BR0116065B1 - Processos de preparação do cloridrato de 2-butil-3-(4-[3-(dibutilamino)propóxi]benzoil)-5nitro-benzofurano, do 2-butil-3-(4-[3-(dibutilamino)propóxi]benzoil)-5nitro-benzofurano, da dronedarona e de seus sais farmaceuticamente aceitáveis - Google Patents
Processos de preparação do cloridrato de 2-butil-3-(4-[3-(dibutilamino)propóxi]benzoil)-5nitro-benzofurano, do 2-butil-3-(4-[3-(dibutilamino)propóxi]benzoil)-5nitro-benzofurano, da dronedarona e de seus sais farmaceuticamente aceitáveis Download PDFInfo
- Publication number
- BR0116065B1 BR0116065B1 BRPI0116065-6A BR0116065A BR0116065B1 BR 0116065 B1 BR0116065 B1 BR 0116065B1 BR 0116065 A BR0116065 A BR 0116065A BR 0116065 B1 BR0116065 B1 BR 0116065B1
- Authority
- BR
- Brazil
- Prior art keywords
- dibutylamino
- propoxy
- butyl
- benzofuran
- nitro
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
- C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D307/80—Radicals substituted by oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C217/04—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
- C07C217/06—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted
- C07C217/14—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C217/18—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring the six-membered aromatic ring or condensed ring system containing that ring being further substituted
- C07C217/22—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring the six-membered aromatic ring or condensed ring system containing that ring being further substituted by carbon atoms having at least two bonds to oxygen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "PROCESSOS DE PREPARAÇÃO DO CLORIDRATO DE 2-BUTIL-3-(4-[3-(DIBUTÍL- AMINO)PROPÓXI]BENZOIL)-5-NITRO-BENZOFURANO, DO 2-BUTIL-3-(4- [3-(DIBUTILAMINO)PROPÓXI]BENZOIL-5-NITRO-BENZOFURANO, DA DRONEDARONA E DE SEUS SAIS FARMACEUTICAMENTE ACEITÁVEIS". A presente invenção refere-se, de uma maneira geral, a um deri- vado aminoalcoxibenzoíla sob a forma de sal, a seu processo de preparação assim como a sua utilização como intermediário de síntese.
Mais precisamente, a invenção tem como objeto, o cloridrato de 2-butil-3-(4-[3-(dibutilamino)propóxi]benzoil)-5-nitro-benzofurano de fórmula: abaixo denominado "cloridrato do Composto A".
Esse composto se revelou especialmente útil como produto in- termediário para a preparação do 2-butil-3-(4-[3-(dibutilamino)propóxi]ben- zoil)-5-nitro-benzofurano abaixo denominado "Composto A".
Esse último pode ser ele próprio amplamente utilizado como in- termediário na preparação de diferentes produtos notadamente para a sínte- se final de derivados de aminoalcoxibenzoil-benzofurano em especial do 2- butil-3-(4-[3-(dibutilamino)propóxi]benzoil-5-metanossulfonamido-benzofura- no comumente chamado de dronedarona assim como de seus sais farma- ceuticamente aceitáveis.
Esse derivado de metanossulfonamido-benzofurano assim como seus sais farmaceuticamente aceitáveis foram descritos na patente EP 0471609 do mesmo modo que suas aplicações terapêuticas. No domínio cardiovascular, esse composto se mostrou especialmente interessante nota- damente como agente antiarrítmico.
Foi também relatado na patente EP 0471609, citada preceden- temente, um processo para a preparação de derivados 3-[4-(aminoalcóxi) benzoiljbenzofurano ou benzo [b] tiofeno por fixação de uma cadeia amino- alcoxibenzoíla em um derivado de benzofurano ou de benzo [b] tiofeno, pro- cesso de acordo com o qual adiciona-se primeiro, no derivado de benzofura- no ou de benzo [b] tiofeno em questão, um grupamento benzoíla que com- preende na posição para um oxigênio protegido por um grupamento metila, desprotege-se para regenerar a função hidroxila e introduz-se finalmente a cadeia aminoalquila desejada.
Mais especificamente, esse processo aplicado para a prepara- ção do composto A compreende a sequência de etapas abaixo: a) reação do 2-butil-5-nitro-benzofurano com o cloreto de ani- soila em presença de tetracloreto de estanho de acordo com as condições da reação de Friedel-Crafts e hidrólise para formar o 2-butíl-3-(4-metóxi-benzoil)-5-nitro-benzofura- no, b) desmetilação do composto assim obtido em presença de 2,25 equivalentes molares de cloreto de alumínio e hidrólise para formar o 2-butil-3-(4-hidróxi-benzoil)-5-nitro-benzofura- no, c) condensação do composto obtido com o 1 -cloro-3-dibutila- mino-propano em presença de carbonato de potássio, para obter o composto A desejado, No entanto, esse processo ainda apresenta certos inconvenien- tes em razão notadamente da utilização do cloreto de alumínio. De fato, a execução desse processo em escala industrial provoca grandes rejeitos de hidróxido de alumínio cujo tratamento, tendo em vista evitar problemas de poluição, se revela oneroso. Além disso, o uso do 2-butil-3-(4-metóxi-ben- zoil)-5-nitro-benzofurano deveria ser evitado em razão de suas propriedades mutagênicas.
Finalmente, o composto desejado só é produzido, de acordo com esse processo em três etapas, com um rendimento máximo de 60% a partir do 2-butil-5-nitro-benzofurano. A busca de um processo industrial para a preparação do Com- posto A que utiliza um número mínimo de etapas de síntese a partir do 2- butil-5-nitro-benzofurano ao mesmo tempo em que evita a utilização do cio- reto de alumínio permanece, em conseqüência disso, de um interesse in- contestável.
Foi relatado em J, Med. Chem. 1984, 27,1057-1066 um método mais convergente para fixar uma cadeia aminoalcoxibenzoíla em um deriva- do de benzo [b] tiofeno sem transitar por uma etapa de proteção/des- proteção da função hidroxila. No entanto, esse processo propõe ainda, na página 1064, a utilização do cloreto de alumínio em quantidades especial- mente grandes visto que da ordem de 9 equivalentes molares.
De acordo com esse método, condensa-se em uma fase orgâni- ca constituída por diclorometano o derivado de benzo [b] tiofeno em questão com o cloridrato do cloreto do derivado aminoalcoxibenzoíla e isso, em pre- sença de cloreto de alumínio. Depois de hidrólise, o cloridrato do derivado 3- [4-(aminoalcóxi)benzoil] benzo [b] tiofeno desejado é recuperado em parte da fase orgânica e em parte da fase aquosa por três extrações com cloro- fórmio e depois tratado com o hidróxido de sódio.
No âmbito da elaboração da presente invenção, esse processo foi aplicado para a preparação do Composto A por execução das seguintes etapas: • tratamento do 2-butil-5-nitro-benzofurano com o auxílio do cloridrato do cloreto de 4-[3-(dibutilamino)propóxi]benzoíla em presença de 9 equivalentes molares de cloreto de alumí- nio e isso, em uma fase orgânica, • hidrólise, recuperação do cloridrato do Composto A e trata- mento com o hidróxido de sódio para formar Composto A desejado.
No entanto, esse processo se revelou inadaptado ao nível in- dustrial em razão por um lado da enorme quantidade de hidróxido de alumí- nio assim produzido e por outro lado da grande taxa de impurezas recolhidas e, em conseqüência disso, do baixo rendimento fornecido em Composto A desejado (20 a 30%).
Ora, de maneira surpreendente, foi descoberto que é possível, a partir do 2-butil-5-nitro-benzofurano e utilizando-se para isso quantidades apropriadas de um ácido de Lewis em uma reação de Friedel-Crafts, obter o cloridrato do Composto A com um rendimento grande visto que superior a 90%, esse cloridrato podendo ser recuperado de maneira notavelmente vantajosa visto que este é encontrado em quase totalidade, não na fase aquosa como teria sido possível prevê-lo, mas na fase orgânica utilizada, o que evita a necessidade de proceder a várias extrações dessa mesma fase aquosa como no processo anterior.
Por outro lado, esse cloridrato pode ser empregado com grande facilidade para a preparação do Composto A que pode ser produzido, de acordo com a invenção, com rendimentos superiores a 95%.
De acordo com a invenção, prepara-se o cloridrato do Composto A fazendo-se para isso reagir, em uma fase orgânica, o 2-butil-5-nitro- benzofurano com o cloridrato do cloreto de 4-[3-(dibutilamino)propóxi] ben- zoíla e isso, em presença de um ácido de Lewis como catalisador e, hidroli- sando-se para formar o composto desejado que é recuperado na fase orgâ- nica. A reação, empreendida de acordo com as condições da reação de Friedel-Crafts, é efetuada habitualmente na temperatura ambiente e em uma fase orgânica constituída por um ou por vários solventes escolhidos entre hidrocarbonetos halogenados ou não, de preferência de tipo alifático, alicíclico ou aromático. Geralmente, são utilizados hidrocarbonetos haloge- nados, de preferência clorados, de tipo alifático, alicíclico ou aromático tais como por exemplo o diclorometano, o dicloroetano ou o clorobenzeno.
Por outro lado, o ácido de Lewis pode ser o cloreto de alumínio, o cloreto de zinco, o trifluoreto de boro, o cloreto estânico, o tetracloreto de titânio ou, de preferência o cloreto férrico. É possível também utilizar uma mistura dos mesmos. Esse ácido de Lewis é utilizado de acordo com quanti- dades que não excedem 3 equivalentes molares, em especial à razão de 2 a 3 equivalentes molares, de preferência 2,5 equivalentes molares.
Finalmente, o cloridrato do cloreto de 4-[3-(dibutilamino)propóxi] benzoíla é utilizado em ligeiro excesso quantitativo tal como por exemplo de acordo com quantidades da ordem de 1 a 1,3 equivalente molar.
Esse cloridrato de cloreto é um produto novo ao mesmo título que outros compostos que intervém na preparação do cloridrato do Com- posto A.
No entanto, a patente EP 0471609 cita pontualmente em seu exemplo 28 o composto cloridrato de cloro-1 (di-n-butilamino-3 propóxi)-4 benzoíla para sua utilização na síntese do oxalato ácido de n-butil-2[(di-n- butilamino-3 propóxi)-4 benzoil]-3 carbetóxi-7 indolizina.
Em consequência disso, um outro objeto da invenção refere-se aos derivados benzoílas de fórmula geral: (2) assim como o cloridrato dos mesmos, na qual R representa o cloro ou um grupamento -ORi no qual Ri representa o hidrogênio ou um grupamento alquila com C1-C4, com exclusão do cloridrato de cloro-1 (di-n-butilamino-3 propóxi)-4 benzoíla, como produtos industriais novos úteis notadamente como intermediários de síntese, por exemplo para a preparação do Com- posto A. A título de exemplo, podem ser citados: • o cloridrato do ácido 4-[3-(dibutilamino)propóxi]benzóico, • o cloridrato do cloreto de 4-[3-(dibutilamino)propóxi] benzoíla • o 4-[3-(dibutilamino)propóxi]benzoato de metila. A invenção também refere-se ao processo de preparação dos compostos de fórmula (2) acima. O cloridrato do cloreto de 4-[3-dibutilamino)propóxi] benzoíla as- sim como os outros compostos de fórmula (2) podem ser preparados de acordo com a seqüência de etapas abaixo: a) faz-se reagir o 1-dibutilamino-3-cloro-propano com um p-hi- droxibenzoato de alquila com C1-C4, por exemplo 0 p-hidro- xibenzoato de metila, e isso, em presença de um agente básico tal como um carbonato de metal alcalino, por exem- plo 0 carbonato de potássio, para obter um 4-[3-(dibu- tilamino) propóxijbenzoato de alquila com C1-C4 de fórmula (2) por exemplo o 4-[3-(dibutilamino) propóxi]benzoato de metila, b) saponifica-se o éster assim obtido, em presença de um hi- dróxido de metal alcalino, por exemplo o hidróxido de sódio, e depois trata-se o sal assim formado com o auxílio de áci- do clorídrico para obter o cloridrato do ácido 4-[3-(dibuti- lamino)propóxi]benzóico, c) trata-se então o cloridrato assim formado com o auxílio de um agente de cloração, por exemplo o cloreto de tionila, para obter o composto desejado.
Como mencionado precedentemente, o cloridrato do Composto A pode resultar no acesso ao Composto A.
Em conseqüência disso, um outro objeto da invenção refere-se à preparação do Composto A por tratamento de seu cloridrato com o auxílio de um agente básico tal como um hidróxido de metal alcalino, por exemplo o hidróxido de sódio, um carbonato de metal alcalino ou um hidrogenocarbo- nato de metal alcalino, para obter o composto desejado. Preferencialmente, é utilizado um hidrogenocarbonato de metal alcalino tal como o hidrogeno- carbonato de sódio.
De acordo com uma execução preferida da invenção, prepara-se o Composto A sem isolamento de seu cloridrato formado transitoriamente, ou seja no próprio meio no qual esse cloridrato é preparado.
Em conseqüência disso, de acordo com uma variante da inven- ção, prepara-se o Composto A por meio de um processo de acordo com o qual, em uma fase orgânica, constituída por um ou por vários solventes es- colhidos entre hidrocarbonetos halogenados ou não, faz-se reagir o 2-butil-5- nitro-benzofurano com o cloridrato do cloreto de 4-[3-(dibutilamino)propóxi] benzoíla e isso, em presença de um máximo de 3 equivalentes molares de um ácido de Lewis, como catalisador, e hidrolisa-se para obter transitoria- mente e sem isolamento o cloridrato do Composto A que é recuperado na fase orgânica e que é tratado com o auxílio de um agente básico, o que for- nece o Composto A desejado.
Esse método é especialmente vantajoso visto que este permite obter o Composto A diretamente a partir do 2-butil-5-nitro-benzofurano sem nenhum isolamento de intermediário de síntese e de acordo com rendimen- tos grandes visto que da ordem de 97 % a partir do derivado nitro de partida.
Como indicado precedentemente, o cloridrato do Composto A pode ser utilizado para a preparação da dronedarona e de seus sais farma- ceuticamente aceitáveis.
Em conseqüência disso, a invenção também refere-se ao clori- drato do Composto A como intermediário para a síntese final da dronedaro- na e de seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Por exemplo, é possível reparar esse composto e seus sais a partir do Composto A, o próprio é obtido de acordo com a invenção a partir de seu cloridrato, por execução de um processo que compreende a seqüên- cia de etapas abaixo: a) em uma fase orgânica,constituída por um ou por vários sol- ventes escolhidos entre hidrocarbonetos halogenados ou não, faz-se reagir o 2-butil-5-nitro-benzofurano com o clori- drato do cloreto de 4-[3-(dibutilamino)propóxi]benzoíla e isso, em presença de um máximo de 3 equivalentes mola- res de um ácido de Lewis, como catalisador, hidrolisa-se para obter transitoriamente e sem isolamento o cloridrato do Composto A, que é recuperado na fase orgânica e que é tratado com o auxílio de um agente básico, para formar o Composto A, b) hidrogena-se o Composto A obtido em presença de um ca- talisador apropriado tal como o óxido de platina, o que for- nece o 5-amino-2-butil-3-(4-[3-(dibutilamino)propóxi-benzo- furano, c) faz-se reagir o derivado de 5-aminobenzofurano assim obti- do com o cloreto de metanossulfonila ou o anidrido meta- nossulfônico, a reação ocorrendo em presença de um acei- tador de ácido tal como a trietilamina, o que fornece a dro- nedarona que faz-se reagir, se for desejado, com um ácido orgânico ou inorgânico para formar um sal farmacêutica- mente aceitável desse composto.
As etapas (c) e (d) acima são etapas conhecidas que foram des- critas na patente EP 0471609 citada precedentemente.
Os exemplos não limitativos seguintes ilustram a invenção.
Nesses exemplos, as abreviações utilizadas possuem as signifi- cações relatadas abaixo: R.M.N.: ressonância magnética nuclear C.L.A.P.: cromatografia líquida de alta pressão.
PREPARAÇÃO A. 1 -Dibutilamino-3-cloro-propano Em um reator de 1 I, introduz-se 288,4 g (3,392 moles) de amo- níaco a 20%, e depois adiciona-se, em 10 minutos e em temperatura ambi- ente (22 ± 2°C), 618 g (1,696 mol) de cloridrato de 1 -dibutilamino-3-cloro- propano (título 66,5%). Agita-se durante 45 minutos em temperatura ambi- ente e deixa-se decantar durante 30 minutos. Elimina-se a fase aquosa infe- rior (pH = 11) e, com 300 ml de água desionizada, efetua-se em temperatura ambiente uma lavagem da fase orgânica. Agita-se durante 30 minutos, de- canta-se durante 30 minutos e extrai-se a fase aquosa inferior (pH = 9).
Dessa maneira, recolhe-se 346,3 g de composto desejado.
Rendimento: 99,4% EXEMPLO 1 4-í3-(Dibutilamino)propóxi1benzoato de metila Em um balão de 2 I, introduz-se 200 g (1,3 mol) de p-hidro- xibenzoato de metila e 1,6 I de Ν,Ν-dimetilformamida. Agíta-se a mistura e adiciona-se nela 232 g (1,66 mol) de carbonato de potássio. Aquece-se a 100°C e depois introduz-se, em 10 minutos, o 1 -dibutilamino-3-cloro-pro- pano preparado na etapa A. precedente. Mantém-se o meio de reação du- rante 1 hora a 100 ± 2°C e depois resfria-se a 25°C. Filtra-se os sais mine- rais, enxágua-se 2 vezes com 50 ml de Ν,Ν-dimetilformamida e concentra-se o filtrado no evaporador rotativo até a temperatura de 85°C e a pressão de 5 mmHg.
Dessa maneira, obtém-se 472,7 g de produto desejado sob a forma de um óleo límpido amarelo.
Pureza ÍCLAP) Composto desejado: 99,7% p-Hidroxibenzoato de metila: 0,1% Espectro R.M.N. (300 MHz) Solvente: CDCI3 Concentração: 40 mg/ml Temperatura de análise: 300 K (A) ________"Me" representa 0 grupamento metila. EXEMPLO 2 Cloridrato do ácido 4-[3-(dibutilamino1propóxnbenzóico Em um balão de 2 I, introduz-se 436,3 g de 4-[3-(dibutilami- no)propóxi]benzoato de metila e 1,092 I de metanol. Agita-se a mistura e introduz-se, em cerca de 5 minutos, 360 g (1,8 mol) de hidróxido de sódio a 20%.
Aquece-se a 65°C durante cerca de 30 minutos e mantém-se a essa temperatura durante 2 horas. Resfria-se o meio de reação a 30°C e concentra-se no evaporador rotativo (temperatura do banho: 30°C, pressão 30 mmHg), o que fornece 937 g de resíduo que é diluído por adição de 2,8 I de água desionizada. Resfria-se a solução a 10 ± 2°C e depois, sem ultra- passar 20°C, introduz-se 260 ml (cerca de 3 moles) de ácido clorídrico a 36%.
Verifica-se que o pH é inferior a 1 e depois resfria-se a suspen- são a 10 ± 2°C. Mantém-se essa temperatura durante 30 minutos, centrifu- ga-se os cristais formados e lava-se a torta 2 vezes com 200 ml de água de- sionizada. Seca-se em seguida em estufa ventilada a 50°C até peso cons- tante (24 horas).
Dessa maneira, obtém-se 416,2 g de composto desejado.
Rendimento: 100%.
Pureza (CLAP1 Composto desejado: 99,5% 4-[3-(Dibutilamino)propóxi]benzoato de metila: 0,1% Espectro R.M.N. (300 MHz) Solvente: CDCI3 Concentração: 40 mg/ml Temperatura de análise: 300 K (A) EXEMPLO 3 Cloridrato do cloreto de 4-f3-(dibutilamino)propóxflbenzoíla Em um balão, introduz-se 63,3 g (0,184 mol) de cloridrato do ácido 4-[3-(dibutilamino)propóxi]benzóico, 300 ml de clorobenzeno e 2 gotas de Ν,Ν-dimetilformamida. Ao mesmo tempo em que se mantém a mistura sob atmosfera inerte, introduz-se, em cerca de 45 minutos, 43,8 g (0,368 mol) de cloreto de tionila. Mantém-se durante 1 hora a 85 ± 1°C e depois destila- se sob vácuo progressivo cerca de 115 g de uma mistura de clorobenzeno e de cloreto de tionila.
Dessa maneira, obtém-se o composto desejado sob a forma de um pó e de blocos amarelo pálido.
Espectro R.M.N.
Solvente: CDCI3 Concentração: 40 mg/ml Temperatura de análise: 300 K (A) EXEMPLO 4 Cloridrato de 2-butil-3-(4-f3-(dibutilamino)propóxilbenzoilT5-nitro- benzofurano Em um balão, introduz-se 0 cloridrato 0 cloreto de 4-[3-(dibu- tilamino)propóxi]benzoíla obtido no Exemplo 3 precedente e depois adiciona- se 35,1 g (0,160 mol) de 2-butil-5-nitro-benzofurano. Resfria-se 0 meio entre 0 e 3°C e depois introduz-se 66,9 g (0,4 mol) de cloreto férrico mantendo-se um resfriamento por banho de gelo/metanol. Mantém-se a temperatura em 20 a 22°C durante 1 hora e 30 minutos e depois hidrolisa-se 0 meio por adi- ção de 400 ml de água desmineralizada mantendo-se a temperatura do meio entre 20 e 25°C. Decanta-se durante 30 minutos e elimina-se a fase aquosa superior. Com o auxílio de 300 ml de água desionizada efetua-se em segui- da 5 lavagens da fase orgânica.
Dessa maneira, obtém-se o composto desejado sob a forma de um óleo.
Rendimento: cerca de 98 %. EXEMPLO 5 2-Butil-3-(4-í3-(dibutilamino)propóxi]benzoil)-5-nitro-benzofurano Em um balão de 1 I, introduz-se 126,6 g (0,368 mol) de cloridrato do ácido 4-[3-(dibutilamino)propóxi]benzóico, 600 ml de clorobenzeno e 3 gotas de Ν,Ν-dimetilformamida. Ao mesmo tempo em que se mantém a mistura sob atmosfera inerte, introduz-se, em cerca de 45 minutos, 87,6 g (0,736 mol) de cloreto de tionila. Mantém-se durante 1 hora a 85 ± 1°C para formar o cloridrato do cloreto de 4-[3-(dibutilamino)propóxi] benzoíla e depois destila-se sob vácuo progressivo, 225 g de uma mistura de clorobenzeno e de cloreto de tionila. Resfria-se o meio de reação até a temperatura ambi- ente (20 a 22°C) e depois adiciona-se 70,2 g (0,320 mol) de 2-butil-5-nitro- benzofurano. Resfria-se o meio entre 0 e 3°C e depois introduz-se 133,8 g (0,8 mol) de cloreto férrico mantendo-se um resfriamento por banho de gelo/metanol. A temperatura se eleva até cerca de 20°C e esta é mantida aí (0 a 22°C) durante 1 hora e 30 minutos. Hidrolisa-se o meio de reação por adi- ção de 800 ml de água desmineralizada mantendo-se a temperatura do meio entre 20 e 25°C. Decanta-se durante 30 minutos e elimina-se a fase aquosa superior.
Como auxílio de 600 ml de água desionizada efetua-se em se- guida 5 lavagens da fase orgânica que contém o cloridrato de 2-butil-3-(4-[3- (dibutilamino)propóxi]benzoil)-5-nitro-benzofurano assim formado. Efetua-se uma sexta lavagem com 600 ml de água desionizada que contém 50 g (0,595 mol) de hidrogenocarbonato sódico para liberar o composto desejado.
Elimina-se o clorobenzeno no evaporador rotativo (temperatura do banho: 35°C, pressão: 10 mmHg).
Dessa maneira, obtém-se 192 g de composto desejado.
Rendimento: cerca de 95%.
Pureza ÍCLAP1 Composto desejado: 98,3% Ácido 4-[3-(dibutilamino)propóxi]benzóico: 0,9% Título: 80 a 82%. EXEMPLO 6 Cloridrato de dronedarona A. 5-Amino-2-butil-3-(4-f3-(dibutilaminotoropc>xn benzoill-benzo- furano Em um aparelho de hidrogenar agita-se, sob pressão de 3,4 at- mosferas (3,44 x 105 Pa) de hidrogênio, um meio formado por 20,4 g (0,04 mol) de 2-butil-3-(4-[3-(dibutilamino) propóxi]benzoil)-5-nitro-benzofurano prepa- rado como descrito no Exemplo 5, 200 ml de etanol e 0,6 g de óxido de pla- tina. Quando a pressão atinge 2,7 atm (2,73 x 105 Pa), a reação está termi- nada, o que necessita de cerca de 20 minutos.
Dessa maneira, obtém-se o 5-amino-2-butil-3-(4-[3-(dibutilamino) propóxi]benzoil)-benzofurano.
Rendimento: 98,4 %.
Pureza (CLAP): 95,28 %. B. Dronedarona A uma solução de 68,3 g (0,15 mol) de composto obtido no pa- rágrafo A. precedente e de 23,6 g (0,23 mol) de trietilamina em 750 ml de dicloroetano, adiciona-se, gota a gota uma solução de 17,6 g (0,154 mol) de cloreto de metanossulfonila em 375 ml de dicloroetano. Agita-se durante 20 horas e verte-se em 500 ml de água. Decanta-se, lava-se com água e evapora-se a seco. Purifica-se por cromatografia de eluição em coluna de sílica (eluente: acetato de etila), o produto bruto assim obtido (79,5 g; rendi- mento bruto: 100 %).
Dessa maneira, recolhe-se 48 g de dronedarona purificada.
Rendimento: 61,6%.
Um tratamento com o hexano do produto assim formado forne- ceu uma fração de 44 g no estado cristalino (pureza por CLAP: 96,1%) e uma fração de 4 g no estado cristalino (pureza por CLAP: 99%).
Rendimento: 65,3%. C. Cloridrato de dronedarona Dissolve-se 2 g de dronedarona em 40 ml de acetato de etila anidro. Ao mesmo tempo em que se agita, adiciona-se éter clorídrico até um pH = 3. Depois de alguns minutos, o cloridrato começa a precipitar. Filtra-se o mesmo depois de 0,75 hora, o que fornece 2,03 g de um produto branco.
Dessa maneira, recolhe-se o cloridrato de dronedarona. P.F.: 143°C (acetona).
Claims (11)
1. Processo de preparação do cloridrato de 2-butil-3-(4-[3- (dibutilamino)propóxi]benzoil-5-nitro-benzofurano, caracterizado pelo fato de que, em uma fase orgânica constituída por um ou por vários solventes esco- lhidos entre hidrocarbonetos halogenados ou não, faz-se reagir o 2-butil-5- nitro-benzofurano com o cloridrato do cloreto de 4-[3-(dibutilamino) propó- xi]benzoíla e isso, em presença de um máximo de 3 equivalentes molares de um ácido de Lewis como catalisador e depois hidrolisa-se para formar o composto desejado que é recuperado na fase orgânica.
2. Processo de preparação do 2-butil-3-(4-[3-(dibutilamino) pro- póxi]benzoil-5-nitro-benzofurano, caracterizado pelo fato de que o cloridrato de 2-butil-3-(4-[3-(dibutilamino)propóxi]benzoil-5-nitro-benzofurano é prepa- rado pelo processo como definido na reivindicação 1 e o composto assim obtido é tratado com o auxílio de um agente básico, o que fornece o com- posto desejado.
3. Processo de preparação do 2-butil-3-(4-[3-(dibutilamino) pro- póxi]benzoil-5-nitro-benzofurano, caracterizado pelo fato de que em uma fase orgânica, constituída por um ou por vários solventes escolhidos entre hidrocarbonetos halogenados ou não, faz-se reagir o 2-butil-5-nitro-benzo- furano com o cloridrato do cloreto de 4-[3-(dibutilamino) propóxijbenzoíla e isso, em presença de um máximo de 3 equivalentes molares de um ácido de Lewis como catalisador e depois hidrolisa-se para produzir o cloridrato de 2- butil-3-(4-[3-(dibutilamino)propóxi]benzoil-5-nitro-benzofurano como um in- termediário e sem isolamento, que é recuperado na fase orgânica e que é tratado com o auxílio de um agente básico, o que fornece o composto dese- jado.
4. Processo de preparação da dronedarona e de seus sais far- maceuticamente aceitáveis, caracterizado pelo fato de que: a) (i)em uma fase orgânica constituída por um ou por vários sol- ventes escolhidos entre hidrocarbonetos halogenados ou não, faz-se reagir o 2-butil-5-nitro-benzofurano com o clori- drato do cloreto de 4-[3-(dibutilamino)propóxi]benzoíla e is so, em presença de um máximo de 3 equivalentes molares de um ácido de Lewis como catalisador e depois hidrolisa-se para obter o cloridrato de 2-butil-3-(4-[3-(dibutilamino) propó- xi]benzoil-5-nitro-benzofurano, a) (ii) trata-se cloridrato de 2-butil-3-(4-[3-(dibutilamino) pro- póxi]benzoil-5-nitro-benzofurano com o auxílio de um agen- te básico para formar o 2-butil-3-(4-[3-(dibutilamino) propó- xi]benzoil-5-nitro-benzofurano, b) hidrogena-se o composto assim obtido em presença de um catalisador apropriado, o que fornece o 5-amino-3-butil-3-(4- [3-(dibutilamino)propóxi]benzoil-benzofurano, c) faz-se reagir o derivado de 5-aminobenzofurano assim obti- do com o cloreto de metanossulfonila ou o anidrido meta- nossulfônico, a reação ocorrendo em presença de um acei- tador de ácido, o que fornece a dronedarona que pode se fazer reagir, se for desejado, com um ácido orgânico ou i- norgânico para formar um sal farmaceuticamente aceitável desse composto.
5. Processo de preparação da dronedarona e de seus sais far- maceuticamente aceitáveis, caracterizado pelo fato de que: a) em uma fase orgânica constituída por um ou por vários sol- ventes escolhidos entre hidrocarbonetos halogenados ou não, faz-se reagir o 2-butil-5-nitro-benzofurano com o clori- drato do cloreto de 4-[3-(dibutilamino)propóxi]benzoíla e is- so, em presença de um máximo de 3 equivalentes molares de um ácido de Lewis como catalisador e depois hidrolisa- se para obter o cloridrato de 2-butil-3-(4-[3-(dibutilamino) propóxi]benzoil-5-nitro-benzofurano como intermediário e sem isolamento, que é recuperado na fase orgânica e que é tratado com o auxílio de um agente básico para formar o 2- butil-3-(4-[3-(dibutilamino)propóxi]benzoil-5-nitro-benzofurano, b) hidrogena-se o composto assim obtido em presença de um catalisador apropriado, o que fornece o 5-amino-2-butil-3-(4- [3-(dibutilamino)propóxi]benzoil-benzofurano, c) faz-se reagir o derivado de 5-aminobenzofurano assim obti- do com o cloreto de metanossulfonila ou o anidrido meta- nossulfônico, a reação ocorrendo em presença de um acei- tador de ácido, o que fornece a dronedarona que pode se fazer reagir, se for desejado, com um ácido orgânico ou i- norgânico para formar um sal farmaceuticamente aceitável desse composto.
6. Processo de acordo com a reivindicação 1, 3, 4 ou 5, caracte- rizado pelo fato de que a fase orgânica é constituída por um ou por vários solventes escolhidos entre os hidrocarbonetos halogenados de tipo alifático, alicíclico ou aromático.
7. Processo de acordo a reivindicação 1, 3, 4 ou 5, caracterizado pelo fato de que o ácido de Lewis é escolhido dentre o grupo constituído por cloreto de alumínio, cloreto de zinco, trifluoreto de boro, cloreto estânico, tetracloreto de titânio, cloreto férrico e pelas misturas dos mesmos.
8. Processo de acordo a reivindicação 1, 3, 4, 5 ou 7, caracteri- zado pelo fato de que o ácido de Lewis é o cloreto férrico.
9. Processo de acordo com a reivindicação 1, 3, 4, 5, 7 ou 8, ca- racterizado pelo fato de que o ácido de Lewis é utilizado à razão de 2 a 3 equivalentes molares.
10. Processo de acordo a reivindicação 1, 3, 4 ou 5, caracteriza- do pelo fato de que o cloridrato do cloreto de 4-[(3-dibutilamino)propóxi] ben- zoíla é utilizado de acordo com quantidades da ordem de 1 a 1,3 equivalente molar.
11. Processo de acordo com a reivindicação 1, 3, 4 ou 5, carac- terizado pelo fato de que o agente básico é o hidrogenocarbonato de sódio ou o hidróxido de sódio.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR0016069 | 2000-12-11 | ||
| FR0016069A FR2817865B1 (fr) | 2000-12-11 | 2000-12-11 | Derive aminoalkoxybenzoyle sous forme de sel, son procede de preparation et son utilisation comme intermediaire de synthese |
| PCT/FR2001/003900 WO2002048078A1 (fr) | 2000-12-11 | 2001-12-10 | Chlorhydrate du 2-butyl-3-(4-'3-(dibutylamino)propoxy!benzoyl)-5-nitro-benzofurane et sa preparation |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BR0116065A BR0116065A (pt) | 2003-10-28 |
| BR0116065B1 true BR0116065B1 (pt) | 2014-03-25 |
Family
ID=8857481
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BRPI0116065-6A BR0116065B1 (pt) | 2000-12-11 | 2001-12-10 | Processos de preparação do cloridrato de 2-butil-3-(4-[3-(dibutilamino)propóxi]benzoil)-5nitro-benzofurano, do 2-butil-3-(4-[3-(dibutilamino)propóxi]benzoil)-5nitro-benzofurano, da dronedarona e de seus sais farmaceuticamente aceitáveis |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6846936B2 (pt) |
| EP (1) | EP1351907B1 (pt) |
| JP (2) | JP4437004B2 (pt) |
| CN (2) | CN1295200C (pt) |
| AR (1) | AR035663A1 (pt) |
| AT (1) | ATE345319T1 (pt) |
| AU (1) | AU2002217227A1 (pt) |
| BR (1) | BR0116065B1 (pt) |
| CA (1) | CA2429268C (pt) |
| CZ (1) | CZ303489B6 (pt) |
| DE (1) | DE60124587T2 (pt) |
| DK (1) | DK1351907T3 (pt) |
| ES (1) | ES2276741T3 (pt) |
| FR (1) | FR2817865B1 (pt) |
| HK (1) | HK1055944A1 (pt) |
| HR (1) | HRP20030471B1 (pt) |
| HU (1) | HUP0500981A3 (pt) |
| MX (1) | MXPA03005223A (pt) |
| PL (1) | PL206029B1 (pt) |
| SK (1) | SK287770B6 (pt) |
| WO (1) | WO2002048078A1 (pt) |
Families Citing this family (47)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TWI356054B (en) * | 2004-03-31 | 2012-01-11 | Activus Pharma Co Ltd | Quaternary ammonium compound, producing method the |
| GB0719180D0 (en) * | 2007-10-02 | 2007-11-14 | Cambrex Karlskoga Ab | New process |
| FR2930149B1 (fr) * | 2008-04-17 | 2011-02-18 | Sanofi Aventis | Association de dronedarone avec au moins un diuretique, son application en therapeutique |
| US8410167B2 (en) * | 2008-04-17 | 2013-04-02 | Sanofi | Use of dronedarone for the preparation of a medicament for use in the prevention of cardiovascular hospitalization or of mortality |
| EP2116239A1 (en) * | 2008-04-29 | 2009-11-11 | Sanofi-Aventis | Method for managing the risks associated with an increase in serum creatinine during dronedarone treatment |
| EP2246341A1 (en) | 2009-01-23 | 2010-11-03 | Lonza Ltd. | Process for preparing 2-Alkyl-3-aroyl-5-nitro-benzofurans |
| EP2417099B1 (en) * | 2009-04-08 | 2015-12-23 | Cambrex Karlskoga AB | New process for preparing hydroxylamines and medicaments |
| UY32656A (es) | 2009-05-27 | 2010-12-31 | Sanofi Aventis | Procedimiento para producir benzofuranos |
| TW201111354A (en) | 2009-05-27 | 2011-04-01 | Sanofi Aventis | Process for the production of Dronedarone intermediates |
| CN101993427B (zh) * | 2009-08-26 | 2012-10-10 | 成都伊诺达博医药科技有限公司 | 一种制备决奈达隆的方法 |
| HUP0900759A2 (en) | 2009-12-08 | 2011-11-28 | Sanofi Aventis | Novel process for producing dronedarone |
| HUP1000010A2 (en) | 2010-01-08 | 2011-11-28 | Sanofi Sa | Process for producing dronedarone |
| IT1398317B1 (it) * | 2010-02-23 | 2013-02-22 | Chimico Internaz Spa Lab | Nuovo procedimento per la preparazione del dronedarone. |
| FR2957079B1 (fr) | 2010-03-02 | 2012-07-27 | Sanofi Aventis | Procede de synthese de derives de cetobenzofurane |
| EP2371824A1 (en) * | 2010-03-08 | 2011-10-05 | Ratiopharm GmbH | Crystalline dronedarone salts |
| FR2958290B1 (fr) | 2010-03-30 | 2012-10-19 | Sanofi Aventis | Procede de preparation de derives de sulfonamido-benzofurane |
| FR2958291B1 (fr) | 2010-04-01 | 2013-07-05 | Sanofi Aventis | Procede de preparation de derives d'amino-benzofurane |
| HUP1000330A2 (en) * | 2010-06-18 | 2011-12-28 | Sanofi Sa | Process for the preparation of dronedarone and the novel intermediates |
| US8602215B2 (en) | 2010-06-30 | 2013-12-10 | Sanofi | Methods for reducing the risk of an adverse dronedarone/beta-blockers interaction in a patient suffering from atrial fibrillation |
| WO2012004658A2 (en) | 2010-07-09 | 2012-01-12 | Frichem Private Limited | Process for preparation of n-[2-butyl-3-[4-[3-(dibutylamino)propoxy]benzoyl]-5-benzofuranyl]methanesulfonamide, acid addition salts and product thereof |
| WO2012007959A1 (en) * | 2010-07-16 | 2012-01-19 | Glenmark Generics Limited | Process for preparing dronedarone |
| FR2962731B1 (fr) | 2010-07-19 | 2012-08-17 | Sanofi Aventis | Procede de preparation de derives d'amino-benzoyl-benzofurane |
| FR2963006B1 (fr) | 2010-07-21 | 2013-03-15 | Sanofi Aventis | Procede de preparation de derives de nitro-benzofurane |
| HUP1000386A2 (en) | 2010-07-22 | 2012-05-29 | Sanofi Sa | Novel process for producing dronedarone |
| WO2012032545A1 (en) * | 2010-09-08 | 2012-03-15 | Cadila Healthcare Limited | Processes for preparing dronedarone and its intermediates |
| EP2447256A1 (en) * | 2010-10-21 | 2012-05-02 | Laboratorios Lesvi, S.L. | Process for obtaining dronedarone |
| CN102070578B (zh) * | 2011-01-19 | 2015-10-14 | 上海医药工业研究院 | 2-正丁基-3-(4-(3-二正丁基氨基丙氧基)苯甲酰基)-5-烷酰基氨基苯并呋喃的制备方法 |
| CN102070581B (zh) * | 2011-01-19 | 2015-11-25 | 上海医药工业研究院 | 2-正丁基-3-(4-(3-二正丁基氨基丙氧基)苯甲酰基)-5-氨基苯并呋喃的制备 |
| CN102070579B (zh) * | 2011-01-19 | 2016-03-09 | 上海医药工业研究院 | 2-正丁基-3-(4-取代丙氧基苯甲酰基)-5-取代氨基苯并呋喃的制备方法 |
| CN102070580B (zh) * | 2011-01-19 | 2015-05-20 | 上海医药工业研究院 | 2-正丁基-3-(4-(3-二正丁基氨基丙氧基)苯甲酰基)-5-取代氨基苯并呋喃的制备 |
| WO2012120544A2 (en) | 2011-03-10 | 2012-09-13 | Sun Pharmaceutical Industries Ltd. | PROCESS FOR N-[2-n-BUTYL-3-[4-[3-(DI-n-BUTYLAMINO) PROPOXY]ENZOYL]BENZOFURAN-5-YL]METHANESULFONAMIDE HYDROCHLORIDE |
| CN102690249B (zh) * | 2011-03-22 | 2014-09-17 | 江苏康缘药业股份有限公司 | 一种决奈达隆的制备方法 |
| HUP1100165A2 (en) | 2011-03-29 | 2012-12-28 | Sanofi Sa | Process for preparation of dronedarone by n-butylation |
| HUP1100166A2 (en) | 2011-03-29 | 2012-12-28 | Sanofi Sa | Reductive amination process for preparation of dronedarone using amine intermediary compound |
| HUP1100167A2 (en) * | 2011-03-29 | 2012-11-28 | Sanofi Sa | Process for preparation of dronedarone by mesylation |
| WO2013014479A1 (en) | 2011-07-26 | 2013-01-31 | Sanofi | Reductive animation process for preparation of dronedarone using aldehyde intermediary compound |
| WO2013014478A1 (en) | 2011-07-26 | 2013-01-31 | Sanofi | Reductive amination process for preparation of dronedarone using carboxyl intermediary compound |
| WO2013014480A1 (en) | 2011-07-26 | 2013-01-31 | Sanofi | Process for preparation of dronedarone using amide intermediary compound |
| ITMI20111672A1 (it) * | 2011-09-16 | 2013-03-17 | Olon Spa | Metodo efficiente per la preparazione di dronedarone cloridrato |
| FR2983198B1 (fr) | 2011-11-29 | 2013-11-15 | Sanofi Sa | Procede de preparation de derives de 5-amino-benzoyl-benzofurane |
| EP2617718A1 (en) | 2012-01-20 | 2013-07-24 | Sanofi | Process for preparation of dronedarone by the use of dibutylaminopropanol reagent |
| US9221778B2 (en) | 2012-02-13 | 2015-12-29 | Sanofi | Process for preparation of dronedarone by removal of hydroxyl group |
| US9249119B2 (en) | 2012-02-14 | 2016-02-02 | Sanofi | Process for the preparation of dronedarone by oxidation of a sulphenyl group |
| US9382223B2 (en) | 2012-02-22 | 2016-07-05 | Sanofi | Process for preparation of dronedarone by oxidation of a hydroxyl group |
| US9238636B2 (en) | 2012-05-31 | 2016-01-19 | Sanofi | Process for preparation of dronedarone by Grignard reaction |
| CN102675267B (zh) * | 2012-06-07 | 2015-05-13 | 济南富创医药科技有限公司 | 盐酸决奈达隆及其中间体的制备方法 |
| CN108164411B (zh) * | 2017-12-29 | 2021-03-02 | 苏州汶颢微流控技术股份有限公司 | 基于微反应器制备对庚氧基苯甲酸的方法 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3947470A (en) * | 1974-06-20 | 1976-03-30 | Smithkline Corporation | Substituted benzofurans and benzothiophenes |
| US4024273A (en) * | 1974-06-20 | 1977-05-17 | Smithkline Corporation | Coronary vasodilator and anti-anginal compositions comprising substituted benzofurans and benzothiophenes and methods of producing coronary vasodilation and anti-anginal activity |
| FR2665444B1 (fr) * | 1990-08-06 | 1992-11-27 | Sanofi Sa | Derives d'amino-benzofuranne, benzothiophene ou indole, leur procede de preparation ainsi que les compositions les contenant. |
| US5631369A (en) * | 1994-08-31 | 1997-05-20 | Eli Lilly And Company | Process for preparing benzoic acid derivative intermediates and benzothiophene pharmaceutical agents |
| US5731436A (en) * | 1994-08-31 | 1998-03-24 | Eli Lilly And Company | Process for preparing benzoic acid derivative intermediates and benzothiophene pharmaceutical agents |
-
2000
- 2000-12-11 FR FR0016069A patent/FR2817865B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
2001
- 2001-12-10 PL PL364774A patent/PL206029B1/pl unknown
- 2001-12-10 AT AT01270513T patent/ATE345319T1/de active
- 2001-12-10 AU AU2002217227A patent/AU2002217227A1/en not_active Abandoned
- 2001-12-10 HU HU0500981A patent/HUP0500981A3/hu unknown
- 2001-12-10 JP JP2002549615A patent/JP4437004B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2001-12-10 CA CA2429268A patent/CA2429268C/fr not_active Expired - Fee Related
- 2001-12-10 CZ CZ20031611A patent/CZ303489B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-12-10 DK DK01270513T patent/DK1351907T3/da active
- 2001-12-10 ES ES01270513T patent/ES2276741T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-10 WO PCT/FR2001/003900 patent/WO2002048078A1/fr active IP Right Grant
- 2001-12-10 AR ARP010105714A patent/AR035663A1/es not_active Application Discontinuation
- 2001-12-10 CN CNB018203787A patent/CN1295200C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-12-10 US US10/433,639 patent/US6846936B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-10 CN CNB200510108930XA patent/CN100371314C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-12-10 SK SK727-2003A patent/SK287770B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-12-10 BR BRPI0116065-6A patent/BR0116065B1/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-12-10 DE DE60124587T patent/DE60124587T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-10 EP EP01270513A patent/EP1351907B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-10 MX MXPA03005223A patent/MXPA03005223A/es active IP Right Grant
-
2003
- 2003-06-11 HR HR20030471A patent/HRP20030471B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2003-11-13 HK HK03108257A patent/HK1055944A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2008
- 2008-07-11 JP JP2008181486A patent/JP2009024007A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| BR0116065B1 (pt) | Processos de preparação do cloridrato de 2-butil-3-(4-[3-(dibutilamino)propóxi]benzoil)-5nitro-benzofurano, do 2-butil-3-(4-[3-(dibutilamino)propóxi]benzoil)-5nitro-benzofurano, da dronedarona e de seus sais farmaceuticamente aceitáveis | |
| BR0116067B1 (pt) | Derivado de metanossulfonamido-benzofurano, seu processo de preparação e sua utilização como intermediário de síntese | |
| US4380635A (en) | Synthesis of acylated benzothiophenes | |
| EP0062505B1 (en) | A process for preparing acylated benzothiophenes | |
| US8889734B2 (en) | Process for the preparation of dronedarone | |
| FI121424B (fi) | Menetelmä 6-hydroksi-2-(4-hydroksifenyyli)-3-[4-(2-piperidinoetoksi)-bentsoyyli]bentso[b]tiofeenihydrokloridin kiteisen solvaatin valmistamiseksi ja kiteiset 1,2-dikloorietaani- ja 1,2,3-triklooripropaanisolvaatit | |
| US9174958B2 (en) | Process for the preparation of dronedarone | |
| BG66240B1 (bg) | Аминоалкилбензоил - бензофурани или бензотиофени, метод за получаването им и състави, които ги съдържат | |
| AU610379B2 (en) | New heteroarotinoid derivatives, processes for preparing them and pharmaceutical compositions containing them | |
| CA1202309A (en) | Aurore derivatives | |
| KR860000783B1 (ko) | 인돌리진 유도체의 제조방법 | |
| JPH06135883A (ja) | 芳香族アシル化合物の製造方法 | |
| KR860000784B1 (ko) | 인돌리진 유도체의 제조방법 | |
| JPH02255677A (ja) | ４―チオクロマノン誘導体 | |
| KR20120094090A (ko) | 드로네다론을 제조하기 위한 신규한 방법 | |
| BE538899A (pt) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| B25D | Requested change of name of applicant approved |
Owner name: SANOFI-AVENTIS (FR) Free format text: ALTERADO DE: SANOFI-SYNTHELABO |
|
| B06A | Patent application procedure suspended [chapter 6.1 patent gazette] | ||
| B06F | Objections, documents and/or translations needed after an examination request according [chapter 6.6 patent gazette] | ||
| B07D | Technical examination (opinion) related to article 229 of industrial property law [chapter 7.4 patent gazette] | ||
| B07E | Notification of approval relating to section 229 industrial property law [chapter 7.5 patent gazette] |
Free format text: NOTIFICACAO DE ANUENCIA RELACIONADA COM O ART 229 DA LPI |
|
| B07C | Technical examination (opinion): republication [chapter 7.3 patent gazette] |
Free format text: REFERENCIA RPI 2224 DE 20/08/2013, DEVIDO A INCORRECAO NA JUNTADA, EM FORMATO DIGITAL, DOS DOCUMENTOS ENCAMINHADOS PELA ANVISA. |
|
| B09A | Decision: intention to grant [chapter 9.1 patent gazette] | ||
| B16A | Patent or certificate of addition of invention granted [chapter 16.1 patent gazette] |
Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 10 (DEZ) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 25/03/2014, OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS. |
|
| B21F | Lapse acc. art. 78, item iv - on non-payment of the annual fees in time |
Free format text: REFERENTE A 14A ANUIDADE. |
|
| B24J | Lapse because of non-payment of annual fees (definitively: art 78 iv lpi, resolution 113/2013 art. 12) |
Free format text: EM VIRTUDE DA EXTINCAO PUBLICADA NA RPI 2343 DE 01-12-2015 E CONSIDERANDO AUSENCIA DE MANIFESTACAO DENTRO DOS PRAZOS LEGAIS, INFORMO QUE CABE SER MANTIDA A EXTINCAO DA PATENTE E SEUS CERTIFICADOS, CONFORME O DISPOSTO NO ARTIGO 12, DA RESOLUCAO 113/2013. |