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CN113082020A - 一种腺苷受体激动剂的增强剂及其应用 - Google Patents

一种腺苷受体激动剂的增强剂及其应用 Download PDF

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CN113082020A
CN113082020A CN202110379024.2A CN202110379024A CN113082020A CN 113082020 A CN113082020 A CN 113082020A CN 202110379024 A CN202110379024 A CN 202110379024A CN 113082020 A CN113082020 A CN 113082020A
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CN
China
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adenosine
receptor agonist
syndrome
disease
ccpa
Prior art date
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Application number
CN202110379024.2A
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郭栋
陈文兵
傅柯荃
袁昊星
任莹
刘宏丽
王一男
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Xuzhou Medical University
Original Assignee
Xuzhou Medical University
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Publication date
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Abstract

本发明公开了一种腺苷受体激动剂的增强剂及其应用，具体的涉及增强剂为PD81,723，PD81,723可增强腺苷受体激动剂的抗脂解作用，降低P‑HSL/HSL和游离脂肪酸的水平。本发明同时公开了PD81,723，和/或腺苷受体激动剂在制备治疗综合征、障碍或疾病的药物中的应用。

Description

一种腺苷受体激动剂的增强剂及其应用
技术领域
本发明属于生物医药领域，涉及包含一种腺苷受体激动剂的增强剂及其应用。
背景技术
代谢综合征(Metabolic syndrome)是指人体的蛋白质、脂肪、碳水化合物等物质发生代谢紊乱的病理状态，是生理代谢层面的心血管危险因子聚集的现象，其中包括高血压、血脂异常、糖尿病、肥胖以及高尿酸等不正常因素(Beltrán-Sánchez H,Harhay M O,Harhay M M,et al.Prevalence and trends of metabolic syndrome in the adult USpopulation,1999–2010[J].Journal of the American College of Cardiology,2013,62(8):697-703)。胰岛素抵抗是2型糖尿病发生发展的关键因素(Roberts C K,Hevener A L,Barnard R J.Metabolic syndrome and insulin resistance:underlying causes andmodification by exercise training[J].Comprehensive physiology,2013,3(1):1-58)，而血液中游离脂肪酸(Free fatty acids，FFAs)水平的异常升高与胰岛素抵抗有着密切关系(Delarue J,Magnan C.Free fatty acids and insulin resistance[J].CurrentOpinion in Clinical Nutrition&Metabolic Care,2007,10(2):142-148.)，因此血液中FFAs水平与代谢综合征密不可分。首先FFAs的异常升高干扰胰岛素在脂肪细胞中正常信号转导，影响其抗脂解抑制活性，而且过高的FFAs会异位沉积于身体多个部位并降低外周组织器官对胰岛素的敏感性，从而造成外周组织对葡萄糖的吸收减少和肝葡萄糖增多，诱发外周胰岛素分泌功能障碍和胰岛素抵抗。有代谢综合征的人，其罹患心血管疾病、脑血管疾病及肾脏疾病的危险比没有代谢综合征的人高，因此代谢综合征的预防与治疗，目前是临床医学及基础研究引起极大关注的主题。降低血清中FFAs的水平，进而改善机体的胰岛素抵抗状态，对代谢综合征的治疗具有重要意义。
人体中脂肪细胞在能量代谢中发挥重要作用，细胞内甘油三酯(Triglycerides)通过水解转化为甘油和FFAs，对维持体内糖脂代谢平衡十分关键，而脂解作用失调可能导致血液中FFAs水平升高和甘油三酯储存受到影响(Li X,Sun K.Regulation of lipolysisin adipose tissue and clinical significance[J].Neural Regulation ofMetabolism,2018:199-210)。腺苷受体(Adenosine receptor)属于G蛋白偶联受体(GPCRs)家族，目前已发现四种亚型：A1、A2A、A2B以及A3，其中A1受体在脂肪细胞上有较高水平的表达(Eleazu C,Charles A,Eleazu K,et al.Free fatty acid receptor 1as a noveltherapeutic target for type 2diabetes mellitus-current status[J].Chemico-biological interactions,2018,289:32-39)。腺苷A1受体被激活后，能够通过经典cAMP/PKA通路产生抗脂解作用(Yabuuchi K,Kuroiwa M,Shuto T,et al.Role of adenosine A1receptors in the modulation of dopamine D1 and adenosine A2A receptorsignaling in the neostriatum[J].Neuroscience,2006,141(1):19-25)：激活G蛋白偶联受体介导的Gi蛋白，然后抑制腺苷酸环化酶(Adenylate cyclase,AC)活化，从而ATP转化被抑制造成cAMP减少，cAMP减少会抑制下游信号通路中蛋白激酶A(Protein kinase A，PKA)活化，进而抑制脂解限速酶激素敏感性脂肪酶(Hormone-sensitive triglyceridelipase，HSL)的磷酸化，最终导致脂滴中甘油三酯分解被抑制，降低血液中FFAs的水平。选择性激动或增强腺苷A1受体，通过微调脂肪细胞的脂解过程可能对代谢类疾病的预防及治疗提供新的治疗方向。
发明内容
为了弥补现有技术的不足，本发明的目的之一在于提供一种增强腺苷受体激动剂作用效果的方法。
本发明的目的之二在于提供一种增强腺苷受体激动剂的增强剂及其应用。
本发明的目的之三在于提供一种治疗综合征、障碍或疾病的药物和方法。
本发明的目的之四在于提供增强腺苷受体激动剂的增强剂在治疗综合征、障碍或疾病中的应用。
为了实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
本发明的第一方面提供了PD81,723作为增强剂在增强腺苷受体激动剂作用效果中的应用。
进一步，所述腺苷受体激动剂为腺苷A1受体激动剂。
进一步，所述腺苷A1受体激动剂包括CCPA、Capadenoson。
进一步，所述腺苷A1受体激动剂为CCPA。
进一步，腺苷受体激动剂作用为抗脂解的作用。
进一步，所述作用为抑制cAMP的作用。
进一步，所述作用为抑制p-HSL/HSL。
进一步，所述作用为抑制游离脂肪酸的水平。
本发明的第二方面提供了如下任一所述的方法：
1)一种增强腺苷受体激动剂作用效果的方法，包括施用有效量的PD81,723；
2)一种抑制HSL磷酸化的方法，包括施用有效量的PD81,723和腺苷受体激动剂；
3)一种抑制游离脂肪酸的方法，包括施用有效量的PD81,723和腺苷受体激动剂；
4)一种抑制cAMP的方法，包括施用有效量的PD81,723和腺苷受体激动剂。
进一步，所述腺苷受体激动剂为腺苷A1受体激动剂。
进一步，所述腺苷A1受体激动剂包括CCPA、Capadenoson。
进一步，所述腺苷A1受体激动剂为CCPA。
本发明中，所述方法可以用于研究和其他非治疗目的。
本发明的第三方面提供了PD81,723在制备用于治疗综合征、障碍或疾病的药物中的应用，所述药物包含PD81,723和任选的药学可接受载剂，其中该治疗包括与包含腺苷受体激动剂的组合物组合施用该药物。
进一步，所述腺苷受体激动剂为腺苷A1受体激动剂。
进一步，所述腺苷A1受体激动剂包括CCPA、Capadenoson。
进一步，所述腺苷A1受体激动剂为CCPA。
进一步，所述综合征、障碍或疾病选自：肥胖症、2型糖尿病、代谢综合征、胰岛素抵抗和血脂异常。
进一步，所述综合征、障碍或疾病为2型糖尿病。
进一步，所述综合征、障碍或疾病为代谢综合征。
本发明的第四方面提供了PD81,723在制备用于治疗综合征、障碍或疾病的药物中的应用，所述药物包含PD81,723和腺苷受体激动剂。
进一步，所述药物还包含药学上可接受的载体。
进一步，所述腺苷受体激动剂为腺苷A1受体激动剂。
进一步，所述腺苷A1受体激动剂包括CCPA、Capadenoson。
进一步，所述腺苷A1受体激动剂为CCPA。
进一步，所述综合征、障碍或疾病选自：肥胖症、2型糖尿病、代谢综合征、胰岛素抵抗和血脂异常。
本发明的第五方面提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含PD81,723和腺苷受体激动剂。
进一步，所述药物还包含药学上可接受的载体。
进一步，所述腺苷受体激动剂为腺苷A1受体激动剂。
进一步，所述腺苷A1受体激动剂包括CCPA、Capadenoson。
进一步，所述腺苷A1受体激动剂为CCPA。
进一步，所述药物组合物剂型包括液体剂型、半固体剂型、固体剂型、气雾剂型。
本发明的第六方面提供了一种试剂盒，所述试剂盒包括包含PD81,723和任选的药学可接受载剂的药物，和包含说明书的包装插页，该说明书关于与包含腺苷受体激动剂和任选的药学可接受载剂的组合物组合施用该药物用于在个体中治疗治疗综合征、障碍或疾病。
进一步，所述腺苷受体激动剂为腺苷A1受体激动剂。
进一步，所述腺苷A1受体激动剂包括CCPA、Capadenoson。
进一步，所述腺苷A1受体激动剂为CCPA。
进一步，所述综合征、障碍或疾病选自：肥胖症、2型糖尿病、代谢综合征、胰岛素抵抗和血脂异常。
本发明的第七方面提供了一种试剂盒，其包括包含PD81,723和任选的药学可接受载剂的第一药物，和包含腺苷受体激动剂和任选的药学可接受载剂的第二药物，其中该试剂盒进一步包含说明书的包装插页，该说明书关于施用该第一药物和该第二药物用于在个体中治疗综合征、障碍或疾病。
进一步，所述腺苷受体激动剂为腺苷A1受体激动剂。
进一步，所述腺苷A1受体激动剂包括CCPA、Capadenoson。
进一步，所述腺苷A1受体激动剂为CCPA。
进一步，所述综合征、障碍或疾病选自：肥胖症、2型糖尿病、代谢综合征、胰岛素抵抗和血脂异常。
本发明第八方面提供了如下任一项所述的应用：
1)本发明第五方面所述的药物组合物在制备治疗综合征、障碍或疾病的产品中的应用；
2)本发明第六方面所述的试剂盒在制备治疗综合征、障碍或疾病的产品中的应用；
3)本发明第七方面所述的试剂盒在制备治疗综合征、障碍或疾病的产品中的应用。
进一步，所述综合征、障碍或疾病选自：肥胖症、2型糖尿病、代谢综合征、胰岛素抵抗和血脂异常。
进一步，所述综合征、障碍或疾病为2型糖尿病。
进一步，所述综合征、障碍或疾病为代谢综合征。
附图说明
图1是腺苷A1受体激动剂的cAMP量效曲线图；其中，图A:CCPA；图B:Capadenoson；图C:CCPA+10μM PD81,723。
图2是腺苷A1受体激动剂CCPA对HSL磷酸化水平的调控图；其中，图A：免疫印迹图；图B：p-HSL/HSL水平统计图。
图3是腺苷A1受体激动剂CCPA的抗脂解作用图。
图4是腺苷A1受体激动剂CCPA在大鼠体内的抗脂解作用图。
图5是腺苷A1受体激动剂CCPA在脂肪细胞上的抗脂解作用图；其中，图A：荧光染色图；图B：p-HSL占比图；图C：脂滴占比图。
具体实施方式
除非另有定义，否则本文使用的所有技术和科学术语的含义与本发明所属领域的普通技术人员通常所理解的含义相同。否则，本文所用的某些术语具有本说明书中所述的含义。
除非另有说明，否则任何数值，例如本文所述的浓度或浓度范围，应理解为在所有情况下均由术语“约”修饰。因此，数值通常包括所述值±10％。例如，1mg/mL的浓度包括0.9mg/mL至1.1mg/mL。同样，1％至10％(w/v)的浓度范围包括0.9％(w/v)至11％(w/v)。除非上下文另有明确表示，如本文所用，使用的数值范围明确地包括所有可能的子范围、该范围内的所有单个数值，包括此类范围内的整数和该范围内的分数。
除非另有说明，否则在一系列元素之前的术语“至少”应理解为指代系列中的每个元素。本领域的技术人员将会认识到、或仅使用常规实验就能够确定本文所述发明的具体实施方案的多种等同物。此类等同物旨在由本发明所涵盖
如本文所用，术语“包含”、“包括”、“具有”或“含有”或其任何其他变型应被理解为是指包括指定的整数或整数组，但不排除任何其他整数或整数组，并且是非排他性的或开放式的。例如，包含元素列表的组合物、混合物、过程、方法、制品或设备不一定仅限于那些元素，而是可以包括这些组合物、混合物、过程、方法、制品或设备未明确列出或固有的其他元素。此外，除非明确地指明相反，否则“或”是指包括性的“或”而不是排他性的“或”。例如，条件A或B由以下任一项满足：A为真(或存在)而B为假(或不存在)，A为假(或不存在)而B为真(或存在)，以及A 和B均为真(或存在)。
还应当理解，当提及优选发明的部件的尺寸或特性时，本文使用的“约”、“大约”、“大致”、“基本上”和类似的术语表示所描述的尺寸/特性不是严格的边界或参数，并且不排除在功能上相同或相似的微小变化，如本领域普通技术人员所理解的。至少，包括数值参数的这种参考将包括使用本领域已接受的数学和工业原理(例如，舍入、测量或其他系统误差、制造公差等)的变化，不会改变最低有效数字。
药物/药物组合物
如本文所用，术语“载体”是指任何赋形剂、稀释剂、填充剂、盐、缓冲剂、稳定剂、增溶剂、油、类脂、含脂质囊泡、微球体、脂质体包囊、或本领域公知的用于药物制剂的其他材料。应当理解，载体、赋形剂或稀释剂的特征将取决于具体应用的施用途径。如本文所用，术语“药学上可接受的载体”是指不干扰根据本发明的组合物的效果或根据本发明的组合物的生物活性的非毒性材料。根据本公开，根据具体实施方案，适用于抗体药物组合物的任何药学上可接受的载体均可用于本发明。
在本发明中使用的药学上可接受的酸式盐/阴离子盐包括且不限于乙酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、酒石酸氢盐、溴化物、依地酸钙、樟脑磺酸盐、碳酸盐、氯化物、柠檬酸盐、二盐酸盐、依地酸盐、乙二磺酸盐、依托酸盐、乙磺酸盐、延胡索酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、对羟乙酰氨基苯胂酸盐、己基间苯二酚盐、海巴明、氢溴酸盐、盐酸盐、羟萘酸盐、碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基溴化物、甲基硝酸盐、甲基硫酸盐、粘液酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、双羟萘酸盐、泛酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、聚半乳糖醛酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、次乙酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、鞣酸盐、酒石酸盐、茶氯酸盐、甲苯磺酸盐和三乙碘化物。有机酸或无机酸还包括其不限于氢碘酸、过氯酸、硫酸、磷酸、丙酸、乙醇酸、甲磺酸、羟基乙磺酸、草酸、2-萘磺酸、对甲苯磺酸、环己烷氨基磺酸、糖精酸或三氟乙酸。
药学上可接受的碱盐/阳离子盐包括不限于铝、2-氨基-2-羟甲基-丙烷-1,3-二醇(也已知为三(羟甲基)氨基甲烷、氨基丁三醇或“TRIS”)、氨、苄星青霉素、叔丁胺、氯普鲁卡因、胆碱、环己胺、二乙醇胺、乙二胺、锂、L-赖氨酸、镁、葡甲胺、N-甲基-D-葡糖胺、哌啶、钾、普鲁卡因、奎宁、钠、三乙醇胺或锌。
用药学上可接受的载体配制药物活性成分是本领域已知的，例如Remington：《药学的科学和实践》(The Science and Practice of Pharmacy)(例如第21版(2005年)，以及任何以后的版本)。附加成分的非限制性示例包括：缓冲剂、稀释剂、溶剂、张度调节剂、防腐剂、稳定剂和螯合剂。一种或多种药学上可接受的载体可用于配制本发明的药物组合物。
在本发明的一个实施方案中，药物组合物为液体制剂。液体制剂的一个优选示例为水性制剂，即包含水的制剂。液体制剂可包含溶液、悬浮液、乳液、微乳液、凝胶等等。水性制剂通常包含至少50％w/w的水，或至少60％w/w、70％w/w、75％w/w、80％w/w、85％w/w、90％w/w或至少95％w/w的水。
在一个实施方案中，可将药物组合物配制为可注射的，其可例如经由注射装置(例如，注射器或输液泵)注射。注射可例如皮下、肌内、腹膜内或静脉内递送。
在另一个实施方案中，药物组合物为固体制剂，例如冷冻干燥或喷雾干燥的组合物，其可按原样使用，或在使用前由医师或患者添加溶剂和/或稀释剂。固体剂型可包括片剂，诸如压片和/或包衣片，以及胶囊剂(例如硬明胶胶囊或软明胶胶囊)。药物组合物也可为例如用于重构的小药囊、糖衣丸、粉末、颗粒剂、锭剂或粉末的形式。
剂型可为速释型，在这种情况下它们可包含水可溶或水可分散的载体，或者它们可被延迟释放、缓释或改变释放，在这种情况下它们可包含在胃肠道中调节剂型的溶解速率的水不溶的聚合物。
在其他实施方案中，药物组合物可在鼻内、颊内或舌下递送。
水性制剂中的pH可介于pH 3和pH 10之间。在本发明的一个实施方案中，制剂的pH为约7.0至约9.5。在本发明的另一个实施方案中，制剂的pH为约3.0至约7.0。
在本发明的一个实施方案中，药物组合物包含缓冲剂。缓冲剂的非限制性示例包括：精氨酸、天冬氨酸、二羟乙基甘氨酸、柠檬酸盐、磷酸氢二钠、富马酸、甘氨酸、双甘氨肽、组氨酸、赖氨酸、马来酸、苹果酸、乙酸钠、碳酸钠、磷酸二氢钠、磷酸钠、琥珀酸盐、酒石酸、三嗪和三(羟甲基)氨基甲烷、以及它们的混合物。
在本发明的一个实施方案中，药物组合物包含防腐剂。防腐剂剂的非限制性示例包括：苄索氯铵、苯甲酸、苄醇、溴代硝基丙二醇、4-羟基苯甲酸丁酯、氯丁醇、氯甲酚、氯己啶、氯苯甘油醚、邻甲酚、间甲酚、对甲酚、4-羟基苯甲酸乙酯、咪脲、4-羟基苯甲酸甲酯、苯酚、2-苯氧基乙醇、2-苯基乙醇、4-羟基苯甲酸丙酯、脱氢乙酸钠、硫柳汞以及它们的混合物。
在本发明的另一个实施方案中，药物组合物包含等渗剂。该实施方案的非限制性示例包括盐(诸如氯化钠)、氨基酸(诸如甘氨酸、组氨酸、精氨酸、赖氨酸、异亮氨酸、天冬氨酸、色氨酸和苏氨酸)、糖醇(诸如甘油、1,2-丙二醇、丙二醇)、1,3-丙二醇和1,3-丁二醇)、聚乙二醇(例如，PEG400)以及它们的混合物。等渗剂的另一个示例包括糖。糖的非限制性示例可以是单糖、二糖或多糖，或水溶性葡聚糖，包括例如果糖、葡萄糖、甘露糖、山梨糖、木糖、麦芽糖、乳糖、蔗糖、海藻糖、葡聚糖、支链淀粉、糊精、环糊精、α和β-HPCD、可溶性淀粉、羟乙基淀粉和羧甲基纤维素钠。等渗剂的另一个示例是糖醇，其中术语“糖醇”被定义为具有至少一个-OH基团的C(4-8)烃。糖醇的非限制性示例包括甘露糖醇、山梨醇、肌醇、半乳糖醇、己六醇、木糖醇和阿拉伯糖醇。包含本段中列出的每种等渗剂的药物组合物构成本发明的可供选择的实施方案。
在本发明的一个实施方案中，药物组合物包含螯合剂。螯合剂的非限制性示例包括柠檬酸、天冬氨酸、乙二胺四乙酸(EDTA)的盐、以及它们的混合物。
在本发明的另一个实施方案中，药物组合物包含稳定剂。稳定剂的非限制性示例包括一种或多种聚集抑制剂、一种或多种氧化抑制剂、一种或多种表面活性剂和/或一种或多种蛋白酶抑制剂。
在本发明的另一个实施方案中，药物组合物包含稳定剂，其中所述稳定剂为羧基-/羟基纤维素及其衍生物(诸如HPC、HPC-SL、HPC-L和HPMC)、环糊精、2-甲基硫基乙醇、聚乙二醇(诸如PEG 3350)、聚乙烯醇(PVA)、聚乙烯基吡咯烷酮、盐(诸如氯化钠)、含硫的物质，诸如硫代甘油或巯基乙酸。
在本发明的另一个实施方案中，药物组合物包含一种或多种表面活性剂，优选一种表面活性剂、至少一种表面活性剂或两种不同的表面活性剂。术语“表面活性剂”是指任何由水溶性部分(亲水性)和脂溶性和部分(亲脂性)组成的分子或离子。例如，表面活性剂选自：阴离子表面活性剂、阳离子表面活性剂、非离子表面活性剂和/或两性离子表面活性剂。
对于本领域的技术人员还将显而易见的是，本发明的药物组合物的治疗有效剂量将根据期望的效果而变化。因此，本领域技术人员可容易地确定待施用的最佳剂量，并且最佳剂量将随所使用的具体化合物、给药方式、制剂强度和疾病状况的进展而变化。另外，与接受治疗的具体受治疗者相关的因素，包括受治疗者年龄、体重、饮食和给药时间，将导致需要将剂量调整至适当的治疗水平。
本发明的药物组合物可以通过能实现其预期目的的任何方式施用。示例包括通过肠胃外、皮下、静脉内、肌内、腹膜内、透皮、口腔或眼等途径给药。可通过口服途径给药。适用于肠胃外给药的制剂包括水溶性形式的活性缀合物(例如，水溶性盐)的水溶液、酸性溶液、碱性溶液、右旋糖水溶液、等渗碳水化合物溶液以及环糊精包合配合物。
本发明还涵盖一种制备药物组合物的方法，该方法包括将药学上可接受的载体与本发明化合物中的任一种混合。另外，本发明包括通过将一种或多种药学上可接受的载体与本发明化合物中的任一种混合而制备的药物组合物。
组合/联合治疗
本发明中别构调节剂与腺苷受体激动剂进行组合使用。组合可特别用于作用的协同改善。它们可通过将不同成分分开施用于患者或以多种成分存在于一种药物制剂中的组合产物的形式应用。当通过分开施用成分时，可以同时或依次进行。
适用于这种组合的其它物质尤其包括例如增强一种或多种活性物质相对于所提及的适应症之一的治疗效果和/或允许减少一种或多种活性物质的剂量的那些。
如本文所用的术语“协同”，是指至少两种物质，即如本文所限定的PD81,723和腺苷受体激动剂如CCPA 的这种效应：该效应大于把所施用的每种药物各自的效应简单相加所得的效应。该效应可以是例如减缓疾病或其症状的症状进展。可以如实例中所示计算协同效应。类似地，“协同有效量”是指获得协同效应所需要的量。
本发明组合的每种组分可以同时或依序以任意顺序施用。共同施用包括同时、依序、重叠、间隔、连续施用及其任何组合。
如本文所用的术语“药物组合”是指由一种以上活性成分组合(例如混合)产生的药物组合物并且包括活性成分的固定组合和自由组合。
术语“固定组合”意指活性成分，即i)PD81,723(呈游离形式或例如呈其药学上可接受的盐或缀合物)以及ii)腺苷受体激动剂(如CCPA)，两者都同时地以单个实体或剂量的形式施用于患者。
术语“自由组合”意指将如本文所定义的活性成分以不同的实体同时、并行或无特定时间限制地顺序地施用于患者，其中此类施用在患者体内提供了这两种化合物的治疗有效的水平。
如本文所用的术语“共同施用”或“组合施用”被限定为涵盖将所选择的活性成分施用于有需要的单个受试者(例如患者)，并且旨在包括其中药剂不必通过相同的施用途径施用或同时施用的治疗方案。
使用方法
本发明涉及在对其有需要的受试者中用于预防、治疗或改善腺苷受体相关的综合征、障碍或疾病的方法，所述方法包括向对其有需要的受试者施用有效量的任选地化合物、其衍生物或药学上可接受的盐，或本发明的药物组合物。
根据具体实施方案，疾病、障碍、或症状选自：肥胖症、I型或II型糖尿病、代谢综合征(即，综合征X)、胰岛素抵抗、葡萄糖耐量减低(例如，葡萄糖耐受不良)、高血糖、高胰岛素血症、高甘油三酯血症、由于先天性高胰岛素血症造成的血糖过低(CHI)、血脂异常、动脉粥样硬化、糖尿病型肾病、和其他心血管危险因素，诸如高血压和与非托管胆固醇和/或脂质水平相关的心血管危险因素、骨质疏松症、炎症、非酒精性脂肪性肝脏疾病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、肾脏疾病和/或湿疹。
根据具体实施方案，治疗有效量是指足以实现下列效应中的一者、两者、三者、四者、或更多者的治疗量：(i)减少或改善欲被治疗的疾病、障碍、或病症的严重程度或与其相关的症状；(ii)减少所治疗疾病、障碍或病症或与之相关的症状的持续时间；(iii)预防所治疗疾病、障碍或病症或与之相关的症状发展；(iv)引起所治疗疾病、障碍或病症或与之相关的症状消退；(v)防止所治疗疾病、障碍或病症或与之相关的症状发展或发作；(vi)防止所治疗疾病、障碍或病症或与之相关的症状复发；(vii)减少患有所治疗疾病、障碍或病症或与之相关的症状的受试者的住院治疗；(viii)减少患有所治疗疾病、障碍或病症或与之相关的症状的受试者的住院时间；(ix)提高患有所治疗疾病、障碍或病症或与之相关的症状的受试者的存活；(xi)抑制或减少受试者中所治疗疾病、障碍或病症或与之相关的症状；和/或(xii)增强或改善另一种疗法的预防或治疗效果。
治疗有效量或剂量可根据各种因素，诸如欲被治疗的疾病、障碍、或病症、给药方式、目标部位、受试者的生理状态(包括例如年龄、体重、健康)而变化，不论受试者是人或动物、给药的其他药物，以及是否为预防性或治疗性治疗。
如本文所用，术语“治疗”、“处理”和“疗法”均旨在意指与疾病、障碍、或病症有关的至少一种可测量物理参数的改善或逆转，其不一定是受试者中可识别的，但能够在受试者中识别。术语“处理”和“治疗”也可指导致消退，预防发展，或至少延缓疾病、障碍或病症发展。在一个具体实施方案中，“治疗”、“处理”和“疗法”是指减轻、预防发展或发作，或缩短与疾病、障碍或病症相关的一种或多种症状的持续时间。在一个特定实施方案中，“处理”和“治疗”是指防止疾病、障碍或病症的复发。在一个特定实施方案中，“处理”和“治疗”是指患有疾病、障碍或病症的受试者的存活提高。在一个特定实施方案中，“处理”和“治疗”是指受试者中疾病、障碍或病症的消除。
如本文所用，代谢综合征是指受试者具有任何以下的一种或多种：高血糖(例如，高空腹血糖)、高血压，胆固醇水平异常(例如，低HDL水平)、甘油三酯水平异常(例如，高甘油三酯)、大腰围(即，腰围)、腹部区域脂肪增加、胰岛素抵抗、葡萄糖耐受不良、C-反应蛋白水平升高(即，促炎症状态)和增加的血浆纤溶酶原激活物抑制剂-1和纤维蛋白原含量(即，血栓前状态)。
如本文所用，“受试者”是指任何动物，优选哺乳动物，最优选人。如本文所用，术语“哺乳动物”涵盖任何哺乳动物。哺乳动物的示例包括但不限于奶牛、马、绵羊、猪、猫、狗、小鼠、大鼠、兔子、豚鼠、猴子、人等，更进一步包括人，例如有肥胖症、I型或II型糖尿病、代谢综合征(即，综合征X)、胰岛素抵抗、葡萄糖耐量减低(例如，葡萄糖耐受不良)、高血糖、高胰岛素血症、高甘油三酯血症、由于先天性高胰岛素血症造成的血糖过低(CHI)、血脂异常、动脉粥样硬化、糖尿病型肾病、和其他心血管危险因素，诸如高血压和与非托管胆固醇和/或脂质水平相关的心血管危险因素、骨质疏松症、炎症、非酒精性脂肪性肝脏疾病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、肾脏疾病和/或湿疹的人。
下面结合附图和实施例对本发明作进一步详细的说明。以下实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。
实施例
1、细胞培养
1.1 CHOhA1R细胞培养
CHOhA1R细胞常规培养于配制好的DMEM/F-12细胞培养液中，在7％的CO2，37℃条件下，恒温培养。
1.2 3T3-L1细胞培养
3T3-L1细胞常规培养于配制好的DMEM HIGH GLUCOSE细胞培养液中，在5％的CO2，37℃条件下，恒温培养。
2、细胞铺板
当细胞贴壁密度达到80–90％时，对细胞进行细胞传代。弃去培养瓶中旧培养液，加入4mL PBS缓冲液清洗细胞2遍，以去除残留的培养液。加入1mL 0.25％的胰蛋白酶消化液，消化30s即可于显微镜下观察到细胞回缩变圆，立刻加入5mL的DMEM HIGH GLUCOSE细胞培养液终止细胞消化，用移液枪轻轻吹打细胞培养瓶细胞面，并将细胞悬液转移至15mL的离心管中，于1000rpm条件下，离心5min。弃去上清液，加入DMEM HIGH GLUCOSE细胞培养液轻轻吹打细胞使之成细胞混悬液，混匀。按照1/13的比例传至两块六孔板中，每孔加入1mL细胞稀释液，并补加1mL培养基，轻轻摇晃后，在5％的CO2，37℃条件下，恒温培养。
3、细胞诱导
当细胞贴壁密度达到90％以上时，更换六孔板中培养基，并计时36-48h(细胞汇集时间过短或导致诱导后细胞漂浮，过长会导致难以诱导)。36-48h后吸去六孔板中培养基，加入2mL PBS清洗细胞一次，吸净PBS后使用移液枪沿六孔板侧壁缓慢加入3T3-L1诱导液I，每48h更换一次诱导液I，共计诱导96h。96h后吸去六孔板中诱导液I，使用移液枪沿六孔板侧壁缓慢加入1mL PBS，轻轻摇晃清洗六孔板后吸去PBS，使用移液枪沿侧壁缓慢加入诱导液II，每48h—更换诱导液II，诱导液II给后可观察到脂肪细胞。
4、cAMP量效实验
检测梯度浓度腺苷A1受体激动剂CCPA(Abcam公司，货号：ab120434)和Capadenoson加减不同浓度别构调节剂PD81,723(TOCRIS公司，货号：1363)下CHOhA1R细胞内cAMP的变化趋势。
配制cAMP缓冲液，用cAMP缓冲液将腺苷A1受体激动剂CCPA和PD81,723稀释到目标浓度,将各个浓度激动剂与别构调节剂等体积混匀后取4μL于384孔板中待用。取出CHOhA1R细胞，用PBS缓冲液2mL清洗细胞2次，移除PBS缓冲液，加入1mL 0.25％的胰酶，消化细胞至脱离细胞瓶壁，加入4mL DMEM/F-12培养基(含10％FBS和1％双抗)终止消化，并用移液枪吹打细胞瓶壁，将细胞混匀后，用细胞计数仪测量细胞数量，并将细胞转移至离心管中，1000rpm离心5min。用cAMP缓冲液(含ADA，每10mL cAMP缓冲液中加入10μL ADA)将细胞稀释至1.2×106个/mL，各取5μL细胞液(即60K cells/well)加入384孔板中与激动剂混匀，在37℃细胞培养箱内孵育45min。45min后在各组中加入1μL 17μmol/L Forskolin(即终浓度为1.7μmol)，在37℃细胞培养箱中孵育45min，之后使用cAMP Gi Kit试剂盒检测。拆封试剂盒，按照说明书要求操作，绘制标准曲线：将标准品稀释成712nM、178nM、44.5nM、11.1nM、2.78nM、0.69nM、0.17nM和0nM，取5μL标准品加入384孔板中，将试剂盒中cAMP–Cryptate和Anti–cAMP–d2用试剂盒中的Lysis&Detection Buffer稀释4倍，各取5μL加入标准品和样品细胞悬液中，室温下反应1h，使用酶标仪在荧光值665nm和620nm处检测，绘制标准曲线并计算cAMP含量，处理分析数据。
5、3T3-L1成脂肪细胞给药及染色
5.1 3T3-L1成脂肪细胞再贴壁
实验前准备铺有盖玻片的十二孔板，细胞培养皿内加入75％乙醇，将盖玻片放入细胞培养皿内浸泡，放入超净台照射紫外。在超净台内，从细胞培养皿中夹出一片盖玻片，沥干酒精，放在酒精灯外焰上0.5cm左右处灼烧，等待酒精挥干后放入十二孔板中，依次操作。使用无菌PBS清洗带有盖玻片的十二孔板，吸去PBS。
取已经给诱导液6-13天的3T3-L1脂肪细胞，显微镜下观察细胞内大小脂滴明显而且聚集在细胞内部。在超净台内，使用移液器慢慢吸去培养瓶中旧培养液，沿侧壁缓慢加入2mL PBS缓冲液清洗细胞，以去除残留的培养液。加入1mL 0.25％的胰蛋白酶消化液，消化30s即可加入5mL的DMEM HIGH GLUCOSE细胞培养液终止细胞消化，用移液枪轻轻吹打孔板，并将细胞悬液转移至15mL的离心管中再次吹打均匀，于1000rpm条件下，离心3min。六孔板中一个孔的细胞按照1:12或1:24的比例传代到放有盖玻片的十二孔板中，稀释离心管中的细胞，铺板到十二孔板中。将铺板后的十二孔板放到细胞培养箱中，37℃，5％CO2条件下培养4个小时。
5.2 3T3-L1成脂肪细胞给药
配置目标浓度化合物，使用含有血清的DMEM HIGH GLUCOSE培养基稀释到终浓度，分组：1.Control组(DMSO)；2.CCPA组(10-9CCPA)；3.CCPA+PD81,723组(10-9CCPA+10μMPD81,723)。取出十二孔板，显微镜下观察3T3-L1成脂细胞基本稳定，大部分形态恢复正常。在超净台内用移液枪吸去十二孔板中培养基，加入2mL的PBS，清洗细胞，然后分组加入培养基稀释的化合物，放入细胞培养箱内孵育45min。45min后取出十二孔板，每孔中加入稀释后的Forskolin(终浓度为1.7μM)，轻轻摇晃十二孔板，然后放入细胞培养箱内继续孵育45min。
5.3 3T3-L1成脂肪细胞染色
提前配置0.1％Triton X-100(即每100mL PBS中加入100μL Triton X-100)，置于冰上。给药结束后取出十二孔板，室外操作，使用冰的PBS清洗三次，加入4％组织细胞固定液300–400μL/孔，固定细胞15min，使用PBS清洗三次，加入10％NGS(使用0.1％Triton X-100配置)封闭1-2h，然后使用p-HSL一抗孵育过夜(使用0.1％Triton X-100按照1:100稀释抗体，并加入3％NGS)。次日避光二抗孵育2h，然后PBS清洗三次。荧光化合物Bodipy按照1:8000-10000比例使用0.1％Triton X-100稀释，孵育10min后使用PBS清洗三次，然后使用DAPI染色剂染色2min，接着PBS清洗三次，封片并进行共聚焦拍照(制片处于避光条件下，可以4℃保存)。
6、FFA实验
6.1大鼠离体附睾脂肪细胞分离
将体重在300g左右并且年龄在半年以内的大鼠禁食一夜。配制脂肪组织细胞消化液。麻醉后断头处死大鼠，分离附睾周围脂肪组织，放入培养皿中。加入2mL KRH缓冲液，保持组织湿润。将脂肪组织剪碎，转移至50mL离心管中，加入2mL脂肪组织细胞消化液，将离心管放入37℃恒温水浴中振摇，消化组织40min左右。在离心管中加入25mL的KRH缓冲液，用0.25mm×0.25mm滤网封住离心管口，将组织混悬液过滤至15mL的离心管中，重复过滤3次。将过滤后所得的组织混悬液快速离心(400g，1min)，将上层白色脂肪细胞转移至另一个离心管中，用7mL左右的KRH缓冲液清洗2次，得到上层细胞液。将收集到的上层细胞液与KRH缓冲液按照2:3的比例稀释，即2mL的上层细胞液加入3mL的KRH缓冲液，并加入10μL ADA混匀，并得到脂肪细胞悬液。
6.2离体脂肪细胞给药及FFAs实验样本预处理
使用DMSO配置系列浓度化合物CCPA和PD81,723，然后使用KRH溶液进行最后稀释，并且控制DMSO含量在1％以下。取100μL稀释后的化合物加入EP管中待用，做好标记。取100μL脂肪细胞悬液加入含有100μL化合物混合液的EP管中轻微手动摇匀，并在37℃下孵育，每15min进行轻微手动摇匀，反应45min。45min后在每个EP管中加入Forskolin(终浓度为1.7μM，且控制DMSO含量低于1％)，轻微手动摇匀，并在37℃下孵育，每15min进行轻微手动摇匀，反应45min。待第二次45min反应结束后，将EP管转移至冰上，终止反应，400g下快速离心1min，得到细胞漂浮于缓冲液顶部，用移液枪移去下层溶液。加入500μL预冷PBS，轻微混匀后400g下快速离心1min，用移液枪移去下层PBS，尽量保留上层脂肪细胞。
每个EP管中加入200μL氯仿Triton X-100(1％TritonX-100每毫升氯仿)，将样品放在微孔板混匀仪上混匀，然后，放在冰上孵育10-20min。将EP管放入离心机中，在13000g下离心10min，用移液枪收集下层有机相(下层部分)150μL，转移至新的EP管中，并做好标记。把EP管放在50℃旋转挥发仪1-2h，真空条件下挥干。待有机溶剂挥干后在每个EP管里加入200μL游离脂肪酸反应缓冲液(Fatty Acid Assay Buffer)，做好标记，涡旋10min，样本溶液出现浑浊的现象，置于-20℃储存，使用时放于冰上。
6.3大鼠血清提取
将体重在300g左右并且年龄在半年以内的大鼠禁食一夜，次日提前2h放入实验环境中使其适应环境。气体麻醉大鼠后进行眼眶取血0.4mL左右，记作t＝0。分组对大鼠腹腔注射给药：1.Saline(只含有溶剂，即95％医用生理盐水+5％Tween-20)；2.1mg/kg CCPA；3.20μg/kg CCPA；4.20μg/kg CCPA+1mg/kg PD81,723。给药后立即计时，分别于10min、20min、40min、60min和90min进行大鼠眼眶取血。取得血样在室温下静置1h，然后使用4000rpm，15min进行高速离心，取上层血清，按照1:4加入FFA assay buffer，置于-20℃储存，使用时置于冰上。
6.4FFA试剂盒检测
准备标准曲线的标准液：
表1标准液
Figure BDA0003012099700000171
Figure BDA0003012099700000181
在96孔板中加入50μL处理后的样本(此处使用的是离体脂肪细胞给药样本和提取的血清样本，均已经使用FFA assay buffer稀释过)，之后每孔加入2μL ACS溶液，37℃孵育30min。根据样本数量N避光配置Reaction Buffer：
表2反应缓冲液
名称 用量(μL)
FFA assay buffer 44×N
Fatty acid probe 2×N
Enzyme mix 2×N
Enhancer 2×N
每孔加入50μL Reaction Buffer，避光37℃孵育30min后使用酶标仪在OD 570nm进行检测。绘制标准曲线并计算出样本中FFAs的含量。
7、Western Blot实验
7.1 PD81,723对p-HSL/HSL的调节作用
设立分组：1.Blank(即DMSO)；2.Control(即只加入1μM FSK)；3.CCPA[-9]+1μMFSK；4.CCPA[-9]+1uM FSK+10μM PD81,723。取脂肪细胞悬液，加入配置好的分组化合物，于37℃恒温孵育箱内孵育1h，每15min轻轻摇匀。反映结束后，将EP管转移至冰上终止反应，400g下快速离心1min，得到细胞漂浮于缓冲液顶部，用移液枪移去下层溶液。加入500μL预冷PBS，轻微混匀后400g下快速离心1min，用移液枪移去下层PBS，尽量保留上层脂肪细胞，然后进行蛋白提取。
7.2脂肪细胞提取蛋白
配置细胞裂解液：取930μL蛋白提取液中加入20μL蛋白酶抑制剂、20μL磷酸酶抑制剂、20μL EDTA和10μL PMSF，混匀后置冰上作为提取液备用。在脂肪细胞中，加入100μL提取液，在冰上反应30min，期间每隔5min进行涡旋一次。在4℃，10000g下离心5min，吸取下层90μL溶液转移至新的EP管中，并且在4℃，10000g下离心5min，吸取下层82μL溶液转移至新的EP管中，得到蛋白样品，放置在-20℃下保存。
7.3已提取蛋白样品的浓度测定
按BCA蛋白测定试剂盒，试剂A与试剂B以50：1的比例配制蛋白测定工作液。将试剂盒中的标准品按照说明书稀释成2000μg/mL、1500μg/mL、1000μg/mL、750μg/mL、500μg/mL、375μg/mL、250μg/mL、187.5μg/mL和125μg/mL的浓度梯度；将提取的蛋白样品与各浓度的标准品分别取1μL同时加入96孔板的各孔中，并在每孔中加入100μL蛋白测定工作液，于37℃孵育30min后在550nm的波长处测定吸光度值，绘制标准曲线并且计算出样品的蛋白浓度。
7.4使用免疫印迹法检测目的蛋白的表达
8、统计学处理
图像采用image J和Fiji软件进行处理和分析，得到数据后采用Prism8.2.1软件进行数据分析，数据以均数±标准误(Mean±SEM)表示，多组间比较采用单因素方差分析(one-way ANOVA)，P<0.05表示差异具有统计学差异。
9、结果
1)PD81,723增强腺苷A1受体激动剂CCPA对Forskolin诱导细胞cAMP的生成
在人源重组细胞CHOhA1R细胞中，在给予系列浓度腺苷A1受体激动剂CCPA的基础上，给予10μM别构调节剂PD81,723刺激，然后测定细胞中cAMP的含量，将数值进行归一化处理。结果如表3和图1所示，单独给药腺苷A1受体激动剂CCPA或者Capadenoson(黑色)均能够对cAMP产生抑制效果，且有浓度依赖性，而加入PD81,723后，激动剂的cAMP抑制效果被进一步放大。
表3 CCPA刺激CHOhA1R细胞内cAMP量效曲线的EMax和EC50
Figure BDA0003012099700000191
Figure BDA0003012099700000201
表4 Capadenoson刺激CHOhA1R细胞内cAMP量效曲线的EMax和EC50
Figure BDA0003012099700000202
2)PD81,723能够增强腺苷A1受体激动剂CCPA对脂肪分解关键酶p-HSL/HSL的抑制作用
在1μM Forskolin的基础上加入CCPA和别构调节剂PD81,723/T62，在37℃条件下共孵育60min，结果以DMSO组为100％进行归一化处理。结果如图2所示，以Forskolin为Control组进行对比，腺苷A1受体激动剂CCPA对脂解限速酶有明显的抑制作用(***P<0.001；n＝5)。然后以CCPA为对照组，在CCPA的基础上额外加入PD81,723，表现出更强的抑制作用(**P<0.01，*P<0.05；n＝5)。
3)PD81,72能够增强腺苷A1受体激动剂CCPA抗脂肪分解的作用效果
以CCPA在10-12浓度下脂肪细胞内的FFAs含量为100％，以各组在CCPA 10-7浓度下脂肪细胞内的FFAs含量为0％进行归一化处理。如图3和表4所示，腺苷A1受体激动剂CCPA对脂肪细胞内FFAs的产生存在量效依赖，随着CCPA浓度的升高，离体附睾脂肪细胞内FFAs的产生受到抑制作用越强。加入PD81,72能够增强这一抑制作用，其表现在曲线的EMax和EC50均随着PD81,72的加入降低。
表5 FFA量效曲线的EMax和EC50
Figure BDA0003012099700000211
4)PD81,72能够增强CCPA在大鼠血清中的抗脂解作用
以大鼠麻醉后t＝0时间点的血清中FFAs含量为100％进行归一化处理，如图4和表5所示，Control组(即只注射生理盐水)和只加入PD81,72组大鼠血清中FFAs含量稳定，加入CCPA后大鼠血清中FFAs先急剧下降后缓慢回升，在t＝10&20min时血清中FFAs含量最低，随着时间的推移，血清中FFAs水平逐渐恢复到接近正常水平。在CCPA的基础上加入PD81,723后，对比单独给药CCPA，其在t＝10&20min时抑制血清中FFAs的效果更为明显(**P<0.01，n＝6-10)，随后也逐渐恢复到接近正常水平。
表6大鼠在体给药检测不同时间点血清中FFA含量
Figure BDA0003012099700000212
5)PD81,72能够增强受体激动剂CCPA对3T3-L1脂肪细胞的抗脂解作用
结果如图5所示，仅给药1.7μM Forskolin刺激的3T3-L1脂肪细胞中大脂滴很少，微小脂滴较多且有远离大脂滴的趋势，p-HSL蛋白表达强且聚集在脂滴周围。对比Control组，CCPA给药刺激后产生了明显抗脂解效果，其表现为微小脂滴减少、大脂滴增多以及p-HSL占比减少(*P<0.05，n＝3-4)，p-HSL蛋白表达有所减弱且朝着背离脂滴方向移动。对比CCPA组，加入PD81,72能够显著增强CCPA的抗脂解效果，其表现为大脂滴增多且占比面积大，小脂滴围绕在大脂滴周围而且很少，p-HSL占比减少且表达很弱(***P<0.001，n＝3-4)。
上述实施例的说明只是用于理解本发明的方法及其核心思想。应当指出，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也将落入本发明权利要求的保护范围内。

Claims (10)

1.PD81,723作为增强剂在增强腺苷受体激动剂作用效果中的应用。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述腺苷受体激动剂为腺苷A1受体激动剂；
优选地，所述腺苷A1受体激动剂包括CCPA、Capadenoson；
优选地，所述腺苷A1受体激动剂为CCPA。
3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述作用为抗脂解的作用；
优选地，所述作用为抑制cAMP的作用；
优选地，所述作用为抑制P-HSL/HSL；
优选地，所述作用为抑制游离脂肪酸的水平。
4.如下任一项所述的方法：
1)一种增强腺苷受体激动剂作用效果的方法，包括施用有效量的PD81,723；
2)一种抑制HSL磷酸化的方法，包括施用有效量的PD81,723和腺苷受体激动剂；
3)一种抑制游离脂肪酸的方法，包括施用有效量的PD81,723和腺苷受体激动剂；
4)一种抑制cAMP的方法，包括施用有效量的PD81,723和腺苷受体激动剂；
优选地，所述腺苷受体激动剂为腺苷A1受体激动剂；
优选地，所述腺苷A1受体激动剂包括CCPA、Capadenoson；
优选地，所述腺苷A1受体激动剂为CCPA。
5.PD81,723在制备用于治疗综合征、障碍或疾病的药物中的应用，所述药物包含PD81,723和任选的药学可接受载剂，其中该治疗包括与包含腺苷受体激动剂的组合物组合施用该药物；
优选地，所述腺苷受体激动剂为腺苷A1受体激动剂；
优选地，所述腺苷A1受体激动剂包括CCPA、Capadenoson；
优选地，所述腺苷A1受体激动剂为CCPA；
优选地，所述综合征、障碍或疾病选自：肥胖症、2型糖尿病、代谢综合征、胰岛素抵抗和血脂异常；
优选地，所述综合征、障碍或疾病为2型糖尿病；
优选地，所述综合征、障碍或疾病为代谢综合征。
6.PD81,723在制备用于治疗综合征、障碍或疾病的药物中的应用，所述药物包含PD81,723和腺苷受体激动剂；
优选地，所述药物还包含药学上可接受的载体；
优选地，所述腺苷受体激动剂为腺苷A1受体激动剂；
优选地，所述腺苷A1受体激动剂包括CCPA、Capadenoson；
优选地，所述腺苷A1受体激动剂为CCPA；
优选地，所述综合征、障碍或疾病选自：肥胖症、2型糖尿病、代谢综合征、胰岛素抵抗和血脂异常。
7.一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包含PD81,723和腺苷受体激动剂；
优选地，所述药物还包含药学上可接受的载体；
优选地，所述腺苷受体激动剂为腺苷A1受体激动剂；
优选地，所述腺苷A1受体激动剂包括CCPA、Capadenoson；
优选地，所述腺苷A1受体激动剂为CCPA；
优选地，所述药物组合物剂型包括液体剂型、半固体剂型、固体剂型、气雾剂型。
8.一种试剂盒，其特征在于，所述试剂盒包括包含PD81,723和任选的药学可接受载剂的药物，和包含说明书的包装插页，该说明书关于与包含腺苷受体激动剂和任选的药学可接受载剂的组合物组合施用该药物用于在个体中治疗治疗综合征、障碍或疾病；
优选地，所述腺苷受体激动剂为腺苷A1受体激动剂；
优选地，所述腺苷A1受体激动剂包括CCPA、Capadenoson；
优选地，所述腺苷A1受体激动剂为CCPA；
优选地，所述综合征、障碍或疾病选自：肥胖症、2型糖尿病、代谢综合征、胰岛素抵抗和血脂异常。
9.一种试剂盒，其特征在于，所述试剂盒包括包含PD81,723和任选的药学可接受载剂的第一药物，和包含腺苷受体激动剂和任选的药学可接受载剂的第二药物，其中该试剂盒进一步包含说明书的包装插页，该说明书关于施用该第一药物和该第二药物用于在个体中治疗综合征、障碍或疾病；
优选地，所述腺苷受体激动剂为腺苷A1受体激动剂；
优选地，所述腺苷A1受体激动剂包括CCPA、Capadenoson；
优选地，所述腺苷A1受体激动剂为CCPA；
优选地，所述综合征、障碍或疾病选自：肥胖症、2型糖尿病、代谢综合征、胰岛素抵抗和血脂异常。
10.如下任一项所述的应用：
1)权利要求7所述的药物组合物在制备治疗综合征、障碍或疾病的产品中的应用；
2)权利要求8所述的试剂盒在制备治疗综合征、障碍或疾病的产品中的应用；
3)权利要求9所述的试剂盒在制备治疗综合征、障碍或疾病的产品中的应用；
优选地，所述综合征、障碍或疾病选自：肥胖症、2型糖尿病、代谢综合征、胰岛素抵抗和血脂异常；
优选地，所述综合征、障碍或疾病为2型糖尿病；
优选地，所述综合征、障碍或疾病为代谢综合征。
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