MXPA04010285A - Metodo para tratar arritmias que comprende la administracion de un agonista de adenosina a1 con un bloqueador beta, bloqueador del canal de calcio o un glucosido cardiaco. - Google Patents

Abstract

Se proporcionan metodos para tratar arritmia en una manera que minimiza los efectos secundarios indeseables, que comprende la administracion de una dosis minima terapeuticamente efectiva de un agonista del receptor de adenosina A1 con una dosis minima terapeuticamente efectiva de un bloqueador beta, bloqueador del canal de calcio o un glucosido cardiaco.

Description

M ÉTODO PARA TRATAR ARRITMIAS QUE COM PRE N DE LA ADMINISTRACIÓN DE UN AGONISTA DE ADENOSI NA A1 CON U N BLOQUEADOR BETA, BLOQUEADOR DEL CANAL DE CALCIO O UN GLUCÓSI DO CARDIACO Se reclama prioridad a la Solicitud de Patente Provisional de EE . U U . No. de Serie 06/373,766 presentada el 19 de Abril de 2002, la descripción completa de la cual se incorpora en la presente para referencia .

CAMPO DE LA I NVENCIÓN Esta invención se refiere a un método para tratar arritmias y falla cardiaca en u na manera q ue reduce los efectos secu ndarios indeseables, que comprende la administración de una dosis baja de un agonista del receptor de adenosina ? junto con una dosis baja de un bloqueador beta, o un bloqueador del canal de calcio o un glucósido cardiaco.

INFORMACIÓN DE ANTECEDENTES Las arritmias son ritmos cardiacos anormales que ocurren ya sea en el atrio o los ventrículos. Las arritmias que se originan en el atrio se llaman arritmias atriaies, y estos desordenes incluyen fibrilación atrial, pal pitación atrial, y taquicardia atrial paroxismal (PSVT). Las arritmias que se originan en los ventrículos, conocidas como arritmias ventriculares, son un grupo de desordenes que tienen diversas etiolog ías, incluyendo taquicardia ventricular idiopática, fibrilación ventricular y Torzal de Pointes (TdP). Las arritmias pueden variar de descubrimientos clínicos asintomáticos, incidentales para anormalidades que amenazan la vida, y considerar un porcentaje significativo de la causas de muerte en humanos. De esta manera, es deseable desarrollar métodos para mitigar los efectos de arritmias. Una variedad de terapias de medicamento anti-arrítmico se encuentran actualmente disponibles, y se clasifican como sigue. Antiarrítmicos Clase I, que comprenden bloqueadores de canal de sodio; Clase II , que comprenden bloqueadores beta; Clase II I , que comprenden medicamentos que prolongan la acción potencial (usualmente al bloquear los canales de potasio); y Clase IV, que comprenden bloqueadores de cana de calcio. Los glucósidos cardiacos, por ejemplo digitalis, también se utilizan como medicamentos para el tratamiento de arritmia, pero tienen un inicio retrasado de acción (aproximadamente 30 minutos) y sus efectos pico no se observan para > 3 a 4 horas después de administración. Adicionalmente, digatalis es tóxico en dosis próximas a la dosis terapéutica, que limita la utilidad del compuesto. De hecho, todas las clases anteriores tienen limitaciones significativas. Por ejemplo, los bloqueadores beta, tales como propanol y esmolol, y bloqueadores de canal de calcio, por ejemplo, verapamil, bepridil, y dialtazem, pueden causar hipotensión, potencialmente tener efectos inotrópicos negativos, y también pueden precipitar nuevas arritmias, incluyendo TdP. Adenosina, que se encuentra ampliamente en la naturaleza, es otro compuesto que tiene actividades anti-arrítmicas, en virtud de su habilidad, en ciertos niveles de dosis, para disminuir la conducción en el nodo atrioventricular. Los efectos anti-arrítmicos de adenosina se deben exclusivamente a su interacción con el subtipo de receptor de adenosina A,. Sin embargo, aunque adenosina es altamente efectiva para mejorar la arritmia, también se une contemporáneamente a otros subtipos de receptor de adenosina (A2A> A2B y A3), que resulta en efectos secundarios indeseables, tal como vasodilatación, cambios en el ritmo cardiaco, degradación de la célula germinal, etc. adenosina también tiene una vida media corta (-10 seg), haciéndolo inefectivo para tratar condiciones que requieren acción prolongada. Los compuestos que son agonistas selectivos para receptores de adenosina Por ejemplo, una nueva clase de agonistas que se unen a receptores de adenosina A, y que son útiles para tratar arritmias se describen en la Patente de EE.UU.. No. 5,789,416 y en la Solicitud de Patente de EE.UU.. No. de Serie 10/194,335, las descripciones completas de las cuales se incorporan en la presente para referencia. Estos compuestos tienen una alta especificidad para el subtipo de receptor de adenosina Ai, pero como todos los compuestos terapéuticos, pueden causar potencialmente efectos secundarios. Los agentes antiarrítmicos en general tienen un margen estrecho entre la dosis requerida para producir el efecto antiarrítmico deseado y la dosis que produce un efecto adverso. Por lo tanto, sería deseable encontrar un método para tratar arritmia que es efectivo a dosis baja (o dosis mínima) del agente activo, reduciendo así la probabilidad de efectos adversos. Hemos descubierto q ue las bajas dosis de agonistas de receptor de adenosina preferentemente agonistas parciales, y más preferentemente agonistas de receptor de adenosina Ai preferentemente selectivos, pueden utilizarse en combinación con bajas dosis de bloqueador beta, bloqueadores de calcio, o glucósidos cardiacos, para proporcionar un tratamiento efectivo para arritmia q ue minimiza los efectos secundarios de bloq ueadores beta, bloqueadores de canal de calcio, g lucósidos cardiacos, y agonistas del receptor de adenosina A^ q ue pueden ocurrir potencialmente cuando se toman individualmente. También se ha observado que a bajas dosis, la combinación de estos agentes actúa en una manera sinergística, reduciendo así aún más la oportun idad de efectos secundarios. Se ha observado que la combinación de un antagonista del receptor de adenosina An con un bloq ueador beta puede uti lizarse en el tratamiento de falla cardiaca, incluyendo enfermedad cardiaca isquémica, falla cardiaca congestiva, síndrome de falla cardiaca, hipertensión, y lo similar. De acuerdo con lo anterior, un método nuevo y efectivo para tratar arritmias se proporciona, lo que restaura el ritmo seno sin d isminuir la tasa seno y está virtualmente libre de efectos secundarios indeseables, tales como cambios en presión arterial media, presión sanguínea, ritmo cardiaco incremento, TdP u otros efectos secundarios.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Es un objeto de esta invención proporcionar un método efectivo para tratar arritmias en un mam ífero mientras se reducen los efectos secundarios indeseables. De acuerdo con lo anterior, en un primer aspecto, la invención se refiere a un método para tratar arritmias en un mamífero, que comprende la administración de una dosis mínima terapéuticamente efectiva de un agonista del receptor de adenosina Ai junto con una dosis mínima terapéuticamente efectiva de un bloqueador beta, bloqueador del canal de calcio, o un glucósido cardiaco a un mamífero en necesidad del mismo. En una modalidad, un agonista del receptor de adenosina Ai útil para esta invención es un compuesto de la Fórmula I: Fórmula I en donde: R-? es un grupo heterocíclico opcionalmente substituido, preferentemente monocíclico. La dosis efectiva se encuentra preferentemente en el rango de 0.0001 -0.05 mg/kg, más preferentemente 0.0005-0.02 mg/kg. En una modalidad preferida, R1 es 3-tetrahidrofuranilo, 3-tetrahidrotiofuranilo, 4-piranilo, o 4-tiopiranilo. El compuesto más preferido de la Fórmula I es 6-(3-(R)-N-aminotetrahidrofuranil)purina ribosida (de aquí en adelante referida como CVT-510).

En otra modalidad, un agon ista del receptor de adenosina A<¡ útil para esta invención es un com puesto de la Fórmula I I: Fórmula I I en donde: R es alquilo opcionalmente substituido, cicloalquilo opcionalmente substituido, arilo opcionalmente substituido, o heteroarilo opcionalmente substituido; R2 es hidrógeno, halo, trifluorometilo, acilo opcionalmente substituido, o ciano: R3 es alquilo opcionalmente substituido, cicloalquilo opcionalmente substituido, arilo opcionalmente substituido; heteroarilo opcionalmente substituido, o heterociclilo opcionalmente substituido, R4 y R5 son independientemente hidrógeno o acilo opcionalmente substituido; y X y Y son independientemente un enlace covalente o alquileno opcionalmente substituido. La dosis efectiva está preferentemente en el rango de 0.1 a 200 mg/kg, más preferentemente 0.5 a 50 mg/kg. El compuesto más preferido de la Fórmula I I es uno en el cual R1 es 2-hidroxiciclopentilo, X y Y son enlaces covalentes, R2, R3 y R4 son hidrógeno; y R5 es 2-fluorofenilo, más preferentemente 2-{6-[((1 R,2R)-2-hidroxiciclopentil)amino]purin-9-il}(4S,5S,3R)-5-[(2-fluorofeniltio)metil]oxolano-3,4-d¡ol, de aquí en adelante referido como CVT-3619. Los bloqueadores beta preferidos incluyen atenol, esmolol, sotalol, y propranol. Más preferido es esmolol. La dosis efectiva preferida está en el rango de 0.01 a 100 mg/kg, más preferentemente en el rango de 0.1 a 10 mg/kg. Los bloqueadores de canal de calcio preferidos incluyen amlodipina, bepridil, dilitazen, felodipina, isradipina, nicardipina, nifedipina, nimodipina y verapamil. La dosis efectiva preferida está en el rango de 0.01 a 50 mg/kg, más preferentemente en el rango de 0.1 a 10 mg/kg. Los glucósidos cardiacos preferidos incluyen digoxin y digitoxin. Una modalidad preferida de la invención es un método para tratar arritmias en un mamífero que comprende la administración de una dosis mínima terapéuticamente efectiva de CVT-510 junto con una dosis mínima terapéuticamente efectiva de un bloqueador beta, preferentemente esmolol, atenolol, sotolol y propranol, más preferentemente esmolol, a un mamífero en necesidad del mismo. Otra modalidad preferida de la invención es un método para tratar arritmias en un mamífero que comprende administrar una dosis m ínima terapéuticamente efectiva de CVT-361 9, y una dosis mínima terapéuticamente efectiva de un bloqueador beta , preferentemente esmolol, atenolol, sotolol o propanol, más preferentemente esmolol, a u n mam ífero en necesidad del m ismo. Otra modalidad preferida de la invención es un método para tratar arritmias en un mam ífero que comprende administrar una dosis mín ima terapéuticamente efectiva de CVT-51 0, o una dosis m ínima terapéuticamente efectiva de CVT-361 9, junto con una dosis m ínima terapéuticamente efectiva de un bloqueador del canal de calcio, preferentemente verapamil, a un mam ífero en necesidad del mismo. Una tercer modalidad preferida de la invención es un método para tratar arritmias en un mamífero q ue com prende adm inistrar una dosis mínima terapéuticamente efectiva de CVT-51 0, o dosis m ínima terapéuticamente efectiva de CVT-361 9, junto con una dosis m ínima terapéuticamente efectiva de un glucósido cardiaco, preferentemente digoxin , a un mam ífero en necesidad del mismo. En otro aspecto, la invención se refiere a una composición farmacéutica útil para tratar arritmias en un mam ífero, que comprende una dosis mínima terapéuticamente efectiva de un agonista del receptor de adenosina A, y una dosis m ínima terapéuticamente efectiva de un bloq ueador beta, y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable. Una modalidad preferida de la invención es una composición farmacéutica para tratar arritmia en un mamífero, que comprende una dosis m ínima terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula I , más preferentemente CVT-510, y una dosis m ínima terapéuticamente efectiva de un bloq ueador beta, preferentemente esmolol, atenolol, sotolol o propranol, más preferentemente esmolol, a un mam ífero en necesidad del mismo. La dosis de la Fórmula I está preferentemente en el rango de 0.0001 -0.05 mg/kg, más preferentemente 0.0005-0.02 mg/kg, y la dosis de bloqueador beta está en el rango de 0.01 a 1 00 mg/kg , más preferentemente en el rango de 0.1 a 1 0 mg/kg . Otra modalidad preferida de la invención es una composición farmacéutica para tratar arritmias en un mam ífero, q ue com prende una dosis m ínima terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula I I , más preferentemente CVT-361 9, y una dosis mínima terapéuticamente efectiva de un bloq ueador beta, preferentemente esmolol , atenolol, sotolol o propranol, más preferentemente esmolol, a un mam ífero en necesidad del m ismo. La dosis está preferentemente en el rango de 0. 1 a 200 mg/kg , más preferentemente 0.5 a 25 mg/kg, y la dosis de bloq ueador beta está en el rango de 0.01 a 100 mg/kg , más preferentemente en el rango de 0.1 a 1 0 mg/kg . En otro aspecto, la invención se refiere a un método para tratar falla cardiaca en un mamífero, que comprende la administración de una dosis mínima terapéuticamente efectiva de un agonista del receptor de adenosina A-, junto con una dosis m ínima terapéuticamente efectiva de un bloqueador beta a un mam ífero en necesidad del mismo.

DESCRIPCIÓN DE LAS FIGU RAS La figura 1 es una comparación del efecto de CVT-361 9 solo y CVT-3619 en combinación con propranolol en el ritmo cardiaco. La fig ura 2 es una comparación del efecto de CVT-3619 solo y CVT-3619 en combinación con propranolol en el ritmo cardiaco. La figura 3 es una comparación del efecto de 20 µg/kg de CVT- 510, 1 0 mg/kg de esmolol y una combinación de 20 µg/kg de CVT-510 y 10 mg/kg de esmolol en el ritmo cardiaco. La figura 4 es una comparación del efecto de 20 µg/kg de CVT- 510, 3 mg/kg de esmolol y una combinación de 20 µg/kg de CVT-510 y 3 mg/kg de esmolol en el ritmo cardiaco. La figura 5 es una comparación del efecto de dosis de 10 µ9^, 20 µg/kg y 30 µg/kg de CVT-510, 1 mg/kg y 3 mg/kg de esmolol y una combinación de 20 µg kg de CVT-510 y 1 y 3 mg/kg de esmolol en la duración de Bradicardio. La figura 6 es una comparación de los niveles de plasma de CVT-510 y una combinación de CVT-510 y metoprolol. La figura 7 es la curva de respuesta de dosis para metoprolol en la ausencia y presencia de CVT-510. La figura 8 representa los datos mostrados en la figura 7. La figura 9 es el efecto de CVT-510 (0.5 µg kg) y metoprolol (0.1 mg/kg), que se dan como un bolo iv, en intervalo PR. La figura 10 es el efecto de CVT-51 0 (0.5 µg/kg) y esmolol en intervalo PR.

ABREVIACIONES BPM: latidos por minuto HR: ritmo cardiaco SH: Estimulo a His (duración de tiempo para conducción de corriente a través del nodo AV) PSVT: Taquicardia Atrial Paroxismal DEFI NICIONES Y PARÁMETROS GENERALES Como se utiliza en la presente especificación, las siguientes palabras y frases se proponen generalmente para tener los significados como se establece abajo, excepto al grado que el contexto en el cual se utilizan lo indica de otra manera. El término "alquilo" se refiere a una cadena de hidrocarburo saturada ramificada o no ramificada, monoradical que tiene de 1 a 20 átomos de carbono. Este término se ejemplifica por grupos tales como metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, t-butilo, n-hexilo, n-decilo, tetradecilo y lo similar. El término "alquilo substituido" se refiere a: 1 ) un grupo alquilo como se define arriba, que tiene de 1 a 5 substituyentes, preferentemente 1 a 3 substítuyentes, seleccionados del grupo que consiste de alquenilo, alquinilo, alcoxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, acilo, acilamino, aciloxi, amino, aminocarbonilo, alcoxicarbonilamino, azido, ciano, halógeno, hidroxi, ceto, tiocarbonilo, carboxi, carboxialquilo, ariltio, heteroariltio, heterocicliltio, tiol, alquiltio, arilo, ariloxi, heteroarilo, aminosulfonilo, aminocarbonilamino, heteroariloxi, heterociclilo, heterociclooxi, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, -SO-alquilo, -SO-arilo, -SO- heteroarilo, -S02-alquilo, S02-arilo y -S02-heteroarilo. Al menos que se limite de otra manera por la definición, todos los substituyentes pueden substituirse opcionalmente además por alquilo, alcoxi, halógeno, CF3, amino, amino substituido, ciano, o -S(0)nR, donde R es alquilo, arilo o heteroarilo y n es 0, 1 o 2; o 2) un grupo alquilo como se define arriba que se interrumpe por 1 -5 átomos o grupos independientemente elegidos de oxígeno, azufre y -NRa-, donde Ra se elige de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo. Todos los substituyentes pueden substituirse adicionalmente además por alquilo, alcoxi, halógeno, CF3, amino, amino substituido, ciano o -S(0)nR, donde R es alquilo, arilo o heteroarilo y n es 0, 1 o 2; o 3) un grupo alquilo como se define arriba que tiene tanto de 1 a 5 substituyentes como se define arriba como también se interrumpe por 1 -5 átomos o grupos como se define arriba. El término "alquilo inferior " se refiere a una cadena de hidrocarburo saturada ramificada o no ramificada, monoradicai que tiene de 1 a 6 átomos carbonos. Este término se ejemplifica por grupos tales como metilo, etilo, n-propilo, ¡so-propilo, n-butilo, iso-butilo, t-butilo, n-hexilo y lo similar. El término "alquilo inferior substituido" se refiere a alquilo ¡nferior como se define arriba teniendo 1 a 3 substituyentes, preferentemente 1 a 3 substituyentes, como se define para alquilo substituido, o un grupo alquilo inferior como se define arriba que se interrumpe por 1 -5 átomos como se define para alquilo substituido, o un grupo alquilo inferior como se define arriba que tiene tanto de 1 a 5 substituyentes como se defina arriba como también se interrumpe por 1 -5 átomos como se define arriba. El término "alquileno" se refiere a un diradical de una cadena de hidrocarburo saturada ramificada o no ramificada, preferentemente teniendo de 1 a 20 átomos de carbono, preferentemente 1 -10 átomos de carbono, más preferentemente 1 -6 átomos de carbono. Este término se ejemplifica por grupos tales como metileno (-CH2-), etileno (-CH2CH2-), los isómeros de propileno (por ejemplo, -CH2CH2CH2- y -CH(CH3)CH2-) y lo similar. El término "alquileno inferior" se refiere a un diradical de una cadena de hidrocarburo saturada ramificada o no ramificada, preferentemente teniendo de 1 a 6 átomos de carbono. El término "alquileno substituido" se refiere a: 1 ) un grupo alquileno como se define arriba que tiene de 1 a 5 substituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, acilo, acilamino, aciloxi, ammo, aminocarbonilo, alcoxicarbonilamino, azido, ciano, halógeno, hidroxi, ceto, tiocarbonilo, carboxi, carboxialquilo, ariltio, heteroariltio, heterocicliltio, tiol, alquiltio, arilo, ariloxi, heteroarilo, aminosulfonilo, aminocarbonilamino, heteroariloxi, heterociclilo, heterociclooxi, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, -SO-alquilo, -SO-arilo, -SO-heteroarilo, -S02-alquilo, S02-arilo y -S02-heteroarilo. Al menos que se limite de otra manera por la definición, todos los substituyentes pueden substituirse opcionalmente por alquilo, alcoxi, halógeno, CF3, amino, amino substituido, ciano, o -S(0)nR, donde R es alquilo, arilo o heteroarilo y n es 0, 1 o 2; o un grupo alquileno como se define arriba que se interrumpe por 1 -5 átomos o grupos independientemente elegidos de oxígeno, azufre y NRa-, donde Ra se elige de hidrógeno, alquilo opcionalmente substituido, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo o grupos seleccionados de carbonilo, carboxiéster, carboxiamida y sulfonilo, o un grupo alquileno como se define arriba que tiene tanto de 1 a 5 subtituyentes como se define arriba como también se interrumpe por 1 -20 patomos como se define arriba. Ejemplos de alquílenos y clorometileno (-CH(CI)-), aminoetileno (-CH(NH2)CH2-), metílaminoetileno (-CH(NHMe)CH2-), isómeros de 2-carboxipropileno (-CH2CH(C02H)CH2-), etoxietilo (-CH2CH20-CH2CH2-), etilmetilamínoetilo (-CH2CH2N(CH3)CH2CH2-), 1 -etoxi-2- (2-etoxi-etoxi)etano (-CH2CH2O-CH2CH2-OCH2CH2- OCH2CH2-), y lo similar. El término "aralquilo: se refiere a un grupo arilo covalentemente enlazado a un grupo alquileno, donde arilo y alquileno son como se definen en la presente. "Aralquilo opcionalmente substituido" se refiere a un grupo arilo opcionalmente substituido enlazado covalentemente a un grupo alquileno opcionalmente substituido. Tales grupos aralquilo se ejemplifican por bencilo, feniletilo, 3-(4-metoxifenil)propilo, y lo similar. El término "alcoxi" se refiere al grupo R-O-, donde R es alquilo opcionalmente substituido o cicloalquilo opcionalmente substituido, o R es un grupo -Y-Z, en la cual Y es alquileno opcionalmente substituido y Z es; alquenilo opcionalmente substituido, alquinilo opcionalmente substituido; o cicloalquenilo opcionalmente substituido, donde alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo y cicloalquenilo son como se definen en la presente. Los grupos alcoxi preferidos son alquil-O- e incluyen, a manera de ejemplo, metoxi, etoxi, n-propoxi, iso-propoxi, n-butoxi, tert-butoxi, sec-butoxi, n-pentox¡, n-hexoxi, 1 ,2-dimetilbutoxi y lo similar. El término "alquiltio" se refiere al grupo R-S-, donde R es como se define para alcoxi. El término "alquenilo" se refiere a un monoradical de un grupo de hidrocarburo no saturado, ramificado o no ramificado preferentemente teniendo de 2 a 20 átomos de carbono, más preferentemente 2 a 10 átomos de carbono y aún más preferentemente 2 a 6 átomos de carbono y teniendo 1-6, preferentemente 1, enlace doble (vinil). Los grupos alquenilo preferidos incluyen etenilo y vinilo (-CH=CH2), 1 -propileno o alilo (-CH2CH)CH2), isopropileno (-C(CH3)=CH2), biciclo[2.2.1 ]hepteno y lo similar. En el caso que alquenilo se una a nitrógeno, el enlace doble no puede ser alfa para el nitrógeno. El término "alquenilo inferior" se refiere a alquenilo como se define arriba que tiene de 2 a 6 átomos de carbono. El término "alquenilo substituido" se refiere a un grupo alquenilo como se define arriba que tiene de 1 a 5 substituyentes, y preferentemente 1 a 3 substituyentes, seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, acilo, acilamino, aciloxi, amino, aminocarbonilo, alcoxicarbonilamino, azido, ciano, halógeno, hidroxi, ceto, tiocarbonilo, carboxi, carboxialquilo, ariltio, heteroariltio, heterocicliltio, tiol, alquiltio, arilo, ariloxi, heteroarilo, aminosulfonllo, aminocarbonilamino, heteroariloxi, heterociclilo, heterociclooxi, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, -SO-alquilo, -SO-arilo, -SO-heteroarilo, -S02-alquilo, S02-arilo y -S02-heteroar¡lo. Todos los substituyentes pueden substituirse opcionalmente además por alquilo, alcoxi, halógeno, CF3, amino, amino substituido, ciano, o -S(0)nR, donde R es alquilo, arilo o heteroarilo y n es 0, 1 o 2. El término "alquinilo" se refiere a un monoradical de un hidrocarburo no saturado, preferentemente que tiene de 2 a 20 átomos de carbono, más preferentemente 2 a 10 átomos de carbono y aún más preferentemente 2 a 6 átomos de carbono y teniendo al menos 1 y preferentemente de 1 -6 sitios de instauración de acetileno (enlace triple). Los grupos alquinilo preferidos incluyen etinilo, (-C=CH), propargilo (o propinilo, -C=CCH3), y lo similar. En el caso que alquinilo se una a nitrógeno, el enlace triple no puede ser alfa para el nitrógeno. El término "alquinilo substituido" se refiere a un grupo alquinilo como se define arriba que tiene de 1 a 5 substituyentes, y preferentemente 1 a 3 substituyentes, seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, acilo, acilamino, aciloxi, amino, aminocarbonilo, alcoxicarbonilamino, azido, ciano, halógeno, hidroxi, ceto, tiocarbonilo, carboxi, carboxialquilo, ariltio, heteroariltio, heterocicliltio, tiol, alquiltio, arilo, ariloxi, heteroarilo, aminosulfonilo, aminocarbonilamino, heteroariloxi, heterociclilo, heterociclooxi, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, -SO-alquilo, -SO-arilo, -SO-heteroarilo, -S02-alquilo, S02-arilo y -S02-heteroarilo. Todos los substituyentes pueden substituirse opcionalmente además por alquilo, alcoxi, halógeno, CF3, amino, amino substituido, ciano, o -S(0)n , donde R es alquilo, arilo o heteroarilo y n es 0, 1 o 2. El término "aminocarbonilo" se refiere al grupo -C(0)NRR donde cada R es independientemente hidrógeno, alquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo o donde ambos grupos R se unen para formar un grupo heterocíclico (por ejemplo, morfolino). Todos los substituyentes pueden substituirse opcionalmente además por alquilo, alcoxi, halógeno, CF3, amino, amino substituido, ciano, o -S(0)nR, donde R es alquilo, arilo, o heteroarilo y n es 0, 1 o 2. El término "acilamino" se refiere a un grupo -NRC(0)R donde cada R es independientemente hidrógeno, alquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo. Todos los substituyentes pueden además opcionalmente substituirse por alquilo, alcoxi, halógeno, CF3, amino, amino substituido, ciano, o -S(0)nR, donde R es alquilo, arilo, o heteroarilo y n es 0, 1 o 2. El término "aciloxi" se refiere a los grupos -0(0)C-alqu¡lo, - 0(0)C-cicloalqu¡lo, -0(0)C-arilo, -0(0)C-heteroarilo y -0(0)C- heterociclilo. Todos los substituyentes pueden además substituirse por alquilo, alcoxi, halógeno, CF3, amino, amino substituido, ciano, o -S(0)nR, donde R es alquilo, arilo, o heteroarilo y n es 0, 1 o 2. El término "arilo" se refiere a un grupo carboxíclico aromático de 6 a 20 átomos de carbono que tiene un anillo único (por ejemplo, fenilo) o múltiples anillos (por ejemplo, bifenilo) o múltiples anillos condensados (fusionados) (por ejemplo, naftilo o antrilo). Los arilos preferidos incluyen fenilo, naftilo y lo similar. Al menos que se limite de otra manera por la definición para el substituyente arilo, tales grupos arilo pueden opcionalmente substituirse con de 1 a 5 substituyentes, preferentemente 1 a 3 substituyentes, seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, acilo, acilamino, aciloxi, amino, aminocarbonilo, alcoxicarbonilamino, azido, ciano, halógeno, hidroxi, ceto, tiocarbonilo, carboxi, carboxialquilo, ariltio, heteroariltio, heterocicliltio, tiol, alquiltio, arilo, ariloxi, heteroarilo, aminosulfonilo, aminocarbonilamino, heteroariloxi, heterociclilo, heterociclooxi, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, -SO-alquilo, -SO-arilo, -SO-heteroarilo, -S02-alquilo, S02-arilo y -S02-heteroarilo. Todos los substituyentes pueden substituirse opcionalmente además por alquilo, alcoxi, halógeno, CF3, amino, amino substituido, ciano, o -S(0)nR, donde R es alquilo, arilo o heteroarilo y n es 0, 1 o 2. El término "ariloxi" se refiere al grupo aril-O- donde el grupo arilo es como se define arriba, e incluye grupos arilo opcionalmente substituidos como también se define arriba. El término "ariltio" se refiere al grupo R-S-, donde R es como se define para arilo. El término "amino" se refiere al grupo -N H2. El término "amino substituido" se refiere al grupo -N RR donde cada R es independientemente seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, carboxialquilo (por ejemplo, benciloxicarbonilo), arilo, heteroarilo y heterociclilo siempre que ambos grupos R no sean hidrógeno, o un grupo -Y-Z, donde Y es alquileno opcionalmente substituido y Z es alquenilo, cicloalquenilo, o alquinilo. Todos los substituyentes pueden substituirse opcionalmente además por alquilo, alcoxi, halógeno, CF3, amino, amino substituido, ciano, o -S(0)nR, donde R es alquilo, arilo, o heteroarilo y n es 0, 1 o 2. El término "carboxialquilo" se refiere a los grupos -C(0)0-alquilo, -C(0)0-cicloalquilo, donde alquilo y cicloalquilo, son como se define en la presente, y pueden además opcionalmente substituirse por alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, halógeno, CF3, amino, amino substituido, ciano, o -S(0)„R, donde R es alquilo, arilo, o heteroarilo y n es 0, 1 o 2. El término "cicloalquilo" se refiere a grupos alquilo cíclico de 3 a 20 átomos de carbono que tienen un anillo cíclico único o múltiples anillos condensados. Tales grupos cicloalquilo incluyen, a manera de ejemplo, estructuras de anillo único tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclooctilo, y lo similar o estructuras de múltiples anillos tales como adamantilo, y biciclo[2.2.1 ]heptano, o grupos alquilo cíclico al cual se fusiona a un grupo arilo, por ejemplo, indan, y lo similar. El término "cicloalquilo substituido" se refiere a grupos cicloalquilo que tienen de 1 a 5 substituyentes, y preferentemente 1 a 3 substituyentes, seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, acilo, acilamino, aciloxi, amino, aminocarbonilo, alcoxicarbonilamino, azido, ciano, halógeno, hidroxi, ceto, tiocarbonilo, carboxi, carboxialquilo, ariltio, heteroariltio, heterocicliltio, tiol, alquiltio, arilo, ariloxi, heteroarilo, aminosulfonilo, aminocarbonilamino, heteroariloxi, heterociclilo, heterociclooxi, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, -SO-alquilo, -SO-arilo, -SO-heteroarilo, -S02-alquilo, S02-arilo y -S02-heteroarilo. Todos los substituyentes pueden substituirse opcionalmente además por alquilo, alcoxi, halógeno, CF3, amino, amino substituido, ciano, o -S(0)nR, donde R es alquilo, arilo o heteroarilo y n es 0, 1 o 2. El término "halógeno" o "halo" se refiere a fluoro, bromo, cloro y yodo. El término "acilo" denota un grupo -C(0)R, en el cual R es hidrógeno, alquilo opcionalmente substituido, cicloalquilo opcionalmente substituido, heterociclilo opcionalmente substituido, arilo opcionalmente substituido y heteroarilo opcionalmente substituido. El término "heteroarilo" se refiere a un grupo aromático (es decir no saturado) que comprende 1 a 15 átomos de carbono y 1 a 4 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre dentro de al menos un anillo. Al menos que se limite de otra manera por la definición para el substituyente de heteroarilo, tales grupos heteroarilo pueden substituirse opcionalmente con 1 a 5 substituyentes, preferentemente 1 a 3 substituyentes seleccionados del grupo que consiste de alq uilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, acilo, acilamino, aciloxi, amino, aminocarbonilo, alcoxicarbonilamino, azido, ciano, halógeno, hidroxi, ceto, tiocarbonilo, carboxi, carboxialquilo, ariltio, heteroariltio, heterocicliltio, tiol, alquiltio, arilo, ariloxi, heteroarilo, aminosulfonilo, aminocarbonilamino, heteroariloxi, heterociclilo, heterociclooxi, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, -SO-alquilo, -SO-arilo, -SO-heteroarilo, -S02-alquilo, S02-arilo y -S02-heteroarilo. Todos los substituyentes pueden substituirse opcionalmente además por alquilo, alcoxi, halógeno, CF3, amino, amino substituido, ciano, o -S(0)r,R, donde R es alquilo, arilo o heteroarilo y n es 0, 1 o 2. Tales grupos heteroarilo pueden tener un anillo único (por ejemplo, piridilo o furilo) o múltiples anillos condensados (por ejemplo, indolizinilo, benzotiazola o benzotienilo). Ejemplos de heterociclos de nitrógeno y heteroarilos incluyen, pero no se limitan a pirróla, imidazola, pirazola, piridina, piracina, pirimidina, piridacina, indolicina, isoindola, indoia, indazola, purina, quinazolina, isoquinolina, quinolina, eftalacina, naftilpiridina, quinoxalina, quinazolina, cinolina, pteridina, carbazola, carbolina, fenatridina, acridina, fenatrolina, isotiazola, fenacina, isoxazola, fenoxacina, fenotiacina, imidazolidina, imidazolina, y lo similar así como también compuestos de heteroarilo que contienen N-alcoxi-nitrógeno.

El término "hetreoariloxi" se refiere al grupo heteroaril-O-. El término "heterociclilo" se refiere a un grupo parcialmente insaturado o saturado monoradical que tiene un anillo único o múltiples anillos condensados, que tienen de 1 a 4 átomos de carbono y de 1 a 10 heteroátomos, preferentemente 1 a 4 heteteroátomos, seleccionados de nitrógeno, azufre, fósforo, y/u oxígeno dentro del anillo. Al menos que se limite por la definición para el substituyente heterocíclico, tales grupos heterocíclicos pueden substituirse opcionalmente con 1 a 5, y preferentemente 1 a 3 substituyentes, seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, acilo, acilamino, aciloxi, amino, aminocarbonilo, alcoxicarbonilamino, azido, ciano, halógeno, hidroxi, ceto, tiocarbonilo, carboxi, carboxialquilo, ariltio, heteroariltio, heterocicliltio, tiol, alquiltio, arilo, ariloxi, heteroarilo, aminosulfonilo, aminocarbonilamino, heteroariloxi, heterociclilo, heterociclooxi, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, -SO-alquilo, -SO-arilo, -SO-heteroarilo, -S02-alquilo, S02-arilo y -S02-heteroarilo. Todos los substituyentes pueden substituirse opcionalmente además por alquilo, alcoxi, halógeno, CF3, amino, amino substituido, ciano, o -S(0)nR, donde R es alquilo, arilo o heteroarilo y n es 0, 1 o 2. Los grupos heterocíclico pueden tener un anillo único o múltiples anillos condensados. Los heterocíclicos preferidos incluyen tetrahidrofuranilo, morfolino, piperidinilo y lo similar. El término "tiol" se refiere al grupo -SH. El término "alquiltio substituido" se refiere al grupo alquilo -S-substituido.

El térm ino "heteroariltiol" se refiere al grupo -S-heteroarilo donde el grupo heteroarilo es como se define arriba incluyendo grupos heteroarilo opcional mente substituidos como también se define arriba. El término "sulfóxido" se refiere a un grupo -S(0)R, donde R es alquilo, arilo o heteroarilo. "Sulfóxido substituido" se refiere a un grupo -S(0)R, donde R es alquilo substituido, arilo substituido, o heteroarilo substituido como se define en la presente. El término "sulfona" se refiere a un grupo -S(02) R, donde R es alq ui lo, arilo, o heteroarilo. "Sulfona substituida" se refiere a un grupo -S(0)2R, donde R es alq uilo substituido, arilo substituido, o heteroarilo substituido, como se define en la presente. El término "ceto" se refiere a un g rupo -C(O)-. El término "tiocarbonilo" se refiere a un grupo -C(S)-. El término "carboxi" se refiere a un g rupo -C(0)-OH . "Opcional" u "opcionalmente" significa que el evento subsecuentemente descrito o circunstancia puede o no ocurrir, y q ue la descripción incluye casos donde dicho evento o circunstancia ocurre y casos en los cuales no. Los términos "compuesto de la Fórmula I" y "compuesto de la Fórmula I I" se proponen para comprender los compuestos de la invención como se describe, y las sales farmacéuticamente aceptables, ésteres farmacéuticamente aceptables, y promedicamentos de tales compuestos. El término "cantidad terapéuticamente efectiva" se refiere a esa cantidad de un ingrediente activo "agonista A1 ( bloqueador beta , bloqueador del canal de calcio, g lucósido cardiaco) que es suficiente para efectuar tratamiento, como se define abajo, cuando se ad ministra a un mam ífero en necesidad de tal tratam iento. La cantidad terapéuticamente efectiva variará dependiendo del sujeto y condición de la enfermedad q ue se trata, el peso y edad del sujeto, la severidad de la condición de la enfermedad, la manera de administración y lo similar, que puede determinarse fácilmente por un médico que prescribe. El término "dosis mínima terapéuticamente efectiva" o "baj a dosis" de un agonista del receptor de adenosina Ai se refiere a un n ivel de dosis de u n agon ista del receptor de adenosina A-, que se considera generalmente por encontrarse debajo de la dosis terapéuticamente efectiva como se define arriba, pero es suficiente para proporcionar tratamiento efectivo cuando se administra junto con una "dosis m ínima terapéuticamente efectiva" o "baja dosis" de un bloqueador beta, . bloqueador del canal de calcio, o un glucósido cardiaco. Por ejemplo, una dosis m ínima terapéuticamente efectiva de CVT-361 9 es una que no podría considerarse normalmente para ser útil en el tratamiento de arritm ia, pero ahora se encuentra que es útil en el tratamiento de arritmia cuando se administra junto con una dosis mínima terapéuticamente efectiva de un bloq ueador beta, debido al efecto sinerg ístico obtenido al combinar un agonista A^ con un bloqueador beta. La dosis m ínima terapéuticamente efectiva variará dependiendo del sujeto y condición de la enfermedad que se trata, el peso y edad del sujeto, la severidad de la condición de la enfermedad, la manera de administración y lo similar, que pueden determinarse fácilmente por un médico que prescribe. Una dosis m ínima terapéuticamente efectiva de un agonista del receptor de adenosina se administra "junto con" una dosis mínima terapéuticamente efectiva de un bloqueador beta, o un bloqueador del canal de calcio, o un glucósido cardiaco. En este contexto, la palabra "conjunción" significa que las dosis pueden administrarse juntas al mismo tiempo, por ejemplo, en una solución o pildora única, o administrarse por separado al mismo tiempo, o administrarse en tiempos diferentes. El término "tratamiento" o "que trata" significa cualquier tratamiento de una enfermedad en un mamífero, que incluye: (i) prevenir la enfermedad, es decir, causando que los síntomas clínicos de la enfermedad no se desarrollen; (ii) inhibir la enfermedad, es decir, deteniendo el desarrollo de los síntomas clínicos; y/o (iii) aliviar la enfermedad, es decir, causando la regresión de los síntomas clínicos. Como se utiliza en la presente, el término "agonista" se refiere a la habilidad de un compuesto para interactuar con un receptor y evocar un efecto máximo. Este efecto es conocido como la eficacia intrínseca. En contraste, "agonistas parciales" interactúan con los receptores de adenosina Ai pero producen una respuesta menor a la máxima. El término "agonista del receptor de adenosina A/ se refiere a un agente que se une a los receptores de adenosina produciendo así un efecto dromotrópico negativo. Por ejemplo, CVT-3619 es un agonista del receptor de adenosina A,, tiene un efecto dependiente de la tasa en la conducción nodal AV. Aumenta resistencia al tratamiento del nodo AV, y de esta manera reduce la tasa ventricular durante taquiarritmia atrial. Los agonistas también actúan para inhibir la liberación de norepinafrina de la terminal nerviosa pre-sináptica, y para inhibir la toma de norepinafrina en la terminal nerviosa post-sináptica. El término "bloqueador beta" se refiere a un agente que se une a un receptor beta-adrenérgico e inhibe los efectos de estimulación beta-adrenérgica. Los bloqueadores beta aumenta la conducción nodal AV. Además, los bloqueadores beta disminuyen el ritmo cardiaco al bloquear el efecto de norepinafrina en la terminal nerviosa post-sináptica que controla el ritmo cardiaco. Los bloqueadores beta también disminuyen la sobrecarga Ca++ intracelular, que inhibe la automaticidad mediada después de depolarización. Ejemplos de bloqueadores beta incluyen atenolol, esmolo, sotalol, propranolol, bopindolol, carteolol, oxprenolol, penbutolol, carvedilol, medroxalol, bucindolol, levobunolol, metipranolol, betaxolol, celiprolol, y propafenona. El término "bloqueador del canal de calcio" se refiere a un agente que bloquea ei canal de calcio tipo L dependiente del voltaje. Se utilizan en el tratamiento de enfermedades cardiacas, incluyendo arritmia cardiaca, tienen un efecto dependiente de la tasa en la conducción nodal AV. Ejemplos de bloqueadores de canal de calcio incluyen amlodipina, bepridil, dilitazen, felodipina, isradipina, nicardipina, nifedipina, nimodipina, y verapamil. El término "glucósido cardiaco" se refiere a un compuesto con un núcleo esteroidal y un anillo de lactona, y usualmente tiene uno o más residuos de azúcar. Se utilizan en el tratamiento de enfermedades cardiacas, incluyendo arritmia cardiaca, tienen un efecto dependiente de la tasa en la conducción nodal AV. Ejemplos de glucósidos cardiacos incluyen digoxin y digitoxin. El término efecto "sinergístico" significa un resultado producido por una combinación de medicamentos que es mayor a aquel producido por cada medicamento solo. En muchos casos, los compuestos de esta invención son capaces de formar sales base y/o ácidas en virtud de la prsencia de grupos carboxilo y/o amino o grupos similares a los mismos. El término "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a sales que retienen la efectividad biológica y propiedades de los compuestos de la Fórmula I y que no son biológicamente o de otra manera deseables. Las sales de adición base farmacéuticamente aceptables pueden prepararse de bases orgánicas e inorgánicas. Sales derivadas de bases inorgánicas, incluyen a manera de ejemplo solamente, sales de potasio de sodio, litio, amonio, calcio y magnesio. Sales derivadas de bases orgánicas incluyen, pero no se limitan a, sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, tales como aminas de alquilo, aminas de dialquilo, aminas de trialquilo, aminas de alquilo substituido, aminas de di(alquilo substituido), aminas de tri(alquilo substituido), aminas de alquenilo, aminas de dialquenilo, aminas de trialquenilo, aminas de alquenilo substituido, aminas de di(alquenilo substituido), aminas de tri(alquenilo substituido), aminas de cicloalquilo, aminas de di(cicloalquil), aminas de tri(cicloalquil), aminas de cicloalquilo substituido, amina de cicloalquilo disubstituido, aminas de cicloahiurlo trisubstituido, aminas de cicloalquenilo, aminas de di(cicloalqueiril), aminas de tri(cicloalquenil), aminas de cicloalquenilo substituido, amina de cicloalquenilo disubstituido, aminas de cicloalquenil trisubstituido, aminas de arilo, aminas de diarilo, aminas de triarilo, aminas de heteoarilo, aminas de diheteroarilo, aminas de triheteroarilo, aminas heterocíclicas, aminas diheterocíclicas, aminas triheterocíclicas, di- y tri-aminas mezcladas donde al menos dos de los substituyentes en la amina son diferentes y se seleccionan del grupo que consiste de alquilo, alquilo substituido, alquenilo, alquenilo substituido, cicloalquilo, cicloalquilo substituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo substituido, arilo, heteroarilo, heterocíclico y lo similar. También se incluyen aminas donde los dos o tres substituyentes, junto con el nitrógeno amino, forman un grupo heteroarilo o heterocíclico. Los ejemplos específicos de aminas adecuadas incluyen, a manera de ejemplo solamente, isopropilamina, amina de trimetilo, amina de dietilo, amina de tri(iso-propil), amina de tri(n-propil), etanolamina, 2-dimetilaminoetanol, trometamina, lisina, arginina, histidina, cafeína, procaína, hidrabamina, colina, betaína, etilodiamina, glucosamina, N-alquilglucaminas, teobromina, purinas, piperacina, piperidina, morfolina, N-etílpiperidina, y lo similar. Las sales de adición ácidas farmacéuticamente aceptables pueden prepararse de ácidos orgánicos e inorgánicos. Las sales derivadas de ácidos inorgánicos incluyen ácido hidroclórico, ácido hidrobrómico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y lo similar. Las sales derivadas de ácidos orgánicos incluyen ácido acético, ácido propiónico, ácido glucólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido málico, ácido malónico, ácido succínicio, ácido maléico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido cinám ico, ácido m andél ico, ácido metanosu lfónico, ácido etanosulfónico, ácido p-tolueno-sulfónico, ácido salicílico, y lo similar. Como se utiliza en la presente, "veh ículo farmacéuticamente aceptable" o "excipiente farmacéuticamente aceptable" incluye cualq uiera y todos los solventes, medios de dispersión, revestimientos, agentes antibacterianos y antifúngicos , isotónicos y agentes de retraso de absorción y lo similar. El uso de tales medios y agentes para substancias farmacéuticamente activas se conoce bien en la materia . Excepto hasta ahora como cualquier medio convenciona l o agente es incompatible con el ing red iente activo, su uso en la composición terapéutica se contempla. Los ingred ientes activos complementarios también pueden incorporarse en las composiciones. El término "compuesto de la Fórmula I" o "compuesto de la Fórmula I I", se propone para comprender los compuestos de la invención como se describen, y las sales farmacéuticamente aceptables, esteres farmacéuticamente aceptables, y promedicamentos de tales compuestos. Adicionalmente, los compuestos de la invención pueden poseer uno o más centros asimétricos, y pueden producirse como una mezcla racémica o como enantiómeros individuales o diastereoisómeros. El número de estereoisómeros presentes en cualquier compuesto dado de la invención, depende del número de centros asimétricos presentes (existen 2n estereoisómeros posibles donde n es el número de centros asimétricos) . Los estereoisómeros individuales pueden obtenerse al resolver una mezcla racémica o no racémica de un compuesto intermedio en alguna etapa apropiada de la síntesis, o por resolución del compuesto de la Fórmula I o Fórm ula I I por medios convencionales. Los estereoisómeros individuales (incluyendo diastereoisómeros y enantiómeros individuales) así como tam bién mezclas racémicas o no racémicas de estereoisómeros se com prenden dentro del alcance de la presente invención, todos de los cuales se proponen para representarse por las estructuras de esta especificación al menos que se indiq ue específicamente de otra manera. " Isómeros" son com puestos diferentes q ue tienen la m isma fórmula molecu lar. " Estereoisómero" son isómeros que difieren solamente en la manera que los átomos se ordenan en espacio. " Enantiómeros" son un par de estereoisómeros q ue no son imágenes de espejo que no se sobreponen entre sí. Una mezcla 1 : 1 de un par de enatiómeros es una mezcla "racémica". El término "(+)" se utiliza para designar una mezcla racémica donde sea apropiado. "Diastreoisómeros" son estereoisómeros que tienen al menos dos átomos asimétricos, pero los cuales no son imágenes de espejo entre sí. La estereoquímica absoluta se especifica de acuerdo al sistema Cahn-Ingold-Prelog R-S. Cuando el compuesto es un enatiómero puro la esteroquímica en cada carbono quiral puede especificarse ya sea por R o S. los compuestos resueltos cuya configuración absoluta se desconoce se designan (+) o (-) dependiendo de la dirección (dextro- o levorotaria) que giran el plano de luz polarizada en la longitud e donda de la línea de sodio D.

Composiciones farmacéuticas Los dos componentes de la invención, un agonista del receptor de adenosina Ai y un bloqueador beta , bloqueador del canal de calcio, o un glucósido cardiaco, pueden administrarse como una composición farmacéutica que contiene una mezcla física de los dos componentes, pero se administra preferentemente como dos composiciones farmacéuticas separadas. Tales composiciones separadas se administra n preferentemente de manera concurrente, pero tam bién se adm inistra en tiem pos diferentes. Esta invención, por lo tanto, proporciona com posiciones farmacéuticas que contienen , como el ing rediente activo, uno o dos de los com ponentes, o una sal farmacéuticamente aceptable o éster de los mismos, y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, vehículos, incluyendo diluyentes sólidos inertes y rellenos, diluyentes, incluyendo solución acuosa estéril y varios solventes orgánicos, intensificadores de permeación, solubilizadores y adyuvantes. Tales composiciones se preparan en una manera bien conocida en la técnica farmacéutica (ver, por ejemplo, Remington's Pharmaceuticals Sciences, Mace Publishing Co. , Filadelfia, PA 1 7th Ed. (1985) y "Modern Pharmaceutics", Marcel Dekker, Inc. 3rd Ed. (G.S. Banker & C.T. Rhodes, Eds. ).

Administración Los componentes pueden administrarse ya sea un dosis múltiples o única por cualquiera de los modos aceptados de administración de agentes q ue tienen utilidades similares, por ejemplo, como se describe en aquellas patentes y solicitudes de patente incorporadas para referencia , incluyendo vías rectal, bucal, intranasal y transdérmica, por inyección intra-arterial, intravenosa, intraperitoneal, parenteral, intramuscular, subcutánea, oral, tópicalmente, como un inhalante, o a través de un dispositivo revestido o impreg nado tal como una prótesis, por ejemplo, un polímero ci lindrico insertado en la arteria. Un modo de administración es parenteral , particularmente por inyección . Las formas en las cuales las composiciones nuevas de la presente invención pueden incorporarse para administración mediante inyección e incluyen suspensiones aceitosas o acuosas, o emulsiones, con aceite de sésamo, aceite de ma íz, aceite de sem il la de algodón , aceite de cacah uate así como también elixires, manitol, dextrosa o una solución acuosa estéril , y vehículos farmacéuticos similares. Soluciones acuosas en salina también se utilizan convencionalmente para inyección, pero menos preferidas en el contexto de la presente invención . Etanol, glicerol, glicol de propileno, glicol de polietileno líquido, y lo similar (y mezclas adecuadas de los mismos), derivados de ciclodextrina, y aceites vegetales tam bién pueden emplearse. La fluidez apropiada puede mantenerse, por ejemplo, por el uso de un revestimiento, tal como lecitina, por el mantenim iento del tamaño de partícula requerido en el caso de dispersión y por el uso de agentes tensoactivos. La prevención de la acción de microorganismos puede originarse por varios agentes antifúngicos y antibacterianos, por ejemplo, parabenos, clorobutanol, fenol , ácido sórbico, timerosal y lo similar. Las soluciones inyectables estériles se preparan al incorporar el componente en la cantidad requerida en el solvente apropiado con varios otros ing redientes como se enumera arriba, según se requiere, seguido por esterilización filtrada. Generalmente, las dispersiones se preparan al incorporar los varios ingred ientes activos esterilizados en un vehículo estéril que contiene el medio de dispersión básico y los otros ing red ientes req ueridos de aq uellos enumerados arriba. En el caso de polvos para la preparación de soluciones inyectables estériles, los métodos preferidos de preparación son técnicas de liofilización y secado al vacío que producen un polvo del i ngrediente activo más cualquier ingrediente adicional deseado de una solución filtrada previamente estéril del mismo. La administración es otra vía de admin istración de los com ponentes. La administración puede ser a través de tabletas revestidas entéricas o cápsula, o lo similar. Para hacer las composiciones farmacéutica que incluyen al menos un compuesto de la fórm ula I o I I , el ingrediente activo se diluye usualmente por un excipiente y/o anexa dentro de un veh ículo que puede estar en la forma de una cápsula, saco, papel u otro recipiente. Cuando el excipiente sirve como un diluyente, puede ser un material sólido, semi-sólido o líquido (como arriba), que actúa como un vehícu lo, transportador o medio para el ingrediente activo. De esta manera , las composiciones pueden estar en la forma de tabletas, pildoras, polvos, pastillas, sacos, cápsulas, elixires, suspensiones , emulsiones, soluciones, jarabes, aerosoles (como un medio sólido o líq uido), pomadas q ue contienen, por ejemplo, hasta 1 0% en peso del compuesto activo, cápsulas de gelatina dura y suave, soluciones inyectables estériles, y polvos empacados estériles. Alg unos ejemplos de excipientes adecuados incluyen lactosa, dextrosa, sucrosa, sorbitol, manitol, almidones , goma acacia , fosfato de calcio, algunatos, tragacanto, gelatina, silicato de calcio, celulosa microcristalina, polivinilpirrolidona , celulosa, agua estéril, jarabe y celu losa de metilo. Las formulaciones pueden incluir ad icionalmente: agentes lubricantes tales como talco, estearato de mag nesio, y aceite mi neral, agentes humectantes; agentes de suspensión y emulsión; agentes conservadores tales como benzoatos de metilo y propilhidroxi, agentes edu lcorantes, y agentes saborizantes. Las composiciones de la invención pueden formularse para proporcionar liberación rápida, sostenida o retrasada del i ngrediente activo después de la administración al paciente al emplear los procedimientos conocidos en la materia. Los sistemas de suministro de medicamento de liberación controlada para administración oral incluyen sistemas de bomba osmótica y sistemas de disolución que contienen recipientes revestidos de polímero o formulaciones de matriz de medicamento-polímero. Ejemplos de sistemas de liberación controlada se dan en las Patentes de EE.U U . nos. 3, 845,770; 4,326, 525; 4902514; y 5,616,345. Otra formulación para utilizarse en los métodos de la presente invención emplea dispositivos de suministro tra nsdérmico ("parches"). Tales parches transdérmicos pueden utilizarse para proporcionar infusión continua o discontinua de los compuestos de la presente invención en cantidades controladas. La construcción y uso de los parches transdérmicos para el suministro de agentes farmacéuticos se conoce bien en la materia. Ver, por ejemplo, Patentes de EE. UU.. Nos. 5,023,252, 4,992,445 y 5,001 , 139. Tales parches pueden construirse para suministro continuo, pulsátil o en demanda de agentes farmacéuticos. Las composiciones se formulan preferentemente en una forma de dosificación unitaria. El término "formas de dosificación unitaria" se refiere a unidades físicamente discretas adecuadas como dosis unitarias para sujetos humanos y otros mam íferos, cada unidad conteniendo una cantidad predeterminada de material activo calculado para producir el efecto terapéutico deseado, en asociación con un excipiente farmacéutico adecuado (por ejemplo, una tableta, cápsula, ampolla). Los compuestos de la Fórmula I y II son efectivos sobre un amplio rango de dosis y se administran generalmente en una cantidad farmacéuticamente aceptable. Se entenderá, sin embargo, que la cantidad del compuesto de la fórmula I actualmente administra se determinará por un médico, en vista de las circunstancias relevantes, incluyendo la condición a tratarse, la vía elegida de administración, el compuesto actual administrado y su actividad relativa, la edad, peso, y respuesta del paciente individual, la severidad de los síntomas del paciente y lo similar. Para preparar composiciones sólidas tales como tabletas, el ingrediente de principio activo se mezcla con un excipiente farmacéuticamente aceptable para formar una composición de preformulación sólida que contiene una mezcla homogénea de un compuesto de la presente invención. Cuando se refiere a estas composiciones de preformulación como homogénea, se entiende que el ingrediente activo se dispersa uniformemente por toda la composición de manera que la composición puede su bdividirse fácilmente en formas de dosificación u nitaria igualmente efectivas tales como tabletas, pildoras y cápsulas. Las tabletas o pildoras de la presente invención pueden revestirse o de otra manera componerse para proporcionar una forma de dosificación que proporciona la ventaja de acción prolongada , o proteger de las condiciones ácidas del estómago. Por ejemplo, la tableta o pildora puede com prender una dosificación interior y un elemento de dosificación exterior, el último siendo en la forma de una envoltura sobre el anterior. Los dos elementos pueden separarse por una capa entérica q ue sirve para resistir, la desinteg ración en el estómago y perm itir al elemento interior pasar intacto en el duodeno o retrasarse en liberación . Una variedad de materiales pueden utilizarse para tales capas entéricas o revestim ientos, tales materiales incluyendo un número de ácidos poliméricos y mezclas de ácidos poliméricos con tales materiales como laca, alcohol de cetilo y acetato de celulosa. Las composiciones para inhalación o insuflación incluyen las soluciones y suspensiones en solventes farmacéuticamente aceptables, acuosos u orgánicos, o mezclas de los mismos, y polvos. Las composiciones líquidas o sólidas pueden contener excipientes farmacéuticamente aceptables como se describe supra. Preferentemente, las composiciones se administran por la vía respiratoria nasal u oral para efecto sistémico o local. Las composiciones en solventes farmacéuticamente aceptables de manera preferente pueden nebulizarse por el uso de gases inertes . Las soluciones nebulizadas pueden inhalarse directamente del dispositivo de nebulización o el dispositivo de nebu lización puede unirse a la mascaril la , o máq uina de respiración de presión positiva intermitente. La solución, suspensión o com posiciones de polvo pueden administrarse, preferentemente oral o nasalmente, de dispositivos que sum inistra la form ulación en una manera apropiada. Los siguientes ejemplos se incluyen para demostrar las modalidades preferidas de la invención. Debe apreciarse por aquellos de experiencia en la materia que las técnicas descritas en los ejemplos a continuación representan técn icas descubiertas por el inventor para funcionar bien en la práctica de la invención, y de esta manera considerarse para constituir modos preferidos para su práctica. Sin embargo aquellos de experiencia en la materia, deben en vista de la presente descripción , apreciar que muchos cambios pueden hacerse en las modalidades específicas q ue se describen y aún obtener un resultado simi lar o parecido sin apartarse del espíritu y alcance de la invención. EJEMPLOS Los bloqueadores beta, bloqueadores del canal de calcio, y glucósidos cardiacos de esta invención se conocen bien en la materia, y se encuentra comercialmente disponibles. Los compuestos de la Fórmula I también pueden prepararse por los métodos convencionales , en la manera descrita en la Patente de EE. UU . No. 5, 789,41 6, la descripción completa de la cual se incorpora para referencia en la presente. Por ejemplo, el compuesto preferido CVT-510 se prepara como sigue.

EJEMPLO 1 A. Preparación de (3-(S)-aminotetrahidrofuranil)purina ribosida Paso 1 . Resolución de 3-(S)-aminotetrahidrofuran Una mezcla de hidrocloruro de 3-aminotetrahidrofuran (0.5 G M, 4 mmol) y (S)-(+)- 1 0 canfosulfonil cloruro (1 .1 gm, 4.4 mmol) en piridina (10 mi) se agita por 4 horas a temperatura ambiente y después se concentra . El resid uo se d isuelve en acetato de etilo y enjuaga con 0.5M ácido hidroclórico, seguido por bicarbonato de sodio y después salmuera. La capa orgánica se seca sobre sulfato de mag nesio, filtra y se remueve solvente del filtrado bajo presión reducida para proporcionar 1 . 1 7 g de un aceite café, q ue se cromatografía en gel de sílice (25% a 70% de acetato de etilo/hexanos). El sólido blanco obtenido se recristaliza repetidamente de acetona para producir el (S-canforsulfonato de 3-(S)-aminotetrahidrofuran . Paso 2. Preparación de hidrocloruro de 3-(S)-aminotetrahidrofuran (S)-canfosulfonato de 3-(S)-aminotetrahidrofuran (170 mg , 0.56 mmol) se disuelve en ácido hidroclórico/ácido acético concentrado (2 mi-cada uno), y agita por 20 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se lava tres veces con cloruro de metileno (1 0 mi) , y los extractos combinados se concentran hasta secarse bajo presión reducida, para dar 75 mg de 3-(S)-aminotetrahidrofuran, como un sólido blanco. Paso 3. Preparación de 6-(3-(S)-aminotetrahidrofuranil)purina ribosida Una mezcla de 6-cloropurina ribosida (30 mg , 0.10 mmol), hidrocloruro de 3-(S)-aminotetrahidrofuran (1 9 mg), 0.1 5 mmol), y trietilamina (45 mi, 0.32 mmol) en metanol (0.5 mi) se calienta a 80°C por 1 8 horas. La mezcla se enfría , concentra y cromatog rafía con 95/5 (cloruro de metileno/metanol) para dar 8 mg de 6-(3-(S)-aminotetrahidrofuranil)purina ribosida, como un sól ido blanco. B. Preparación de (3-(R)-aminotetrah idrofuranil)purina ribosida (CTV- 51 0) De manera similar, siguiendo los pasos 1 -3 arri ba, pero reemplazando cloruro de (S)-(+)-10-canfosu lfonil con cloruro de (R)-(-)-1 0-canforsulfoni lo, el siguiente compuesto se prepara:6-(3-(R)-aminotetrahidrofuranil)purina ribosida (CVT-51 0). De manera similar, otros enantiómeros de los compuestos de la fórmula I se preparan. Los compuestos de la fórmula I I pueden prepararse por métodos convencionales, en la manera descrita en la Solicitud de Patente de EE. UU . No. de Serie 10/1 94,335, la descripción completa de la cual se incorpora para referencia en la presente. Por ejemplo, el compuesto preferido CVT-36 9 se prepara como sigue EJEMPLO 2 Preparación de 6-(6-Cloropurina-9-il)-2,2-dimetiltetrahidrofuranoir3.4- d1T1 ,31dioxol-4-¡nmetanol (2) A una solución de 2-(6-cloropurin-9-il)-5-hidroximetiltetrahidrofuran-3,4-diol (un compuesto de la fórmula 1)) (4.9 g, 17.1 mmol) y 2,2-dimetoxipropano (10.5 mL, 84.7 mmol) en dimetilformamida (100 mL) se agrega ácido p-toluenosulfónico (325 mg, 1.71 mmol). Después de agitar por 24 horas a 70°C, la reacción se concentra in vacuo y el residuo se purifica por cromatografía de columna flash (70% EtOAc/Hexanos) para dar 6-(6-clorpurina-9-il)-2,2-dimet¡ltetrahidrofuro[3,4-d][1 ,3]dioxo-4-il]metanol, compuesto de la fórmula (2), como un sólido blancuzco (2). 3.8 g, 68%) H NMR (CDCI3) d 1.4 (s,3H), 1.65 (s,3H), 3.8-4.0 (dd,2H), 4.6 (s,1H), 5.1-5.3 (m,2H), 6.0 (d,1H), 8.25 (s,1H), 8.8 (s,1H). EJEMPLO 3 Preparación de 1-ff2S.1 R,4R,5RV4-(6-cloropurin-9-il)-7,7-dimetil-3,6,8- trioxab¡ciclof3,3,01oct-2-inmetiltio)-2-fluorobenceno A una solución de 6-(6-cloropurina-9-il)-2,2-dimetiltetrahidrofuro[3,4-d][1 ,3]dioxol-4-il]metanol, un compuesto de la fórmula (2) (0.48 g, 1.47 mmol) en 20 mL de tetrahidrofurano se agrega trifenilfosfina (0.77 g, 2.94 mmoles) y dietllazodicarboxilato (0.47 mL, 2.94 mmoles), y la mezcla se agita por 5 minutos. 2-Fluorotiofenol (0.31 mL, 2.94 mmoles) se concentra in vacuo y el residuo se purifica por cromatografía de columna flash (20% EtOAc/Hexanos) para dar 1-{[(2S,1R,4R,5R)-4-(6-cloropurin-9-il)-7,7-dimetil-3,6,8-trioxabiciclo[3.3.0]oct-2-il]metiltio}-32-fluorobenceno, un compuesto de la fórmula (3), como un aceite viscoso transparente (3). (0.25 g, -40%) H NMR (CDCI3) d 1.4 (s,3H), 1.6 (s,3H), 3.2 (m,2H), 4.6 (t,1H), 5.1 (m,1H), 5.5 (m,1H), 6.0 (d,1H), 7.0 (m,2H), 7.2 (m,1H), 7.4 (m,1H), 8.25 (s,1H), 8.75 (S,1H). EJEMPLO 4 Preparación de (9-ÍY4S.1 R.2R.5R)-4-r(2-fluorofen¡ltio)met¡M-7.7-dimetil- 3.6,8-trioxabiciclof3.3.01oct-2-il)purin6-il)ciclopentilamina A una solución de 1 -{[(2S,1 R,4R,5R)-4-(6-cloropurin-9-il)-7,7-dimetil-3,6,8-trioxabiciclo[3.3.0]oct-2-il]metiltio}-2-fluorobenceno, un compuesto de la fórmula (3), 0.125 g 2.86 mmoles) en 10 mL de etanol y 1 mL de trietilamina se agrega ciclopentilamina en exceso, y la mezcla se refluye bajo nitrógeno por 24 horas. El solvente se remueve bajo presión reducida, y el residuo se purifica por TLC preparativo utilizando 1:1 EtOAc:Hexanos para dar (9-{(4S,1 R,2R,5R)-4-[(2-fluorofenilt¡o)metil]-7,7-dimetil-3,6,8-trioxabiciclo[3.3.0]oct-2-il}purin6-il)ciclopentilamina, un compuesto de la fórmula (4) como un aceite amarillo (80 mg, 46%) 1H NMR (CDCI3) d 1.4 (s,1H), 1.6 (s,3H), 1.6-2.4 (m,6H), 3.15-3.25 (2,2H), 4.1 (bs,1H), 4.4 (t,1H), 5.1 (m,1H), 5.5 (m,1H), 6.0 (d,1H), 6.2 (bs,1H), 7.0 (m,2H), 7.2 (m,1H), 7.4 (m,1H), 7.8 (s,1H), 8.25 (s,1H). EJEMPLO 5 Preparación de (4S,5S,3R)-2-f6-(ciclopentilamino)purin-9-¡n-5-r(2- fluorofen¡ltio)metilloxolano-3,4-díol Fórmula I (9-{(4S, R,2R,5R)-4-[(2-fluorofeniltio)met¡l]-7,7-dimetil-3,6,8-trioxabic¡clo[3.3.0]oct-2-il}purin6-il)ciclopentilamina, un compuesto de la fórmula (4) (50 mg) se disuelve en una mezcla de ácido acético (8 mL) y agua (2 mL) y calienta a 90C por 16 horas. Los solventes se remueven bajo presión reducida, y el residuo se purifica por TLC preparativo [metanol-diclorometano(1 :9)] para proporcionar (4S,5S,3R)-2-[6-(ciclopentilamino)pur¡n-9-il]-5-[(2-fluorofeniltio)metil]oxolano-3,4-diol, un compuesto de la fórmula I, 1 H NMR (CDCI3) d 1.6-2.4 (m,6H), 3.15-3.25 (m,2H), 4.1 (bs,1 H), 4.4-4.65 (m,4H), 6.0 (d, 1 H), 6.8 (bs, 1 H), 7.05 (m,2H), 7.2 (m,1 H), 7.4 (m, 1 H), 7.8 (s, 1 H), 8.25 (s,1 H). EJEMPLO 6 Estudios en ratas despiertas: Métodos Las ratas (Sprague Dawley) que pesan 300-400 g ms se compran de laboratorios Simonsen. CVT-361 9 se d isuelve en DMOS y se diluye además en salina. CVT-510 se disuelve en salina. Cetamina se compra de Fort Dodge Animal Health , Xilazina de Bayer y Maleato de Acepromazi na de Fermenta Animal Health , Co. Metopropol y proranolol se compran de SIG MA. Esmolol se obtiene de una farmacia local. Estudios de telemetría A partir de estos estudios, las ratas se instrumentan con transmisores radiotelemedidos (Data Sciences) de un "cocktail'' al menos 3 semanas antes de al experimentación . Los animales se anestesian por inyección peritoneal de u n "cocktail" ( 1 mk/kg) que contiene Cetamina (75 mg/ml), Xilazi na (5 mg/ml) y Acepromazina (1 mg/ml) . Después de 20-30 minutos de inducción de anestesia, una lapatom ía media se real iza. El transmisor para registros de ECG , presión sanguínea y temperatura corporal se colocan en la cavidad abdom inal, y aseguran a los m úsculos abdominales. Dos cables electrocardiográficos se colocan a través de la subcutánea, uno hacia el hombro izquierdo superior y el otro hacia el teso derecho, y se aseguran con suturas. Un catéter sensor llenado de fluido se inserta en la aorta descendiente arriba de la bifurcación del íleo para medición de la presión sang u ínea. La punta del catéter de telemetría se ubica en la aorta abdominal justo caudal a las arterias renales. U na vez que el transmisor y cables se colocan en su lugar y se determina que funcionan apropiadamente, la pared abdominal se sutura. Después de la recuperación de anestesia, las ratas se alojan individualmente en jaulas colocadas en sus receptores respectivos. ECG, presión sanguínea y temperatura se registran y el ritmo cardiaco se mide por un sistema Dataquest ART Gold (Versión 2.2; Data Sciences I ntl. ) . El sistema consiste de un transmisor, es decir, sensor biopotencial (Modelo TL1 1 M2-C50-PXT), receptores (Modelo RPC-1 ) , matriz de consol idación (BCM 1 00), una computadora persona (Compaq DeskPro Series 3574) y software Dataq uest 4. El ritmo cardiaco, presión sanguínea y temperatura se miden en intervalos de 5 minutos. Cada registro duró 1 0 segundos y todos los ciclos card iacos dentro de este periodo se promed ian. A los animales se les dan varios medicamentos en una manera aleatoria después de registrar los datos de línea base de al menos dos horas. Implantación de bomba osmótica Un subgrupo de animales se implanta con bombas osmóticas que contienen CVT-1 51 0 para experimentos de com binación . Después de 7 días o más de haberse implantado con transmisores de radio-telemetría para registro ECG (L-2), y verificar q ue los transmisores funcionan , cada rata se implanta con una bomba mini-osmótica Alzet. Bajo anestesia (ver arriba) y condiciones estériles, una bomboa mini-osmótica Alzet, se implanta subcutáneamente (SC) en el área interscapular de cada rata. Las bom bas osmóticas se llena con vehículo de éter o CVT-510 (para suministrar una dosis de 20 ng/kg/hr). I nserción quirúrgica de catéteres para determinar las concentraciones en plasma La arteria carótida se cateteriza para obtener m uestras sanguíneas seriales para el análisis de concentraciones en plasma de CVT-510. Los animales se anestesian por inyección peritoneal de un "cocktaü" ( 1 mg/kg) que contiene Cetamina (75 mg/ml), Xilazina (5 mg/ml) y Acepromazina ( 1 mg/m l). Después de inducción de anestesia por 20-30 min , una incisión de línea media se hace en la región del cuello para exponer la arteria carótida externa. Un em budo se hace para el catéter utilizando disección ruda en la cavidad subcutánea en la sección dorsal del cuello donde se externa. La arteria carótida se cánula con catéteres de calibre 24 que muestra la sangre para la determinación de niveles en plasma de CVT-510. Externamente, el catéter se ata en la parte posterior del cuello y una pieza de sutura se ata alrededor del haz dejando ambos extremos aproximadamente 5.08 centímetros de largo para recuperación debajo de la piel. El catéter en haz se retrae de nuevo hacia la piel para prevenir que se empuje fuera de la rata. La incisión se limpia entonces con sal ina, cierra con sujetadores de herida, y se da u n antibiótico I .V. (0.4 mi de una solución de 40 mg/ml de gentamicina). Los animales se dejan recuperar por al menos 48 hrs antes de realizar el experimento. En el día del experimento, una toma de inyección se une a un conjunto IV calibre 19, llenado con 0.1 % de salina heparinizada y el extremo de la aguja se inserta en los catéteres. A los animales se les da ya sea una solución de salina o metoprolol 1 hr antes de la inyección CVT-510. Aproximadamente 400 µ? de sangre se extraen de la línea en la arteria carótida y 400 ul de salina se nivela para reemplazar el volumen sanguíneo a puntos de tiempo predeterminados. El plasma se separa y guarda a -80°C por análisis de niveles de CVT-51 0. Determinación de concentraciones en plasma de CVT-510 El análisis de nivel en plasma de CVT-51 0 se realiza como sigue: Brevemente, 50 µ?_ de muestra de plasma se precipita con 400 µ?_ de acetonitrilo: metanol (90: 10) que contiene estándar interno. Los filtrados se evaporan hasta secarse y reconstituirse en 100 µ?_ de 90: 1 0 agua: metanol. La concentración de CVT-51 0 en filtrados de precipitación de proteína se analizan por LC-MS-MS util izando un sistema Waters Alliance 2690 H PLC (Millford, MA) acoplado a un espectrómetro de masa cuadrupe triple Waters/Micromass Quatrro Ultima (Millford , MA). Las cu rvas de cal ibración se construyen a l diag ramar proporciones de área pico del analito a estándar interno contra concentración utilizando un modelo de regresión lineal pesada ( 1 /X) en todos los casos. Análisis de datos La disminución del ritmo causado por cada tratam iento se cuantifica al determinar el área bajo la curva (AUC), utilizando el método trapezoidal para cálculos. Los datos utilizados par análisis fueron el área bajo/sobre la curva calculada utilizando cambio de datos de línea base (animales sin tratar) . Los datos se analizan para la magnitud así como también la duración de bradicardia causada por cada tratamiento. Los valores AUC para varias dosis para cada monoterapía se comparan utilizando ANOVA de una vía seguida por prueba de Tukey para múltiples comparaciones. El nivel de significado fue establecido p<0.05 para todas las comparaciones. Los resultados obtenidos de los estudios anteriores se muestran en la forma de figura, como sigue. La figura 1 muestra el efecto de CVT-3619 (un agonista del receptor A-, parcial) en el ritmo cardiaco y sin propranolol en ratas despiertas instrumentadas con radiotransm isores de telemetría. CVT- 361 9 en dosis de (0.5 mg/kg, ip) por s í m ismo tuvo efecto m ínimo en el ritmo card iaco. Sin embargo, cuando se le da en la presencia de un bloqueador beta (propranolol, 1 0 mg/kg , ip), existen una dismin ución significa del ritmo cardiaco por debajo de la l ínea base en comparación con CVT-361 9 solo. Propranolol se da 1 0 minutos antes de la inyección de CVT-361 9. La figura 2 muestra el resume n de datos obten idos de ratas despiertas telemed idas. Los datos se cuantifican como área bajo la curva (AUC) y presentan como una reducción en el número total de latidos cardiacos por un periodo de 2 horas causado por CVT-3619 (dado ip) solo en diferentes dosis y en la presencia de propranolol (1 0 mg/kg, ip dados 10 minutos antes de CVT-361 9) . La combinación de CVT-361 9 y propranolol resulta en un efecto sinerg ístico en el ritmo cardiaco, como el efecto observado con combinación es m ucho mayor que la suma calculada del efecto de cada agente. La figura 3 muestra el efecto de CVT-51 0 y esmolol solo y dados junto como una mezcla a través de inyección ip a ratas despiertas instrumentadas con radiotransm isores de telemetría. CVT-510 e dosis de 20 µg/kg disminuye transitoriamente el ritmo cardiaco debajo de los niveles de línea base mientras esmolol ( 1 0 mg/kg ip) solamente reduce ligeramente el incremento en el ritmo cardiaco (que se causa por el manejo del a nimal). Cuando los dos agentes se dan en combinación, el efecto en el ritmo cardiaco es mucho mayor. La combinación no solamente incrementa la magn itud de la respuesta sino que también incrementa la duración de la bradicardia significativamente. La figura 5 muestra el efecto de CVT-510 solo y el efecto cuando se combina con el bloq ueador beta , metoprolol, al observar el efecto en el ritmo cardiaco en ratas despiertas instrumentadas con radiotransmisores de telemetría. CVT-51 0 (20 µg/kg , ip) disminuyó el ritmo cardiaco en una manera dependiente de dosis. En la presencia de Metoprolol (3 mg/kg , ip) existe una mayor disminución del ritmo cardiaco. La fig ura 5 es la duración de bradicardia causada por CVT-510 analizada al observar el tiempo del ritmo cardiaco para regresar a 90% de niveles de pretratamiento. Además del incremento en magnitud de bradicardia, la combinación de CVT-51 0 y metoprolol resultó en un incremento significativo en la duración de bradicardia en comparación con aq uel causado por CVT-510 solo. La figura 6 son los niveles en plasma de CVT-510 cuando se determinan en la ausencia y presencia de metoprolol en un grupo separado de animales (figura 6). Los niveles en plasma de CVT-510 se encuentran que son similares en ambos grupos aún cuando la disminución del ritmo cardiaco causado por CVT-51 0 fue mayor en la presencia de metoprolol indicando que el metabolismo de CVT-510 no se cambió en la presencia de metoprolol. La figura 7 investiga además el mecanismo de interacción de CVT-51 0 y bloqueadores beta, otra serie de experimentos se real izan en los cuales la dosis de CVT-510 se mantiene constante mientras la dosis de metoprolol varía. Primera en una curva de respuesta de dosis completa para metoprolol (0.1 -10 mg/kg, ip.) sola se obtiene (figura , símbolos ¦).

En la segunda fase del estudio, los ani males se implanta con bombas osmóticas su bcutáneamente conteniendo CVT-51 0. CVT-510 se suministra a una velocidad de 20 g/Kg/hr, que produce concentración de plasma d e7.5 + 1 ng/ml . La curva de respuesta de metoprolol se repite en estos animales. En la presencia de CVT-51 0 la curva de respuesta de metoprolol se cambia a la izquierda y hacia abajo (figura, sím bolos ·). La figura 8 representa los datos mostrados en la fig ura 7. La dism inución del ritmo cardiaco causado por CVT-510 y metoprolol se cuantifica al determinar el área bajo la curva (AUC) por un periodo de 60 min para cada tratamiento. El efecto combinado de CVT-51 0 y metoprolol en el ritmo cardiaco se encontró que es sinerg ístico. Las figuras 9-1 0 son los estudios en conejil los de Indias anestesiados. Los conejil los de I nd ias macho anestesiados que pesan 400-450 gm se obtienen de labs Simonsen y se alojan en el equipo animal de laboratorio insititucional. Los animales se anestesian con isoflurano en la cámara de anestesia. Después de determinar (por picadura del pie) que el animal se anestesia de manera adecuada, los animales se entuban con un tubo endotraqueal y ventilan con isoflurano y mezcla de oxígeno utilizando estación de trabajo de anestesia. Utilizando equipo estéril y técnica aséptica, la arteria carótida derecha se expone y un catéter se inserta para registrar la presión sangu ínea (BP). Un catéter de electrodo cuadripolar se introduce a través de la vena yugular derecha y se coloca en el atrio derecho y ventrículo para medir el ventrículo y el atrio. Los corazones se miden a un ritmo constante (330-360 bpm) para eliminar el efecto del la variabilidad del ritmo cardiaco entre los animales. Otro catéter se inserta en la vena yugular izquierda y se coloca en el atrio derecho para la administración de medicamentos y salina. Las agujas subcutáneas se utilizan como cables electrocardiográficos estándar para registrar el electrocardiograma (ECG). Después de la terminación de cirugía e instrumentación, un periodo de equilibrio de 20 min se deja antes de comenzar el procedimiento experimental. Los datos se registran utilizando sistema de adquisición de datos de Power Lab. La figura 9 es CVT-510 (0.5 µglkg) y metoprolol (0.1 mg/kg), que se dan como un bolo iv, demostraron un incremento en el intervalo PR por 5 mseg cada uno en conejillos de Indias anestesiados. Cuando los dos agentes se dan en combinación, el intervalo PR se aumenta hasta 15 mseg. Esto es un efecto sinergístico, ya que el efecto observado es más que la suma algebraica del efecto de cada agente. La figura 10 son los resultados similares que se obtienen cuando CVT-510 se da en la presencia de otro bloqueador beta, esmolol. Esmolol se administra en tres tasas de infusión diferentes. CVT-510 se da 15 minutos después de iniciar la infusión de esmolol. El efecto de CVT-510 en el intervalo PR se incrementa con dosis crecientes de esmolol. La duración del efecto fue significativamente prolongada en una manera dependiente de dosis. De esta manera, se ha demostrado que la combinación de un bloqueador beta y agonista A-, resulta en efectos sinergísticos en el ritmo cardiaco en ratas e intervalo PR en conejillos de Indias. El efecto combinado es dependiente de la dosis de cualquier agente. Es decir, uno puede lograr respuestas similares al mantener un agente constante y variar el otro. Las diversas vías de adm inistración de los medicamentos se han tratado, y diferentes combinaciones . Por ejemplo, u n medicamento se ha administrado 10 minutos después de la adm inistración del primero, y 1 hora después de la administración del primero. Los medicamentos se han dado como una mezcla, o dado por separado al mismo tiempo. La respuesta varía en magnitud, pero el efecto total es el m ismo. También se ha demostrado que la combinación efectiva utilizando ambos agonistas del receptor de adenos ina y agon istas del receptor de adenosina A, parciales. La combinación se ha mostrado que es efectiva en dos modelos diferentes. 1 ) La medición del ritmo cardiaco en las ratas despiertas, que no es u n objeto para los agonistas pero se util iza como un substituto para el efecto de agonistas La ventaja de este modelo es que el tono simpatético alto observado en muchas formas de arritmias se simula. 2) conejillos de Indias anestesiados el método conducción nodal AV es útil para medir el intervalo pR, que es el objetivo de los agonistas Ai . Sin embargo, el tono simpatético se garúa en este módulo debido anestesia.

Claims (36)

1. REIVINDICACIO N ES 1 . Un método para tratar arritmias en un mam ífero, que com prende la adm inistración de una dosis m ínima terapéuticamente efectiva de un agonista del receptor de adenosina A-i junto con una dosis mínima terapéuticamente efectiva de un bloqueador beta, bloq ueador de canal de calcio, o glucósido cardiaco, a un mam ífero en necesidad del mismo. 2. El método según la reivindicación 1 , caracterizado porque el agonista del receptor de adenosina es un compuesto del compuesto de la Fórmula I :
2. Fórmula 1 en donde Ri es un grupo heterocíclico opcionalmente substituido.
3. 3. El método según la reivindicación 2 , caracterizado porque el compuesto de la Fórmula I se administra junto con una dosis mínima terapéuticamente efectiva de un bloqueador beta.
4. 4. El método según la reivindicación 3 , caracterizado porque la Fórmula I R es 3-tetrahidrofuranilo, 3-tetrahidrotiofuranilo, 4-piranilo o 4-tiopiranilo.
5. 5. El método según la reivindicación 4, caracterizado porque el bloq ueador beta es atenolol, esmolo, sotalol o propranolol.
6. 6. El método según la reivindicación 5, caracterizado porque el compuesto de la Fórmula I R es 6-(3-(R)-N-aminotetrahidrofuranil)purina ribosida, principalmente CVT-510.
7. 7. El método según la reivindicación 6, caracterizado porque CVT-510 está presente en una cantidad de aproximadamente 0.0001-0.05 mg/kg.
8. 8. El método según la reivindicación 6, caracterizado porque el bloqueador beta está presente en una cantidad desde aproximadamente 0.01 a 200 mg/kg.
9. 9. El método según la reivindicación 8, caracterizado porque el bloqueador beta es esmolol.
10. 10. El método según la reivindicación 9, caracterizado porque CVT-510 está presente en una cantidad de aproximadamente 0.0005-0.020 mg/kg y esmolol está presente en una cantidad de aproximadamente 0.1 a 10 mg/kg.
11. 11. El método según la reivindicación 1, caracterizado porque el agonista del receptor de adenosina Ai es un compuesto de la Fórmula II: Fórmula II en donde: R1 es alquilo opcionalmente substituido, cicloalquilo opcionalmente substituido, arilo opcionalmente substituido, o heteroarilo opcionalmente substituido; R2 es hidrógeno, halo, trifluorometilo, acilo opcionalmente substituido, o ciano: R3 es alquilo opcionalmente substituido, cicloalq uilo opcionalmente substituido, arilo opcionalmente substituido; heteroarilo opcionalmente substituido, o heterociclilo opcionalmente substituido, R4 y R5 son independientemente hidrógeno o acilo opcionalmente substituido; y X y Y son independientemente un enlace covalente o alquileno opcionalmente substituido.
12. 12. El método según la reivindicación 1 1 , caracterizado porque el compuesto de la Fórmula II se administra junto con una dosis m ínima terapéuticamente efectiva de un bloqueador beta.
13. 13. El método según la reivindicación 12, caracterizado porque el bloqueador beta es atenolol, esmolol, sotalol o propranolol.
14. 14. El método según la reivindicación 13, caracterizado porque R1 es (R)-2-hidroxiciclopentilo, X y Y son enlaces covalentes, R2, R3 y R4 son hidrógeno, y R5 es 2-fluorofenil, principalmente 2-{6-[((1 R,2R)-2-hidroxiciclopentil)amino]purin-9-il} (4S,5S,3R)-5-[(2-fluorofeniltio)metil]oxolano-3,4-diol (CVT-3619).
15. 15. El método según la reivindicación 14, caracterizado porque CVT-3619 está presente en una cantidad de aproximadamente 0.1 a 200 mg/kg.
16. 16. El método según la reivindicación 14, caracterizado porque el bloqueador beta está presente en una cantidad de aproximadamente 0.01 a 100 mg/kg.
17. 17. El método según la reivindicación 16, caracterizado porque el bloqueador beta es esmolol.
18. 18. El método según la reivindicación 17, caracterizado porque CVT-3619 está presente en una cantidad de aproximadamente 0.5 a 50 mg/kg y esmolol está presente en una cantidad de aproximadamente 0.1 a 10 mg/kg.
19. 19. Una composición farmacéutica que comprende una dosis mínima terapéuticamente efectiva de un agonista del receptor de adenosina Ai y una dosis mínima terapéuticamente efectiva de un bloqueador beta, y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
20. 20. La composición farmacéutica según la reivindicación 19, caracterizada porque el agonista del receptor de adenosina ?t es un compuesto del compuesto de la Fórmula I: Fórmula I en donde R, es un grupo heterocíclico opcionalmente substituido.
21. 21. La composición farmacéutica según la reivindicación 20, caracterizada porque el compuesto de la Fórmula I se administra junto con una dosis mínima terapéuticamente efectiva de un bloqueador beta.
22. 22. La composición farmacéutica según la reivindicación 21 , caracterizada porque la Fórmula I R1 es 3-tetrahidrofuranilo, 3-tetrahidrotiofuranilo, 4-piraniIo o 4-tiopiranilo.
23. 23. La composición farmacéutica según la reivindicación 22, caracterizada porque el bloqueador beta es atenolol, esmolo, sotalol o propranolol.
24. 24. La composición farmacéutica según la reivindicación 23, caracterizada porque el compuesto de la Fórmula I R1 es 6-(3-(R)-N-aminotetrahidrofuranil)purina ribosida, principalmente CVT-510.
25. 25. La composición farmacéutica según la reivindicación 24, caracterizada porque CVT-510 está presente en una cantidad de aproximadamente 0.0001-0.05 mg/kg.
26. 26. La composición farmacéutica según la reivindicación 24, caracterizada porque el bloqueador beta está presente en una cantidad desde aproximadamente 0.01 a 100 mg/kg.
27. 27. La composición farmacéutica según la reivindicación 26, caracterizada porque el bloqueador beta es esmolol.
28. 28. La composición farmacéutica según la reivindicación 27, caracterizada porque CVT-510 está presente en una cantidad de aproximadamente 0.0005-0.020 mg/kg y esmolol está presente en una cantidad de aproximadamente 0.1 a 10 mg/kg.
29. 29. La composición farmacéutica según la reivindicación 19, caracterizada porque el agonista del receptor de adenosina ?? es un compuesto de la Fórmula I I Fórmula I I en donde: R1 es alquilo opcionalmente substituido, cicloalquilo opcionalmente substituido, arilo opcionalmente substituido, o heteroarilo opcionalmente substituido; R2 es hidrógeno, halo, trifluorometilo, acilo opcionalmente substituido, o ciano: R3 es alquilo opcionalmente substituido, cicloalquilo opcionalmente substituido, arilo opcionalmente substituido; heteroarilo opcionalmente substituido, o heterociclilo opcionalmente substituido, R4 y R5 son independientemente hidrógeno o acilo opcionalmente substituido; y X y Y son independientemente un enlace covalente o alquileno opcionalmente substituido.
30. 30. La composición farmacéutica según la reivindicación 29, caracterizada porque el compuesto de la Fórmula I I se administra junto con una dosis mínima terapéuticamente efectiva de un bloqueador beta.
31. 31 . La composición farmacéutica según la reivindicación 30, caracterizada porque el bloqueador beta es atenolol, esmolol, sotalol o propranolol.
32. 32. La composición farmacéutica según la reivindicación 31 , caracterizada porque R1 es (R)-2-hidroxiciclopentilo, X y Y son enlaces covalentes, R2, R3 y R4 son hidrógeno, y R5 es 2-fluorofenil, principalmente 2-{6-[((1 R,2R)-2-hidroxiciclopentil)amino]purin-9-il} (4S,5S,3R)-5-[(2-fluorofeniltio)metil]oxolano-3,4-diol (CVT-3619).
33. 33. La composición fa rmacéutica seg ún la reivindicación 32, caracterizada porque CVT-361 9 está presente en una cantidad de aproximadamente 0.1 a 200 mg/kg.
34. 34. La composición farmacéutica según la reivindicación 32, caracterizada porque el bloqueador beta está presente en una cantidad de aproximadamente 0.01 a 100 mg/kg.
35. 35. La composición farmacéutica según la reivindicación 34, caracterizada porque el bloqueador beta es esmolol.
36. 36. La composición farmacéutica según la reivindicación 35, caracterizada porque CVT-3619 está presente en una cantidad de aproximadamente 0.5 a 50 mg/kg y esmolol está presente en una cantidad de aproximadamente 0.1 a 10 mg/kg.