CN1980946A - 用于制备a1腺苷受体激动剂的方法 - Google Patents

Abstract

本发明披露了一种适合于大规模生产新化合物的合成方法，这些化合物是具有化学式(1)结构的部分和完全A₁腺苷受体激动剂，其中R是可选取代的苯基，这些化合物可用于治疗各种疾病，尤其是心动过速和心房扑动、心绞痛以及心肌梗死。

Description

用于制备A1腺苷受体激动剂的方法

相关申请的交叉引用

本申请要求于2004年7月12日提交的美国临时专利申请第60/587,100号的优先权，将其披露的全部内容以引用方式结合于本文作为参考。

技术领域

本发明涉及制备作为部分或完全A₁腺苷受体激动剂的化合物。这些化合物可用于治疗哺乳动物的糖尿病，肥胖症，改善脂肪细胞功能，CNS病症，以及改善心脏活性，尤其是治疗心律失常。这些化合物在哺乳动物体内还具有抗脂解效应。

背景技术

腺苷是一种天然存在的核苷，其通过与称作A₁、A_2A、A_2B、以及A₃的腺苷受体家族进行相互作用来施加其生物效应，所有这些腺苷受体都调节重要的生理过程。例如，A_2A腺苷受体调节冠状血管扩张，A_2B受体则与肥大细胞活化、哮喘、血管扩张、细胞生长的调节、肠功能、以及神经分泌的调节(参见Adenosine A_2B Receptorsas Therapeutic Targets，Drug Dev Res 45：198；Feoktistov et al.，TrendsPharmacol Sci 19：148-153)，而A₃腺苷受体与调节细胞增殖过程有关。

A₁腺苷受体介导两种不同的生理反应(应答)。儿茶酚胺的心脏刺激效应的抑制是借助于腺苷酸环化酶的抑制来介导的，而减慢心率(HR)以及延长通过AV结的神经冲动传播的直接效应在很大程度上源于IKAdo的活化(B.Lerman和L.Belardinelli Circulation，Vol.83(1991)，P1499-1509以及J.C.Shryock和L.Belardinelli，Am.JCardiology，Vol.79(1997)P2-10)。A₁腺苷受体的刺激可缩短AV结细胞的动作电势的持续时间并减小其振幅(幅度)，因而延长AV结细胞的不应期。因此，A₁受体的刺激可提供治疗室上性心动过速的方法，包括终止结性折返性心动过速，以及在心房纤颤和扑动期间控制心率。

因此，A₁腺苷激动剂可用于治疗急性和慢性心律病症，尤其是那些特点为快速心律的疾病，其中心率是由窦房、心房、以及AV结组织中的异常所激活。这样的病症包括但不限于心房纤颤、室上性心动过速以及心房扑动。暴露于A₁激动剂会引起心率降低以及异常节律的调整，从而改善心血管功能。

通过其抑制儿茶酚胺效应的能力，A₁激动剂可降低细胞cAMP，因此在衰竭的心脏(failing heart)中具有有益效应，其中增加的交感紧张性会增加细胞的cAMP水平。研究已经表明，后者的条件伴随增加的室性心律失常和猝死的可能性。参见，例如，B.Lerman和L.Belardinelli Circulation，Vol.83(1991)，P1499-1509以及J.C.Shryock和L.Belardinelli，Am.J.Cardiology，Vol.79(1997)P2-10。

由于其对环AMP生成的抑制作用的结果，A₁激动剂在脂肪细胞中具有抗脂解效应，其导致非酯化脂肪酸的降低释放(NEFA)(E.A.van Schaick et al.，J.Pharmacokinetics and Biopharmaceutics，Vol.25(1997)p673-694以及P.Strong Clinical Science Vol.84(1993)p.663-669)。非胰岛素依赖性糖尿病(NIDDM)的特点在于胰岛素抗性，其导致高血糖。促成所观察到的高血糖的因素是缺少正常的葡萄糖摄取以及骨骼肌糖原合成酶(GS)的活化。研究表明，提高水平的NEFA可抑制胰岛素刺激的葡萄糖摄取以及糖原合成(D.Thiebaud et al.，Metab.Clin.Exp.Vol.31(1982)p1128-1136以及G.Boden et al J.Clin.Invest.Vol.93(1994)p2438-2446)。早在1963年P.J.Randle就提出了葡萄糖脂肪酸循环假说(P.J.Randle et al Lancet(1963)p.785-789)。此假说的原则是限制将脂肪酸供给外周组织将促进碳水化合物利用(P.Strong et al Clinical Science Vol.84(1993)p.663-669)。

已经综述了A₁激动剂对于中枢神经病症的益处(L.J.S.Knutsen和T.F.Murray，Purinergic Approaches in ExperimentalTherapeutics，Eds.K.A.Jacobson和M.F.Jarvis(1997)Wiley-Liss，N.Y，p.423-470)。简单地说，基于癫痫的实验模型，研究表明，混合的A_2A:A₁激动剂(腺苷地尔)对于由反向苯并二氮杂_类激动剂6，7-二甲氧基-4-乙基-β-咔啉-3-羧酸甲酯所诱导的癫痫发作是强效抗惊厥药(DMCM，H.Klitgaard Eur.J.Pharmacol.(1993)Vol.224p.221-223)。在其它利用CGS 21680(一种A_2A激动剂)进行的研究中，得出下述结论：抗惊厥活性源于A₁受体的活化(G.Zhang etal.Eur.J.Pharmacol.Vol.255(1994)p.239-243)。此外，研究表明，A₁腺苷选择性激动剂在DMCM模型中具有抗惊厥活性(L.J.S.Knutsen，Adenosine and Adenne Nucleotides：From Molecular Biologyto Integrative Physiology；eds.L.Belardinelli和A.Pelleg，Kluwer：Boston，1995，pp479-487)。A₁腺苷激动剂具有益处的第二个领域是在前脑缺血的动物模型中，如由Knutsen et al所证明的(J.Med.Chem.Vol.42(1999)p.3463-3477)。在神经保护中的益处被认为是部分源于对兴奋性氨基酸释放的抑制(出处同上)。

已经证明，腺苷本身可有效治疗与A₁腺苷受体有关的病症，例如终止阵发性室上性心动过速。然而，由于腺苷的半衰期小于10秒，因此这些效应是短暂的。另外，因为腺苷无差别地作用于A_2A、A_2B、以及A₁腺苷受体亚型，因此它还对交感紧张、冠状血管扩张、全身血管扩张以及肥大细胞去粒施加直接影响。

已经报道了一类作为有效A₁腺苷受体激动剂(完全或部分)的化合物(参见于2002年7月17日提交的美国专利申请第10/194,335号，将其全部披露的内容以引用方式结合于本文作为参考)。研究表明，在此专利申请中披露的一种化合物，其被鉴定为(4S，5S，2R，3R)-5-[(2-氟苯基硫代)甲基]-2-{6-[(2-羟基-环戊基)氨基]-嘌呤-9-基}草脲胺-3，4-二醇，是高度选择性的部分A1腺苷受体激动剂。

鉴于对这种和类似化合物，尤其是对(4S，5S，2R，3R)-5-[(2-氟苯基硫代)甲基]-2-{6-[(2-羟基-环戊基)氨基]-嘌呤-9-基}草脲胺-3，4-二醇的非对映异构体的高度关注，所以希望寻求一种新的合成方法，该方法可以提供方便的方法来制备大量的良好产率和较高纯度的上述化合物并避免使用层析法以及其它费力的分离步骤。

发明内容

因此，本发明的一个目的是提供一种方便的合成方法来大规模制备(4S，5S，2R，3R)-5-[(2-氟苯基硫代)甲基]-2-{6-[(2-羟基-环戊基)氨基]-嘌呤-9-基}草脲胺-3，4-二醇和相关化合物以及其非对映异构体，尤其是2-{6-[((1S，2S)-2-羟基环戊基)氨基]嘌呤-9-基}(4S，5S，3R)-5-[(2-氟苯硫基)甲基]草脲胺-3，4-二醇以及2-{6-[((1R，2R)-2-羟基环戊基)氨基]嘌呤-9-基}(4S，5S，3R)-5-[(2-氟苯硫基)甲基]草脲胺-3，4-二醇。

因此，在第一方面，本发明涉及制备化学式I的化合物：

其中R是可选取代的苯基，

包括以下步骤：

a.在碱存在的情况下，用在2-羟基部分具有保护基团的受保护的(2-羟基)环戊基胺化合物与(4S，2R，3R，5R)-2-(6-氯嘌呤-9-基)-5-(羟甲基)草脲胺-3，4-二醇接触；

b.在第二种碱存在的情况下，用亚硫酰(二)氯与步骤(a)的产物接触；

c.用第三种碱与步骤(b)的产物接触；

d.在第四种碱存在的情况下，在步骤(c)的产物与化学式RSH的化合物进行反应之前或之后，从2-羟基部分除去保护基团。

因此，在第二方面，本发明涉及制备化学式I的化合物：

其中R是可选取代的苯基，包括在碱存在的情况下用化学式RSH的化合物与以下化学式的化合物接触：

在一具体实施方式中，R是2-氟苯基而6-取代基是(1R，2R)-2-(羟基环戊基)氨基。优选在过量氢氧化钠存在的情况下、在极性溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺中使化学式(5)的化合物反应。

在第三方面，本发明涉及制备以下化学式的化合物：

包括在催化剂存在的情况下用部分不饱和环烷基化合物与以下化学式的化合物接触：

在一具体实施方式中，6-取代基是(1R，2R)-2-(羟基环戊基)氨基。部分不饱和环烷基化合物是环己烯，而催化剂是氢氧化钯。反应通常是在惰性溶剂例如乙醇中进行的。

在第四方面，本发明涉及制备以下化学式的化合物：

包括用碱与以下化学式的化合物接触：

在另一具体实施方式中，6-取代基是(1R，2R)-2-(羟基环戊基)氨基，而碱是氨水。反应可以在质子溶剂例如甲醇存在的情况下进行。

在另一方面，本发明涉及制备以下化学式的化合物：

包括在碱存在的情况下用亚硫酰(二)氯与以下化学式的化合物接触：

在又一具体实施方式中，6-取代基是(1R，2R)-2-(羟基环戊基)氨基，并且反应是在惰性溶剂例如乙腈存在的情况下进行的。碱通常是比啶。

在另一方面，本发明涉及制备以下化学式的化合物：

包括在碱存在的情况下用2-(苯基甲氧基)环戊基胺与以下化学式的化合物接触：

在某些具体实施方式中，反应是在惰性溶剂如乙醇存在的情况下进行的，而碱是三乙胺。2-(苯基甲氧基)环戊基胺原料可以是非对映异构体的混合物、或单独的非对映异构体，即(1S，2S)-2-(苯基甲氧基)环戊基胺、(1R，2R)-2-(苯基甲氧基)环戊基胺、(1R，2S)-2-(苯基甲氧基)环戊基胺、或(1S，2R)-2-(苯基甲氧基)环戊基胺、或其混合物。在一具体实施方式中，6-取代基是(1R，2R)-2-(羟基环戊基)氨基。

可替换地，化学式(1)的化合物可以在碱存在的情况下与叔丁基二甲基甲硅氧基环戊基胺进行反应以制备叔丁基二甲基甲硅烷基保护的等量的化学式(2)的化合物。

定义和一般参数

如在本说明书中所使用的，以下单词和词组除在其中所使用的上下文中另有说明外通常具有如以下所描述的含义。

术语“烷基”是指具有1至20个碳原子的支链或无支链饱和烃链的单基。此术语是通过基团如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正己基、正癸基、十四烷基等来加以举例说明的。

术语“取代的烷基”是指：

1)如上所定义的烷基基团，其具有1至5个取代基，优选1至3个取代基，这些取代基选自由链烯基、炔基、烷氧基、环烷基、环烯基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、氨基羰基、烷氧基羰基氨基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、酮基、硫代羰基、羧基、羧烷基、芳硫基、杂芳硫基、杂环硫基、硫羟、烷硫基、芳基、芳氧基、杂芳基、氨基磺酰基、氨基羰基氨基、杂芳氧基、杂环基、杂环氧基、羟氨基、烷氧基氨基、硝基、-SO-烷基、-SO-芳基、-SO-杂芳基、-SO₂-烷基、-SO₂-芳基以及-SO₂-杂芳基组成的组。除非通过定义另有限定，所有取代基可以可选地进一步被1至3个取代基取代，这些取代基选自烷基、羧基、羧烷基、氨基羰基、羟基、烷氧基、卤素、CF₃、氨基、取代的氨基、氰基、以及-S(O)_nR，其中R是烷基、芳基、或杂芳基而n是0、1或2；或

2)如上所定义的烷基基团，其被独立选自氧、硫以及-NR_a-的1至5个原子或基团所中断，其中R_a选自氢、烷基、环烷基、链烯基、环烯基、炔基、芳基、杂芳基以及杂环基。除非通过定义另有限定，所有取代基可以可选地进一步被1至3个取代基取代，这些取代基选自烷基、羧基、羧烷基、氨基羰基、羟基、烷氧基、卤素、CF₃、氨基、取代的氨基、氰基、以及-S(O)_nR，其中R是烷基、芳基、或杂芳基而n是0、1或2；或

3)如上所定义的烷基基团，其具有如上所定义的1至5个取代基并被如上所定义的1至5个原子或基团所中断。

术语“低级烷基”是指具有1至6个碳原子的支链或无支链饱和烃链的单基。此术语是通过基团如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正己基等来加以举例说明的。

术语“取代的低级烷基”是指：如上所定义的低级烷基，其具有如针对取代的烷基所定义的1至5取代基，优选1至3个取代基；或如上所定义的低级烷基基团，其被如针对取代的烷基所定义的1至5个原子所中断；或如上所定义的低级烷基基团，其具有如上述所定义的1至5个取代基并被如上述所定义的1至5个原子所中断。

术语“亚烷基”是指支链或无支链的饱和烃链的双基，其优选具有1至20个碳原子，优选具有1至10个碳原子，更优选具有1至6个碳原子。此术语是通过基团如亚甲基(-CH₂-)、亚乙基(-CH₂CH₂-)、亚丙基异构体(例如，-CH₂CH₂CH₂-和-CH(CH₃)CH₂-)等来加以举例说明的。

术语“低级亚烷基”是指支链或无支链的饱和烃链的双基，优选具有1至6个碳原子。

术语“取代的亚烷基”是指：

(1)如上所定义的亚烷基基团，其具有1至5个取代基，这些取代基选自由烷基、链烯基、炔基、烷氧基、环烷基、环烯基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、氨基羰基、烷氧基羰基氨基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、酮基、硫代羰基、羧基、羧烷基、芳硫基、杂芳硫基、杂环硫基、硫羟、烷硫基、芳基、芳氧基、杂芳基、氨基磺酰基、氨基羰基氨基、杂芳氧基、杂环基、杂环氧基、羟氨基、烷氧基氨基、硝基、-SO-烷基、-SO-芳基、-SO-杂芳基、-SO₂-烷基、-SO₂-芳基以及-SO₂-杂芳基组成的组。除非通过定义另有限定，所有取代基可以可选地进一步被1至3个取代基取代，这些取代基选自烷基、羧基、羧烷基、氨基羰基、羟基、烷氧基、卤素、CF₃、氨基、取代的氨基、氰基、以及-S(O)_nR，其中R是烷基、芳基、或杂芳基而n是0、1或2；或

(2)如上所定义的亚烷基基团，其被独立选自氧、硫以及NR_a-的1至5个原子或基团所中断，其中R_a是选自氢、可选取代的烷基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基以及杂环基，或选自羰基、羧基酯、羧酰胺以及磺酰基的基团；或

(3)如上所定义的亚烷基基团，其具有如上所定义的1至5个取代基并被如上所定义的1至20个原子所中断。取代的亚烷基的实例有氯亚甲基(-CH(Cl)-)、氨基亚乙基(-CH(NH₂)CH₂-)、甲氨基亚乙基(-CH(NHMe)CH₂-)、2-羧基亚丙基异构体(-CH₂CH(CO₂H)CH₂-)、乙氧基乙基(-CH₂CH₂O-CH₂CH₂-)、乙基甲氨基乙基(-CH₂CH₂N(CH₃)CH₂CH₂-)、1-乙氧基-2-(2-乙氧基-乙氧基)乙烷(-CH₂CH₂O-CH₂CH₂-OCH₂CH₂-OCH₂CH₂-)等等。

术语“芳烷基”是指共价连接于亚烷基基团的芳基基团，其中芳基和亚芳基在本文中加以定义。“可选取代的芳烷基”是指共价连接于可选取代的亚烷基基团的可选取代的芳基基团。这样的芳烷基基团是通过苄基、苯乙基、3-(4-甲氧基苯基)丙基等加以举例说明的。

术语“烷氧基”是指基团R-O-，其中R是可选取代的烷基或可选取代的环烷基，或R是基团-Y-Z，其中Y是可选取代的亚烷基而Z是可选取代的链烯基、可选取代的炔基；或可选取代的环烯基，其中烷基、链烯基、炔基、环烷基以及环烯基如在本文中所定义。优选的烷氧基基团是烷基-O-并且包括，例如，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、正戊氧基、正己氧基、1，2-二甲基丁氧基等等。

术语“烷硫基”是指基团R-S-，其中R如针对烷氧基所定义。

术语“链烯基”是指支链或无支链的不饱和烃基团的单基，优选具有2至20个碳原子，更优选具有2至10个碳原子以及甚至更优选具有2至6个碳原子且具有1至6个，优选具有1个双键(乙烯基)。优选的链烯基基团包括乙烯基(-CH＝CH₂)、1-丙烯基或烯丙基(-CH₂CH＝CH₂)、异丙烯基(-C(CH₃)＝CH₂)、双环[2.2.1]庚烯(基)等。在链烯基和氮相连的情况下，双键不能在氮的α位。

术语“低级链烯基”是指如上所定义的具有2至6个碳原子的链烯基。

术语“取代的链烯基”是指如上所定义的链烯基基团，其具有1至5个取代基，优选1至3个取代基，这些取代基选自由烷基、链烯基、炔基、烷氧基、环烷基、环烯基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、氨基羰基、烷氧基羰基氨基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、酮基、硫代羰基、羧基、羧烷基、芳硫基、杂芳硫基、杂环硫基、硫羟、烷硫基、芳基、芳氧基、杂芳基、氨基磺酰基、氨基羰基氨基、杂芳氧基、杂环基、杂环氧基、羟氨基、烷氧基氨基、硝基、-SO-烷基、-SO-芳基、-SO-杂芳基、-SO₂-烷基、-SO₂-芳基以及-SO₂-杂芳基组成的组。除非通过定义另有限定，所有取代基可以可选地进一步被1至3个取代基取代，这些取代基选自烷基、羧基、羧烷基、氨基羰基、羟基、烷氧基、卤素、CF₃、氨基、取代的氨基、氰基、以及-S(O)_nR，其中R是烷基、芳基、或杂芳基而n是0、1或2。

术语“炔基”是指不饱和烃的单基，优选具有2至20个碳原子，更优选具有2至10个碳原予以及甚至更优选具有2至6个碳原子且具有至少1个、优选1至6个乙炔(三键)不饱和部位。优选的炔基基团包括乙炔基(-C≡CH)、炔丙基(或丙炔基，-CH₂C≡CH)等等。在炔基和氮相连的情况下，三键不能在氮的α位。

术语“取代的炔基”是指如上所定义的炔基基团，其具有1至5个取代基，优选1至3个取代基，这些取代基选自由烷基、链烯基、炔基、烷氧基、环烷基、环烯基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、氨基羰基、烷氧基羰基氨基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、酮基、硫代羰基、羧基、羧烷基、芳硫基、杂芳硫基、杂环硫基、硫羟、烷硫基、芳基、芳氧基、杂芳基、氨基磺酰基、氨基羰基氨基、杂芳氧基、杂环基、杂环氧基、羟氨基、烷氧基氨基、硝基、-SO-烷基、-SO-芳基、-SO-杂芳基、-SO₂-烷基、-SO₂-芳基以及-SO₂-杂芳基组成的组。除非通过定义另有限定，所有取代基可以可选地进一步被1至3个取代基取代，这些取代基选自烷基、羧基、羧烷基、氨基羰基、羟基、烷氧基、卤素、CF₃、氨基、取代的氨基、氰基、以及-S(O)_nR，其中R是烷基、芳基、或杂芳基而n是0、1或2。

术语“氨基羰基”是指基团-C(O)NRR，其中每个R独立地是氢、烷基、芳基、杂芳基、杂环基，或其中两个R基团相连以形成杂环基团(例如，吗啉基)。所有取代基可以可选地进一步被下述基团所取代：烷基、烷氧基、卤素、CF₃、氨基、取代的氨基、氰基、或-S(O)_nR，其中R是烷基、芳基、或杂芳基而n是0、1或2。

术语“酰氨基”是指基团-NRC(O)R，其中每个R独立地是氢、烷基、芳基、杂芳基、或杂环基。所有取代基可以可选地进一步被下述基团所取代：烷基、烷氧基、卤素、CF₃、氨基、取代的氨基、氰基、或-S(O)_nR，其中R是烷基、芳基、或杂芳基而n是0、1或2。

术语“酰氧基”是指基团-O(O)C-烷基、-O(O)C-环烷基、-O(O)C-芳基、-O(O)C-杂芳基、以及-O(O)C-杂环基。所有取代基可以可选地进一步被下述基团所取代：烷基、烷氧基、卤素、CF₃、氨基、取代的氨基、氰基、或-S(O)_nR，其中R是烷基、芳基、或杂芳基而n是0、1或2。

术语“芳基”是指6至20个碳原子的芳香碳环基团，其具有单环(例如，苯基)或多环(例如，联苯基)，或多个稠环(例如，萘基或蒽基)。优选的芳基包括苯基、萘基等。

除非针对芳基取代基的定义另有限定，上述芳基基团可以可选地被1至5个取代基、优选被1至3个取代基所取代，这些取代基选自由烷基、链烯基、炔基、烷氧基、环烷基、环烯基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、氨基羰基、烷氧基羰基氨基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、酮基、硫代羰基、羧基、羧烷基、芳硫基、杂芳硫基、杂环硫基、硫羟、烷硫基、芳基、芳氧基、杂芳基、氨基磺酰基、氨基羰基氨基、杂芳氧基、杂环基、杂环氧基、羟氨基、烷氧基氨基、硝基、-SO-烷基、-SO-芳基、-SO-杂芳基、-SO₂-烷基、-SO₂-芳基以及-SO₂-杂芳基组成的组。除非通过定义另有限定，所有取代基可以可选地进一步被1至3个取代基取代，这些取代基选自烷基、羧基、羧烷基、氨基羰基、羟基、烷氧基、卤素、CF₃、氨基、取代的氨基、氰基、以及-S(O)_nR，其中R是烷基、芳基、或杂芳基而n是0、1或2。

术语“芳氧基”是指基团芳基-O-，其中芳基基团如上所定义，并且包括同样如上所定义的可选取代的芳基基团。术语“芳硫基”是指基团R-S-，其中R是如针对芳基所定义的。

术语“氨基”是指基团-NH₂。

术语“取代的氨基”是指基团-NRR，其中每个R独立地选自由氢、烷基、环烷基、羧烷基(例如，苄氧基羰基)、芳基、杂芳基以及杂环基组成的组，只要两个R基团不都是氢，或基团-Y-Z，其中Y是可选取代的亚烷基而Z是链烯基、环烯基、或炔基。除非通过定义另有限定，所有取代基可以可选地进一步被1至3个取代基取代，这些取代基选自烷基、羧基、羧烷基、氨基羰基、羟基、烷氧基、卤素、CF₃、氨基、取代的氨基、氰基、以及-S(O)_nR，其中R是烷基、芳基、或杂芳基而n是0、1或2。

术语“羧烷基”是指基团-C(O)O-烷基、-C(O)O-环烷基，如在本文中所定义的，其中烷基和环烷基可以可选地被取代。

术语“环烷基”是指3至20个碳原子的具有单环或多个稠环的环烷基基团。这样的环烷基基团包括，例如，单环结构如环丙基、环丁基、环戊基、环辛基等，或多环结构如金刚烷基、以及双环[2.2.1]庚烷，或稠合有芳基基团的环烷基基团，例如茚满，以及类似基团。

术语“取代的环烷基”是指具有1至5个取代基、优选1至3个取代基的环烷基基团，这些取代基选自由烷基、链烯基、炔基、烷氧基、环烷基、环烯基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、氨基羰基、烷氧基羰基氨基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、酮基、硫代羰基、羧基、羧烷基、芳硫基、杂芳硫基、杂环硫基、硫羟、烷硫基、芳基、芳氧基、杂芳基、氨基磺酰基、氨基羰基氨基、杂芳氧基、杂环基、杂环氧基、羟氨基、烷氧基氨基、硝基、-SO-烷基、-SO-芳基、-SO-杂芳基、-SO₂-烷基、-SO₂-芳基以及-SO₂-杂芳基组成的组。除非通过定义另有限定，所有取代基可以可选地进一步被1至3个取代基取代，这些取代基选自烷基、羧基、羧烷基、氨基羰基、羟基、烷氧基、卤素、CF₃、氨基、取代的氨基、氰基、以及-S(O)_nR，其中R是烷基、芳基、或杂芳基而n是0、1或2。

术语“卤素”或“卤基”是指氟基、溴基、氯基、以及碘基。

术语“酰基”表示基团-C(O)R，其中R是氢、可选取代的烷基、可选取代的环烷基、可选取代的杂环基、可选取代的芳基、或可选取代的杂芳基。

术语“杂芳基”是指芳香族基团(即不饱和的)，其包括1至15个碳原子以及在至少一个环内的1至4个选自氧、氮以及硫的杂原子。

除非针对杂芳基取代基的定义另有限定，上述杂芳基基团可以可选地被1至5个取代基、优选1至3个取代基所取代，这些取代基选自由烷基、链烯基、炔基、烷氧基、环烷基、环烯基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、氨基羰基、烷氧基羰基氨基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、酮基、硫代羰基、羧基、羧烷基、芳硫基、杂芳硫基、杂环硫基、硫羟、烷硫基、芳基、芳氧基、杂芳基、氨基磺酰基、氨基羰基氨基、杂芳氧基、杂环基、杂环氧基、羟氨基、烷氧基氨基、硝基、-SO-烷基、-SO-芳基、-SO-杂芳基、-SO₂-烷基、-SO₂-芳基以及-SO₂-杂芳基组成的组。除非通过定义另有限定，所有取代基可以可选地进一步被1至3个取代基取代，这些取代基选自烷基、羧基、羧烷基、氨基羰基、羟基、烷氧基、卤素、CF₃、氨基、取代的氨基、氰基、以及-S(O)_nR，其中R是烷基、芳基、或杂芳基而n是0、1或2。这样的杂芳基基团可以具有单环(例如，吡啶基或呋喃基)或多个稠环(例如，中氮茚基、苯并噻唑基、或苯并噻吩基)。氮杂环和杂芳基的实例包括但不限于吡咯、咪唑、吡唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、中氮茚、异吲哚、吲哚、吲唑、嘌呤、喹嗪、异喹啉、喹啉、2，3-二氮杂萘、萘基吡啶、喹喔啉、喹唑啉、肉啉、蝶啶、咔唑、咔啉、菲啶、吖啶、菲咯啉、异噻唑、吩嗪、异噁唑、吩噁嗪、吩噻嗪、咪唑烷、咪唑啉、类似基团以及含N-烷氧基-氮的杂芳基化合物。

术语“杂芳氧基”是指基团杂芳基-O-。

术语“杂环基”是指具有单环或多稠环的单价饱和或部分不饱和基团，其具有1至40个碳原子以及在环内的1至10个选自氮、硫、磷、和/或氧的杂原子，优选为1至4个杂原子。

除非针对杂环基取代基的定义另有限定，上述杂环基团可以可选地被1至5个取代基、优选被1至3个取代基所取代，这些取代基选自由烷基、链烯基、炔基、烷氧基、环烷基、环烯基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、氨基羰基、烷氧基羰基氨基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、酮基、硫代羰基、羧基、羧烷基、芳硫基、杂芳硫基、杂环硫基、硫羟、烷硫基、芳基、芳氧基、杂芳基、氨基磺酰基、氨基羰基氨基、杂芳氧基、杂环基、杂环氧基、羟氨基、烷氧基氨基、硝基、-SO-烷基、-SO-芳基、-SO-杂芳基、-SO₂-烷基、-SO₂-芳基以及-SO₂-杂芳基组成的组。除非通过定义另有限定，所有取代基可以可选地进一步被1至3个取代基取代，这些取代基选自烷基、羧基、羧基烷基、氨基羰基、羟基、烷氧基、卤素、CF₃、氨基、取代的氨基、氰基、以及-S(O)_nR，其中R是烷基、芳基、或杂芳基而n是0、1或2。这样的杂环基团可以具有单环或多个稠环。优选的杂环基包括四氢呋喃基、吗啉代、哌啶基等等。

术语“硫羟”是指基团-SH。

术语“取代的烷硫基”是指基团-S-取代的烷基。

术语“杂芳硫羟”是指基团-S-杂芳基，其中杂芳基基团如上所定义，其包括同样如上所定义的可选取代的杂芳基基团。

术语“亚砜”是指基团-S(O)R，其中R是烷基、芳基、或杂芳基。“取代的亚砜”是指基团-S(O)R，其中R是如在本文中所定义的取代的烷基、取代的芳基、或取代的杂芳基。

术语“砜”是指基团-S(O)₂R，其中R是烷基、芳基、或杂芳基。“取代的砜”是指基团-S(O)₂R，其中R是如在本文中所定义的取代的烷基、取代的芳基、或取代的杂芳基。

术语“酮基”是指基团-C(O)-。术语“硫代羰基”是指基团-C(S)-。

术语“羧基”是指基团-C(O)-OH。

“可选的”或“可选地”是指其后描述的事件或情况可以发生或可以不发生，以及该描述包括所述事件或情况发生的情况以及所述事件或情况不发生的情况。

术语“化学式I的化合物”是用来包括如所披露的本发明的化合物，以及这样的化合物的药用盐、药用酯、以及药物前体。另外，本发明的化合物可以具有一个或多个不对称中心，因而可以制成外消旋混合物或制成单个对映体或非对映异构体。在化学式I的任何给定的化合物中存在的立体异构体的数目取决于存在的不对称中心的数目(存在2ⁿ种可能的立体异构体，其中n是不对称中心的数目)。通过在合成的某些适当阶段解析中间体的外消旋或非外消旋混合物、或通常用常规方式解析化学式I的化合物，就可以获得单独的立体异构体。单独的立体异构体(包括单独的对映体和非对映异构体)以及立体异构体的外消旋和非外消旋混合物包括在本发明的范围内，除非另有特殊说明，所有这些是通过本说明书的结构加以描述的。

“异构体”是具有相同分子式的不同化合物。

“立体异构体”是这样的异构体，其差别仅在于原子在空间的排列方式不同。

“对映体”是一对立体异构体，其彼此是不能重叠的镜像。一对对映体的1∶1混合物是“外消旋”混合物。在适宜的情况下，术语“(±)”用来表示外消旋混合物。

“非对映异构体”是这样的立体异构体，其具有至少两个不对称原子，但其彼此不是镜像。

绝对立体化学性能是按照Cahn-Ingold-Prelog R-S体系加以说明的。当化合物是纯对映体时，在每个手性碳原子处的立体化学特性可以通过R或S来说明。绝对构型未知的解析化合物可以表示为(+)或(-)，其取决于它们在钠D线的波长处旋转偏振光平面的方向(右旋或左旋)。

术语“有效治疗量”是指当向需要这种治疗的哺乳动物给药时，化学式I的化合物的量足以实现如下文所定义的有效治疗。有效治疗量将随以下因素而变化：要治疗的受治疗者和病情、受治疗者的体重和年龄、病情的严重程度、给药方式等，这些可以由本领域普通技术人员容易地确定。

术语“治疗”和“处理”是指对哺乳动物疾病的任何治疗，包括：

(i)预防疾病，即，使疾病的临床症状不发展；

(ii)抑制疾病，即，阻止临床症状的发展；和/或

(iii)缓解疾病，即，使临床症状消退。

在许多情况下，本发明的化合物借助氨基和/或羧基基团或与其类似基团的存在而能够形成酸式盐和/或碱式盐。术语“药用盐”是指这样的盐，其保留化学式I的化合物的生物有效性和性能，并且在生物学或在其它方面不是不合需要的。药用的碱加成盐可以由无机碱和有机碱制备。仅为举例说明，由无机碱衍生的盐包括：钠盐、钾盐、锂盐、铵盐、钙盐以及镁盐。由有机碱衍生的盐包括但不限于伯胺、仲胺以及叔胺的盐，如烷基胺、二烷基胺、三烷基胺、取代的烷基胺、二(取代的烷基)胺、三(取代的烷基)胺、链烯基胺、二链烯基胺、三链烯基胺、取代的链烯基胺、二(取代的链烯基)胺、三(取代的链烯基)胺、环烷基胺、二(环烷基)胺、三(环烷基)胺、取代的环烷基胺、二取代的环烷基胺、三取代的环烷基胺、环烯基胺、二(环烯基)胺、三(环烯基)胺、取代的环烯基胺、二取代的环烯基胺、三取代的环烯基胺、芳基胺、二芳基胺、三芳基胺、杂芳基胺、二杂芳基胺、三杂芳基胺、杂环胺、二杂环胺、三杂环胺、混合的二胺和三胺，其中在胺上的至少两个取代基是不同的并且选自由烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、芳基、杂芳基、杂环、以及类似基团组成的组。还包括这样的胺，其中两个或三个取代基和氨基氮一起形成杂环或杂芳基基团。

仅为举例说明，适宜的胺的特定实例包括：异丙胺、三甲胺、二乙胺、三异丙胺、三正丙胺、乙醇胺、2-二甲氨基乙醇、氨丁三醇、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因、海巴明、胆碱、甜菜碱、乙二胺、葡糖胺、N-烷基葡糖胺、可可碱、嘌呤、哌嗪、哌啶、吗啉、N-乙基哌啶等等。

药用的酸加成盐可以由无机酸和有机酸形成。由其可以衍生盐的无机酸包括：盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。由其可以衍生盐的有机酸包括：醋酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、苹果酸、丙二酸、丁二酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等等。

如在本文中所使用的，“药用载体”包括：所有溶剂、分散介质、涂层、抗菌药以及抗真菌药、等渗剂以及吸收延迟剂等等。这样的介质和制剂用于药物活性物质在本技术领域是众所周知的。除非任何常规的介质或制剂与活性成分不相容，则可以设想将其用于治疗组合物中。也可以将辅助的活性成分加入组合物中。

作为具有高度内在(固有)功效的激动剂的化合物可引起生物系统能够引起的最大效应。这些化合物称作“完全激动剂”。如果偶联于效应物过程(effector process)的效率较高的话，它们能够诱发最大可能的效应而没有占据所有的受体。相反，“部分激动剂”可诱发应答(反应)但不能诱发生物系统能够引起的最大应答(反应)。它们可以具有合理的亲合力但具有较低的固有功效。部分A₁腺苷激动剂对于慢性治疗可以具有附加的益处，因为它们较少可能诱导A₁受体的脱敏作用(R.B.Clark，B.J.Knoll，R.Barber TiPS，Vol.20(1999)p.279-286)，并且较少可能引起副作用。

命名

本发明的化合物的命名和编号是用化学式I的典型化合物来说明的，其中R是2-氟苯基：

其被命名为：

(4S，5S，2R，3R)-5-[(2-氟苯基硫代)甲基]-2-{6-[(2-羟基环戊基)氨基]-嘌呤-9-基}草脲胺-3，4-二醇，或：

2-{6-[((1RS，2RS)-2-羟基环戊基)氨基]嘌呤-9-基}(4S，5S，3R)-5-[(2-氟苯基硫代)甲基]草脲胺-3，4-二醇。

其中6-氨基取代基衍生自(1S，2S)-2-氨基环戊-1-醇的相关化合物被命名为2-{6-[((1S，2S)-2-羟基环戊基)氨基]嘌呤-9-基}(4S，5S，3R)-5-[(2-氟苯基硫代)甲基]草脲胺-3，4-二醇。其中6-氨基取代基衍生自(1R，2R)-2-氨基环戊-1-醇的相关化合物被命名为2-{6-[((1R，2R)-2-羟基环戊基)氨基]嘌呤-9-基}(4S，5S，3R)-5-[(2-氟苯基硫代)甲基]-草脲胺-3，4-二醇。其中6-氨基取代基衍生自(1 R，2S)-2-氨基环戊-1-醇的相关化合物被命名为2-{6-[((1R，2S)-2-羟基环戊基)氨基]嘌呤-9-基}(4S，5S，3R)-5-[(2-氟苯基硫代)甲基]-草脲胺-3，4-二醇。其中6-氨基取代基衍生自(1S，2R)-2-氨基环戊-1-醇的相关化合物被命名为2-{6-[((1S，2R)-2-羟基环戊基)氨基]嘌呤-9-基}(4S，5S，3R)-5-[(2-氟苯基硫代)甲基]-草脲胺-3，4-二醇。

合成反应参数

术语“溶剂”、“惰性有机溶剂”或“惰性溶剂”是指在与其一起描述的反应的条件下为惰性的溶剂[包括，例如，苯、甲苯、乙腈、四氢呋喃(“THF”)、二甲基甲酰胺(“DMF”)、氯仿、二氯甲烷、乙醚、甲醇、吡啶等等]。除非有相反的规定，在本发明的反应中所使用的溶剂是惰性有机溶剂。

术语“足量”是指加入足以达到所述功能的量，例如使溶液达到所希望的体积(即，100％)。

化学式I化合物的合成

如反应图解I所示，可以由6-氯嘌呤核苷开始来制备化学式I的化合物：

反应图解I

其中Ph是苯基。

步骤1-化学式(2)的制备

化学式(2)的化合物是在质子溶剂(如乙醇)中、在碱(如三乙胺)存在的情况下、并在大约回流的温度下通过化学式(1)的化合物与2-(苄氧基)环戊基胺反应约24小时而制得的。当反应基本完成时，通过常规方法来分离化学式(2)的产物，例如，减压下除去溶剂，在乙酸乙酯和水之间分配残留物，从有机层中除去溶剂，以及通过例如由乙酸乙酯/己烷的结晶作用或沉淀作用来纯化残留物。

步骤2-化学式(3)的制备

然后将化学式(2)的化合物转化成化学式(3)的化合物。在碱(优选吡啶)存在的情况下，将亚硫酰(二)氯加入化学式(2)化合物在惰性溶剂(例如乙腈)中的悬浮液中。优选在约0℃下反应约4小时，然后使升温至室温过夜。当反应基本完成时，在减压下浓缩获得的悬浮液以提供化学式(3)的化合物，其用于下一步骤而无需提纯。

步骤3-化学式(4)的制备

化学式(4)的化合物是通过将化学式(3)的化合物溶解于碱(例如氢氧化铵)和质子溶剂(例如甲醇)的混合物中而制得。在约室温下反应约30分钟。当反应基本完成时，通过常规方法来分离化学式(4)的产物，例如，减压下除去溶剂，在乙酸乙酯和水之间分配残留物，以及在减压下除去乙酸乙酯。残留物用于下一步骤而无需进一步提纯。

步骤4-化学式(5)的制备

然后在催化剂(如氢氧化钯)存在的情况下，通过用部分不饱和的环烷基化合物(如环己烯)进行处理来对化学式(4)的化合物进行去保护。可替换地，甲酸铵可以用来代替不饱和的环烷基化合物。在质子溶剂(例如乙醇)中并优选在大约回流温度下反应约18小时。当反应基本完成时，通过常规方法来分离化学式(5)的产物，例如通过在减压下除去溶剂，接着研磨残留物。

步骤5-化学式I的制备

然后使化学式(5)的化合物与化学式RSH的化合物(优选2-氟苯硫酚)进行反应。在质子溶剂(优选N，N-二甲基甲酰胺)中、在碱(例如氢氧化钠)存在的情况下、并在约100℃的温度下反应约3至5小时。当反应基本完成时，通过常规方法来分离化学式I的产物，例如通过在减压下除去溶剂，接着用乙醚研磨残留物。

起始原料的制备

在步骤1中，将1，2-(苄氧基)-环戊基胺用作起始原料。这种化合物(作为外消旋混合物或作为单独的异构体)可商购获得或可以通过本领域技术人员熟知的方法加以制备。例如，一种制备(1R，2R)-2-(苄氧基)-环戊基胺的方法图示在以下的反应图解II中。

反应图解II

在第一步骤中，通过常规方法，例如通过在惰性溶剂中并在4-二甲基氨基吡啶存在的情况下进行反应，用(BOC)₂O(二碳酸二叔丁酯)对化学式(a)的化合物((1R，2R)-2-氨基环戊-1-醇)进行N保护。然后在碱(优选氢化钠)存在的情况下，使受保护的环戊醇(b)衍生物和苄基溴反应，以形成(c)，接着以常规方法例如用在二氧杂环己烷中的盐酸对其进行去保护。

从(1S，2S)-2-氨基环戊-1-醇开始可提供与化学式(d)具有相反立体化学特性的化合物，而从(1RS，2RS)-2-氨基环戊-1-醇开始可提供化学式(d)的化合物的外消旋类似物。

本领域技术人员应当明了，向核心结构加入R部分可以在从6N环戊基基团上的2-羟基基团除去保护基团之前或之后进行。在反应图解III中示出了一种用于制备化学式I的化合物的可替换过程，其中利用了不同的保护基团并颠倒了T部分的加入和2-羟基基团的去保护。

反应图解III

起始的受保护的环戊基衍生物可以衍生自(1R，2R)-2-氨基环戊-1-醇、(1S，2S)-2-氨基环戊-1-醇、或(1RS，2RS)-2-氨基环戊-1-醇。通过本领域熟知的方法，例如，通过在甲醇中与NH₄F反应，羟基基团被保护为叔丁基二甲基甲硅烷基基团。

如图解IV所示，可替换地，可以常规地合成化学式I的化合物而无需使用任何保护基团。

反应图解IV

应用、试验以及给药

一般应用

化学式I的化合物可有效治疗对给予A₁腺苷受体拮抗剂起反应的病症。这样的病症包括但不限于：对其利尿治疗是合适的病症、肾衰竭、肾功能不良、肾炎、高血压、水肿、阿尔茨海默氏病、应激、抑郁症、心律失常、心脏功能的康复、充血性心力衰竭、糖尿病、哮喘、呼吸紊乱、缺血诱导的脑、心脏和肾损伤、以及腹泻。

化学式I的化合物还可有效治疗对给予A_2B腺苷受体拮抗剂起反应的病症。这样的病症包括但不限于：腹泻、动脉粥样硬化、再狭窄、糖尿病性视网膜病、II型糖尿病、癌症、老年痴呆、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、创伤性脑损伤、以及I型超敏反应，包括哮喘、特应性湿疹、以及枯草热。

试验

如在以上引用的那些专利和专利申请、以及以下的实施例中所描述的，并且通过对本领域技术人员来说显而易见的方法，进行活性试验。

药物组合物

通常以药物组合物的形式给予化学式I的化合物。因而本发明提供了药物组合物，其包含作为活性组分的一种或多种化学式I的化合物、或其药用盐或酯，以及一种或多种药用赋形剂、载体(包括惰性固态稀释剂和填充剂)、稀释剂(包括无菌水溶液和各种有机溶剂)、渗透促进剂、增溶剂以及佐剂。化学式I的化合物可以单独给予或和其它治疗药剂一起给予。这样的组合物是用制药领域熟知的方式制备的(参见，例如，Remington’s Pharmaceutical Science，Mace Publishing Co.，Philadelphia，PA 17^th Ed.(1985)以及“ModernPharmaceutics”，Marcel Dekker，Inc.3^rd Ed.(G S.Banker & C.T.Rhodes，Eds))。

给药

化学式I的化合物可以以单剂量或多剂量给予，并通过任何可接受的具有类似效用的给药方式，如在通过引用合并入本文的那些专利和专利申请中所描述的那样，这些给药方式包括：直肠途径，口腔途径，鼻内和经皮途径，通过动脉内注射，静脉内给药，腹膜内给药，肠外给药，肌内给药，皮下给药，口服，局部给药，作为吸入剂，或经过浸渍或包衣装置如支架，或插入动脉的圆柱形聚合物。

用于给药的一种方式是肠外，尤其是通过注射。本发明的新型化合物可以结合于其中用于注射给药的形式包括：水性或油性混悬剂、或乳剂，并具有麻油、玉米油、棉子油、或花生油、以及酏剂、甘露醇、右旋糖、或无菌水溶液、以及类似的药物赋形剂。在盐水中的水溶液也常规用于注射，但在本发明的范围内是较少优选的。也可以采用乙醇、甘油、丙二醇、液体聚乙二醇等(以及其适宜的混合物)、环糊精衍生物、以及植物油。可以例如通过使用涂层(如卵磷酯)、在分散体系的情况下通过维持所需要的颗粒大小以及通过使用表面活性剂来维持适当的流动性。可以通过各种抗菌药和抗真菌药，例如，对羟基苯甲酸酯类、三氯叔丁醇、苯酚、山梨酸、硫柳汞等，来防止微生物的作用。

通过在适当的溶剂(当需要时，具有如以上所列举的各种其它组分)中加入所需量的化学式I的化合物、接着过滤灭菌，来制备无菌注射溶液。通常，通过将各种经灭菌的活性组分加入至无菌赋形剂中来制备分散体系，其中无菌赋形剂包含基本分散介质和所需要的来自以上所列举的其它组分。在用于制备无菌注射溶液的无菌粉末的情况下，优选的制备方法是真空干燥和冰冻干燥技术，其产生包括活性组分以及来自其先前无菌过滤溶液的任何另外的所希望组分的散剂。

口服给药是给予化学式I的化合物的另一种途径。给药可以借助于胶囊剂或肠溶包衣片剂、或类似制剂。在制备包括至少一种化学式I的化合物的药物组合物时，活性组分通常用赋形剂稀释和/或封装在这样的载体中使得可以为胶囊剂、小药囊、纸或其它容器的形式。当赋形剂用作稀释剂时，它可以是固体、半固体、或液体物质(如上所述)，其可以作为用于活性组分的赋形剂、载体或介质。因此，该组合物可以具有以下形式：片剂、丸剂、散剂、锭剂、小药囊、糯米纸囊剂、酏剂、混悬剂、乳剂、溶液、糖浆剂、气雾剂(作为固体或在液体介质中)、包含例如重量高达10％的活性化合物的软膏剂、软胶囊剂和硬胶囊剂、无菌注射溶液、以及无菌包装的散剂。

适宜的赋形剂的某些实例包括乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、淀粉、阿拉伯树胶、磷酸钙、藻酸盐、黄芪胶、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、无菌水、糖浆、以及甲基纤维素。这些剂型可以另外包括：润滑剂如滑石粉、硬脂酸镁、以及矿物油；润湿剂；乳化剂和悬浮剂；防腐剂如(羟)苯甲酯和羟苯丙酯；甜味剂；以及增香剂。

通过采用本领域已知的方法，可以配制本发明的组合物，以便在给予患者以后提供活性组分的快速、持续的释放或延迟释放。用于口服给药的控释递药系统包括渗透泵系统和溶解系统，其包含聚合物涂布的储库或药物-聚合物基质剂型。在美国专利第3,845,770号、第4,326,525号、第4,902,514号、以及第5,616,345号中给出了控释系统的实例。供本发明的方法所用的另一种剂型采用了透皮递药装置(“贴剂”)。这样的透皮贴剂可以用来以受控量提供本发明的化合物的连续或不连续输注。用于递送药剂的透皮贴剂的结构和应用在领域是众所周知的。参见，例如，美国专利第5,023,252号、第4,992,445号以及第5,001,139号。可以构造这样的贴剂以用于连续、脉冲式、或根据需要递送药剂。

这些组合物优选被配制成单位剂型。术语“单位剂型”是指物理上分散的单位，其适合作为用于人受治疗者和其它哺乳动物的单一剂量，每个单位包含预定量的经计算产生所希望的治疗效应的活性材料，以及适宜的药物赋形剂(例如，片剂、胶囊剂、针剂)。化学式I的化合物在很宽的剂量范围内是有效的，并且通常以有效药物量给予。优选地，对于口服给药，每个剂量单位包含10mg至2g更优选为10至700mg的化学式I的化合物，而对于肠外给药，优选为10至700mg更优选为约50至200mg的化学式I的化合物。然而，应当明了，实际给予的化学式I的化合物的量将由医师根据相应的情形来确定，包括要治疗的病症，选择的给药途径，给予的实际化合物以及其相对活性，个别患者的年龄、体重、以及反应，患者症状的严重性等等。

为了制备固体组合物如片剂，将主要的活性组分与药物赋形剂进行混合以形成固体的预配制组合物，其包含本发明的化合物的均匀混合物。当称这些预配制组合物为均匀组合物时，它是指活性组分被均匀地分散在整个组合物中，使得组合物可以容易地被细分成相同的有效单位剂型，如片剂、丸剂以及胶囊剂。

本发明的片剂或丸剂可以被包衣或用其它方式被复合以提供一种具有延长作用优点的剂型，或保护片剂或丸剂免受胃中酸条件的作用。例如，片剂或丸剂可以包括内剂量和外剂量成分，后者以在前者之上的外皮形式存在。可以用肠溶层来分隔两种成分，其中肠溶层用来阻止在胃中的崩解并允许内成分完整地进入十二指肠或被延迟释放。各种材料可以用于这样的肠溶层或涂层，上述材料包括多种高分子酸以及高分子酸与如虫胶、十六烷醇、以及醋酸纤维素这些材料的混合物。

用于吸入法或吹入法的组合物包括在药用的水性溶剂或有机溶剂、或其混合物中的溶液和悬浮液，以及散剂。液体或固体组合物可以包含如上所述的适宜的药用赋形剂。优选地，通过口服或鼻呼吸途径给予这些组合物，以获得局部或全身效应。可以通过使用惰性气体来使在优选的药用溶剂中的组合物雾化。可以直接从雾化装置吸入经雾化的溶液，或者雾化装置可以连接于面罩托(facemasktent)、或间歇式正压呼吸机。可以由以适当方式递送剂型的装置，优选通过口服或鼻途径，给予溶液、混悬剂、或散剂组合物。

以下实施例用来说明本发明的某些具体实施方式。本领域技术人员应当明了，在以下实施例中披露的技术代表由本发明人发现的并在本发明的实施中很好地起作用的技术，因此可以认为构成了其实施的优选方式。然而，根据本发明披露的内容，本领域技术人员应当明了，对所披露的特定的具体实施方式可以作出多种变化并仍然获得相同或类似的结果而不偏离本发明的精神和范围。

实施例1

化学式(2)化合物的制备

在6-氯嘌呤核苷(10.0g，35毫摩尔)的乙醇(350mL)溶液中加入三乙胺(10.0mL，100毫摩尔)和(1R，2R)-2-(苄氧基)环戊基胺(5.2g，52毫摩尔)。回流混合物24小时，在此期间反应由悬浮液变成透明溶液。在减压下除去乙醇，然后在乙酸乙酯和水(100mL∶200mL)之间分配残留物。分离有机层，然后用乙酸乙酯(2×75mL)洗涤水层。干燥(硫酸钠)合并的有机层，然后在减压下除去溶剂。将残留物溶解在乙酸乙酯(150mL)中，然后通过加入己烷来沉淀产物，以获得作为白色固体的2-(6-{[(1R，2R)-2-(苯基甲氧基)环戊基]氨基}嘌呤-9-基)(4S，3R，5R)-5-(羟甲基)草脲胺-3，4-二醇(12.0g，77％)。

¹H NMR(CD₃OD)δ1.62-2.16(m，6H)，3.26-3.29(m，1H，NHC H)，3.68-3.85(m，2H，CH₂-5’)，4.03-4.10(m，1H，CH-4’)，4.12-4.16(m，1H，CHOBn)，4.16-4.19(m，1H，3’CH)，4.71(s，2H，OCH₂Ph)，4.83-4.92(m，1H，2’CH)，5.98(d，J＝6Hz，1H，H-1’)，7.23-7.35(m，5H，PhH)，8.15(S，1H，C-2H)。

B.化学式(2)化合物的制备

类似地，按照以上1A的步骤，但用2-(苄氧基)环戊基胺的其它异构体代替(1R，2R)-2-(苄氧基)环戊基胺，制得以下化合物：

2-(6-{[(1S，2S)-2-(苯基甲氧基)环戊基]氨基}嘌呤-9-基)(4S，3R，5R)-5-(羟甲基)草脲胺-3，4-二醇；

2-(6-{[(1R，2S)-2-(苯基甲氧基)环戊基]氨基}嘌呤-9-基)(4S，3R，5R)-5-(羟甲基)草脲胺-3，4-二醇；

2-(6-{[(1S，2R)-2-(苯基甲氧基)环戊基]氨基}嘌呤-9-基)(4S，3R，5R)-5-(羟甲基)草脲胺-3，4-二醇；以及

2-(6-{[(1 RS，2RS)-2-(苯基甲氧基)环戊基]氨基}嘌呤-9-基)(4S，3R，5R)-5-(羟甲基)草脲胺-3，4-二醇。

实施例2

化学式(3)的化合物的制备

在0℃下，在2-(6-{[(1R，2R)-2-(苯基甲氧基)环戊基]氨基}嘌呤-9-基)(4S，3R，5R)-5-(羟甲基)草脲胺-3，4-二醇(2.0g，4.5毫摩尔)的乙腈(15mL)和吡啶(0.728mL，9毫摩尔)经搅拌的悬浮液中滴加亚硫酰(二)氯(1.7mL，22.5毫摩尔)。在0℃下搅拌4小时以后，使反应升温至室温，然后搅拌过夜。在减压下从产生的悬浮液中除去溶剂，以提供4-(6-{[(1R，2R)-2-(苯基甲氧基)环戊基]氨基}嘌呤-9-基)(6S，3aR，6aR)-6-(氯甲基)-4H，6H，3aH，6aH-草脲胺并[3，4-d]1，3，2-二氧杂硫杂环戊-2-酮(即4-(6-{[(1R，2R)-2-(phenylmethoxy)cyclopentyl]amino}purin-9-yl)(6S，3aR，6aR)-6-(chloromethyl)-4H，6H，3aH，6aH-oxolano[3，4-d]1，3，2-dioxathiolan-2-one)，其用于下一步骤而无需进一步的提纯。

B.化学式(3)的化合物的制备

类似地，按照以上2A的步骤，但用2-(6-{[2-(苯基甲氧基)环戊基]-氨基}嘌呤-9-基)(4S，3R，5R)-5-(羟甲基)草脲胺-3，4-二醇的其它异构体代替2-(6-{[(1R，2R)-2-(苯基甲氧基)环戊基]-氨基}嘌呤-9-基)(4S，3R，5R)-5-(羟甲基)草脲胺-3，4-二醇，制得以下化合物：

4-(6-{[(1S，2S)-2-(苯基甲氧基)环戊基]氨基}嘌呤-9-基)(6S，3aR，6aR)-6-(氯甲基)-4H，6H，3aH，6aH-草脲胺并[3，4-d]1，3，2-二氧杂硫杂环戊-2-酮；

4-(6-{[(1R，2S)-2-(苯基甲氧基)环戊基]氨基}嘌呤-9-基)(6S，3aR，6aR)-6-(氯甲基)-4H，6H，3aH，6aH-草脲胺并[3，4-d]1，3，2-二氧杂硫杂环戊-2-酮；

4-(6-{[(1S，2R)-2-(苯基甲氧基)环戊基]氨基}嘌呤-9-基)(6S，3aR，6aR)-6-(氯甲基)-4H，6H，3aH，6aH-草脲胺并[3，4-d]1，3，2-二氧杂硫杂环戊-2-酮；以及

4-(6-{[(1RS，2RS)-2-(苯基甲氧基)环戊基]氨基}嘌呤-9-基)(6S，3aR，6aR)-6-(氯甲基)-4H，6H，3aH，6aH-草脲胺并[3，4-d]1，3，2-二氧杂硫杂环戊-2-酮。

实施例3

化学式(4)的化合物的制备

将来自实施例2的4-(6-{[(1R，2R)-2-(苯基甲氧基)环戊基]氨基}嘌呤-9-基)(6S，3aR，6aR)-6-(氯甲基)-4H，6H，3 aH，6aH-草脲胺并[3，4-d]1，3，2-二氧杂硫杂环戊-2-酮溶解在甲醇和水(40mL/2mL)的混合物中，然后在此溶液中滴加浓氢氧化铵(2.2mL，28％)。在23℃下搅拌30分钟以后，在减压下除去溶剂，然后用水(15mL)稀释残留物。用乙酸乙酯(3×75mL)提取含水混合物，用MgSO₄干燥，然后在减压下除去溶剂，以提供2-(6-{[(1R，2R)-2-(苯基甲氧基)环戊基]氨基}嘌呤-9-基)(4S，5S，3R)-5-(氯甲基)草脲胺-3，4-二醇，其用于下一步骤而无需进一步提纯。

B.化学式(4)的化合物的制备

类似地，按照以上3A的步骤，但用4-(6-{[2-(苯基甲氧基)环戊基]氨基}嘌呤-9-基)(6S，3aR，6aR)-6-(氯甲基)-4H，6H，3aH，6aH-草脲胺并[3，4-d]1，3，2-二氧杂硫杂环戊-2-酮的其它异构体代替4-(6-{[(1R，2R)-2-(苯基甲氧基)环戊基]氨基}嘌呤-9-基)(6S，3aR，6aR)-6-(氯甲基)-4H，6H，3aH，6aH-草脲胺并[3，4-d]1，3，2-二氧杂硫杂环戊-2-酮，制得以下化合物：

2-(6-{[(1S，2S)-2-(苯基甲氧基)环戊基]氨基}嘌呤-9-基)(4S，5S，3R)-5-(氯甲基)草脲胺-3，4-二醇；

2-(6-{[(1R，2S)-2-(苯基甲氧基)环戊基]氨基}嘌呤-9-基)(4S，5S，3R)-5-(氯甲基)草脲胺-3，4-二醇；

2-(6-{[(1S，2R)-2-(苯基甲氧基)环戊基]氨基}嘌呤-9-基)(4S，5S，3R)-5-(氯甲基)草脲胺-3，4-二醇；以及

2-(6-{[(1RS，2RS)-2-(苯基甲氧基)环戊基]氨基}嘌呤-9-基)(4S，5S，3R)-5-(氯甲基)草脲胺-3，4-二醇。

实施例4

化学式(5)的化合物的制备

将在实施例3中获得的2-(6-{[(1R，2R)-2-(苯基甲氧基)环戊基]氨基}嘌呤-9-基)(4S，5S，3R)-5-(氯甲基)草脲胺-3，4-二醇(22g)溶解在乙醇(450mL)和环己烷(200mL)中。在此溶液中加入氢氧化钯(20摩尔％，最初加入1克，6小时后加入1克，以及14小时后加入1克)，并使反应混合物回流18小时。将反应混合物在仍然较热的同时通过硅藻土(或寅氏盐)过滤，然后在减压下从滤液中除去溶剂。用乙醇(20mL)研磨产物，过滤，然后用乙醇洗涤，以提供作为白色粉末的2-{6-[((1R，2R)-2-羟基环戊基)氨基]嘌呤-9-基}(4S，5S，3R)-5-(氯甲基)草脲胺-3，4-二醇(7.3克)。

另外，通过将可回收的氢氧化钯悬浮在甲醇(200mL)中并在90℃使混合物加温1小时来回收材料。通过硅藻土过滤热混合物，然后用热甲醇进一步洗涤硅藻土。在减压下浓缩滤液，然后用乙醇(20mL)研磨残留物，以提供另外8.6克的2-{6-[((1R，2R)-2-羟基环戊基)氨基]嘌呤-9-基}(4S，5S，3R)-5-(氯甲基)草脲胺-3，4-二醇。

¹H NMR(DMSO-d6)δ1.64-2.18(m，6H)，3.26-3.29(m，1H，NHC H)，3.83-3.97(m，2H，CH₂Cl 5’)，4.03-4.09(m，1H，CH-4’)，4.12-4.17(m，1H，CHOH)，4.16-4.19(m，1H，3’CH)，4.84-4.92(m，1H，2’CH)，5.96(d，J＝6Hz，1H，H-1’)，7.23-7.35(m，5H，PhH)，8.15(S，1H，C-2H)，8.39(s，1H，C-8H)。

B.化学式(5)的化合物的制备

类似地，按照以上4A的步骤，但用2-(6-{[2-(苯基甲氧基)环戊基]氨基}嘌呤-9-基)(4S，5S，3R)-5-(氯甲基)草脲胺-3，4-二醇的其它异构体代替2-(6-{[(1R，2R)-2-(苯基甲氧基)环戊基]氨基}嘌呤-9-基)(4S，5S，3R)-5-(氯甲基)草脲胺-3，4-二醇，制得以下化合物：

2-(6-{[(1S，2S)-2-(苯基甲氧基)环戊基]氨基}嘌呤-9-基)(4S，5S，3R)-5-(氯甲基)草脲胺-3，4-二醇；

2-(6-{[(1R，2S)-2-(苯基甲氧基)环戊基]氨基}嘌呤-9-基)(4S，5S，3R)-5-(氯甲基)草脲胺-3，4-二醇；

2-(6-{[(1S，2R)-2-(苯基甲氧基)环戊基]氨基}嘌呤-9-基)(4S，5S，3R)-5-(氯甲基)草脲胺-3，4-二醇；以及

2-(6-{[(1RS，2RS)-2-(苯基甲氧基)环戊基]氨基}嘌呤-9-基)(4S，5S，3R)-5-(氯甲基)草脲胺-3，4-二醇。

实施例5

化学式I的化合物的制备，其中R是2-氟苯基

在2-氟苯硫酚(38mL，406毫摩尔)的2N氢氧化钠(100mL)溶液中加入在N，N-二甲基甲酰胺(120mL)中的2-{6-[((1R，2R)-2-羟基环戊基)氨基]嘌呤-9-基}(4S，5S，3R)-5-(氯甲基)草脲胺-3，4-二醇(15.0g，40.6毫摩尔)。将混合物升温至100℃持续4小时，通过TLC跟踪反应进程。在减压下除去N，N-二甲基甲酰胺，接着用水(200mL)稀释剩余的混合物，用乙酸中和，用乙酸乙酯提取(3×125mL)，然后用MgSO₄干燥合并的有机层。在减压下除去溶剂以后，用乙醚研磨残留物并过滤，以提供16克作为白色粉末的2-{6-[((1R，2R)-2-羟基环戊基)氨基]嘌呤-9-基}(4S，5S，3R)-5-[(2-氟苯基硫代)甲基]草脲胺-3，4-二醇(产率为85％)。

¹H NMR(DMSO-d6)δ1.66-2.27(m，6H)，3.42-3.59(m，1H，NHC H)，4.05-4.14(m，2H)，4.03-4.09(m，1H，CH-4’)，4.14-4.19(m，1H)，4.16-4.19(m，1H，3’CH)，4.84-4.92(m，1H，2’CH)，5.97(d，J＝6Hz，1H，H-1’)，7.05-7.55(m，4H，PhH)，8.10(S，1H，C-2H)，8.15(s，1H，C-8H)。

B.化学式I的化合物的制备，其中R是2-氟苯基

类似地，按照以上5A的步骤，但用2-{6-[(2-羟基环戊基)氨基]嘌呤-9-基}(4S，5S，3R)-5-(氯甲基)草脲胺-3，4-二醇的其它异构体代替2-{6-[((1R，2R)-2-羟基环戊基)氨基]嘌呤-9-基}(4S，5S，3R)-5-(氯甲基)草脲胺-3，4-二醇，制得以下化合物：

2-{6-[((1S，2S)-2-羟基环戊基)氨基]嘌呤-9-基}(4S，5S，3R)-5-[(2-氟苯基硫代)甲基]草脲胺-3，4-二醇；

2-{6-[((1R，2S)-2-羟基环戊基)氨基]嘌呤-9-基}(4S，5S，3R)-5-[(2-氟苯基硫代)甲基]草脲胺-3，4-二醇；

2-{6-[((1 S，2R)-2-羟基环戊基)氨基]嘌呤-9-基}(4S，5S，3R)-5-[(2-氟苯基硫代)甲基]草脲胺-3，4-二醇；以及

2-{6-[((1RS，2RS)-2-羟基环戊基)氨基]嘌呤-9-基}(4S，5S，3R)-5-[(2-氟苯基硫代)甲基]草脲胺-3，4-二醇。

C.化学式I的化合物的制备，其中改变R

类似地，按照以上5A的步骤，但用化学式RSH的其它苯硫酚代替2-氟苯硫酚，制得化学式I的其它化合物。

实施例6

结合测定-DDT₁细胞

细胞培养

在95％空气和5％CO₂的调湿气氛中，利用达尔贝科(Dulbecco)改进的Eagle介质(DMEM)，使DDT细胞(仓鼠输精管平滑肌细胞系)在皮氏培养皿中生长为单层，其中达尔贝科改进的Eagle介质(DMEM)含有2.5μg/ml的两性霉素B、100U/ml的青霉素G、0.1mg/ml的硫酸链霉素以及5％的胎牛血清。通过分散在汉克平衡盐溶液(HBSS)(其不含二价阳离子并含有1mM EDTA)中使细胞每周传代培养两次。然后将细胞接种在生长培养基中，密度为1.2×10⁵个细胞/平皿，接着在大约1天预融合的4天以后进行实验。

膜制品

用HBSS(2×10mL)洗涤附着的细胞两次，在4℃下在5ml 50mM的Tris-HCl缓冲液(pH7.4)中借助于橡胶刮棒擦净平皿，然后均化悬浮液10秒钟。然后在27,000×g下离心悬浮液10分钟。如上所述，通过涡流和离心将小丸再悬浮在均化缓冲液中。将最终的小丸再悬浮于1体积50mM的Tris-HCl缓冲液(pH7.4，含有5mM的MgCl₂)中，用于A₁ AdoR测定。对于[³⁵S]GTPγS结合测定，将最终的小丸再悬浮于50mM的Tris-HCl(pH7.4)中，其含有5mM的MgCl₂、100mM的NaCl以及1mM的二硫苏糖醇。然后将这种膜悬浮液置于液氮中10分钟，融化然后用于测定。借助Bradford^TM测定试剂盒并利用牛血清白蛋白作为标准对蛋白质含量进行测定。竞争性结合测定

通过在50mM Tris缓冲液中(5×组织质量的容积，pH＝7.4)均浆来制备猪纹状体。在4℃以及19,000rpm下离心25分钟以后，弃去上清液，并重复该过程两次。对化学式I的化合物进行测定以确定它们对于猪纹状体膜制品或DDT₁膜制品中的A₁受体的亲合力。简单而言，用腺苷脱氨酶和50mM Tris缓冲液(pH＝7.4)处理0.2mg的猪纹状体膜或DDT₁细胞膜，接着混合。向猪的膜(制品)中加入2μL的本发明化合物的连续稀释的DMSO储备液，其浓度为100微摩尔至10nM。对照样仅接收2微升的DMSO，然后加入在Tris缓冲液(50mM，pH为7.4)中的用于猪纹状体的拮抗剂[³H]8-环戊基黄嘌呤(CPX)或用于DDT₁膜的激动剂[³H]2-氯-6-环戊基腺苷(CCPA)，以获得2nM的最终浓度。在23℃下温育2小时以后，利用膜采集器并利用膜的多次洗涤(3×)来过滤溶液。在提供氚化CPX置换量的闪烁合剂中或通过化学式I的化合物的竞争结合来计数滤片。

本测定表明，化学式I的化合物对于A₁腺苷受体显示出较高、中等、或较低的亲合力。

实施例7

[³⁵S]GTPγS结合测定

A¹激动剂刺激的[³⁵S]GTPγS结合是通过由Giersckik等人(1991)和Lorenzen等人(1993)所描述的方法的改进方法加以测定的。在30℃下，在0.1ml的体积中温育膜蛋白质(30-50μg)90分钟，其中在0.1ml的体积中含有50mM的Tris-HCL缓冲液(pH7.4)、5mM的MgCl₂、100mM的NaCl、1mM的二硫苏糖醇、0.2单位/ml的腺苷脱氨酶、0.5％BSA、1mM EDTA、10mM GDP、0.3nM[³⁵S]GTPγS以及含有或不合有不同浓度的CPA。非特异性结合是通过加入10μM GTPγS来测定的。激动剂刺激的结合测定为在有CPA情况下的总结合与在没有CPA情况下测定的基础结合之间的差异。先前的报道已经表明激动剂刺激的[³⁵S]GTPγS结合依赖于GDP的存在(Gierschik等人，1991；Lorenzen等人，1993；Traynor和Nahorski，1995)。在初步实验中，研究发现，10μM GDP给出了CPA依赖性[³⁵S]GTPγS结合的最佳刺激，因而将此浓度用于所有的研究中。在饱和实验中，用0.5-1000nM GTPγS温育0.5nM[³⁵S]GTPγS。在温育结束时，如上所述，过滤每种悬浮液并测定保留的放射性。

本测定表明，化学式I的化合物是A₁腺苷受体的部分或完全激动剂。

实施例8

cAMP测定

利用兔抗体进行的闪烁亲近测定法(SPA)定向于cAMP，其中利用腺苷3’，5’-环磷酸2’-O-丁二酰-3-[¹²⁵I]碘酪氨酸甲酯的附加示踪物以及含有抗兔特异性抗体的荧光微球(fluoromicrosphere)如由Amersham Pharmacia Biotech(Biotrak细胞通讯测定)所描述的。简单而言，在37℃(5％的CO₂和95％湿度)下，在底部透明的96孔微量滴定板中培养DDT₁细胞，其中不透明孔的浓度在40μl的HBSS中为10⁴至10⁶个细胞/孔之间。在37℃，在咯利普兰(50μM)以及5μM福斯高林存在的情况下，用DDT₁细胞在不同浓度下温育本发明的部分或完全A₁激动剂(5μl)10分钟。通过用5μl的10％溴化十二烷基三甲铵进行处理来立即溶解细胞，接着利用微孔板摇床进行摇动。在温育(微孔)板5分钟以后，在每个孔中加入免疫试剂溶液(150μl，含有等体积的示踪物、抗血清、以及SPA荧光球(fluorosphere))，接着密封(微孔)板。在23℃下15-20小时以后，通过在微量滴定板闪烁计数器中计数2分钟来测定与荧光微球结合的[¹²⁵I]cAMP的量。与利用类似程序针对cAMP所产生的标准曲线的计数比较来提供在细胞溶胞作用以后存在的cAMP。

本测定表明，化学式I的化合物作为A₁激动剂具有cAMP的部分或完全降低而在功能上是活性的。

虽然本发明根据其特定的具体实施例而加以描述，但是本领域技术人员应当明了，在偏离本发明的真正精神和范围的情况下可以进行多种改进以及进行等同替换。此外，可以作出多种改进以使特定的情况、材料、物质组成、工艺、一个工艺步骤或多个工艺步骤适应本发明的目的、精神和范围。所有这样的改进均包括在所附的权利要求书的范围内。以上引用的所有专利和出版物都以引用的方式结合于本文作为参考。

Claims (36)

1.一种制备化学式I的化合物的方法：

其中R是可选取代的苯基，

包括以下步骤：

a.在碱存在的情况下，用在2-羟基部分具有保护基团的受保护的(2-羟基)环戊基胺化合物与(4S，2R，3R，5R)-2-(6-氯嘌呤-9-基)-5-(羟甲基)草脲胺-3，4-二醇接触；

b.在第二种碱存在的情况下，用亚硫酰(二)氯与步骤(a)的产物接触；

c.用第三种碱与步骤(b)的产物接触；

d.在第四种碱存在的情况下，在所述步骤(c)的产物与化学式RSH的化合物进行反应之前或之后，从所述2-羟基部分除去所述保护基团。

2.根据权利要求1所述的方法，其中，在所述步骤(c)的产物与所述化学式RSH的化合物进行反应之前，从所述2-羟基部分除去所述保护基团。

3.根据权利要求2所述的方法，其中，所述保护基团是苯基甲氧基基团。

4.根据权利要求3所述的方法，其中，在催化剂存在的情况下，通过所述步骤(c)的产物与部分不饱和环烷基化合物或甲酸铵进行反应来除去所述保护基团。

5.根据权利要求4所述的方法，其中，通过所述步骤(c)的产物与部分不饱和环烷基化合物进行反应来除去所述保护基团。

6.根据权利要求5所述的方法，其中，所述部分不饱和环烷基化合物是环己烯。

7.根据权利要求4所述的方法，其中，在催化剂存在的情况下，通过所述步骤(c)的产物与甲酸铵进行反应来除去所述保护基团。

8.根据权利要求4所述的方法，其中，所述催化剂是氢氧化钯。

9.根据权利要求4所述的方法，其中，在质子溶剂中除去所述保护基团。

10.根据权利要求9所述的方法，其中，所述质子溶剂是乙醇。

11.根据权利要求2所述的方法，其中，在所述步骤(c)的产物与所述化学式RSH的化合物进行反应之后，从所述2-羟基部分除去所述保护基团。

12.根据权利要求11所述的方法，其中，所述保护基团是叔丁基二甲基甲硅烷基基团，并通过在甲醇中与NH₄F反应而被除去。

13.根据权利要求1所述的方法，其中，在步骤(d)中与所述化学式RSH的化合物的反应是在过量氢氧化钠存在的情况下进行的。

14.根据权利要求1所述的方法，其中，在步骤(d)中与所述化学式RSH的化合物的反应是在极性溶剂中进行的。

15.根据权利要求14所述的方法，其中，所述极性溶剂是N，N-二甲基甲酰胺。

16.根据权利要求1所述的方法，其中，R是2-氟苯基。

17.根据权利要求1所述的方法，其中，在所述化学式I化合物上的6-取代基是(1R，2R)-2-(羟基环戊基)氨基。

18.根据权利要求1所述的方法，其中，步骤(a)是在惰性溶剂存在的情况下进行的。

19.根据权利要求18所述的方法，其中，所述惰性溶剂是乙醇。

20.根据权利要求1所述的方法，其中，所述碱是三乙胺。

21.根据权利要求1所述的方法，其中，所述第二种碱是吡啶。

22.根据权利要求1所述的方法，其中，步骤(b)是在惰性溶剂中进行的。

23.根据权利要求22所述的方法，其中，所述惰性溶剂是乙腈。

24.根据权利要求1所述的方法，其中，所述第三种碱是氨。

25.根据权利要求1所述的方法，其中，步骤(c)是在质子溶剂存在的情况下进行的。

26.根据权利要求25所述的方法，其中，所述质子溶剂是甲醇。

27.一种制备化学式I的化合物的方法：

其中R是可选取代的苯基，

包括在碱存在的情况下用化学式RSH的化合物与化学式(5)的化合物接触：

28.根据权利要求27所述的方法，其中，R是2-氟苯基。

29.根据权利要求27所述的方法，其中，所述6-取代基是(1R，2R)-2-(羟基环戊基)氨基。

30.根据权利要求27所述的方法，其中，在过量氢氧化钠存在的情况下，用所述化学式RSH的化合物与所述化学式(5)的化合物接触。

31.根据权利要求27所述的方法，其中，在极性溶剂中用所述化学式RSH的化合物与所述化学式(5)的化合物接触。

32.根据权利要求31所述的方法，其中，所述极性溶剂是N，N-二甲基甲酰胺。

33.一种制备化学式(5)的化合物的方法：

包括在催化剂存在的情况下，用部分不饱和环烷基化合物与化学式(4)的化合物接触：

34.一种制备化学式(4)的化合物的方法：

包括用碱与化学式(3)的化合物接触：

35.一种制备化学式(3)的化合物的方法：

包括在碱存在的情况下用亚硫酰氯与化学式(2)的化合物接触：

36.一种制备化学式(2)的化合物的方法：

包括在碱存在的情况下用2-(苯基甲氧基)环戊基胺与以下化学式的化合物接触：