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CN101293899B - 无环核苷膦酸酯衍生物及其医药用途 - Google Patents

无环核苷膦酸酯衍生物及其医药用途 Download PDF

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CN101293899B CN2007100976004A CN200710097600A CN101293899B CN 101293899 B CN101293899 B CN 101293899B CN 2007100976004 A CN2007100976004 A CN 2007100976004A CN 200710097600 A CN200710097600 A CN 200710097600A CN 101293899 B CN101293899 B CN 101293899B
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马华智
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Abstract

本发明涉及式I无环核苷膦酸酯衍生物及其非毒性药学上可接受的盐，水合物或溶剂合物，其中，各取代基的定义如说明书所述。本发明还涉及所述式I化合物的制备方法，含有该化合物的药物组合物，及其用于制备治疗乙肝病毒感染的药物的用途。

Description

无环核苷膦酸酯衍生物及其医药用途
技术领域
本发明涉及具有强效抗乙肝病毒活性和较低细胞毒性的无环核苷膦酸酯衍生物，其制备方法及其用于制备治疗乙肝病毒感染的药物的用途。
背景技术
乙型病毒性肝炎是威胁人民生命健康的重大疾病，治疗乙肝的根本途径是抗病毒治疗。目前临床有效的抗乙肝病毒药物主要为干扰素和拉米夫定。但是，干扰素治疗的有效率只有30-50％，而且具有剂量限制性的毒副作用。例如，拉米夫定具有确切的抗乙肝病毒作用，但是，长期使用易产生耐药性，连续用药2年后，耐药性的发生率高达40-50％，由此可引发肝炎的急性发作等严重后果。
核苷酸类似物在细胞内毋需磷酸化，因此能够克服拉米夫定的耐药性，而且自身不产生耐药性。其代表性药物阿德福韦酯已在欧美获准上市。但是，阿德福韦酯有一定的细胞毒性，临床应用能够产生肾脏毒性；而且，与拉米夫定相似，阿德福韦酯治疗在停药后，会出现乙肝病毒复制的反跳，引起乙肝的复发。
根据抗HIV药物研究的成功经验，通过联合用药的COCKTAIL的疗法，能够有效克服抗药性，加快病毒的清除。乙肝感染的人数是HIV感染人数的10多倍，但是与抗HIV药物相比，临床有效的抗乙肝病毒药物还屈指可数。
欧洲专利EP0785208公开了结构如下的一系列无环核苷膦酸酯化合物：
其中，R1代表烷氧基，烷基等单取代基；R2代表氢或烷基，R3和R4代表氢，烷基等。其中化合物2-氨基-6-(4-甲氧基苯硫基)-9-[2-[双(2，2，2-三氟乙基氧基)膦酰基甲氧基]丙基]-嘌呤(MCC-478)已经进入临床研究。
仍然迫切需要研究和开发新的具有不同结构特点和作用机理的抗乙肝药物。
发明内容
本发明的目的是提供具有抗乙肝病毒活性的式I代表的无环核苷膦酸酯衍生物及其非毒性药学上可接受的盐，水合物或溶剂合物：
Figure S07197600420070509D000022
其中，
嘌呤环6位的巯基连接于五元杂芳环上的不同位置，
X代表S或O原子；
Y代表五元杂芳环上不同位置上取代的甲基、甲氧基或卤原子，
R1代表H或甲基；
各R2各自独立地代表H、CH2CF3、CH2-OCOR3或CH2OCOOR3；
R3代表C2-C6烷基或取代烷基，所述的取代基选自甲基，乙基，丙基，丁基，异丙基，异丁基或特丁基等。
因此，本发明的一个方面涉及式I代表的无环核苷膦酸酯衍生物，及其非毒性药学上可接受的盐，水合物或溶剂合物：
Figure S07197600420070509D000031
其中，
嘌呤环6位的巯基连接于五元杂芳环上的不同位置，
X代表S或O原子；
Y代表五元杂芳环上不同位置上取代的甲基、甲氧基或卤原子，
R1代表H或甲基；
各R2各自独立地代表H、CH2CF3、CH2-OCOR3或CH2OCOOR3；
R3代表C2-C6烷基或取代烷基，所述的取代基选自甲基，乙基，丙基，丁基，异丙基，异丁基或特丁基等。
本发明的另一个方面涉及上述式I代表的无环核苷膦酸酯衍生物及其非毒性药学上可接受的盐，水合物或溶剂合物的制备方法。
本发明的另一个方面涉及包含上述式I代表的无环核苷膦酸酯衍生物及其非毒性药学上可接受的盐，水合物或溶剂合物以及一或多种药物载体或赋形剂的药物组合物。
本发明的再一个方面涉及上述式I代表的无环核苷膦酸酯衍生物及其非毒性药学上可接受的盐，水合物或溶剂合物用于制备治疗乙肝病毒感染的药物的用途。
根据本发明，优选的化合物选自：
2-氨基-6-(噻吩-2-基-)硫基-9-[2-[双(2，2，2-三氟乙基氧基)膦酰基甲氧基]乙基]-嘌呤；
2-氨基-6-(噻吩-3-基-)硫基-9-[2-[双(2，2，2-三氟乙基氧基)膦酰基甲氧基]乙基]-嘌呤；
2-氨基-6-(3-甲基噻吩-2-基-)硫基-9-[2-[双(2，2，2-三氟乙基氧基)膦酰基甲氧基]乙基]-嘌呤；
2-氨基-6-(5-甲基噻吩-2-基-)硫基-9-[2-[双(2，2，2-三氟乙基氧基)膦酰基甲氧基]乙基]-嘌呤；
2-氨基-6-(呋喃-3-基-)硫基-9-[2-[双(2，2，2-三氟乙基氧基)膦酰基甲氧基]乙基]-嘌呤；
2-氨基-6-(5-甲氧基噻吩-2-基-)硫基-9-[2-[双(2，2，2-三氟乙基氧基)膦酰基甲氧基]乙基]-嘌呤；
2-氨基-6-(4-甲氧基噻吩-2-基-)硫基-9-[2-[双(2，2，2-三氟乙基氧基)膦酰基甲氧基]乙基]-嘌呤；
2-氨基-6-(5-甲氧基呋喃-2-基-)硫基-9-[2-[双(2，2，2-三氟乙基氧基)膦酰基甲氧基]乙基]-嘌呤；
2-氨基-6-(5-氯噻吩-2-基-)硫基-9-[2-[双(2，2，2-三氟乙基氧基)膦酰基甲氧基]乙基]-呤(Ia-9)；
2-氨基-6-(4-氯噻吩-2-基-)硫基-9-[2-[双(2，2，2-三氟乙基氧基)膦酰基甲氧基]乙基]-嘌呤；
2-氨基-6-(噻吩-2-基-)硫基-9-(2-膦酰基甲氧基乙基)-嘌呤；
2-氨基-6-(噻吩-3-基-)硫基-9-(2-膦酰基甲氧基乙基)-嘌呤；
2-氨基-6-(呋喃-3-基-)硫基-9-(2-膦酰基甲氧基乙基)-嘌呤；
2-氨基-6-(噻吩-2-基-)硫基-9-[2-双(新戊酰氧基甲氧基)膦酰基甲氧基乙基]-嘌呤；
2-氨基-6-(噻吩-3-基-)硫基-9-[2-双(新戊酰氧基甲氧基)膦酰基甲氧基乙基]-嘌呤；
2-氨基-6-(呋喃-3-基-)硫基-9-[2-双(新戊酰氧基甲氧基)膦酰基甲氧基乙基]-嘌呤；
2-氨基-6-(噻吩-2-基-)硫基-9-[2-双(异丙氧基羰基氧基甲氧基)膦酰基甲氧基-乙基]-嘌呤；
2-氨基-6-(噻吩-3-基-)硫基-9-[2-双(异丙氧基羰基氧基甲氧基)膦酰基甲氧基-乙基]-嘌呤；
2-氨基-6-(呋喃-3-基-)硫基-9-[2-双(新戊酰氧基-甲基)膦酰基甲氧基-乙基]-嘌呤；
2-氨基-6-(噻吩-2-基-)硫基-9-[2-[双(2，2，2-三氟乙基)膦酰基甲氧基]丙基]-嘌呤；
2-氨基-6-(噻吩-3-基-)硫基-9-[2-[双(2，2，2-三氟乙基)膦酰基甲氧基]丙基]-嘌呤；和
2-氨基-6-(呋喃-3-基-)硫基-9-[2-[双(2，2，2-三氟乙基)膦酰基甲氧基]丙基]-嘌呤。
本发明的式I化合物可通过如下合成路线来制备：
具体来说，首先使三氟乙醇与三氯化磷在80-90℃搅拌反应4小时，分馏，制得三-(2，2，2-三氟乙基)亚磷酸酯；使2-氯乙醇或2-氯丙醇与多聚甲醛在冰浴冷却下与干燥氯化氢作用下，生成2-氯乙基氯甲醚或2-氯丙基氯甲醚；然后使2-氯乙基氯甲醚或2-氯丙基氯甲醚与上述制得的三-(2，2，2-三氟乙基)亚磷酸酯于160℃搅拌反应5小时反应，得到二(2，2，2-三氟乙基)亚磷酰基乙基氯或二(2，2，2-三氟乙基)亚磷酰基丙基氯，其再与2-氨基-6-氯-嘌呤在80℃-100℃搅拌反应，得到关键中间体III；接下来使中间体III与取代或未取代的2/3-巯基噻吩或2/3-巯基呋喃在80℃-120℃搅拌反应得到R2为三氟乙基的目标化合物Ia；将Ia与三甲基溴硅烷在室温搅拌反应，使三氟乙酯水解后，得到目标化合物的游离酸Ib，Ib再与烷酰氧基甲基氯或烷氧羰基氧基甲基氯在室温反应，即可得到R2为CH2-OCOR3或CH2OCOOR3的目标化合物Ic，其中R3如前述式I中定义。
因此，本发明式I代表的无环核苷膦酸酯衍生物及其非毒性药学上可接受的盐的制备可描述为：
(a)使三氟乙醇与三氯化磷反应，制得三-(2，2，2-三氟乙基)亚磷酸酯：
Figure S07197600420070509D000061
(b)使2-氯乙醇(R1＝H)或2-氯丙醇(R1＝CH3)与多聚甲醛在干燥氯化氢作用下，生成2-氯乙基氯甲醚或2-氯丙基氯甲醚：
Figure S07197600420070509D000062
(c)使步骤(b)得到的2-氯乙基氯甲醚或2-氯丙基氯甲醚与步骤(a)制得的三-(2，2，2-三氟乙基)亚磷酸酯反应，得到二(2，2，2-三氟乙基)亚磷酰基乙基氯或二(2，2，2-三氟乙基)亚磷酰基丙基氯：
Figure S07197600420070509D000071
(d)使步骤(c)的产物与2-氨基-6-氯-嘌呤反应，得到关键中间体III：
Figure S07197600420070509D000072
(e)使步骤(d)得到的中间体III与取代或未取代的2/3-巯基噻吩或2/3-巯基呋喃反应得到式I化合物的特例式Ia化合物：
Figure S07197600420070509D000073
其中R2为三氟乙基；
(f)使式Ia化合物的三氟乙酯水解后，得到式I化合物的另一个特例式Ib游离酸：
(g)使式Ib化合物再与烷酰氧基甲基氯或烷氧羰基氧基甲基氯反应，即可得到式I化合物的另一个特例式Ic化合物：
其中，R2为CH2-OCOR3或CH2OCOOR3，R3如前述式I中定义。
本发明中的术语“可药用盐”可以是与无机酸形成的药用盐，例如硫酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐；也可以是与有机酸形成药用盐，例如乙酸盐、草酸盐、柠檬酸盐、葡萄糖酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、苯甲酸盐、乳酸盐、马来酸盐等。本发明式I中具有酸性基团的化合物可以与碱金属或碱土金属如钠离子、钾离子、铵离子、钙离子、锌离子、镁离子等形成药用盐，优选但不限于钠盐、钾盐、镁盐或钙盐。
本发明化合物或其可药用盐可以形成溶剂化物，例如水合物、醇合物等。上述化合物还可以是前药或可在体内代谢代谢后释放出所述活性成分的形式。选择和制备适当的前药衍生物是本领域技术人员公知技术。
如上所述，本发明化合物可用于制备治疗乙肝病毒感染的药物。
本发明化合物或其可药用盐可以单独或以药物组合物的形式给药。本发明药物组合物可根据给药途径配成各种适宜的剂型。使用一种或多种生理学上可接受的载体，包含赋形剂和助剂，它们有利于将活性化合物加工成可以在药学上使用的制剂。适当的制剂形式取决于所选择的给药途径，可以按照本领域熟知的常识进行制造。
给药途径可以是口服、非肠道或局部给药，优选口服和注射形式给药。可以口服的药物制剂包括胶囊剂和片剂等。病人吞咽有困难时，也可以采用舌下片或者其他非吞咽的方式给药。本发明化合物也可以配制用于肠胃外给药或者透皮给药或者经粘膜给药。本领域技术人员可以理解，本发明化合物可以采用合适的药物释放系统(DDS)以得到更有利的效果。
另外需要指出，本发明化合物使用剂量和使用方法取决于诸多因素，包括患者的年龄、体重、性别、自然健康状况、营养状况、化合物的活性强度、服用时间、代谢速率、病症的严重程度以及诊治医师的主观判断。优选的使用剂量介于0.01～100mg/kg体重/天。
具体实施方式
下述实施例用于具体地解释本发明，然而本发明的范围并不限于下述实施例。
反应中所用到的所有原料和试剂均可通过商购获得。
实施例1 2-氨基-6-(噻吩-2-基-)硫基-9-[2-[双(2，2，2-三氟乙基氧基)膦酰基甲氧基]乙基]-嘌呤(Ia-1)
1.1 2-巯基噻吩的合成
将2.86g镁屑悬浮于48ml无水乙醚中，在氮气下，于1小时内滴加16克2-溴噻吩。滴加完毕，再回流反应3小时。然后，将反应液冷却到-45℃，加入3.16g粉末硫，于-45℃搅拌反应1.5小时，再于室温搅拌反应1.5小时，加入5ml水和36.8ml 6M盐酸。用乙醚提取3次，40ml/次，合并有机层，用饱和盐水洗，再用硫酸镁干燥。减压蒸干，分馏，得4.5g，沸点120℃/0.1mmHg。
1.2 2-[双(2，2，2-三氟乙基氧基)-膦酰基甲氧基]-乙基氯的合成
在46克三氟乙醇中，加入21克三氯化磷，在80-90℃搅拌反应4小时。分级蒸馏，得三-(2，2，2-三氟乙基)亚磷酸酯41克，130-131℃/74-78mmHg。
将26克2-氯乙醇和10克多聚甲醛悬浮于50ml二氯甲烷中，冰浴冷却；搅拌下，于0℃通干燥氯化氢10小时，分去水层，将有机层用无水氯化钙干燥，滤去固体后蒸馏，得到氯乙基氯甲醚24克，沸点78-82℃/30mmHg
将18克氯乙基氯甲醚与40克三-(2，2，2-三氟乙基)亚磷酸酯混合，于160℃搅拌反应5小时。减压蒸去溶剂后，分馏得到二(2，2，2-三氟乙基)-膦酰基乙基氯，沸点125-128℃/3mmHg。
1.3 2-氨基-6-氯-9-[双(2，2，2-三氟乙基氧基)-膦酰基甲氧基]乙基-嘌呤(III1)的合成
将30克2-氨基-6-氯嘌呤和27ml DBU加于700ml二甲基甲酰胺中，于80℃搅拌1小时。再加入二(2，2，2-三氟乙基)膦酰基乙基氯83克，于100℃搅拌5小时，冷却后减压蒸干。以硅胶柱层析分离，用氯仿/甲醇(1:0.05)洗脱，得到III125.6克，熔点102-103℃。
1H-NMR：δ(ppm，CDCl3)：7.82(s，1H)；5.18(b，2H)；4.40(m，4H)；4.30(t，2H)；3.95(m，4H)。
1.4 2-氨基-6-(噻吩-2-基-)硫基-9-[2-[双(2，2，2-三氟乙基氧基)膦酰基甲氧基]乙基]-嘌呤(Ia-1)的合成
在100ml二甲基甲酰胺中，加入7.8克III1、2.2ml三乙胺和4克2-巯基噻吩，于100℃搅拌2小时，冷却，减压蒸干。残留物用硅胶柱层析分离，用氯仿/甲醇(1:0.05)洗脱。收集所需组分，减压蒸干，得到化合物Ia-13.41克，产率37.4％。
1H-NMR：δ(ppm，CDCl3)：7.73(s，1H)；7.58-7.60(dd，1H)；7.35(dd，1H)；7.12-7.14(dd，1H)；4.92(b，2H)；4.33-4.42(m，4H)；4.26-4.28(t，2H)；3.92-3.94(m，4H)。
实施例2 2-氨基-6-(噻吩-3-基-)硫基-9-[2-[双(2，2，2-三氟乙基氧基)膦酰基甲氧基]乙基]-嘌呤(Ia-2)
用3-溴噻吩代替2-溴噻吩，参照1.1的方法，制备3-巯基噻吩。
参照1.4的方法，用3-巯基噻吩代替2-巯基噻吩与III1反应，制备Ia-2，产率34.6％。
1H-NMR：δ(ppm，CDCl3)：7.78(s，1H)；7.55-7.59(d，1H)；7.35(d，1H)；7.03(s，1H)；4.92(b，2H)；4.33-4.42(m，4H)；4.26-4.28(t，2H)；3.92-3.94(m，4H)。
实施例3 2-氨基-6-(3-甲基噻吩-2-基-)硫基-9-[2-[双(2，2，2-三氟乙基氧基)膦酰基甲氧基]乙基]-嘌呤(Ia-3)
用3-甲基-2-溴噻吩代替2-溴噻吩，参照1.1的方法，制备3-甲基-2-巯基噻吩。
参照1.4的方法，用3-甲基-2-巯基噻吩代替2-巯基噻吩与III1反应，制备Ia-3，产率28.2％。
1H-NMR：δ(ppm，CDCl3)：7.78(s，1H)；7.50-7.54(d，1H)；7.25-7.30(d，1H)；4.92(b，2H)；4.33-4.42(m，4H)；4.26-4.28(t，2H)；3.92-3.94(m，4H)；2.37(s，3H)。
实施例4 2-氨基-6-(5-甲基噻吩-2-基-)硫基-9-[2-[双(2，2，2-三氟乙基氧基)膦酰基甲氧基]乙基]-嘌呤(Ia-4)
用5-甲基-2-溴噻吩代替2-溴噻吩，参照1.1的方法，制备5-甲基-2-巯基噻吩。
参照1.4的方法，用5-甲基-2-巯基噻吩代替2-巯基噻吩与III1反应，制备Ia-4，产率20.6％。
1H-NMR：δ(ppm，CDCl3)：7.78(s，1H)；7.54(s，1H)；7.23(s，1H)；4.92(b，2H)；4.33-4.42(m，4H)；4.26-4.28(t，2H)；3.92-3.94(m，4H)；2.31(s，3H)。
实施例5 2-氨基-6-(呋喃-3-基-)硫基-9-[2-[双(2，2，2-三氟乙基氧基)膦酰基甲氧基]乙基]-嘌呤(Ia-5)
用3-溴呋喃代替2-溴噻吩，参照1.1的方法，制备3-巯基呋喃。
参照1.4的方法，用3-巯基呋喃代替2-巯基噻吩与III1反应，制备Ia-5，产率30.5％。
1H-NMR：δ(ppm，CDCl3)：7.78(s，1H)；7.25(d，1H)；7.13(d，1H)；6.64(m，1H)；4.92(b，2H)；4.33-4.42(m，4H)；4.26-4.28(t，2H)；3.92-3.94(m，4H)。
实施例6 2-氨基-6-(5-甲氧基噻吩-2-基-)硫基-9-[2-[双(2，2，2-三氟乙基氧基)膦酰基甲氧基]乙基]-嘌呤(Ia-6)
6.1 2-甲氧基-5-溴噻吩的合成
将5克2-甲氧基噻吩溶于6.6毫升二氯甲烷中，室温搅拌下，滴加6.5克溴。滴加完毕，再搅拌1小时。加入5毫升饱和的亚硫酸氢钠溶液终止反应。分出水层，将有机层用10毫升水洗，再用无水硫酸钠干燥。过滤，蒸干得3.42克2-甲氧基-5-溴噻吩。
6.2 2-氨基-6-(5-甲氧基噻吩-2-基-)硫基-9-[2-[双(2，2，2-三氟乙基氧基)膦酰基甲氧基]乙基]-嘌呤(Ia-6)的合成
用2-甲氧基-5-溴噻吩代替2-溴噻吩，参照1.1的方法，制备2-甲氧基-5-巯基噻吩。
参照1.4的方法，用2-甲氧基-5-巯基噻吩代替2-巯基噻吩与III1反应，制备Ia-6，产率18.1％。
1H-NMR：δ(ppm，CDCl3)：7.73(s，1H)；7.55(d，1H)；7.32(d，1H)；4.92(b，2H)；4.33-4.42(m，4H)；4.26-4.28(t，2H)；3.92-3.94(m，4H)，3.86(s，3H)。
实施例7 2-氨基-6-(4-甲氧基噻吩-2-基-)硫基-9-[2-[双(2，2，2-三氟乙基氧基)膦酰基甲氧基]乙基]-嘌呤(Ia-7)
用3-甲氧基噻吩代替2-甲氧基噻吩，参照6.1的方法，制备3-甲氧基-5-溴噻吩。
用3-甲氧基-5-溴噻吩代替2-溴噻吩，参照1.1的方法，制备3-甲氧基-5-巯基噻吩。
参照1.4的方法，用3-甲氧基-5-巯基噻吩代替2-巯基噻吩与III1反应，制备Ia-7，产率12.8％。
1H-NMR：δ(ppm，CDCl3)：7.73(s，1H)；7.30(s，1H)；7.16(s，1H)；4.92(b，2H)；4.33-4.42(m，4H)；4.26-4.28(t，2H)；3.92-3.94(m，4H)；3.86(s，3H)。
实施例8 2-氨基-6-(5-甲氧基呋喃-2-基-)硫基-9-[2-[双(2，2，2-三氟乙基氧基)膦酰基甲氧基]乙基]-嘌呤(Ia-8)
用2-甲氧基呋喃代替2-甲氧基噻吩，参照6.1的方法，制备3-甲氧基-5-溴呋喃。
用3-甲氧基-5-溴呋喃代替2-溴噻吩，参照1.1的方法，制备3-甲氧基-5-巯基呋喃。
参照1.4的方法，用3-甲氧基-5-巯基呋喃代替2-巯基噻吩与III1反应，制备Ia-8，产率30.5％。
1H-NMR：δ(ppm，CDCl3)：7.78(s，1H)；7.25(d，1H)；7.13(d，1H)；6.64(m，1H)；4.92(b，2H)；4.33-4.42(m，4H)；4.26-4.28(t，2H)；3.92-3.94(m，4H)，3.84(s，3H)。
实施例9 2-氨基-6-(5-氯噻吩-2-基-)硫基-9-[2-[双(2，2，2-三氟乙基氧基)膦酰基甲氧基]乙基]-呤(Ia-9)
用2-氯噻吩代替2-甲氧基噻吩，参照6.1的方法，制备2-氯-5-溴噻吩。
用2-氯-5-溴噻吩代替2-溴噻吩，参照1.1的方法，制备2-氯-5-巯基噻吩。
参照1.4的方法，用2-氯-5-巯基噻吩代替2-巯基噻吩与III1反应，制备Ia-9，产率17.5％。
1H-NMR：δ(ppm，CDCl3)：7.73(s，1H)；7.52(d，1H)；7.25(d，1H)；4.92(b，2H)；4.33-4.42(m，4H)；4.26-4.28(t，2H)；3.92-3.94(m，4H)。
实施例10 2-氨基-6-(4-氯噻吩-2-基-)硫基-9-[2-[双(2，2，2-三氟乙基氧基)膦酰基甲氧基]乙基]-嘌呤(Ia-10)
用3-氯噻吩代替2-甲氧基噻吩，参照实施例6.1的方法，制备3-氯-5-溴噻吩。
用3-氯-5-溴噻吩代替2-溴噻吩，参照实施例1.1的方法，制备3-氯-5-巯基噻吩。
参照实施例1.4的方法，用3-氯-5-巯基噻吩代替2-巯基噻吩与III1反应，制备Ia-10，产率13.4％。
1H-NMR：δ(ppm，CDCl3)：7.73(s，1H)；7.32(s，1H)；7.14(s，1H)；4.92(b，2H)；4.33-4.42(m，4H)；4.26-4.28(t，2H)；3.92-3.94(m，4H)。
实施例11 2-氨基-6-(噻吩-2-基-)硫基-9-(2-膦酰基甲氧基乙基)-嘌呤(Ib-1)
在氮气下，将Ia-12g悬浮于20ml无水乙氰中，加入7g三甲基溴硅烷，室温搅拌16小时，硅胶薄层检测原料消失。减压旋干溶剂，得残留物，加入10ml水，产生白色沉淀，加入12ml丙酮，室温搅拌14小时。过滤，将滤饼5ml丙酮洗2次，用5ml无水乙醚洗1次，得Ib-11.2g，熔点210℃(分解)，产率85.7％。
1H-NMR：δ(ppm，CDCl3)：7.82(s，1H)；7.51-7.56(dd，1H)；7.32(dd，1H)；7.06-7.10(dd，1H)；4.79(b，2H)；4.23-4.25(t，2H)；3.91-3.93(m，4H)。。
实施例12 2-氨基-6-(噻吩-3-基-)硫基-9-(2-膦酰基甲氧基乙基)-嘌呤(Ib-2)
参照实施例11的方法，用Ia-2代替Ia-1与三甲基溴硅烷反应，制备Ib-2，熔点215℃(分解)，产率76.4％。
1H-NMR：δ(ppm，CDCl3)：7.75(s，1H)；7.55-7.59(d，1H)；7.35(d，1H)；7.03(s，1H)；4.92(b，2H)；4.26-4.28(t，2H)；3.92-3.94(m，4H)。
实施例13 2-氨基-6-(呋喃-3-基-)硫基-9-(2-膦酰基甲氧基乙基)-嘌呤(Ib-3)
参照实施例11的方法，用Ia-5代替Ia-1与三甲基溴硅烷反应，制备Ib-3，熔点215℃(分解)，产率70.6％。
1H-NMR：δ(ppm，CDCl3)：7.78(s，1H)；7.25(d，1H)；7.13(d，1H)；6.64(m，1H)；4.92(b，2H)；4.26-4.28(t，2H)；3.92-3.94(m，4H)。
实施例14 2-氨基-6-(噻吩-2-基-)硫基-9-[2-双(新戊酰氧基甲氧基)膦酰基甲氧基乙基]-嘌呤(Ic-1)
在氮气下，向反应器中依次加入5ml干燥的乙腈，0.5g Ib-1，1g N’-二环己基-4-吗啉脒及1.3g新戊酰氯甲酯，于室温搅拌24小时。将反应混合物减压蒸干，以硅胶柱层析分离，用二氯甲烷/甲醇(95:5)洗脱，得Ic-10.32g。
1H-NMR：δ(ppm，CDCl3)：7.76(s，1H)；7.51-7.56(dd，1H)；7.32(dd，1H)；7.06-7.10(dd，1H)；5.65(m，4H)；5.02(b，2H)；4.11(t，2H)；3.80(t，2H)；3.52(d，2H)；2.52(s，3H)；1.21(s，18H)。
实施例15 2-氨基-6-(噻吩-3-基-)硫基-9-[2-双(新戊酰氧基甲氧基)膦酰基甲氧基乙基]-嘌呤(Ic-2)
参照实施例14的方法，用Ib-2代替Ib-1与新戊酰氯甲酯反应，制备Ic-2，产率24％。
1H-NMR：δ(ppm，CDCl3)：7.76(s，1H)；7.55-7.59(d，1H)；7.35(d，1H)；7.03(s，1H)；5.65(m，4H)；5.02(b，2H)；4.11(t，2H)；3.80(t，2H)；3.52(d，2H)；2.52(s，3H)；1.21(s，18H)。
实施例16 2-氨基-6-(呋喃-3-基-)硫基-9-[2-双(新戊酰氧基甲氧基)膦酰基甲氧基乙基]-嘌呤(Ic-3)
参照实施例14的方法，用Ib-3代替Ib-1与新戊酰氯甲酯反应，制备Ic-3，产率20.9％。
1H-NMR：δ(ppm，CDCl3)：7.78(s，1H)；7.25(d，1H)；7.13(d，1H)；6.64(m，1H)；5.65(m，4H)；5.02(b，2H)；4.11(t，2H)；3.80(t，2H)；3.52(d，2H)；2.52(s，3H)；1.21(s，18H)。
实施例17 2-氨基-6-(噻吩-2-基-)硫基-9-[2-双(异丙氧基羰基氧基甲氧基)膦酰基甲氧基-乙基]-嘌呤(Ic-4)
在氮气下，将0.5g Ib-1加到10ml二甲基甲酰胺中，然后加入0.4g三乙胺，0.6g氯甲基异丙基碳酸酯，于50℃油浴中搅拌24小时。将反应混合物减压蒸干，以硅胶柱层析分离，用二氯甲烷/异丙醇(95:5)洗脱，得Ic-4 0.23g。
1H-NMR：δ(ppm，CDCl3)：7.76(s，1H)；7.51-7.56(dd，1H)；7.32(dd，1H)；7.06-7.10(dd，1H)；5.9(b，2H)；5.55-5.7(m，4H)；4.82-5.02(m，2H)；4.36(dd，1H)；4.14(dd，2H)；3.9-3.99(m，2H)；3.7(dd，1H)；1.29-1.32(m.12H)；1.17(d，3H)。
实施例18 2-氨基-6-(噻吩-3-基-)硫基-9-[2-双(异丙氧基羰基氧基甲氧基)膦酰基甲氧基-乙基]-嘌呤(Ic-5)
参照实施例17的方法，用Ib-2代替Ib-1与氯甲基异丙基碳酸酯反应，制备Ic-5，产率10.6％。
1H-NMR：δ(ppm，CDCl3)：7.76(s，1H)；7.55-7.59(d，1H)；7.35(d，1H)；7.03(s，1H)；5.9(b，2H)；5.55-5.7(m，4H)；4.82-5.02(m，2H)；4.36(dd，1H)；4.14(dd，2H)；3.9-3.99(m，2H)；3.7(dd，1H)；1.29-1.32(m.12H)；1.17(d，3H)。
实施例19 2-氨基-6-(呋喃-3-基-)硫基-9-[2-双(新戊酰氧基-甲基)膦酰基甲氧基-乙基]-嘌呤(Ic-6)
参照实施例17的方法，用Ib-3代替Ib-1与氯甲基异丙基碳酸酯反应，制备Ic-6，产率18％。
1H-NMR：δ(ppm，CDCl3)：7.76(s，1H)；7.25(d，1H)；7.13(d，1H)；6.64(m，1H)；5.9(b，2H)；5.55-5.7(m，4H)；4.82-5.02(m，2H)；4.36(dd，1H)；4.14(dd，2H)；3.9-3.99(m，2H)；3.7(dd，1H)；1.29-1.32(m.12H)；1.17(d，3H)。
实施例20 2-氨基-6-(噻吩-2-基-)硫基-9-[2-[双(2，2，2-三氟乙基)膦酰基甲氧基]丙基]-嘌呤(Ia-11)的合成
参照方法1.2，由1-氯-2-丙醇代替2-氯乙醇与三聚甲醛反应得到1-氯-2-氯甲氧基丙基，后者与三-(2，2，2-三氟乙基)亚磷酸酯反应，得到二(2，2，2-三氟乙基)-膦酰基丙基氯，沸点80-84℃/25-30mmHg。
参照方法1.3，二(2，2，2-三氟乙基)-膦酰基丙基氯与2-氨基-6-氯嘌呤缩合得到2-氨基-6-氯-9-[双(2，2，2-三氟乙基)-膦酰基甲氧基]丙基-嘌呤III2，熔点：119-120℃。
1H-NMR：δ(ppm，CDCl3)：7.85(s，1H)；5.20(b，2H)；4.35-4.40(m，4H)；4.96-4.06(m，2H)；3.78-3.82(m，1H)；3.53-3.57(d，2H)，1.28-1.30(d，3H)。
参照方法1.4，用III2代替III1与2-巯基噻吩反应，得到Ia-11，产率11.8％。
1H-NMR：δ(ppm，CDCl3)：7.58-7.60(dd，1H)；7.35(dd，1H)；7.12-7.14(dd，1H)；4.85(b，2H)；4.42-4.48(m，4H)；4.00-4.03(m，2H)；3.90(s，3H)；3.86(s，3H)；3.76-3.80(m，1H)；3.51-3.55(d，2H)，1.27-1.29(d，3H)。
实施例21 2-氨基-6-(噻吩-3-基-)硫基-9-[2-[双(2，2，2-三氟乙基)膦酰基甲氧基]丙基]-嘌呤(Ia-12)的合成
参照方法1.4，用III2代替III1与3-巯基噻吩反应，得到Ia-12，产率12.4％。
1H-NMR：δ(ppm，CDCl3)：7.78(s，1H)；7.55-7.59(d，1H)；7.35(d，1H)；7.03(s，1H)；4.85(b，2H)；4.42-4.48(m，4H)；4.00-4.03(m，2H)；3.90(s，3H)；3.86(s，3H)；3.76-3.80(m，1H)；3.51-3.55(d，2H)，1.27-1.29(d，3H)。
实施例22 2-氨基-6-(呋喃-3-基-)硫基-9-[2-[双(2，2，2-三氟乙基)膦酰基甲氧基]丙基]-嘌呤(Ia-13)的合成
参照方法1.4，用III2代替III1与3-巯基呋喃反应，得到Ia-13，产率14％。
1H-NMR：δ(ppm，CDCl3)：7.78(s，1H)；7.25(d，1H)；7.13(d，1H)；6.64(m，1H)；4.85(b，2H)；4.42-4.48(m，4H)；4.00-4.03(m，2H)；3.90(s，3H)；3.86(s，3H)；3.76-3.80(m，1H)；3.51-3.55(d，2H)，1.27-1.29(d，3H)。
实施例23 生物活性测定
用Hep G 2.2.15细胞体外试验法测定了目标化合物对HBV DNA的抑制作用和细胞毒性。
实验方法
通过定量PCR法测定目标化合物对HBV DNA的抑制作用：Hep G2.2.15细胞培养于含10％小牛血清的DMEM培养液中，在5％CO2培养箱中孵育。然后将细胞接种于96孔板中，细胞数3X104，继续培养，当细胞密度达到80％左右，弃去旧培养液，加入含不同浓度药物的新培养液，设置3个平行孔；每隔2天更换培养液。在给药后第10天，取100μl上清，通过定量PCR的方法，测定HBV DNA的含量，计算50％抑制浓度，即为IC50值。
通过MTT法测定目标化合物的细胞毒性：Hep G2细胞培养于含10％小牛血清的DMEM培养液中，在5％CO2培养箱中孵育。然后将细胞接种于96孔板中，细胞数5X104，继续培养3天，加入含不同浓度药物的新培养液，设置3个平行孔；在给药后第3天，加入MTT至7.5mg/ml，继续培养2小时，弃去上清，加入含10％吐温X-100异丙醇，120μl/孔，再加入0.4μl/孔，用酶联仪测定540nm处的吸收，计算50％抑制浓度，即为CC50值。结果见表1。
表1.本发明化合物的IC50值和CC50值

Claims (5)

1.式I代表的无环核苷膦酸酯衍生物及其非毒性药学上可接受的盐：
Figure FSB00000543256400011
其中，
嘌呤环6位的巯基连接于五元杂芳环上的不同位置，
X代表S或O原子；
Y代表五元杂芳环上不同位置上取代的甲基、甲氧基或卤原子，
R1代表H或甲基；
各R2各自独立地代表H、CH2CF3、CH2-OCOR3或CH2OCOOR3；
R3代表C2-C6烷基。
2.根据权利要求1所述的式I代表的无环核苷膦酸酯衍生物，其选自：
2-氨基-6-(噻吩-2-基-)硫基-9-[2-[双(2，2，2-三氟乙基氧基)膦酰基甲氧基]乙基]-嘌呤；
2-氨基-6-(噻吩-3-基-)硫基-9-[2-[双(2，2，2-三氟乙基氧基)膦酰基甲氧基]乙基]-嘌呤；
2-氨基-6-(3-甲基噻吩-2-基-)硫基-9-[2-[双(2，2，2-三氟乙基氧基)膦酰基甲氧基]乙基]-嘌呤；
2-氨基-6-(5-甲基噻吩-2-基-)硫基-9-[2-[双(2，2，2-三氟乙基氧基)膦酰基甲氧基]乙基]-嘌呤；
2-氨基-6-(呋喃-3-基-)硫基-9-[2-[双(2，2，2-三氟乙基氧基)膦酰基甲氧基]乙基]-嘌呤；
2-氨基-6-(5-甲氧基噻吩-2-基-)硫基-9-[2-[双(2，2，2-三氟乙基氧基)膦酰基甲氧基]乙基]-嘌呤；
2-氨基-6-(4-甲氧基噻吩-2-基-)硫基-9-[2-[双(2，2，2-三氟乙基氧基)膦酰基甲氧基]乙基]-嘌呤；
2-氨基-6-(5-甲氧基呋喃-2-基-)硫基-9-[2-[双(2，2，2-三氟乙基氧基)膦酰基甲氧基]乙基]-嘌呤；
2-氨基-6-(5-氯噻吩-2-基-)硫基-9-[2-[双(2，2，2-三氟乙基氧基)膦酰基甲氧基]乙基]-嘌呤；
2-氨基-6-(4-氯噻吩-2-基-)硫基-9-[2-[双(2，2，2-三氟乙基氧基)膦酰基甲氧基]乙基]-嘌呤；
2-氨基-6-(噻吩-2-基-)硫基-9-(2-膦酰基甲氧基乙基)-嘌呤；
2-氨基-6-(噻吩-3-基-)硫基-9-(2-膦酰基甲氧基乙基)-嘌呤；
2-氨基-6-(呋喃-3-基-)硫基-9-(2-膦酰基甲氧基乙基)-嘌呤；
2-氨基-6-(噻吩-2-基-)硫基-9-[2-双(新戊酰氧基甲氧基)膦酰基甲氧基乙基]-嘌呤；
2-氨基-6-(噻吩-3-基-)硫基-9-[2-双(新戊酰氧基甲氧基)膦酰基甲氧基乙基]-嘌呤；
2-氨基-6-(呋喃-3-基-)硫基-9-[2-双(新戊酰氧基甲氧基)膦酰基甲氧基乙基]-嘌呤；
2-氨基-6-(噻吩-2-基-)硫基-9-[2-双(异丙氧基羰基氧基甲氧基)膦酰基甲氧基-乙基]-嘌呤；
2-氨基-6-(噻吩-3-基-)硫基-9-[2-双(异丙氧基羰基氧基甲氧基)膦酰基甲氧基-乙基]-嘌呤；
2-氨基-6-(呋喃-3-基-)硫基-9-[2-双(异丙氧基羰基氧基甲氧基)膦酰基甲氧基-乙基]-嘌呤；
2-氨基-6-(噻吩-2-基-)硫基-9-[2-[双(2，2，2-三氟乙基)膦酰基甲氧基]丙基]-嘌呤；
2-氨基-6-(噻吩-3-基-)硫基-9-[2-[双(2，2，2-三氟乙基)膦酰基甲氧基]丙基]-嘌呤；和
2-氨基-6-(呋喃-3-基-)硫基-9-[2-[双(2，2，2-三氟乙基)膦酰基甲氧基]丙基]-嘌呤。
3.权利要求1所述的式I代表的无环核苷膦酸酯衍生物的制备方法，该方法包括：
(a)使三氟乙醇与三氯化磷反应，制得三-(2，2，2-三氟乙基)亚磷酸酯：
CF3CH2OH+PCl3——→P(OCH2CF3)3
(b)使2-氯乙醇或2-氯丙醇
Figure FSB00000543256400031
与多聚甲醛在干燥氯化氢作用下，生成2-氯乙基氯甲醚或2-氯丙基氯甲醚
Figure FSB00000543256400032
(c)使步骤(b)得到的2-氯乙基氯甲醚或2-氯丙基氯甲醚与步骤(a)制得的三-(2，2，2-三氟乙基)亚磷酸酯反应，得到2-氯乙氧基甲基膦酸二(2，2，2)三氟乙醇酯或2-氯丙氧基甲基膦酸二(2，2，2)三氟乙醇酯：
Figure FSB00000543256400033
(d)使步骤(c)的产物与2-氨基-6-氯-嘌呤反应，得到关键中间体III：
Figure FSB00000543256400034
(e)使步骤(d)得到的中间体III与取代或未取代的2/3-巯基噻吩或2/3-巯基呋喃反应得到式I化合物的特例式Ia化合物：
Figure FSB00000543256400041
其中R2为三氟乙基；
(f)使式Ia化合物的三氟乙酯水解后，得到式I化合物的另一个特例式Ib游离酸：
(g)使式Ib化合物再与烷酰氧基甲基氯或烷氧羰基氧基甲基氯反应，即可得到式I化合物的另一个特例式Ic化合物：
Figure FSB00000543256400043
其中，R2为CH2-OCOR3或CH2OCOOR3，R3如权利要求1中定义。
4.药物组合物，其包含权利要求1所述的式I无环核苷膦酸酯衍生物，其非毒性药学上可接受的盐，以及一或多种可药用载体或赋形剂。
5.权利要求1所述的式I无环核苷膦酸酯衍生物或其非毒性药学上可接受的盐用于制备治疗乙肝病毒感染的药物的用途。
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