 결정 용매는 독성 및 잔류물이 적어 임상 치료에 더 잘 적용될 수 있다.

Description

JAK 키나아제 억제제 바이설페이트의 결정형 및 이의 제조방법{Crystal Form of JAK Kinase inhibitor Bisulfate and a preparation method therefor}

본 발명은 (3aR,5s,6aS)-N-(3-메톡실-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-포름아미드 바이설페이트의 결정형 Ⅱ 및 이의 제조방법 및 용도에 관한 것이다. 본 발명의 방법에 따라 제조된 화학식 (I)의 화합물은 관절염의 치료를 위해 사용될 수 있다.

관절염은 세계에서 가장 흔한 만성 질병이며, 관절염에 이르는 다수의 원인들이 존재하고, 관절염에 의해 야기되는 관절 손상 또한 다양하다. 현재, 토파시티닙(Tofacitinib, CP-690550)은 화이자(Pfizer Inc.,)에 의해 개발된 신규한 경구 JAK (Janus Kinase, 야누스 키나아제) 경로 억제제이고, 토파시티닙은 류마티스성 관절염의 치료를 위하여 개발된 혁신신약(first-in-class drug)이다. 토파시티닙의 구조에 기초하여, 시험관 내(in vitro) 및 체내(in vivo) 활성이고 높은 흡수성을 가진 JAK 억제제 화합물 시리즈들이 개발되었다(WO2013091539 참조). WO2013091539에 개시된 화합물들은 스크리닝 되었고 염으로 제조되어 화학식 (I)의 (3aR,5s,6aS)-N-(3-메톡실-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-포름아미드 바이설페이트가 얻어졌고, 이의 제조방법은 PCT 특허출원번호 PCT/CN2014/076794 (출원인에 의해 일전에 출원된 출원)에 개시되어 있다.

약학적으로 활성 성분의 결정 구조는 종종 그 약물의 화학적 안정성에 영향을 미친다는 것은 잘 알려져 있다. 상이한 결정화 조건 및 저장 조건은 그 화합물의 결정 구조를 변화시킬 수 있고, 때로는 다른 형태의 결정형의 동반되는 생산을 야기할 수 있다. 화학식 (I) 화합물을 메탄올에 용해 시킨 후, 용매의 일부를 증발시켜 결정을 석출시켰고, 상기 결정을 결정형 I이라 칭하였다(중국특허출원 제201410529863.8 참조). 후속 연구를 통해, 본 발명자들은 놀랍게도 상기 화합물이 또 다른 결정형을 가지고 있음을 발견하였다. 염을 다중 용매 시스템에서 환류시켜 결정 형전환(crystal transformation)을 생성하거나 다양한 용매에서 결정화할 때, 본원에서 결정형 Ⅱ로 정의되는 또 다른 결정이 얻어진다. 결정형의 영향 인자 및 특정 안정성 시험을 통해, 결정형 Ⅱ형의 결정 안정성이 우수하고 상기 결정형이 매우 쉽게 수득되며 안정하다는 것을 발견하였다. 상기 제조 방법은 제어 및 반복 가능하여 상업적으로 생산하기에 매우 적합하다.

본 발명의 목적은 JAK 억제제로서 바이설페이트 (화학식 (I)의 화합물)의 안정한 결정형 및 이의 제조방법을 제공하는 것이다.

본 발명자는 X-선 회절 및 시차 주사 열량 분석법(DSC)에 의해 다양한 조건들 하에 얻어진 화학식 (I) 화합물의 일련의 결정 생성물들을 시험하였다. 화학식 (I) 화합물의 안정한 결정형(결정형 Ⅱ로 지칭됨)은 본 발명에 따른 결정화 조건 하 얻어질 수 있음이 밝혀졌다. 본 출원에 따른 화학식 (I) 화합물의 결정형 Ⅱ의 DSC 스펙트럼은 약 218 ℃에서 용융 흡열성 피크(melting endothermic peak)를 나타낸다. Cu-Kα 방사선을 이용하여 얻어지고 2θ 각 및 평면간(interplanar) 거리(d 값)으로 표시되는 X-선 분말 회절 스펙트럼은, 8.96 (9.87), 11.80 (7.50), 13.12 (6.74), 13.53 (6.54), 13.89 (6.37), 14.42 (6.14), 14.98 (5.91), 16.52 (5.36), 18.20 (4.87), 18.75 (4.73), 19.15 (4.63), 19.72 (4.50), 20.82 (4.26), 22.05 (4.03), 22.52 (3.95), 22.92 (3.88), 23.58 (3.77) 및 27.04 (3.30)에서 특징적인 피크들이 존재하는 도 1에 도시되어 있다.

본 발명의 결정형 Ⅱ의 제조방법에서, 출발물질로서 사용되는 기존 형태의 화학식 (I)의 화합물은 특별히 제한되지 않으며, 임의의(any) 결정형 또는 무정형 고체가 사용될 수 있다. 본 발명의 화학식 (I)의 화합물의 결정형 Ⅱ의 제조방법은:

몇몇 저급 유기 용매들, 바람직하게 알코올, 케톤, 에스테르, 할로겐화 탄화수소 또는 이들의 혼합물과 같은 결정화 용매(Crystallization solvent)로써 사용될 수 있는 적은 탄소 원자 및 높은 휘발성을 갖는 극성 유기 용매이고; 보다 바람직하게는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 에틸 아세테이트, 아세톤, 디클로로메탄 또는 이들의 혼합물을 결정화 용매로 사용하는 것을 포함한다. 상기 결정화 용매는 단일 용매(single solvent) 또는 전술한 용매들을 포함하는 혼합 용매(mixed solvent)일 수 있다.

구체적으로, 본 발명은 다음 단계들을 포함하는 화학식 (I)의 화합물 결정형 Ⅱ의 제조방법을 제공한다:

(1) (3aR,5s,6aS)-N-(3-메톡실-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-포름아미드를 유기 용매에 용해시키고, 진한 황산을 한 방울씩 적가하고, 상기 용매를 여과하고 결정을 침전시키고; 또는 화학식 (Ⅰ)의 화합물의 고체를 가열 하에 적절한 양의 유기 용매에 용해시키고, 상기 용매를 냉각하여 결정을 침전시키고;

(2) 결과로 얻은 결정을 여과하고, 세척 및 건조시킨다.

본 발명의 바람직한 실시양태에서, 단계 (1)의 유기 용매는 3 또는 그 미만의 탄소 원자를 갖는 알코올, 케톤, 에스테르 또는 상기 언급된 하나 이상의 용매 및 3 또는 그 미만의 탄소 원자를 갖는 할로겐화 탄화수소의 혼합 용매 중 어느 하나로부터 선택된다. 더욱 바람직하게는, 상기 유기 용매는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 아세톤, 에틸 아세테이트, 또는 디클로로메탄/메탄올, 디클로로메탄/메탄올/에탄올, 디클로로메탄/메탄올/이소프로판올, 디클로로메탄/메탄올/에틸 아세테이트, 디클로로메탄/메탄올/아세톤과 같은 혼합 용매 시스템이다.

가장 바람직하게는, 단일 용매인 메탄올이다.

본 발명의 바람직한 다른 실시양태에서, 상기 혼합 용매는 디클로로메탄/메탄올/에탄올이고, 상기 세 용매의 비율은 특별히 제한되지 않는다. 본 발명의 바람직한 실시양태에서, 상기 세 용매의 비율은 12:3:10이다.

재결정 방법은 특별히 제한되지 않으며, 통상적인 재결정 방법에 의해 수행될 수 있다. 예를 들어, 화학식 (I)의 화합물의 임의의 형태를 가열 하에 유기 용매에 용해시키고, 상기 용액를 천천히 냉각한 후 교반하여 결정을 침전시킨다. 결정화가 완료된 후, 결과 생성물은 여과 및 건조하여 원하는 결정으로 얻어진다. 여과로 얻은 결정은 대개 재결정화 용매를 제거하기 위하여 약 30~100 ℃, 바람직하게는 40~60 ℃의 가열 온도에서 감압 하에 진공건조된다.

화학식 (I)의 얻어진 화합물의 결정형은 DSC 및 X-선 회절 스펙트럼으로 확인된다. 한편, 얻어진 결정의 잔류 용매 또한 확인된다.

본 발명의 방법에 따라 제조되는 화학식 (I)의 화합물의 결정형 Ⅱ는 잔류 용매를 함유하지 않거나 상대적으로 낮은 함량으로만 함유하며, 이는 약물 생성물의 잔류 용매 제한에 대한 국립 약전의 요건을 충족시킨다. 따라서 본 발명의 결정은 약학적으로 활성인 성분으로서 적합하게 사용될 수 있다.

본 발명의 연구 결과는 본 발명에 의해 제조된 화학식 (I) 화합물의 결정형 Ⅱ의 안정성은 고온 및 고습 조건 하에 무정형을 샘플보다 현저히 우수함을 나타낸다. 또한, 결정형 Ⅱ는 분쇄, 압력 및 가열 조건 하에 우수한 안정성을 가지며, 이는 약물 제품의 생산, 운송 및 저장 요건을 충족시킨다. 결정형 Ⅱ의 제조 방법은 안정하고, 반복 및 제어 가능하여 상업적으로 생산하기에 적합하다.

본 발명은 또한 화학식 (I)의 화합물의 결정형 Ⅱ 및 적어도 하나의 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물을 제공하기 위한 것이다. 약학적으로 허용 가능한 담체는 락토스, 만니톨, 미결정 셀룰로오스, 크로스카멜로스 소듐(croscarmellose sodium), 소듐 카복시메틸 스타치(sodium carboxymethyl starch), 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스, 포비돈 및 마그네슘 스테아레이트 중 적어도 하나로부터 선택된다. 본 발명의 약학적 조성물 중 결정형 Ⅱ의 함량은 0.5 mg~200 mg이다.

본 발명은 또한 JAK-관련 질병, 바람직하게는 류마티스(rheumatic) 및 류마티스성(rheumatoid) 관절염의 치료용 약제의 제조에 있어서 본 발명의 약학적 조성물 또는 화학식 (I)의 화합물의 결정형 Ⅱ의 용도에 관한 것이다.

도 1은 화학식 (I)의 화합물의 결정형 Ⅱ의 X-선 분말 회절 스펙트럼을 보여준다(도면 중 부호 SHR0302로 표시됨).
도 2는 화학식 (I)의 화합물의 결정형 Ⅱ의 DSC 스펙트럼을 보여준다.
도 3은 화학식 (I)의 화합물의 무정형 고체의 X-선 분말 회절 스펙트럼을 보여준다.
도 4는 화학식 (I)의 화합물의 무정형 고체의 DSC 스펙트럼을 보여준다.

본 발명은 하기의 실시예들에 의해 상세히 예시되나, 본 발명의 실시예들은 본 발명의 기술적 해결책을 서술하는 것일 뿐 본 발명의 범위를 제한하는 것으로서 여겨져서는 안된다.

실험에 사용된 실험 장비

1. DSC 스펙트럼

장비 유형: 메틀러 토레도(Mettler Toledo) DSC 1 Stare^e 시스템

퍼징 기체(Purging gas): 질소

가열 속도: 10.0 ℃/분

온도 범위: 40-300 ℃

2. X-선 회절 스펙트럼

장비 유형: D/Max-RA Japan rigaku X-선 분말 회절 분석기

광선: 단색성 Cu-Kα선(λ=1.5418Å)

주사 방식: θ/2θ, 각도(Angular) 범위: 2-40°

전압: 40 KV

전류: 40 mA

실시예 1

(3aR,5s,6aS)-N-(3-메톡실-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-포름아미드 10 g (2.4 mmol)을 50 ml 삼각 플라스크(Erlenmeyer flask)에 넣고, 디클로로메탄 12 ml 및 무수 메탄올 3 ml을 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 교반하고, 진한황산 0.25 g(2.5 mmol)을 한 방울씩 적가하였다. 상기 현탁액이 투명해진 후, 불용물들은 여과로 제거하였다. 여과액을 6 시간 동안 교반 한 후에 고체는 침전되지 않았다. 이소프로판올 10 ml을 첨가하여 다량의 백색 고체를 침전시켰다. 반응 혼합물을 추가 18 시간 동안 교반하고, 여과 및 건조하여 92.1 %의 수율로 백색 고체 1.138 g을 얻었다. 상기 결정 샘플의 X-ray 회절 스펙트럼은 8.96 (9.87), 11.80 (7.50), 13.12 (6.74), 13.53 (6.54), 13.89 (6.37), 14.42 (6.14), 14.98 (5.91), 16.52 (5.36), 18.20 (4.87), 18.75 (4.73), 19.15 (4.63), 19.72 (4.50), 20.82 (4.26), 22.05 (4.03), 22.52 (3.95), 22.92 (3.88), 23.58 (3.77) 및 27.04 (3.30)에서 특징적인 피크들이 존재하는 도 1에 도시되어 있다. 상기 결정 샘플의 DSC 스펙트럼은 217.24 ℃에서 용융 흡열성 피크를 가지며 도 2에 도시되어 있다. 상기 결정형을 결정형 Ⅱ로 정의하였다.

실시예 2

(3aR,5s,6aS)-N-(3-메톡실-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-포름아미드 10 g (2.4 mmol)을 50 ml 삼각 플라스크에 넣고, 디클로로메탄 12 ml 및 무수 메탄올 3 ml을 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 교반하고, 진한 황산 0.25 g(2.5 mmol)을 한 방울씩 적가하였다. 상기 현탁액이 투명해진 후, 불용물들은 여과로 제거하고, 여과액을 농축 건조하여 무정형의 화학식 (I) 화합물을 얻었다. 상기 고체 샘플의 X-ray 회절 스펙트럼은 도 3에 도시되어 있고, 특징적인 흡수 피크는 부재한다. 상기 고체 샘플의 DSC 스펙트럼은 도 4에 도시되어 있다.

실시예 3

(3aR,5s,6aS)-N-(3-메톡실-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-포름아미드 10 g (2.4 mmol)을 50 ml 삼각 플라스크에 넣고 디클로로메탄 12 ml 및 무수 메탄올 3 ml을 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 교반하고, 진한 황산 0.25 g(2.5 mmol)을 한 방울씩 적가하였다. 상기 현탁액이 투명해진 후, 불용물들은 여과로 제거하고, 여과액을 24 시간 동안 교반하여 결정을 침전시키고, 여과 및 건조하여 93.2 %의 수율로 백색 고체 1.15 g를 얻었다. 상기 생성물은 X-ray 및 DSC 스펙트럼을 연구하고 비교한 후에 결정형 Ⅱ으로 확인되었다.

실시예 4

(3aR,5s,6aS)-N-(3-메톡실-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-포름아미드 10 g (2.4 mmol)을 50 ml 삼각 플라스크에 넣고, 디클로로메탄 12 ml 및 무수 메탄올 3 ml을 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 교반하고, 진한 황산 0.25 g(2.5 mmol)을 한 방울씩 적가하였다. 상기 현탁액이 투명해진 후, 불용물들은 여과로 제거하였다. 여과액을 6시간 동안 교반한 후에 고체는 침전되지 않았다. 에탄올 10 ml을 첨가하여 다량의 백색 고체를 침전시켰다. 반응 혼합물을 추가 18 시간 동안 교반하고, 여과 및 건조하여 94.9 %의 수율로 백색 고체 1.17 g을 얻었다. 상기 생성물은 X-ray 및 DSC 스펙트럼을 연구하고 비교한 후에 결정형 Ⅱ으로 확인되었다.

실시예 5

(3aR,5s,6aS)-N-(3-메톡실-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-포름아미드 10 g (2.4 mmol)을 50 ml 삼각 플라스크에 넣고, 디클로로메탄 12 ml 및 무수 메탄올 3 ml을 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 교반하고, 진한 황산 0.25 g(2.5 mmol)을 한 방울씩 적가하였다. 상기 현탁액이 투명해진 후, 불용물들은 여과로 제거하였다. 여과액을 6시간 동안 교반한 후에 결정은 침전되지 않았다. 상기 용매에 에틸 아세테이트 5 ml을 첨가하여 다량의 백색 고체를 침전시켰다. 반응 혼합물을 추가 18 시간 동안 교반하고, 여과 및 건조하여 94.2 %의 수율로 백색 고체 1.16 g을 얻었다. 상기 생성물은 X-ray 및 DSC 스펙트럼을 연구하고 비교한 후에 결정형 Ⅱ으로 확인되었다.

실시예 6

(3aR,5s,6aS)-N-(3-메톡실-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-포름아미드 10 g (2.4 mmol)을 50 ml 삼각 플라스크에 넣고 디클로로메탄 12 ml 및 무수 메탄올 3 ml을 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 교반하고, 진한 황산 0.25 g(2.5 mmol)을 한 방울씩 적가하였다. 상기 현탁액이 투명해진 후, 불용물들은 여과로 제거하였다. 여과액을 6시간 동안 교반한 후에 고체는 침전되지 않았다. 아세톤 5 ml 첨가하여 다량의 백색 고체를 침전시켰다. 반응 혼합물을 추가 18 시간 동안 교반하고, 여과 및 건조하여 92.3 %의 수율로 백색 고체 1.14 g을 얻었다. 상기 생성물은 X-ray 및 DSC 스펙트럼을 연구하고 비교한 후에 결정형 Ⅱ으로 확인되었다.

실시예 7

(3aR,5s,6aS)-N-(3-메톡실-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-포름아미드 10 g (2.4 mmol)을 50 ml 삼각 플라스크에 넣고, 디클로로메탄 12 ml 및 무수 메탄올 3 ml을 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 교반하고, 진한 황산 0.25 g(2.5 mmol)을 한 방울씩 적가하였다. 상기 현탁액이 투명해진 후, 불용물들은 여과로 제거하고, 여과액을 농축 건조하여 무정형의 화학식 (I) 화합물을 얻었다. 상기 결과 샘플을 메탄올 5 ml에 첨가하고, 상기 혼합물을 20분 동안 환류 가열하고, 냉각시키고, 2시간 동안 교반하여 결정을 형전환(transformation)하고, 여과 및 건조하여 76.2 %의 수율로 백색 고체 942 mg을 얻었다. 상기 생성물은 X-ray 및 DSC 스펙트럼을 연구하고 비교한 후에 결정형 Ⅱ으로 확인되었다.

실시예 8

실시예 2의 실험 방법에 따라 (3aR,5s,6aS)-N-(3-메톡실-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-포름아미드 1.0 g (2.4 mmol)으로부터 무정형의 화학식 (I) 화합물을 제조하였다. 상기 결과 샘플에 에탄올 5 ml을 첨가하고, 혼합물이 투명해질 때까지 환류 가열하였다. 용액을 20분 추가 환류하고, 냉각시키고, 2시간 동안 교반하여 결정을 형전환하고, 여과 및 건조하여 82.3 %의 수율로 백색 고체 1.08 g을 얻었다. 상기 생성물은 X-ray 및 DSC 스펙트럼을 연구하고 비교한 후에 결정형 Ⅱ으로 확인되었다.

실시예 9

실시예 2의 실험 방법에 따라 (3aR,5s,6aS)-N-(3-메톡실-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-포름아미드 1.0 g (2.4 mmol)으로부터 무정형의 화학식 (I) 화합물을 제조하였다. 상기 결과 샘플에 이소프로판올 5 ml을 첨가하고, 혼합물이 투명해질 때까지 환류 가열하였다. 용액을 20분 추가 환류하고, 냉각시키고, 2시간 동안 교반하여 결정을 형전환하고, 여과 및 건조하여 85.0 %의 수율로 백색 고체 1.05 g을 얻었다. 상기 생성물은 X-ray 및 DSC 스펙트럼을 연구하고 비교한 후에 결정형 Ⅱ으로 확인되었다.

실시예 10

실시예 2의 실험 방법에 따라 (3aR,5s,6aS)-N-(3-메톡실-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-포름아미드 1.0 g (2.4 mmol)으로부터 무정형의 화학식 (I) 화합물을 제조하였다. 상기 결과 샘플에 에틸 아세테이트 5 ml을 첨가하고, 혼합물이 투명해질 때까지 환류 가열하였다. 용액을 20분 추가 환류하고, 냉각시키고, 2시간 동안 교반하여 결정을 형전환하고, 여과 및 건조하여 90.1 %의 수율로 백색 고체 1.11 g을 얻었다. 상기 생성물은 X-ray 및 DSC 스펙트럼을 연구하고 비교한 후에 결정형 Ⅱ으로 확인되었다.

실시예 11

실시예 2의 실험 방법에 따라 (3aR,5s,6aS)-N-(3-메톡실-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-포름아미드 1.0 g (2.4 mmol)으로부터 무정형의 화학식 (I) 화합물을 제조하였다. 상기 결과 샘플에 아세톤 5 ml을 첨가하고 혼합물을 투명해질 때까지 환류 가열하였다. 용액을 20분 추가 환류하고, 냉각시키고, 2시간 동안 교반하여 결정을 형전환하고, 여과 및 건조하여 91.5 %의 수율로 백색 고체 1.13 g을 얻었다. 상기 생성물은 X-ray 및 DSC 스펙트럼을 연구하고 비교한 후에 결정형 Ⅱ으로 확인되었다.

실시예 12

250 ml 의 단일-목 플라스크(one-necked flask)에 중국 특허출원번호 CN 201410529863.8의 방법에 따라 제조된 1.0 g (2.4 mmol)의 화학식 (I)의 화합물(결정형 I) 및 메탄올 100 ml을 넣고, 용액이 투명해질 때까지 환류 가열하고, 상기 용액을 추가 10분 환류하고 냉각하였다. 메탄올 약 90 ml를 감압 하에 증발 제거하고, 혼합물을 4시간 동안 상온에서 교반하고, 여과 및 건조하여 84.2 %의 수율로 백색 고체 842 mg을 얻었다. 상기 생성물은 X-ray 및 DSC 스펙트럼을 연구하고 비교한 후에 결정형 Ⅱ으로 확인되었다.

실시예 13

조명(4500 럭스), 가열(40℃, 60℃), 및 고 습도(RH 75%, RH 90%)의 조건들 하에서 안정성을 시험하기 위하여 실시예 1에서 제조한 결정형 Ⅱ 및 실시예 2에서 제조한 무정형 샘플을 공기 중에 편평하게 펼쳐두었다. 5일 및 10일의 샘플링 시기를 연구하였고, HPLC로 검출한 순도는 표 1에 나타내었다.

표 1. 화학식 (I)의 화합물의 결정형 Ⅱ 및 무정형 샘플의 안정성 비교

조명, 고온, 고습 조건들 하 안정성을 시험하기 위하여 화학식 (I)의 화합물의 결정형 Ⅱ 및 무정형 샘플을 공기 중에 편평하게 펼쳐둔 후, 안정성 연구 결과는 고 습도는 두 샘플들에 대하여 큰 영향을 끼치지 않았으나, 조명 및 고온 조건하에서는 결정형 Ⅱ의 안정성이 무정형 샘플의 안정성보다 훨씬 더 좋음을 보여주었다.

실시예 14

실시예 1에 따라 제조된 화학식 (I) 화합물의 결정형 Ⅱ를 분쇄, 가열 및 가압하였다. 결과는 결정형이 안정한 것을 나타내었고, 상세한 실험 결과는 하기 표 2에 나타내었다.

표 2. 화학식 (I) 화합물의 결정형 Ⅱ의 안정성 실험

Claims

(3aR,5s,6aS)-N-(3-메톡실-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-포름아미드 바이설페이트의 결정형 Ⅱ로서, 상기 결정은 Cu-Kα 방사선을 사용하여 얻어지고 2θ 각 및 평면간(interplanar) 거리에 의해 표시되는, 약 8.96 (9.87), 11.80 (7.50), 13.12 (6.74), 13.53 (6.54), 13.89 (6.37), 14.42 (6.14), 14.98 (5.91), 16.52 (5.36), 18.20 (4.87), 18.75 (4.73), 19.15 (4.63), 19.72 (4.50), 20.82 (4.26), 22.05 (4.03), 22.52 (3.95), 22.92 (3.88), 23.58 (3.77) 및 27.04 (3.30)에서 특징적인 피크들이 존재하는 도 1에 도시된 바와 같은, X-선 분말 회절 스펙트럼을 가짐을 특징으로 하는 결정형 Ⅱ.
하기의 단계들을 포함하는 제1항에 따른 (3aR,5s,6aS)-N-(3-메톡실-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-포름아미드 바이설페이트의 결정형 Ⅱ의 제조방법:
1) 임의의 결정형 또는 무정형의 (3aR,5s,6aS)-N-(3-메톡실-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-포름아미드를 적절한 양의 유기 용매에 용해시키고, 진한 황산을 한 방울씩 적가하여 결정을 침전시키거나, 또는 반용매(anti-solvent)를 첨가하여 결정을 침전시키거나; 또는 임의의 결정형 또는 무정형의 (3aR,5s,6aS)-N-(3-메톡실-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-포름아미드 바이설페이트의 고체를 가열 하에 적절한 양의 유기 용매에 용해시키고, 용액을 냉각하여 결정을 침전시키고, 상기 유기 용매는 3 또는 그 미만의 탄소 원자를 갖는 알코올, 케톤, 에스테르, 또는 상기 언급된 하나 이상의 용매 및 3 또는 그 미만의 탄소 원자를 갖는 할로겐화 탄화수소의 혼합 용매 중 어느 하나로부터 선택되고;
2) 상기 결정을 여과하고, 세척 및 건조시킨다.
제2항에 있어서, 단계 1)의 유기 용매는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 아세톤, 에틸 아세테이트, 또는 디클로로메탄/메탄올, 디클로로메탄/메탄올/에탄올, 디클로로메탄/메탄올/이소프로판올, 디클로로메탄/메탄올/에틸 아세테이트, 디클로로메탄/메탄올/아세톤이고, 바람직하게는 단일 용매는 메탄올이고, 혼합 용매는 디클로로메탄/메탄올/에탄올이고, 더 바람직하게는 상기 혼합 용매에서 부피비는 12:3:10인 것을 특징으로 하는 제조방법.
제1항에 따른 (3aR,5s,6aS)-N-(3-메톡실-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-포름아미드 바이설페이트의 결정형 Ⅱ 및 적어도 하나의 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물.
제4항에 있어서, (3aR,5s,6aS)-N-(3-메톡실-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-포름아미드 바이설페이트의 결정형 Ⅱ의 함량이 0.5 mg ~ 200 mg 임을 특징으로 하는 약학적 조성물.
제4항에 있어서, 약학적으로 허용가능한 담체가 락토스, 만니톨, 미결정 셀룰로오스, 크로스카멜로스 소듐, 소듐 카복시메틸 스타치, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스, 포비돈 및 마그네슘 스테아레이트 중 적어도 하나로부터 선택됨을 특징으로 하는 약학적 조성물.
JAK-관련 질병 치료용 약제의 제조에 있어서 제1항에 따른 결정형 Ⅱ 또는 제4항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 약학적 조성물의 용도.
류마티스(rheumatic) 및 류마티스성(rheumatoid) 관절염의 치료용 약제의 제조에 있어서 제1항에 따른 결정형 Ⅱ 또는 제4항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 약학적 조성물의 용도.