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CN1638737A - 丙哌凡林或其药学可接受盐的具有活性成分的延长释放的口服剂型 - Google Patents

丙哌凡林或其药学可接受盐的具有活性成分的延长释放的口服剂型 Download PDF

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Abstract

本发明涉及由适当控释配方制成的口服药物组合物，其含有丙哌凡林，或其一种或多种药物可接受盐且丙哌凡林的量在4－60mg内且该组合物表现出活性成分的延长释放。优选地，活性成分与任选一种或多种pKa值小于6.65的酸性物质的混合物具有控释包衣或者包埋在基质中并且后者任选地包衣有另外的控释层。

Description

丙哌凡林或其药学可接受盐的具有活性成分 的延长释放的口服剂型
本发明涉及新的丙哌凡林或其药学可接受盐的具有延长释放活性成分的口剂型。
丙哌凡林(propiverine)-其化学名称为：2，2-二苯基-2-(1-丙氧基)乙酸(1-甲基-哌啶-4-基)酯或其药学可接受盐通常已知用于膀胱区域的高张功能状态(过度活动膀胱)(参见DE 2937589)。
膀胱解痉药丙哌凡林作为抗胆碱能药，它通过阻断相应受体使胆碱能/毒蕈碱能有效的膀胱平滑肌肉系统不动。而且以增加效果的方式直接影响细胞的钙家族。
其盐酸盐形式的丙哌凡林在数种制剂中为快速释放口服剂型，例如Mictonorm，已经上市多年。目前所用的剂量，例如每天3次一片含15mg丙哌凡林盐酸盐的Mictonorm，分别造成相对严重的波动血药水平和反复的日峰值。由于丙哌凡林的抗胆碱能作用，典型的抗胆碱能副作用等和相应疾病不得不伴随快速增加的血药水平而被接受。因此这些副作用限制非改进的、快速释放剂型的可行单位剂量在10-20mg。
鉴于丙哌凡林的治疗活性血液水平，需要精确遵从摄取间隔，这就带来了问题，特别是对于老年患者来说，他们是患有膀胱高张功能状态的主要群体。
出于这样的原因希望减少每天的反复给药并且其全部已知效果在每天给药一次时具有相同或改进的治疗作用。
为了实现具有足够活性成分的延迟释放和在24小时间隔的治疗有效血液水平的适当口服剂型，人们不得不考虑此类制剂自然地在肠下部区域释放大部分的其所含活性成分。
从药代动力学观点看一般懂得，再吸收率基本上决定着暂时建成的血液水平并且再吸收的定量程度以及物质在生物中的半寿期决定了在剂量间隔的末期，即下次给药之前，是否可以维持有效的血液水平。因此在pH值不同的整个胃肠道区域内需要足够的再吸收率和足够程度的活性成分的再吸收作用。
弱碱性丙哌凡林按照一般教导具有pKa值7.35±0.1(水，25℃)，它以质子化形式时在胃内应相对难以再吸收，但作为碱，即弱碱中和形式，在肠道内应当相对好吸收。
然而，由于肠道的内表面覆盖有显微上一薄层的水，该再吸收碱的溶解度和亲脂性是除物质的酸碱性以外的决定性重要因素。
已知丙哌凡林盐酸盐的分布系数和溶解度依赖于pH值(经HPLC测定丙哌凡林在水相中的量)。
丙哌凡林盐酸盐的分布系数(1-辛醇/水，25℃)
pH                     K                            Log
                       [平均值，测量三次]           [K]
1.0                    22                           1.3
5.0                    13                           1.1
6.0                    227                          2.4
6.5                    884                          2.9
6.8                    6904                         3.8
7.0                    10346                        4.0
7.2                    15438                        4.2
7.5                    26068                        4.4
8.0                    52372                        4.7
丙哌凡林盐酸盐在水中的溶解度
pH                     温度                        溶解度
                       [℃]                        [g/l]
5.8                    24                          ＞200
5.8                    37                          368
6.0                    24                          209
7.0                    24                          1.2
7.2                    24                          1.1
丙哌凡林盐酸盐的这些物理化学性质不适于延迟(缓释)制剂的实现，因为在水相中只在酸性区域中产生足够的溶解度，而酸性区域对于质子化的丙哌凡林来说是不适宜的再吸收区域。然而，在更适宜再吸收的大于6.65的pH范围内，特别不溶和亲脂性的丙哌凡林碱沉淀出来。而且，从实践经验知道，在该碱开始沉淀时，少量的丙哌凡林盐酸盐包覆有不溶性丙哌凡林碱，并且停止进一步转变为相应碱。丙哌凡林盐酸盐的这种客观性质似乎表示12或24小时延效型制剂的实现不是非常有希望。由于上述这些原因，获得透皮体系的试验已经失败(Bio.Pharm.Bull.1995，18(7)，968-975)。
而且已知丙哌凡林在单加氧酶作用下显示异常强的首过效应成为不希望的丙哌凡林-N-氧化物，其使生物体紧张。具有永久带正电性季氮的丙哌凡林-N-氧化物在整个pH范围内与丙哌凡林相比非常易溶于水(在pH＝4.0-8.0下溶解度＞127至99g/l)，因此难以再吸收。
肠道内存在的单加氧酶氧化平衡中存在的丙哌凡林碱成为N-氧化物。随即丙哌凡林可以经过其水溶性N-氧化物排泄。丙哌凡林的这种药代动力学性质似乎使在肠道下部释放且分别具有治疗有效水平或生物等价的24小时延效型制剂的实现对于目前市场上的快速释放剂型来说不是非常有希望。
除丙哌凡林之外，叔胺羟丁宁和tolterodine在膀胱的高张功能状态治疗中是标准治疗药。对于已经上市的羟丁宁和tolterodine的快速释放剂型来说，作为主要药代动力学标准的半寿期只有2-3小时，然而丙哌凡林的半寿期是15小时。
通过数种盖伦技术，已经实现了羟丁宁(US 5912268，WO 9523593，WO9612477，WO 9637202)和tolterodine(WO 0012069，WO 0027369)的具有活性成分延迟释放的口服剂型。
在丙哌凡林的情况中，此类剂型似乎没有意义或者长半寿期甚至可能与治疗有效制剂的顺利实现相冲突。
对于弱碱性药物，具有活性成分延迟释放的口服剂型一般在现有技术中是单一单元制剂并且也是多单元制剂。
在控释单一单元形式中，例如骨架片、多层片、扩散片，通过例如酒石酸(Int.J.Pharm.1997，157，181-187)的方式或通过琥珀酸(Pharm.Ind.1991，53，686-690)的方式获得附加扩散控制。当咀嚼这种单片剂型时虽然是缓释但会突然释放高量的活性成分，这在高活性抗胆碱能药物的情形中对于医疗安全性来说是成问题的。
多单元剂型不存在这些缺陷并且据称也适用于弱碱性药物(Pharm.Ind.1989，51，98-101，540-543；Pharm.Ind.1991，53，69-73，595-600，778-785；Arzneim.Forsch./Drug Res.1998，48，540-604)。对于pH依赖性和在碱性区域难溶化合物的其他技术解决方法也存在，例如对于双嘧哒莫(EP 35262；EP 68191)和bromohexine(EP 69259)。
尽管丙哌凡林及其盐的物理化学和药代动力学性质似乎不利，本发明的一个目的是首次制备了该活性成分的具有延长释放的口服剂型，它不依赖于整个胃肠道的pH值，不依赖于胃和肠道蠕动的潜在障碍以及相对不依赖于患者的个体间和个体内差异，它在24小时内显示出恒定的血液水平，这在临床上与过度活动膀胱的治疗有关，并且同时减少副作用的比率。
本发明的目的的解决方案按照独立权利要求的特征。从属权利要求限定了优选实施方案。
按照优选实施方案，适宜地解决了该目的，其中实现了口服剂型，其含有治疗有效量的丙哌凡林和/或其药学可接受盐，相当于4mg-60mg丙哌凡林，并且其具有下列体外释放率-在750ml 0.1NCl中在第一个小时测定并且随后在750ml USP-缓冲液在pH＝5.8下利用欧洲药典(Ph.Eur.)篮式法在100rpm和37℃下测定：
0-20％             丙哌凡林，释放后          1小时
10-45％            丙哌凡林，释放后          3小时
30-60％            丙哌凡林，释放后          5小时
40-75％            丙哌凡林，释放后          7小时
50-80％            丙哌凡林，释放后          9小时
＞60％             丙哌凡林，释放后          12小时，
和特别优选
60-90％            丙哌凡林，释放后          12小时
结果证明临床相关血液水平与时间的延长期，与目前市售快速释放制剂的生物等效，减小的副作用比率和最终由于可以每天给药1次改进了患者的依从性。
首次克服了药物丙哌凡林的物理化学和药代动力学性质带来的缺陷和因其长半寿期产生的偏见，并且同时获得治疗进步。
优选的实施方案一般是，除了含有4-60mg丙哌凡林，优选9-45mg丙哌凡林或等效量的其药学可接受盐以外，并且选择性地含有具有小于6.65、优选1.8-6.5的pKa值的酸性物质，开且这两种组分被一种或多种缓释(控释)层包衣，包括在胃液中不溶在肠液中不溶的材料和/或在胃液中不溶但在肠液中可溶的材料，和/或包埋在控释基质中，其包括可溶胀或不溶材料并且其可以选择性地分别被在胃液中不溶和在肠液中可溶或不溶的材料包衣。
然而，本发明的口服剂型原则上也可以无需加入酸性物质就可实现。
除了活性剂以外，优选的本发明组合物含有至少一种pKa值小于6.65的药学可接受有机或无机酸，特别是可食用有机酸和多元酸的药学可接受盐，例如柠檬酸、酒石酸、琥珀酸、己二酸、抗坏血酸、富马酸、酒石酸氢钠或钾、柠檬酸二氢钠或钾、柠檬酸氢二钠或二钾等，或这些酸和盐的混合物，比率为2∶1-20∶1，优选3∶1-10∶1，是指一价酸性物质的总量与丙哌凡林或丙哌凡林盐之间的摩尔当量比。
在此加入酸不是用于pH控释作用，而是通过形成丙哌凡林和酸的“准离子对”来代替实现丙哌凡林及其盐的pH不依赖性溶解度，得到在整个肠道内充分释放，不依赖于存在的丙哌凡林盐的种类，例如强酸的盐，如盐酸盐。由于加入酸，分别避免了丙哌凡林的过饱和或浓药物水溶液，这些溶液会造成不溶性丙哌凡林碱在大于7的pH值下的即时沉淀。而且，由于其扩散压力，形成的离子对产生自缓释颗粒的最佳释放并为丙哌凡林对抗通过质子化的过强N-氧化作用提供了附加的“保护”，并且可以改善在可吸收游离丙哌凡林碱和难吸收质子化形式之间的生理自调节平衡的再吸收行为，其可以由本发明形式的药代动力学数据与快速释放市售剂型相比的小标准偏差看出。
所属领域技术人员一般了解释放改进体系中使用的pH依赖性或非pH依赖性缓释、成膜、成骨架材料商购自，例如：
-丙烯酸和/或甲基丙烯酸酯的聚合物和共聚物，如Eudragit，乙酸乙烯基酯和乙烯基吡咯烷酮的聚合物和共聚物，如KollidonVA 64
-纤维素醚和纤维素酯，如Methocel和Aquacoat和Tylose
-藻酸盐类，如Kelaci，Texamid
-黄原胶，如Keltrol，Rhodigel，其他多糖或改性多糖，如壳聚糖、瓜尔胶和阿拉伯胶
-聚乙烯醇类，如Mowiol
-乙酸邻苯二甲酸纤维素，如Aquateric
-一-、二-和三酸甘油酯，如Cutina
-蜡，如montaneglycolwax-HOECHST或树脂，如紫胶
-蛋白质和改性蛋白质
本发明的酸性辅剂与缓释包衣和/或缓释(控释)基质联合的使用允许制备所谓的多单元制剂以及所谓的单一单元制剂。
呈丸片形式的所谓多单元制剂是特别优选的实施方案。
按照本发明这些丸剂可具有0.1-2.5mm，优选0.6-1.5mm的粒度，并且可以填充到胶囊或小药囊中或者可以与制片辅剂一起压缩成片剂，由此这些球形颗粒可以以相同或不同的尺寸含在制剂中。
通过结合若干工艺步骤，直径为0.1-2.0mm、优选0.5-1.2mm的酸性物质的球形颗粒首先以已知方法制备，例如结晶柠檬酸、酒石酸等的颗粒，通过使用流化床法由辅剂(如乳糖)、溶解的酸(如柠檬酸)、粘合剂(如聚乙烯吡咯烷酮)和抗粘合剂(如滑石粉)组成的混悬液制备。
为了控制高水溶性可食用酸或其他酸性物质的溶解作用，本发明的外围酸核用漆膜包衣，例如在流化床中。
胃液不溶和pH依赖性肠液可溶膜的材料，例如EudragitS和Eudragit是公知的。同样地选择性加入粘合剂或增塑剂，如聚乙烯吡咯烷酮或柠檬酸三乙酯也是公知的。
无法预知在丙哌凡林或其盐的情形中这样的漆膜对于本发明形式非常有利。如果这种漆膜无法通过高扩散压力引起扩散作用且无阻碍可能导致不利的丙哌凡林快速释放，尽管含活性剂的颗粒被缓释，随后胃液对抗这些颗粒的缓释，并且可以由于酸储库的过早消耗引起进一步释放行为从而导致丙哌凡林的量明显降低(实施方案实施例7)。
在下面工艺步骤中丙哌凡林或其一种盐是以所需量按大体上已知的方式使用，例如在流化床中，并且在醇水混悬液中加入辅剂、胶粘剂和粘合剂和其他部分的上述酸或酸性物质。在预先用胶粘剂溶液喷雾缓释酸核芯之后，还可以使用微粉化活性剂并且加入或不加入微晶辅剂和粉末形式的上述酸或酸性物质。关于包衣酸核芯中存在的酸，加入部分的相同或不同的酸是可取的，由此通过缓冲渗透过后面缓释包衣的肠液来得到初始溶解/释放。
对于具有受到控制直至其结束的延迟释放的本发明组合物，它适宜在下面工艺步骤中包衣负载有活性剂的缓释酸核芯，包衣采用一种或多种缓释(控释)单独包衣或者是混合物，并且进一步加入或不加入粘合剂或辅剂。
本发明所用的胃液不溶性、pH依赖性肠液不溶性材料具有不同的高渗透性和胃液不溶性、pH依赖性肠液可溶材料均可商购，例如分别是EudragitRS，EudragitRL和EudragitS或EudragitL。
各组分如相应混合物的组分的最佳用量依赖于若干因素，如预期的缓释效果，具有其特定溶解度和渗透性的各缓释组分的种类，和酸性物质与活性剂丙哌凡林的比例。这些参数完全彼此独立地变化并且对于丙哌凡林的控制和持续、延长释放非常重要。
利用涉及发现体内/体外联系的艰难体外和体内试验，可以解决这些问题。对于体内/体外关系，发现可以制备任何组成的本发明的丙哌凡林的剂型，在体内试验中没有临床困难，这是通过体外释放参数的简单测定。如果测定的释放值相当于所述释放范围，该剂型是临床上适应的。
令人惊奇地发现，适宜的是在丙哌凡林的情况中喷雾在含活性剂酸核芯上的缓释包衣不溶于胃肠道的再吸收部分，只要事实上全部活性剂以时间控释方式、以其酸离子对的形式扩散。可取地，这种包衣应保留核芯中存在的酸，只要彻底实现丙哌凡林酸离子对的形成。如果包衣渗透性溶解或如果它泄漏过多，总是存在大大过量的胃液，渗透到颗粒的内部且中和其中存在的酸。所以，由于丙哌凡林在胃液pH范围内的低溶解度，实际上没有活性剂可以溶解并由颗粒扩散。颗粒内部存在的酸降低渗透肠液的pH值，并且随后形成相应的离子对。此后内部形成的丙哌凡林酸离子对的溶液扩散透过膜进入肠道。虽然不利的pH条件再次占优势，显然出现过饱和现象，确保本身难溶活性剂的充分再吸收。自然地，颗粒中存在的酸在释放过程中进一步减少，实际上应当出现丙哌凡林的扩散量或释放的强烈减少。为了避免后者，缓释包衣控制释放率应优选是在胃液中“部分可溶”。术语“部分可溶”理解为是分别指某种渗透性或者抗扩散力。而且，该缓释包衣应还保证颗粒的内部酸性pH条件总占优势且调整选择性地由于食物影响或由于其他影响引起的pH偏差。
即使EudragitRS/EudragitRL/EudragitS比例的小偏差也会导致释放性能的巨大变化。如果偶然发现EudragitRS/EudragitRL/EudragitS的2∶1∶2的比例略微改变为1.5∶1∶2.5的比例(实施例9)时，这种具有低渗透性的肠液不溶性组分(EudragitRS)的减少和肠液可溶性材料(EudragitS)的比例增高分别导致活性剂的快速释放或者酸性组分的严重扩散。
这种作用解释如下：由于这种包衣的胃液不溶性、肠液可溶性材料在该颗粒于肠液中的一段滞留时间后溶解在肠液内，在EudragitRS/EudragitL/EudragitS的2∶1∶2的比例下上部肠道中的严重释放被有效抑制，并且活性剂的释放完全移动到中部和下部肠道。所以，该缓释包衣减少了在上部肠道中的特别快速再吸收但不减少活性剂自颗粒的总释放。由此无可争议地延长活性剂的释放。
为了分别获得抗胃液力并且在下面的初始释放值不过高或者进一步改进释放特性，所属领域常规实践是采用其他胃液不溶且肠液可溶材料例如分别是EudragitL或EudragitS的缓释包衣。
而且本发明所用的缓释包衣可以含有典型辅剂，如增塑剂、湿润剂和抗粘结剂。适当的药理安全增塑剂的实例是甘油三乙酸酯，聚乙二醇和柠檬酸酯，如柠檬酸三乙酯。缓释包衣在含活性剂颗粒上的应用可以用例如本身已知的方法完成，例如在快速旋转容器中或者通过在流化床过程中喷漆。丸片的后续干燥是为了除去现有技术已知的混悬液中存在的残余溶剂。
得到的可以是缓释丸剂、颗粒剂或压缩颗粒形式的缓释颗粒如果需要可被填充到胶囊或小药囊，优选硬明胶胶囊中。可以将具有不同延迟水平的颗粒混合并选择性地再加入活性剂的非延迟颗粒作为所谓的起始剂量。然而，缓释颗粒与制片辅剂如纤维素、乳糖、硬脂酸镁等一起压缩为片剂。这对于具有小于1mm直径的缓释颗粒特别可行并且基本上不损坏缓释包衣。此类片剂在不到1分钟内分解并且释放本发明形式的丙哌凡林缓释颗粒-如硬明胶胶囊所为。
多单元制剂的另一个优选实施方案是含有一种或多种与丙哌凡林或其盐分开的酸性物质的颗粒和压缩颗粒，其不包埋在缓释基质中，但其只包括带有一种或多种控释包衣的这种混合物，并且其随后压缩为片剂。
制备这些所谓的球形片剂制剂，其中丙哌凡林或其药学可接受盐和一种或多种酸性物质以本发明摩尔比与球化剂(spheronising agent)(例如乳糖、微晶纤维素、羟丙基纤维素)，润滑剂(例如硬脂酸镁)并且与其他辅剂(例如聚乙烯吡咯烷酮)在强压力下压缩，成为微晶形式，例如粒度小于0.25mm，和随后再次破裂并筛分为例如0.5-1.5mm的粒度，细小部分再次被压缩且重复这些工艺步骤，只要颗粒的全部混合物已经转化为所需粒度。
然而，此类颗粒还可以通过不同于上述压缩法的其他方法，例如挤出/球化制备。
随后颗粒一般用已知的胃液不溶但肠液可溶和/或胃液不溶和肠液不溶的缓释剂，例如EudragitNE，EudragitL等包衣。通常加入已知的制片辅剂，例如微晶纤维素、交聚维酮、聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸镁等，将整个混合物完全混合且压缩为片剂。而且由此制备的片剂可以用适当的包衣包覆，其可以改进释放。即使在这种情况中，缓释层确保了丙哌凡林酸离子对的形成及其控制扩散。由于本发明制剂在不到5分钟内分解且由此释放许多缓释丙哌凡林酸颗粒，分解时间对于释放行为不产生任何影响。
与基于丸片或球形颗粒的所述多单元制剂形成对照，丙哌凡林的缓释制剂还可以以任何其他方式，例如单一单元制剂制备。
特别是通过基质缓释，例如骨架片的方式，可以获得适当的释放特性。
然而，在此实施方案中还优选使用一种上述酸性物质且该酸性物质和活性剂包埋在缓释基质内。上述酸性物质、聚合物、剂量和酸性与丙哌凡林的摩尔比大体上是适当的。
例如，对于本发明骨架片的制备，丙哌凡林或其一种药学可接受盐和任选的一种或多种酸性物质以本发明的摩尔比首先与缓释、成骨架辅剂混合，所述辅剂有例如纤维素醚类、纤维素酯类、藻酸盐类、黄原胶类、聚乙烯醇类、脂肪、蜡和其他制片辅剂，如硬脂酸镁，成为微晶形式且粒度优选小于0.25mm并压缩为片剂。在丙哌凡林或其盐的情况中已经发现酸性物质的选择可以不依赖于其在水中的溶解度。所以，例如较难溶于水的己二酸和易于溶于水的酒石酸在本发明使用时得到等同释放性能。当这些片剂与水接触时，例如在基质是由烷基纤维素制备的情况中，立刻形成高粘度凝胶层，其减少所形成的丙哌凡林-酸-离子对的扩散同时具有所需释放速率。
除了上述含有丙哌凡林、一种或多种酸性物质和缓释材料的剂型以外，还可以延迟丙哌凡林或其一种或多种药学可接受盐与一种或多种其他活性剂的组合形式以相同方式的释放，不依赖于事实上是否所用的组合剂是或不是酸性物质，如上述抗坏血酸的情形。
本发明进一步通过下列具体实施例说明，但不起限定作用。
实施方案实施例
提供的所有百分比是指重量百分比(wt.％)，除非另外说明。
实施例1
含有丙哌凡林盐酸盐的丸片制剂-15分钟后100％释放
为了制备球形柠檬酸核芯，在45℃的空气温度下用2-物质喷嘴在流化床中用异丙醇水混悬液喷雾粒度为0.7-1.0mm(Roche)的3.5kg柠檬酸，所述的混悬液由105g聚乙烯吡咯烷酮(KollidonK25)、35g柠檬酸、275g乳糖(Microtose)、210g滑石粉、1500g 2-丙醇和300g水组成并且得到总产量4.060kg(理论量的98.4％，是指无溶剂物质)的圆形柠檬酸丸片。
以类似方式在下面工艺步骤中用异丙醇水混悬液缓释2.75kg的上述圆形柠檬酸丸片，该混悬液由600g EudragitS12.5(相当于75g EudragitS)，600g EudragitL12.5(相当于75g EudragitL)，20g柠檬酸三乙酯，100g滑石粉，1500g 2-丙醇和300g水组成。总产量为4.013kg(理论量的99.8％，是指无溶剂物质)。
对于活性剂的利用，以类似方式用2-物质喷嘴在流化床中在45℃进气温度下将异丙醇水混悬液喷雾到3.95kg的缓释柠檬酸核芯，所述的混悬液含有1300g微粉化丙哌凡林盐酸盐，280g聚乙烯吡咯烷酮(KollidonK25)，50g柠檬酸，200g滑石粉，50g硬脂酸镁，2100g 2-丙醇和400g的水。得到的总产量是5.772kg的含活性剂的预先缓释的柠檬酸丸片(90％是指无溶剂物质)。
丙哌凡林盐酸盐在该丸片中的含量通过实施例6所述的方法测定为20.9％并且柠檬酸的含量为59.8％。这相当于丙哌凡林盐酸盐与柠檬酸的摩尔比为1∶6.0。
由物质的用量计算出丙哌凡林盐酸盐/柠檬酸的摩尔比为1∶5.2。这种差别可以通过在喷雾和磨碎过程中的损耗来解释。
为了填充到胶囊内，将10g的超细滑石粉加入到2000g的所得丸片中并且混合15分钟。通过实施例5所述的方法测定释放数据且列在所提供的表内。
随后筛分该材料并且直径为0.7-1.25的粒度(98.0％)的部分被进一步加工。将相当于45mg丙哌凡林盐酸盐的215mg丸片填充到硬明胶胶囊中并且用于生物利用度研究(实施例13)。
实施例2
含有丙哌凡林盐酸盐的丸片制剂-3小时后约50％释放
为了制备球形柠檬酸起始核芯，以等同于实施例1所述的工艺方式用由30g聚乙烯吡咯烷酮(Kollidon)、10g柠檬酸、70g乳糖(Microse)和60g滑石在340g 2-丙醇和75g水中组成的混悬液在流化床中喷雾。得到3665g的圆形柠檬酸丸片(理论量的99.7％，是指使用的干燥物质)。
在下步中用由600g EudragitS12.5(75g干燥物质EudragitS)，600gEudragitL12.5(75g干燥物质EudragitL)，20g柠檬酸三乙酯和100g超细滑石粉在1500g 2-丙醇和300g水中组成的混悬液喷雾上述柠檬酸丸片。总产量为3930g，相当于100％，是指无溶剂物质。
将3650g的这些丸片以上述方式用由1000g微粉化丙哌凡林盐酸盐，215g聚乙烯吡咯烷酮(KollidonK25)，40g柠檬酸，155g超细滑石粉和40g硬脂酸镁在2100g 2-丙醇和310g软化水组成的混悬液喷雾。得到的总产量是5030g的活性剂丸片。相当于收率为98.6％，以干物质计。
在下面的工艺步骤中在流化床中用2-物质喷嘴在40-45℃进气温度下将420g EudragitRS12.5(相当于52.5g EudragitRS干物质)、420gEudragitRL12.5(相当于48.4g Eudragit RL干物质)、560g EudragitS12.5(相当于75g EudragitS干物质)、20g柠檬酸三乙酯、120g滑石粉、1400g 2-丙醇和210g水的异丙醇水混悬液缓释3500g的这些活性剂丸片，并且在流化床中加强干燥。得到的总产量为3815g(理论量的100％，以干物质计)。
在下步中将1392g的EudragitL12.5、16g的柠檬酸三乙酯和105g的超细滑石粉在1135g 2-丙醇和380g水中的混悬液涂布在2900g的缓释活性剂丸片上。得到的总产量为3190g丸片(理论收率的99.8％，以干物质计)。
为了丸片的进一步缓释，将300g EudragitRL12.5(37.5g干物质)、4g柠檬酸三乙酯、35g超细滑石粉和96.5g硬脂酸镁在1370g 2-丙醇和340g水中的混悬液涂布到2500g的缓释活性剂丸片上。所得总产量为2583g丸片，相当于理论量的99.5％的收率，以干物质计。
在填充到胶囊中之前将2500g丸片与12.5g超细滑石粉混合15分钟并且随后筛分。2425g(96.5％)的丸片具有直径0.7-1.25mm的粒度。
丙哌凡林盐酸盐在丸片中的含量按照实施例6所述的方法测定为13.7％。
柠檬酸在该丸片中的含量也按照实施例6所述的方法测定为53.0％。这相当于丙哌凡林盐酸盐与柠檬酸的摩尔比为1∶8.1。
由物质的用量计算丙哌凡林盐酸盐与柠檬酸的摩尔比为1∶6.9。这种差异也可以用在喷雾中的损耗和磨碎中的损耗来解释。
对于实施例14的生物利用度研究，将相当于45mg丙哌凡林盐酸盐的328mg丸片填充到硬明胶胶囊中。按照实施例5所述的方法测定释放数据且列在提供的表中。
实施例3
含有丙哌凡林盐酸盐的丸片制剂-3小时后约20％释放和10小时后约80％释放
实施例3.1：工业规模的批量
以相同的方式，按照实施例1所述重复一次相同的批量和相同物质组成，得到5638g的(理论量的96.7％，是指无溶剂物质)的含丙哌凡林盐酸盐的预先缓释的柠檬酸丸片。
2900g的上述活性剂丸片用600g EudragitRS12.5(75g干燥物质EudragitRS)、304g EudragitRL12.5(38g干燥物质EudragitRL)、600gEudragitS12.5(75g干燥物质EudragitS)、20g柠檬酸三乙酯和120g超细滑石粉在1415g 2-丙醇和220g软化水中的混悬液喷雾。总量为3227g的缓释活性剂丸片(相当于理论量的100％，是指无溶剂物质)。
将868g的EudragitL12.5(108.5g EudragitS干物质)、11g的柠檬酸三乙酯、65g的超细滑石粉、840g 2-丙醇和100g水中的混悬液喷雾到3100g的这些丸片上。丸片的总量为3285g，相当于理论量的100％，是指无溶剂丸片。
在填充到胶囊中之前，将3200g得到的丸片与另外16g超细滑石粉混合15分钟并且随后筛分。具有0.7-1.25mm的粒度的部分(3120g，相当于理论量的97％)表示试验测定的丙哌凡林盐酸盐含量为18.8％。
柠檬酸在丸片中的含量按照实施例6所述方法通过电位滴定测定为50.7％。
由试验测定的含量得出活性剂与柠檬酸的摩尔比为1∶5.7。
基于所用原料计算的理论比是1∶5.2。这种差异也可以用在喷雾中的损耗和磨碎中的损耗来解释。
将相当于45mg丙哌凡林盐酸盐的240mg上述丸片填充到硬明胶胶囊中并且用于实施例14的生物利用度研究。
按照实施例5中所述方法测定释放数据且列在提供的表中。
实施例3.2：有关生产规模的批量
为了生产柠檬酸核芯作为起始丸片，通过2-物质喷嘴在流化床中用7.5kg聚乙烯吡咯烷酮(KollidonK25)，2.5kg柠檬酸，19.6kg乳糖和15.0kg超细滑石粉在89.3kg 2-丙醇和19.6kg软化水中的混悬液喷雾粒度在0.7mm-1.0mm的250.0kg柠檬酸颗粒(Roche)。利用这种方法得到282.0kg球形柠檬酸起始核芯(理论量的95.7％，是指无溶剂物质)。
以相同的工艺方式将4.0kg EudragitS100，4.0kg EudragitL100，1.1kg柠檬酸三乙酯和5.3kg超细滑石粉在84.0kg 2-丙醇和11.0kg软化水中的混悬液喷雾到200.0kg的这些起始丸片。得到的总量为214.0kg，相当于理论量的99.8％，以所用的干物质计。
经过随后的筛分，分离出直径小于1.25mm的全部丸片。
在下列工艺步骤中，在两个步骤中用85.3kg丙哌凡林盐酸盐，22.7kg聚乙烯吡咯烷酮(KollidonK25)，8.5kg柠檬酸，11.1kg超细滑石粉，0.802kg硬脂酸镁，165.5kg 2-丙醇和48.2kg软化水的混悬液喷雾由此得到的缓释起始核芯。在这两步中收率为94.8％，以所用干物质计。
为了缓释，由此得到的丙哌凡林盐酸盐含量为21.75％的243.0kg活性剂丸片在流化床中用54.7kg EudragitRS12.5(6.7kg EudragitRS干燥物质)、27.8kg EudragitRL(3.4kg EudragitRL干燥物质)、6.7kg EudragitS100、1.8kg柠檬酸三乙酯和10.8g超细滑石粉在207.3g 2-丙醇和23.8kg软化水中的混悬液包衣。收率是无溶剂缓释颗粒理论量的99.2％。
237.4kg的上述缓释活性剂丸片在流化床中用5.7kg EudragitS100、0.582kg柠檬酸三乙酯和3.5kg超细滑石粉在44.6kg 2-丙醇和5.4kg软化水中的混悬液包衣。
在填充到胶囊中之前在70℃下干燥该丸片。将13.0kg的该丸片与65g滑石粉混合10分钟且随后用1.25mm筛分。12.5kg的粒度小于1.25mm的该丸片部分按照实施例6所述的方法测定，表明丙哌凡林盐酸盐的含量为18.8％且柠檬酸的含量为49.8％。活性剂与柠檬酸的摩尔比是1∶5.6。
240mg所得到的相当于45mg丙哌凡林盐酸盐的丸片被填充到硬明胶胶囊中并且用于实施例15的生物等效性研究。
按照实施例5中所述方法测定释放数据且列在提供的表中。
实施例4
含有丙哌凡林的丸片制剂
2400g的按照与上述实施例3.2相同的方式生产的球形柠檬酸核芯在流化床中在40-74℃的进气温度下用48g EudragitS100，48g EudragitL100，13g柠檬酸三乙酯，65g超细滑石粉，1860g异丙醇和200g水的混悬液包衣。
在相同的工艺条件下2500g的所得缓释起始核芯用8280g丙哌凡林碱，177g聚乙烯吡咯烷酮(KollidonK25)，63g柠檬酸，200g超细滑石粉和32g硬脂酸镁在3100g 2-丙醇和400g水中的混悬液喷雾。得到的总产量是3740g的活性剂丸片，相当于理论量的98.4％，以所用的干物质计。
以相同方式将3250g的活性剂丸片用720kg EudragitRL12.5(90gEudragitRS)、368g EudragitRL12.5(46g EudragitRL干燥物质)、90g EudragitS100、24g柠檬酸三乙酯和146g超细滑石粉在1930g 2-丙醇和300g软化水中的混悬液喷雾。
3500g的上述缓释活性剂丸片在流化床中在相同条件下用由86gEudragitS100、9g柠檬酸三乙酯、52g超细滑石粉、129.9g 2-丙醇和80g水组成的混悬液喷雾。
按照实施例6所述的方法测定，表明在所得丸片中丙哌凡林的含量为19.4％且柠檬酸的含量为40.4％。由此得出活性剂与柠檬酸的摩尔比是1∶4.0。
按照实施例5中所述方法测定丙哌凡林自该丸片的释放且列在提供的表中。
实施例5
释放数据的测定-实施例1-4，7-13的释放数据的比较
上述全部口服剂型中丙哌凡林盐酸盐或丙哌凡林的释放作用的测定分别用按照欧洲药典3，2.93所述篮式装置在100rpm下进行17小时。
为此，将相当于45mg丙哌凡林盐酸盐的一定量的丸片分别称重到6个篮中。在759ml胃液介质(0.1M盐酸溶液)中37℃下进行1小时释放。测定1小时数值后弃去该介质并且随后在750ml的50mM磷酸二氢钾缓冲液中pH5.8和37℃下进行进一步16小时的释放。
通过联机UV/VIS-分光光度计分别进行释放介质中丙哌凡林盐酸盐或丙哌凡林的定量。为了测量，在预定时间内由各释放容器通过聚丙烯滤器经6通道管式泵将释放介质泵送到UV/VIS-分光光度计的流量容器中。消光的测量在239nm下进行，由此另外测定247nm下的消光作为背景。为了计算丙哌凡林盐酸盐/丙哌凡林的量，由在测量波长下的消光值减去背景波长下测定的消光值。
释放数据的计算是相对于一种参照物质的样本进行，其在相同条件下在UV/VIS-分光光度计中测量。在第一小时内在0.1M盐酸中释放的丙哌凡林盐酸盐或丙哌凡林的量分别加到释放值中。
所得释放数据如表1和2所示，其是6次测定的平均值。
表1：丙哌凡林盐酸盐/丙哌凡林以百分比计的释放--实施例1-4(n.d.-没测定)
  时间[h]   实施例1(丸片)15分钟后丙哌凡林盐酸盐100％   实施例2(丸片)3小时后丙哌凡林盐酸盐50％   实施例3.1(丸片)丙哌凡林盐酸盐3小时后20％，10小时后80％   实施例3.2(丸片)丙哌凡林盐酸盐3小时后20％，10小时后80％   实施例4(丸片)丙哌凡林3小时后20％，10小时后70％
  0.08   103.06   n.d.   n.d.   n.d.   n.d.
  0.17   101.41   n.d.   n.d.   n.d.   n.d.
  0.25   100.05   n.d.   n.d.   n.d.   n.d.
  0.5   n.d.   0.43   0.00   0.69   0.59
  1   101.08   6.41   0.85   1.00   2.76
  1.5   -   14.75   4.70   1.38   7.57
  2   -   23.92   10.01   5.26   13.01
  3   -   42.07   22.65   20.61   23.64
  4   -   57.78   35.87   33.37   32.80
  5   -   70.11   48.18   44.82   41.13
  6   -   79.16   58.83   55.28   48.49
  7   -   85.44   67.55   64.15   54.84
  8   -   89.62   74.38   71.03   60.66
  9   -   92.29   79.53   76.16   65.48
  10   -   93.94   83.29   79.88   69.73
  11   -   94.93   85.96   82.50   72.95
  12   -   95.51   87.80   84.58   75.78
  13   -   95.83   89.03   86.22   78.33
  14   -   96.01   89.84   87.42   79.89
  15   -   96.11   90.36   88.44   81.81
  16   -   96.16   90.69   89.33   83.05
  17   -   96.19   90.89   90.04   85.78
表2：丙哌凡林盐酸盐/丙哌凡林以百分比计的释放--实施例7-12(n.d.-没测定)
  时间[h]   实施例7(丸片)丙哌凡林-HCl，非缓释柠檬酸核   实施例8(丸片)丙哌凡林-HCl，柠檬酸1∶12   实施例9(丸片)丙哌凡林-HCl，Eudragit RS/RL/S1,5∶1∶2,5   实施例10(球形片)丙哌凡林-HCl，柠檬酸   实施例11(凝胶骨架片)丙哌凡林-HCl，酒石酸   实施例12(凝胶骨架片)丙哌凡林-HCl，己二酸   实施例13(凝胶骨架片)丙哌凡林-HCl，无酸
  0.08   n.d.   n.d.   n.d.   n.d.   n.d.   n.d.   n.d.
  0.17   n.d.   n.d.   n.d.   n.d.   n.d.   n.d.   n.d.
  0.25   n.d.   n.d.   n.d.   n.d.   n.d.   n.d.   n.d.
  0.5   0.30   0.00   0.52   0.35   2.69   0.16   4.64
  1   0.56   0.00   1.47   1.80   6.17   5.12   9.55
  1.5   5.58   3.41   10.48   3.26   11.08   10.66   15.63
  2   17.42   8.80   28.60   6.41   14.54   14.61   20.38
  3   37.14   35.46   48.91   16.54   20.96   21.75   27.99
  4   55.53   59.52   67.24   26.82   26.92   28.23   34.34
  5   63.46   78.80   78.84   38.45   32.43   34.29   39.52
  6   68.17   83.27   83.36   49.61   37.57   39.91   44.19
  7   71.00   87.54   84.00   59.24   42.30   45.03   48.25
  8   73.81   90.13   84.82   65.53   46.75   49.95   52.14
  9   75.90   91.38   85.56   71.55   50.94   54.47   55.71
  10   77.48   91.72   86.22   75.12   54.80   58.74   58.70
  11   77.81   92.01   86.90   77.83   58.33   62.73   61.81
  12   78.26   92.42   87.72   80.67   61.61   66.14   64.65
  13   78.65   92.76   88.41   82.98   64.75   69.42   67.34
  14   79.00   93.10   89.19   84.82   67.61   72.58   69.71
  15   79.46   93.51   89.75   85.36   70.36   75.44   72.06
  16   79.81   93.94   89.93   86.16   72.91   79.99   74.14
  17   80.20   94.32   90.26   86.40   75.33   80.49   76.74
实施例6
经HPLC测定的丙哌凡林/丙哌凡林盐酸盐的量和经电位滴定测定柠檬酸的量和经GC测定2-丙醇的量
1.为了定量测定不同剂型中的丙哌凡林/丙哌凡林盐酸盐，采用药物特异性HPLC法，其能够分离分析物中的基质成分。
采用的方法得到正确结果，因为其对分析物的选择性、在预定工作范围内的线性、准确性和精密度上是有效的，这可通过上述常规已知试验证实。
为了定量测定含活性剂剂型中的丙哌凡林/丙哌凡林盐酸盐，例如将相当于15.0mg丙哌凡林盐酸盐的一定量的微粉化剂型精确称重到100ml容量瓶内，与50ml甲醇和1滴0.1M盐酸混合且随后在超声浴中处理约10分钟。此后加入40ml水且该混悬液再次在超声浴中处理约10分钟。冷却至室温后加入水至校准线。
作为参比溶液，精确称重60.0mg丙哌凡林盐酸盐到100ml容量瓶内，与50ml甲醇和1滴0.1M盐酸混合且随后在超声浴中处理约10分钟。随后加入40ml水且该溶液再次在超声浴中处理约10分钟。冷却至室温后加入水至校准线。
利用市售仪器进行色谱，该仪器由泵、自动进样器、柱加热炉和UV/VIS检测器组成，流量为1.0ml/分钟，柱温40℃且检测波长为220nm，由此运行时间为5分钟且样品注射量和参比溶液的量分别为20μl。采用反相材料(LiChrospher 60 Select B，5μm，125×4mm，得自Merk)作为固定相且流动相由56份/体积的pH1.0的10mM磷酸二氢钾缓冲液(85％磷酸)和44份/体积的乙腈组成。
样品中丙哌凡林/丙哌凡林盐酸盐的定量相对于在相同波长下参比溶液的色谱图中的相应峰进行双测定。结果是以该剂型的重量百分比给出。
2.不同剂型中柠檬酸的定量测定是通过柠檬酸的第一等当量点的电位滴定来完成。
所用的方法在其特异性、准确度和精密度上得到证实，由此可以说明辅剂或丙哌凡林盐酸盐不会使结果失真。
为了进行测定，准确称量50.0mg的微粉化剂型，与50ml的软化水混合且随后在超声浴中处理约5分钟。此后用0.1M氢氧化钠溶液滴定到第一等当量点。
消耗1ml的氢氧化钠溶液相当于6.403mg柠檬酸。
3.丸片制剂中2-丙醇的定量测定通过气相色谱法进行。这种方法得到正确结果，因为其对分析物的选择性、在预定工作范围内的线性、准确性和精密度上是有效的，这可通过上述常规已知试验证实。
为了测定丸片制剂中的2-丙醇，将100mg的各剂型称重到不同的离心管内并且加入1.0ml二甲基甲酰胺。此后该混悬液在超声浴中萃取2分钟，在10,000rpm下离心3分钟且将该溶液倾析到小瓶中。
作为参比溶液，将100mg的2-丙醇称重到100ml容量瓶内且用二甲基甲酰胺填充至100ml。将2.5ml的该溶液用二甲基甲酰胺填充至50ml(500ppm，是指样品溶液中的丸片物质)。
利用常用的市售气相色谱仪进行色谱，该仪器带有分流进样装置、可调温柱加热炉和火焰离子化检测器，并且它是用氦气作为载气进行操作。
作为固定相使用例如10m长的BTR-CW-柱，内径为0.53mm且膜厚度为1.0μm。柱流量为6ml/分钟，进样体积为1μl且柱温为60℃，2-丙醇是在约0.6分钟后洗脱出来。
样品中2-丙醇的定量相对于在参比溶液的色谱图中的相应峰进行双测定。结果是以剂型中ppm给出。
实施例7
柠檬酸球形体的缓释
以实施例1中描述的相同方式和同样的批量，得到3990g(相当于理论量的96.7％，是指无溶剂物质)的球形柠檬酸核芯。
对于活性剂的应用，通过2-物质喷嘴在流化床中于45℃的空气温度下用由1200g丙哌凡林盐酸盐，260g聚乙烯吡咯烷酮(KollidonK25)，45g柠檬酸，185g滑石粉，45g硬脂酸镁，1940g 2-丙醇和370g软化水组成的混悬液喷雾3650g非缓释球形柠檬酸核芯。所得总产量为5250g的含活性剂非缓释柠檬酸丸片(97.5％，是指无溶剂物质)。
在下面的工艺步骤中用2-物质喷嘴在40-45℃进气温度下在流化床中将3500g由此得到的活性剂丸片用720g EudragitRS12.5(90g干燥物质EudragitRS)、365g EudragitRL12.5(相当于45g EudragitRL干燥物质)、720g EudragitS12.5(90g EudragitS干物质)、24g柠檬酸三乙酯和144g超细滑石粉在1700g 2-丙醇和264g水中的异丙醇水混悬液喷雾。得到的总产量为3700g缓释活性剂丸片。这相当于理论量的95.0％，是指干燥物质。
在相同工艺条件下用781g EudragitS12.5(相当于98g EudragitS干燥物质)、100g柠檬酸三乙酯和58.5g超细滑石粉在760g 2-丙醇和90g水中的混悬液喷雾2800g由此得到的丸片。得到丸片的总产量为2960g丸片。这相当于理论量的100％，是指无溶剂干燥物质。
在填充到胶囊中之前，将由此得到的2900g丸片与15g滑石混合且随后筛分。按照实施例5测定0.7-1.25mm的粒度部分(2650g，相当于理论量的91％)丙哌凡林盐酸盐的含量为19.0％。柠檬酸的含量按照实施例6所述滴定方法测定是53％。
由试验测定的量得出活性剂与柠檬酸的摩尔比为1∶5.8。
丙哌凡林盐酸盐由上述丸片的释放是通过实施例5所述方法测定。结果列在所提供的表中。
实施例8
含有丙哌凡林盐酸盐的丸片制剂-活性剂与柠檬酸的摩尔比为1∶12
以实施例1中描述的相同方式和同样的批量，得到4019g(相当于理论量的97.4％，是指无溶剂物质)球形柠檬酸核芯。
3750g的由此得到的核芯以实施例1中所述的相同方式用由600gEudragitS12.5(相当于75g EudragitS)、600g EudragitL12.5(相当于75g EudragitR)、20g柠檬酸三乙酯、100g滑石粉、1500g 2-丙醇和300g水组成的异丙醇水混悬液缓释。总产量为4000g，相当于理论量的99.5％，是指无溶剂物质。
通过2-物质喷嘴在流化床中于45℃的进气温度下用575g丙哌凡林盐酸盐，250g聚乙烯吡咯烷酮(KollidonK25)，45g柠檬酸，175g滑石粉，45g硬脂酸镁，1860g 2-丙醇和350g水的异丙醇水混悬液喷雾3500g由此得到的缓释柠檬酸球。所得总产量为4490g的含活性剂丸片(相当于97.8％，是指无溶剂物质)。
在相同工艺条件下将3500g由此得到的活性剂丸片用720g EudragitRS12.5(相当于90g干燥物质EudragitRS)、365g EudragitRL12.5(相当于45g EudragitRL干燥物质)、720g EudragitS12.5(相当于90gEudragitS干物质)、24g柠檬酸三乙酯和144g超细滑石粉在1700g 2-丙醇和264g水(软化的)中的异丙醇水混悬液喷雾。得到的总产量为3894g的缓释活性剂丸片。这相当于理论总量的100.0％，是指干燥物质。
以相同方式用865g EudragitS12.5(相当于108g EudragitS干燥物质)、110g柠檬酸三乙酯、65g滑石粉在840g 2-丙醇和100g水中的混悬喷雾3100g由此得到的缓释活性剂丸片。得到3380g双层包衣的活性剂片(理论量的99.9％，是指无溶剂干燥物质)。
在填充到硬明胶胶囊中之前，将由此得到的3000g丸片与15g滑石混合且随后筛分。按照实施例6测定，0.7-1.25mm的粒度部分(2750g，相当于理论量的91.7％)中丙哌凡林盐酸盐的含量为9.8％。柠檬酸的含量按照实施例6所述方法测定为55.2％。该结果得出活性剂与柠檬酸的摩尔比为1∶11.8。
按照实施例5所述方法测定丙哌凡林盐酸盐自上述丸片的释放。结果列在所提供的表中并且表明活性剂的释放在第一和第二小时内明显减少，类似于实施例3.1。然而在进一步过程中，出现更高量的柠檬酸，这导致较高的渗透压且由此活性剂更快速释放。
实施例9
含有丙哌凡林盐酸盐的丸片制剂-Eudragit比例RS/RL/S 1.5∶1∶2.5
以实施例1中描述的相同方式和同样的批量，得到4000g(相当于理论量的97.0％，是指无溶剂物质)球形柠檬酸核芯。
为了缓释，3750g的由此得到的起始核芯以相同方式用具有实施例1所述相同定量组成的混悬液喷雾。缓释柠檬酸核芯的总量为3980g，其相当于99.0％，是指无溶剂物质。
通过2-物质喷嘴在流化床中于45℃的进气温度下用1100g丙哌凡林盐酸盐，250g聚乙烯吡咯烷酮(KollidonK25)，45g柠檬酸，125g滑石粉，45g硬脂酸镁，1860g 2-丙醇和350g水的异丙醇水混悬液喷雾3500g由此得到的缓释柠檬酸球。所得产量为4490g的含活性剂丸片(相当于97.8％，是指无溶剂物质)。
在相同工艺条件下将4000g由此得到的活性剂丸片用615g EudragitRS12.5(相当于77g EudragitRS干燥物质)、410g EudragitRL12.5(相当于51g EudragitRL干燥物质)、1025g EudragitS12.5(相当于128gEudragitS干燥物质)、27g柠檬酸三乙酯和165g超细滑石粉在1950g 2-丙醇和300g水(软化的)中的异丙醇水混悬液喷雾。得到的总量为4440g的缓释活性剂丸片。这相当于理论总量的99.8％，是指干燥物质。
以相同方式将3100g由此得到的缓释活性剂丸片用实施例8所述的相同混悬液喷雾。得到3100g涂层活性剂丸片(理论量的91.5％，是指无溶剂干燥物质)。
在填充到硬明胶胶囊中之前，将由此得到的2500g涂层丸片在加入15g滑石后筛分。按照实施例6测定，0.7-1.25mm的粒度部分(2450g，相当于理论量的98.0％)中丙哌凡林盐酸盐的含量为18.5％。柠檬酸的含量按照实施例6所述方法测定为49％。得出丙哌凡林与柠檬酸的摩尔比为1∶5.6，这在典型范围内。
按照实施例5所述方法测定丙哌凡林盐酸盐自上述涂层丸片的释放。结果列在所提供的表中
实施例10
含有丙哌凡林盐酸盐的球形片制剂
为了由耐胃液球形颗粒制备片剂，将1.25kg丙哌凡林盐酸盐(粒度小于0.25mm)、2.97kg柠檬酸(粒度小于0.25mm)、0.80kg聚乙烯吡咯烷酮(KollidonK25)，1.44kg乳糖(Tablettose)在双扭混合器(Rhoenrad-blender)中混合5分钟。为了防止附聚将混合物置于目直径为0.81mm的筛子中且再混合5分钟。随后经筛目尺寸为0.5mm的筛子向该混合物中加入0.05kg硬脂酸镁且将全部材料混合2分钟。该混合物具有1∶5的丙哌凡林盐酸盐与柠檬酸的摩尔比。
将由此得到的混合物压缩且随后将所得颗粒破碎。筛分0.6-1.2mm的部分。所得微细部分再次被压缩，破碎且筛分直至总量以上述大小的颗粒存在。总产量为5.28kg，相当于理论量的81.1％。
3.5kg的所得颗粒在流化床中用2-物质喷嘴在50℃的进气温度下用967g EudragitNE30D(相当于290g干物质)，467g EudragitL30D(相当于140g干物质)，100g滑石和3300g水的水混悬液喷雾且随后在40℃的进气温度下在少量空气下干燥。总产量为3.985g，相当于理论量的93.8％，是指无溶剂材料。
3.0kg的由此得到的缓释颗粒在双扭混合器(Rohoenrad-blender)中与5.0kg的微晶纤维素(101型)、0.52kg聚乙烯吡咯烷酮(KollidonK25)和1.0kg交聚维酮XL混合20分钟。随后经筛目大小为0.50mm的筛子将0.1kg硬脂酸镁加入到该混合物且再混合5分钟。
由此得到的压缩混合物在长圆形印具(长19mm，宽8.5mm，曲率半径为8mm)的旋转压制机上压制为重量为865mg且断裂强度为100-140N的片剂。
通过实施例6中所述的方法，测定结果为丙哌凡林盐酸盐含量为5.2％且柠檬酸含量为11.8％。由此得出活性剂与柠檬酸的摩尔比为1∶4.8。这种差异可以通过磨碎损耗和在不同工艺步骤中喷雾过程中损耗来解释。
丙哌凡林盐酸盐由上述片剂的释放是通过实施例5所述的方法测定。数据列在所提供的表中。
实施例11
含有丙哌凡林盐酸盐和酒石酸的凝胶骨架片制剂
为了制备含有丙哌凡林盐酸盐和酒石酸的耐胃液凝胶骨架片，在双扭混合器中将100％的粒度小于250μm的132.5g酒石酸，112.5g丙哌凡林盐酸盐，187.5g羟丙基甲基纤维素(hypromellose)(MethocelK100)和62.5g微晶纤维素混合10分钟，置于筛目直径为0.81mm的筛子上且再混合10分钟。将一部分的该混合物与5.0g硬脂酸镁预研磨且将所得研磨部分加入到具有筛目大小为500μm的筛子的其余预混物中。随后再混合2分钟。
由此得到的混合物在具有8mm模具(曲率半径为9mm)的旋转压制机上压缩成片芯，断裂强度为50N-70N且磨碎损耗小于0.5％。
350g的由此得到的片芯在流化床中利用2-物质喷嘴用48g EudragitL12.5(6.0g EudragitL干燥物质)，60mg硬脂酸镁，600mg滑石和600mg柠檬酸三乙酯在40g 2-丙醇中的混悬液喷雾。
得到355g耐胃液凝胶骨架片，相当于总收率99.4％。
通过实施例6所述的方法测定丙哌凡林盐酸盐的量为22.3％。由此得出活性剂与酒石酸的摩尔比为1∶3.2。丙哌凡林盐酸盐自所述骨架片的释放是按照实施例5所述方法测定并且列在提供的表中。
实施例12
含有丙哌凡林盐酸盐和己二酸的凝胶骨架片制剂
为了制备含有丙哌凡林盐酸盐和己二酸的耐胃液凝胶骨架片，在双扭混合器中将100％的粒度小于250μm的132.5g己二酸，112.5g丙哌凡林盐酸盐，187.5g羟丙基甲基纤维素(MethocelK100)和62.5g微晶纤维素混合10分钟，置于筛目直径为0.81mm的筛子上且再混合10分钟。将一部分的该混合物与5.0g的硬脂酸镁预研磨且将所得研磨部分加入到具有筛目大小为500μm的筛子上的其余预混物中。随后再混合2分钟。
由此得到的混合物在具有8mm模具(曲率半径为9mm)的旋转压制机上压制成片芯，断裂强度为50N-70N且磨碎损耗小于0.5％。
350g的由此得到的片芯在流化床中利用2-物质喷嘴用48g EudragitL12.5(6.0g EudragitL干燥物质)，60mg硬脂酸镁，600mg滑石和600mg柠檬酸三乙酯在40g 2-丙醇中的混悬液喷雾。
得到356g耐胃液凝胶骨架片，相当于总收率99.46％。
通过实施例6所述的方法测定丙哌凡林盐酸盐的量为22.7％。由此得出活性剂与酒石酸的摩尔比为1∶3.2。丙哌凡林盐酸盐自所述骨架片的释放是按照实施例5所述方法测定并且列在提供的表中。
实施例13
含有丙哌凡林盐酸盐且不加入酸的凝胶骨架片制剂
为了制备含有丙哌凡林盐酸盐且不含有酸性物质的改性凝胶骨架片，在双扭混合器中将粒度小于0.25mm的45g丙哌凡林盐酸盐，247g微晶纤维素(101型)和67g羟丙基甲基纤维素(MethocelK100)混合10分钟，置于筛目直径为0.25mm的筛子上且再混合10分钟。将一部分的该混合物与3.6g的硬脂酸镁预研磨且将所得研磨部分加入到具有筛目大小为0.25mm的筛子上的其余预混物中。在双扭混合器中再混合2分钟。
由此得到的混合物在具有8mm双凸具(曲率半径为9mm)和上冲头中有裂口的旋转压制机上压缩成片芯，拉伸强度为100N-150N，平均重量为244mg且磨碎损耗小于0.5％。
300g的由此得到的片芯在流化床中利用2-物质喷嘴用40g EudragitL12.5(5.0g EudragitL干燥物质)，0.05g硬脂酸镁，0.5g滑石和0.5g柠檬酸三乙酯在60g 2-丙醇中的混悬液喷雾。
得到304g喷雾的凝胶骨架片，相当于总收率99％。
通过实施例6所述的方法测定丙哌凡林盐酸盐的含量为12.2％。由此得出每片中丙哌凡林盐酸盐的量为30.3mg。当计算释放作用时考虑含量的校正。其他所有释放参数仍然没有改变。释放值列在实施例5的表中，是6次测定的平均值。
实施例14
实施例1，2和3.1的丸片制剂的对比生物利用度研究
在临床研究中相互比较实施例1，2和3.1的丸片制剂的生物利用度和药代动力学。
为此目的6名测试人员以交叉设计接受单剂量的含有45mg丙哌凡林盐酸盐的丸片制剂。以20分钟-12小时的间隔在25个时间阶段内观察血液水平-共48小时。用校正的HPLC法测定血清中丙哌凡林及其主要代谢物丙哌凡林-N-氧化物。因此将0.5ml深冷冻的血清或对照样本分别在解冻后与0.5ml磷酸(4％)混合且随后用固相的方法(Nexus盒，1ml，30mg)萃取。将洗脱剂蒸发至干且溶解于100∶1的流动相中。
在商购仪器上进行色谱，该仪器由泵、自动进样器、柱加热炉和二级数列检测器组成，1.2ml/分钟的流速，40℃的柱温度和202nm的检测波长，运行时间约5分钟且样本或参比溶液的量(空白血清样本在相同条件下处理并且加入丙哌凡林盐酸盐和丙哌凡林-N-氧化物)分别为20μl。采用反相材料作为固定相(预备柱：LiChrocart 10×2mm，LiChrospher 60，RP-select B，5μm(Merck)；分离柱：Lichrospher 60-5，select B，125×2mm(Macherey-Nagel))且采用70份/体积乙腈和30份/体积磷酸盐缓冲液(pH7.3)(2nM磷酸二氢钾和磷酸氢二钠)的混合物作为流动相。数据的记录和计算是由Chromeleon Chromatography Data System完成。在这些分析条件下发现丙哌凡林为99％且丙哌凡林-N-氧化物为95％。在示踪血清样本(10ng/ml丙哌凡林或20ng/ml N-氧化物)的反复测量下，测定浓度的变异系数均为6％。
利用测定的浓度，相对于48小时的时间绘制浓度-时间曲线(血液水平)并且计算出曲线下面积(曲线下面积＝AUC)。这个参数是在血液循环中随时间可获得的丙哌凡林或丙哌凡林-N-氧化物的可利用量的量度(生物利用度)。
在丙哌凡林的这个生物利用度中得到的AUC值(参见表)说明，药物释放的延迟(实施例2和3.1)与即时释放丸片制剂(实施例1)相比没有造成生物利用度的降低。由此说明通过以本发明缓释制剂形式的丙哌凡林的给药，保持了丙哌凡林的利用度，即使在下部肠道内。这意味随着丙哌凡林在下部肠道中的释放，没有出现可预料的碱性药物公知的且可以归因于丙哌凡林的已知物理化学特性的生物利用度的降低。
与该假设相反，在下部肠道中没有改变的丙哌凡林再吸收可能是其原因，令人惊奇地发现减少转化为丙哌凡林-N-氧化物(代谢物)的原因。生成的丙哌凡林-N-氧化物的量(AUC)和代谢产物/母体物质的比例分别随着缓释增强而降低(参见表)。所以，通过缓释口服剂型的丙哌凡林或其药学可接受盐的给药，在同等生物利用度的活性剂丙哌凡林下减少了生物体经过不利代谢产物丙哌凡林-N-氧化物的系统性载荷(systemic strain)。
意外发现临床上可取的各安全剂量所得丙哌凡林的量的个体内部变异性(AUC)，表示为变异系数(VK)，随着缓释明显降低(参见表)。出现从实施例1的即时释放丸片制剂为62％，减少至实施例3.1制剂的27％。
在图1和2中，丙哌凡林或丙哌凡林-N-氧化物各自的浓度-时间曲线(血液水平)，在实施例1，2和3.1的丸片制剂的给药后表示为6名测试人员的平均值的曲线。出于比较目的，还说明给药3丸(每丸15mg丙哌凡林盐酸盐)的市售产品Mictonorm的血液水平(34名测试人员的平均值的曲线)。可以看出，实施例1的丸片制剂可以是市售产品的参照。
图1和2中的血液水平说明，缓释导致丙哌凡林和丙哌凡林-N-氧化物的浓度增加率的急剧减小。另外，减小了最大浓度的高度(实施例1相对于实施例2)。随着高度缓释，如实施例3.1，适宜地不再观察到不连续的浓度最大值，即在长时间内出现具有相对恒定浓度的平坦血液水平并且缓释不降低生物利用度。
此外应注意，利用本发明的剂型，例如实施例3.1的，并且在体外/体内相关性的观察下临床上有效血液水平可以释放24小时。
而且可以预料，通过避免浓度峰值减小抗胆碱能副作用的次数和/或严重性。
实施例1、2和3.1的丸片制剂给药的生物利用度研究的结果如下表所示，以平均值表示。
          参数 丸片制剂实施例1 丸片制剂实施例2 丸片制剂实施例3.1
    丙哌凡林AUC0-48h[ng.h.ml-1]VK[％] 166762 170547 159627
    丙哌凡林-N-氧化物AUC0-48h[ng.h.ml-1] 13076 8779 7829
    AUC-丙哌凡林-N-氧化物/丙哌凡林的比例 7.8∶1 5.15∶1 4.9∶1
    丙哌凡林-N-氧化物的AUC，参比实施例1[％] 100 71 63
实施例15
实施例3.2的丸片制剂与市售产品Mictonorm相比的生物等效性研究
在与承认和指导-符合度有关的生物等效性研究中将快速释放市售剂型(Mictonorm)的丙哌凡林的生物利用度与实施例3.2的丸片制剂进行比较。
为此12名男性和12名女性健康测试人员以随机方式按照交叉设计在7天内接受每天3次每次1丸的Mictonorm(每丸15mg丙哌凡林盐酸盐)或每天1丸的实施例3.2(45mg丙哌凡林盐酸盐)。用药变化在14天的廓清期后发生。在第7天，在30分钟-2小时的间隔在28个时间阶段共24小时观察到稳态血液水平。利用实施例13所述的HPLC法测定血清中丙哌凡林及其代谢产物丙哌凡林-N-氧化物。
有关测定的浓度，在反复给药(稳态血液水平)的条件下相对于24小时的时间段绘制浓度时间曲线并且计算这些曲线下的面积(曲线下面积＝AUC0-24h)。该参数是在24小时内在血液循环中获得的丙哌凡林或丙哌凡林-N-氧化物各自的含量的一个量度。
结果(参见生物等效性的表数据)证实了实施例13对于稳态条件已经得到的观察结果，其中当以缓释丸片制剂的形式给药时丙哌凡林的生物利用度保持不变。在市售产品(3×15mg)和实施例3.2的丸片(1×45mg)制剂之间存在生物等效性。另外，24小时内平均的血清浓度相同(参见表中C平均)。
而且从实施例13所预期的，证实了与市售产品相比，在丸片制剂给药时减小了丙哌凡林的生物利用度的个体内变异性。对于该丸片制剂来说丙哌凡林-AUC的变异系数仅为15％(市售产品为：31％)。所以，个性化剂量在临床上是可行的。
全部24名测试人员说明在个体间比较中所示丸片制剂的给药与市售产品相比丙哌凡林-N-氧化物的AUC减小。所以，该结果在所述丸片制剂给药后与市售产品相比明显更小的AUC平均值。另外在所述丸片制剂的给药时在24小时内平均血清浓度明显降低(参见表中C平均)。所以，在反复给药的条件(稳态)下证实按照实施例13所述减小了载荷并且临床上不一定转化产物丙哌凡林-N-氧化物。
在所述的丸片制剂给药时丙哌凡林的AUC和C平均值不变还证实丙哌凡林没有蓄积，意味着血液水平随时间由于缓释而增高。
           参数    Mictonorm3×15mg 实施例3.2的丸片制剂1×45mg
    丙哌凡林AUC0-48h[ng.h.ml-1]VK[％] 167731 171115
    丙哌凡林-N-氧化物AUC0-48h[ng.h.ml-1] 11080 9316*
    AUC-丙哌凡林-N-氧化物/丙哌凡林的比例 6.1∶1 5.4∶1
    丙哌凡林-N-氧化物的AUC，参比Mictonorm[％] 100 84*
    丙哌凡林C平均[ng/ml] 69.8 71.3
    丙哌凡林-N-氧化物C平均[ng/ml] 462 388*
*值明显小于市售产品Mictonorm给药时
除了生物利用度和药代动力学的数据外在这个研究中还记录了副作用。在下表中列出了副作用的次数，它与丙哌凡林的给药的关系已经被医生划分为“安全”、“或许”或至少“可能”。对于所述的丸片制剂，丙哌凡林的典型抗胆碱能副作用的次数分别减少了几乎半数(调节疾病和对光敏感性增高)或四分之一(口干)。报告的副作用的总次数减少约三分之一。
表：副作用
     副作用的类型(SE)   Mictonormu3×15mg  实施例3.2的丸片制剂1×45mg
丙哌凡林的典型抗胆碱能SE：a)调节疾病/增高对光的敏感性b)口干 1920 10(53％)15(75％)
其他SE之和     12     8(66％)
全部SE之和     51     33(65％)
实施例16
体外/体内相关性
为了模拟活性剂由不同剂型的释放过程，剂型的体外行为与体内数据相关。如果体内和体外数据的相关性可以被证实，其他剂型的体内释放行为的预报是可能的，这归因于其体外释放行为。
作为体内/体外相关性的第一个先决条件，必须说明体外释放机理与观察的剂型相同。这通过相应释放性能的同质性(形式的均匀性)来说明。
为此目的，按照实施例5测定的实施例2和实施例3.1所述的含丙哌凡林盐酸盐丸片制剂的体外释放数据用Weibull函数表示：
M(t)＝M0(1-e{(λ·(1-τ)}β)
M(t)＝在时间t时释放的丙哌凡林盐酸盐的量
其中M0＝丙哌凡林盐酸盐的总释放量[％]
λ＝释放常数[1/h]
β＝增量因子(s(ope))
τ＝在时间轴上函数的移动因子(延迟时间)[h]
采用适当软件例如HOEGIP-PC软件，利用最小方差法(least errorsquare)对所有剂型分别进行曲线的适应(adaptation)。
为了将两者体外释放性能的数学比较，将曲线对试验结束时释放的100％丙哌凡林盐酸盐进行标准化。随后利用下列线性变换适应时间值。
ti，Ex2，trans＝(ti，Ex2-τEx2)·(λEx2/λEx3.1)+τEx3.1
或
ti，Ex3.1，trans＝(ti，Ex3.1-τEx3.1)·(λEx3.1/λEx2)+τEx2
其中
ti，Ex2，trans＝在时间tI时实施例2的剂型第i个测量值的变换时间值
ti，Ex2＝实施例2的体内释放的第i测量值的非变换时间段
τEx2＝实施例2的释放的延迟时间
λp2＝按照实施例2的剂型的测量值的释放对比
同样的含义适用于实施例3.1的符号。
图3(实施例2向实施例3.1的变换)和4(由实施例3.1向实施例2的变换)说明的结果。变换的相关系数从图看对于实施例2向实施例3.1变换时为0.9997或对于由实施例3.1向实施例2变换时为0.99969。该值说明观察到剂型的体外释放性能具有几乎精确的同质性。由此给出了体内数据与体外数据比较的先决条件。
下步中，在给药一次实施例2或实施例3.1的剂型后6名被测人员的丙哌凡林的平均血清水平分别按照实施例13所述，通过去叠合方法增加以累积体内释放性能。出于这个目的，观察到血清中每时间单位获得的活性剂随着时间代谢性分解。
此后试图通过已经在体内释放性能描述过的时间轴的线性变换的方式绘制由此得到的体外释放曲线。
对于分别相当于实施例2和3.1的剂型的体内或体外释放性能，这种方法的结果如图5和6所示。可以认为，所示的曲线表明，被观察的两个剂型的释放曲线具有良好的符合度。因此，可以证实实施例2和3.1的体内释放性能可以通过适当的体外释放试验来测定。人们可以由得到的体外释放性能得出结论：没有用人体测试的剂型体内释放关系和其在产生临床相关血液水平的有效性，并且由此可以预测其实际相关性。

Claims (10)

1.一种口服给药的具有活性剂的延长释放作用的药物组合物，含有丙哌凡林和/或其一种或多种药学可接受盐，具有下列体外释放作用，在750ml的0.1N盐酸中在第一个小时期间测定且随后在750ml USP缓冲液中pH＝5.8下利用欧洲药典篮式法在100rpm和37℃下测定：
0-20％            丙哌凡林，释放后         1小时
10-45％           丙哌凡林，释放后         3小时
30-75％           丙哌凡林，释放后         5小时
40-85％           丙哌凡林，释放后         7小时
50-95％           丙哌凡林，释放后         9小时
＞60％            丙哌凡林，释放后         12小时
2.权利要求1的组合物，优选具有下列体外释放作用，在750ml的0.1N盐酸中在第一个小时期间测定且随后在750ml USP缓冲液中pH＝5.8下利用欧洲药典篮式法在100rpm和37℃下测定：
0-20％            丙哌凡林，释放后         1小时
10-45％           丙哌凡林，释放后         3小时
30-60％           丙哌凡林，释放后         5小时
40-75％           丙哌凡林，释放后         7小时
50-80％           丙哌凡林，释放后         9小时
60-90％           丙哌凡林，释放后         12小时
3.权利要求1-2任一项的组合物，其中含有40mg-60mg量的丙哌凡林或其相应等效量的丙哌凡林或其混合物。
4.权利要求1-3任一项的组合物，另外含有至少一种或多种具有小于6.65、优选1.8-6.5的pKa值的酸性物质。
5.权利要求1-4任一项的组合物，其中一价酸性物质总量和丙哌凡林或丙哌凡林盐或其混合物的摩尔当量比是2∶1-20∶1，优选3∶1-10∶1。
6.权利要求4或5任一项的组合物，含有可食用有机酸，如柠檬酸、酒石酸、苹果酸、马来酸、琥珀酸、抗坏血酸、富马酸、己二酸或多价酸的药学可接受盐，如柠檬酸氢钠或钾、柠檬酸氢二钠或二钾，酒石酸氢钠或钾或这些酸和/或盐的混合物作为酸性物质。
7.权利要求1-6任一项的组合物，含有至少一种缓释剂，如丙烯酸和/或甲基丙烯酸衍生物的聚合物或共聚物，如EudragitL，EudragitS，EudragitRL，EudragitRS，EudragitE或EudragitNE 30D，乙烯基吡咯烷酮类，乙烯基乙酸酯类，如纤维素醚，纤维素酯，多糖，藻酸盐类，黄原胶类，聚乙烯醇，邻苯二甲酸醋酸纤维素，脂肪，蜡，蛋白或紫胶。
8.权利要求1-7任一项的组合物，是包括丸剂、颗粒剂或压缩颗粒的多单元制剂的形式，其中这些颗粒由选择性缓释、含酸核芯组成，该核芯被丙哌凡林或丙哌凡林盐和/或被其他酸性组分和辅剂包衣并且这种含活性剂核芯包围有缓释层，该缓释层分别由一般胃液和肠液不溶性聚合物或胃液和肠液不溶性聚合物与胃液不溶但肠液可溶聚合物组成，并且其中该组合物最终填充到胶囊或小药囊中并且用作饮用混悬剂的组分。
9.权利要求1-7任一项的组合物，是多单元制剂的形式，包括球形片剂制剂，该制剂一般含有胃液不溶但肠液不溶和/或肠液可溶材料包衣的颗粒并且压缩成片剂，其中该颗粒是含有丙哌凡林或丙哌凡林盐、酸性物质、球化剂，例如乳糖、微晶纤维素、羟丙基纤维素、润滑剂和制片辅剂如聚乙烯吡咯烷酮、交聚维酮等的压缩混合物，并且其中该片剂可以另外被缓释材料包衣。
10.权利要求1-7任一项的组合物，是单一单元制剂的形式，包括骨架片制剂，其含有丙哌凡林或丙哌凡林盐、任选地一种或多种酸性物质、压缩到片剂中的成骨架缓释辅剂的混合物，所述辅剂例如纤维素醚或纤维素酯，藻酸盐，黄原胶，脂肪和蜡或聚乙烯醇，其中该制剂任选地具有由丙烯酸和/或甲基丙烯酸衍生物的聚合物或纤维素醚、纤维素酯、乙烯乙酸酯、乙烯基吡咯烷酮或紫胶制成的包衣。
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