CN102690249B

CN102690249B - 一种决奈达隆的制备方法

Info

Publication number: CN102690249B
Application number: CN201110069597.1A
Authority: CN
Inventors: 张福利; 何晓清; 萧伟; 吴泰志; 陈昊; 郭庆明; 孟文娟; 姚伟
Original assignee: Shanghai Institute of Pharmaceutical Industry; Jiangsu Kanion Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Shanghai Institute of Pharmaceutical Industry; Jiangsu Kanion Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2011-03-22
Filing date: 2011-03-22
Publication date: 2014-09-17
Anticipated expiration: 2031-03-22
Also published as: CN102690249A

Abstract

本发明涉及化学合成领域，公开了一种决奈达隆的制备方法。该制备方法以无机碱作为缚酸剂，5-氨基-3-[4-(3-二正丁基氨基丙氧基)苯甲酰基]-2-正丁基苯并呋喃或其盐与甲磺酰氯发生甲磺酰化反应，制得决奈达隆。本发明提供的制备方法，有效减少了二磺酰化副产物的生成，提高了决奈达隆的收率。

Description

一种决奈达隆的制备方法

技术领域

本发明涉及化学合成领域，特别涉及一种决奈达隆的制备方法。

背景技术

心律失常(cardiacarrhythmia)指心律起源部位、心搏频率与节律以及冲动传导等出现异常的症状。心房纤颤简称“房颤”，是心肌丧失了正常有规律的舒缩活动，而代之以快速不协调的微弱蠕动，致使心房失去了正常有效的收缩，是一种常见的心律失常疾病，心房纤颤在老年人中发病率高达10％，其危险性仅次于早搏，在众多心血管疾病中居第二位。

心血管药物胺碘酮(amiodarone)属III类抗心律失常药，不仅能够作为轻度非竞争性的α及β肾上腺素受体阻滞剂，而且具有轻度I及IV类抗心律失常药的性质。胺碘酮的电生理效应主要表现在：1、延长各部心肌组织的动作电位及有效不应期，有利于消除折返激动；2、抑制心房及心肌传导纤维的快钠离子内流，减慢传导速度；3、减低窦房结自律性，对心房纤颤具有较好的治疗效果。虽然胺碘酮能够有效治疗心律失常疾病，但患者长期服用胺碘酮的不良反应较多，其中以甲状腺疾病、视网膜损害及肺部毒性为主。研究证实，上述不良反应与胺碘酮结构中的碘关系密切。决奈达隆(Dronedarone)是一种苯并呋喃的衍生物，化学名称为：N-{2-丁基-3-[4-(3-二丁基氨基丙醇)苯甲酰]苯并呋喃-5-基}甲基磺酰胺(IUPAC)，在结构上与胺碘酮相似，没有碘取代基，是一种多通道阻滞剂，药理学研究表明，决奈达隆的电生理学和血液动力学特性与胺碘酮相似。在动物模型中显示，决奈达隆可以预防心房颤动、恢复窦性心律、预防室性心动过速和心室颤动。鉴于此，将与胺碘酮结构相近且不含碘的决奈达隆(结构如式II所示)作为胺碘酮的替代药物治疗心血管疾病，安全性更高。

式II

欧洲专利EP471609公开了一种决奈达隆的制备方法，该方法以三乙胺为缚酸剂，在二氯甲烷中，5-氨基-3-[4-(3-二正丁基氨基丙氧基)苯甲酰基]-2-正丁基苯并呋喃(结构如式I所示)与甲磺酰氯反应生成决奈达隆。

式I

但是，该方法以三乙胺为缚酸剂，容易产生大量二磺酰化副产物(结构如式III所示)，用该方法制得的产物决奈达隆的收率仅为61.6％。另有研究表明，若条件控制不当，几乎全部生成二磺酰化副产物。且缚酸剂三乙胺与产物分离困难，需要柱层析进行纯化，操作复杂。因此，提供一种新的方法制备决奈达隆，具有重要意义。

式III

发明内容

有鉴于此，本发明提出一种决奈达隆的制备方法。本发明提供的制备方法，有效减少了二磺酰化副产物的生成，提高了决奈达隆的收率。

为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：

本发明提供了一种结构如式II所示化合物决奈达隆的制备方法，以无机碱为缚酸剂，式I所示化合物或其盐与甲磺酰氯发生甲磺酰化反应，生成决奈达隆。

式I

式II

式I所示化合物的化学名称为5-氨基-3-[4-(3-二正丁基氨基丙氧基)苯甲酰基]-2-正丁基苯并呋喃，可由市场购得，也可自行制备。本发明采用专利EP471609中记载的方法，以4-硝基酚为原料合成式I所示化合物。

考虑到式I所示化合物含有苯胺结构，不稳定且不利于储存，将其制成盐，可增强其稳定性。因此，本发明还采用式I所示化合物的盐类作为原料来制备式II所示化合物决奈达隆。对式I所示化合物的盐类并无特别要求，只要能成盐即可。其中无机盐中优选盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐，有机盐中优选草酸盐、柠檬酸盐。本发明提供的制备方法中，式I所示化合物的盐类可以选自盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、草酸盐、柠檬酸盐。优选地，本发明采用式I所示化合物的草酸盐作为原料制备式II所示化合物决奈达隆。

在甲磺酰化过程中，酰化时生成的HCl能与游离的胺生成盐，从而降低主反应的速度，因此可加入缚酸剂来中和HCl，使介质保持中性或弱碱性，并使胺保持游离状态，促使反应向右进行，以提高酰化反应的收率。

缚酸剂，是指能够吸收反应体系中生成的酸的碱性物质，常用的缚酸剂：有机碱如三乙胺，吡啶等，无机碱如碳酸钠、氢氧化钠、碳酸钾、碳酸氢钾等。

目前生产中多以三乙胺作为缚酸剂，在二氯甲烷中式I所示化合物与甲磺酰氯反应生成大量二磺酰化副产物，决奈达隆的收率较低，且三乙胺与产物分离困难，需柱层析对产物进行纯化，操作复杂，又考虑到三乙胺对呼吸道有强烈的刺激性，吸入后可引起肺水肿甚至死亡，眼及皮肤接触可引起化学性灼伤，易对操作人员的身体造成危害。无机碱的碱性弱于三乙胺，能够使氨基反应活性降低，有效减少二磺酰化副产物的产生，且易与产物分离，安全性好，因此，本发明选择无机碱作为缚酸剂。作为优选，无机碱可以为碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾中的一种或两者以上的混合物。优选地，选用碳酸氢钠作为缚酸剂。

作为优选，本发明提供的制备方法中，式I所示化合物或其盐与无机碱的摩尔比为1∶2～6。优选地，式I所示化合物或其盐与无机碱的摩尔比为1∶4。

作为优选，甲磺酰化反应的溶剂选用有机溶剂，有机溶剂可以为N，N-二甲基甲酰胺，甲苯或二氯甲烷。优选地，甲磺酰化反应的溶剂为二氯甲烷。

作为优选，本发明提供的制备方法中，甲磺酰化反应的条件为20～50℃下反应7～30h。优选地，本发明提供的制备方法中，甲磺酰化反应的条件为40℃反应20h。

本发明提供的制备方法以无机碱作为缚酸剂，式I所示化合物或其盐与甲磺酰氯发生甲磺酰化反应，制得决奈达隆。试验结果表明，本发明提供的制备方法有效减少了二磺酰化副产物的生成，将二磺酰化副产物的含量由81.07％减少为0～0.58％；提高了决奈达隆的收率，收率为75.8～77.2％，HPLC分析决奈达隆纯度为98.7～99.2％。由以上技术方案可知，本发明所述制备方法能够有效减少二磺酰化副产物的生成，所得决奈达隆的收率较高，制备方法简单，所用试剂安全，利于工业生产。

附图说明

图1示实施例1中，以碳酸氢钠为缚酸剂，进行甲磺酰化反应后产物的HPLC图，其中，HPLC条件：phenomenex prodigy C18柱(250×4.6mm，5μm)；流动相：甲醇与缓冲盐(10mmol/L KH₂PO₄溶液，pH＝7.0)的体积比为90∶10；流速：1mL/min；紫外检测波长：220nm；柱温：40℃；保留时间10.59min的峰3为决奈达隆，其余峰为杂质峰，无二磺酰化副产物生成。

具体实施方式

本发明公开了一种决奈达隆的制备方法，本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明当中。本发明的方法及应用已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。

本发明提供了一种结构如式II所示化合物决奈达隆的制备方法，以无机碱为缚酸剂，式I所示化合物或其盐与甲磺酰氯发生甲磺酰化反应，制得决奈达隆。

式I

式II

式I所示化合物的化学名称为5-氨基-3-[4-(3-二正丁基氨基丙氧基)苯甲酰基]-2-正丁基苯并呋喃，可以根据EP471609专利申请文件中记载，通过式IV所示化合物(2-正丁基-5-硝基苯并呋喃)为原料经付克反应、脱甲基反应、O-烃基化、氢化还原制得式I所示化合物。

式IV

合成路线如下：

式I所示化合物还可以由式IV所示化合物(2-正丁基-5-硝基苯并呋喃)

为原料，与化学名称为4-(3-二丁基氨基丙氧基)苯甲酰氯盐酸盐的式V所示化合物经付克反应得到式VI所示化合物，再经氢化还原制得。

式V 式VI

合成路线如下：

本发明采用专利EP471609中记载的方法，以4-硝基酚为原料合成式I所示化合物，合成路线如下：

本发明还采用式I所示化合物的盐类作为原料来制备式II所示化合物决奈达隆。式I所示化合物的盐可以选自盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、草酸盐、柠檬酸盐。优选地，本发明采用式I所示化合物的草酸盐作为原料制备决奈达隆。

本发明提供的制备方法，甲磺酰化反应选用无机碱作为缚酸剂。作为优选，无机碱可以为碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾中的一种或两者以上的混合物。优选地，选用碳酸氢钠作为缚酸剂。

本发明提供的制备方法，甲磺酰化反应在溶剂中进行，优选有机溶剂，有机溶剂可以为N，N-二甲基甲酰胺，甲苯或二氯甲烷。优选地，有机溶剂为二氯甲烷。

作为优选，本发明提供的制备方法中，甲磺酰化反应的条件为20～50℃下反应7～30h。优选地，本发明提供的制备方法中，甲磺酰化反应的条件为在40℃下反应20h。

本发明提供的制备方法中，还包括对产物进行纯化的步骤。具体地，包括对产物进行洗涤、干燥、结晶的步骤。

下面结合实施例，进一步阐述本发明：

实施例1缚酸剂的选择

以式I所示化合物为原料，分别以三乙胺、N，N-二异丙基乙基胺、4-二甲氨基吡啶、碳酸钾、碳酸氢钠为缚酸剂，二氯甲烷为溶剂，进行甲磺酰化反应，HPLC分析，结果如表1：

表1以式I所示化合物为原料筛选合适的缚酸剂

其中，HPLC条件：phenomenex prodigy C18柱(250×4.6mm，5μm)；流动相：甲醇与缓冲盐(10mmol/L KH₂PO₄溶液，pH＝7.0)的体积比为90∶10；流速：1mL/min；紫外检测波长：220nm；柱温：40℃；保留时间10.36min为决奈达隆，保留时间11.41min为二磺酰化副产物。

表1数据显示，由式I所示化合物在缚酸剂三乙胺作用下与甲磺酰氯反应，易产生大量的二磺酰化副产物，含量为81.07％；采用有机碱N，N-二异丙基乙基胺或4-二甲氨基吡啶为缚酸剂，会产生含量为77.89～84.51％的二磺酰化副产物。采用无机碱碳酸钾、碳酸氢钠为缚酸剂，二磺酰化副产物的含量仅为0.24～0.58％，有效减少了二磺酰化副产物的产生。

由式I所示化合物在缚酸剂三乙胺作用下与甲磺酰氯反应，产物中决奈达隆的含量仅为7.31％；采用有机碱N，N-二异丙基乙基胺或4-二甲氨基吡啶，产物中决奈达隆的含量为7.62～19.43％。采用无机碱碳酸钾、碳酸氢钠为缚酸剂，产物中决奈达隆的含量提高至94.57～94.88％，有效提高了决奈达隆的收率。采用无机碱作为缚酸剂，避免了三乙胺与产物的分离纯化，操作简便，同时避免了三乙胺残留可能造成的危害，既环保又经济。

实施例2缚酸剂的选择

以式I所示化合物的草酸盐为原料，分别以三乙胺、二异丙基乙基胺、4-二甲氨基吡啶、吡啶、碳酸钾、碳酸氢钠为缚酸剂，二氯甲烷为溶剂，进行甲磺酰化反应，HPLC分析，结果如表2：

表2以式I所示化合物的草酸盐为原料筛选合适的缚酸剂

其中，HPLC条件：phenomenex prodigy C18柱(250×4.6mm，5μm)；流动相：甲醇与缓冲盐(10mmol/L KH₂PO₄溶液，pH＝7.0)的体积比为90∶10；流速：1mL/min；紫外检测波长：220nm；柱温：40℃；保留时间10.40min为决奈达隆，保留时间11.25min为二磺酰化副产物。

表2数据显示，由式I所示化合物的草酸盐在缚酸剂三乙胺作用下与甲磺酰氯反应，二磺酰化副产物的含量比式I所示化合物作为原料生成二磺酰化副产物的产量少，含量为0.36％；采用有机碱N，N-二异丙基乙基胺或4-二甲氨基吡啶作为缚酸剂，二磺酰化副产物的含量为0.15～0.37％。采用无机碱碳酸钾、碳酸氢钠为缚酸剂，没有产生二磺酰化副产物，有效避免了二磺酰化副产物的产生。

由式I所示化合物的草酸盐在缚酸剂三乙胺作用下与甲磺酰氯反应，产物中决奈达隆的含量为94.56％，比式I所示化合物作为原料制得的产物收率高；采用有机碱N，N-二异丙基乙基胺或4-二甲氨基吡啶作为缚酸剂，产物中决奈达隆的含量为96.12～96.23％。采用无机碱碳酸钾、碳酸氢钠为缚酸剂，产物中决奈达隆的含量提高至96.82～97.98％，提高了决奈达隆的收率。采用无机碱作为缚酸剂，避免了三乙胺与产物的分离纯化，操作简便，同时避免了三乙胺残留可能造成的危害，既环保又经济。

实施例3决奈达隆的制备

取50mL反应瓶，加入5-氨基-3-[4-(3-二正丁基氨基丙氧基)苯甲酰基]-2-正丁基苯并呋喃的盐酸盐1.0g，二氯甲烷10mL，碳酸氢钠0.61g。室温滴加甲磺酰氯0.42g/二氯甲烷10mL溶液。滴毕，20℃反应20h。抽滤，收集滤液，滤饼用二氯甲烷洗涤，收集洗涤液，合并滤液和洗涤液后经水洗，无水硫酸镁干燥，蒸干，结晶，得决奈达隆0.76g，收率76.0％。HPLC纯度为99.1％。

其中，HPLC条件：phenomenex prodigy C18柱(250×4.6mm，5μm)；流动相：甲醇与缓冲盐(10mmol/L KH₂PO₄溶液，pH＝7.0)的体积比为90∶10；流速：1mL/min；紫外检测波长：220nm；柱温：40℃；图谱见图1，保留时间为10.59min的峰3为决奈达隆，其余峰为杂质峰，无二磺酰化副产物生成。

实施例4决奈达隆的制备

取250mL反应瓶，加入5-氨基-3-[4-(3-二正丁基氨基丙氧基)苯甲酰基]-2-正丁基苯并呋喃的草酸盐5.0g，甲苯60mL，加入碳酸氢钾3.04g。室温滴加甲磺酰氯1.74g/甲苯40mL溶液。滴毕，40℃反应30h。抽滤，收集滤液，滤饼用甲苯洗涤，收集洗涤液，合并滤液和洗涤液后经水洗，无水硫酸镁干燥，蒸干，结晶，得决奈达隆3.22g，收率77.2％。HPLC纯度为99.2％。

实施例5决奈达隆的制备

取50mL反应瓶，加入5-氨基-3-[4-(3-二正丁基氨基丙氧基)苯甲酰基]-2-正丁基苯并呋喃1.0g，N，N-二甲基甲酰胺10mL，加入碳酸钾0.58g。室温滴加甲磺酰氯0.35g/N，N-二甲基甲酰胺10mL溶液。滴毕，25℃反应7h。抽滤，收集滤液，滤饼用N，N-二甲基甲酰胺洗涤，收集洗涤液，合并滤液和洗涤液后经水洗，无水硫酸镁干燥，蒸干，结晶，得决奈达隆0.88g，收率75.8％。HPLC纯度为98.7％。

实施例6决奈达隆的制备

取250mL反应瓶，加入5-氨基-3-[4-(3-二正丁基氨基丙氧基)苯甲酰基]-2-正丁基苯并呋喃的硫酸盐5.12g，二氯甲烷60mL，加入碳酸钠2.52g。室温滴加甲磺酰氯1.74g/二氯甲烷40mL溶液。滴毕，50℃反应25h。抽滤，收集滤液，滤饼用二氯甲烷洗涤，收集洗涤液，合并滤液和洗涤液后经水洗，无水硫酸镁干燥，蒸干，结晶，得决奈达隆3.18g，收率76.3％。HPLC纯度为98.9％。

实施例7决奈达隆的制备

取50mL反应瓶，加入5-氨基-3-[4-(3-二正丁基氨基丙氧基)苯甲酰基]-2-正丁基苯并呋喃的柠檬酸盐1.0g，N，N-二甲基甲酰胺10mL，加入碳酸钾1.23g。室温滴加甲磺酰氯0.35g/N，N-二甲基甲酰胺10mL溶液。滴毕，32℃反应14h。抽滤，收集滤液，滤饼用N，N-二甲基甲酰胺洗涤，收集洗涤液，合并滤液和洗涤液后经水洗，无水硫酸镁干燥，蒸干，结晶，得决奈达隆0.64g，收率76.2％。HPLC纯度为98.9％。

以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims

1.一种决奈达隆的制备方法，其特征在于，以无机碱为缚酸剂，式Ⅰ所示化合物或其盐与甲磺酰氯发生甲磺酰化反应，生成决奈达隆；所述无机碱为碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾中的一种或两种以上的混合物；所述式Ⅰ所示化合物的盐选自其盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、草酸盐、柠檬酸盐；所述甲磺酰化反应的条件为20～50℃下反应7～30h；

2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述式Ⅰ所示化合物的盐为草酸盐。

3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述式Ⅰ所示化合物或其盐与所述无机碱的摩尔比为1∶2～6。

4.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述式Ⅰ所示化合物或其盐与所述无机碱的摩尔比为1∶4。

5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述甲磺酰化反应的溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、甲苯或二氯甲烷。

6.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述甲磺酰化反应的条件为在40℃下反应20h。