[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

CZ20031611A3 - 2-Butyl-3-{4-[3-(dibutylamino)propoxy]benzoyl}-5-nitrobenzofuran hydrochlorid a způsob jeho přípravy - Google Patents

2-Butyl-3-{4-[3-(dibutylamino)propoxy]benzoyl}-5-nitrobenzofuran hydrochlorid a způsob jeho přípravy Download PDF

Info

Publication number
CZ20031611A3
CZ20031611A3 CZ20031611A CZ20031611A CZ20031611A3 CZ 20031611 A3 CZ20031611 A3 CZ 20031611A3 CZ 20031611 A CZ20031611 A CZ 20031611A CZ 20031611 A CZ20031611 A CZ 20031611A CZ 20031611 A3 CZ20031611 A3 CZ 20031611A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
dibutylamino
propoxy
hydrochloride
benzoyl
butyl
Prior art date
Application number
CZ20031611A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ303489B6 (cs
Inventor
Michel Biard
Original Assignee
Sanofi-Synthelabo
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi-Synthelabo filed Critical Sanofi-Synthelabo
Publication of CZ20031611A3 publication Critical patent/CZ20031611A3/cs
Publication of CZ303489B6 publication Critical patent/CZ303489B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/80—Radicals substituted by oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C217/04—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C217/06—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted
    • C07C217/14—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C217/18—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring the six-membered aromatic ring or condensed ring system containing that ring being further substituted
    • C07C217/22—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring the six-membered aromatic ring or condensed ring system containing that ring being further substituted by carbon atoms having at least two bonds to oxygen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Vynález se týká, obecně, aminoalkoxybenzoyl derivátů ve formě soli, způsobu jejich přípravy a jejich použití jako syntetických meziproduktů.
Podstata vynálezu
Přesněji předmětem tohoto vynálezu je 2-butyl-3-{4-[3(dibutylamino)propoxy]benzoyl}-5-nitrobenzofuran hydrochlorid obecného vzorce I
dále odkazovaný jako „Sloučenina A hydrochlorid.
Bylo prokázáno, že tato sloučenina je zejména použitelná pro přípravu 2-butyl-3-{4-[3-(dibutylamino)propoxy]benzoyl}-5nitrobenzofuranu, a je dále odkazovaná jako „Sloučenina A
Tato sloučenina sama o sobě je široce použitelná jako meziprodukt pro přípravu různých produktů, zejména pro konečnou syntézu derivátů (aminoalkoxybenzoyl)benzofuranu, zejména 2-butyl-3-{4-[3-(dibutylamino)propoxy]benzoyl}-5-(methansulfonamido ) benzofuranu, běžně nazývaného dronedaron a jeho farmaceuticky použitelných solí.
Tento derivát (methansulfonamido)benzofuranu a jeho farmaceuticky použitelné sole jsou nárokovány v patentu EP 0471609, kde jsou nárokovány i jeho terapeutické aplikace. Tato sloučenina je zejména výhodná v kardiovaskulární oblasti, zejména jako antiarytmická látka.
Ve výše zmíněném patentu EP 0471609 je také uváděn způsob přípravy derivátů 3-[4-(aminoalkoxy)benzoyl]benzofuranu nebo -benzo[b]thiofenu připojením aminoalkoxybenzoylového řetězce na deriváty benzofuranu nebo benzo[b]thiofenu a při tomto postupu benzoylová skupina obsahuje v para poloze atom kyslíku chráněný methylovou skupinou, který se nejprve připojí na derivát benzofuranu nebo benzo[b]thiofenu, následným odstraněním chránící skupiny se regeneruje hydroxylová funkční skupina a nakonec se zavede požadovaný aminoalkylový řetězec.
Přesněji se tento postup aplikuje na přípravu Sloučeniny A, který se vyznačuje následující sekvencí stupňů:
a) reakci 2-butyl-5-nitrobenzofuranu s anisoylchloridem v přítomnosti chloridu ciničitého za podmínek FriedelCraftsovy reakce a hydrolýzu na 2-butyl-3-(4-methoxybenzoyl)5-nitrobenzofuran,
b) demethylaci takto vzniklé sloučeniny v přítomnosti 2,25 molárnich ekvivalentů chloridu hlinitého a hydrolýzu na 2-butyl-3-(4-hydroxybenzoyl)-5-nitrobenzofuran,
c) kondenzaci takto vzniklé sloučeniny s l-chlor-3(dibutylamino)propanem v přítomnosti uhličitanu draselného za vzniku požadované Sloučeniny A.
Avšak tento postup má určité nevýhody zejména vzhledem k používání chloridu hlinitého. Nevýhody tohoto postupu, zejména v průmyslovém měřítku spočívají ve značně velkém odpadním hydroxidu hlinitém, který se musí odstraňovat, aby se zabránilo problémům se znečišťováním což způsobuje, že postup • · ··· ·
•49 • · · · • · · · • ♦ · ♦ * · • · · je velmi nákladný. Navíc je třeba zabránit používání 2-butyl3-(4-methoxybenzoyl)-5-nitrobenzofuranu, který má mutagenní vlastnosti.
Konečně požadovaná sloučenina se podle tohoto třístupňového postupu připravuje v maximálním výtěžku pouze 60 %, vztaženo na 2-butyl-5-nitrobenzofuran.
Hledání vhodného průmyslového postupu pro přípravu Sloučeniny A z 2-butyl-5-nitrobenzofuranu za použití minimálního počtu syntetických stupňů a který by navíc odstranil použití chloridu hlinitého zůstává stále nesporně žádoucí.
J. Med. Chem., 1984, 27, 1057-1066, uvádí konvergentní metodu pro připojení aminobenzoylového řetězce na deriváty benzo[b]thiofenu bez použití stupně chránícího hydroxylovou funkční skupinu. Avšak tento postup také na straně 1064 uvádí použití chloridu hlinitého, v zejména vysokých množstvích, které se pohybují v řádech 9 molárních ekvivalentů.
Podle této metody se derivát benzo[b]thiofenu kondenzuje v organické fázi tvořené z dichlorethanu s hydrochloridem chloridu aminoalkoxybenzoyl derivátu a tato reakce se provádí v přítomnosti chloridu hlinitého. Po hydrolýze se hydrochlorid požadovaného derivátu 3-[4-(aminoalkoxy)benzoyl]benzo[b]thiofenu izoluje částečně z organické fáze a částečně z vodné fáze trojnásobnou extrakcí chloroformem a pak se nechá reagovat s hydroxidem sodným.
V souvislosti s pokrokem podle tohoto vynálezu byl tento postup aplikován na přípravu Sloučeniny A a byly použity následující stupně:
• reakci 2-butyl-5-nitrobenzofuranu s hydrochloridem 4—[3— (dibutylamino)propoxy]benzoyl chloridu v přítomnosti 9 molárních ekvivalentů chloridu hlinitého, přičemž tato reakce se provádí v organické fázi, • · * * · · · · • · · * ··# φ • * · · · · ··· · • · »«· · · ♦' · ·» fr • · · * · · · » • hydrolýzu, izolaci hydrochloridu Sloučeniny A a následnou reakce s hydroxidem sodným za vzniku požadované Sloučeniny A.
Avšak bylo nalezeno, že tento postup je nevhodný pro průmyslová měřítka, za prvé pro takto vzniklá značná množství hydroxidu hlinitého a za druhé pro nalezenou vysokou hladinu nečistot a tomu odpovídající nízký výtěžek požadované Sloučeniny A (20 až 30 %).
Ve skutečnosti bylo s překvapením nalezeno, že z výchozího 2-butyl-5-nitrobenzofuranu a použitím odpovídajících množství Lewisových kyselin při Friedel-Craftsově reakci se připraví hydrochlorid Sloučeniny A ve vysokém výtěžku, který je vyšší než 90 %, přičemž se hydrochlorid izoluje značně výhodnějším způsobem, protože se produkt prakticky nenalézá ve vodné fázi, jak by se očekávalo, ale v použité organické fázi což umožňuje nepoužívat několikanásobnou extrakci stejné vodné fáze, jak tomu bylo v předcházejícím postupu.
Navíc tento hydrochlorid se může použít daleko snadněji pro přípravu Sloučeniny A podle vynálezu s výtěžkem vyšším než 95 %.
Podle tohoto vynálezu se hydrochlorid Sloučeniny A připravuje reakcí 2-butyl-5-nitrobenzofuranu s hydrochloridem
4-[3-(dibutylamino)propoxy]benzoyl chloridu v organické fázi v přítomnosti Lewisovy kyseliny jako katalyzátoru a hydrolyzou za vzniku požadované sloučeniny, která se izoluje z organické fáze.
Reakce se provádí za podmínek Friedel-Craftsovy reakce, běžně při teplotě místnosti a v organické fázi složené z jednoho nebo z více rozpouštědel vybraných z halogenovaných nebo nehalogenovaných uhlovodíků, s výhodou alifatického, alicyklického nebo aromatického typu. Obecně se používají • Φ φφφφ * · 9 * · Φ φ » * * ♦ · Φ Φ Φ ΦΦ φ • Φ ΦΦΦ φ φ φ φ Φ φ φ • · · 9 9 9 9 9
Φ Φ
Φ Φ Φ Φ
Φ Φ ♦ halogenované uhlovodíky, s výhodou chlorované uhlovodíky alifatického, alicyklického nebo aromatického typu, jako je například dichlormethan, dichlorethan nebo chlorbenzen.
Navíc jako Lewisova kyselina se může použít chlorid hlinitý, chlorid zinečnatý, bortrifluorid, chlorid ciničitý, chlorid titaničitý nebo s výhodou chlorid železitý. Tyto Lewisovy kyseliny se mohou použít v množstvích nepřevyšujících 3 molární ekvivalenty, zejména se používají v množstvích 2 až 3 molárních ekvivalentů, s výhodou 2,5 molárních ekvivalentů.
Konečně, hydrochlorid 4-[3-(dibutylamino)propoxy]benzoyl chloridu se používá v mírném kvantitativním přebytku, jako například v množství od 1,0 do 1,3 molárních ekvivalentů.
Tento hydrochlorid chloridu je novým produktem stejně tak jako ostatní sloučeniny týkající se přípravy hydrochloridu Sloučeniny A.
Patent EP 0471609 však uvádí v příkladu 28 jako jediný případ sloučeniny l-chlor-4-{3-[di-(n-butyl)amino]propoxy}benzoyl hydrochlorid pro přípravu hydrogenoxalátu 2-(n-butyl)3-{4-[3-di(n-butyl)amino)propoxy]benzoyl}-7-karbethoxyindolizinu.
Jiným předmětem tohoto vynálezu jsou benzoyl deriváty obecného vzorce II
-ÍV R~C ^~Q~ (CH2)3—Ν(Ο4Η9-η)2 :n:
a jejich hydrochloridy, ve kterých R znamená atom chloru nebo skupinu -OR1, kde R1 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, s výjimkou l-chlor-4-{3-[di-(n-butyl)amino]propoxy[benzoyl hydrochloridu, jako nových průmyslových ♦ 0 00 ♦ * 0 0 «
0 0 0 ·
0 0 0 0 0 0 • · 0 9
0
0 » 000 0 0
0 • 0 0000 produktů pro použití zejména jako syntetických meziproduktů, například pro přípravu hydrochloridu Sloučeniny A.
Jako příklady je možno uvést • hydrochlorid 4-[3-(dibutylamino)propoxy]benzoové kyseliny • hydrochlorid 4-[3-(dibutylamino)propoxy]benzoyl chloridu • methyl-4-[3-(dibutylamino)propoxy]benzoát.
Vynález se také týká způsobu přípravy sloučenin obecného vzorce II výše.
Hydrochlorid 4-[3-(dibutylamino)propoxy]benzoyl chloridu a ostatní sloučeniny obecného vzorce II se mohou připravit následujícím sledem reakcí:
a) l-dibutylamino-3-chlorpropan se nechá reagovat s alkyl-p-hydroxybenzoátem s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, například s methyl-p-hydroxybenzoátem v přítomnosti bazického činidla, jako je uhličitan alkalického kovu, například uhličitan draselný, za vzniku alkyl-4-[3-(dibutylamino)propoxy]benzoátu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, například methyl-4-[3(dibutylamino)propoxy]benzoátu,
b) takto získaný ester se zmýdelní v přítomnosti hydroxidu alkalického kovu, například hydroxidu sodného , načež se takto vzniklá sůl nechá reagovat s kyselinou chlorovodíkovou a získá se hydrochlorid 4-[3(dibutylamino)propoxy]benzoové kyseliny,
c) takto připravený hydrochlorid se pak nechá reagovat s chloračním činidlem, například thionylchloridem za vzniku požadované sloučeniny.
Jak bylo uvedeno výše hydrochlorid Sloučeniny A je meziproduktem pro přípravu Sloučeniny A.
Dalším předmětem tohoto vynálezu je proto příprava Sloučeniny A reakcí odpovídajícího hydrochloridu s bazickým
44 • « * 4 • · 4 4
4 4444 • · 4 «4 ·· 44
4 · • 4 444
4 4 4
4 « 4 ««
4 4
4 4
4 4 4
4 4 *
4» činidlem, jako je hydroxid alkalického kovu, například s hydroxidem sodným, nebo s uhličitanem alkalického kovu nebo s hydrogenuhličitanem alkalického kovu, za vzniku požadované sloučeniny. Reakce se s výhodou provádí použitím hydrogenuhličitanu alkalického kovu, jako je hydrogenuhličitan sodný.
Podle výhodného provedení tohoto vynálezu se Sloučenina A připravuje bez izolace hydrochloridu vzniklého jako meziprodukt, to je ve stejném prostředí ve kterém se tento hydrochlorid připravuje.
Proto podle alternativní formy tohoto vynálezu se sloučenina A připravuje postupem ve kterém v organické fázi složené z jednoho nebo z více rozpouštědel vybraných z halogenovaných nebo nehalogenovaných uhlovodíků nechá reagovat 2-butyl-5-nitrobenzofuran s hydrochloridem 4-[3(dibutylamino)propoxy]benzoyl chloridu v přítomnosti maximálně 3 molárních ekvivalentů Lewisovy kyseliny jako katalyzátoru a směs se pak hydrolyzuje za vzniku hydrochloridu Sloučeniny A jako meziproduktu a bez izolace, přičemž produkt zůstává v organické fázi se tento nechá reagovat s bazickým činidlem a získá se požadovaná Sloučenina A.
Tato metoda je zejména výhodná protože umožňuje získat Sloučeninu A přímo z 2-butyl-5-nitrobenzofuranu bez jakékoli izolace syntetického meziproduktu, přičemž reakce probíhá ve vysokých výtěžcích, které jsou kolem 97 %, vztaženo na výchozí nitroderivát.
Jak bylo uvedeno výše, hydrochlorid Sloučeniny A se může používat pro přípravu dronedaronu a jeho farmaceuticky použitelných solí.
Vynález se proto také týká hydrochloridu Sloučeniny A jako meziproduktu při konečné syntéze dronedaronu a jeho farmaceuticky použitelných solí.
• · ♦· ♦ 9 9 9
9 9 9
9 999
9 9
9 9 9
9 9
9 9 99
9 9
9 9
9 9 9
9999
Například, tato sloučenina a její sole se mohou připravit ze Sloučeniny A, jako výchozího materiálu, která se sama připraví z odpovídajícího hydrochloridu, za použití postupu, který se skládá z následujícího sledu reakcí:
a) v organické fázi složené z jednoho nebo více rozpouštědel vybraných ze skupiny zahrnující halogenované nebo nehalogenované uhlovodíky, se 2-butyl-5-nitrobenzofuran nechá reagovat s hydrochloridem 4—[3— (dibutylamino)propoxy]benzoyl chloridu v přítomnosti maximálně 3 molárních ekvivalentů Lewisovy kyseliny jako katalyzátoru, reakční směs hydrochloridu Sloučeniny A izolace se produkt, který se hydrolyzuje za vzniku jako meziproduktu a bez zůstává v organické fázi, nechá reagovat s bazickým činidlem za vzniku Sloučeniny
A,
b) takto získaná Sloučenina A se hydrogenuje v přítomnosti vhodného katalyzátoru, jako je kysličník platičitý, a získá se tak 5-amino-2-butyl-3-{4-[3(dibutylamino)propoxy]benzoyl}benzofuran,
c) takto získaný derivát 5-aminobenzofuranu se nechá reagovat s methansulfonylchloridem nebo anhydridem methansulfonové kyseliny v přítomnosti akceptoru kyseliny, jako je triethylamin, a získá se dronedaron, který se případně nechá reagovat s organickou nebo anorganickou kyselinou na farmaceuticky použitelnou sůl této sloučeniny.
Výše uvedené stupně c) a d) jsou známé a byly uvedeny ve výše uvedeném patentu EP 0471609.
Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech, které však vynález žádným způsobem neomezují.
V těchto příkladech používané zkratky mají následující významy:
• · φ φ • φ φ φ φ φ φφφφ • · φ ** φφ φ φ φ φ φφφφ φ φ φ φ φ φ φ φ φφ Φ·*· φ φ φ φφφ • φ φ φ φ · φ φ φφ φφ
NMR: nukleární magnetická rezonance
HPLC: vysokotlaká kapalinová rezonance
Příklady provedení vynálezu
Příprava
A. l-Dibutylamino-3-chlorpropan
288,4 g (3,392 mol) 20 % vodného amoniaku se umístí do 1 litrového reaktoru a pak se během 10 minut a při teplotě místnosti (22°+/-2° C) přidá 618 g (1,696 mol) hydrochloridu 1dibutylamino-3-chlorpropanu (66,5 %) . Reakční směs se míchá 45 minut při teplotě místnosti, načež se fáze nechají usadit po dobu 30 minut. Spodní vodná fáze (pH = 11) se oddělí a organická fáze se při teplotě místnosti promyje 300 ml deionizované vody. Reakční směs se míchá 30 minut, fáze se oddělí usazením po dobu 30 minut a spodní vodná fáze (pH = 9) se odstraní.
Tímto způsobem se získá 346,3 g požadované sloučeniny. Výtěžek : 99,4 %.
Příklad 1
Methyl-4-[3-(dibutylamino)propoxy]benzoát
200 g (1,3 mol) methyl-p-hydroxybenzoátu a 1,6 1 Ν,Νdimethylformamidu se umístí do kulaté 2 1 baňky. Směs se míchá a přidá se 232 g (1,66 mol) uhličitanu draselného. Reakční směs se zahřeje na 100° C a během 10 minut se přidá 1dibutylamino-3-chlorpropan připravený ve stupni A výše. Reakční směs se zahřívá 1 hodinu na 100° C +/- 2° C, načež se ochladí na 25°C. Anorganické sole se odfiltrují a promyjí dvakrát 50 ml Ν,Ν-dimethylformamidu a filtrát se zahustí na rotační odparce při teplotě 85°C a tlaku 0,6 kPa.
• 44 ·· «««·
44« • · 4 • · 4 • · 4 4
44
Tímto způsobem se získá 472,7 g požadovaného produktu ve formě čirého žlutého oleje.
Čistota (HPLC)
Požadovaná sloučenina: 99,7 %
Methyl-p-hydroxybenzoát: 0,1 %
NMR spektrum (300 MHz) rozpouštědlo: CDC13 koncentrace: 40 mg/ml teplota analýzy: 300 K
„Me znamená methylovou skupinu
4« • · 9 · 9 • 999 9 9 9
9· · 9 · 9 e • 9 9 9 9 9 9
99 99 9·
Chemické posuny δ +/- 0,01 ppm Multiplicita Integrace Kopulační konstanty (J) +/- 0, 5 Hz Přiřazení
7, 97 dublet 2 3Jh«h =9,0 H(2) a H(2')
6, 90 dublet 2 3JHkH =9,0 H (3) a H (3 ' )
4,06 triplet 2 3Jh»h — 6,5 OCH2 (5)
3,87 singlet 3 och3
2,57 triplet 2 3Jh«h = 7,0 CH2 (7)
2,40 triplet 4 = 7,0 CH2 (8) a CH2 (8')
1,90 kvintet 2 3J,vh =7,0 CH2 (6)
1,39 multiplet (deformovaný kvintet) 4 - CH2 (9) a CH2 (9')
1,28 mutiplet deformovaný sextet 4 3 Jimi = 7,0 CH2 (10) a CH2 (10')
0, 87 triplet 6 3 Jh»h = 7,0 CH3 (11) a CH3 (11')
Příklad 2
Hydrochlorid 4-[3-(dibutylamino)propoxy]benzoové kyseliny
436,3 g methyl-4-[3-(dibutylamino)propoxy]benzoátu a 1,092 methanolu se zavede do 2 litrové kulaté baňky. Reakční směs se míchá a během asi 5 minut se přidá 360 g (1,8 mol) 20 % hydroxidu sodného.
• * ·· ·· ·· ·» ·. • *·· · · · » • · · · · · »·· · • ······ · · · · · • · · · · · · · ·· ·· ·* ·♦
Reakční směs se během asi 30 minut zahřeje na 65°C a udržuje se na této teplotě asi 2 hodiny. Reakční směs se pak ochladí na 30°C a zahustí na rotačním odpařováku (teplota lázně 30°C, tlak 4 kPa) . Získá se tak 937 g odparku, který se zředí přidáním 2,8 1 deionizované vody. Roztok se ochladí na 10°C +/- 2°C a aniž by překročila teplota 20°C se přidává 260 ml (asi 3 mol) 36 % kyseliny chlorovodíkové.
Po prokázání, že pH je nižší než 1 se suspenze ochladí na 10°C +/- 2°C. Tato teplota se udržuje 30 minut, vzniklé krystaly se odfiltrují a filtrační koláč se promyje dvakrát 200 ml deionizované vody, načež se vysuší ve větrané sušárně při teplotě 50°C do konstantní váhy (24 hodin).
Tímto způsobem se získá 416,2 g požadované sloučeniny ve formě prášku.
Výtěžek 100 %.
Čistota HPLC
Požadovaná sloučenina: 99,5 %
Methyl-4-[3-(dibutylamino)propoxy]benzoát: 0, 1 %
NMR spektrum (300 MHz)
Rozpouštědlo: CDCI3
Koncentrace: 40 mg/ml
Teplota analýzy: 300 K
• 9 9 9 99 ·* ····
Chemické posuny δ +/- 0,01 ppm Multiplicita Integrace Kopulační konstanty (K) +/- 0,5 Hz Přiřazení
11,76 a 10, 31 2 široké singlety 2 - NH+ a COOH
7,93 dublet 2 3 Jh«h — 8,5 H(2) a H(2')
6, 81 dublet 2 3 Jii«h = 8,5 H(3) a H(3')
4,10 triplet 2 3Jh«h — 5,5 OCH2 (5)
3,26 multiplet 2 - CH2 (7)
3, 04 multiplet 4 CH2 (8) a CH2 (8')
2,38 multiplet 2 CH2 (6)
1,78 multiplet 4 CH2 (9) a ch2 (9')
1,37 sextet) 4 - CH2 (10) a CH2 (10')
0, 93 triplet 6 CH3 (11) a CH3 (11')
Příklad 3
Hydrochlorid 4-[3-(dibutylamino)propoxy]benzoyl chloridu
63,3 g (0,184 mol) hydrochloridu 4-[3-(dibutylamino)propoxy]benzoové kyseliny, 300 ml chlorbenzenu a 2 kapky Ν,Νdimethylformamidu se umístí do kulaté baňky a během 45 minut se přidává v inertní atmosféře 43,8 g (0,368 mol) thionyl14
·· ···· chloridu. Reakční směs se udržuje 1 hodinu na 85°C +/- 1°C, načež se přidá asi 115 g směsi chlorbenzenu a thionylchlorid se postupně oddestilovává za postupně se zvyšujícího se va kua.
Tímto způsobem se získá požadovaná sloučenina ve formě prášku a hrudek, které jsou světle žluté.
NMR spektrum rozpouštědlo: CDC13 koncentrace: 40 mg/ml teplota analýzy: 300 K
ΦΦ • · 1 φ φ · « φ φ · φφ φφφ » *· ·· • Φ Φ
Φ Φ ΦΦΦ • · Φ Φ · • ® « Φ ·· ΦΦ φφ ·*«φ • Φ
Φ 1 • φ φ φ ·· •
φ φ · φφ
Chemické posuny δ +/- 0,01 ppm Multiplicita Integrace Kopulační konstanty (L) +/- 0, 5 Hz Přiřazení
12,19 široký sínglet 1 - NH+
8,03 dublet 2 3JHkH =9,0 H(2) a H(2')
6, 91 dublet 2 3Jh»h — 9,0 H(3) a H(3' )
4,18 triplet 2 3Jh«h = 5,5 OCH2 (5)
3,21 multiplet 2 - CH2 (7)
3, 02 multiplet 4 CH2 (8) a CH2 (8')
2,42 multiplet 2 CH2 (6)
1,79 multiplet 4 CH2 (9) a CH2 (9')
1,38 sextet 4 - CH2 (10) a CH2 (10')
0, 95 triplet 6 CH3 (11) a CH3 (11')
Příklad 4
Hydrochlorid 2-butyl-3-{4-[3-(dibutylamino)propoxy]benzoyl}-5nitrobenzofuranu
Hydrochlorid 4-[3-(dibutylamino)propoxy]benzoyl chloridu připravený v předcházejícím příkladu 3 se zavede do kulaté baňky a pak se přidá 35,1 g (0,160 mol) 2-butyl-5nitrobenzofuranu. Reakční směs se ochladí na teplotu mezi 0°C ·· »· *· ·»·« • · · 4 4 ·
4 444 4 4 · ·· ·· ··· V 4
O * · 4 • · ♦·· z- · » ·
ΙΟ ·* ·· a 3°C a pak se za kontinuálního chlazení v lázni ledu a methanolu přidává 66,9 g (0,4 mol) chloridu železitého. Teplota se udržuje 1 hodinu a 30 minut na 20°C až 22°C, načež se reakční směs hydrolyzuje přidáním 400 ml deionizované vody, přičemž se teplota udržuje mezi 20°C a 25°C. Směs se rozdělí 30 minutovým stáním a vrchní vodná fáze se odstraní. Organická fáze se pak pětkrát promyje 300 ml deionizované vody.
Tímto způsobem se získá požadovaná sloučenina ve formě olej e.
Výtěžek: přibližně 98 %.
Příklad 5
2-Butyl-3-{4 —[3 —(dibutylamino)propoxy]benzoyl}-5-nitrobenzofuran
126,6 g (0,368 mol) hydrochloridu 4-[3-(dibutylamino)propoxy]benzoové kyseliny 600 ml chlorbenzenu a 3 kapky Ν,Νdimethylformamidu se zavedou do 1 litrové kulaté baňky, v inertní atmosféře se přidá během asi 45 minut 87,6 g (0,736 mol) thionylchloridu. Reakční směs se udržuje 1 hodinu na 85°C +/- 1°C a připraví se tak hydrochlorid 4-[3-(dibutylamino) propoxy] benzoyl chloridu, načež se směs chlorbenzenu a thionylchloridu oddestiluje v postupně se zvyšujícím vakuu. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti (20°C až 22°C, načež se přidá 2-butyl-5-nitrobenzofuran. Reakční směs se ochladí na teplotu mezi 0°C a 3°C, načež se za kontinuálního chlazení v lázni ledu a methanolu přidá 133,8 g (0,8 mol) chloridu železitého.
Teplota se zvýší přibližně na 20°C a udržuje se na této hodnotě (20°C až 22°C) 1 hodinu třicet minut. Reakční směs se hydrolyzuje přidáním 800 ml deionizované vody, přičemž teplota se udržuje mezi 20°C a 25°C. Směs se nechá usadit 30 minut a vrchní vodná fáze se odstraní.
4 4 4
44 • ·
Organická fáze obsahující takto vzniklý hydrochlorid 2butyl-3-{4 —[3—(dibutylamino)propoxy]benzoyl}-5-nitrobenzofuranu se pak pětkrát promyje 600 ml deionizované vody. Pak se šestkrát promyje 600 ml deionizované vody obsahující 50 g (0,595 hydrogenuhličitanu sodného tak, aby se uvolnila požadovaná sloučenina. Chlorbenzen se oddestiluje na rotačním odpařováku (teplota lázně 35°C, tlak 1,3 kPa)
Tímto způsobem se připraví 192 g požadované sloučeniny Výtěžek: přibližně 95 %
Čistota (HPLC)
Požadovaná sloučenina: 98,3 %
4-[3-(Dibutylamino)propoxy]benzoová kyselina: 0,9 %
Test: 80 až 82 %
Příklad 6
Dronedaron hydrochlorid
A. 5-Amino-2-butyl-3-{4-[3-(dibutylamino)propoxy]benzoyl}benzofuran
Směs 20,4 g (0,04 mol) 2-butyl-3-{4-[3-(dibutylamino)propoxy]benzoyl}-5-nitrobenzofuranu, připraveného v příkladu 5, 200 ml ethanolu a 0, 6 g kysličníku platičitého se míchá v zařízení pro hydrogenaci za tlaku 3,44 x 105 Pa vodíku. Jakmile tlak dosáhne 2,73 x 105 Pa se reakce přeruší, což vyžaduje asi 20 minut.
Tímto způsobem se připraví 5-amino-2-butyl-3-{4-[3(dibutylamino)propoxy]benzoyl(benzofuran
Výtěžek: 98,4 %
Čistota (HPLC): 95,28 %
B. Dronedaron
Roztok 17,6 g (0,154 mol) methansulfonylchloridu v 375 ml dichlormethanu se přikape k roztoku 68,3 g (0,15 mol)
sloučeniny připravené v předcházejícím odstavci A a 23,6 g (0,23 mol) triethylaminu v 750 ml dichlormethanu. Reakční směs se míchá 20 hodin, načež se nalije do 500 ml vody. Fáze se oddělí usazením a organická fáze se promyje vodou a odpaří k suchu. Takto získaný surový produkt (79,5 g; surový výtěžek: 100 %) se čistí chromatografií na sloupci silikagelu (eluce ethylacetátem).
Tímto způsobem se získá 48 g čistého dronedaronu.
Výtěžek: 61,6 %.
Zpracováním s hexanem poskytne takto získaný produkt frakci 44 g v krystalickém stavu (čistota podle HPLC: 96,1 % a frakci 4 g v krystalickém stavu (čistota podle HPLC 99 %). Výtěžek: 65,3 %.
C. Dronedaron hydrochlorid g dronedaronu se rozpustí v 40 ml bezvodého ethylacetátu. Za míchání se pak přidává kyselina chlorovodíková v ethyletheru až se dosáhne pH 3. Po několika minutách se počíná vylučovat hydrochlorid. Po 75 minutách se produkt odfiltruje a získá se 2,03 g bílého produktu.
T.t.: 143°C (aceton)
PATENTOVÉ • · » · • · · · • · »·· • · · » · fr · • » · · ·· ···· • · · · · fr • ···· · fr · • ♦· ··· · e • · · · · ·· · • · ·· ·· ·· ři/ λοού-'/όΜ

Claims (16)

1. 2-Butyl-3-{4-[3-(dibutylamino)propoxy]benzoyl}-5nitrobenzofuran hydrochlorid vzorce I
2. Benzoylový derivát obecného vzorce II
O
R—C (CH2)3-N(C4H9-n)2 :n;
a jeho hydrochlorid, ve kterém R znamená atom chloru nebo skupinu -OR1 kde R1 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, s výjimkou l-chlor-4-[3-(di(n-butyl)amino)propoxy]benzoyl hydrochloridu.
3. Hydrochlorid 4-[3-dibutylamino)propoxy]benzoové kyseliny.
4. Methyl-4-[3-dibutylamino)propoxy]benzoát.
5. Způsob přípravy 2-butyl-3-{4-[3-(dibutylamino)propoxy]benzoyl}-5-nitrobenzofuran hydrochloridu, vyznačující se tím, že se v organické fázi složené • 9 • «
9 9« 9 9 z jednoho nebo více rozpouštědel vybraných ze skupiny zahrnující halogenované nebo nehalogenované uhlovodíky, nechá reagovat 2-butyl-5-nitrobenzofuran s hydrochloridem 4—[3— (dibutylamino)propoxy]benzoyl chloridu v přítomnosti maximálně 3 molárních ekvivalentů Lewisovy kyseliny jako katalyzátoru, a pak se hydrolyzuje za vzniku požadované sloučeniny, která se izoluje z organické fáze.
6. Způsob přípravy 2-butyl-3-{4-[3-(dibutylamino)~ propoxy]benzoyl}-5-nitrobenzofuranu vyznačující se tím, že se hydrochlorid 2-butyl-3-{4-[3-(dibutylamino)propoxy]benzoyl}-5-nitrobenzofuranu nechá reagovat s bazickým činidlem a získá se tak požadovaná sloučenina.
7. Způsob přípravy 2-butyi-3-{4-[3-(dibutylamino)propoxy]benzoyl}-5-nitrobenzofuranu vyznačující se tím, že se v organické fázi sestávající se z halogenovaných nebo nehalogenovaných uhlovodíků nechá reagovat 2-butyl-5nitrobenzofuran s hydrochloridem 4-[3-(dibutylamino)propoxy]benzoyl chloridu, přičemž reakce se provádí v přítomnosti maximálně 3 molárních ekvivalentů Lewisovy kyseliny a následující hydrolyzou se připraví jako meziprodukt hydrochlorid 2-butyl-3-{4-[3-(dibutylamino)propoxy]benzoyl}-5nitrobenzofuranu a bez izolace produktu, který se nalézá v organické fázi se tento nechá reagovat s bazickým činidlem a získá se požadovaná sloučenina.
8. Způsob přípravy dronedaronu a jeho farmaceuticky použitelných solí, vyznačující se tím, že
a) v organické fázi složené z jednoho nebo více rozpouštědel vybraných ze skupiny zahrnující halogenované nebo nehalogenované uhlovodíky, se 2-butyl-5-nitrobenzofuran • * · · · · nechá reagovat s hydrochloridem 4-[3-(dibutylamino)propoxy]benzoyl chloridu v přítomnosti maximálně 3 molárních ekvivalentů Lewisovy kyseliny jako katalyzátoru, reakční směs se hydrolyzuje za vzniku hydrochloridu 2-butyl-3-{4-[3(dibutylamino)propoxy]benzoyl·}-5-nitrobenzofuranu jako meziproduktu a bez izolace tohoto produktu nacházejícího se v organické fázi, se nechá reagovat s bazickým činidlem za vzniku 2-butyl-3-{4-[3-(dibutylamino)propoxy]benzoyl}-5-nitrobenzofuranu,
b) takto získaná sloučenina se hydrogenuje v přítomnosti vhodného katalyzátoru, jako je kysličník platičitý, a získá se 5-amino-2-butyl-3-{4-[3-(dibutylamino)propoxy]benzoyl}benzofuran,
c) takto získaný derivát 5-aminobenzofuranu se nechá reagovat s methansulfonylchloridem nebo anhydridem methansulfonové kyseliny v přítomnosti akceptoru kyseliny, a získá se dronedaron, který se případně nechá reagovat s organickou nebo anorganickou kyselinou na farmaceuticky použitelnou sůl této sloučeniny.
9. Způsob podle nároků 5, 7 nebo 8, vyznačuj i c í se t í m, že organická fáze je složena z jednoho nebo více rozpouštědel vybraných ze skupiny zahrnující halogenované uhlovodíky alifatického, alicyklického nebo aromatického typu.
10. Způsob podle nároků 5, 7 nebo 8, vyznačující se tím, že Lewisova kyselina je vybrána ze skupiny zahrnující chlorid hlinitý, chlorid zinečnatý, fluorid boritý, chlorid ciničitý, chlorid titaničitý, chlorid železitý a jejich směsi.
11. Způsob podle nároků 5, 7, 8 nebo 10, vyzná » · iii ► · · «
I · · ι • · · · čující se tím, že se jako Lewisova kyselina použije chlorid železitý.
12. Způsob podle jednoho z nároků 5, 7, 8, 10 nebo
11, vyznačující se tím, že se Lewisova kyselina použije v poměru 2 až 3 molárních ekvivalentů.
13. Způsob podle jednoho z nároků 5, 7 nebo 8, v y značující se tím, že hydrochlorid 4—[3— (dibutylamino)propoxy]benzoyl chloridu se použije v množstvích od 1 do 1,3 molárních ekvivalentů.
14. Způsob podle jednoho z nároků 5, 7 nebo 8, v y značující se tím, že se jako bazické činidlo použije hydrogenuhličitan sodný nebo hydroxid sodný.
15. Způsob pro přípravu hydrochloridu
4-[3-(dibutylamino)propoxy]benzoyl chloridu vyznačuj ίο i se t i m, že se
a) l-dibutylamino-3-chlorpropan nechá reagovat s alkylp-hydroxybenzoátem s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části v přítomnosti bazického činidla, za vzniku alkyl-4-[3-(dibutylamino) propoxy]benzoátu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části,
b) takto vzniklý ester se zmýdelní v přítomnosti hydroxidu alkalického kovu, načež se vzniklá sůl nechá reagovat s kyselinou chlorovodíkovou za vzniku hydrochloridu 4-[3-(dibutylamino) propoxy] benzoové kyseliny,
c) takto vzniklý hydrochlorid se nechá reagovat s chloračním činidlem za vzniku požadované sloučeniny.
16. Způsob podle nároku 15, vyznačuj ící se t i m, že se jako alkyl-p-bydroxubenzoát s 1 až 4 atomy uhlíku použije methyl-p-hydroxybenzoát.
CZ20031611A 2000-12-11 2001-12-10 Zpusob prípravy hydrochloridu 2-butyl-3-{4-[3-(dibutylamino)propoxy]benzoyl}-5-nitrobenzofuranu CZ303489B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0016069A FR2817865B1 (fr) 2000-12-11 2000-12-11 Derive aminoalkoxybenzoyle sous forme de sel, son procede de preparation et son utilisation comme intermediaire de synthese

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ20031611A3 true CZ20031611A3 (cs) 2003-08-13
CZ303489B6 CZ303489B6 (cs) 2012-10-17

Family

ID=8857481

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20031611A CZ303489B6 (cs) 2000-12-11 2001-12-10 Zpusob prípravy hydrochloridu 2-butyl-3-{4-[3-(dibutylamino)propoxy]benzoyl}-5-nitrobenzofuranu

Country Status (21)

Country Link
US (1) US6846936B2 (cs)
EP (1) EP1351907B1 (cs)
JP (2) JP4437004B2 (cs)
CN (2) CN1295200C (cs)
AR (1) AR035663A1 (cs)
AT (1) ATE345319T1 (cs)
AU (1) AU2002217227A1 (cs)
BR (1) BR0116065B1 (cs)
CA (1) CA2429268C (cs)
CZ (1) CZ303489B6 (cs)
DE (1) DE60124587T2 (cs)
DK (1) DK1351907T3 (cs)
ES (1) ES2276741T3 (cs)
FR (1) FR2817865B1 (cs)
HK (1) HK1055944A1 (cs)
HR (1) HRP20030471B1 (cs)
HU (1) HUP0500981A3 (cs)
MX (1) MXPA03005223A (cs)
PL (1) PL206029B1 (cs)
SK (1) SK287770B6 (cs)
WO (1) WO2002048078A1 (cs)

Families Citing this family (47)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI356054B (en) * 2004-03-31 2012-01-11 Activus Pharma Co Ltd Quaternary ammonium compound, producing method the
GB0719180D0 (en) * 2007-10-02 2007-11-14 Cambrex Karlskoga Ab New process
FR2930149B1 (fr) * 2008-04-17 2011-02-18 Sanofi Aventis Association de dronedarone avec au moins un diuretique, son application en therapeutique
US8410167B2 (en) * 2008-04-17 2013-04-02 Sanofi Use of dronedarone for the preparation of a medicament for use in the prevention of cardiovascular hospitalization or of mortality
EP2116239A1 (en) * 2008-04-29 2009-11-11 Sanofi-Aventis Method for managing the risks associated with an increase in serum creatinine during dronedarone treatment
EP2246341A1 (en) 2009-01-23 2010-11-03 Lonza Ltd. Process for preparing 2-Alkyl-3-aroyl-5-nitro-benzofurans
EP2417099B1 (en) * 2009-04-08 2015-12-23 Cambrex Karlskoga AB New process for preparing hydroxylamines and medicaments
UY32656A (es) 2009-05-27 2010-12-31 Sanofi Aventis Procedimiento para producir benzofuranos
TW201111354A (en) 2009-05-27 2011-04-01 Sanofi Aventis Process for the production of Dronedarone intermediates
CN101993427B (zh) * 2009-08-26 2012-10-10 成都伊诺达博医药科技有限公司 一种制备决奈达隆的方法
HUP0900759A2 (en) 2009-12-08 2011-11-28 Sanofi Aventis Novel process for producing dronedarone
HUP1000010A2 (en) 2010-01-08 2011-11-28 Sanofi Sa Process for producing dronedarone
IT1398317B1 (it) * 2010-02-23 2013-02-22 Chimico Internaz Spa Lab Nuovo procedimento per la preparazione del dronedarone.
FR2957079B1 (fr) 2010-03-02 2012-07-27 Sanofi Aventis Procede de synthese de derives de cetobenzofurane
EP2371824A1 (en) * 2010-03-08 2011-10-05 Ratiopharm GmbH Crystalline dronedarone salts
FR2958290B1 (fr) 2010-03-30 2012-10-19 Sanofi Aventis Procede de preparation de derives de sulfonamido-benzofurane
FR2958291B1 (fr) 2010-04-01 2013-07-05 Sanofi Aventis Procede de preparation de derives d'amino-benzofurane
HUP1000330A2 (en) * 2010-06-18 2011-12-28 Sanofi Sa Process for the preparation of dronedarone and the novel intermediates
US8602215B2 (en) 2010-06-30 2013-12-10 Sanofi Methods for reducing the risk of an adverse dronedarone/beta-blockers interaction in a patient suffering from atrial fibrillation
WO2012004658A2 (en) 2010-07-09 2012-01-12 Frichem Private Limited Process for preparation of n-[2-butyl-3-[4-[3-(dibutylamino)propoxy]benzoyl]-5-benzofuranyl]methanesulfonamide, acid addition salts and product thereof
WO2012007959A1 (en) * 2010-07-16 2012-01-19 Glenmark Generics Limited Process for preparing dronedarone
FR2962731B1 (fr) 2010-07-19 2012-08-17 Sanofi Aventis Procede de preparation de derives d'amino-benzoyl-benzofurane
FR2963006B1 (fr) 2010-07-21 2013-03-15 Sanofi Aventis Procede de preparation de derives de nitro-benzofurane
HUP1000386A2 (en) 2010-07-22 2012-05-29 Sanofi Sa Novel process for producing dronedarone
WO2012032545A1 (en) * 2010-09-08 2012-03-15 Cadila Healthcare Limited Processes for preparing dronedarone and its intermediates
EP2447256A1 (en) * 2010-10-21 2012-05-02 Laboratorios Lesvi, S.L. Process for obtaining dronedarone
CN102070578B (zh) * 2011-01-19 2015-10-14 上海医药工业研究院 2-正丁基-3-(4-(3-二正丁基氨基丙氧基)苯甲酰基)-5-烷酰基氨基苯并呋喃的制备方法
CN102070581B (zh) * 2011-01-19 2015-11-25 上海医药工业研究院 2-正丁基-3-(4-(3-二正丁基氨基丙氧基)苯甲酰基)-5-氨基苯并呋喃的制备
CN102070579B (zh) * 2011-01-19 2016-03-09 上海医药工业研究院 2-正丁基-3-(4-取代丙氧基苯甲酰基)-5-取代氨基苯并呋喃的制备方法
CN102070580B (zh) * 2011-01-19 2015-05-20 上海医药工业研究院 2-正丁基-3-(4-(3-二正丁基氨基丙氧基)苯甲酰基)-5-取代氨基苯并呋喃的制备
WO2012120544A2 (en) 2011-03-10 2012-09-13 Sun Pharmaceutical Industries Ltd. PROCESS FOR N-[2-n-BUTYL-3-[4-[3-(DI-n-BUTYLAMINO) PROPOXY]ENZOYL]BENZOFURAN-5-YL]METHANESULFONAMIDE HYDROCHLORIDE
CN102690249B (zh) * 2011-03-22 2014-09-17 江苏康缘药业股份有限公司 一种决奈达隆的制备方法
HUP1100165A2 (en) 2011-03-29 2012-12-28 Sanofi Sa Process for preparation of dronedarone by n-butylation
HUP1100166A2 (en) 2011-03-29 2012-12-28 Sanofi Sa Reductive amination process for preparation of dronedarone using amine intermediary compound
HUP1100167A2 (en) * 2011-03-29 2012-11-28 Sanofi Sa Process for preparation of dronedarone by mesylation
WO2013014479A1 (en) 2011-07-26 2013-01-31 Sanofi Reductive animation process for preparation of dronedarone using aldehyde intermediary compound
WO2013014478A1 (en) 2011-07-26 2013-01-31 Sanofi Reductive amination process for preparation of dronedarone using carboxyl intermediary compound
WO2013014480A1 (en) 2011-07-26 2013-01-31 Sanofi Process for preparation of dronedarone using amide intermediary compound
ITMI20111672A1 (it) * 2011-09-16 2013-03-17 Olon Spa Metodo efficiente per la preparazione di dronedarone cloridrato
FR2983198B1 (fr) 2011-11-29 2013-11-15 Sanofi Sa Procede de preparation de derives de 5-amino-benzoyl-benzofurane
EP2617718A1 (en) 2012-01-20 2013-07-24 Sanofi Process for preparation of dronedarone by the use of dibutylaminopropanol reagent
US9221778B2 (en) 2012-02-13 2015-12-29 Sanofi Process for preparation of dronedarone by removal of hydroxyl group
US9249119B2 (en) 2012-02-14 2016-02-02 Sanofi Process for the preparation of dronedarone by oxidation of a sulphenyl group
US9382223B2 (en) 2012-02-22 2016-07-05 Sanofi Process for preparation of dronedarone by oxidation of a hydroxyl group
US9238636B2 (en) 2012-05-31 2016-01-19 Sanofi Process for preparation of dronedarone by Grignard reaction
CN102675267B (zh) * 2012-06-07 2015-05-13 济南富创医药科技有限公司 盐酸决奈达隆及其中间体的制备方法
CN108164411B (zh) * 2017-12-29 2021-03-02 苏州汶颢微流控技术股份有限公司 基于微反应器制备对庚氧基苯甲酸的方法

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3947470A (en) * 1974-06-20 1976-03-30 Smithkline Corporation Substituted benzofurans and benzothiophenes
US4024273A (en) * 1974-06-20 1977-05-17 Smithkline Corporation Coronary vasodilator and anti-anginal compositions comprising substituted benzofurans and benzothiophenes and methods of producing coronary vasodilation and anti-anginal activity
FR2665444B1 (fr) * 1990-08-06 1992-11-27 Sanofi Sa Derives d'amino-benzofuranne, benzothiophene ou indole, leur procede de preparation ainsi que les compositions les contenant.
US5631369A (en) * 1994-08-31 1997-05-20 Eli Lilly And Company Process for preparing benzoic acid derivative intermediates and benzothiophene pharmaceutical agents
US5731436A (en) * 1994-08-31 1998-03-24 Eli Lilly And Company Process for preparing benzoic acid derivative intermediates and benzothiophene pharmaceutical agents

Also Published As

Publication number Publication date
AR035663A1 (es) 2004-06-23
BR0116065B1 (pt) 2014-03-25
ES2276741T3 (es) 2007-07-01
EP1351907B1 (fr) 2006-11-15
MXPA03005223A (es) 2004-04-20
PL206029B1 (pl) 2010-06-30
FR2817865A1 (fr) 2002-06-14
HUP0500981A3 (en) 2012-09-28
HRP20030471A2 (en) 2004-08-31
SK7272003A3 (en) 2003-11-04
SK287770B6 (sk) 2011-09-05
EP1351907A1 (fr) 2003-10-15
FR2817865B1 (fr) 2005-02-18
CN100371314C (zh) 2008-02-27
WO2002048078A1 (fr) 2002-06-20
DK1351907T3 (da) 2007-03-26
ATE345319T1 (de) 2006-12-15
CN1769262A (zh) 2006-05-10
US20040010032A1 (en) 2004-01-15
AU2002217227A1 (en) 2002-06-24
PL364774A1 (en) 2004-12-13
CA2429268C (fr) 2011-02-01
JP4437004B2 (ja) 2010-03-24
US6846936B2 (en) 2005-01-25
BR0116065A (pt) 2003-10-28
CN1479706A (zh) 2004-03-03
JP2004515536A (ja) 2004-05-27
CN1295200C (zh) 2007-01-17
JP2009024007A (ja) 2009-02-05
DE60124587T2 (de) 2007-09-20
HUP0500981A2 (en) 2006-03-28
HRP20030471B1 (en) 2011-07-31
CA2429268A1 (fr) 2002-06-20
CZ303489B6 (cs) 2012-10-17
DE60124587D1 (de) 2006-12-28
HK1055944A1 (en) 2004-01-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ20031611A3 (cs) 2-Butyl-3-{4-[3-(dibutylamino)propoxy]benzoyl}-5-nitrobenzofuran hydrochlorid a způsob jeho přípravy
CZ20031610A3 (cs) Methansulfonamido-benzofuran, způsob jeho přípravy a jeho použití jako syntetického meziproduktu
US8658808B2 (en) Process for the production of dronedarone intermediates
NO340366B1 (no) Metode for fremstilling av 3-(2-(1-benzotiofen-5-yl)etoksy)propionsyre eller salter derav
EA008801B1 (ru) Получение арилалкилкарбаматных производных и их применение в терапии
JP2006225391A (ja) トルテロジンの調製方法
EP2371808A1 (en) Process for preparing dronedarone
DK154079B (da) Fremgangsmaade til fremstilling af 4-halogen-2h-pyran-3(6h)-on-forbindelser
HUT73136A (en) Process for preparing benzoic acid derivative intermediates and benzothiophene pharmaceutical agents
EP1699772B1 (en) Process for the preperation of n-alkyl-2(hydroxy-4 benzoyl)-3 benzofurans and its intermediates thereof
FI61310B (fi) Nytt foerfarande foer framstaellning av saosom ett laekemedel anvaendbar 5-metyl-1-fenyl-1,3,4,6-tetrahydro-5h-bens(f)-2,5-oxazocin
CA2456004A1 (en) Process for the preparation of 5-substituted isobenzofurans
US7094914B2 (en) Process for producing chromone compound
CZ233692A3 (en) Quinolin-2-yl-methoxybenzyl hydroxyureas
EP0217376B1 (en) Process for preparing optically active alpha-haloalkyl-arylketones
JP2984848B2 (ja) Ｎ―アルキルピラゾール誘導体の製法
US5723628A (en) Process for preparing carboxylic acid derivative
WO2023079538A1 (en) A novel process for preparation of 5-hydroxy-5-aryl-pyrrol-2-ones and their intermediates
JP2019210283A (ja) ジアリールメタン化合物の製造方法
JP2003040823A (ja) フロログルシド類の製造方法
HU212733B (en) Process to prepare (2-benzyloxy-6-nitrophenyl)-acetonitril

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20141210