CN1935817B

CN1935817B - 新的无环核苷膦酸酯及其医药用途

Info

Publication number: CN1935817B
Application number: CN2005101035282A
Authority: CN
Inventors: 王进京
Original assignee: Beijing Fukangren Bio Pharm Tech Co Ltd
Current assignee: Foshan Yibaosheng Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority date: 2005-09-19
Filing date: 2005-09-19
Publication date: 2011-05-11
Anticipated expiration: 2025-09-19
Also published as: CN1935817A

Abstract

本发明提供式I化合物及其药学上可接受的盐，这些化合物可以作为抗病毒药物，特别是可以作为抗乙肝病毒药物：

其中，R ₁代表H或C ₁-C ₃的烷基，R ₂代表H、CH ₂CF ₃、OCH ₂OCOR ₃或CH ₂OCOOR ₃；R ₃代表i Pr、t Bu；X代表O、CH ₂；n＝1-3。

Description

新的无环核苷膦酸酯及其医药用途

技术领域：

本发明涉及具有高效抗乙肝病毒活性和较低的细胞毒性的新的无环核苷膦酸酯衍生物及其作为药物的应用。

背景技术：

全球范围内乙型肝炎病毒携带者高达4亿人口，每年约有4000万人口死于由于乙肝感染所致的肝硬化或肝癌。目前临床有效抗乙肝病毒药物主要有干扰素、拉米夫定和阿德福韦酯。但是，干扰素治疗的有效率只有30-50％，而且常伴随流感样症状及白细胞减少等毒副作用；拉米夫定治疗易产生耐药性，连续治疗2年后发生率高达40-50％。核苷酸类似物如阿德福韦酯在细胞内毋需磷酸化，自身不易产生耐药性，而且能够克服拉米夫定的耐药性。但是阿德福韦酯临床应用能够产生肾脏毒性。因此，临床急需新的抗乙肝药物。

发明内容：

本发明提供一种新的无环核苷膦酸酯衍生物，含有它们的组合物及其制备方法，本发明还提供这些化合物作为药物的应用。

本发明的化合物具有以下结构(式I)：

其中，R1代表H或C1-C3的烷基，R2代表H，CH2CF3，OCH2OCOR3或CH2OCOOR3；R3＝i-Pr，t-Bu等；X代表0，CH2；n＝1-3。

本发明的化合物，还包括其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物、相应的结晶形态物和光学活性物。本发明的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物、相应的结晶形态物和光学活性物可以是他们的碱金属、碱土金属或铵类物质的盐，如果必要，也可以是酸式盐，如盐酸、硫酸、磷酸、硝酸、甲磺酸、苯磺酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、丁二烯酸、乳酸、乳糖酸、富马酸等药学上常用的酸形成的盐。溶剂化物可以是水合物，包括一水合物、二水合物、三水合物等。

本发明优选的化合物为：

2-氨基-6-[(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-硫基]-9-[2-[双(2，2，2-三氟乙基)膦酰基甲氧基]乙基]-嘌呤(I₁)

2-氨基-6-[(苯并-1，3-二噁环戊烯-5-基)-硫基]-9-[2-[双(2，2，2-三氟乙基)膦酰基甲氧基]乙基]-嘌呤(I₂)

2-氨基-6-[(苯并-1，4-二噁环己烯-6-基)-硫基]-9-[2-[双(2，2，2-三氟乙基)膦酰基甲氧基]乙基]-嘌呤(I₃)

2-氨基-6-[(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-硫基]-9-[2-[双(2，2，2-三氟乙基)膦酰基甲氧基]丙基]-嘌呤(I₄)

2-氨基-6-[(苯并-1，3-二噁环戊烯-5-基)-硫基]-9-[2-[双(2，2，2-三氟乙基)膦酰基甲氧基]丙基]-嘌呤(I₅)

2-氨基-6-[(苯并-1，4-二噁环己烯-6-基)-硫基]-9-[2-[双(2，2，2-三氟乙基)膦酰基甲氧基]丙基]-嘌呤(I₆)

本发明的化合物可以通过下列合成路线制备：

其中，R₁代表H或C1-C3的烷基，R₂代表H，CH₂CF₃，OCH₂OCOR₃或CH₂OCOOR₃；R₃＝i-Pr，t-Bu等；X代表O，CH₂；n＝1-3。

首先合成适当的侧链试剂III，然后将2-氨基-6-氯嘌呤II与相应的侧链III缩合得到中间体IV，IV再与巯基衍生物V缩合，得到目标化合物I。

本发明还提供含有本发明化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物、相应的结晶形态物和光学活性物的药物组合物，该组合物必要时含有药物可接受的载体。本发明的组合物，在制成药剂时可以制成任何可药用的剂型，这些剂型包括：片剂、糖衣片剂、薄膜衣片剂、肠溶衣片剂、胶囊剂、硬胶囊剂、软胶囊剂、口服液、口含剂、颗粒剂、冲剂、丸剂、散剂、膏剂、丹剂、混悬剂、溶液剂、注射剂、栓剂、软膏剂、硬膏剂、霜剂、喷雾剂、滴剂、贴剂。本发明的制剂，优选的是口服剂型，如：胶囊剂、片剂、口服液、颗粒剂、丸剂、散剂、丹剂、膏剂等，更优选的是胶囊剂、片剂。

在制备成药剂时可加入药物可接受的载体，所述药物可接受的载体可以是：淀粉、蔗糖、乳糖、甘露糖醇、硅衍生物、纤维素及其衍生物、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、甘油、土温80、琼脂、碳酸钙、碳酸氢钙、表面活性剂、聚乙二醇、环糊精、β-环糊精、磷脂类材料、高岭土、滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁等。

本发明的药物制剂在使用时根据病人的情况确定用法用量，可每日服三次，每次1-20剂，如：1-20粒或片。

本发明的药物组合物，在制成药剂时，单位剂量的药剂可含有本发明的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、和相应的结晶形态的物质0.1-1000mg，其余为药学上可接受的载体。药学上可接受的载体以重量计可以是制剂总重量的0.1-99.9％。

本发明的化合物具有以下优点：

本发明的无环核苷膦酸酯类化合物具有较强的抗乙肝病毒活性，而没有细胞毒性；

附图说明：

图1为：在鸭乙型肝炎病毒感染鸭体内口服I₁治疗组与病毒感染对照两组鸭血清DHBV-DNA水平抑制率的比较。

具体实施方式：

以下通过实施例具体地解释本发明。然而，本发明的范围并不限于下述实施例。

实施例1 2-氨基-6-[(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-硫基]-9-[2-[双(2，2，2-三氟乙基)膦酰基甲氧基]乙基]-嘌呤(I₁)

1.1 2-[双(2，2，2-三氟乙基)-膦酰基甲氧基]-乙基氯(III₁)

在搅拌下，将32克三氯化磷缓慢加于70克三氟乙醇中，在85℃搅拌5小时。减压分馏，收集120-125℃/70-74 mmHg的组份，得三-(2，2，2-三氟乙基)亚磷酸酯62克。

在80ml二氯甲烷中加入39克2-氯乙醇和15克多聚甲醛，冰浴冷却；在搅拌下通氯化氢10小时，继续搅拌过夜。然后分去水层，将有机层用无水氯化钙干燥，滤去固体后减压蒸去溶剂，分馏，收集75-78℃/24-26 mmHg的组份，得氯乙基氯甲醚38克。

将27克氯乙基氯甲醚加于60克三-(2，2，2-三氟乙基)亚磷酸酯中，于156℃搅拌反应6小时。分馏得到，收集125-128℃/3mmHg的组份，得III₁。

1.2 2-氨基-6-氯-9-[2-[双(2，2，2-三氟乙基)-膦酰基甲氧基]乙基]-嘌呤(IV₁)

在280ml二甲基甲酰胺中加入12克2-氨基-6-氯嘌呤(II)和11ml 1，8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一烯(DBU)，于80℃搅拌1.5小时。再加入III₁ 33克，于100℃搅拌反应6小时，减压蒸去溶剂。将残留物用硅胶柱层析分离，用氯仿/甲醇(95∶5)洗脱，收集所需要的洗脱组份，蒸干后得IV₁ 10.2克，熔点101-102℃。¹HNMRδ(ppm，CDCl₃)：7.81(s，1H)；5.16(b，2H)；4.40(m，4H)；4.28(t，2H)；3.94(m，4H)。

1.3(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-硫醇(V₁)

机械搅拌下，将3克2，3-二氢苯并呋喃冷却到-30℃，滴加6.58克氯磺酸，搅拌20分钟后，将反应物倾入50毫升冰水中，用二氯甲烷提取，用碳酸氢钠水溶液洗，无水硫酸钠干燥后，减压蒸干，得2.05克粉红色固体。将此固体加入60毫升冰水，3.7毫升浓硫酸，分批加入3.32克锌粉。搅拌回流1.5小时。冷却后，用乙醚提取，用碳酸氢钠水溶液洗，无水硫酸钠干燥后，减压蒸干，得1.2克V₁。

1.4 2-氨基-6-[(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-硫基]-9-[2-[双(2，2，2-三氟乙基)膦酰基甲氧基]乙基]-嘌呤(I₁)合成

在20ml二甲基甲酰胺中，加入1.8克IV₁、0.5ml三乙胺和1.2克V₁，于100℃搅拌反应3小时，减压蒸去溶剂。将残留物用硅胶柱层析分离，以氯仿/甲醇(95∶5)洗脱，收集所需组份，蒸干后得I₁ 0.8克。¹HNMRδ(ppm，CDCl₃)：7.73(s，1H)；7.42(d，1H)；7.36(dd，1H)；6.84(d，1H)；5.1(b，2H)；4.64(t，2H)；4.40(m，4H)；3.95(m，2H)；3.93(t，2H)；3.52(d，2H)；3.26(t，2H)。

实施例2 2-氨基-6-[(苯并-1，3-二噁环戊烯-5-基)-硫基]-9-[2-[双(2，2，2-三氟乙基)膦酰基甲氧基]乙基]-嘌呤(I₂)

2.1 (苯并-1，3-二噁环戊烯-5-基)-硫醇(V₂)

将2.54毫升溴滴加到4克苯并-1，3-二噁环戊烯于44毫升冰乙酸的溶液中，加完后，继续搅拌2小时，将反应液加压蒸干，加入冰水，用乙醚提取，用碳酸氢钠水溶液洗，用无水硫酸钠干燥，加压蒸干后，将残留物分馏，收集73℃/0.1mmHg的馏分，得无色液体4.2克。

将0.61g镁屑悬浮于10ml无水四氢呋喃中，在氮气下，于1小时内滴加4.2克5-溴-苯并-1，3-二噁环戊烯溶于10毫升四氢呋喃的溶液。滴加完毕，再回流反应30分钟。然后，将反应液冷却到-45℃，加入0.67g粉末硫，于-45℃搅拌反应1.5小时，再于室温搅拌反应1.5小时，加入1.5ml水和6ml6M盐酸。用乙醚提取3次，每次20ml，合并有机层，用饱和盐水洗，再用无水硫酸镁干燥。减压蒸干，分馏，得1.8gV₂，沸点130-135℃/25mmHg。

2.2 2-氨基-6-[(苯并-1，3-二噁环戊烯-5-基)-硫基]-9-[2-[双

(2，2，2-三氟乙基)膦酰基甲氧基]乙基]-嘌呤(I₂)的合成

参照方法1.4，V₂与IV₁缩合，制得I₂。¹HNMRδ(ppm，CDCl₃)：7.36(s，1H)；7.0(d，1H)；6.88(dd，1H)；6.86(d，1H)；6.04(s，2H)；4.75(b，2H)；4.44(m，4H)；3.94(m，2H)；3.71(t，2H)；3.00(t，2H)。

实施例3 2-氨基-6-[(苯并-1，4-二噁环己烯-6-基)-硫基]-9-[2-[双(2，2，2-三氟乙基)膦酰基甲氧基]乙基]-嘌呤(I₃)

3.1 (苯并-1，4-二噁环己烯-6-基)-硫醇(V₃)

参照方法2.1，苯并-1，4-二噁环己烯与溴反应得到6-溴-苯并-1，4-二噁环己烯；后者与镁屑和硫反应，得到V₃。

3.2 2-氨基-6-[(苯并-1，4-二噁环己烯-6-基)-硫基]-9-[2-[双(2，2，2-三氟乙基)膦酰基甲氧基]乙基]-嘌呤(I₃)合成

参照方法1.4，V₃与IV₁缩合，制得I₃。¹HNMRδ(ppm，CDCl₃)：7.42(s，1H)；6.96(d，1H)；6.90(dd，1H)；6.80(d，1H)；4.75(b，2H)；4.43(m，4H)；4.25(m，4H)；3.94(m，2H)；3.72(t，2H)；3.0(t，2H)。

实施例4 2-氨基-6-[(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-硫基]-9-[2-[双(2，2，2-三氟乙基)膦酰基甲氧基]丙基]-嘌呤(I₄)

参照方法1.1，由1-氯-2-丙醇与三聚甲醛反应得到2-氯甲氧基丙基氯，后者与三-(2，2，2-三氟乙基)亚磷酸酯反应，得到2-[双(2，2，2-三氟乙基)膦酰基甲氧基]丙基氯(III₂)，沸点80-84℃/25-30mmHg。

参照方法1.2，III₂与2-氨基-6-氯嘌呤(II)缩合得到2-氨基-6-氯-9-[2-[双(2，2，2-三氟乙基)膦酰基甲氧基]丙基]-嘌呤(IV₂)，熔点：119-120℃。¹HNMRδ(ppm，CDCl₃)：7.81(s，1H)；5.14(b，2H)；4.38(m，4H)；4.00(m，2H)；3.80(m，1H)；3.55(d，2H)，1.29(d，3H)。

参照方法1.4，IV₂与V₁缩合，得到I₄。¹HNMRδ(ppm，CDCl₃)：7.76(s，1H)；7.40(d，1H)；7.32(dd，1H)；6.89(d，1H)；5.00(b，2H)；4.64(t，2H)；4.35(m，4H)；3.96(m，2H)；3.80(m，1H)；3.52(d，2H)，3.26(t，2H)；1.32(d，3H)。

实施例5 2-氨基-6-[(苯并-1，3-二噁环戊烯-5-基)-硫基]-9-[2-[双(2，2，2-三氟乙基)膦酰基甲氧基]丙基]-嘌呤(I₅)

参照方法1.4，IV₂与V₂缩合，得到I₅。¹HNMRδ(ppm，CDCl₃)：7.31(s，1H)；7.05(d，1H)；6.84(dd，1H)；6.81(d，1H)；5.98(s，2H)；4.88(b，2H)；4.43(m，4H)；4.07(m，2H)；3.84(m，1H)；3.52(d，2H)，1.30(d，3H)。

实施例6 2-氨基-6-[(苯并-1，4-二噁环己烯-6-基)-硫基]-9-[2-[双(2，2，2-三氟乙基)膦酰基甲氧基]丙基]-嘌呤(I₆)

参照方法1.4，IV₂与V₃缩合，得到I₆。¹HNMRδ(ppm，CDCl₃)：7.54(s，1H)；7.16(d，1H)；7.02(dd，1H)；6.89(d，1H)；4.93(b，2H)；4.46(m，4H)；4.05(m，2H)；3.81(m，1H)；3.70(t，2H)；3.61(d，2H)；3.07(t，2H)；1.30(d，3H)。

实施例7 体外抗乙肝病毒活性及细胞毒性的测定

7.1 对HBV DNA的抑制作用

HepG 2.2.15细胞用含10％小牛血清的DMEM培养液培养，接种到96孔板上，细胞数4×10⁴，在5％C02培养箱中孵育。细胞密度达到80％时，小心吸去旧培养液，加入含不同药物浓度的新培养液，同一浓度设置3个平行孔；隔2天换培养液。在第10天，取上清，通过定量PCR的方法，测定HBV DNA的含量，计算50％抑制浓度，即为IC₅₀值。

7.2 细胞毒性

Hep G₂用含10％小牛血清的DMEM培养液培养，接种到96孔板上，细胞数4×10⁴，在5％C02培养箱中孵育。3天后，小心吸去旧培养液，加入含不同药物浓度的新培养液，同一浓度设置3个平行孔；第3天加入MTT至7.5mg/ml，孵育2小时，弃上清，用酸化的异丙醇(0.05％盐酸)溶解，用酶联仪测定490nm处的吸收，计算50％抑制浓度，即为CC₅₀值。

7.3实验结果

实施例8体内抗鸭乙型肝炎病毒活性的测定

8.1实验方法

1日龄北京鸭，经腿胫静脉注射上海麻鸭DHBV-DNA阳性鸭血清，每只0.2ml，在感染后7天取血，分离血清，-70℃保存待检。

DHBV感染雏鸭7天后随机分组进行药物治疗试验，每组6只，给药组分3个剂量组分别为5、10、20mg/kg组，口服，1天2次，10天。设病毒对照组(DHBV)，以生理盐水代替药物。阳性药用拉米夫定，口服给药50mg/kg，1天2次共给药10天。在感染后第7天，即用药前(T0)，用药第5天(T5)，用药第10天(T10)和停药后第3天(P3)，自鸭腿胫静脉取血，分离血清，-70℃保存待检。

取上述待检鸭血清。每批同时点膜，测定鸭血清中DHBV-DNA水平的动态。按缺口翻译试剂盒说明书方法，用³²p标记DHBV-DNA探针，并作鸭血清斑点杂交，放射自显影膜片斑点。在酶标检测仪测定吸光度A值(OD)，波长为490nm，以杂交斑点A作为鸭血清DHBV-DNA水平值。

计算每组鸭不同时间血清DNA OD值的平均值

并将每组鸭用药后不同时间(T5、T10)和停药后第3天(P3)血清DHBV-DNA水平与同组给药前(T0)OD值比较，采用配对t检验，计算t1，P1值。分析差异的显著性，判断药物对病毒感染的抑制效果。

计算每组鸭用药后不同时间(T5、T10)和停药第3天(P3)血清DHBV-DNA的抑制％，并作图。比较各组鸭血清DHBV-DNA抑制率的动态。

将给药治疗组不同时间DHBV-DNA抑制率分别与病毒对照组相同时间DHBV-DNA抑制率比较，采用成组检验，计算t2，P2值。分析差异的显著性，判断药效。

8.2实验结果

DHBV-DNA感染鸭口服生理盐水后DHBV-DNA斑点杂交结果见表1。实验感染鸭78只血清DHBV-DNA全部阳性。病毒对照组18只雏鸭感染后第7天血清DHBV-DNA全部阳性，实验全程21天内血清DHBV-DNA水平感染后基本平稳。全程不同时间血清DHBV-DNA有自然波动。

DHBV感染鸭6只口服阳性药拉米夫定50mg/kg，1天2次，10天。结果见表1、表2。给药第5，10天(T5，T10)及停药后3天(P3)与给药前(T0)的OD值比较，鸭血清DHBV-DNA水平明显下降，有非常显著性和显著性意义(P＜0.01，0.05)。给药后对鸭血清DHBV-DNA抑制率与病毒对照组，经成组分析给药第5，10天(T5，T10)及停药后3天(P3)的数据与阴性对照组之间有非常显著性和显著性的差异(P＜0.01，0.05)。

I₁在DHBV感染鸭体内对鸭血清DHBV-DNA的影响结果见表1，2，图1。分别为5、10和20mg/kg组，在给药前(T0)与给药后第5天(T5)、10天(T10)及停药后3天(P3)，取鸭血，分离血清，检测DHBV-DNAOD值，作自身比较。计算抑制％，并与病毒对照组抑制％作成组对比作统计处理。结果表明：5mg/kg组在给药第5，10天及停药后第3天(P3)，与给药前比较，配对分析，有显著性和非常显著性意义，(P＜0.05，0.01)。与病毒对照组成组对比作统计处理，在给药后第5天，有显著性意义，(P＜0.05)。10mg/kg组在给药后第10天，检测DHBV-DNA OD值，与给药前比较，配对分析，有显著性意义，(P＜0.05)。成组对比，无显著性差异。20mg/kg组在给药后第5、10天及停药后第3天(P3)，鸭血清DHBV-DNA水平与给药前比较，配对分析有显著性和非常显著性意义，(P＜0.05，0.01)。与病毒对照组成组对比作统计处理，给药后第5、10天抑制率有非常显著性意义(P＜0.01)。计算抑制％，抑制率分别为41.79％，51.71％。22.12％。

表1. I₁治疗组与病毒对照组鸭血清DHBV-DNA OD值比较

统计处理：t1，p1：给药组不同时间(T5、T10，P3)鸭血清DHBV-DNAOD值与感染前(T0)OD值比较(配对t检验)。^*p1＜0.05，^**p1＜0.01，^***p1＜0.001

表2 I₁治疗组与病毒感染对照组鸭血清DHBV-DNA水平抑制率的比较

统计处理：t2、p2：给药组不同时间(T5、T10，P3)鸭血清DHBV-DNA水平与感染前(T0)比较的抑制％与病毒对照组抑制％比较(成组t检验)：^*p2＜0.05，^**p2＜0.01，^***p2＜0.001。

实施例9急性毒性试验

9.1实验方法

I1以1％CMC混悬。小鼠100只，随机分为5组，每组20只，雌雄各半。

相邻组间剂量之比为1∶0.75，灌胃给药的给药容积为40ml/kg，剂量见表5。

给药后正常饲养，观察14日，以Bliss法求得LD₅₀及95％置信限。

9.2实验结果

小鼠灌胃I₁后，表现为活动减少，腹伏，摄食量减少，体重增长缓慢。死亡多发生于给药后2～5日，死亡前未见挣扎。死亡鼠经剖检未见明显病理改变。LD₅₀及95％置信限见表5。

表5 昆明种小鼠灌胃I₁原料药的急性毒性试验结果(Bliss法)

Claims

1.结构如下的式I化合物或其药学上可接受的盐：

其中，R₁代表H或C₁-C₃的烷基，

R₂代表CH₂CF₃；

X代表O、CH₂；

n＝1-3

2.根据权利要求1，由结构式I₁所代表的的化合物或其药学上可接受的盐：

3.根据权利要求1，由结构式I₂所代表的化合物或其药学上可接受的盐：

4.根据权利要求1，由结构式I₃所代表的化合物或其药学上可接受的盐：

5.根据权利要求1，由结构式I₄所代表的化合物或其药学上可接受的盐：

6.根据权利要求1，由结构式I₅所代表的化合物或其药学上可接受的盐：

7.根据权利要求1，由结构式I₆所代表的化合物或其药学上可接受的盐：

8.含权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。

9.权利要求8的组合物，还含有药物可接受的载体。

10.权利要求8的组合物，含权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐0.1-1000mg。

11.权利要求8的组合物是口服剂型。

12.权利要求8的组合物是片剂、胶囊剂。

13.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗和/或预防乙肝病毒感染药物中的应用。

14.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于，经过以下反应：

其中，R₁代表H或C₁-C₃的烷基，

R₂代表CH₂CF₃；

X代表O、CH₂；

n＝1-3

15.权利要求14的制备方法，其中式I化合物是：

2-氨基-6-[(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-硫基]-9-[2-[双(2，2，2-三氟乙基)膦酰基甲氧基]乙基]-嘌呤；

2-氨基-6-[(苯并-1，3-二噁环戊烯-5-基)-硫基]-9-[2-[双(2，2，2-三氟乙基)膦酰基甲氧基]乙基]-嘌呤；

2-氨基-6-[(苯并-1，4-二噁环己烯-6-基)-硫基]-9-[2-[双(2，2，2-三氟乙基)膦酰基甲氧基]乙基]-嘌呤；

2-氨基-6-[(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-硫基]-9-[2-[双(2，2，2-三氟乙基)膦酰基甲氧基]丙基]-嘌呤；

2-氨基-6-[(苯并-1，3-二噁环戊烯-5-基)-硫基]-9-[2-[双(2，2，2-三氟乙基)膦酰基甲氧基]丙基]-嘌呤；

2-氨基-6-[(苯并-1，4-二噁环己烯-6-基)-硫基]-9-[2-[双(2，2，2-三氟乙基)膦酰基甲氧基]丙基]-嘌呤。