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CN1561200A - 快速熔融口服剂型 - Google Patents

快速熔融口服剂型 Download PDF

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CN1561200A
CN1561200A CNA01823853XA CN01823853A CN1561200A CN 1561200 A CN1561200 A CN 1561200A CN A01823853X A CNA01823853X A CN A01823853XA CN 01823853 A CN01823853 A CN 01823853A CN 1561200 A CN1561200 A CN 1561200A
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Abstract

本发明提供用于制备改进的快速熔融药物口服剂型的颗粒。这种颗粒除了含有一种或多种药物之外，还包含一种赋形剂组合物，该赋形剂组合物包含超强崩解剂(其为两种或多种选自交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、钠、羟乙酸淀粉钠、低取代羟丙基纤维素或预胶化淀粉的组分)、分散剂、分配剂、粘合剂，所述赋形剂组合物还可包含其它常规成分如甜味剂和矫味剂。本发明主题颗粒的优势在于其稳定和无需溶剂帮助以及无需特殊的环境和处理即可制备。在常规设备上制备的剂型、尤其是片剂在口腔中的崩解时间在约25秒以内。

Description

快速熔融口服剂型
本发明涉及一种能够在口腔中迅速分散的固体药物口服剂型制剂。
有很多种固体药物口服剂型能够在一杯水或胃肠道中迅速溶解或崩解。这类剂型在本领域已有很长历史。运载剂型在水中易于溶解或泡腾从而释放药物明显的优越性是众所周知的。人们很久就认识到当患者需要立即用药而又缺水时，需要一种能在口腔中快速溶解或崩解的口服剂型的治疗药物。
首先必须区分快速熔融剂型与快速分散剂型之间的差别。前者要在不到一分钟时间在患者口腔内溶解或崩解，而后者则要在胃或盛水容器的酸性介质中，在3-20分钟内基本溶出或崩解。周知的快速崩解剂型试验是测试在0.1N盐酸溶液中的崩解时间。本领域普通技术人员知道，配制这两种符合上述标准的剂型的要求必然不同，因为条件、特别是口腔和胃中pH很不相同。更重要的是，一种剂型在口腔内溶解或崩解的时间肯定比在胃中短得多，明显例外的是例如锭剂等剂型，因为这种剂型经特别配制使其在口腔中缓慢溶解。
如果不是所有也是对大多数快速熔融或快速崩解制剂而言，通常要考虑的另一个问题是在制备、包装、运输和贮存所述剂型成品时所采取的保扩措施，因为所述制剂易于吸水和碎裂。依靠泡腾以提高其崩解度的制剂对水分特别敏感，因而必须用特殊的包材、塞子、小袋干躁剂等包装。
即使不考虑这些潜在的问题，但为了药物在非常短的时间内吸收的明显益处，仍然迫切需要能够快速溶解或崩解的含治疗剂量的药物制剂。除了快速实用的好处外，快速熔融剂型对吞服整个剂型有困难的小孩、老年人、依从性差的患者和有生理障碍的患者服用药物也是有利的。快速熔融剂型还有一个便利，其可在无饮用水或不宜饮用时服用。适合制成所述剂型的药物包括镇静剂、催眠药、抗精神病药、抗晕动病药、弱兴奋剂如咖啡因等。
本领域普通技术人员知道，制备快速溶解/崩解剂型有两个被认可的基本配制技术。一种特别适合制备快速熔融剂型的技术是冷冻干燥，其中药饼或药物圆片是用含药物和适合赋形剂的水溶液或其他溶剂溶液的冷冻干燥溶液或混悬液制备的。由于冷冻干燥工艺导致对水的高亲和力和多孔隙的综合作用，其中多孔隙可促进唾液快速浸入，因此这类药物圆片在舌上很快溶解，即在约十秒钟内。虽然这种剂型能够快速在口腔中快速崩解/溶出，但冷冻干燥方法有几个缺点。主要的一个问题是先要制成药物溶液或稳定的药物混悬液，才能冷冻干燥。尽管不总是如此，通常所述溶液为水溶液，因此该方法不适合配制对水敏感的药物。该方法本身通常也是耗时费力。最后制成的剂型除了吸水之外，往往非常柔软。因此需要防水、防撞击的包装以及在服用前小心操作。
在快速崩解剂型生产中使用的第二个主要技术是基于特级糖如甘露醇、山梨醇等与超强崩解剂(superdisintegrant)的结合。后者是特征为通过一个特殊的虹吸作用将水导入所述剂型内部或通过在水中迅速膨胀的赋形剂，两种作用都是加速崩解。本领域也已知通过引入泡腾剂组合物可促进剂型的溶出，通常泡腾剂组合为碳酸钠和一个弱酸如枸橼酸。如上所述，泡腾制剂需要特殊的防水包装，因为即使非常少量的水分都可能足以引发泡腾反应。制粒技术如流化床制粒被认为适合制备这类制剂。但是，常常此类技术需要在有特殊处理设备、水分受控环境等特殊条件的、非常昂贵的工厂实施。即使具备这类设施条件，用所述技术制备的剂型通常需要防水包装，加入小袋干燥剂或吸水剂胶囊等。
指出在制剂中加入超强崩解剂以促进溶出的一个实例是WO98/030640，FMC公司。其中公开了节省成本的方法，达90％的超强崩解剂可用复合崩解剂替代，所述超强崩解剂包括交联纤维素、交联羧甲基纤维素、交联淀粉、交联羧甲基纤维素碱金属盐、交联聚乙烯吡咯烷酮、碱金属淀粉羟乙酸盐等。后者包括天然硅藻硅、合成的水化碱土金属钙硅酸盐及多孔隙亲水沸石。超强崩解剂与复合崩解剂的重量比其定在4∶1-1∶10，优选在2-1∶1。复合崩解剂比较便宜且所述组合物据称能达到预期的效果，该制剂除了明显的节省成本的考虑之外没有迹象表明有其他认可的益处。
相反，日本专利10114655，Kyowa Hakko Kogyo KK公开一个含达30％(重量)的超强崩解剂如交联聚乙烯吡咯烷酮或羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素等以及达30％(重量)中性或碱性成分(包括偏硅酸镁铝、硅酸钙、磷酸盐或金属氢氧化物)、能在胃中速溶的剂型。该剂型用于在酸性pH下产生一层凝胶的药物。
有多种使用一种或多种上述技术或机理的其它具体制剂的实例。但在大多数情况下，它们在某种程度上也有一个或多个所列举的缺点。例如使用所述技术制备所述剂型要么制备困难要么成本昂贵，制备出的剂型脆弱或对环境因素如水分很敏感。仍然需要已减少或消除了这些缺陷的制剂。因此诞生了能在约25秒内，在口腔崩解的快速熔融剂型。所述制剂由本发明提供。
本发明涉及申请序号2000年4月12日申请的09/547,948中介绍的快速熔融制剂的一个具体方面及改进。本发明涉及USSN09/547,948的一个具体方面，通过促进其中介绍的快速熔融制剂的生物等效性和制剂稳定性，改进了所述申请中介绍的所述快速熔融制剂。具体来说，其中介绍的“原型II”是其中要求保护的改进型快速熔融制剂的一个实例，其中使用了超强崩解剂组合物以提高生物等效性和制剂稳定性。
因此，本发明的第一个实施方案提供一种快速熔融药物剂型，其含有药物、超强崩解剂、分散剂和粘合剂，其中所述药物是阿立哌唑、恩替卡韦、头孢丙烯、普伐他汀、卡托普利、加替沙星、desquinolone、奥马曲拉或厄贝沙坦，其中所述分散剂是硅酸钙，其中所述超强崩解剂由两种或多种选自交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、羟乙酸淀粉钠、低取代羟丙基纤维素或预胶化淀粉组成。
本发明的其他实施方案提供本文介绍的快速熔融药物剂型，其中50％(重量)以上的所述分散剂由硅酸钙组成。
本发明的其他实施方案提供本文介绍的快速熔融药物剂型，其中80％(重量)以上的所述分散剂由硅酸钙组成。
本发明的其他实施方案提供本文介绍的快速熔融药物剂型，其中所述硅酸钙是结晶硅酸钙。
本发明的其他实施方案提供本文介绍的快速熔融药物剂型，其中所述硅酸钙是无定形硅酸钙。
本发明的其他实施方案提供本文介绍的快速熔融药物剂型，其中所述硅酸钙是邻位-、间位-或α三斜晶-硅酸钙。
本发明的其他实施方案提供本文介绍的快速熔融药物剂型，其中所述硅酸钙是α三斜晶-硅酸钙。
本发明的其他实施方案提供本文介绍的快速熔融药物剂型，其中所述硅酸钙是由α三斜晶-硅酸钙和至少一种其他药用级的硅酸钙组合物组成，其中所述α三斜晶-硅酸钙占所述组合的约10％到约90％(重量)。
本发明的其他实施方案提供本文介绍的快速熔融药物剂型，其中所述硅酸钙的表面积为1.0m2/gm-210m2/gm，堆密度为0.075g/cc-0.90g/cc，真密度为1.70g/cc-2.90g/cc，挥发物含量小于1％-14％w/w。
本发明的其他实施方案提供本文介绍的快速熔融药物剂型，其中所述硅酸钙是α三斜晶硅酸钙，其表面积约1.3m2/gm，堆密度约0.63g/cc，真密度约2.90g/cc，挥发物含量小于1％w/w。
本发明的其他实施方案提供本文介绍的快速熔融药物剂型，其中所述硅酸钙是邻位结晶硅酸钙，其表面积约0.98m2/gm，堆密度约0.492g/cc，真密度约3.252g/cc，挥发物含量小于1％w/w。
本发明的其他实施方案提供本文介绍的快速熔融药物剂型，其中所述硅酸钙是间位结晶硅酸钙，其表面积约2.5m2/gm，堆密度约0.867g/cc，真密度约2.940g/cc，挥发物含量小于1％w/w。
本发明的其他实施方案提供本文介绍的快速熔融药物剂型，其中所述硅酸钙是结晶硅酸钙，其表面积约90.4m2/gm，堆密度约0.094g/cc，真密度约2.596g/cc，挥发物含量约小于1％w/w。
本发明的其他实施方案提供本文介绍的快速熔融药物剂型，其中所述硅酸钙是无定形硅酸钙，其表面积约191.3m2/gm，堆密度约0.120g/cc，真密度约2.341g/cc，挥发物含量约小于14％w/w。
本发明的其他实施方案提供本文介绍的快速熔融药物剂型，其中所述硅酸钙是无定形硅酸钙，其表面积约103.0m2/gm，堆密度约0.130g/cc，真密度约1.702g/cc，挥发物含量约小于14％w/w。
本发明的其他实施方案提供本文介绍的快速熔融药物剂型，其中所述硅酸钙是无定形硅酸钙，其表面积约209m2/gm，堆密度约0.075g/cc，真密度约2.035g/cc，挥发物含量约小于14％w/w。
本发明的其他实施方案提供本文介绍的快速熔融药物剂型，其中所述药物占所述剂型总重量的至多约30％(重量)。
本发明的其他实施方案是提供本文介绍的快速熔融药物剂型，其中所述药物占所述剂型总重量的至多约15％(重量)。
本发明的其他实施方案提供本文介绍的快速熔融药物剂型，其中所述药物是阿立哌唑。
本发明的其他实施方案提供本文介绍的快速熔融药物剂型，其中所述超强崩解剂占所述剂型总重量的约3％到约15％(重量)。
本发明的其他实施方案提供本文介绍的快速熔融药物剂型，其中所述超强崩解剂占所述剂型总重量的约4％到约10％(重量)。
本发明的其他实施方案提供本文介绍的快速熔融药物剂型，其中所述超强崩解剂占所述剂型总重量的约4％到约8％(重量)。
本发明的其他实施方案提供本文介绍的快速熔融药物剂型，其中所述超强崩解剂占所述剂型总重量的约5％到约7％(重量)。
本发明的其他实施方案提供本文介绍的快速熔融药物剂型，其中所述超强崩解剂占所述剂型总重量的约8％到约12％(重量)。
本发明的其他实施方案提供本文介绍的快速熔融药物剂型，其中所述超强崩解剂占所述剂型总重量的约9％到约10％(重量)。
本发明的其他实施方案提供本文介绍的快速熔融药物剂型，其中所述超强崩解剂由交联聚乙烯吡咯烷酮和交联羧甲基纤维素钠组成。
本发明的其他实施方案提供本文介绍的快速熔融药物剂型，其中所述交联聚乙烯吡咯烷酮占所述剂型总重量的约6％到约8％(重量)，所述交联羧甲基纤维素钠占所述剂型总重量的约2％到约4％(重量)。
本发明的其他实施方案提供本文介绍的快速熔融药物剂型，其中所述分配剂(distributing agent)占所述剂型总重量的约1％到约10％(重量)。
本发明的其他实施方案提供本文介绍的快速熔融药物剂型，其中所述分配剂占所述剂型总重量的约1.5％到约3％(重量)。
本发明的其他实施方案提供本文介绍的快速熔融药物剂型，其中所述分配剂是无定形二氧化硅、火成二氧化硅、硅藻土、滑石粉、高岭土或三硅酸铝镁。
本发明的其他实施方案提供本文介绍的快速熔融药物剂型，其中所述分配剂为占所述剂型总重量的约10％到约50％(重量)的粘合剂。
本发明的其他实施方案提供本文介绍的快速熔融药物剂型，其中所述分配剂为占所述剂型总重量的约12％到约20％(重量)的粘合剂。
本发明的其他实施方案提供本文介绍的快速熔融药物剂型，其中所述粘合剂是微晶纤维素、羟丙基纤维素、乙基纤维素、乳糖、甘露醇、或磷酸钙。
本发明的其他实施方案或方面为本文介绍的一个或多个实施方案或方面的组合。
本发明的其他实施方案或方面介绍如下：
本发明快速熔融药物剂型可如下制得：用所述药物和适合的常用成分如矫味剂和甜味剂，不使用任何溶剂经干法制粒制成稳定颗粒，所制成的稳定颗粒无需特殊处理技术在常规设备上可以很容易地压制成剂型。
所述制剂中的活性药物最高可为所述制剂总重量的约30％(重量)，优选最高为约15％(重量)，取决于有效治疗剂量需要的量和诸如能否直接制粒、掩盖其不良味道或苦味等需要加入的矫味剂/甜味剂的量等各种因素。如果包衣不影响所述片剂的配制或崩解，因本发明主题制剂中的味道或其他原因给药物包衣，属于本发明的范围。
合适的超强崩解剂包括交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、羟乙酸淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、预胶化淀粉等。交联聚乙烯吡咯烷酮可大量使用而不致使制剂产生胶凝的趋势。
适合的分散剂本领域有时也称抗结块剂，包括邻位-硅酸钙、其间位或α三斜晶型、其邻位-及其间位型硅酸镁和硅酸。硅酸钙是优选的分散剂，更优选的是结晶α三斜晶型硅酸钙。可从AldrichChemical Company购得符合以下标准的产品：表面积1.3m2/gm，堆密度0.63g/cc，真密度2.90g/cc，挥发物＜1％w/w。更优选的结晶α三斜晶型硅酸钙可从J.M.Huber Inc.，Tomita Pharmaceutical Co.，AldrichChemical Company购得，产品符合以下标准：表面积1.0-15m2/gm，堆密度0.5-0.63g/cc，真密度2.40-2.90g/cc及其＜1％w/w挥发物。也可从其他供应商购得多种药用级硅酸钙，如表1所示，其已被证实也能制备合格的快速熔融剂型。包括邻位和间位型硅酸钙，可从Alfa-Aesar购得；合成硅酸钙Micro-cel C和Micro-cel E，可从CeliteCorp购得；Hubersorb 600 NF和Hubersorb 250 NF，可从J.M.HuberCorp购得；以及它们的不同级别的组合物。此类产品涵盖以下硅酸钙规格：表面积1.0-210m2/gm，堆密度0.075-0.90g/cc，真密度1.70-2.90g/cc及挥发物＜1％-14％w/w。表1列举上述供应商可提供的每种物料的具体规格。
                                          表1
  来源     描述     表面积m2/gm     堆密度g/cc(±s.d.)   真密度g/cc   挥发物(％w/w)
  Aldrich   CaSiO3＜200目(α三斜晶)     1.3   0.627(0.020)   2.934   0.50
  AlfaAesar   2CaO.SiO2(间位晶形)     0.98   0.492(0.003)   3.252   0.02
  Alfa Aesar   CaSiO3(间位晶形)     2.5   0.867(0.009)   2.940   0.50
  Celite   Micro-celE(晶体)     90.4   0.094(0.006)   2.596   0.94
  Celite   Micro-celC(无定形)     191.3   0.120(0.006)   2.314   5.11
  JM Huber   Hubersorb250NF(无定形)     103.0   0.130(0.008)   1.702   9.90
  JM Huber   Hubersorb600NF(无定形)     209   0.075(＜0.001)   2.035   13.8
在本发明主题制剂中，α三斜晶型硅酸钙与至少一种其他药用硅酸钙结合是有利的，其中α三斜晶型占该组合物重量的10％到约90％(重量)。与其在常规制片片剂中的应用相反，意外的是，分散剂硅酸钙是本发明主题制剂的赋形剂组合物中的主要成分，因为本领域普通技术人员一般认为硅酸钙可压性差。
本发明主题制剂的赋形剂组合物中的合适分配剂实例包括无定形二氧化硅、火成二氧化硅、硅藻土、滑石粉、高岭土或三硅酸镁铝等。
合适的粘合剂为用作毛细管作用剂或分配剂的物质，因为它们的作用是促进水进入由其制成的剂型中。合适的粘合剂包括碳水化合物如微晶纤维素、羟丙基纤维素、乙基纤维素、淀粉、乳糖，此外还有甘露醇以及磷酸钙。市售微晶纤维素可从FMC公司(Philadelphia，Pa.)购得商品AvicelPH(药用级)，优选AvicelPH 101、PH 102、PH 103、PH 112、PH 200、PH 301、PH 302及Ceolus。也可从Mendell，Penwest Company(Patterson，N.Y.)购得商品Emcocel90M和Emcocel50M微晶纤维素，其可获得满意效果。
本发明制剂可含有用于本领域已知的类似制剂中的其他常规成分，其被认可批准用于吸收入体内的制剂。包括例如天然和人造调味剂、多元醇(例如甘露醇、山梨醇、氢化麦芽糖及木糖醇)、人造甜味剂(如N-α-天冬氨酰-L-苯基丙氨酸1-甲基酯(阿司帕坦)和6-甲基-3，4-二氢-1，2，3-氧硫杂嗪-4(3)-酮-2，2-二氧化物，特别是其钾盐(乙酰舒泛钾))、矫味添加剂如酒石酸、制片润滑剂如硬脂酸镁等。药物配制领域熟练技术人员知道，矫味剂和甜味剂如果存在的话，其在本发明制剂中存在的含量与主药的味觉或苦味成正比。该矫味剂和甜味剂并不是用来对所述药物包衣，而是在其中均一混合物中即可掩盖药物的讨厌味道。一般而言，这类常规成分的总量不超过所述制剂总重的约32％(重量)，优选约25％到约30％(重量)。
在本发明制剂中的药物一般不超过所述制剂总重量的约30％(重量)，优选约1％到约15％(重量)。本领域普通技术人员知道，药物本身的物理性质，即其粒径和形态，将直接影响其在本发明主题制剂中含量限度。很显然，本发明主题配方制成的剂型必须有足量的药物以提供有效治疗量。虽然可通过任何周知的技术包括湿法制粒用本发明配方制备固体剂型，但是特别优越的是所述配方通过干法制粒而不需要特殊的设备和条件，因而使得它们适用于对水和高温敏感的药物的配制。
可以制成符合本发明的快速熔融片剂的药物的实例包括但不仅限于抗组织胺药物、抗晕动病药物、镇痛药物、消炎药物、抗生素、降胆固醇药物、抗焦虑药物、降压药物、抗肿瘤药物、催眠药、抗溃疡药、冠状扩张剂、抗病毒药物、抗精神病药物、抗抑郁药、神经肌肉药、抗腹泻药、降血糖药、甲状腺抑制剂、合成代谢药物、解痉药物(antisposmodics)、抗偏头痛药、利尿药、兴奋剂、减充血剂、抗心律失常药、男性勃起障碍药物、Maxi-K通道开启剂或治疗中风或阿尔茨海默症的神经保护剂及它们的合适的治疗组合物。属于上述类别的具体治疗药物包括但不仅限于阿立哌唑、布洛芬、阿司匹林、乙酰氨基酚、马来酸氯苯那敏、伪麻黄碱、盐酸苯海拉明、雷尼替丁、苯丙醇胺、西咪替丁、洛派丁胺、美克洛嗪、咖啡因、恩替卡韦、头孢丙烯、褪黑激素激动剂、普伐他汀、卡托普利、福辛普利、厄贝沙坦、奥马曲拉、加替沙星、Desquinolone及其合适的治疗组合物。
如上所述，本发明制剂的一个明确的优势是其可通过干法制粒制成稳定的、精细颗粒，该颗粒可直接压制成优良的快速熔融口服剂型，例如片剂、囊片、薄膜片等。优选用两步法制成本发明快速熔融剂型的颗粒。该方法包括首先制成颗粒，其中指内制粒，将所有的药物、分散剂、分配剂(distributing agents)、上述的其他常用成分和每一种超强崩解剂的一部分、粘合剂和制片润滑剂在合适的混合器内混合以确保各组分混合均匀。该步骤优选的设备为常规V型混合槽。尽管在所述内制粒混合中可省去一小部分的分散剂，但优选所有的组分都混合进去。混匀的混合物放入带开口的常规滚筒挤压机挤压，混合物挤出开口后形成带状物。也可以选择预压片法。将滚筒挤压机出来的带状物或从压片机出来的预压片通过例如30目(600微米)细筛，从而将其破碎成约150-400微米大小的颗粒。然后在适合的混合器中将所制得的内制粒颗粒与其余成分即超强崩解剂、粘合剂和润滑剂(本文中称为外制粒成分)混合，制成可用常规设备如压片机直接压成药物剂型的终混合物。所述终混合物形成后可不立即压制，因为所述颗粒稳定，可以储存，放置一段时间再压制成剂型。这些操作无需特别的处理如采取预防措施防止水分与成分或颗粒接触，及无需特别控制温度和湿度条件是本发明主题发明独特的明确优势。
内制粒颗粒部分包含终混合物的约80％(重量)-99％(重量)，优选约85％(重量)-95％(重量)，最优选约90％(重量)。以终混合物重量计，内制粒颗粒部分优选包含最高约30％(重量)的粘合剂，优选约6％到约20％(重量)；最高约5％(重量)的超强崩解剂，优选占2％到约4％(重量)；以及所有的分散剂和分配剂。粘合剂与超强崩解剂分为内制粒和外制粒部分，内制粒和外制粒的粘合剂的重量比约为2∶1-4∶1，内制粒和外制粒的超强崩解剂的重量比约为0.5∶2.0到约2.0∶0.5。常用的制片润滑剂基本等分为内制粒和外制粒部分。
如下制成终混合物：将内制粒颗粒、所述赋形剂组合的外制粒组分混合，加入剩余的制片润滑剂，然后混合均匀制成终混合物。也可采用直接压制法，其中除制片润滑剂外，所有的成分均在一适合混合器如常规的V型混合槽中混合，随后每次加入物料后顺序搅拌3分钟，用几何加入方法建造整个制剂，当其它所有成分混匀后，最后加入润滑剂。
将一步制粒法得到终混合物或直接压制的混合物在常规压片机上制成的片剂都有优良的药剂学性能，在水中10秒中内即可崩解。被认为崩解的片剂是其完全崩解成颗粒而无明显的残留块。因为所述药物不是与所述制剂中的任何成分紧密结合的，所以该药物在相同的时间内释放。本发明主题制剂的另一个优势是用其制成的剂型是坚固的，因而无需特殊的单位剂量包装及无需在生产或使用期间小心处理，而这是现有剂型常常需要注意的。用本发明制剂配方制备的剂型可以用常规泡罩包装也可以用高密度聚乙烯瓶包装。
应当明确的是，实施本发明的其他各种实施方案及改进是本领域技术人员显而易见的，而本领域技术人员很容易如此实施本发明而不偏离如上所述的本发明范围和精神。因此，附属的权利要求的范围不仅限于完全一致的上述描述，但所述权利要求更应该解释为涵盖了本发明具有专利新颖性的所有特征，包括本发明所属技术领域熟练技术人员视为同等物的所有特征和实施方案。参考以下实验以进一步说明本发明。
制备用于配制本发明快速熔融制剂的阿立哌唑药物的方法可按以下操作：
阿立哌唑水合物
以下(1)-(5)列出本发明的阿立哌唑水合物(颗粒)的物理化学性质。所述阿立哌唑水合物下称“阿立哌唑水合物A”。
(1)其吸热曲线与热重分析/差热分析完全相同(加热速率5℃/分钟)，图1所示为吸热曲线。，具体来说，其特征是在约71℃出现一小峰，约60℃-120℃有一平缓的吸热峰。
(2)其1H-NMR光谱与图2所示1H-NMR(DMSO-D6，TMS)基本相同，具体来说，其特征峰在1.55-1.63ppm(m，2H)、1.68-1.78ppm(m，2H)、2.35-2.46ppm(m，4H)、2.48-2.56ppm(m，4H+DMSO)、2.78ppm(t，J＝7.4Hz，2H)、2.97ppm(brt，J＝4.6Hz，4H)、3.92ppm(t，J＝6.3Hz，2H)、6.43ppm(d，J＝2.4Hz，1H)、6.49ppm(dd，J＝8.4Hz，J＝2.4Hz，1H)、7.04ppm(d，J＝8.1Hz，1H)、7.11-7.17ppm(m，1H)、7.28-7.32ppm(m，2H)和10.00ppm(s，1H)。
(3)其粉末x射线衍射光谱与图3所示x射线衍射光谱基本相同，具体来说，其特征峰在2θ＝12.6°、15.4°、17.3°、18.0°、18.6°、22.5°及24.8°。
(4)其红外(KBr)光谱显示其在2951、2822、1692、1577、1447、1378、1187、963和784cm-1处有清晰的吸收带。
(5)其平均粒径为50μm或更小。
阿立哌唑水合物A的制备方法
通过研磨常规的阿立哌唑水合物制备阿立哌唑水合物A。
可用常规的研磨方法研磨阿立哌唑水合物，例如用研磨机研磨阿立哌唑水合物。可使用广泛使用的研磨机器如粉碎机、针式研磨机、喷射研磨机、球磨机。其中优选粉碎机。
使用粉碎机的特定研磨条件为，主轴旋转速度可以为5000-15000rpm，例如进口转速10-30rpm，筛孔尺寸为1-5mm。
通过研磨得到的阿立哌唑水合物的平均粒径通常为50μm或更小，优选30μm或更小。平均粒径可通过以下介绍的颗粒大小测定方法测得。
颗粒粒径测定：将0.1g的待测颗粒悬浮在0.5g大豆卵磷脂的20ml正己烷溶液中，用粒径分布计(Microtrack HRA，Microtrack Co.)测定颗粒大小。
无水阿立哌唑结晶
本发明的无水阿立哌唑结晶的物理化学性质在(6)-(10)所示，这些无水阿立哌唑结晶以下称无水阿立哌唑结晶B。
(6)其1H-NMR光谱与图4所示1H-MR(DMSO-D6，TMS)基本相同，具体来说，其特征峰在1.55-1.63ppm(m，2H)、1.68-1.78ppm(m，2H)、2.35-2.46ppm(m，4H)、2.48-2.56ppm(m，4H+DMSO)、2.78ppm(t，J＝7.4Hz，2H)、2.97ppm(brt，J＝4.6Hz，4H)、3.92ppm(t，J＝6.3Hz，2H)、6.43ppm(d，J＝2.4Hz，1H)、6.49ppm(dd，J＝8.4Hz，J＝2.4Hz，1H)、7.04ppm(d，J＝8.1Hz，1H)、7.11-7.17ppm(m，1H)、7.28-7.32ppm(m，2H)和10.00ppm(s，1H)。
(7)其粉末x射线衍射光谱与图5所示x射线衍射光谱基本相同，具体来说，其特征峰在2θ＝11.0°、16.6°、19.3°、20.3°及22.1°。
(8)红外(KBr)光谱在2945、2812、1678、1627、1448、1377、1173、960及779CM-1处有清晰的红外吸收带。
(9)用热重分析/差热分析，其吸热峰在141.5℃附近(加热速率5℃/min)。
(10)用差示扫描量热法测定，其吸热峰在140.7℃附近(加热速率5℃/min)。
本发明无水阿立哌唑结晶B吸湿度低。例如在温度60℃，湿度100％(重量)的干燥器中放置24小时后，本发明无水阿立哌唑结晶B仍保持含水量0.4％或更少。
可以使用公知的含水量测定方法，只要它们是常用的测定晶体内含水量的方法。例如可以使用Karl Fischer法。
元水阿立哌唑结晶B的制备方法
本发明的阿立哌唑水合物结晶B例如通过在90-125℃加热上述的阿立哌唑水合物A制备，加热时间通常为约3-50小时。加热时间和加热温度呈反比，例如加热温度越低加热时间越长，加热温度越高加热时间越短。具体来说，如果阿立哌唑水合物A的加热温度是100℃，正常加热时间应该是18小时或更长，优选约24小时。另一方面，如果阿立哌唑水合物A加热温度是120℃，加热时间可约为3小时。本发明的无水阿立哌唑结晶B通过100℃加热阿立哌唑水合物A约18小时肯定可以制备，然后将其于120℃加热约3小时。如果延长加热时间，也可制备本发明的无水阿立哌唑结晶B，但不经济。
进一步，本发明的无水阿立哌唑结晶B可通过例如在90-125℃加热常规阿立哌唑无合物结晶制备，加热时间通常约3-50小时。但不能是无条件的，因为加热时间的长短取决于加热温度。加热时间和加热温度成反比，所以加热温度越低加热时间越长，加热温度越高加热时间越短。具体来说，如果阿立哌唑无合物结晶的加热温度是100℃，加热时间约为4小时；如果加热温度是120℃，加热时间可约为3小时。
所述阿立哌唑无合物结晶是制备本发明的无水阿立哌唑结晶B的原料，其可通过例如以下方法a或b制备。
方法a
通过公知方法制备无水阿立哌唑结晶，如将7-(4-溴丁氧基)-3，4-二氢喹诺酮与1-(2，3-二氯苯基)哌啶(piperadine)反应，将生成的粗阿立哌唑结晶在乙醇中重结晶，正如在未经审查的日本专利公开号191256/1990实施例1所介绍的那样。
方法b
无水阿立哌唑结晶可通过在至少60℃及低于90℃的温度下加热常规阿立哌唑水合物制得。加热时间通常约为1-30小时，但不能是无条件的，因为加热时间的长短取决于加热温度。加热时间和加热温度成反比，所以加热温度越低加热时间越长。加热温度越高加热时间越短。具体来说，如果阿立哌唑水合物的加热温度是约60℃，加热时间约需8小时；如果加热温度是80℃，加热时间可约需4小时。
方法b在第4届日本-朝鲜分离技术研讨会(1996，10，6-8)论文集中有介绍。
进一步，本发明的无水阿立哌唑结晶B可通过例如在90-125℃加热常规阿立哌唑水合物结晶制备，加热时间通常为3-50小时。但不能说是无条件的，因为加热时间的长短取决于加热温度。加热时间和加热温度成反比，所以加热温度越低加热时间越长。加热温度越高加热时间越短。具体来说，如果阿立哌唑水合物的加热温度是100℃，加热时间约需24小时，如果加热温度120℃，加热时间约需3小时。
所述阿立哌唑水合物结晶是用于制备本发明无水阿立哌唑结晶B的原料，用例如以下方法c制备。
方法c
阿立哌唑水合物通过将从上述方法a获得的无水阿立哌唑结晶溶于水合溶剂中，再加热生成的溶液，然后将其冷却。使用该方法阿立哌唑水合物在水合溶剂中生成结晶沉淀。
含水有机溶剂通常作为水合溶剂使用。该有机溶剂应该与水易于互溶，例如醇如甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇；酮如丙酮；醚如四氢呋喃、二甲基甲酰胺，或它们的混合物，其中乙醇特别适合。在水合溶剂中，水的含量可为溶剂的10％(重量)-25％(重量)，或优选接近20％(重量)。
如上所述，本发明的无水阿立哌唑结晶B可通过例如在90-125℃加热所述阿立哌唑水合物A、常规无水阿立哌唑结晶或常规阿立哌唑水合物及所述阿立哌唑水合物A制备。常规无水阿立哌唑结晶或常规阿立哌唑水合物可单独使用也可联合使用。
以下实施例使用的阿立哌唑药物通过先研磨常规的阿立哌唑水合物，然后加热制形成无水型(无水型B)制备。
                     实施例1
快速熔融片剂制备方法如下：
内制粒颗粒：
    成分     w/w百分比     Mg./片
木糖醇(300)Xylisorb     26     52
AvicelPH 102     12     24
硅酸钙     43.35     86.7
交联聚乙烯吡咯烷酮     3     6
无定形二氧化硅     2     4
阿司帕坦     2     4
野草莓香精     0.15     0.3
酒石酸     2     4
乙酰舒泛钾     2     4
硬脂酸镁     0.25     0.5
总重     92.75     185.5
除硬脂酸镁外，将各成分在市售V型混合槽中按几何比例加入混合，每加一种成分混合5分钟直至加入所有成分。然后加入硬脂酸镁再混合3分钟。混匀的物料放入市售的有开孔的挤压机中以30-35kgF/cm2压力将物料压成条形物。使条形物通过30目(600微米)的筛制成约150-400微米的稳定颗粒。
外制粒成分：
    成分     w/w百分比     Mg./片
内制粒颗粒     92.75     185.5
AvicelPH 200     3     6
交联聚乙烯吡咯烷酮     4     8
硬脂酸镁     0.25     0.5
总重     100     200
将内制粒颗粒放入所述混合槽，加入AvicelPH 200及交联聚乙烯吡咯烷酮混合5分钟。然后加入硬脂酸镁再混合3分钟制成终混合物。由此压制成的片剂断裂力为2.3kP(3.5SCU)，在5ml水中10秒钟内完全崩解。该终混合物流动性良好，无其他问题如碎裂、脱盖及粘冲。研究表明使用AvicelPH 102内制粒颗粒，使用AvicelPH200外制粒能提高制成片剂的质量。
                          实施例2
含两种规格硅酸钙组合物的快速熔融片制备方法如下：
内制粒颗粒：
    成分     w/w百分比     Mg./片
木糖醇(300)Xylisorb     26     52
AvicelPH 102     12     24
硅酸钙(结晶，α三斜晶)     33.35     66.7
Hubersorb 600 NF(无定形硅酸钙)     10     20
交联聚乙烯吡咯烷酮     3     6
无定形二氧化硅     2     4
阿司帕坦     2     4
野草莓香精     0.15     0.3
酒石酸     2     4
乙酰舒泛钾     2     4
硬脂酸镁     0.25     0.5
总重     92.75     185.5
除硬脂酸镁外，将各成分在市售V型混合槽中按几何比例加入混合，每加一种成分混合5分钟直至加入所有成分。然后加入硬脂酸镁再混合3分钟。按照实施例1方法将混合物压制并过筛制成稳定颗粒。
外制粒成分：
    成分     w/w百分比     Mg./片
内制粒颗粒     92.75     185.5
AvicelPH 200     3     6
交联聚乙烯吡咯烷酮     4     8
硬脂酸镁     0.25     0.5
总重     100     200
将内制粒颗粒放入所述混合槽，加入AvicelPH 200及交联聚乙烯吡咯烷酮混合5分钟。然后加入硬脂酸镁再混合3分钟制成终混合物。由此压制成的片剂断裂力为2.0kP(3.1SCU)，在5ml水中10秒钟内完全崩解。
                       实施例3
含抗精神分裂症药物阿立哌唑的快速熔融片制备方法如下：
内制粒颗粒：
    成分     w/w百分比     Mg./片
阿立哌唑     15     30
木糖醇(300)Xylisorb     25     50
AvicelPH 102     6     12
硅酸钙     37     74
交联聚乙烯吡咯烷酮     3     6
无定形二氧化硅     2     4
阿司帕坦     2     4
野草莓香精     0.15     0.3
酒石酸     2     4
乙酰舒泛钾     2     4
硬脂酸镁     0.25     0.5
总重     94.4     188.8
除硬脂酸镁外，将各成分在市售V型混合槽中按几何比例加入混合，每加一种成分混合5分钟直至加入所有成分。然后加入硬脂酸镁再混合3分钟。按照实施例1方法将混合物压制并过筛制成稳定颗粒。
外制粒成分：
    成分     w/w百分比     Mg./片
内制粒颗粒     94.4     188.8
AvicelPH 200     1.1     2.2
交联聚乙烯吡咯烷酮     4     8
硬脂酸镁     0.5     1
总重     100     200
将内制粒颗粒放入所述混合槽，加入AvicelPH 200及交联聚乙烯吡咯烷酮混合5分钟。然后加入硬脂酸镁再混合3分钟制成终混合物。由此压制成的片剂断裂力为2.0kP(3.1SCU)，在5ml水中10秒钟内完全崩解。
                      实施例4
含阿立哌唑的快速熔融片制备方法如下：
内制粒颗粒：
    成分     w/w百分比     Mg./片
阿立哌唑     0.5     1
木糖醇(300)Xylisorb     27     54
AviclPH 102     12     24
硅酸钙     42     84
交联聚乙烯吡咯烷酮     3     6
无定形二氧化硅     2     4
阿司帕坦     2     4
野草莓香精     0.15     0.3
酒石酸     2     4
乙酰舒泛钾     2     4
硬脂酸镁     0.25     0.5
总重     92.9     185.8
除硬脂酸镁外，将各成分在市售V型混合槽中按几何比例加入混合，每加一种成分混合5分钟直至加入所有成分。然后加入硬脂酸镁再混合3分钟。按照实施例1方法将混合物压制并过筛制成稳定颗粒。
外制粒成分：
    成分     w/w百分比     Mg./片
内制粒颗粒     92.9     185.8
AvicelPH 200     2.6     5.2
交联聚乙烯吡咯烷酮     4     8
硬脂酸镁     0.5     1
总重     100     200
将内制粒颗粒放入所述混合槽再加入AvicelPH 200及交联聚乙烯吡咯烷酮，混合5分钟。然后加入硬脂酸镁再混合3分钟制成终混合物。由此压制成的片剂断裂力为2.3kP(3.5SCU)，在5ml水中10秒钟内完全崩解。
                       实施例5
含抗病毒药物恩替卡韦的快速熔融片制备方法如下：
内制粒颗粒：
    成分     w/w百分比     Mg./片
恩替卡韦     1     2
木糖醇(300)Xylisorb     26     52
AvicelPH 102     10     20
硅酸钙     45     90
交联聚乙烯吡咯烷酮     4     8
无定形二氧化硅     2     4
阿司帕坦     2     4
野草莓香精     0.25     0.5
酒石酸     2     4
乙酰舒泛钾     2     4
硬脂酸镁     0.25     0.5
总重     94.5     189
除硬脂酸镁外，将各成分在市售V型混合槽中按几何比例加入混合，每加一种成分混合5分钟直至加入所有成分。然后加入硬脂酸镁再混合3分钟。按照实施例1方法将混合物压制并过筛制成稳定颗粒。
外制粒成分：
    成分     w/w百分比     Mg./片
内制粒颗粒     94.5     189
AvicelPH 200     2     4
交联聚乙烯吡咯烷酮     3     6
硬脂酸镁     0.5     1
总重     100     200
将内制粒颗粒放入所述混合槽，加入AvicelPH 200及交联聚乙烯吡咯烷酮混合5分钟。然后加入硬脂酸镁再混合3分钟制成终混合物。由此压制成的片剂断裂力为2.3kP(3.5SCU)，在5ml水中10秒钟内完全崩解。在本实施例中提供的重量百分比也可用于配制每单位剂量含0.1mg恩替卡韦的本发明的合适制剂。
                       实施例6
含抗生素药物头孢丙烯的快速熔融片制备方法如下：
内制粒颗粒：
    成分     w/w百分比     Mg./片
头孢丙烯     25     125
木糖醇(300)Xylisorb     17     85
AvicelPH 102     6     30
硅酸钙     35     175
交联聚乙烯吡咯烷酮     3     15
无定形二氧化硅     2     10
阿司帕坦     2     10
野草莓香精     0.25     1.25
酒石酸     2     10
乙酰舒泛钾     2     10
硬脂酸镁     0.25     1.25
  总重     94.5     472.5
除硬脂酸镁外，将各成分在市售V型混合槽中按几何比例加入混合，每加一种成分混合5分钟直至加入所有成分。然后加入硬脂酸镁再混合3分钟。按照实施例1方法将混合物压制并过筛制成稳定颗粒。
外制粒成分：
    成分     w/w百分比     Mg./片
内制粒颗粒     94.5     472.5
AvicelPH 200     2     10
交联聚乙烯吡咯烷酮     3     15
硬脂酸镁     0.5     2.5
总重     100     500
将内制粒颗粒放入所述混合槽，加入AvicelPH 200及交联聚乙烯吡咯烷酮混合5分钟。然后加入硬脂酸镁再混合3分钟制成终混合物。由此压制成的片剂断裂力为2.5kP(3.8SCU)，在5ml水中崩解时间为10秒钟或更短。
                      实施例7
含降压药物厄贝沙坦快速熔融片制备方法如下：
内制粒颗粒：
    成分     w/w百分比     Mg./片
厄贝沙坦     25     125
木糖醇(300)Xylisorb     17     85
AvicelPH 102     6     30
硅酸钙     35     175
交联聚乙烯吡咯烷酮     3     15
无定形二氧化硅     2     10
阿司帕坦     2     10
野草莓香精     0.25     1.25
酒石酸     2     10
乙酰舒泛钾     2     10
硬脂酸镁     0.25     1.25
总重     94.5     472.5
除硬脂酸镁外，将各成分在市售V型混合槽中按几何比例加入混合，每加一种成分混合5分钟直至加入所有成分。然后加入硬脂酸镁再混合3分钟。按照实施例1方法将混合物压制并过筛制成稳定颗粒。
外制粒成分：
    成分     w/w百分比     Mg./片
内制粒颗粒     94.5     472.5
AvicelPH 200     2     10
交联聚乙烯吡咯烷酮     3     15
硬脂酸镁     0.5     2.5
总重     100     500
将内制粒颗粒放入所述混合槽，加入AvicelPH 200及交联聚乙烯吡咯烷酮混合5分钟。然后加入硬脂酸镁再混合3分钟制成终混合物。由此压制成的片剂断裂力为2.5kP(3.8SCU)，在5ml水中崩解时间为10秒钟或更短。
                       实施例8
含喹诺酮抗生素des-Quinolone快速熔融片制备方法如下：
内制粒颗粒：
    成分     w/w百分比     Mg./片
des-Quinolone     20.0     100
木糖醇(300)Xylisorb     22.0     110
AvicelPH 102     6.0     30
硅酸钙     35.0     175
交联聚乙烯吡咯烷酮     3.0     15
无定形二氧化硅     2.0     10
阿司帕坦     2.0     10
野草莓香精     0.25     1.25
酒石酸     2     10
乙酰舒泛钾     2     10
硬脂酸镁     0.25     1.25
总重     94.5     472.5
除硬脂酸镁外，将各成分在市售V型混合槽中按几何比例加入混合，每加一种成分混合5分钟直至加入所有成分。然后加入硬脂酸镁再混合3分钟。按照实施例1方法将混合物压制并过筛制成稳定颗粒。
外制粒成分：
    成分     w/w百分比     Mg./片
内制粒颗粒     94.5     472.5
AvicelPH 200     2.0     10.0
交联聚乙烯吡咯烷酮     3.0     15.0
硬脂酸镁     0.5     2.5
总重     100     500
将内制粒颗粒放入所述混合槽，加入AvicelPH 200及交联聚乙烯吡咯烷酮混合5分钟。然后加入硬脂酸镁再混合3分钟制成终混合物。由此压制成的片剂断裂力为2.5kP(3.8SCU)，在5ml水中崩解时间为10秒钟或更短。
                       实施例9
含抗生素药物加替沙星(Tequin)快速熔融片剂制备方法如下，其为主药剂量为50mg的掩盖味道的共沉淀物(含30％w/w活性成分)：
内制粒颗粒：
    成分     w/w百分比     Mg./片
加替沙星：硬脂酸共沉淀物     33.3     166.7
木糖醇(300)Xylisorb     11.7     58.5
AvicelPH 102     6.0     30
硅酸钙     32.0     160
交联聚乙烯吡咯烷酮     3.0     15
无定形二氧化硅     2.0     10
阿司帕坦     2.0     10
野草莓香精     0.25     1.23
酒石酸     2.0     10
乙酰舒泛钾     2.0     10
硬脂酸镁     0.25     1.25
总重     94.5     472.5
除硬脂酸镁外，将各成分在市售V型混合槽中按几何比例加入混合，每加一种成分混合5分钟直至加入所有成分。然后加入硬脂酸镁再混合3分钟。按照实施例1方法将混合物压制并过筛制成稳定颗粒。
外制粒成分：
    成分     w/w百分比     Mg./片
内制粒颗粒     94.5     472.5
AvicelPH 200     2.0     10.0
交联聚乙烯吡咯烷酮     3.0     15.0
硬脂酸镁     0.5     2.5
总重     100     500
将内制粒颗粒放入所述混合槽，加入AvicelPH 200及交联聚乙烯吡咯烷酮混合5分钟。然后加入硬脂酸镁再混合3分钟制成终混合物。由此压制成的片剂断裂力为2.5kP(3.8SCU)，在5ml水中崩解时间为10秒钟或更短。
                       实施例10
用于2MG和5MG原型II片的2.5％W/W阿力哌唑颗粒的制备
                         方法
内制粒颗粒配方：
                成分     ％w/w
阿立哌唑     2.50
木糖醇，(Xylisorb 300)     21.15
微晶纤维素，NF(AvicelPH 102)     12.0
硅酸钙，NF     42.0
交联聚乙烯吡咯烷酮，NF(XL-10)     3.0
二氧化硅，NF(以前称为无定形二氧化硅)     2.0
交联羧甲基纤维素钠，NF     3.0
阿司帕坦，NF     2.0
Flavor Creme de Vanilla     0.5
酒石酸，NF     2
乙酰舒泛钾(E.P)     2.0
硬脂酸镁NF     0.25
总计     92.40
内制粒混合物的制备方法：
1.选择V型混合槽(转速50rpm)进行混合操作。第一步混合，在V型混合槽中将阿立哌唑、木糖醇和Avicel PH 102混合10分钟。
2.第二步，称定其余赋形剂并加入步骤1的V型混合槽中。若有结块需击散。混合5分钟。
3.最后加入0.25％硬脂酸镁混合3分钟。
4.下列参数适用于Alexanderwerk WP 120X40(滚桶挤压机)或其他类似设备滚动挤压：
转动速度：25rpm滚动速度5rpm；真空压力：-105mbar
制粒机：75rpm(顶部安装4mm筛网，底部安装0.8mm或20#筛网)
液压：50bar
后干法制粒混合物的制备：
    成分     ％w/w
第四步的颗粒     92.4
交联聚乙烯吡咯烷酮，NF(XL-10)     4.00
微晶纤维素，NF(AvicelPH 200)     3.10
硬脂酸镁，NF     0.5
总计     100.00
1.根据第4步的产量，计算新一批的量，将内制粒颗粒与计算量的AvicelPH 200以及交联聚乙烯吡咯烷酮放入所述混合槽中并混合5分钟。
2.最后加入剩余量的硬脂酸镁混合3分钟。
2 mg片剂可在上述外制粒部分中加入浓度0.3％w/w绿色素着绿色，相应扣减等量的Avicel PH 200，调整后Avicel PH 200加入量变为2.8％w/w。
5 mg片剂可在上述外制粒部分中加入浓度0.3％w/w蓝色铝土，相应扣减等量的Avicel PH 200，调整后Avicel PH 200加入量变为2.8％w/w。
压片：
1.用以上方法制备的颗粒，在可压制断裂力3.0kP或4.5SCU重80mg片剂的任何常规压片机上制备2mg效能的阿立哌唑片。
2.用以上方法制备的颗粒，在可压制断裂力3.0kP或4.5SCU的重200mg片剂的任何常规压片机上制备5mg效能的阿立哌唑片。
                  实施例11
用于10MG、15MG、20MG、30MG原型II片的10％W/W阿力
              哌唑颗粒的制备方法
内颗粒配方：
    成分     ％w/w
阿立哌唑     10.00
木糖醇，NF(Xylisorb 300)     21.15
微晶纤维素，NF(AvicelPH 102)     10.0
硅酸钙，NF     36.5
交联聚乙烯吡咯烷酮，NF(XL-10)     3.0
二氧化硅，NF(以前称为无定形二氧化硅)     3.0
交联羧甲基纤维素钠，NF     2.0
阿司帕坦，NF     2.0
Flavor Creme de Vanilla     0.5
酒石酸，NF     2
乙酰舒泛钾(E.P)     2.0
硬脂酸镁NF     0.25
总计     92.40
内颗粒混合物的制备：
1.选择V型混合槽(转速50rpm)进行混合作业。第一步混合时，在V型混合槽中将阿立哌唑、木糖醇和Avicel PH 102混合10分钟。
2.第二步，称定其余赋形剂并加入前述V型混合槽中。若有结块需击散。混合5分钟。
3.最后加入0.25％硬脂酸镁，混合3分钟。
4.下列参数适用于Alexanderwerk WP 120X40(滚桶挤压机)或其他类似设备滚动挤压：
转动速度：25rpm，滚动速度5rpm；真空压力：-105mbar
制粒机：75rpm(顶部安装4mm筛网，底部安装0.8mm或20#筛网)
液压：50bar
后干法制粒混合物制备方法：
    成分     ％w/w
第四步的颗粒     92.4
交联聚乙烯吡咯烷酮，NF(XL-10)     4.00
微晶纤维素，NF(AvicelPH 200)     3.10
硬脂酸镁，NF     0.5
总计     100.00
5.根据第4步的产量，计算新的批量大小。将内制粒颗粒与计算量的AvicelPH 200以及交联聚乙烯吡咯烷酮在所述混合槽中混合5分钟。
6.最后加入剩余量的硬脂酸镁并混合3分钟。
●10mg片剂可在上述外颗粒部分中加入浓度0.04％w/w红色氧化铁着红色，相应减去等量的Avicel PH 200，调整后Avicel PH 200加入量变为3.06％w/w。
●15mg片剂可通过在上述外颗粒部分中加入浓度0.3％w/w黄色氧化铁着黄色，相应扣减等量的Avicel PH 200，调整后Avicel PH 200加入量变为2.8％w/w。
●20mg片剂可为白色片并可用上述配方直接制备。
●30mg片剂可通过在上述外颗粒部分中加入浓度0.04％w/w红色氧化铁着铁红色，相应扣减等量的Avicel PH 200，调整后Avicel PH200加入量变为3.06％w/w。
压片：
1.用以上方法制备的颗粒，通过在能压制断裂力为3.0kP或4.5SCU重100mg片剂的任何常规压片机上制备10mg效能的阿立哌唑片。
2.用以上方法制备的颗粒，通过在能压制断裂力3.0kP或4.5SCU的重150mg片剂的任何常规压片机上制备15mg效能的阿立哌唑片。
3.用以上方法制备的颗粒，通过在能压制出断裂力为3.0kP或4.5SCU重200mg片剂的任何常规压片机上制备20mg效能的阿立哌唑片。
4.用以上方法制备的颗粒，通过在能压制断裂力为3.0kP或4.5SCU的重300mg片剂的任何常规压片机上制备30mg效能的阿立哌唑片。
5mg原型I和原型II的快速熔融片在健康人受试者体内的药物动力 学评价
由33个健康志愿受试者参加了开放标记、随机、2个周期的3组给药和对照均衡交叉的试验。每个受试者服用1片5mg市售阿立哌唑和5mg剂量阿立哌唑快速熔融原型I或快速熔融原型II中的一种(两者均来自2.5％w/w颗粒)。
                                        组成(mg/片)
               成分            原型I            原型II
    5mga     ％     5mgb     ％
阿立哌唑     5.0     2.50     5.0     2.50
硅酸钙，NF     84.0     42.00     84.0     42.00
交联聚乙烯吡咯烷酮NF(XL-10)     14.0     7.00     14.0     7.00
交联羧甲基纤维素钠，NF     -     -     6.0     3.00
二氧化硅，NF(Syloid)     4.0     2.00     4.0     2.00
木糖醇NF(Xylisorb300)     48.3     24.15     42.3     21.15
微晶纤维素NF(AvicelPH 102)     24     12.00     24     12.00
微晶纤维素NF(AvicelPH 200)     6.2     3.10     6.2     3.10
阿司帕坦NF     4.0     2.00     4.0     2.00
乙酰舒泛钾     4.0     2.00     4.0     2.00
Creme de Vanilla(天然或人造香精)     1.0     0.50     1.0     0.50
酒石酸NF     4.0     2.00     4.0     2.00
硬脂酸镁NF     1.5     0.75     1.5     0.75
总计     200mg     100.00     200mg     100.0
a产品识别号：337039-A005-050；b产品识别号：337039-A005-051
两种原型制剂在口腔中的崩解时间均小于30秒。用USP溶出度测定方法，在体外溶出试验中这两种原型制剂溶出速率不同。因此本研究的目标是评估这些差异是否会影响这两种原型制剂在体内的效果。
从所述临床试验获得的药物动力学参数如下：
制剂   剂量(mg)     N     Cmax(ng/ml)     Tmax*(h)  AUC(INF)[ng.h/ml]     F**(％)
市售片     5     33     21.4(5.85)     3(1，8)     1393(504)     -
原型I快速熔融片     5     16     17.8(3.85)     4(2，12)     1260(474)     99.7(21.8)
原型II快速熔融片     5     17     21.0(4.40)     4(1.5，8)     1567(677)     105(18.4)
根据所述两种原型片的Cmax和AUC的统计分析(下表所示)，得出原型II快速熔融片与常用市售阿立哌唑片生物等效。
  参数     比率     N     估计点     90％CI
  Cmax     B/A     16     0.8809 (0.7534，1.0300)
    C/A     17     0.9741 (0.8767，1.0823)
  AUC(INF)     B/A     16     0.9744 (0.9107，1.0491)
    C/A     17     1.0141 (0.9688，1.0616)
  AUC(0-T)     B/A     16     0.9647 (0.8941，1.0408)
    C/A     17     0.9979 (0.9438，1.0551)
A＝5mg市售阿立哌唑片
B＝5mg快速熔融阿立哌唑原型I片
C＝5mg快速熔融阿立哌唑原型II片
2mg和30mg效能的阿立哌唑快速熔融片的一年化学稳定性
下表所示为2mg和30mg快速熔融片剂进行的正式IND稳定性试验结果。从结果中可以看到，在加速和室温条件下，只有一种降解产物增加。经鉴别该降解产物为阿立哌唑的氮氧化物(SFO-14094)。2mg片的水平明显比30mg片高。原型I片制剂的氮氧化物水平也明显比原型II制剂高。
表1：阿立哌唑快速熔融片；IND稳定性试验-2-mg原型I
时间点和储存条件                用整个色谱下面积归一化的色谱峰下面积计算值(％)
  阿立哌唑代谢物/氧化物    阿立哌唑    阿立哌唑氮氧化物   未知杂质   总杂质   效能(#1结果)   效能(#2结果)   效能(报道的结果)
   ％     ％     ％   ％   ％   mg/片   mg/片   mg/片
    RRT0.91     RRT1.00     RRT1.08   RRT，括号中
初始     0.06     99.94     --     --     0.06     2.01     1.97     1.99
1天，25C/75％RH(开放)     0.07     99.86     0.07     --     0.14     1.98     NP     1.98
4天，25C/HIL/UVA(暴露)     0.06     99.81     0.13     --     0.19     1.97     NP     1.97
4天，25C/HIL/UVA(覆盖)      --     99.95     0.05     --     0.05     2.02     NP     2.02
1周，25C/75％RH(开放)     0.09     99.73     0.18     --     0.27     1.96     NP     1.96
2周，25C/HIL/UVA(暴露)     0.08     99.71     0.15     .06(0.87)     0.29     2.02     NP     2.02
2周，25C/HIL/UV     0.05     99.90     0.05     --     0.10     1.98     NP     1.98
A(覆盖)
2周，25C/60％RH(密闭)     0.05     99.95     --     --     0.05     2.03     NP     2.03
2周，25C/75％RH(开放)     0.11     99.63     0.26     --     0.37     1.98     NP     1.98
4周，25C/60％RH(密闭)     0.05     99.95     --     --     0.05     2.01     NP     2.01
4周，40C/75％RH(密闭)     0.05     99.82     0.13     --     0.18     2.01     NP     2.01
4周，50C(密闭)     0.06     99.62     0.32     --     0.38     1.97     NP     1.97
13周，25C/60％RH(密闭)     0.06     99.85     0.09     --     0.15     1.97     NP     1.97
13周，40C/75％RH(密闭)     0.09     99.46     0.45     --     0.54     1.95     NP     1.95
13周，50C(密闭)     0.13     98.70     0.92     0.19(0.38)     1.30     1.95     NP     1.95
26周，25C/60％RH(密闭)     0.05     99.81     0.14     --     0.19     2.05     NP     2.05
26周，40C/75％RH(密闭)     0.11     99.18     0.71     --     0.82     2.03     NP     2.03
52周，-15C(密闭)     --     100.00     --     --     0.00     2.05     NP     2.05
52周，25C/60％RH(密闭)     --     99.77     0.23     --     0.23     1.97     NP     1.97
RRT＝色谱分析时的相对保留时间(相对于活性化合物阿立哌唑)
注释：
“--”表示检测不到峰或测量的峰小于报道限度(＜0.05I.I.)
“NP”表示未检测
表2：阿立哌唑快速熔融片；IND稳定性试验-2-mg原型II
时间点和储存条件     用整个色谱峰下面积归一化的色谱峰下面积计算值(％)
  阿立哌唑代谢物/氧化物    阿立哌唑    阿立哌唑氮氧化物   未知杂质 总杂质 效能(#1结果) 效能(#2结果) 效能(报道的结果)
  ％     ％     ％    ％   ％ mg/片 mg/片 mg/片
    RRT0.91     RRT1.00     RRT1.08    RRT，括号内
初始     0.05     99.95     --     --     0.05     2.05     2.04     2.05
1天，25C/75％RH(开放)     0.07     99.86     0.07     --     0.14     2.01     NP     2.01
4天，25C/HIL/UVA(暴露)     0.06     99.86     0.08     --     0.14     2.00     NP     2.00
4天，25C/HIL/UVA(覆盖)     0.06     99.89     0.06     --     0.11     2.00     NP     2.00
1周，25C/75％RH(开放)     0.08     99.80     0.12     --     0.20     2.00     NP     2.00
2周，     0.09     99.74     0.12     0.06     0.26     2.00     NP     2.00
25C/HIL/UVA(暴露)   (0.87)
2周，25C/HIL/UVA(覆盖)     0.05     99.95     --   --     0.05     2.02     NP     2.02
2周，25C/60％RH(密闭)     0.06     99.89     0.05   --     0.11     2.00     NP     2.00
2周，25C/75％RH(开放)     0.10     99.72     0.18   --     0.28     1.99     NP     1.99
4周，25C/60％RH(密闭)     0.05     99.95     --   --     0.05     2.01     NP     2.01
4周，40C/75％RH(密闭)     0.05     99.90     0.05   --     0.10     2.04     NP     2.04
4周，50C(密闭)     0.07     99.68     0.25   --     0.32     2.02     NP     2.02
13周，25C/60％RH(密闭)     0.06     99.88     0.06   --     0.12     2.00     NP     2.00
13周，40C/75％RH(密闭)     0.08     99.63     0.29   --     0.37     1.98     NP     1.98
13周，50C(密闭)     0.12     98.89     0.74   0.20(0.38)     1.11     1.98     NP     1.98
26周，25C/60％RH(密闭)     0.06     99.86     0.08   --     0.14     2.06     NP     2.06
26周，40C/75％RH(密闭)     0.16     99.29     0.55   --     0.71     2.02     NP     2.02
52周，-15C(密闭) --     100.00     -- --     0.00     2.01     NP     2.01
52周，25C/60％RH(密闭) --     99.89     0.11 --     0.11     2.02     NP     2.02
RRT＝色谱分析时相对保留时间(相对于活性化合物阿立哌唑)
注释：
“--”表示检测不到峰或测量的峰小于报道限度(＜0.05I.I.)
“NP”表示未检测
表3：阿立哌唑快速熔融片；IND稳定性试验-30-mg原型I
时间点和储存条件                 用整个色谱峰下面积归一化的色谱峰下面积计算值(％)
阿立哌唑代谢物/氧化物 阿立哌唑 阿立哌唑氮氧化物 未知杂质 总杂质 效能(#1结果) 效能(#2结果) 效能(报道的结果)
  ％   ％   ％   ％   ％ mg/片  mg/片 mg/片
  RRT0.91   RRT1.00   RRT1.08   RRT，括号内
初始   0.06   99.94   --   --   0.06   29.54   29.90   29.7
1天，25C/75％RH(开放)   0.07   99.88   0.05   --   0.12   28.98   NP   29.0
4天，25C/HIL/UVA(暴露)   0.05   99.89   0.06   --   0.11   29.39   NP   29.4
4天，25C/HIL/UVA(覆盖)   0.06   99.89   0.05   --   0.11   29.41   NP   29.4
1周，25C/75％RH(   0.10   99.82   0.08   --   0.18   28.24   29.3   29.3*
开放)
2周，25C/HIL/UVA(暴露)     0.05     99.85     0.10 --     0.15     29.52  NP   29.5
2周，25C/HIL/UVA(覆盖)     0.05     99.89     0.06 --     0.11     29.98   NP   30.0
2周，25C/60％RH(密闭)     0.06     99.87     0.07 --     0.13     29.77   NP   29.8
2周，25C/75％RH(开放)     0.08     99.81     0.11 --     0.19     29.74   NP   29.7
4周，25C/60％RH(密闭)     0.05     99.95     -- --     0.05     29.08   NP   29.1
4周，40C/75％RH(密闭)     --     99.95     0.05 --     0.05     29.37   NP   29.4
4周，50C(密闭)     0.06     99.87     0.07 --     0.13     29.70   NP   29.7
13周，25C/60％RH(密闭)     0.06     99.90     0.05 --     0.10     29.73   NP   29.7
13周，40C/75％RH(密闭)     0.06     99.85     0.09 --     0.15     29.89   NP   29.9
13周，50C(密闭)     0.06     99.77     0.17 --     0.23     29.74   NP   29.7
26周，25C/60％RH(密闭)     0.05     99.91     0.04 --     0.09     29.26   NP   29.3
26周，40C/75％RH(     0.06     99.81     0.13 --     0.19     29.41   NP   29.4
密闭)
52周，-15C(密闭)   0.05   99.95   -- --   0.05   29.70   NP   29.7
52周，25C/60％RH(密闭)   0.06   99.88   0.06 --   0.12   29.90   NP   29.9
RRT＝色谱分析时相对保留时间(相对于活性化合物阿立哌唑)
注释：
“--”表示检测不到峰或测量的峰小于报道限度(＜0.05I.I.)
“NP”表示未检测
*只有结果2报道为(29.3)； 因为提取不完全，据信结果1(28.2)偏低。
表4：阿立哌唑快速熔融片；IND稳定性试验-30-mg原型II
时间点和储存条件     用整个色谱峰下面积归一化的色谱峰下面积计算值(％)
阿立哌唑代谢物/氧化物 阿立哌唑 阿立哌唑氮氧化物 未知杂质 总杂质 效能(#1结果) 效能(#2结果) 效能(报道的结果)
  ％   ％   ％   ％   ％ mg/片 mg/片 mg/片
  RRT0.91   RRT1.00   RRT1.08   RRT，括号内
初始   0.05   99.95   --   0.05   28.86   29.78   29.3
1天，25C/75％RH(开放)   0.07   99.88   0.05   --   0.12   29.01   NP   29.0
4天，25C/HIL/UVA(暴露)   0.05   99.91   0.05   --   0.09   29.20   NP   29.2
4天，   0.06   99.94   --   --   0.06   29.54   NP   29.5
25C/HIL/UVA(覆盖)
1周，25C/75％RH(开放)     0.08     99.86     0.06 --     0.14     28.94   NP   28.9
2周，25C/HIL/UVA(暴露)     0.05     99.87     0.07 --     0.13     29.23   NP   29.2
2周，25C/HIL/UVA(覆盖)     0.05     99.95     -- --     0.05     29.45   NP   29.5
2周，25C/60％RH(密闭)     0.05     99.95     -- --     0.05     29.02   NP   29.0
2周，25C/75％RH(开放)     0.07     99.86     0.07 --     0.14     29.79   NP   29.8
4周，25C/60％RH(密闭)     0.05     99.95     -- --     0.05     29.53   NP   29.5
4周，40C/75％RH(密闭)     0.05     99.95     -- --     0.05     29.14   NP   29.1
4周，50C(密闭)     0.05     99.90     0.05 --     0.10     29.68   NP   29.7
13周，25C/60％RH(密闭)     0.05     99.95     -- --     0.05     30.145   NP   30.1
13周，40C/75％RH(密闭)     0.06     99.88     0.06 --     0.12     29.80   NP   29.8
13周，50C(密闭)     0.07     99.83     0.10 --     0.17     30.14   NP   30.1
26周，25C/60％RH(密闭)   0.05   99.95   -- --   0.05   29.76   NP   29.8
26周，40C/75％RH(密闭)   0.05   99.87   0.07 --   0.13   28.98   NP   29.0
52周，-15C(密闭)   0.05   99.95   -- --   0.05   29.14   NP   29.1
52周，25C/60％RH(密闭)   0.07   99.93   -- --   0.07   30.17   NP   30.2
RRT＝色谱分析时相对保留时间(相对于活性化合物阿立哌唑)
注释：
“--”表示检测不到峰或测量的峰小于报道限(＜0.05I.I.)
“NP”表示未检测

Claims (45)

1.一种包含药物、超强崩解剂、分散剂及粘合剂的快速熔融药物剂型，其中所述药物为阿立哌唑、恩替卡韦、头孢丙烯、普伐他汀、卡托普利、加替沙星、desquinolone、奥马曲拉或厄贝沙坦，其中所述分散剂为硅酸钙，其中所述超强崩解剂由两种或多种选自交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、羟乙酸淀粉钠、低取代羟丙基纤维素或预胶化淀粉组成。
2.权利要求1的快速熔融药物剂型，其中所述分散剂占所述剂型总重量的约20％到约70％(重量)。
3.权利要求1的快速熔融药物剂型，其中所述分散剂占所述剂型总重量的约35％到约45％(重量)。
4.权利要求1的快速熔融药物剂型，其中超过50％(重量)的所述分散剂为硅酸钙。
5.权利要求1的快速熔融药物剂型，其中超过80％(重量)的所述分散剂为硅酸钙。
6.权利要求1的快速熔融药物剂型，其中所述硅酸钙为结晶硅酸钙。
7.权利要求1的快速熔融药物剂型，其中所述硅酸钙为无定形硅酸钙。
8.权利要求1的快速熔融药物剂型，其中所述硅酸钙为邻位-、间位-或α三斜晶-硅酸钙。
9.权利要求1的快速熔融剂型，其中所述硅酸钙为α三斜晶-硅酸钙。
10.权利要求1的快速熔融药物剂型，其中所述硅酸钙是由α三斜晶-硅酸钙和至少一种其他药用级硅酸钙的组合物组成，其中所述α三斜晶-硅酸钙占所述组合物的约10％到约90％(重量)。
11.权利要求1的快速熔融药物剂型，其中所述硅酸钙的表面积在1.0m2/gm-210m2/gm之间，堆密度在0.075g/cc-0.90g/cc之间，真密度在1.70g/cc-2.90g/cc之间，挥发物含量小于1％到14％w/w。
12.权利要求1的快速熔融药物剂型，其中所述硅酸钙为α三斜晶硅酸钙，其表面积约为1.3m2/gm，堆密度约为0.63g/cc，真密度约为2.90g/cc，挥发物含量小于1％w/w。
13.权利要求1的快速熔融药物剂型，其中所述硅酸钙为邻位结晶硅酸钙，其表面积约为0.98m2/gm，堆密度约为0.492g/cc，真密度约为3.252g/cc，挥发物含量小于1％w/w。
14.权利要求1的快速熔融药物剂型，其中所述硅酸钙为间位结晶硅酸钙，其表面积约为2.5m2/gm，堆密度约为0.867g/cc，真密度约为2.940g/cc，挥发物含量小于1％w/w。
15.权利要求1的快速熔融药物剂型，其中所述硅酸钙为结晶硅酸钙，其表面积约为90.4m2/gm，堆密度约为0.094g/cc，真密度约为2.596g/cc，挥发物含量小于1％w/w。
16.权利要求1的快速熔融药物剂型，其中所述硅酸钙为无定形硅酸钙，其表面积约为191.3m2/gm，堆密度约为0.120g/cc，真密度约为2.314g/cc，挥发物含量约小于14％w/w。
17.权利要求1的快速熔融药物剂型，其中所述硅酸钙为无定形硅酸钙，其表面积约为103.0m2/gm，堆密度约为0.130g/cc，真密度约为1.702g/cc，挥发物含量约小于14％w/w。
18.权利要求1的快速熔融药物剂型，其中所述硅酸钙为无定形硅酸钙，其表面积约为209m2/gm，堆密度约为0.075g/cc，真密度约为2.035g/cc，挥发物含量约小于14％w/w。
19.权利要求1的快速熔融药物剂型，其中所述药物占所述剂型总重量的至多约30％(重量)。
20.权利要求1的快速熔融药物剂型，其中所述药物占所述剂型总重量的至多约15％(重量)。
21.权利要求1的快速熔融药物剂型，其中所述超强崩解剂占所述剂型总重量的约3％到约15％(重量)。
22.权利要求1的快速熔融药物剂型，其中所述超强崩解剂占所述剂型总重量的约4％到约10％(重量)。
23.权利要求1的快速熔融药物剂型，其中所述超强崩解剂占所述剂型总重量的约4％到约8％(重量)。
24.权利要求1的快速熔融药物剂型，其中所述超强崩解剂占所述剂型总重量的约5％到约7％(重量)。
25.权利要求1的快速熔融药物剂型，其中所述超强崩解剂占所述剂型总重量的约8％到约12％(重量)。
26.权利要求1的快速熔融药物剂型，其中所述超强崩解剂占所述剂型总重量的约9％到约10％(重量)。
27.权利要求1的快速熔融药物剂型，其中所述超强崩解剂是交联聚乙烯吡咯烷酮和交联羧甲基纤维素钠。
28.权利要求27的快速熔融药物剂型，其中所述交联聚乙烯吡咯烷酮占所述剂型总重量的约6％到约8％(重量)，所述交联羧甲基纤维素钠占所述剂型总重量的约2％到约4％(重量)。
29.权利要求1的快速熔融药物剂型，其还含有分配剂。
30.权利要求29的快速熔融药物剂型，其中所述分配剂占所述剂型总重量的约1％到约10％(重量)。
31.权利要求29的快速熔融药物剂型，其中所述分配剂占所述剂型总重量的约1.5％到约3％(重量)。
32.权利要求29的快速熔融药物剂型，其中所述分配剂为无定形二氧化硅、火成二氧化硅、硅藻土、滑石粉、高岭土或三硅酸镁铝。
33.权利要求1的快速熔融药物剂型，其中所述分配剂为占所述剂型总重量的约10％到约50％的所述粘合剂。
34.权利要求1的快速熔融药物剂型，其中所述分散剂为占所述剂型总重量的约12％到约20％的所述粘合剂。
35.权利要求1的快速熔融药物剂型，其中所述粘合剂是微晶纤维素、羟丙基纤维素、乙基纤维素、乳糖、甘露醇或磷酸钙。
36.一种包含药物、超强崩解剂、分散剂及粘合剂的快速熔融药物剂型，其中所述药物是阿立哌唑并且所述药物占所述剂型总重量的至多约30％(重量)，所述分散剂为硅酸钙，所述硅酸钙的表面积在1.0m2/gm-210m2/gm之间，堆密度在0.075g/cc-0.90g/cc之间，真密度在1.70g/cc-2.90g/cc之间，挥发物含量小于1％-14％w/w，而且所述硅酸钙占所述剂型总重量的约20％到约70％(重量)，所述超强崩解剂为两种或多种选自交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、羟乙酸淀粉钠、低取代羟丙基纤维素或预胶化淀粉的组分并且所述超强崩解剂组合物占所述剂型总重量的3％-15％(重量)。
37.一种包含药物、超强崩解剂、分散剂及粘合剂的快速熔融药物剂型，其中所述药物是阿立哌唑并且所述药物占所述剂型总重量的至多约30％(重量)，所述分散剂为硅酸钙，所述硅酸钙的表面积在1.0m2/gm-210m2/gm之间，堆密度在0.075g/cc-0.90g/cc之间，真密度在1.70g/cc-2.90g/cc之间，挥发物含量小于1％-14％w/w，所述硅酸钙占所述剂型总重量的约35％到约45％(重量)，所述超强崩解剂是交联聚乙烯吡咯烷酮和交联羧甲基纤维素钠，所述交联聚乙烯吡咯烷酮占所述剂型总重量的约6％到约8％，而所述交联羧甲基纤维素钠占所述剂型总重量的约2％到约4％(重量)。
38.一种包含药物、超强崩解剂、分散剂及粘合剂的快速熔融药物剂型，其中所述药物是阿立哌唑并且所述药物占所述剂型总重量的至多约30％(重量)，所述分散剂硅酸钙，所述硅酸钙的表面积在1.0m2/gm-210m2/gm之间，堆密度在0.075g/cc-0.90g/cc之间，真密度在1.70g/cc-2.90g/cc之间，挥发物含量小于1％-14％w/w，所述硅酸钙占所述剂型总重量的约35％到约45％(重量)，所述超强崩解剂是交联聚乙烯吡咯烷酮和交联羧甲基纤维素钠，所述交联聚乙烯吡咯烷酮占所述剂型总重量的约6％到约8％(重量)，及所述交联羧甲基纤维素钠占所述剂型总重量的约2％到约4％(重量)，而且其中所述分配剂为无定形二氧化硅、火成二氧化硅、硅藻土、滑石粉、高岭土或三硅酸镁铝和所述崩解剂占所述剂型总重量的约1％到约10％(重量)。
39.权利要求38的快速熔融药物剂型，其通过以下方法制得：用干法混合将所述药物和所述超强崩解剂、所述分散剂和所述粘合剂制成混合物，所述混合物经过适合的压制机压成条块或片状，然后将其通过筛网制成颗粒，将所述颗粒压制成所述快速熔融剂型。
40.一种包含药物、超强崩解剂、分散剂、分配剂及粘合剂的快速熔融药物剂型，其中所述药物是阿立哌唑并且所述药物占所述剂型总重量的至多约30％(重量)，所述分散剂硅酸钙，所述硅酸钙的表面积在1.0m2/gm-210m2/gm之间，堆密度在0.075g/cc-0.90g/cc之间，真密度在1.70g/cc-2.90g/cc之间，挥发物含量小于1％-14％w/w，所述硅酸钙占所述剂型总重量的约20％到约70％(重量)，所述超强崩解剂是交联聚乙烯吡咯烷酮和交联羧甲基纤维素钠，而且其中所述交联聚乙烯吡咯烷酮占所述剂型总重量的5％-8％(重量)，而所述交联羧甲基纤维素占所述剂型总重量的1％-4％(重量)，其中所述分配剂为无定形二氧化硅、火成二氧化硅、硅藻土、滑石粉、高岭土或三硅酸镁铝，而且所述分配剂占所述剂型总重量的约10％到约50％(重量)。
41.一种包含药物、超强崩解剂、分散剂、分配剂及粘合剂的快速熔融药物剂型，其中所述药物是阿立哌唑并且所述药物占所述剂型总重量的至多约30％(重量)，所述分散剂硅酸钙，所述硅酸钙的表面积在1.0m2/gm-210m2/gm之间，堆密度在0.075g/cc-0.90g/cc之间，真密度在1.70g/cc-2.90g/cc之间，挥发物含量小于1％-14％w/w，所述硅酸钙占所述剂型总重量的约20％到约70％(重量)，所述超强崩解剂是交联聚乙烯吡咯烷酮和交联羧甲基纤维素钠，而且其中所述交联聚乙烯吡咯烷酮占所述剂型总重量的约7％(重量)，及其中所述交联羧甲基纤维素占所述剂型总重量的约3％(重量)，其中所述分配剂为无定形二氧化硅、火成二氧化硅、硅藻土、滑石粉、高岭土或三硅酸镁铝而且所述分配剂占所述剂型总重量的约10％到约50％(重量)。
42.一种包含药物、超强崩解剂、分散剂、分配剂及粘合剂的快速熔融药物剂型，其中所述药物是阿立哌唑并且所述药物占所述剂型总重量的至多约30％(重量)，所述分散剂硅酸钙，所述硅酸钙的表面积在1.0m2/gm-210m2/gm之间，堆密度在0.075g/cc-0.90g/cc之间，真密度在1.70g/cc-2.90g/cc之间，挥发物含量小于1％-14％w/w，所述硅酸钙占所述剂型总重量的约35％到约45％(重量)，所述超强崩解剂是交联聚乙烯吡咯烷酮和交联羧甲基纤维素钠，而且其中所述交联聚乙烯吡咯烷酮占所述剂型总重量的约7％(重量)，所述交联羧甲基纤维素重量占所述剂型总重量的约3％(重量)，其中所述分配剂为无定形二氧化硅、火成二氧化硅、硅藻土、滑石粉、高岭土或三硅酸镁铝而且所述分配剂占所述剂型总重量的约10％到约50％(重量)。
43.一种包含药物、超强崩解剂、分散剂、分配剂及粘合剂的快速熔融药物剂型，其中所述药物是阿立哌唑并且所述药物占所述剂型总重量的至多约20％(重量)，所述分散剂硅酸钙，所述硅酸钙的表面积在1.0m2/gm-210m2/gm之间，堆密度在0.075g/cc-0.90g/cc之间，真密度在1.70g/cc-2.90g/cc之间，挥发物含量小于1％-14％w/w，所述硅酸钙占所述剂型总重量的约35％到约45％(重量)，所述超强崩解剂是交联聚乙烯吡咯烷酮和交联羧甲基纤维素钠，而且其中所述交联聚乙烯吡咯烷酮占所述剂型总重量的约7％(重量)，所述交联羧甲基纤维素占所述剂型总重量的约3％(重量)，其中所述分配剂为无定形二氧化硅、火成二氧化硅、硅藻土、滑石粉、高岭土或三硅酸镁铝而且所述分配剂占所述剂型总重量的约10％到约50％(重量)。
44.一种包含药物、超强崩解剂、分散剂、分配剂及粘合剂的快速熔融药物剂型，其中所述药物是阿立哌唑并且所述药物占所述剂型总重量的至多约10％(重量)，所述分散剂硅酸钙，所述硅酸钙的表面积在1.0m2/gm-210m2/gm之间，堆密度在0.075g/cc-0.90g/cc之间，真密度在1.70g/cc-2.90g/cc之间，挥发物含量小于1％-14％w/w，所述硅酸钙占所述剂型总重量的约35％到约45％(重量)，所述超强崩解剂是交联聚乙烯吡咯烷酮和交联羧甲基纤维素钠，而且其中所述交联聚乙烯吡咯烷酮占所述剂型总重量的约7％(重量)，而其中所述交联羧甲基纤维素占所述剂型总重量的约3％(重量)。
45.一种包含药物、超强崩解剂、分散剂、分配剂及粘合剂的快速熔融药物剂型，其中所述药物是阿立哌唑并且所述药物占所述剂型总重量的至多约5％(重量)，所述分散剂硅酸钙，所述硅酸钙的表面积在1.0m2/gm-210m2/gm之间，堆密度在0.075g/cc-0.90g/cc之间，真密度在1.70g/cc-2.90g/cc之间，挥发物含量小于1％-14％w/w，所述硅酸钙占所述剂型总重量的约35％到约45％(重量)，所述超强崩解剂是交联聚乙烯吡咯烷酮和交联羧甲基纤维素钠，而且其中所述交联聚乙烯吡咯烷酮占所述剂型总重量的约7％，而其中所述交联羧甲基纤维素占所述剂型总重量的约3％(重量)。
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