CS200513B2

CS200513B2 - Process for preparing omega-aminoacylamidic compounds

Info

Publication number: CS200513B2
Application number: CS772896A
Authority: CS
Inventors: Laszlo Feuer; Arpad Furka; Ferenc Sebestyen; Aniko Horvath; Jolan Hercsel
Original assignee: Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet
Priority date: 1976-05-06
Filing date: 1977-05-03
Publication date: 1980-09-15
Also published as: ES469265A1; IL51997A; US4102948A; IN145672B; AU2489377A; JPS5312812A; NO771584L; PL125548B1; ATA308377A; FR2368471A1; FI65624B; FI771425A; IL51997A0; FR2368471B1; GR63186B; NO145236B; SE7705143L; SE431087B; PL121491B1; NL7704993A

Description

Vynález se týká způsobu výroby ω-aminoacylamidových sloučenin, které odpovídají obecnému vzorci I

H2N— (CHalm—CO—NH— (CHž)_n—A (I), kde man nezávisle na sobě znamenají čísla 2 nebo 3 a

A je skupina —SO2—OH nebo —O—PO(OH)2.

Ze sloučenin podle vynálezu, odpovídajících obecnému vzorci I, jsou nové ty, u nichž n = 3 a

A je skupina kyselin — SO2—OH, nebo kde n a m mají shora uvedený význam a

A je skupina —O—PO (OH )2.

Sloučeniny .podle vynálezu vykazují cenné farmakologiciké účinky, popřípadě jsou cennými meziprodukty, které se mohou používat pro syntézu biologicky, popřípadě farmakologicky účinných látek.

Ze sloučenin podle vynálezu mají farma2 kologický význaim zejména y-aminobutyryltaurin a jeho soli, jakož i y-aminobutyryletanolaminofosforečnan. Tyto sloučeniny snižují u krys již ve velmi malých dávkách (/xg/kg tělesné váhy) hladinu krevního cukru, zvyšují hladinu vitaminu A v séru a zvyšují v plicní tkáni slepičích embryí množství zavedených značených síranových iontů.

'Výroba nových skupin sloučenin je podstatně jednoduší a sestává z méně kroků syntézy, než je tomu v případě výroby amidů a-aminodikarboxylových kyselin, neboť karboxylová skupina, nacházející se v poloze a, nemusí být chráněna.

Je společnou strukturní vlastností sloučenin obecného vzorce I, že β- nebo y-aminokarboxylová kyselina, popřípadě substituovaná na aminoskupině je vázána přes svou karboxylovou skupinu vazbou amidu kyseliny na primární alkylamin, jehož boční alkylový řetězec nese v β- nebo y-poloze skupinu silně kyselého charakteru.

Sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli se vyrobí způsobem'podle vynálezu, jehož podstata je, že se sloučeniny obecného vzorce II

Rl—NH— (CH2)_m—COOH (II), kde m má shora uvedený význam a

R¹ je aralkoxykarbonylová skupina, zejména skupina ' C6H5—-CH2—O—CO—, nebo jejich reaktivní esterový derivát, zejména fenyleeter kyseliny se nechá zreagovat se sloučeninami obecného vzorce III

H2N—)(CH2}_n—A (III), kde n a A mají shora uvedený význam, nebo se solí takové sloučeniny a získané sloučeniny obecného· vzúřčč IV

R1—NH— (CH2) m—CO—NH— (CH2) n—A . (IV), kde

Ri, A, m a n mají shora uvedený význam, z těchto se· ochranná skupina R1 uvolní hydrolýzou nebo hydrogenolýzou a získané sloučeniny se popřípadě převedou ve své soli nebo se ze svých solí uvolní.

Podle shora uvedeného způsobu byly sloučeniny obecného· vzorce I vyrobeny vytvořením vazby amidu kyseliny. Za tímto účelem se aminoskupina kopuluje . s deriváty β- nebo y-aminokarboxylových kyselin, nesoucích ochranné skupiny, například s kyselinou 2-aminoetansulfanovou (taurínem), s 2-fosforetanolaminem, s 3-aminopropansulfonovou kyselinou nebo 3-fosforproipanolaminem. Pro· vytvoření vazby amidu kyseliny (pro ochranu aminoskupiny se mohou používat různé chránící skupiny) je nejvhod nější metoda „způsob aktivního steru“ (E. Schroder, K. Lubke: The Peptides, Vol. I: Methode of peptide synthesis, Academik Press, I965).

Pro důkaz farmakologického účinku sloučenin obecného vzorce I byly provedeny následující pokusy.

Ovlivňování hladiny krevního cukru y-aminobutyrylcholaminfosforečnanem

Kontrola 106 mg % y-aminobutyrylcholaminfosforečnan 95 img % y-aminobutyryltaurin 92 mg %

Signifikace se v obou případech pohybe vala okolo· P < 0,05. Pro pokus bylo na skupinu použito· 20 krys, které nebyly před pokusem 18 hodin krmeny. Dávka činila 1 /tg/ kg tělesné váhy a byla · podávána 4 dny ve formě roztoku · peroráině.

Zvyšující se účinek y-aminobut:yrylcholammfosforečnanu na hladinu vitaminu A dávka O 5 1 0,3 0,I 0,05 0,0I 0,005 (ipg/kg) účinek*) vitamin A (iug/% 9,0 I1,5 12,5 13,5 16,6 15,2 14,8 14,8

*) signifikance: P < 0,0I

Pro pokus bylo na skupinu .použito 20 mužských krys typu Wistar váhy 200 g. Doba pozorování činila 6 dní.

Účinek y-aminobutyrylcholaminfosforečnanu na hladinu křemíku v krvi

	0 h	5. den	7. den	13. den	20. den	40. den
kontrola	0,I00	0,098	0,120	0,I22	0,I30	0,153
		+O0II	+0(^,017	+0016	+O0II	+0016
skupina I	0,090	0,156	0,154	0,I84	0,305	0,336’
5 /zg/den	+0,105	+0,010	+0,006	±0,005*)	±0,010**)	±0,0II**)
skupina II
I0 /zg/den	0,I05	0,174	0,I70	0,200	0,368	0,359
	+0,005	+0,,004.	+0,004	+O0II*)	±0,II5**)	+O0I3**)

*) signifikance P < 0,0I **) signifikance P < 0,001

Výsledky jsou označovány od 13. dne P < ·0,01, od |20. dne P· < 0,001. Pokusy byly prováděny na králících hmotnosti 2,5 · až 3 kg. Účinná látka byla podávána perorálně v množstvích uvedených v tabulce. Křemík byl určován metodou Gaubatze (Klín Wochehschrift 14, I753/I935). Za tímto účelem byly odebírány vzorky krve v množstvích 5 ml z ušní žíly.

Společný účinek y-aminobutyrylcholaminfosforečnann a vitaminu A na - působení implantované vaty vyvolávající granulom vitamin A (lokálně) mg dávky účinná látka (lokálně) orálně

- ,/g ^g/den váha suchého granulomu, mg

I. kontrola

II. kontrola + -rozipoušť.

III. ošetřeno TV. ošetřeno·

V. ošetřeno·

VI. ošetřeno

2—

20,1

2—

0,1

50+ 1,3

51+ 3,0

62+22,1

63+ 2,2

75+ 2,4

92+ 4,0

Rozdíly jsou vyznačeny následujícím -způsobem:

Mezi II. a III. skupinou P < 0,05, mezi II. a V. skupinou P < 0,001, mezi V. a VI. skupinou P < 0,01.

Vznik granulomu byl zjišťován na samcích krys typu Sprague-Dawley, - hmotnosti 110 až 120 g. metodou Lee aj. (Pharm. Sci. 62, 895/1973.) Dorsolaterálně subkuitánně implantované tampony byly odstraněny po 10 dnech a usušeny při 65 °C až do konstantní váhy.

Podobné pokusy byly provedeny s y-aminobutyryltaurinem. Výsledky odpovídají popsaným.

Způsob -bude dále blíže vysvětlen pomocí následujících příkladů, aniž by se omezoval pouze na tyto příklady.

Příklad 1

3,94 g (11 mmol) p-mtrotenylesteru N-benzoxy-karbonyl-y-aminomáselné kyseliny (J. Org. Chem. 27, 684/1962) se -rozpustí v 75 ml absolutního pyridinu. Roztok se ochladí na 0- °C. Bez dalšího chlazení se do roztoku nakape 1,25 g (10 immol) taurinu v 10 ml vody a potom se ke směsi přidá

1,4 ml (10 mmol) trieyyaaminu - Reakční směs se nechá stát při teplotě místnosti 72 hodin a potom se odpaří ve vakuu při 35 °C. Zbytek se rozpustí v 10 ml vody, roztok se okyselí koncentrovanou kyselinou solnou a potom za účelem odstranění p-nitrofenolu se extrahuje v kontinuálně pracujícím extraktoru 8 hodin éterem. Vodná fáze se odpaří ve vakuu. Zbytek se za účelem odstranění trietylaminu rozpustí v 10 ml vody a roztok · se nanese na chromatografický sloupec o rozměrech 20X2,2 cm, naplněný Dowenem 50X2 (H+ cyklus). Eluuje se vodou. Prvních 150. ml eluátu se odpaří ve vakuu při 35 °C. Zbytek se usuší v -exsikátoru nad kysličníkem fosforečným. Získá se 3,23 g (94 %) N-benzoxy-ka.rbonyl-y-aminobutyryltaurinu.

Příklad 2

N-benzoox-kaabonyyl-yaminooutyyyltaurin, získaný podle příkladu 1, se rozpustí v 10 ml vodv a V nřírMmnqitr 1ΠΠ irno OOO/+ na.

> _x_ - - - . ..._σ “ / w —ládiového aktivního- uhlí 2 hodiny hydrogenuje. Roztok se zfiltruje a potom při 35 °C odpaří ve vakuu. Surový produkt še překrystaluje ze směsi vody a acetonu, připravené v objemovém poměru 1 : 10. Získá se 0,798 g (76 %) y-aminobutyryltaurinu. Látka taje při 247 °C.

IR-spektrum, získané v KBr ukazuje následující charakteristické pásy: =NH (amid) =3325, —NH3⁺ <3200 až 2500, =CO (amid) =1647, =NH =1550, — SO3“ =1175, 1041, SO5- = 550 cm-1.

Pro C6H14N2O4S (M = 210,26)

Vypočteno: 34,27 % C, 6,71 % H, 13,32 procent N, 15,25 % S;

Nalezeno: 34,30 % C, 7,10- % H, 12,83 % N, 14,90 % - S.

Příklad 3

K 3,23 g N-benzoxykarbonyl-y-amiУobutyryltaurinu, vyrobeného - podle příkladu 1, se přidá 10 ml ledové kyseliny octové a 15 ml roztoku bromovodíku, okyseleného ledovou kyselinou octovou, -který obsahuje 3,3 /^t^H/l^itr bromovodíku. Směs se nechá stát 2 hodiny při teplotě místnosti -a potom se odpaří - ve vakuu při 35 °Ό. Olejovitý zbytek se rozetře vícekráte s éterem, éterický roztok se zdekantuje. Produkt se usuší v - exsikátoru nad pevným -hydroxidem draselným. Olejovitý produkt se rozpustí ve 2 ml vody a vysráží se 20 ml acetonu. Surový produkt se překrystaluje - ze směsi vody a acetonu, připravené v objemovém poměru 1 : 10. Získá se 1,89 g y-aminobutyryltauri.yu. Vztaže; no na výchozí látku -tauriy (viz příklad 1) to odpovídá výtěžku 90 %.

Příklad 4

1,9 g (5,5 mmol) N-benzoxykarbonyl-3-alayin-p-nitrofeyylesteru (Biochemistry 4, 1884 /1965) se nechá zreagovat způsobem popsaným v příkladu 1 s 0,63 g (5 mmol) taurinu. Získá se 1,35 g (82 °/o) N-benzDxykarbonyll ljSklany-taurinu.

Příklad 5

Z 1,35 g N-karbonylbenzoxy-/l-alanyltaurinu, vyrobeného podle příkladu 4, se odstraní chránící skupina způsobem popsaným v příkladě 3. Surový iprodukt se překrystaluje 'ze směsi vody a acetonu, připravené v objemovém poměru 1 : 9. Získá se 0,745 g jS-alanyltaurinu. Vztaženo na výchozí látku (viz příklad 4) to odpovídá výtěžku 76 %. Teplota tání: 207 až 209 '°C.

IR spektrum, zjištěné v KBr vykazuje následující charakteristické absorpční pásy: —NH (amid) = 3315, 3300, —NH3⁺ = 3200 až 2600, =CO (amid) = 1683,1684, —NHs⁺ =' = 1648, =NH (amid) ='1563, 1540,—SO3= = 1185, 1034, — SOj = 540, 535 cm^-1.

Příklad 6

Z 1,35 g N-benzoxykarbonyl-|3-alanyltaurinu, vyrobeného podle příkladu 4 se odstraní¹ chránící skupina způsobem popsaným v příkladu 2. Surový produkt se překrystatuje ze směsi vody a acetonu, .připravené v objemovém poměru 1 : 9. Lze překrystalovat také z 80% etanolu. Získá se 0,785 g (80 %) ^-alanyltaurinu.

P ř í к 1 a d 7

1,9 g (5,5 mmol) N-benzoxykarbonyl-3-alanin-p-nitrofenylesteru se nechá zreagovat způsobem popsaným v příkladu 1 se 696 mg (5 mmol) homotaurinu. Získá se 1,38 g (80 %) N-benzoxykarbonyl-(S-alanylhomo- taurinu.

Příklad 8

1,38 g N-benzoxykarbonyl-f3-alanylhomotaurinu se způsobem popsaným v příkladu 3 zbaví pomocí bromovodíku, okyseleného ledovou- kyselinou octovou, chránící skupiny. Surový produkt se překrystaluje ze směsi vody a acetonu, připravené v objemovém poměru 1 : 9 nebo ale i z 80% etanolu. Získá se 0,75 g (71 %) Д-alanylhomotaurinu. Produkt taje .při 205 až 207 °C.

IR spektrum, získané v KBr ukazuje následující charakteristické absorpční pásy: =NH (amid) = 3338, 3305, —NH3⁺ = 3200 až260O,'=CO (amid) = 1681,1669,-NHs+= ^!=l 1638, =NH (amid) = 1538,1545, —SO3“ = = 1190, 1043, -SO3- = 530· cm4

Příklad9

Z 1,38 g N-benzoxykarbonyl-j3-alanylhomotaurinu se odstraní způsobem popsaným v příkladu. 2 katalytickou hydrogenací chránící skupina. Získá se 0,808 g (77 %) :/?-alanylhomotaurinu.

Příklad 10

3,94 g (11 mmol) p-nitrofenylesteru N-karbobenzoxy-y-aminamáselné kyseliny se rozpustí v 60 ml absolutního pyridinu. Roztok set ochladí na O ^qC. Bez dalšího ochlazení se za míchání přikape 1,41 g (10 mmol) etanolaminofosforečnanu, rozpuštěného ve 20 ml vody. Konečně se к roztoku přidá 2,8 ml [20 mmol) trietylaminu. Reakční směs se nechá stát při teplotě místnosti 72 hodin a potom se odpaří při 35 °C ve vakuu. Zbylý olejovitý produkt se zředí 10 ml vody a okyselí koncentrovanou kyselinou solnou. Směs se kontinuálně extrahuje 8 hodin éterem. Vodná fáze se odpaří ve vakuu. Zbylý olejovitý produkt so rozpustí vs 20 ml destilované vody a roztok se nanese na chromatografický sloupec rozměrů 36X2,2 cm, plněný Dowexem 50X2/H” cyklus. Eluuje se destilovanou vodou. Zachytí se 250 ml eluátu a odpaří se ve vakuu při 35 °C. Zbytek se usuší v exslkátoru nad kysličníkem fosforečným. Pevná, bílá hygroskopická látka se překrystaluje ze směsi vody a acetonu, připravené v objemovém poměru 1 : 9. Získá se 3,13 g N-benzoxykarbonyl-y-aminobutyryletanolaminfOsfonečnanu. Produkt taje při 169 až 171 °C.

IR spektrum, získané v KBr Vykazuje následující charakteristické absorpční .pásy. =NH (amid) = 3323, =P—OH = 3500 až 2000, —O—CO—NH— (karbobenzoxy) = = 1684, =CO (amid) =' 1642, =NH (amid) = = 1548, =P=O (H—vazba) = 1080, —>C—O—P=O (ester kyseliny fosforečné) = 1283, ξΡ—O—alkyl = 1050, 950 cm¹.

Příklad 11

Ze 3,13 g N-benzoxykarbonyl-y-aminobutyryletanolaminfosforečnanu se způsobem popsaným v příkladu 3 odstraní chránící skupina. Surový produkt se překrystaluje ze směsi vody a metanolu, připravené v objemovém poměru 1 : 9. Získá se 1,83 g (81 °/o) y-aminobutyryletanolaminfosforečnanu. Produkt taje při 207 ^qC.

IR spektrum, získané v KBr, vykazující následující charakteristické absorpční pásy:

=NH (amid) = 3295, —NH3⁺ OH“ = 3200 až 2000, =CO (amid) = 1642, =NH (amid)=' = 1558, =P=O (v H vazbě) 1145, =P—O—C (asymetrický) 1045 (široký), =P—O—C (symetrický) 957 cm^-1.

Pro C6H15N2O5P (M = 226,182)

Vypočteno: 31,86 % C, 6,68 % H, 12,39 % N, 13,70 % F;

nalezeno: 31,50 % C, 6,97 % H, 12,04 % N, 13,40 % P.

Claims

PŘEDMĚT VYNÁLEZU

1. Zipůsob výroby ω-aminoacylamidových sloučenin obecného vzorce I

HaN— (CH2)_m—CO—NH— (CH2)_n—A (П, kde man znamenají nezávisle na sobě čísla 2 nebo· 3, a

A skupinu — SO2— OH nebo —O—<PO(OH)₂, jakož i solí těchto sloučenin, vyznačující se tím, že se sloučeniny obecného vzorce II

R¹— _NH— (CH2U—COOH ítti, kde m má shora uvedený význam a

R¹ je aralkoxýkarbonylová skupina, s výhodou СЩ5—CH2—O—CO skupina, nebo jejich reaktivní esterový derivát, zejména fenylester kyseliny, nechají se zreagovat se sloučeninami obecného vzorce III

H2N—(CH2)_n—A (III), kde n a A mají shora uvedený význam, nebo solíjtakovéto sloučeniny a získané sloučeniny obecného vzorce IV

R¹—NH— (CH2)_m— CO—NH— (CH2)_n—A (IV), kde

R¹, A, m a n mají shora uvedený význam, se zbaví hydrolýzou nebo hydrogenolýzou chránící skupiny R¹, a získané sloučeniny se popřípadě převedou ve své soli nebo se ze svých solí uvolní.
2. Způsob podle bodu 1, pro výrobu χ-aminobutyryltaurinu, vyznačující se tím, že se p-nitrofenylester N-benzoxykarbonyl-y-aminomáselné kyseliny nechá zreagovat s taurinem a získaný N-benzoxykarbonyl-y-aminobutyryltaurin se katalyticky hydrogenuje, s výhodou v přítomnosti paládiového aktivního uhlí.
3. Způsob podle bodu 1 pro výrobu β-alanyltaurinu, vyznačující se tím, že ^!se N-benzOKykarbonyl-^-alanin-p-nitrofenylester nechá zreagovat s taurinem a získaný N-benzoxykarbonyl-^-alanyltaurin se hydrolyzuje.
4. Způsob .podle bodu 1 pro výrobu ,β-alanylhomotaurinu, vyznačující se tím, že se N-benzoxykarbonyl-/3^Lalaninnitrofenyl'ester nechá zreagovat s homotaurinem a získaný N-benzoxykarbonyl-^-alanylhoímotaurin se hydrolyzuje.
5. Způsob podle bodu 1, pro výrobu y-aminóbutyryletano-laminfosforečnanu, vyznačující se tím, že se p-nitrofenylester N-benzoxykarbonyl-y-aminomáselné kyseliny nechá zreagovat s 'etanolaminfosforečnanem a získaný N-benzoxykarbonyl-y-aminobutyryletanolaminfosforečnan se hydrolyzuje.