CN1656081A

CN1656081A - 作为抗增殖剂的4－苯胺基喹唑啉衍生物

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Publication number: CN1656081A
Application number: CNA038117398A
Authority: CN
Inventors: R·H·布拉博里; L·F·A·亨内奎恩; J·G·凯特尔
Original assignee: AstraZeneca AB
Current assignee: AstraZeneca AB
Priority date: 2002-03-28
Filing date: 2003-03-26
Publication date: 2005-08-17
Anticipated expiration: 2023-03-26
Also published as: ES2346135T3; EP1487806B1; US20130005727A1; CA2479642A1; CN100439344C; AU2003214443A1; US8399667B2; CY1111039T1; US20080269487A1; HK1079521A1; WO2003082831A1; IL164135A0; SA03240080B1; PL372889A1; PL214880B1; AU2003214443B8; AU2003214443B2; UA78302C2; ATE473215T1; CA2479642C

Abstract

本发明涉及式(I)的喹唑啉衍生物，其中各个Q¹、Z、R¹和Q²具有本说明书中定义的任何意义；所述化合物的制备方法、含有它们的药用组合物以及它们在制备用于在预防或治疗对抑制erbB受体酪氨酸激酶敏感的肿瘤中用作抗增殖剂的药物中的用途。

Description

作为抗增殖剂的4-苯胺基喹唑啉衍生物

本发明涉及某些新的喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐，这些化合物具有抗肿瘤活性，因此可以用于人或动物体的治疗方法中。本发明还涉及制备所述喹唑啉衍生物的方法、含有这些衍生物的药物组合物以及它们在治疗方法中的用途，如在制备用于预防或治疗温血动物(如人)的实体肿瘤疾病的药物中的用途。

由细胞增殖异常调节引起的疾病(如牛皮癣和癌症)的多种现行治疗方案均采用抑制DNA合成和细胞增殖的化合物。迄今为止，在这些治疗中采用的化合物一般对细胞都具有毒性，但是它们对于快速分化的细胞(如肿瘤细胞)的增强的毒性作用可能是有益的。目前正在开发这些细胞毒抗肿瘤剂的其它途径，例如细胞信号途径的选择性抑制剂。这些类型的抑制剂可能对肿瘤细胞的作用呈现出选择性增强的潜能，因此可能降低所述疗法带有的不需要的副作用的可能性。

真核细胞对能够使器官内细胞之间通讯的多种不同的胞外信号进行持续响应。这些信号调节多种细胞的生理反应，包括增殖、分化、细胞凋亡和游走性。这些胞外信号采用多种不同的溶解因子(包括生长因子以及旁分泌和内分泌因子)的形式。通过与特定的跨膜受体结合，这些配体将这些胞外信号整合为胞内信号途径，因此，将信号传导通过质膜并使单个细胞响应其胞外信号。许多这些信号传导过程都利用涉及促进这些不同细胞响应的蛋白磷酸化的可逆过程。靶向蛋白的磷酸化状况受特定激酶和磷酸酯酶的调节，这些激酶和磷酸酯酶负责哺乳动物基因组编码的所有蛋白约三分之一的调节作用。由于磷酸化作用是信号传导过程中重要的调节机制，因此这些胞内传导途径的异常能导致细胞生长和分化的异常从而促进细胞转化的异常并不足为奇(见Cohen等， Curr Opin Chem Biol，1999，3，459-465的综述)。

现已广泛表明许多这些酪氨酸激酶能突变产生结构上的活性形式和/或过度表达时能导致多种人体细胞的转化。所述激酶的这些突变和过度表达形式存在于大部分人体肿瘤中(见Kolibaba等，Biochimica etBiophysica Acta，1997， 133，F217-F248的综述)。由于酪氨酸激酶在多种组织的增殖和分化中起着根本作用，因此在开发新的抗癌疗法中，大部分注意力已集中在这些酶上。可将该酶的家族分为两类-受体和非受体酪氨酸激酶，例如分别为EGF受体和SRC家族。从大量研究(包括人类基因项目)的结果中可见，在人类基因组中已鉴别约90种酪氨酸激酶，其中58种为受体类型，32种为非受体类型。可将它们划分为20种受体酪氨酸激酶和10种非受体酪氨酸激酶亚家族(Robinson等， Oncogene，2000， 19，5548-5557)。

所述受体酪氨酸激酶在引发细胞复制的促有丝分裂信号的传导中具有特别的重要性。这些跨越细胞质膜的大的糖蛋白对其特异性配体(如EGF受体的内皮生长因子(EGF))具有胞外结合域。配体的结合能导致受体激酶酶活性的激活，所述酶活性由受体的胞内部分编码。该活性将靶向蛋白内的关键酪氨酸氨基酸磷酰化，从而将增殖信号传导通过细胞的质膜。

已知受体酪氨酸激酶的erbB家族包括EGFR、erbB2、erbB3和erbB4，它们一般涉及驱使肿瘤细胞的增殖和存活(Olayioye等， EMBO J.，2000， 19，3159的综述)。一个可实现的机理是通过在蛋白水平上过度表达所述受体，这一般是由于基因的扩增引起。目前已在许多常见人类癌症中观察到它(见Klapper等， Adv.Cancer Res.，2000， 77，25中综述)，如乳腺癌(Sainsbury等， Brit J.Cancer，1988， 58，458；Guerin等， Oncogene Res，1988， 3，21；Slamon等， Science，1989，244，707；Klijin等， Breast Cancer Res.Treat.，1994， 29，73；和Salomon等， Crit.Rev.Oncol.Hematol，1995， 19，183)、非小细胞肺癌(NSCLCs)，包括腺癌(Cerny等， Brit.J.Cancer，1986， 54，265；Reubi等， Int.J. Cancer，1990， 45，269；Rusch等， Cancer Research，1993， 53，2379；Brabender等， Clin.Cancer Res.，2001， 7，1850)和其它肺癌(Hendler等， Cancer Cells，1989， 7，347；Ohsaki等， Oncol Rep.，2000， 7，603)，膀胱癌(Neal等， Lancet，1985，366；Chow等， Clin.Cancer Res.，2001， 7，1957，Zhau等， Mol Carcinog.， 3，254)、食管癌(Mukaida等， Cancer，1991， 68，142)、胃肠道癌如结肠、直肠或胃癌(Bolen等， Oncogene Res，1987， 1，149；Kapitanovic等， Gastroenterology，2000， 112，1103；Ross等， Cancer Invest，2001， 19，554)、前列腺癌(Visakorpi等， Histochem J.，1992， 24，481；Kumar等，2000， 32，73；Scher等， J.Natl.Cancer Inst，2000， 92，1866)、白血病(Konaka等， Cell，1984， 37，1035；Martin-Subero等， Cancer Genet Cytogenet，2001， 127，174)、卵巢癌(Hellstrom等， Cancer Res.，2001， 61，2420)、头颈癌(Shiga等， Head Neck，2000， 22，599)或胰腺癌(Ovotny等，Neoplasma，2001， 48，188)。随着对更多人类肿瘤组织中受体酪氨酸激酶的erbB家族的表达的检测，预期将来能进一步增强对它们的广泛流行性和重要性的了解。

作为这些受体中的一或多种的错误调节结果，现广泛确信很多肿瘤在临床上变得攻击性更强，且对患者的较差的诊断相关(Brabender等， Clin.Cancer Res.，2001， 7，1850；Ross等， Cancer Investigation，2001， 19，554；Yu等， Bioessays，2000， 22.7，673)。除这些临床发现外，大量临床前信息表明，受体酪氨酸激酶的erbB家族涉及细胞的转化。这包括观察到许多肿瘤细胞系过度表达一或多种erbB受体，并且当EGFR或erbB2转染至非肿瘤细胞中时，它们具有转化这些细胞的能力。由于过度表达erbB2的转基因小鼠能在哺乳动物腺体中自发产生肿瘤，已证实这种致瘤的潜在性。除此之外，许多临床前研究已表明，通过由小分子抑制剂、显性否定(dominant negatives)或抑制抗体阻断一或多种erbB活性，可诱发抗增殖作用(见Mendelsohn等，Oncogene，2000， 19，6550的综述)。因此，现已认识到这些受体酪氨酸激酶的抑制剂应具有作为哺乳动物癌细胞的增殖作用的选择性抑制剂的价值(Yaish等， Science，1988， 242，933；Kolibaba等，Biochimicaet Biophysica Acta，1997， 133，F217-F248；Al-Obeidi等，2000，Oncogene， 19，5690-5701；Mendelsohn等，2000， Oncogene，19，6550-6565)。除这些临床前数据外，采用对EGFR和/或erbB2具有抑制作用的抗体(分别为c-225和tratsuzumab)的结果已证实在临床中对所选择的实体瘤的治疗是有益的(见Mendelsohn等，2000， Oncogene，19，6550-6565中综述)。

已检测到erbB型受体酪氨酸激酶的成员的扩增和/或活性，从而已暗示它们在下列多种非恶性增殖性疾病中发挥作用，如牛皮癣(Ben-Bassat， Curr.Pharm.Des.2000， 6，933；Elder等，Science，1989，243，811)、良性前列腺肥大(BPH)(Kumar等， Int.Urol.Nephrol.，2000，32，73)、动脉粥样硬化和再狭窄(Bokemeyer等，Kidney Int.，2000，58，549)。因此期望erbB型受体酪氨酸激酶的抑制剂将能用于治疗这些或其它非恶性过度细胞增殖性疾病。

欧洲专利申请EP 566 266公开某些为受体酪氨酸激酶抑制剂的4-苯胺基喹唑啉类化合物。

国际专利申请WO 96/33977、WO 96/33978、WO 96/33979、WO96/33980、WO 96/33981、WO 97/30034、WO 97/38994公开具有受体酪氨酸激酶抑制活性的某些喹唑啉衍生物，所述衍生物在4-位上带有苯胺基取代基，在6-和/或7-位上带有取代基。

欧洲专利申请EP 837 063公开芳基取代的4-氨基喹唑啉衍生物，其带有在所述喹唑啉环的6-或7-位上包含芳基或杂芳基的部分。所述化合物被认为可用于治疗过度增殖性疾病。

国际专利申请WO 97/30035和WO 98/13354公开某些在7-位上取代的4-苯胺基喹唑啉是血管内皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂。

WO 00/55141公开6，7-取代的4-苯胺基喹唑啉化合物，其特征在于6-和/或7-位上的取代基带有酯连接部分(RO-CO)。

WO 00/56720公开用于治疗癌症或过敏性反应的6，7-二烷氧基-4-苯胺基喹唑啉化合物。

WO 02/41882公开在6-和/或7-位上被取代的吡咯烷基-烷氧基或哌啶基-烷氧基取代的4-苯胺基喹唑啉化合物。

现有技术未见公开4-(2，3-二卤代苯胺基)喹唑啉化合物。

目前，我们惊奇地发现，某些具4-(2，3-二卤代苯胺基)喹唑啉衍生物有有效的抗肿瘤活性。尽管不希望暗示本发明公开的化合物仅通过一种单一的生物学过程而起药理作用，但认为所述化合物是通过抑制一种或多种受体酪氨酸激酶的erbB家族而提供抗肿瘤作用，所述激酶与导致肿瘤细胞增殖的信号传导步骤有关。特别是，本发明的化合物被认为是通过抑制EGFR和/或erbB2受体酪氨酸激酶而提供抗肿瘤作用。

通常来讲，尽管本发明的化合物对其他的酪氨酸激酶具有较小的抑制活性，但是它们例如通过抑制EGFR和/或erbB2和/或erbB4受体酪氨酸激酶对erbB受体酪氨酸激酶家族具有有效的抑制活性。另外，相对于对erbB2酪氨酸激酶的抑制效力，本发明的某些化合物对EGFR显示更加显著的良好抑制效力。本发明还包括对所有EGFR、erbB2和erbB4受体酪氨酸激酶或其组合具有活性，因而能对一或多种这些受体酪氨酸激酶介导的疾病提供有效治疗作用的化合物。

通常来讲，本发明的化合物呈现出有利的物理性质(如高溶解性)，同时保留了高的抗增殖活性。另外，本发明许多化合物在hERG测定中无活性或仅呈现弱的活性。

本发明的第一个方面提供式I的喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐：

其中：

G¹和G²各自独立为卤代基；

X¹是直接的键或O；

R¹选自氢和(1-6C)烷基，其中所述(1-6C)烷基任选被一或多个可以相同或不同的选自以下的取代基取代：羟基和卤代基和/或选自以下的取代基取代：氨基、硝基、羧基、氰基、卤代基、(1-6C)烷氧基、羟基(1-6C)烷氧基、(2-8C)链烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、氨基甲酰基、 N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、 N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰氧基、(2-6C)烷酰基氨基、 N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基、(1-6C)烷氧基羰基、氨磺酰基、 N-(1-6C)烷基氨磺酰基、 N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基、(1-6C)烷磺酰基氨基和 N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷磺酰基氨基；

X²是直接的键或[CR²R³]_m，其中m是1-6的整数，

而R²和R³各自独立选自氢、羟基、(1-4C)烷基和羟基(1-4C)烷基；Q¹是(3-7C)环烷基或杂环基，其中Q¹任选带有1、2或3个可以相同或不同的选自以下的取代基：卤代基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、硝基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、丙烯酰基、(1-6C)烷基、(2-8C)链烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(2-6C)链烯氧基、(2-6C)炔氧基、(1-6C)烷硫基、(2-6C)链烯硫基、(2-6C)炔硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(2-6C)链烯基亚磺酰基、(2-6C)炔基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(2-6C)链烯基磺酰基、(2-6C)炔基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、 N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、 N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰氧基、(2-6C)烷酰基氨基、 N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基、氨磺酰基、 N-(1-6C)烷基氨磺酰基、 N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基、(1-6C)烷磺酰基氨基、 N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷磺酰基氨基、氨基甲酰基(1-6C)烷基、 N-(1-6C)烷基氨基甲酰基(1-6C)烷基、 N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基(1-6C)烷基、氨磺酰基(1-6C)烷基、 N-(1-6C)烷基氨磺酰基(1-6C)烷基、 N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基(1-6C)烷基、(2-6C)烷酰基(1-6C)烷基、(2-6C)烷酰氧基(1-6C)烷基、(2-6C)烷酰基氨基(1-6C)烷基、 N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基(1-6C)烷基和(1-6C)烷氧基羰基(1-6C)烷基或者下式的基团：

Q²-X³-

其中X³是CO，Q²是杂环基，

其中Q²任选带有1或2个可以相同或不同的选自以下的取代基：卤代基、羟基、(1-4C)烷基、(2-4C)烷酰基和(1-4C)烷基磺酰基，

其中Q¹中的任何(1-6C)烷基、(2-8C)链烯基、(2-8C)炔基和(2-6C)烷酰基任选带有一或多个(例如1、2或3个)可以相同或不同的选自以下的取代基：卤代基、羟基和(1-6C)烷基和/或任选带有选自下列的取代基：氰基、硝基、羧基、(2-8C)链烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、羟基(1-6C)烷氧基、(1-4C)烷氧基(1-6C)烷氧基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰氧基和NR^aR^b，其中R^a是氢或(1-4C)烷基，而R^b是氢或(1-4C)烷基，并且其中R^a或R^b中的任何(1-4C)烷基任选带有一或多个(例如1、2或3个)可以相同或不同的选自卤代基和羟基的取代基和/或任选带有选自下列的取代基：氰基、硝基、(2-4C)链烯基、(2-4C)炔基、(1-4C)烷氧基、羟基(1-4C)烷氧基和(1-2C)烷氧基(1-4C)烷氧基，

或者R^a和R^b与它们连接的氮原子一起形成4、5或6元环，该环在可利用的环碳原子上任选带有1或2个可以相同或不同的选自卤代基、羟基、(1-4C)烷基和(1-3C)亚烷基二氧基的取代基，并且可在任何可利用的环氮原子上任选带有选自(1-4C)烷基、(2-4C)烷酰基和(1-4C)烷基磺酰基的取代基(前提是该环不会因此被季铵化)，

其中作为取代基存在于由R^a和R^b与它们相连的氮原子一起形成的环上的任何(1-4C)烷基或(2-4C)烷酰基任选带有一或多个(例如1、2或3个)可以相同或不同的选自卤代基和羟基的取代基和/或任选带有选自(1-4C)烷基和(1-4C)烷氧基的取代基，

其中Q¹-X²-基团中的任何杂环基团任选带有1或2个氧代(＝O)或硫代(＝S)取代基。

本发明另一方面提供式I的喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐，其中各个R¹、G¹、G²、X¹和X²具有以上限定的任何意义；以及Q¹是(3-7C)环烷基或杂环基，其中Q¹任选带有1、2或3个可以相同或不同的选自以下的取代基：卤代基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、硝基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、(1-6C)烷基、(2-8C)链烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(2-6C)链烯氧基、(2-6C)炔氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(2-6C)链烯基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、 N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、 N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰氧基、(2-6C)烷酰基氨基、 N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基、氨磺酰基、 N-(1-6C)烷基氨磺酰基、 N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基、(1-6C)烷磺酰基氨基、 N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷磺酰基氨基、氨基甲酰基(1-6C)烷基、 N-(1-6C)烷基氨基甲酰基(1-6C)烷基、 N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基(1-6C)烷基、(2-6C)烷酰基(1-6C)烷基、(2-6C)烷酰氧基(1-6C)烷基、(2-6C)烷酰基氨基(1-6C)烷基、 N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基(1-6C)烷基和(1-6C)烷氧基羰基(1-6C)烷基或者下式的基团：

Q²-X³-

其中X³是CO，Q²是杂环基，

其中Q²任选带有1或2个可以相同或不同的选自以下的取代基：(1-4C)烷基、(2-4C)烷酰基和(1-4C)烷基磺酰基，

其中Q¹中的任何(1-6C)烷基、(2-8C)链烯基、(2-8C)炔基和(2-6C)烷酰基任选带有一或多个(例如1、2或3个)可以相同或不同的选自以下的取代基：卤代基、羟基和(1-6C)烷基和/或任选带有选自下列的取代基：氰基、硝基、羧基、(2-8C)链烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、羟基(1-6C)烷氧基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰氧基和NR^aR^b，其中R^a是氢或(1-4C)烷基，而R^b是氢或(1-4C)烷基，

或者R^a和R^b与它们连接的氮原子一起形成4、5或6元环，该环在可利用的环碳原子上任选带有1或2个可以相同或不同的选自(1-4C)烷基的取代基，并且可在任何可利用的环氮原子上任选带有选自(1-4C)烷基、(2-4C)烷酰基和(1-4C)烷基磺酰基的取代基(前提是该环不会因此被季铵化)；

本发明另一方面提供式I的喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐，其中各个R¹、G¹、G²、X¹和X²具有以上限定的任何意义；以及

Q¹是(3-7C)环烷基或杂环基，其中Q¹任选带有1、2或3个可以相同或不同的选自以下的取代基：卤代基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、硝基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、(1-6C)烷基、(2-8C)链烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(2-6C)链烯氧基、(2-6C)炔氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、 N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、 N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰氧基、(2-6C)烷酰基氨基、 N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基、氨磺酰基、 N-(1-6C)烷基氨磺酰基、 N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基、(1-6C)烷磺酰基氨基、 N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷磺酰基氨基、氨基甲酰基(1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基(1-6C)烷基、 N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基(1-6C)烷基、(2-6C)烷酰基(1-6C)烷基、(2-6C)烷酰氧基(1-6C)烷基、(2-6C)烷酰基氨基(1-6C)烷基、 N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基(1-6C)烷基和(1-6C)烷氧基羰基(1-6C)烷基，

其中Q¹中的任何(1-6C)烷基、(2-8C)链烯基、(2-8C)炔基和(2-6C)烷酰基任选带有一或多个(例如1、2或3个)可以相同或不同的选自以下的取代基：卤代基、羟基和(1-6C)烷基和/或任选带有选自下列的取代基：氰基、硝基、羧基、(2-8C)链烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、羟基(1-6C)烷氧基和NR^aR^b，其中R^a是氢或(1-4C)烷基，而R^b是氢或(1-4C)烷基，

或者R^a和R^b与它们连接的氮原子一起形成4、5或6元环；

本发明另一方面提供式I的喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐，其中各个R¹、G¹、G²、X¹和X²具有以上限定的任何意义；以及Q¹是带有一个环氮杂原子和任选1或2个选自氮和硫的杂原子的非芳族的、饱和或部分饱和的3-7元(例如4、5或6元)单环杂环，该环通过环上的碳原子与基团X²-O-连接，并且其中Q¹任选带有1、2或3个可以相同或不同的选自以下的取代基：卤代基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、硝基、羟基、氨基、氨基甲酰基、丙烯酰基、(1-6C)烷基、(2-8C)链烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(2-6C)链烯氧基、(2-6C)炔氧基、(1-6C)烷硫基、(2-6C)链烯硫基、(2-6C)炔硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(2-6C)链烯基亚磺酰基、(2-6C)炔基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(2-6C)链烯基磺酰基、(2-6C)炔基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、 N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、 N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰基氨基、 N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基、氨磺酰基、 N-(1-6C)烷基氨磺酰基、 N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基、(1-6C)烷磺酰基氨基、 N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷磺酰基氨基、氨基甲酰基(1-6C)烷基、 N-(1-6C)烷基氨基甲酰基(1-6C)烷基、 N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基(1-6C)烷基、氨磺酰基(1-6C)烷基、 N-(1-6C)烷基氨磺酰基(1-6C)烷基、 N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基(1-6C)烷基、(2-6C)烷酰基(1-6C)烷基、(2-6C)烷酰氧基(1-6C)烷基、(2-6C)烷酰基氨基(1-6C)烷基和 N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基(1-6C)烷基或者下式的基团：

Q²-X³-

其中X³是CO，Q²是杂环基，其选自吗啉代(morpholino)和含有一个氮杂原子和任选1或2个选自硫和氮的杂原子的4、5或6元单环杂环基，

其中Q¹中的任何(1-6C)烷基、(2-8C)链烯基、(2-8C)炔基和(2-6C)烷酰基任选带有一或多个(例如1、2或3个)可以相同或不同的选自卤代基、羟基和(1-6C)烷基的取代基和/或任选带有选自下列的取代基：氰基、硝基、(2-8C)链烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、羟基(1-6C)烷氧基、(1-4C)烷氧基(1-6C)烷氧基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰氧基和NR^aR^b，其中R^a是氢或(1-4C)烷基，而R^b是氢或(1-4C)烷基，并且其中R^a或R^b中的任何(1-4C)烷基任选带有一或多个(例如1、2或3个)可以相同或不同的选自卤代基和羟基的取代基和/或任选带有选自下列的取代基：氰基、硝基、(2-4C)链烯基、(2-4C)炔基、(1-4C)烷氧基、羟基(1-4C)烷氧基和(1-2C)烷氧基(1-4C)烷氧基，

其中Q¹-X²-基团中的任何杂环基团任选带有1或2个氧代(＝O)或硫代(＝S)取代基；

前提是当X²是[CH₂]_m，m是1-6的整数，Q¹为在1-位上被(2-4C)烷基或(2-5C)烷酰基取代的吡咯烷基或哌啶基时，则Q¹的1-位上的(2-4C)烷基或(2-5C)烷酰基不被2-氧代吗啉代取代。

在本说明书中，通用术语“烷基”包括直链和支链烷基两者，如丙基、异丙基和叔丁基，以及(3-7C)环烷基，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。然而，提到诸如“丙基”之类的单独的烷基时，仅仅是特指直链变体，提到诸如“异丙基”之类的单独的支链烷基时，仅仅是特指支链变体，而提及诸如“环戊基”之类的单独的环烷基时，仅仅特指5元环。将类似的惯例用于其它通用术语上，例如(1-6C)烷氧基包括甲氧基、乙氧基、环丙氧基和环戊氧基，(1-6C)烷基氨基包括甲氨基、乙氨基、环丁氨基和环己氨基，二-[(1-6C烷基)]氨基包括二甲氨基、二乙基氨基、N-环丁基-N-甲氨基和N-环己基-N-乙氨基。

应该理解，以上定义的某些式I化合物由于具有一个或者多个不对称取代的碳和/或硫原子而可以以旋光活性或外消旋形式存在，因此可以以纯对映体、非对映体混合物或外消旋体形式存在或分离。本发明在其定义中包括任何式I化合物的外消旋、旋光活性、纯对映体、非对映体混合物、立体异构体的形式或其混合物，它们具有以上提及的活性。通过本领域熟知的标准有机化学技术，例如通过自旋光活性原料合成或者通过外消旋形式的拆分，可进行旋光活性形式的合成。类似地，使用在下文所指的标准实验室技术，可评价以上提及的活性。

本发明涉及具有抗增殖活性的式I化合物的所有互变异构体形式。

还应清楚某些式I化合物可存在溶剂合物以及非溶剂合物形式，如水合物形式。应理解本发明包括具有抗增殖活性的所有这些溶剂合物形式。

还应清楚某些式I化合物可存在多晶型，本发明的多晶型包括具有抗增殖活性的所有这些形式。

以上所提及的通用基团的适合涵义包括以下所列的那些。

当Q¹是(3-7C)环烷基时，其适宜的涵义为例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或双环[2.2.1]庚基。

当Q¹或Q²为杂环基时，其为非芳族饱和(即具有最大饱和度)或部分饱和(即环系统保留某些但不是全部的不饱和度)的3-10元单环，该环具有最多可至5个选自氧、硫和氮(但不含任何O-O、O-S或S-S键)的杂原子，并且通过环碳原子或环氮原子相连(前提是该环不因此被季铵化)。Q¹或Q²适宜的涵义包括例如环氧乙烷基、氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、氧杂环庚烷基(oxepanyl)、氧氮杂环庚烷基(oxazepanyl)、吡咯啉基、吡咯烷基、吗啉基、四氢-1，4-噻嗪基、1，1-二氧代四氢-1，4-噻嗪基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基、二氢吡啶基、四氢吡啶基、二氢嘧啶基、四氢嘧啶基、四氢噻吩基、四氢噻喃基、硫代吗啉基，更具体包括例如四氢呋喃-3-基、四氢呋喃-2-基、四氢吡喃-4-基、四氢噻吩-3-基、四氢噻喃-4-基、吡咯啉-3-基、吡咯啉-2-基、3-吡咯啉-3-基、吗啉代、1，1-二氧代四氢-4H-1，4-噻嗪-4-基、哌啶子基、哌啶-4-基、哌啶-3-基、哌啶-2-基、高哌啶-3-基、高哌啶-4-基、哌嗪-1-基、1，4-氧氮杂环庚烷基或1，2，3，6-四氢吡啶-4-基。

杂环基内的氮或硫原子可被氧化得到对应的N或S氧化物，例如1，1-二氧代四氢噻吩基、1-氧代四氢噻吩基、1，1-二氧代四氢噻喃基或1-氧代四氢噻喃基。带有1个或2个氧代或硫代取代基的此类基团的适合函义为如2-氧代吡咯烷基、2-氧代哌嗪基、2-硫代吡咯烷基、2-氧代哌啶基、2，5-二氧代吡咯烷基或2，6-二氧代哌啶基。

Q¹和Q²优选的函义包括例如非芳族饱和或部分饱和的3-7元单环杂环基，其带有一个环氮原子或硫杂原子和任选1或2个选自氮、氧和硫的杂原子。这些环的实例包括氮杂环丁烷基、氧氮杂环庚烷基(oxazepanyl)、吡咯啉基、吡咯烷基、吗啉基、四氢-1，4-噻嗪基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基、二氢吡啶基、四氢吡啶基、二氢嘧啶基、四氢嘧啶基、四氢噻吩基、四氢噻喃基或硫代吗啉基。

Q¹进一步优选的函义包括例如非芳族饱和或部分饱和的3-7元单环杂环基，其带有一个环氮杂原子和任选1或2个选自氮和硫的杂原子，该环通过环上的碳原子与基团X²-O-连接，例如氮杂环丁烷基、吡咯啉基、吡咯烷基、四氢-1，4-噻嗪基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基、二氢吡啶基、四氢吡啶基、二氢嘧啶基、四氢嘧啶基、四氢噻喃基或硫代吗啉基。Q¹更优选为非芳族饱和或部分饱和的4、5或6元单环杂环，其带有1或2个氮杂原子，该环通过环上的碳原子与基团X²-O-连接，更特别是吡咯烷-3-基、吡咯烷-2-基、3-吡咯啉-3-基、哌啶-4-基、哌啶-3-基、哌啶-2-基、高哌啶-3-基、高哌啶-4-基、哌嗪-2-基、哌嗪-3-基或1，2，3，6-四氢吡啶-4-基。杂环基内的氮原子可被氧化得到对应的N氧化物。

Q²的具体函义包括例如吗啉代或含有1个氮原子和任选1或2个选自氮和硫的杂原子的4、5或6元单环杂环基，如哌嗪基、吡咯烷基、哌啶基，尤其是吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基、哌嗪-1-基或哌啶子基。

当R^a或R^b与它们连接的氮原子一起形成4、5或6元环时，该环为饱和或部分饱和的非芳族杂环基，该环含有1个氮原子和任选1或2个选自氧、硫和氮(但不含任何O-O、O-S或S-S键)的杂原子，并且其中如此形成的环通过环氮原子与该环所连的基团相连。该环在可利用的环碳原子上任选带有1或2个如前所定义的取代基(例如选自(1-4C)烷基)，并可在任何可利用的环氮原子上任选带有如前所定义的取代基(前提是该环不因此被季铵化)(例如选自(1-4C)烷基、(2-4C)烷酰基和(1-4C)烷基磺酰基)。R^a或R^b与它们连接的氮原子一起形成的4、5或6元环的合适涵义包括例如2-吡咯啉-1-基、3-吡咯啉-1-基、吡咯烷-1-基、哌啶子基、哌嗪-1-基和吗啉代。

本说明书中如上或如下定义的任何R¹、R²、R³、R⁴、R⁴、R^a、R^b、G¹、G²或Q¹内的各基团的适宜涵义包括：

对于卤代：为氟、氯、溴和碘；

对于(1-6C)烷基：为甲基、乙基、丙基、异丙基、叔

丁基、戊基和己基；

对于(1-4C)烷基：为甲基、乙基、丙基、异丙基和叔

丁基；

对于(1-6C)烷氧基：为甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙

氧基和丁氧基；

对于(2-8C)链烯基：为乙烯基、异丙烯基、烯丙基和丁

-2-烯基；

对于(2-8C)炔基：为乙炔基、2-丙炔基和丁-2-炔基；

对于(2-6C)链烯基氧基：为乙烯基氧基和烯丙基氧基；

对于(2-6C)炔基氧基：为乙炔基氧基和2-丙炔基氧基；

对于(1-6C)烷硫基：为甲硫基、乙硫基和丙硫基；

对于(2-6C)链烯基硫基：为乙烯基硫基和烯丙基硫基；

对于(2-6C)炔基硫基：为乙炔基硫基和2-丙炔基硫基；

对于(1-6C)烷基亚磺酰基：为甲基亚磺酰基和乙基亚磺酰基；

对于(2-6C)链烯基亚磺酰基：为乙烯基亚磺酰基和烯丙基亚磺酰

基；

对于(2-6C)炔基亚磺酰基：为乙炔基亚磺酰基和2-丙炔基亚磺

酰基；

对于(1-6C)烷基磺酰基：为甲磺酰基和乙基磺酰基；

对于(2-6C)链烯基磺酰基：为乙烯基磺酰基和烯丙基磺酰基；

对于(2-6C)炔基磺酰基：为乙炔基磺酰基和2-丙炔基磺酰

基；

对于(1-6C)烷基氨基：为甲氨基、乙氨基、丙氨基、异丙

氨基和丁氨基；

对于二-[(1-6C)烷基]氨基：为二甲基氨基、二乙基氨基、 N-乙

基- N-甲基氨基和二异丙基氨基；

对于(1-6C)烷氧基羰基：为甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧

基羰基和叔丁氧基羰基；

对于N-(1-6C)烷基氨基甲酰基：为 N-甲基氨基甲酰基、 N-乙基氨基

甲酰基、 N-丙基氨基甲酰基和 N-

异丙基氨基甲酰基；

对于N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲为 N， N-二甲基氨基甲酰基、 N-乙基

酰基： - N-甲基氨基甲酰基和 N， N-二乙基

氨基甲酰基；

对于(2-6C)烷酰基：为乙酰基、丙酰基和异丁酰基；

对于(2-6C)烷酰氧基：为乙酰氧基和丙酰基氧基；

对于(2-6C)烷酰基氨基：为乙酰氨基和丙酰氨基；

对于N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基为N-甲基乙酰氨基和N-甲基丙酰

氨基：氨基；

对于N-(1-6C)烷基氨磺酰基：为 N-甲基氨磺酰基、 N-乙基氨磺酰

基和 N-异丙基氨磺酰基；

对于N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰为 N， N-二甲基氨磺酰基和 N-甲基-

基： N-乙基氨磺酰基

对于(1-6C)烷磺酰基氨基：为甲磺酰基氨基和乙磺酰基氨基；

对于N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷磺酰为 N-甲基甲磺酰基氨基和 N-甲基

基氨基：乙磺酰基氨基；

对于氨基-(1-6C)烷基：为氨基甲基、2-氨基乙基，1-氨基乙

基和3-氨基丙基；

对于(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷为甲氨基甲基、乙基氨基甲基、1-

基：甲氨基乙基、2-甲氨基乙基、2-乙基

氨基乙基和3-甲氨基丙基；

对于二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C) 为二甲氨基甲基、二乙基氨基甲

烷基：基、1-二甲氨基乙基，2-二甲氨基乙

基和3-二甲氨基丙基；

对于卤代-(1-6C)烷基：为氯甲基、2-氯乙基，1-氯乙基和3-

氯丙基；

对于羟基-(1-6C)烷基：为羟基甲基、2-羟乙基，1-羟乙基和

3-羟基丙基；

对于羟基-(1-6C)烷氧基：为羟基甲氧基、2-羟基乙氧基，1-

羟基乙氧基和3-羟基丙氧基；

对于(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基：为甲氧基甲基、乙氧基甲基、1-甲

氧基乙基、2-甲氧基乙基、2-乙氧基

乙基和3-甲氧基丙基；

对于氰基-(1-6C)烷基：为氰基甲基、2-氰基乙基，1-氰基乙

基和3-氰基丙基；

对于氨基(2-6C)烷酰基：为氨基乙酰基和2-氨基丙酰基；

对于(1-6C)烷基氨基-(2-6C)烷酰为甲氨基乙酰基和3-(甲氨基)丙酰

基：基；

对于N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基- 为二甲氨基乙酰基和3-(二甲氨基)

(2-6C)烷酰基：丙酰基；

对于(2-6C)烷酰基氨基-(1-6C)烷为乙酰氨基甲基、丙酰氨基甲基和

基： 2-乙酰氨基乙基

对于N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基为 N-甲基乙酰氨基甲基、 N-甲基丙

氨基-(1-6C)烷基：酰氨基甲基、2-( N-甲基乙酰氨基)

乙基和2-( N-甲基丙酰氨基)乙基；

对于(1-6C)烷氧基羰基氨基-(1- 为甲氧基羰基氨基甲基、乙氧基羰

6C)烷基：基氨基甲基、叔丁氧基羰基氨基甲

基和2-甲氧基羰基氨基乙基；

对于氨基甲酰基(1-6C)烷基：为氨基甲酰基甲基、1-氨基甲酰基

乙基，2-氨基甲酰基乙基和3-氨基

甲酰基丙基；

对于N-(1-6C)烷基氨基甲酰基(1- 为 N-甲基氨基甲酰基甲基、 N-乙基

6C)烷基：氨基甲酰基甲基、 N-丙基氨基甲酰

基甲基，1-( N-甲基氨基甲酰基)乙

基、2-( N-甲基氨基甲酰基)乙基和

3-( N-甲基氨基甲酰基)丙基；

对于N，N-二(1-6C)烷基氨基甲酰为 N， N-二甲基氨基甲酰基甲基、

基(1-6C)烷基： N， N-二乙基氨基甲酰基甲基、 N-甲

基- N-乙基氨基甲酰基甲基，1-( N， N-

二甲基氨基甲酰基)乙基、1-( N， N-

二乙基氨基甲酰基)乙基、2-( N， N-

二甲基氨基甲酰基)乙基、

2-( N， N-二乙基氨基甲酰基)乙基和

3-(N，N-二甲基氨基甲酰基)丙基；

对于氨磺酰基(1-6C)烷基：为氨磺酰基甲基、1-氨磺酰基乙

基，2-氨磺酰基乙基和3-氨磺酰基

丙基；

对于N-(1-6C)烷基氨磺酰基(1- 为 N-甲基氨磺酰基甲基、 N-乙基氨

6C)烷基：磺酰基甲基、 N-丙基氨磺酰基甲

基、1-( N-甲基氨磺酰基)乙基、2-( N-

甲基氨磺酰基)乙基和3-( N-甲基氨

磺酰基)丙基；

对于N，N-二(1-6C)烷基氨磺酰基为 N， N-二甲基氨磺酰基甲基、 N， N-

(1-6C)烷基：二乙基氨磺酰基甲基、 N-甲基- N-

乙基氨磺酰基甲基，1-( N， N-二甲基

氨磺酰基)乙基、1-( N， N-二乙基氨磺

酰基)乙基、2-( N， N-二甲基氨磺酰

基)乙基、

2-( N， N-二乙基氨磺酰基)乙基和3-

( N， N-二甲基氨磺酰基)丙基；

对于(2-6C)烷酰基(1-6C)烷基：为乙酰基甲基、丙酰基甲基、2-乙

酰基乙基和2-丙酰基乙基；

对于(2-6C)烷酰氧基(1-6C)烷为乙酰氧基甲基、丙酰氧基甲基、

基： 2-乙酰氧基乙基和3-乙酰氧基丙

基；

对于(1-6C)烷氧基(1-6C)烷基为2-甲氧基乙磺酰基、2-甲氧基乙

S(O)_q：亚磺酰基和2-甲氧基乙硫基；

对于氨基(1-6C)烷基S(O)_q：为2-氨基乙磺酰基、2-氨基乙亚磺

酰基和2-氨基乙硫基；

对于N-(1-6C)烷基氨基(1-6C)烷为2-(甲氨基)乙磺酰基、2-(乙氨基)

基S(O)_q：乙亚磺酰基和2-(甲氨基)乙硫基；

和

对于N，N-二[(1-6C)烷基]氨基(1- 为2-(二甲氨基)乙磺酰基、3-(二甲

6C)烷基S(O)_q：氨基)丙磺酰基、2-(二乙基氨基)乙

亚磺酰基和2-(N-甲基-N-乙氨基)乙

硫基。

(1-3C)亚烷基二氧基可作为由R^a和R^b与它们连接的氮原子一起形成的环上的取代基存在时，其适合为，如亚甲二氧基、乙基亚基二氧基(ethylidenedioxy)、亚异丙基二氧基或亚乙二氧基，且其氧原子占据环的邻位。例如，当R^a和R^b与它们连接的氮原子一起形成吡咯烷-1-基环时，该环可被亚甲二氧基取代，得到3，4-亚甲二氧基吡咯烷-1-基。

如前所述，Q¹中的(1-6C)烷基、(2-8C)链烯基、(2-8C)炔基或(2-6C)烷酰基可以被例如羟基、(2-8C)链烯基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰氧基或NR^aR^b取代，其中R^a和R^b如前定义。例如，当Q¹被乙酰基取代时，该乙酰基本身可被二[(1-6C)烷基]氨基取代，在Q¹上形成例如二甲氨基乙酰基或N-甲基-N-乙氨基-乙酰基，或者乙酰基可被(2-8C)链烯基取代得到链烯酰基，例如，乙酰基被烯丙基取代，得到丁-3-烯酰基。类似地，当例如Q¹被(1-6C)烷基磺酰基(如丙磺酰基)取代时，该(1-6C)烷基可被例如二甲氨基取代，得到二甲氨基-(1-6C)烷基磺酰基(如3-(二甲氨基)丙磺酰基)。再例如，当Q¹被N-甲基氨基甲酰基取代时，该甲基可被例如(2-6C)链烯基或(2-6C)炔基取代，得到例如N-烯丙基氨基甲酰基或N-(2-丙炔基)氨基甲酰基。

应清楚当R¹是被例如氨基取代的(1-6C)烷基而得到例如2-氨基乙基时，则该(1-6C)烷基与X¹连接(或者当X¹为直接的键时是喹唑啉环)。类似的转化应用于本文定义的其它基团中。例如，当Q¹带有被(1-6C)烷氧基取代的(1-6C)烷基而得到(1-6C)烷氧基(1-6C)烷基取代基时，该(1-6C)烷基与Q¹连接。

应清楚当X³是CO时，其为羰基。

当本文指出“Q¹-X²-基团中的任何杂环基任选带有1或2个氧代(＝O)或硫代(＝S)取代基时”，所述氧代和/或硫代基团可存在于包括Q¹中的任何杂环基上，包括由Q¹本身、Q²代表的杂环基以及R^a和R^b与它们连接的氮原子一起形成的4、5或6元杂环基。

当本说明书中涉及(1-4C)烷基时，应清楚此类基团是指含有最多可至4个碳原子的烷基。技术人员明白这些基团的代表性实例为以上(1-6C)烷基项下所列的那些含有最多可至4个碳原子的基团，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基和叔丁基。类似地，(1-3C)烷基是指含有最多可至3个碳原子的烷基，如甲基、乙基、丙基和异丙基。类似的规定适用以上所列的其它基团，如(1-4C)烷氧基、(2-4C)链烯基、(2-4C)炔基和(2-4C)烷酰基。

在式I化合物中，氢原子存在于所述喹唑啉环的2、5和8位上。

式I化合物的适合的药学上可接受的盐为例如式I化合物的酸加成盐，例如它们与无机酸或有机酸的酸加成盐，所述酸有如盐酸、氢溴酸、硫酸、三氟乙酸、柠檬酸或马来酸；或者，例如，足够的酸性的式I化合物的盐，如碱金属或碱土金属盐(如钙盐或镁盐)、或者铵盐，或者与有机碱如甲胺、二甲胺、三甲胺、哌啶、吗啉或三-(2-羟乙基)胺形成的盐。

本发明的具体的新化合物包括例如式I的喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐，其中除特别指明外，m、R¹、R²、R³、Q¹、Q²、X¹、X²、m、G¹和G²具有前面或者下面第(a)至(qqq)段中所限定的任何意义：

(a)Q¹是非芳族饱和或部分饱和的3-7元单环杂环，其带有1、2或3个选自氧、氮和硫的杂原子，该环通过环碳原子或环氮原子与基团X²-O-连接(前提是该环不因此被季铵化)，并且其中Q¹中任何可利用的氮原子任选带有选自以下的取代基(其中该取代不导致季铵化)：三氟甲基、氰基、氨基甲酰基、三氟甲氧基、(1-6C)烷基、(2-8C)链烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷氧基羰基、 N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、 N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基、氨磺酰基、 N-(1-6C)烷基氨磺酰基、 N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基、氨基甲酰基(1-6C)烷基、 N-(1-6C)烷基氨基甲酰基(1-6C)烷基、 N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基(1-6C)烷基、(2-6C)烷酰基(1-6C)烷基、(2-6C)烷酰氧基(1-6C)烷基、(2-6C)烷酰基氨基(1-6C)烷基、 N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基(1-6C)烷基和(1-6C)烷氧基羰基(1-6C)烷基，

其中在可利用的氮原子上的任选取代基中的任何(1-6C)烷基、(2-8C)链烯基、(2-8C)炔基和(2-6C)烷酰基任选被一或多个可以相同或不同的选自以下的取代基取代：氟代基、氯代基、羟基和(1-4C)烷基和/或任选带有选自下列的取代基：氰基、硝基、羧基、(1-4C)烷氧基、羟基(1-4C)烷氧基和NR^aR^b，其中R^a是氢或(1-4C)烷基，而R^b是氢或(1-4C)烷基，

并且Q¹在环中的任何可利用的碳原子上任选带有1或2个(适合为1个)选自下列的取代基：卤代基、三氟甲基、氰基、硝基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、(1-4C)烷基、(2-6C)链烯基、(2-6C)炔基、(1-4C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(2-6C)烷酰基氨基、 N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基、羟基(1-6C)烷基、氰基(1-6C)烷基、氨基(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基(1-6C)烷基、二-[(1-6C)烷基]氨基(1-6C)烷基和(1-6C)烷氧基(1-6C)烷基，

其中Q¹任选带有1或2个氧代或硫代取代基；

(b)Q¹是非芳族饱和或部分饱和的3-7元单环杂环，其带有1、2或3个选自氧、氮和硫的杂原子，该环通过环上的碳原子与基团X²-O-连接，并且其中Q¹中任何可利用的氮原子任选带有选自以下的取代基(其中该取代不导致季铵化)：三氟甲基、氰基、氨基甲酰基、(1-6C)烷基、(2-8C)链烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷氧基羰基、 N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、 N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基、氨磺酰基、 N-(1-6C)烷基氨磺酰基、 N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基、氨基甲酰基(1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基(1-6C)烷基、 N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基(1-6C)烷基、(2-6C)烷酰基(1-6C)烷基、(2-6C)烷酰氧基(1-6C)烷基、(2-6C)烷酰基氨基(1-6C)烷基、 N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基(1-6C)烷基和(1-6C)烷氧基羰基(1-6C)烷基，

其中Q¹任选带有1或2个氧代或硫代取代基；

(c)Q¹是非芳族饱和或部分饱和的3-7元单环杂环，其带有1个氮杂原子和任选1或2个选自氧、氮和硫的杂原子，该环通过环上的碳原子与基团X²-O-连接，

并且其中Q¹中的任何NH基团的氮原子任选带有选自以下的取代基：氰基、氨基甲酰基、三氟甲基、(1-6C)烷基、(2-8C)链烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷氧基羰基、 N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、 N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基、氨磺酰基、 N-(1-6C)烷基氨磺酰基、 N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基、羟基(1-6C)烷基、氰基(1-6C)烷基、氨基(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基(1-6C)烷基、二-[(1-6C)烷基]氨基(1-6C)烷基、氨基(2-6C)烷酰基、(1-6C)烷基氨基-(2-6C)烷酰基、 N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基-(2-6C)烷酰基、(1-6C)烷氧基(1-6C)烷基、羟基(1-6C)烷氧基(1-6C)烷基、氨基甲酰基(1-6C)烷基、 N-(1-6C)烷基氨基甲酰基(1-6C)烷基、 N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基(1-6C)烷基、(2-6C)烷酰基(1-6C)烷基、(2-6C)烷酰氧基(1-6C)烷基、(2-6C)烷酰基氨基(1-6C)烷基、 N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基羰基(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基(1-6C)烷基S(O)_q(其中q是0、1或2)、氨基(1-6C)烷基S(O)_q(其中q是0、1或2)、 N-(1-6C)烷基氨基(1-6C)烷基S(O)_q(其中q是0、1或2)和 N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基(1-6C)烷基S(O)_q(其中q是0、1或2)，

并且Q¹在环中的任何可利用的碳原子上任选带有1或2个选自下列的取代基：氰基、硝基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、(1-6C)烷基、(2-8C)链烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(2-6C)链烯基氧基、(2-6C)炔基氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、羟基(1-6C)烷基、氰基(1-6C)烷基、氨基(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基(1-6C)烷基、二-[(1-6C)烷基]氨基(1-6C)烷基和(1-6C)烷氧基(1-6C)烷基，其中Q¹中的任何(1-6C)烷基、(2-8C)链烯基、(2-8C)炔基和(2-6C)烷酰基任选带有1或2个可以相同或不同的选自氟代基和氯代基的取代基，

其中Q¹任选带有1或2个氧代取代基；

(d)Q¹是非芳族饱和的3-7元单环杂环，其带有1个氮杂原子和任选1或2个选自氧、氮和硫的杂原子，该环通过环上的碳原子与基团X²-O-连接，

并且其中Q¹中的任何NH基团的氮原子上任选带有如以上(c)中定义的取代基，并且Q¹中的任何环碳原子任选如以上(c)中定义被取代，

其中Q¹任选带有1或2个氧代取代基；

(e)Q¹是非芳族部分饱和的3-7元单环杂环，其带有1个单一的碳-碳双键、1个氮杂原子和任选1或2个选自氧、氮和硫的杂原子，该环通过其中一个带有所述碳-碳双键的环碳原子与基团X²-O-连接(例如3-吡咯啉-3-基或1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)，并且其中Q¹中的任何NH基团的氮原子上任选带有如以上(c)中定义的取代基，并且Q¹中的任何环碳原子任选如以上(c)中定义被取代，

其中Q¹任选带有1或2个氧代取代基；

(f)Q¹选自任选被1或2个选自(1-6C)烷基、(2-8C)链烯基、(2-8C)炔基和(1-6C)烷氧基的取代基取代的环丁基、环戊基和环己基；

(g)Q¹是非芳族饱和的5或6元单环杂环，其带有1个氮杂原子和任选1或2个(适合为1个)选自氧和氮的杂原子，该环通过环上的碳原子与基团X²-O-连接，

并且其中Q¹中的任何NH基团的氮原子任选带有选自以下的取代基：氰基、氨基甲酰基、(1-4C)烷基、(2-6C)链烯基、(2-6C)炔基、(1-4C)烷基磺酰基、 N-(1-4C)烷基氨基甲酰基、 N，N-二-[(1-4C)烷基]氨基甲酰基、(2-4C)烷酰基、氨磺酰基、 N-(1-4C)烷基氨磺酰基、 N，N-二-[(1-4C)烷基]氨磺酰基、氰基(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基、氨基(2-4C)烷酰基、(1-4C)烷基氨基-(2-4C)烷酰基、 N，N-二-[(1-4C)烷基]氨基-(2-4C)烷酰基、氨基甲酰基-(1-3C)烷基、 N-(1-4C)烷基氨基甲酰基(1-3C)烷基、 N，N-二-[(1-4C)烷基]氨基甲酰基(1-3C)烷基、(1-4C)烷氧基(1-3C)烷基S(O)_q(其中q是0、1或尤其是2)、氨基(1-3C)烷基S(O)_q(其中q是0、1或尤其是2)、 N-(1-4C)烷基氨基(1-3C)烷基S(O)_q(其中q是0、1或尤其是2)和 N，N-二-[(1-4C)烷基]氨基(1-3C)烷基S(O)_q(其中q是0、1或尤其是2)，

并且Q¹在环中任何可利用的碳原子上任选带有1或2个选自下列的取代基：氰基、氧代基、氨基、羧基、氨基甲酰基、(1-4C)烷基、(2-6C)链烯基和(2-6C)炔基，

其中Q¹中的任何(1-4C)烷基、(2-6C)链烯基、(2-6C)炔基或(2-4C)烷酰基任选带有1或2个可以相同或不同的选自氟代基和氯代基的取代基；

(h)Q¹选自环丙基、环戊基、环己基、氧杂环丁烷-3-基、四氢呋喃-3-基、四氢呋喃-2-基、1，3-二氧戊环-(2，4或5-基)、3-或4-四氢吡喃基、3-或4-氧杂环庚烷基、1-、2-或3-吡咯烷基、2-吡咯啉-2-基、2-吡咯啉-3-基、3-吡咯啉-3-基、吗啉代、吗啉-2-基、吗啉-3-基、硫代吗啉代、硫代吗啉-2-基、硫代吗啉-3-基、哌啶子基、哌啶-2-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、1-、2-、3-或4-高哌啶基、哌嗪-1-基、哌嗪-2-基、1，2，3，6-四氢吡啶-4-基、1，2，3，6-四氢吡啶-5-基、1，2，3，4-四氢吡啶-5-基、1，2，3，6-四氢吡啶-6-基、高哌嗪基、氮杂环丁烷-3-基、四氢噻吩-3-基、1，1-二氧代四氢噻吩-3-基、1-氧代四氢噻吩-3-基、四氢噻喃-3-基、四氢噻喃-4-基、1-氧代四氢噻喃-3-基、1，1-二氧代四氢噻喃-3-基、1-氧代四氢噻喃-4-基和1，1-二氧代四氢噻喃-4-基，

其中Q¹中的任何NH基团的氮原子任选带有选自以下的取代基：氰基、(1-4C)烷基、氰基(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基、(1-4C)烷基磺酰基、三氟甲基、氨基甲酰基、 N-(1-4C)烷基氨基甲酰基、 N，N-二-[(1-4C)烷基]氨基甲酰基、(2-4C)烷酰基、氨磺酰基、 N-(1-4C)烷基氨磺酰基、 N，N-二-[(1-4C)烷基]氨磺酰基、氨基(2-4C)烷酰基、(1-4C)烷基氨基-(2-4C)烷酰基、 N，N-二-[(1-4C)烷基]氨基-(2-4C)烷酰基、氨基甲酰基(1-3C)烷基、 N-(1-4C)烷基氨基甲酰基(1-3C)烷基、 N，N-二-[(1-4C)烷基]氨基甲酰基(1-3C)烷基、(1-4C)烷氧基(1-3C)烷基磺酰基、氨基(1-3C)烷基磺酰基、 N-(1-4C)烷基氨基(1-3C)烷基磺酰基和 N，N-二-[(1-4C)烷基]氨基(1-3C)烷基磺酰基，并且Q¹任选在该环的任何可利用的碳原子上带有1或2个选自氧代基和(1-4C)烷基的取代基，

并且其中Q¹中的任何(1-4C)烷基任选带有1或2个氟代的取代基；

(i)Q¹选自吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基、2-吡咯啉-2-基、2-吡咯啉-3-基、3-吡咯啉-3-基、吗啉-2-基、吗啉-3-基、硫代吗啉-2-基、硫代吗啉-3-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、2-、3-或4-高哌啶基、哌嗪-1-基、2-氧代哌嗪-1-基、3-氧代哌嗪-1-基、哌嗪-2-基、1，2，3，6-四氢吡啶-4-基、1，2，3，6-四氢吡啶-5-基、1，2，3，4-四氢吡啶-5-基、1，2，3，6-四氢吡啶-6-基、2，3，4，6或7-高哌嗪基、氮杂环丁烷-3-基，

其中Q¹中的任何NH基团的氮原子任选带有选自以下的取代基：氰基、(1-4C)烷基、氰基(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基、(1-4C)烷基磺酰基、三氟甲基、氨基甲酰基、 N-(1-4C)烷基氨基甲酰基、 N，N-二-[(1-4C)烷基]氨基甲酰基、(2-4C)烷酰基、氨磺酰基、 N-(1-4C)烷基氨磺酰基、 N，N-二-[(1-4C)烷基]氨磺酰基、氨基(2-4C)烷酰基、(1-4C)烷基氨基-(2-4C)烷酰基、 N，N-二-[(1-4C)烷基]氨基-(2-4C)烷酰基、氨基甲酰基(1-3C)烷基、 N-(1-4C)烷基氨基甲酰基(1-3C)烷基、 N，N-二-[(1-4C)烷基]氨基甲酰基(1-3C)烷基、(1-4C)烷氧基(1-3C)烷基磺酰基、氨基(1-3C)烷基磺酰基、 N-(1-4C)烷基氨基(1-3C)烷基磺酰基和 N，N-二-[(1-4C)烷基]氨基(1-3C)烷基磺酰基，并且Q¹任选在该环的任何可利用的碳原子上带有1或2个选自(1-4C)烷基和氧代基的取代基，

并且其中Q¹中的任何(1-4C)烷基任选带有1或2个氟代取代基；

(j)Q¹选自吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基和哌啶-4-基，

其中Q¹中的任何NH基团的氮原子任选带有选自以下的取代基：氰基、氰基甲基、甲基、乙基、氨基甲酰基、氨基甲酰基甲基、2-甲氧基乙基、甲磺酰基和乙磺酰基(尤其是甲磺酰基和氨基甲酰基甲基)，

并且Q¹在环中任何可利用的碳原子上任选带有1或2个选自甲基、乙基和氧代基的取代基；

(k)X²是直接的键；

(l)X²是[CR²R³]_m，其中m是1或2，R²和R³是氢；

(m)X²是直接的键或CH₂；

(n)Q¹-X²选自吡咯烷-2-基、吡咯烷-2-基甲基、2-吡咯烷-2-基乙基、3-吡咯烷-2-基丙基、吡咯烷-3-基、吡咯烷-3-基甲基、2-吡咯烷-3-基乙基、3-吡咯烷-3-基丙基、2-吡咯啉-2-基、2-吡咯啉-2-基甲基、2-吡咯啉-3-基、吡咯啉-3-基甲基、3-吡咯啉-3-基、3-吡咯啉-3-基、吗啉-2-基、吗啉-2-基甲基、2-吗啉-2-基乙基、吗啉-3-基、吗啉-3-基甲基、2-吗啉-3-基乙基、硫代吗啉代甲基、硫代吗啉-2-基、硫代吗啉-2-基甲基、2-硫代吗啉-2-基乙基、硫代吗啉-3-基、硫代吗啉-3-基甲基、2-硫代吗啉-3-基乙基、哌啶子基甲基、2-哌啶子基乙基、哌啶-2-基、哌啶-2-基甲基、2-哌啶-2-基乙基、3-哌啶-2-基丙基、哌啶-3-基、哌啶-3-基甲基、2-哌啶-3-基乙基、3-哌啶-3-基丙基、哌啶-4-基、哌啶-4-基甲基、2-哌啶-4-基乙基、3-哌啶-4-基丙基、哌嗪-1-基甲基、2-哌嗪-1-基乙基、3-哌嗪-1-基丙基、2-氧代哌嗪-1-基甲基、2-(2-氧代哌嗪-1-基)乙基、3-(2-氧代哌嗪-1-基)丙基、3-氧代哌嗪-1-基甲基、2-(3-氧代哌嗪-1-基)乙基、3-(3-氧代哌嗪-1-基)丙基、哌嗪-2-基、哌嗪-2-基甲基、2-哌嗪-2-基乙基和3-哌嗪-2-基丙基，

其中Q¹中的任何NH基团的氮原子任选带有选自以下的取代基：氰基、氰基甲基、2-氰基乙基、甲基、乙基、2-甲氧基乙基、2-乙氧基乙基、甲磺酰基、三氟甲基、氨基甲酰基、 N-甲基氨基甲酰基、 N-乙基氨基甲酰基、 N，N-二甲基氨基甲酰基、 N，N-二乙基氨基甲酰基、乙酰基、丙酰基、氨磺酰基、 N-甲基氨磺酰基、 N-乙基氨磺酰基、 N，N-二甲基氨磺酰基、 N，N-二乙基氨磺酰基、3-氨基丙酰基、3-(甲氨基)丙酰基、3-(二甲氨基)丙酰基、氨基甲酰基甲基、2-氨基甲酰基乙基、 N-甲基氨基甲酰基甲基、2-( N甲基氨基甲酰基)乙基、 N，N-二甲基氨基甲酰基甲基、2-( N，N-二甲基氨基甲酰基)乙基、甲氧基甲磺酰基、2-甲氧基乙磺酰基、2-氨基乙磺酰基、2-( N-甲氨基)乙磺酰基和2-( N，N-二甲氨基)乙磺酰基；

(o)Q¹-X²选自哌啶-4-基和哌啶-4-基甲基，其中哌啶基环上的氮原子任选带有选自以下的取代基：氰基、氰基甲基、甲基、乙基、氨基甲酰基、氨基甲酰基甲基、2-甲氧基乙基、甲磺酰基和乙磺酰基；

(p)Q¹-X²选自1-氨基甲酰基甲基哌啶-4-基和1-甲磺酰基哌啶-4-基；(q)R¹-X¹选自氢、(1-4C)烷氧基和(1-4C)烷氧基(1-4C)烷氧基；

(r)R¹-X¹选自氢、甲氧基、乙氧基和2-甲氧基乙氧基；

(s)R¹-X¹为甲氧基；

(t)G¹和G²各自独立选自氟代基和氯代基；

(u)G¹为氟代基，G²为氯代基；

(v)Q¹是非芳族饱和5或6元单环杂环，其带有1个氮杂原子和任选1或2个选自氧、氮和硫的另外杂原子，该环通过环上的碳原子与基团X²-O-连接，其中Q¹带有1或2个可以相同或不同的选自以下的取代基：卤代基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、硝基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、(1-6C)烷基、(2-8C)链烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(2-6C)链烯基氧基、(2-6C)炔基氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(2-6C)链烯基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、 N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、 N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰氧基、(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基、氨磺酰基、 N-(1-6C)烷基氨磺酰基、 N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基氨基、 N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷基磺酰基氨基、氨基甲酰基(1-6C)烷基、 N-(1-6C)烷基氨基甲酰基(1-6C)烷基、 N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基(1-6C)烷基、(2-6C)烷酰基(1-6C)烷基、(2-6C)烷酰氧基(1-6C)烷基、(2-6C)烷酰基氨基(1-6C)烷基和 N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基(1-6C)烷基或者下式的基团：

Q²-X³-

其中X³是CO，Q²是饱和5或6元单环杂环，其带有1个氮杂原子和任选1或2个另外的选自氧、氮和硫的杂原子，该环通过环上的氮原子与基团X³连接，其中Q²任选带有1或2个选自以下的取代基：(1-4C)烷基、(2-4C)烷酰基和(1-4C)烷基磺酰基，

其中Q¹中的任何(1-6C)烷基、(2-8C)链烯基、(2-8C)炔基和(2-6C)烷酰基任选带有一或多个(例如1、2或3个)可以相同或不同的选自卤代基和羟基的取代基和/或任选带有选自下列的取代基：氰基、硝基、羧基、(2-8C)链烯基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰氧基和NR^aR^b，其中R^a是氢或(1-4C)烷基，而R^b是氢或(1-4C)烷基，

或者R^a或R^b与它们连接的氮原子一起形成4、5或6元环，该环在可利用的环碳原子上任选带有1或2个可以相同或不同的选自(1-4C)烷基的取代基，并在任何可利用的环氮原子上任选带有选自下列的取代基(前提是该环不因此被季铵化)：(1-4C)烷基、(2-4C)烷酰基和(1-4C)烷基磺酰基；

(w)Q¹是非芳族饱和5或6元单环杂环，其带有1个氮杂原子和任选1或2个选自氧、氮和硫的另外杂原子，该环通过环上的碳原子与基团X²-O-连接，其中Q¹带有1或2个可以相同或不同的选自以下的取代基：卤代基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、硝基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、(1-6C)烷基、(2-8C)链烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(2-6C)链烯基氧基、(2-6C)炔基氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(2-6C)链烯基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、 N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、 N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰氧基、(2-6C)烷酰基氨基、 N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基、氨磺酰基、 N-(1-6C)烷基氨磺酰基、 N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基氨基、 N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷基磺酰基氨基、氨基甲酰基(1-6C)烷基、 N-(1-6C)烷基氨基甲酰基(1-6C)烷基、 N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基(1-6C)烷基、(2-6C)烷酰基(1-6C)烷基、(2-6C)烷酰氧基(1-6C)烷基、(2-6C)烷酰基氨基(1-6C)烷基和 N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基(1-6C)烷基或者下式的基团：

Q²-X³-

其中X³是CO，Q²选自吡咯烷-1-基、哌啶子基、哌嗪-1-基和吗啉代，其中Q²任选带有1或2个选自以下的取代基：(1-4C)烷基、(2-4C)烷酰基和(1-4C)烷基磺酰基，

(x)Q¹是非芳族饱和5或6元单环杂环，其带有1个氮杂原子和任选1或2个选自氧、氮和硫的杂原子，该环通过环上的碳原子与基团X²-O-连接，其中Q¹带有1或2个可以相同或不同的选自以下的取代基：卤代基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、硝基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、(1-6C)烷基、(2-8C)链烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(2-6C)链烯基氧基、(2-6C)炔基氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(2-6C)链烯基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、 N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、 N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰氧基、(2-6C)烷酰基氨基、 N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基、氨磺酰基、 N-(1-6C)烷基氨磺酰基、 N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基氨基、 N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷基磺酰基氨基、氨基甲酰基(1-6C)烷基、 N-(1-6C)烷基氨基甲酰基(1-6C)烷基、 N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基(1-6C)烷基、(2-6C)烷酰基(1-6C)烷基、(2-6C)烷酰氧基(1-6C)烷基、(2-6C)烷酰基氨基(1-6C)烷基和 N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基(1-6C)烷基或者下式的基团：

Q²-X³-

其中X³是CO，Q²选自吡咯烷-1-基、吗啉代和哌啶子基，

其中Q¹中的任何(1-6C)烷基、(2-8C)链烯基、(2-8C)炔基和(2-6C)烷酰基任选带有一或多个(例如1、2或3个)可以相同或不同的选自卤代基和羟基的取代基和/或任选带有选自下列的取代基：氰基、硝基、羧基、(2-8C)链烯基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰氧基和NR^aR^b，其中R^a是氢或(1-4C)烷基，R^b是氢或(1-4C)烷基，

(y)Q¹是完全饱和的5或6元单环杂环，其带有1个氮杂原子和任选1或2个选自氧、氮和硫的杂原子，该环通过环上的碳原子与基团X²-O-连接，其中Q¹带有1或2个可以相同或不同的选自以下的取代基：氨基甲酰基、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、 N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、 N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基、氨磺酰基、 N-(1-6C)烷基氨磺酰基、 N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基、氨基甲酰基(1-6C)烷基、 N-(1-6C)烷基氨基甲酰基(1-6C)烷基、 N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基(1-6C)烷基和(2-6C)烷酰基(1-6C)烷基或者下式的基团：

Q²-X³-

其中X³是CO，Q²选自吡咯烷-1-基、吗啉代和哌啶子基，

其中Q¹中的任何(1-6C)烷基或(2-6C)烷酰基任选带有选自羟基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰氧基和NR^aR^b的取代基，其中R^a是氢或(1-4C)烷基，而R^b是(1-4C)烷基，

或者R^a和R^b与它们连接的氮原子一起形成吡咯烷-1-基、哌啶子基、哌嗪-1-基或吗啉代环，该环任选带有1或2个可以相同或不同的选自(1-4C)烷基的取代基；

其中Q¹-X²-基团中的任何杂环基团任选带有1或2个氧代(＝O)取代基；和

X²是直接的键或CH₂；

(z)Q¹是完全饱和的5或6元单环杂环，其带有1个氮杂原子和任选1个选自氧、氮和硫的另外杂原子，该环通过环上的碳原子与基团X²-O-连接，其中Q¹中的任何NH基团的氮原子带有选自以下的取代基：氨基甲酰基、(1-4C)烷基、(1-4C)烷基磺酰基、(1-4C)烷基氨基、二-[(1-4C)烷基]氨基、 N-(1-4C)烷基氨基甲酰基、 N，N-二-[(1-4C)烷基]氨基甲酰基、(2-4C)烷酰基、氨磺酰基、 N-(1-4C)烷基氨磺酰基、 N，N-二-[(1-4C)烷基]氨磺酰基、氨基甲酰基(1-3C)烷基、 N-(1-4C)烷基氨基甲酰基(1-3C)烷基、 N，N-二-[(1-4C)烷基]氨基甲酰基(1-3C)烷基、(2-4C)烷酰基(1-3C)烷基、羟基(2-4C)烷酰基、氨基(2-4C)烷酰基、(1-4C)烷基氨基-(2-4C)烷酰基、 N，N-二-[(1-4C)烷基]氨基-(2-4C)烷酰基、(2-4C)烷酰氧基-(2-4C)烷酰基、氨基(1-3C)烷基磺酰基、 N-(1-4C)烷基氨基-(1-3C)烷基磺酰基、 N，N-二-[(1-4C)烷基]氨基(1-3C)烷基磺酰基、吡咯烷-1-基-(2-4C)烷酰基、哌啶子基-(2-4C)烷酰基、哌嗪-1-基-(2-4C)烷酰基和吗啉代-(2-4C)烷酰基；

其中Q¹-X²-基团中的任何杂环基团任选带有氧代(＝O)取代基；和

X²是直接的键或CH²；

(aa)Q¹是完全饱和的5或6元单环杂环，其带有1个氮杂原子和任选1个选自氧、氮和硫的另外杂原子，该环通过环上的碳原子与基团X²-O-连接，其中Q¹在环碳原子上带有1个选自以下的取代基：氨基甲酰基、 N-(1-4C)烷基氨基甲酰基、 N，N-二-[(1-4C)烷基]氨基甲酰基、氨基甲酰基(1-3C)烷基、 N-(1-4C)烷基氨基甲酰基(1-3C)烷基、 N，N-二-[(1-4C)烷基]氨基甲酰基(1-3C)烷基、(2-4C)烷酰基、氨基(2-4C)烷酰基、(1-4C)烷基氨基-(2-4C)烷酰基、 N，N-二-[(1-4C)烷基]氨基-(2-4C)烷酰基、吡咯烷-1-基-(2-4C)烷酰基、哌啶子基-(2-4C)烷酰基、哌嗪-1-基-(2-4C)烷酰基和吗啉代-(2-4C)烷酰基，或者下式的基团：

Q²-X³-

其中X³是CO，Q²选自吡咯烷-1-基、吗啉代和哌啶子基，

其中Q¹中的任何NH基团的氮原子任选带有选自(1-4C)烷基的取代基；和

X²是直接的键或CH₂；

(bb)Q¹选自通过环碳原子与基团X²-O-连接的吡咯烷基和哌啶基，其中所述吡咯烷基或哌啶基被1或2个选自以下的取代基取代：氨基甲酰基、(1-4C)烷基、(1-4C)烷基磺酰基、(1-4C)烷基氨基、二-[(1-4C)烷基]氨基、 N-(1-4C)烷基氨基甲酰基、 N，N-二-[(1-4C)烷基]氨基甲酰基、(2-4C)烷酰基、氨磺酰基、 N-(1-4C)烷基氨磺酰基、 N，N-二-[(1-4C)烷基]氨磺酰基、氨基甲酰基(1-3C)烷基、 N-(1-4C)烷基氨基甲酰基(1-3C)烷基、 N，N-二-[(1-4C)烷基]氨基甲酰基(1-3C)烷基、(2-4C)烷酰基(1-3C)烷基、羟基(2-4C)烷酰基、氨基(2-4C)烷酰基、(1-4C)烷基氨基-(2-4C)烷酰基、 N，N-二-[(1-4C)烷基]氨基-(2-4C)烷酰基、(2-4C)烷酰氧基-(2-4C)烷酰基、氨基(1-3C)烷基磺酰基、 N-(1-4C)烷基氨基-(1-3C)烷基磺酰基、 N，N-二-[(1-4C)烷基]氨基(1-3C)烷基磺酰基、吡咯烷-1-基-(2-4C)烷酰基、哌啶子基-(2-4C)烷酰基、哌嗪-1-基-(2-4C)烷酰基、吗啉代-(2-4C)烷酰基和下式的基团：

Q²-X³-

其中X³是CO，Q²选自吡咯烷-1-基、吗啉代和哌啶子基；

X²是直接的键或CH₂；

(cc)Q¹-X²选自吡咯烷-3-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、吡咯烷-2-基甲基、吡咯烷-3-基甲基、哌啶-2-基甲基、哌啶-3-基甲基和哌啶-4-基甲基，其中Q¹-X²中的吡咯烷基或哌啶基带有1或2个选自以下的取代基：(1-4C)烷基、(1-4C)烷基磺酰基、 N-(1-4C)烷基氨基甲酰基、 N，N-二-[(1-4C)烷基]氨基甲酰基、(2-4C)烷酰基、 N，N-二-[(1-4C)烷基]氨磺酰基、N-(1-4C)烷基氨基甲酰基(1-3C)烷基、 N，N-二-[(1-4C)烷基]氨基甲酰基(1-3C)烷基、羟基(2-4C)烷酰基、 N-(1-4C)烷基氨基-(2-4C)烷酰基、 N，N-二-[(1-4C)烷基]氨基-(2-4C)烷酰基、(2-4C)烷酰氧基-(2-4C)烷酰基、N-(1-4C)烷基氨基-(1-3C)烷基磺酰基、 N，N-二-[(1-4C)烷基]氨基(1-3C)烷基磺酰基、吡咯烷-1-基-(2-4C)烷酰基、哌啶子基-(2-4C)烷酰基、吗啉代-(2-4C)烷酰基和下式的基团：

Q²-X³-

其中X³是CO，Q²选自吡咯烷-1-基、吗啉代和哌啶子基；

(dd)Q¹-X²选自吡咯烷-3-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、吡咯烷-2-基甲基、吡咯烷-3-基甲基、哌啶-2-基甲基、哌啶-3-基甲基和哌啶-4-基甲基，其中Q¹-X²中的吡咯烷基或哌啶基带有1或2个选自以下的取代基：(1-4C)烷基、(1-4C)烷基磺酰基、 N，N-二-[(1-4C)烷基]氨基甲酰基、(2-4C)烷酰基、 N，N-二-[(1-4C)烷基]氨磺酰基、 N，N-二-[(1-4C)烷基]氨基甲酰基(1-3C)烷基、羟基(2-4C)烷酰基、 N-(1-4C)烷基氨基-(2-4C)烷酰基、N，N-二-[(1-4C)烷基]氨基-(2-4C)烷酰基、(2-4C)烷酰氧基-(2-4C)烷酰基、 N，N-二-[(1-4C)烷基]氨基(1-3C)烷基磺酰基、吡咯烷-1-基-(2-4C)烷酰基、哌啶子基-(2-4C)烷酰基和吗啉代-(2-4C)烷酰基或下式基团：

Q²-X³-

其中X³是CO，Q²是吗啉代；

(ee)Q¹-X²选自吡咯烷-3-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、吡咯烷-2-基甲基、吡咯烷-3-基甲基、哌啶-2-基甲基、哌啶-3-基甲基和哌啶-4-基甲基，其中Q¹-X²中的吡咯烷基或哌啶基在环氮原子上被选自以下的取代基任选取代：甲基、乙基、甲磺酰基、乙磺酰基、 N，N-二甲基氨基甲酰基、N，N-二乙基氨基甲酰基、 N-甲基- N-乙基氨基甲酰基、乙酰基、丙酰基、N，N-二甲基氨磺酰基、 N，N-二乙基氨磺酰基、 N-甲基- N-乙基氨磺酰基、 N，N-二甲基氨基甲酰基甲基、2-( N，N-二甲基氨基甲酰基)乙基、N，N-二乙基氨基甲酰基甲基、2-( N，N-二乙基氨基甲酰基)乙基、羟基乙酰基、2-羟基丙酰基、N-甲氨基乙酰基、N-乙氨基乙酰基、2-(N-甲氨基)丙酰基、2-(N-乙氨基)丙酰基、 N，N-二甲氨基乙酰基、2-( N，N-二甲氨基)丙酰基、 N，N-二乙基氨基乙酰基、2-( N，N-二乙基氨基)丙酰基、N-甲基- N-乙基氨基乙酰基、2-( N-甲基- N-乙基氨基)丙酰基、乙酰氧基乙酰基、2-(乙酰氧基)丙酰基、2-( N-甲氨基)乙磺酰基、2-( N-乙氨基)乙磺酰基、2-( N，N-二甲氨基)乙磺酰基、2-( N，N-二乙基氨基)乙磺酰基、3-( N-甲氨基)丙磺酰基、3-( N-乙氨基)丙磺酰基、3-( N，N-二甲氨基)丙磺酰基、3-( N，N-二乙基氨基)丙磺酰基、吡咯烷-1-基乙酰基、2-(吡咯烷-1-基)丙酰基、哌啶子基乙酰基、2-哌啶子基丙酰基、吗啉代乙酰基、2-吗啉代丙酰基和下式的基团：

Q²-X³-

其中X³是CO，Q²是吗啉代；

(ff)Q¹-X²选自吡咯烷-3-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、吡咯烷-2-基甲基、吡咯烷-3-基甲基、哌啶-2-基甲基、哌啶-3-基甲基和哌啶-4-基甲基，其中Q¹-X²中的吡咯烷基或哌啶基在环氮原子上被选自以下的取代基任选取代：甲基、乙基、甲磺酰基、 N，N-二甲基氨基甲酰基、乙酰基、羟基乙酰基、 N-甲氨基乙酰基、 N，N-二甲氨基乙酰基、3-( N，N-二甲氨基)丙磺酰基、吡咯烷-1-基乙酰基、哌啶子基乙酰基、2-哌啶子基丙酰基和吗啉代乙酰基；

(gg)Q¹-X²选自吡咯烷-3-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、吡咯烷-2-基甲基、吡咯烷-3-基甲基、哌啶-2-基甲基、哌啶-3-基甲基和哌啶-4-基甲基，其中基团Q¹-X²中的吡咯烷基或哌啶基在吡咯烷基或哌啶基的环氮原子的邻位上带有1个选自以下的取代基：氨基甲酰基、 N-(1-4C)烷基氨基甲酰基、 N，N-二-[(1-4C)烷基]氨基甲酰基和下式的基团：

Q²-X³-

其中X³是CO，Q²选自吡咯烷-1-基、哌啶子基和吗啉代；

并且其中Q¹中的吡咯烷基或哌啶基上的环氮原子任选带有选自(1-4C)烷基的取代基；

(hh)Q¹-X²选自吡咯烷-3-基、吡咯烷-2-基甲基和吡咯烷-3-基甲基，其中吡咯烷基在5-位上带有1个选自以下的取代基： N，N-二-[(1-4C)烷基]氨基甲酰基和下式的基团：

Q²-X³-

其中X³是CO，Q²是吗啉代；

并且其中吡咯烷基任选在1-位上带有选自(1-4C)烷基的取代基(应理解该实施方案涵盖例如其中Q¹-X²是下式吡咯烷-3-基的基团：

其中X是5-位上的取代基，参见本实施例，例如喹唑啉环上的6-位上的2-( N，N-二甲基氨基甲酰基)吡咯烷-4-基即是这样的基团的实例)；

(ii)Q¹-X²选自吡咯烷-3-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、吡咯烷-2-基甲基、吡咯烷-3-基甲基、哌啶-2-基甲基、哌啶-3-基甲基和哌啶-4-基甲基，其中Q¹-X²中的吡咯烷基或哌啶基在环碳原子上带有1个选自以下的取代基： N，N-二甲基氨基甲酰基、 N，N-二乙基氨基甲酰基、 N-甲基- N-乙基氨基甲酰基和下式的基团：

Q²-X³-

其中X³是CO，Q²是吗啉代，

并且其中Q¹中的吡咯烷基或哌啶基上的环氮原子任选带有选自甲基和乙基的取代基；

(jj)Q¹-X²选自吡咯烷-3-基、吡咯烷-2-基甲基和吡咯烷-3-基甲基，其中所述吡咯烷基在5-位上带有 N，N-二甲基氨基甲酰基取代基；

(kk)X²为CH₂；

(ll)Q¹是带有1或2个环氮杂原子的非芳族的、饱和或部分饱和的4、5或6元单环杂环，该环通过环碳原子与基团X²-O-连接，并且其中Q¹任选带有1或2个可以相同或不同的选自以下的取代基：卤代基、氰基、硝基、羟基、氨基甲酰基、丙烯酰基、(1-6C)烷基、(1-6C)烷硫基、(2-6C)链烯硫基、(2-6C)炔硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(2-6C)链烯基亚磺酰基、(2-6C)炔基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(2-6C)链烯基磺酰基、(2-6C)炔基磺酰基、 N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、 N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基、氨磺酰基、 N-(1-6C)烷基氨磺酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基、氨基甲酰基(1-6C)烷基、 N-(1-6C)烷基氨基甲酰基(1-6C)烷基、 N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基(1-6C)烷基、氨磺酰基(1-6C)烷基、 N-(1-6C)烷基氨磺酰基(1-6C)烷基、 N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基(1-6C)烷基、(2-6C)烷酰基(1-6C)烷基、(2-6C)烷酰氧基(1-6C)烷基、(2-6C)烷酰基氨基(1-6C)烷基和 N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基(1-6C)烷基或者下式的基团：

Q²-X³-

其中X³是CO，Q²是杂环基，其选自吗啉代、哌啶基、哌嗪基和吡咯烷基(其中哌啶基、哌嗪基或吡咯烷基可通过环碳或环氮原子与X³连接)，

其中Q¹中的任何(1-6C)烷基或(2-6C)烷酰基任选带有1或2个可以相同或不同的选自卤代基、羟基和(1-6C)烷基的取代基和/或任选带有选自下列的取代基：氰基、(2-8C)链烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰氧基和NR^aR^b，其中R^a是氢或(1-4C)烷基，而R^b是氢或(1-4C)烷基，并且其中R^a或R^b中的任何(1-4C)烷基任选带有一或多个(例如1、2或3个)可以相同或不同的选自卤代基和羟基的取代基和/或任选带有一个选自氰基和(1-4C)烷氧基的取代基，

或者R^a和R^b与它们连接的氮原子一起形成不含有氧原子的4、5或6元环，该环在可利用的环碳原子上任选带有1或2个可以相同或不同的选自卤代基、羟基、(1-4C)烷基和(1-3C)亚烷基二氧基的取代基，并且可在任何可利用的环氮原子上任选带有选自(1-4C)烷基、(2-4C)烷酰基和(1-4C)烷基磺酰基的取代基(前提是该环不会因此被季铵化)，

(mm)Q¹选自通过环碳原子与基团X²-O-连接的吡咯烷基和哌啶基，其中所述吡咯烷基或哌啶基任选被1或2个选自以下的基团取代：卤代基、氰基、羟基、氨基甲酰基、(1-6C)烷基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、 N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、 N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基、氨磺酰基、 N-(1-6C)烷基氨磺酰基、 N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基、氨基甲酰基(1-6C)烷基、 N-(1-6C)烷基氨基甲酰基(1-6C)烷基、 N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基(1-6C)烷基、氨磺酰基(1-6C)烷基、 N-(1-6C)烷基氨磺酰基(1-6C)烷基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基(1-6C)烷基和(2-6C)烷酰基(1-6C)烷基或者下式的基团：

Q²-X³-

其中X³是CO，Q²是杂环基，其选自吗啉代、哌啶子基、哌嗪-1-基、吡咯烷-1-基和吡咯烷-2-基，

其中Q¹中的任何(1-6C)烷基或(2-6C)烷酰基任选带有1或2个可以相同或不同的选自卤代基、羟基和(1-6C)烷基的取代基和/或任选带有选自下列的取代基：氰基、(2-8C)链烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰氧基和NR^aR^b，其中R^a是氢或(1-4C)烷基，R^b是氢或(1-4C)烷基，并且其中R^a或R^b中的任何(1-4C)烷基任选带有一或多个(例如1、2或3个)可以相同或不同的选自卤代基和羟基的取代基和/或任选带有一个选自氰基和(1-4C)烷氧基的取代基，

或者R^a和R^b与它们连接的氮原子一起形成选自吡咯烷-1-基、哌啶子基和哌嗪-1-基的环，该环在可利用的环碳原子上任选带有1或2个可以相同或不同的选自卤代基、羟基、(1-4C)烷基和亚甲基二氧基的取代基，并且可在任何可利用的环氮原子上任选带有选自(1-4C)烷基、(2-4C)烷酰基和(1-4C)烷基磺酰基的取代基(前提是该环不会因此被季铵化)，

其中Q¹-X²-基团中的任何杂环基团任选带有1或2个氧代(＝O)取代基；

(nn)Q¹选自通过环碳原子与基团X²-O-连接的吡咯烷基和哌啶基，其中所述吡咯烷基或哌啶基被1或2个选自以下的基团取代：氨基甲酰基、(1-4C)烷基、(1-4C)烷基磺酰基、 N-(1-4C)烷基氨基甲酰基、 N，N-二-[(1-4C)烷基]氨基甲酰基、(2-4C)烷酰基、氨磺酰基、 N-(1-4C)烷基氨磺酰基、 N，N-二-[(1-4C)烷基]氨磺酰基、氨基甲酰基(1-3C)烷基、N-(1-4C)烷基氨基甲酰基(1-3C)烷基、 N，N-二-[(1-4C)烷基]氨基甲酰基(1-3C)烷基、(2-4C)烷酰基(1-3C)烷基、氨基(2-4C)烷酰基、(1-4C)烷基氨基-(2-4C)烷酰基、 N，N-二-[(1-4C)烷基]氨基-(2-4C)烷酰基、(2-4C)烷酰氧基-(2-4C)烷酰基、氨基(1-3C)烷基磺酰基、 N-(1-4C)烷基氨基-(1-3C)烷基磺酰基、 N，N-二-[(1-4C)烷基]氨基(1-3C)烷基磺酰基、吡咯烷-1-基-(2-4C)烷酰基、3，4-亚甲二氧基吡咯烷-1-基-(2-4C)烷酰基、哌啶子基-(2-4C)烷酰基、哌嗪-1-基-(2-4C)烷酰基、吗啉代-(2-4C)烷酰基和下式的基团：

Q²-X³-

其中X³是CO，Q²选自吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基、吗啉代和哌啶子基，

其中Q¹上的取代基中的或由Q²代表的任何吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基、吗啉代、哌啶子基或哌嗪-1-基任选带有1或2个可以相同或不同的选自羟基、(1-4C)烷基、(2-4C)烷酰基和卤代基(尤其是氯代基，更优选氟代基)的取代基，

其中Q¹上的取代基中的任何(2-4C)烷酰基任选带有1或2个可以相同或不同的选自羟基和(1-3C)烷基的取代基，

其中Q¹上的取代基中的任何(1-4C)烷基任选带有1或2个可以相同或不同的选自羟基、(1-4C)烷氧基和卤代基(尤其是氯代基，更优选氟代基)的取代基，

X²是直接的键；

(oo)Q¹选自通过环碳原子与基团X²-O-连接的吡咯烷基和哌啶基，其中所述吡咯烷基或哌啶基被1或2个可以相同或不同的选自以下的基团取代：氨基甲酰基、(1-4C)烷基、(1-4C)烷基磺酰基、 N-(1-4C)烷基氨基甲酰基、 N，N-二-[(1-4C)烷基]氨基甲酰基、(2-4C)烷酰基、氨磺酰基、 N-(1-4C)烷基氨磺酰基、 N，N-二-[(1-4C)烷基]氨磺酰基、氨基甲酰基(1-3C)烷基、 N-(1-4C)烷基氨基甲酰基(1-3C)烷基、 N，N二-[(1-4C)烷基]氨基甲酰基(1-3C)烷基、(2-4C)烷酰基(1-3C)烷基、氨基(2-4C)烷酰基、(1-4C)烷基氨基-(2-4C)烷酰基、 N，N-二-[(1-4C)烷基]氨基-(2-4C)烷酰基、(2-4C)烷酰氧基-(2-4C)烷酰基、氨基(1-3C)烷基磺酰基、 N-(1-4C)烷基氨基-(1-3C)烷基磺酰基、 N，N-二-[(1-4C)烷基]氨基(1-3C)烷基磺酰基、吡咯烷-1-基-(2-4C)烷酰基、3，4-亚甲二氧基吡咯烷-1-基-(2-4C)烷酰基、哌啶子基-(2-4C)烷酰基、哌嗪-1-基-(2-4C)烷酰基和下式的基团：

Q²-X³-

其中X³是CO，Q²选自吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基和哌啶子基，

其中Q¹上的取代基中的或由Q²代表的任何吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基、哌啶子基或哌嗪-1-基任选带有1或2个可以相同或不同的选自羟基、(1-4C)烷基、(2-4C)烷酰基和卤代基(尤其是氯代基，更优选氟代基)的取代基，

X²是CH₂；

(pp)Q¹选自通过环碳原子与基团X²-O-连接的吡咯烷基和哌啶基，其中所述吡咯烷基或哌啶基被1或2个可以相同或不同的选自以下的基团取代：氨基甲酰基、(1-4C)烷基、(1-4C)烷基磺酰基、 N-(1-4C)烷基氨基甲酰基、 N，N-二-[(1-4C)烷基]氨基甲酰基、(2-4C)烷酰基、氨磺酰基、 N-(1-4C)烷基氨磺酰基、 N，N-二-[(1-4C)烷基]氨磺酰基、氨基甲酰基(1-3C)烷基、 N-(1-4C)烷基氨基甲酰基(1-3C)烷基、 N，N-二-[(1-4C)烷基]氨基甲酰基(1-3C)烷基、(2-4C)烷酰基(1-3C)烷基、氨基(2-4C)烷酰基、(1-4C)烷基氨基-(2-4C)烷酰基、 N，N-二-[(1-4C)烷基]氨基-(2-4C)烷酰基、(2-4C)烷酰氧基-(2-4C)烷酰基、氨基(1-3C)烷基磺酰基、 N-(1-4C)烷基氨基-(1-3C)烷基磺酰基、 N，N-二-[(1-4C)烷基]氨基(1-3C)烷基磺酰基，

X²是直接的键或CH₂；

(qq)Q¹-X²选自吡咯烷-2-基甲基、(2R)-吡咯烷-2-基甲基、(2S)-吡咯烷-2-基甲基、吡咯烷-3-基、(3R)-吡咯烷-3-基、(3S)-吡咯烷-3-基、吡咯烷-3-基甲基、(3R)-吡咯烷-3-基甲基、(3S)-吡咯烷-3-基甲基、哌啶-4-基、哌啶-4-基甲基、哌啶-3-基、(3R)-哌啶-3-基和(3S)-哌啶-3-基，其中Q¹被1或2个可以相同或不同的选自以下的取代基取代：氨基甲酰基、(1-4C)烷基、(1-4C)烷基磺酰基、 N-(1-4C)烷基氨基甲酰基、 N，N-二-[(1-4C)烷基]氨基甲酰基、(2-4C)烷酰基、氨磺酰基、 N-(1-4C)烷基氨磺酰基、 N，N-二-[(1-4C)烷基]氨磺酰基、氨基甲酰基(1-3C)烷基、N-(1-4C)烷基氨基甲酰基(1-3C)烷基、 N，N-二-[(1-4C)烷基]氨基甲酰基(1-3C)烷基、(2-4C)烷酰基(1-3C)烷基、氨基(2-4C)烷酰基、(1-4C)烷基氨基-(2-4C)烷酰基、 N，N-二-[(1-4C)烷基]氨基-(2-4C)烷酰基、(2-4C)烷酰氧基-(2-4C)烷酰基、氨基(1-3C)烷基磺酰基、 N-(1-4C)烷基氨基-(1-3C)烷基磺酰基、 N，N-二-[(1-4C)烷基]氨基(1-3C)烷基磺酰基、吡咯烷-1-基-(2-4C)烷酰基、3，4-亚甲二氧基吡咯烷-1-基-(2-4C)烷酰基、哌啶子基-(2-4C)烷酰基、哌嗪-1-基-(2-4C)烷酰基、吗啉代-(2-4C)烷酰基和下式的基团：

Q²-X³-

其中Q¹-X²-基团中的任何杂环基团任选带有氧代(＝O)取代基；

(rr)Q¹-X²选自吡咯烷-2-基甲基、(2R)-吡咯烷-2-基甲基、(2S)-吡咯烷-2-基甲基、吡咯烷-3-基、(3R)-吡咯烷-3-基、(3S)-吡咯烷-3-基、吡咯烷-3-基甲基、(3R)-吡咯烷-3-基甲基、(3S)-吡咯烷-3-基甲基、哌啶-4-基、哌啶-3-基、(3R)-哌啶-3-基和(3S)-哌啶-3-基，其中Q¹中的吡咯烷基或哌啶基在1-位上被选自以下的取代基取代：(1-4C)烷基、(1-4C)烷基磺酰基、(2-4C)烷酰基、(2-4C)烷酰基(1-3C)烷基、氨基(2-4C)烷酰基、(1-4C)烷基氨基-(2-4C)烷酰基、 N，N-二-[(1-4C)烷基]氨基-(2-4C)烷酰基、(2-4C)烷酰氧基-(2-4C)烷酰基、氨基(1-3C)烷基磺酰基、 N-(1-4C)烷基氨基-(1-3C)烷基磺酰基、 N，N-二-[(1-4C)烷基]氨基(1-3C)烷基磺酰基、吡咯烷-1-基-(2-4C)烷酰基、3，4-亚甲二氧基吡咯烷-1-基-(2-4C)烷酰基、哌啶子基-(2-4C)烷酰基、哌嗪-1-基-(2-4C)烷酰基和下式的基团：

Q²-X³-

其中X³是CO，Q²为吡咯烷-2-基，

其中Q¹上的取代基中的或由Q²代表的任何吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基、哌啶子基或哌嗪-1-基任选带有1或2个可以相同或不同的选自羟基、氧代基、(1-4C)烷基、(2-4C)烷酰基和卤代基(尤其是氯代基，更优选氟代基)的取代基，

其中Q¹上的取代基中的任何(1-4C)烷基任选带有1或2个可以相同或不同的选自羟基、(1-4C)烷氧基和卤代基(尤其是氯代基，更优选氟代基)的取代基；

(ss)Q¹-X²选自吡咯烷-3-基、(3R)-吡咯烷-3-基、(3S)-吡咯烷-3-基、哌啶-4-基、哌啶-3-基、(3R)-哌啶-3-基和(3S)-哌啶-3-基，其中Q¹在1-位上被选自以下的取代基取代：(1-4C)烷基、(1-4C)烷基磺酰基、(2-4C)烷酰基、(2-4C)烷酰基(1-3C)烷基、氨基(2-4C)烷酰基、(1-4C)烷基氨基-(2-4C)烷酰基、 N，N-二-[(1-4C)烷基]氨基-(2-4C)烷酰基、(2-4C)烷酰氧基-(2-4C)烷酰基、氨基(1-3C)烷基磺酰基、 N-(1-4C)烷基氨基-(1-3C)烷基磺酰基、 N，N-二-[(1-4C)烷基]氨基(1-3C)烷基磺酰基、吡咯烷-1-基-(2-4C)烷酰基、3，4-亚甲二氧基吡咯烷-1-基-(2-4C)烷酰基、哌啶子基-(2-4C)烷酰基、哌嗪-1-基-(2-4C)烷酰基、吗啉代-(2-4C)烷酰基和下式的基团：

Q²-X³-

其中X³是CO，Q²为吡咯烷-2-基，

(tt)Q¹-X²选自：吡咯烷-3-基、(3R)-吡咯烷-3-基、(3S)-吡咯烷-3-基、哌啶-3-基、(3R)-哌啶-3-基、(3S)-哌啶-3-基、哌啶-4-基、吡咯烷-2-基甲基、(2R)-吡咯烷-2-基甲基、(2S)-吡咯烷-2-基甲基、吡咯烷-3-基甲基、(3R)-吡咯烷-3-基甲基、(3S)-吡咯烷-3-基甲基、哌啶-2-基甲基、(2R)-哌啶-2-基甲基、(2S)-哌啶-2-基甲基、哌啶-3-基甲基、(3R)-哌啶-3-基甲基、(3S)-哌啶-3-基甲基和哌啶-4-基甲基，其中Q¹-X²中的吡咯烷基或哌啶基在环氮原子上被选自以下的取代基任选取代：甲基、乙基、异丙基、异丁基、环丙基甲基、甲磺酰基、乙磺酰基、 N-甲基氨基甲酰基、 N-乙基氨基甲酰基、 N-异丙基氨基甲酰基、 N-环丙基甲基氨基甲酰基、 N，N-二甲基氨基甲酰基、 N，N-二乙基氨基甲酰基、 N-甲基-N-乙基氨基甲酰基、乙酰基、丙酰基、异丁酰基、 N-甲基氨磺酰基、N-乙基氨磺酰基、 N-异丙氨磺酰基、 N-环丙基甲基氨磺酰基、 N，N-二甲基氨磺酰基、 N，N-二乙基氨磺酰基、 N-甲基- N-乙基氨磺酰基、氨基甲酰基甲基、 N-甲基氨基甲酰基甲基、2-( N-甲基氨基甲酰基)乙基、 N-乙基氨基甲酰基甲基、2-( N-乙氨基甲酰基)乙基、 N，N-二甲基氨基甲酰基甲基、2-( N，N-二甲基氨基甲酰基)乙基、 N，N-二乙基氨基甲酰基甲基、2-( N，N-二乙基氨基甲酰基)乙基、羟基乙酰基、2-羟基丙酰基、N-甲氨基乙酰基、N-乙氨基乙酰基、2-(N-甲氨基)丙酰基、2-(N-乙氨基)丙酰基、 N，N-二甲氨基乙酰基、2-( N，N-二甲氨基)丙酰基、 N，N-二乙基氨基乙酰基、2-( N，N-二乙基氨基)丙酰基、 N-甲基- N-乙基氨基乙酰基、2-( N-甲基- N-乙基氨基)丙酰基、乙酰氧基乙酰基、2-(乙酰氧基)丙酰基、2-( N-甲氨基)乙磺酰基、2-( N-乙氨基)乙磺酰基、2-( N，N-二甲氨基)乙磺酰基、2-( N，N-二乙基氨基)乙磺酰基、3-( N-甲氨基)丙磺酰基、3-( N-乙氨基)丙磺酰基、3-( N，N-二甲氨基)丙磺酰基、3-( N，N-二乙基氨基)丙磺酰基、吡咯烷-1-基乙酰基、2-(吡咯烷-1-基)丙酰基、3，4-亚甲二氧基吡咯烷-1-基乙酰基、2-(3，4-亚甲二氧基吡咯烷-1-基)丙酰基、哌啶子基乙酰基、2-哌啶子基丙酰基、哌嗪-1-基乙酰基、2-哌嗪-1-基丙酰基和下式的基团：

Q²-X³-

其中X³是CO，Q²选自吗啉代、吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基、哌啶子基和哌嗪-1-基，

其中Q¹上的取代基中的或由Q²代表的任何吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基、吗啉代、哌啶子基或哌嗪-1-基任选带有1或2个可以相同或不同的选自羟基、氧代基、甲基、乙基、乙酰基和氟代基的取代基，

其中Q¹上的取代基中的任何乙酰基、丙酰基或异丁酰基任选带有1或2个可以相同或不同的选自羟基和甲基的取代基，

其中Q¹上的取代基中的任何(1-4C)烷基任选带有1或2个可以相同或不同的选自羟基、甲氧基、氟代基、氯代基的取代基；

(uu)Q¹-X²选自：吡咯烷-3-基、(3R)-吡咯烷-3-基、(3S)-吡咯烷-3-基、哌啶-3-基、(3R)-哌啶-3-基、(3S)-哌啶-3-基、哌啶-4-基、吡咯烷-2-基甲基、(2R)-吡咯烷-2-基甲基、(2S)-吡咯烷-2-基甲基、吡咯烷-3-基甲基、(3R)-吡咯烷-3-基甲基、(3S)-吡咯烷-3-基甲基、哌啶-2-基甲基、(2R)-哌啶-2-基甲基、(2S)-哌啶-2-基甲基、哌啶-3-基甲基、(3R)-哌啶-3-基甲基、(3S)-哌啶-3-基甲基和哌啶-4-基甲基，其中Q¹-X²中的吡咯烷基或哌啶基在环氮原子上被选自以下的取代基任选取代：乙酰基、丙酰基、异丁酰基、N-甲氨基乙酰基、N-乙氨基乙酰基、2-(N-甲氨基)丙酰基、2-(N-乙氨基)丙酰基、 N，N-二甲氨基乙酰基、2-( N，N-二甲氨基)丙酰基、 N，N-二乙基氨基乙酰基、2-( N，N-二乙基氨基)丙酰基、 N-甲基-N-乙基氨基乙酰基、2-( N-甲基- N-乙基氨基)丙酰基、乙酰氧基乙酰基、2-(乙酰氧基)丙酰基、吡咯烷-1-基乙酰基、2-(吡咯烷-1-基)丙酰基、3，4-亚甲二氧基吡咯烷-1-基乙酰基、2-(3，4-亚甲二氧基吡咯烷-1-基)丙酰基、哌啶子基乙酰基、2-哌啶子基丙酰基、哌嗪-1-基乙酰基和2-哌嗪-1-基丙酰基，

其中Q¹上的取代基中的或由Q²代表的任何吡咯烷-1-基、哌啶子基或哌嗪-1-基任选带有1或2个可以相同或不同的选自羟基、氧代基、甲基、乙基、乙酰基和氟代基的取代基，

(vv)Q¹-X²选自：吡咯烷-2-基甲基、(2R)-吡咯烷-2-基甲基、(2S)-吡咯烷-2-基甲基、吡咯烷-3-基甲基、(3R)-吡咯烷-3-基甲基、(3S)-吡咯烷-3-基甲基，其中Q¹-X²中的吡咯烷基在环氮原子上被选自以下的取代基取代：甲基、乙基、异丙基、异丁基、环丙基甲基、甲磺酰基、乙磺酰基、 N-甲基氨基甲酰基、 N-乙基氨基甲酰基、 N-异丙基氨基甲酰基、 N-环丙基甲基氨基甲酰基、 N，N-二甲基氨基甲酰基、 N，N-二乙基氨基甲酰基、 N-甲基- N-乙基氨基甲酰基、乙酰基、丙酰基、异丁酰基、N-甲基氨磺酰基、 N-乙基氨磺酰基、 N-异丙氨磺酰基、 N-环丙基甲基氨磺酰基、 N，N-二甲基氨磺酰基、 N，N-二乙基氨磺酰基、 N-甲基- N-乙基氨磺酰基、氨基甲酰基甲基、 N-甲基氨基甲酰基甲基、2-( N-甲基氨基甲酰基)乙基、 N-乙基氨基甲酰基甲基、2-( N-乙氨基甲酰基)乙基、N，N-二甲基氨基甲酰基甲基、2-( N，N-二甲基氨基甲酰基)乙基、 N，N-二乙基氨基甲酰基甲基、2-( N，N-二乙基氨基甲酰基)乙基、N-甲氨基乙酰基、N-乙氨基乙酰基、2-(N-甲氨基)丙酰基、2-(N-乙氨基)丙酰基、N，N-二甲氨基乙酰基、2-( N，N-二甲氨基)丙酰基、 N，N-二乙基氨基乙酰基、2-( N，N-二乙基氨基)丙酰基、 N-甲基- N-乙基氨基乙酰基、2-( N-甲基- N-乙基氨基)丙酰基、乙酰氧基乙酰基、2-(乙酰氧基)丙酰基、2-( N-甲氨基)乙磺酰基、2-( N乙氨基)乙磺酰基、2-( N，N-二甲氨基)乙磺酰基、2-( N，N-二乙基氨基)乙磺酰基、3-( N-甲氨基)丙磺酰基、3-( N-乙氨基)丙磺酰基、3-( N，N-二甲氨基)丙磺酰基、3-( N，N-二乙基氨基)丙磺酰基、吡咯烷-1-基乙酰基、2-(吡咯烷-1-基)丙酰基、3，4-亚甲二氧基吡咯烷-1-基乙酰基、2-(3，4-亚甲二氧基吡咯烷-1-基)丙酰基、哌啶子基乙酰基、2-哌啶子基丙酰基、哌嗪-1-基乙酰基、2-哌嗪-1-基丙酰基和下式的基团：

Q²-X³-

(ww)Q¹-X²选自：吡咯烷-2-基甲基、(2R)-吡咯烷-2-基甲基、(2S)-吡咯烷-2-基甲基、吡咯烷-3-基甲基、(3R)-吡咯烷-3-基甲基、(3S)-吡咯烷-3-基甲基，其中Q¹-X²中的吡咯烷基在环氮原子上被选自以下的取代基取代：甲基、乙基、异丙基、异丁基、环丙基甲基、甲磺酰基、乙磺酰基、 N-甲基氨基甲酰基、 N-乙基氨基甲酰基、 N-异丙基氨基甲酰基、 N-环丙基甲基氨基甲酰基、 N，N-二甲基氨基甲酰基、 N，N-二乙基氨基甲酰基、 N-甲基- N-乙基氨基甲酰基、乙酰基、丙酰基、异丁酰基、N-甲基氨磺酰基、 N-乙基氨磺酰基、 N-异丙氨磺酰基、 N-环丙基甲基氨磺酰基、 N，N-二甲基氨磺酰基、 N，N-二乙基氨磺酰基、 N-甲基- N-乙基氨磺酰基、氨基甲酰基甲基、 N-甲基氨基甲酰基甲基、2-( N-甲基氨基甲酰基)乙基、 N-乙基氨基甲酰基甲基、2-( N-乙氨基甲酰基)乙基、N，N-二甲基氨基甲酰基甲基、2-( N，N-二甲基氨基甲酰基)乙基、 N，N-二乙基氨基甲酰基甲基、2-( N，N-二乙基氨基甲酰基)乙基、N-甲氨基乙酰基、N-乙氨基乙酰基、2-(N-甲氨基)丙酰基、2-(N-乙氨基)丙酰基、N，N-二甲氨基乙酰基、2-( N，N-二甲氨基)丙酰基、 N，N-二乙基氨基乙酰基、2-( N，N-二乙基氨基)丙酰基、 N-甲基- N-乙基氨基乙酰基、2-( N-甲基- N-乙基氨基)丙酰基、乙酰氧基乙酰基、2-(乙酰氧基)丙酰基、2-( N-甲氨基)乙磺酰基、2-( N-乙氨基)乙磺酰基、2-( N，N-二甲氨基)乙磺酰基、2-( N，N-二乙基氨基)乙磺酰基、3-( N-甲氨基)丙磺酰基、3-( N-乙氨基)丙磺酰基、3-( N，N-二甲氨基)丙磺酰基、3-( N，N-二乙基氨基)丙磺酰基、吡咯烷-1-基乙酰基、2-(吡咯烷-1-基)丙酰基、3，4-亚甲二氧基吡咯烷-1-基乙酰基、2-(3，4-亚甲二氧基吡咯烷-1-基)丙酰基、哌啶子基乙酰基、2-哌啶子基丙酰基、哌嗪-1-基乙酰基、2-哌嗪-1-基丙酰基和下式的基团：

Q²-X³-

其中X³是CO，Q²选自吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基、哌啶子基和哌嗪-1-基，

其中Q¹上的取代基中的或由Q²代表的任何吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基、哌啶子基或哌嗪-1-基任选带有1或2个可以相同或不同的选自羟基、氧代基、甲基、乙基、乙酰基和氟代基的取代基，

(xx)Q¹-X²选自：吡咯烷-2-基甲基、(2R)-吡咯烷-2-基甲基、(2S)-吡咯烷-2-基甲基、吡咯烷-3-基甲基、(3R)-吡咯烷-3-基甲基、(3S)-吡咯烷-3-基甲基，其中Q¹-X²中的吡咯烷基在环氮原子上被选自吗啉代乙酰基和2-吗啉代丙酰基的取代基取代，而所述取代基任选带有1或2个可以相同或不同的选自羟基、氧代、甲基、乙基和氟代的取代基；

(yy)Q¹-X²选自：吡咯烷-3-基、(3R)-吡咯烷-3-基、(3S)-吡咯烷-3-基、哌啶-3-基、(3R)-哌啶-3-基、(3S)-哌啶-3-基和哌啶-4-基，其中Q¹-X²中的吡咯烷基或哌啶基在环氮原子上被选自以下的取代基任选取代：甲基、乙基、异丙基、异丁基、环丙基甲基、甲磺酰基、乙磺酰基、乙酰基、丙酰基、异丁酰基、氨基甲酰基甲基、 N-甲基氨基甲酰基甲基、2-( N-甲基氨基甲酰基)乙基、 N-乙基氨基甲酰基甲基、2-( N-乙氨基甲酰基)乙基、 N，N-二甲基氨基甲酰基甲基、2-( N，N-二甲基氨基甲酰基)乙基、 N，N-二乙基氨基甲酰基甲基、2-( N，N-二乙基氨基甲酰基)乙基、N-甲氨基乙酰基、N-乙氨基乙酰基、2-(N-甲氨基)丙酰基、2-(N-乙氨基)丙酰基、 N，N-二甲氨基乙酰基、2-( N，N-二甲氨基)丙酰基、 N，N-二乙基氨基乙酰基、2-( N，N-二乙基氨基)丙酰基、 N-甲基- N-乙基氨基乙酰基、2-( N-甲基- N-乙基氨基)丙酰基、乙酰氧基乙酰基、2-(乙酰氧基)丙酰基、2-( N-甲氨基)乙磺酰基、2-( N-乙氨基)乙磺酰基、2-( N，N-二甲氨基)乙磺酰基、2-( N，N-二乙基氨基)乙磺酰基、3-( N-甲氨基)丙磺酰基、3-( N-乙氨基)丙磺酰基、3-( N，N-二甲氨基)丙磺酰基、3-( N，N-二乙基氨基)丙磺酰基、吡咯烷-1-基乙酰基、2-(吡咯烷-1-基)丙酰基、3，4-亚甲二氧基吡咯烷-1-基乙酰基、2-(3，4-亚甲二氧基吡咯烷-1-基)丙酰基、哌啶子基乙酰基、2-哌啶子基丙酰基、吗啉代乙酰基、2-吗啉代丙酰基、哌嗪-1-基乙酰基、2-哌嗪-1-基丙酰基和下式的基团：

Q²-X³-

(zz)Q¹-X²选自：吡咯烷-3-基、(3R)-吡咯烷-3-基、(3S)-吡咯烷-3-基，其中Q¹-X²中的吡咯烷基在环氮原子上被选自以下的取代基取代：甲基、乙基、异丙基、异丁基、环丙基甲基、甲磺酰基、乙磺酰基、乙酰基、丙酰基、异丁酰基、氨基甲酰基甲基、 N-甲基氨基甲酰基甲基、2-( N-基氨基甲酰基)乙基、 N-乙基氨基甲酰基甲基、2-( N-乙氨基甲酰基)乙基、 N，N-二甲基氨基甲酰基甲基、2-( N，N-二甲基氨基甲酰基)乙基、N，N-二乙基氨基甲酰基甲基、2-( N，N-二乙基氨基甲酰基)乙基、N-甲氨基乙酰基、N-乙氨基乙酰基、2-(N-甲氨基)丙酰基、2-(N-乙氨基)丙酰基、 N，N-二甲氨基乙酰基、2-( N，N-二甲氨基)丙酰基、 N，N-二乙基氨基乙酰基、2-( N，N-二乙基氨基)丙酰基、 N-甲基- N-乙基氨基乙酰基、2-( N甲基- N-乙基氨基)丙酰基、乙酰氧基乙酰基、2-(乙酰氧基)丙酰基、2-( N-甲氨基)乙磺酰基、2-( N-乙氨基)乙磺酰基、2-( N，N-二甲氨基)乙磺酰基、2-( N，N-二乙基氨基)乙磺酰基、3-( N-甲氨基)丙磺酰基、3-( N-乙氨基)丙磺酰基、3-( N，N-二甲氨基)丙磺酰基、3-( N，N-二乙基氨基)丙磺酰基、吡咯烷-1-基乙酰基、2-(吡咯烷-1-基)丙酰基、3，4-亚甲二氧基吡咯烷-1-基乙酰基、2-(3，4-亚甲二氧基吡咯烷-1-基)丙酰基、哌啶子基乙酰基、2-哌啶子基丙酰基、吗啉代乙酰基、2-吗啉代丙酰基、哌嗪-1-基乙酰基、2-哌嗪-1-基丙酰基和下式的基团：

Q²-X³-

(aaa)Q¹-X²选自：哌啶-3-基、(3R)-哌啶-3-基、(3S)-哌啶-3-基和哌啶-4-基，其中Q¹-X²中的哌啶基在环氮原子上被选自以下的取代基取代：甲基、乙基、异丙基、异丁基、环丙基甲基、甲磺酰基、乙磺酰基、乙酰基、丙酰基、异丁酰基、氨基甲酰基甲基、 N-甲基氨基甲酰基甲基、2-( N-甲基氨基甲酰基)乙基、 N-乙基氨基甲酰基甲基、2-( N-乙氨基甲酰基)乙基、 N，N-二甲基氨基甲酰基甲基、2-( N，N-二甲基氨基甲酰基)乙基、 N，N-二乙基氨基甲酰基甲基、2-( N，N-二乙基氨基甲酰基)乙基、N-甲氨基乙酰基、N-乙氨基乙酰基、2-(N-甲氨基)丙酰基、2-(N-乙氨基)丙酰基、 N，N-二甲氨基乙酰基、2-( N，N-二甲氨基)丙酰基、 N，N-二乙基氨基乙酰基、2-( N，N-二乙基氨基)丙酰基、 N-甲基- N-乙基氨基乙酰基、2-( N-甲基- N-乙基氨基)丙酰基、乙酰氧基乙酰基、2-(乙酰氧基)丙酰基、2-( N-甲氨基)乙磺酰基、2-( N-乙氨基)乙磺酰基、2-( N，N-二甲氨基)乙磺酰基、2-( N，N-二乙基氨基)乙磺酰基、3-( N-甲氨基)丙磺酰基、3-( N-乙氨基)丙磺酰基、3-( N，N-二甲氨基)丙磺酰基、3-( N，N-二乙基氨基)丙磺酰基、吡咯烷-1-基乙酰基、2-(吡咯烷-1-基)丙酰基、3，4-亚甲二氧基吡咯烷-1-基乙酰基、2-(3，4-亚甲二氧基吡咯烷-1-基)丙酰基、哌啶子基乙酰基、2-哌啶子基丙酰基、吗啉代乙酰基、2-吗啉代丙酰基、哌嗪-1-基乙酰基、2-哌嗪-1-基丙酰基和下式的基团：

Q²-X³-

其中Q¹上的取代基中的或由Q²代表的任何吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基、吗啉代、哌啶子基或哌嗪-1-基任选带有1或2个可以相同或不同的选自羟基、氧代、甲基、乙基、乙酰基、氟代基和氯代的取代基，

(bbb)Q¹-X²选自：吡咯烷-3-基、(3R)-吡咯烷-3-基、(3S)-吡咯烷-3-基、哌啶-3-基、(3R)-哌啶-3-基、(3S)-哌啶-3-基、哌啶-4-基、吡咯烷-2-基甲基、(2R)-吡咯烷-2-基甲基、(2S)-吡咯烷-2-基甲基、吡咯烷-3-基甲基、(3R)-吡咯烷-3-基甲基、(3S)-吡咯烷-3-基甲基、哌啶-2-基甲基、(2R)-哌啶-2-基甲基、(2S)-哌啶-2-基甲基、哌啶-3-基甲基、(3R)-哌啶-3-基甲基、(3S)-哌啶-3-基甲基和哌啶-4-基甲基；

(ccc)Q¹-X²选自：吡咯烷-3-基、(3R)-吡咯烷-3-基和(3S)-吡咯烷-3-基；

(ddd)Q¹-X²选自：哌啶-3-基、(3R)-哌啶-3-基、(3S)-哌啶-3-基和哌啶-4-基；

(eee)Q¹-X²选自：吡咯烷-3-基、(3R)-吡咯烷-3-基、(3S)-吡咯烷-3-基、哌啶-3-基、(3R)-哌啶-3-基、(3S)-哌啶-3-基、哌啶-4-基、吡咯烷-2-基甲基、(2R)-吡咯烷-2-基甲基、(2S)-吡咯烷-2-基甲基、吡咯烷-3-基甲基、(3R)-吡咯烷-3-基甲基、(3S)-吡咯烷-3-基甲基、哌啶-2-基甲基、(2R)-哌啶-2-基甲基、(2S)-哌啶-2-基甲基、哌啶-3-基甲基、(3R)-哌啶-3-基甲基、(3S)-哌啶-3-基甲基和哌啶-4-基甲基，

其中Q¹-X²中的吡咯烷基或哌啶基在环氮原子上被选自以下的取代基任选取代： N-甲基氨基甲酰基、 N-乙基氨基甲酰基、 N-异丙基氨基甲酰基、 N-环丙基甲基氨基甲酰基、 N，N-二甲基氨基甲酰基、 N，N-二乙基氨基甲酰基、 N-甲基- N-乙基氨基甲酰基、 N-甲基氨磺酰基、 N-乙基氨磺酰基、 N-异丙氨磺酰基、 N-环丙基甲基氨磺酰基、 N，N-二甲基氨磺酰基、 N，N-二乙基氨磺酰基、 N-甲基- N-乙基氨磺酰基、氨基甲酰基甲基、 N-甲基氨基甲酰基甲基、2-( N-甲基氨基甲酰基)乙基、 N-乙基氨基甲酰基甲基、2-(N-乙氨基甲酰基)乙基、 N，N-二甲基氨基甲酰基甲基、2-( N，N-二甲基氨基甲酰基)乙基、 N，N-二乙基氨基甲酰基甲基、2-( N，N-二乙基氨基甲酰基)乙基、N-甲氨基乙酰基、N-乙氨基乙酰基、2-(N-甲氨基)丙酰基、2-(N-乙氨基)丙酰基、 N，N-二甲氨基乙酰基、2-( N，N-二甲氨基)丙酰基、 N，N-二乙基氨基乙酰基、2-( N，N-二乙基氨基)丙酰基、 N-甲基- N-乙基氨基乙酰基、2-( N-甲基- N-乙基氨基)丙酰基、乙酰氧基乙酰基、2-(乙酰氧基)丙酰基、2-( N-甲氨基)乙磺酰基、2-( N-乙氨基)乙磺酰基、2-( N，N-二甲氨基)乙磺酰基、2-( N，N-二乙基氨基)乙磺酰基、3-( N-甲氨基)丙磺酰基、3-( N-乙氨基)丙磺酰基、3-( N，N-二甲氨基)丙磺酰基、3-( N，N-二乙基氨基)丙磺酰基、吡咯烷-1-基乙酰基、2-(吡咯烷-1-基)丙酰基、3，4-亚甲二氧基吡咯烷-1-基乙酰基、2-(3，4-亚甲二氧基吡咯烷-1-基)丙酰基、哌啶子基乙酰基、2-哌啶子基丙酰基、哌嗪-1-基乙酰基、2-哌嗪-1-基丙酰基和下式的基团：

Q²-X³-

其中Q¹上的取代基中的或由Q²代表的任何吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基、哌啶子基或哌嗪-1-基任选带有1或2个可以相同或不同的选自羟基、氧代、甲基、乙基、乙酰基、氟代基和氯代的取代基，

(fff)Q¹-X²选自：吡咯烷-3-基、(3R)-吡咯烷-3-基、(3S)-吡咯烷-3-基、哌啶-3-基、(3R)-哌啶-3-基、(3S)-哌啶-3-基、哌啶-4-基、吡咯烷-2-基甲基、(2R)-吡咯烷-2-基甲基、(2S)-吡咯烷-2-基甲基、吡咯烷-3-基甲基、(3R)-吡咯烷-3-基甲基、(3S)-吡咯烷-3-基甲基、哌啶-2-基甲基、(2R)-哌啶-2-基甲基、(2S)-哌啶-2-基甲基、哌啶-3-基甲基、(3R)-哌啶-3-基甲基、(3S)-哌啶-3-基甲基和哌啶-4-基甲基，

其中Q¹-X²中的吡咯烷基或哌啶基在环氮原子上被选自以下的取代基任选取代：吡咯烷-1-基乙酰基、2-(吡咯烷-1-基)丙酰基、3，4-亚甲二氧基吡咯烷-1-基乙酰基、2-(3，4-亚甲二氧基吡咯烷-1-基)丙酰基、哌啶子基乙酰基、2-哌啶子基丙酰基、哌嗪-1-基乙酰基和2-哌嗪-1-基丙酰基，

其中Q¹上的取代基中的任何吡咯烷-1-基、哌啶子基或哌嗪-1-基任选带有1或2个可以相同或不同的选自羟基、氧代基、甲基、乙基、乙酰基和氟代基的取代基，

(ggg)Q¹-X²选自：吡咯烷-3-基、(3R)-吡咯烷-3-基、(3S)-吡咯烷-3-基、哌啶-3-基、(3R)-哌啶-3-基、(3S)-哌啶-3-基、哌啶-4-基、吡咯烷-2-基甲基、(2R)-吡咯烷-2-基甲基、(2S)-吡咯烷-2-基甲基和哌啶-4-基甲基，其中Q¹-X²中的吡咯烷基或哌啶基在环氮原子上被选自以下的取代基任选取代：甲基、乙酰基、氨基甲酰基甲基、 N-甲氨基乙酰基、 N，N-二甲氨基乙酰基、3-( N，N-二甲氨基)丙磺酰基和吡咯烷-1-基乙酰基，

其中Q¹上的取代基中的任何吡咯烷-1-基任选带有1或2个可以相同或不同的选自羟基、氧代基、甲基、乙基、乙酰基和氟代基的取代基，

其中Q¹上的取代基中的任何(1-4C)烷基任选带有1或2个可以相同或不同的选自羟基、甲氧基、氟代基、氯代基的取代基，

其中Q¹上的取代基中的任何乙酰基任选带有羟基取代基；

(hhh)Q¹-X²选自：吡咯烷-3-基、(3R)-吡咯烷-3-基、(3S)-吡咯烷-3-基、哌啶-3-基、(3R)-哌啶-3-基、(3S)-哌啶-3-基、哌啶-4-基、吡咯烷-2-基甲基、(2R)-吡咯烷-2-基甲基、(2S)-吡咯烷-2-基甲基和哌啶-4-基甲基，其中Q¹-X²中的吡咯烷基或哌啶基在环氮原子上被选自以下的取代基任选取代：甲基、乙酰基、羟基乙酰基、氨基甲酰基甲基、 N-甲氨基乙酰基、 N，N-二甲氨基乙酰基和吡咯烷-1-基乙酰基；

(iii)Q¹-X²选自：哌啶-4-基、吡咯烷-2-基甲基、(2R)-吡咯烷-2-基甲基和(2S)-吡咯烷-2-基甲基，其中Q¹-X²中的吡咯烷基或哌啶基在环氮原子上被选自以下的取代基任选取代：乙酰基、羟基乙酰基、 N，N-二甲氨基乙酰基和吡咯烷-1-基乙酰基；

(jjj)Q¹-X²选自：吡咯烷-2-基甲基、(2R)-吡咯烷-2-基甲基和(2S)-吡咯烷-2-基甲基，其中Q¹-X²中的吡咯烷基在环氮原子上被选自以下的取代基取代： N-甲氨基乙酰基、 N，N-二甲氨基乙酰基和吡咯烷-1-基乙酰基；

(kkk)Q¹-X²为下式A的基团：

其中：

R⁴选自氨基甲酰基、 N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、 N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基和下式的基团：

Q²-X³-

其中X³是CO，Q²是选自4、5或6元单环杂环基的杂环基团，其含有1个氮杂原子并任选含有1或2个选自硫、氧和氮的杂原子，

其中Q²通过环氮原子与X³连接，

其中Q²任选带有一或多个(如1、2或3个)可以相同或不同的选自以下的取代基：卤代基、羟基、(1-4C)烷基和(2-4C)烷酰基，

其中R⁴中的任何(1-6C)烷基或(2-6C)烷酰基任选带有一或多个(如1、2或3个)可以相同或不同的选自卤代基、羟基和(1-6C)烷基的取代基和/或任选带有选自下列的取代基：氰基、硝基、(2-8C)链烯基、(2-8C)炔基和(1-6C)烷氧基，

R⁵选自氢、(1-6C)烷基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(2-6C)烷酰基、氨基甲酰基(1-6C)烷基、 N-(1-6C)烷基氨基甲酰基(1-6C)烷基、 N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基(1-6C)烷基、氨磺酰基(1-6C)烷基、 N-(1-6C)烷基氨磺酰基(1-6C)烷基、 N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基(1-6C)烷基和(2-6C)烷酰基(1-6C)烷基，

其中R⁵中的任何(1-6C)烷基或(2-6C)烷酰基任选带有一或多个(如1、2或3个)可以相同或不同的选自卤代基、羟基和(1-6C)烷基的取代基和/或任选带有选自下列的取代基：氰基、硝基、(2-8C)链烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基和NR^aR^b，其中R^a是氢或(1-4C)烷基，而R^b是氢或(1-4C)烷基，并且其中R^a或R^b中的任何(1-4C)烷基任选带有一或多个(如1、2或3个)可以相同或不同的选自卤代基和羟基的取代基和/或任选带有选自氰基、硝基和(1-4C)烷氧基的取代基，

或者R^a和R^b与它们连接的氮原子一起形成4、5或6元环，该环在可利用的环碳原子上任选带有1或2个可以相同或不同的选自卤代基、羟基、(1-4C)烷基和(1-3C)亚烷基二氧基的取代基，并且可在任何可利用的环氮原子上任选带有选自(1-4C)烷基和(2-4C)烷酰基的取代基(前提是该环不会因此被季铵化)，

其中作为取代基存在于由R^a和R^b与它们相连的氮原子一起形成的环上的任何(1-4C)烷基或(2-4C)烷酰基任选带有一或多个(如1、2或3个)可以相同或不同的选自卤代基和羟基的取代基和/或任选带有选自(1-4C)烷基和(1-4C)烷氧基的取代基，

并且其中Q¹-X²中的任何杂环基任选带有1或2个氧代基(＝O)或硫代基(＝S)的取代基；

(lll)Q¹-X²为如上在(kkk)中定义的式A基团，其中：

Q²-X³-

其中X³是CO，Q²选自吡咯烷-1-基、吗啉代、哌啶子基和哌嗪-1-基，

其中Q²任选带有1或2个可以相同或不同的选自以下的取代基：卤代基、羟基、(1-4C)烷基、氧代基和(2-4C)烷酰基，

其中R⁵中的任何(1-6C)烷基或(2-6C)烷酰基任选带有一或多个(如1、2或3个)可以相同或不同的选自卤代基、羟基和(1-6C)烷基的取代基和/或任选带有选自下列的取代基：氰基、硝基、(2-8C)链烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基和NR^aR^b，其中R^a是氢或(1-4C)烷基，及R^b是氢或(1-4C)烷基，并且其中R^a或R^b中的任何(1-4C)烷基任选带有一或多个(如1、2或3个)可以相同或不同的选自卤代基和羟基的取代基和/或任选带有选自氰基、硝基和(1-4C)烷氧基的取代基，

或者R^a和R^b与它们连接的氮原子一起形成选自下列的环：吡咯烷-1-基、哌啶子基、吗啉代和哌嗪-1-基，该环在可利用的环碳原子上任选带有1或2个可以相同或不同的选自卤代基、羟基、(1-4C)烷基和氧代基的取代基，并且可在任何可利用的环氮原子上任选带有选自(1-4C)烷基和(2-4C)烷酰基的取代基(前提是该环不会因此被季铵化)，

其中作为取代基存在于由R^a和R^b与它们相连的氮原子一起形成的环上的任何(1-4C)烷基或(2-4C)烷酰基任选带有一或多个(如1、2或3个)可以相同或不同的选自卤代基和羟基的取代基和/或任选带有选自(1-4C)烷基和(1-4C)烷氧基的取代基；

(mmm)Q¹-X²为如上(kkk)中定义的式A基团，其中：

Q²-X³-

其中Q²任选带有1或2个可以相同或不同的选自以下的取代基：氟代基、氯代基、羟基、甲基、氧代基和乙酰基，

其中R⁴中的任何(1-6C)烷基任选带有一或多个(如1、2或3个)可以相同或不同的选自氟代基、氯代基和羟基的取代基和/或任选带有一个选自下列的取代基：氰基、硝基、乙烯基、乙炔基和甲氧基，

R⁵选自氢、(1-4C)烷基、(1-4C)烷硫基、(1-4C)烷基亚磺酰基、(1-4C)烷基磺酰基、(2-4C)烷酰基、氨基甲酰基(1-4C)烷基、 N-(1-4C)烷基氨基甲酰基(1-4C)烷基、 N, N-二-[(1-4C)烷基]氨基甲酰基(1-4C)烷基、氨磺酰基(1-4C)烷基、 N-(1-4C)烷基氨磺酰基(1-4C)烷基、 N，N-二-[(1-4C)烷基]氨磺酰基(1-4C)烷基和(2-4C)烷酰基(1-4C)烷基，

其中R⁵中的任何(1-4C)烷基或(2-4C)烷酰基任选带有一或多个(如1、2或3个)可以相同或不同的选自氟、氯、羟基、甲基和乙基的取代基和/或任选带有一个选自下列的取代基：氰基、硝基、乙烯基、乙炔基、甲氧基和NR^aR^b，其中R^a是氢或(1-4C)烷基，而R^b是氢或(1-4C)烷基，并且其中R^a或R^b中的任何(1-4C)烷基任选带有一或多个(如1、2或3个)可以相同或不同的选自氟代基、氯代基和羟基的取代基和/或任选带有一个选自氰基、硝基和甲氧基的取代基，

或者R^a和R^b与它们连接的氮原子一起形成选自下列的环：吡咯烷-1-基、哌啶子基、吗啉代和哌嗪-1-基，该环在可利用的环碳原子上任选带有1或2个可以相同或不同的选自卤代基、羟基、甲基、乙基和氧代基的取代基，并且可在任何可利用的环氮原子上任选带有选自甲基、乙基和乙酰基的取代基(前提是该环不会因此被季铵化)；

(nnn)Q¹-X²为如上(kkk)中定义的式A基团，其中：

R⁴选自氨基甲酰基、 N-(1-4C)烷基氨基甲酰基、 N，N-二-[(1-4C)烷基]氨基甲酰基和下式的基团：

Q²-X³-

其中R⁴中的任何(1-4C)烷基任选带有1或2个可以相同或不同的选自氟代基、氯代基和羟基的取代基和/或任选带有一个选自下列的取代基：氰基、硝基、乙烯基、乙炔基和甲氧基，

R⁵选自氢、甲基、乙基、异丙基、异丁基、环丙基甲基、甲磺酰基、乙磺酰基、乙酰基、丙酰基、异丁酰基、氨基甲酰基甲基、 N-(1-4C)烷基氨基甲酰基甲基、 N，N-二-[(1-4C)烷基]氨基甲酰基甲基、氨磺酰基甲基、 N-(1-4C)烷基氨磺酰基甲基和 N，N-二-[(1-4C)烷基]氨磺酰基甲基，

其中R⁵中的任何(1-4C)烷基、乙酰基、丙酰基或异丁酰基任选带有1或2个可以相同或不同的选自氟代基、氯代基和羟基、甲基和乙基的取代基和/或任选带有一个选自下列的取代基：氰基、硝基、乙烯基、乙炔基、甲氧基和NR^aR^b，其中R^a是氢或(1-4C)烷基，R^b是氢或(1-4C)烷基，并且其中R^a或R^b中的任何(1-4C)烷基任选带有1或2个可以相同或不同的选自氟代基、氯代基和羟基的取代基和/或任选带有一个选自氰基、硝基和甲氧基的取代基，

或者R^a和R^b与它们连接的氮原子一起形成选自下列的环：吡咯烷-1-基、哌啶子基、吗啉代和哌嗪-1-基，该环在可利用的环碳原子上任选带有1或2个可以相同或不同的选自卤代基、羟基、甲基和氧代基的取代基，并且可在任何可利用的环氮原子上任选带有选自甲基和乙酰基的取代基(前提是该环不会因此被季铵化)；

(ooo)Q¹-X²为如上(kkk)中定义的式A基团，其中：

R⁴选自 N，N-二-[(1-4C)烷基]氨基甲酰基和下式的基团：

Q²-X³-

其中X³是CO，Q²选自吡咯烷-1-基、吗啉代和哌啶子基，

其中Q²任选带有1或2个可以相同或不同的选自以下的取代基：氟代基、氯代基、羟基、甲基和氧代基，

其中R⁴中的任何(1-4C)烷基任选带有1或2个可以相同或不同的选自氟代基、氯代基和羟基的取代基和/或任选带有选自甲氧基的取代基，

R⁵选自氢、甲基、乙基、异丙基、异丁基和环丙基甲基，

其中R⁵中的任何(1-4C)烷基任选带有1或2个可以相同或不同的选自氟代基、氯代基和羟基的取代基和/或任选带有选自甲氧基的取代基；

(ppp)Q¹-X²为如上(kkk)中定义的式A基团，其中：

R⁴选自 N，N-二甲基氨基甲酰基、 N，N-二乙基氨基甲酰基、 N-甲基- N-乙基氨基甲酰基和下式的基团：

Q²-X³-

其中X³是CO，Q²是吗啉代(优选R⁴是 N，N-二甲基氨基甲酰基)，

R⁵选自氢、甲基和乙基(优选R⁵为氢或甲基，更优选为甲基)；

(qqq)R¹-X¹选自氢、(1-6C)烷氧基和(1-4C)烷氧基(1-6C)烷氧基，其中R¹X¹中的任何(1-6C)烷氧基任选带有1、2或3个可以相同或不同的选自羟基、氟代基和氯代的取代基，例如R¹-X¹选自甲氧基、乙氧基、异丙氧基、环丙基甲氧基、2-羟基乙氧基、2-氟乙氧基、2-甲氧基乙氧基、2，2-二氟乙氧基、2，2，2-三氟乙氧基或者3-羟基-3-甲基丁氧基。

应理解在以上段落(kkk)-(ppp)中由式A代表的基团在吡咯烷基环上含有2个手性中心。如上所提及，本发明包含式A基团的所有立体异构体，如(2R，4R)、(2S，4S)、(2R，4S)和(2S，4R)异构体。

本发明的另一实施方案为式I的喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐，其中：

R¹-X¹选自氢、(1-6C)烷氧基和(1-6C)烷氧基(1-6C)烷氧基，其中R¹X¹中的任何(1-6C)烷氧基任选带有一或多个羟基取代基(适合一或多个)和/或选自下列的取代基：氨基、(1-4C)烷基氨基、二-[(1-4C)烷基]氨基、氨基甲酰基、 N-(1-4C)烷基氨基甲酰基和 N，N-二-[(1-4C)烷基]氨基甲酰基、氨磺酰基、 N-(1-4C)烷基氨磺酰基和 N，N-二-[(1-4C)烷基]氨磺酰基；

X²是直接的键或[CR²R³]_m，其中m是1、2或3(尤其是1或2，更优选是1)，R²和R³各自独立是氢、甲基、乙基或羟基(优选氢)；Q¹是非芳族饱和或部分饱和的3-7元单环杂环，其含有一个氮杂原子并任选含有1或2个选自氧、氮和硫的杂原子，该环通过环上的碳原子与基团X²-O-连接，

其中Q¹中的任何NH基团的氮原子任选带有选自以下的取代基：氰基、氨基甲酰基、三氟甲基、(1-6C)烷基、(2-8C)链烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷氧基羰基、 N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、 N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基、氨磺酰基、 N-(1-6C)烷基氨磺酰基、 N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基、羟基(1-6C)烷基、氰基(1-6C)烷基、氨基(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基(1-6C)烷基、二-[(1-6C)烷基]氨基(1-6C)烷基、氨基(2-6C)烷酰基、(1-6C)烷基氨基-(2-6C)烷酰基、 N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基-(2-6C)烷酰基、(1-6C)烷氧基(1-6C)烷基、羟基(1-6C)烷氧基(1-6C)烷基、氨磺酰基(1-6C)烷基、 N-(1-6C)烷基氨基甲酰基(1-6C)烷基、 N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基(1-6C)烷基、(2-6C)烷酰基(1-6C)烷基、(2-6C)烷酰氧基(1-6C)烷基、(2-6C)烷酰基氨基(1-6C)烷基、 N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基羰基(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基(1-6C)烷基S(O)_q(其中q是0、1或2)、氨基(1-6C)烷基S(O)_q(其中q是0、1或2)、 N-(1-6C)烷基氨基(1-6C)烷基S(O)_q(其中q是0、1或2)和 N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基(1-6C)烷基S(O)_q(其中q是0、1或2)，

Q¹任选在该环的任何可利用的碳原子上带有1或2个选自以下的取代基：(1-4C)烷基、(2-6C)链烯基、(2-6C)炔基和氧代基，

并且其中Q¹中的任何(1-6C)烷基、(2-8C)链烯基、(2-8C)炔基和(2-6C)烷酰基任选带有1或2个可以相同或不同的选自氟代基和氯代基的取代基；

G¹和G²各自独立选自氟代基、氯代基和溴代基(优选G¹为氟代基和G²为氯代基)。

R¹-X¹选自氢、甲氧基、乙氧基和2-甲氧基乙氧基；

X²是直接的键或[CH₂]_m，其中m是1或2(适合是1)；

Q¹是非芳族饱和的5或6元单环杂环，其含有一个氮杂原子并任选含有1或2个(适合是1个)选自氧和氮的杂原子，该环通过环上的碳原子与基团X²-O-连接，

其中Q¹中的任何NH基团的氮原子任选带有选自以下的取代基：氰基、氨基甲酰基、(1-4C)烷基、(2-6C)链烯基、(2-6C)炔基、(1-4C)烷基磺酰基、 N-(1-4C)烷基氨基甲酰基、 N，N-二-[(1-4C)烷基]氨基甲酰基、(2-4C)烷酰基、氨磺酰基、 N-(1-4C)烷基氨磺酰基、 N，N-二-[(1-4C)烷基]氨磺酰基、氰基(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基、氨基(2-4C)烷酰基、(1-4C)烷基氨基-(2-4C)烷酰基、 N，N-二-[(1-4C)烷基]氨基-(2-4C)烷酰基、氨基甲酰基(1-3C)烷基、 N-(1-4C)烷基氨基甲酰基(1-3C)烷基、 N，N-二-[(1-4C)烷基]氨基甲酰基(1-3C)烷基、(1-4C)烷氧基(1-3C)烷基S(O)_q(其中q是0、1或适合为2)、氨基(1-3C)烷基S(O)_q(其中q是0、1或适合为2)、 N-(1-4C)烷基氨基(1-3C)烷基S(O)_q(其中q是0、1或适合为2)和 N，N-二-[(1-4C)烷基]氨基(1-3C)烷基S(O)_q(其中q是0、1或适合为2)，

Q¹任选在该环的任何可利用的碳原子上带有1或2个选自以下的取代基：氧代基、(1-4C)烷基、(2-6C)链烯基和(2-6C)炔基，

并且其中Q¹中的任何(1-4C)烷基、(2-6C)链烯基或(2-6C)炔基任选带有1或2个可以相同或不同的选自氟代基和氯代基的取代基；和G¹和G²各自独立选自氟代基、氯代基和溴代基(优选G¹为氟代基和G²为氯代基)。

R¹-X¹选自氢、甲氧基、乙氧基和2-甲氧基乙氧基；

X²是直接的键或CH₂；

Q¹选自吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基、2-吡咯啉-2-基、2-吡咯啉-3-基、3-吡咯啉-3-基、吗啉-2-基、吗啉-3-基、硫代吗啉-2-基、硫代吗啉-3-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、2-、3-或4-高哌啶基、哌嗪-1-基、2-氧代哌嗪-1-基、3-氧代哌嗪-1-基、哌嗪-2-基、1，2，3，6-四氢吡啶-4-基、1，2，3，6-四氢吡啶-5-基、1，2，3，4-四氢吡啶-5-基、1，2，3，6-四氢吡啶-6-基、2，3，4，6或7-高哌嗪基和氮杂环丁烷-3-基，

并且其中Q¹中的任何(1-4C)烷基任选带有1或2个氟代取代基(给出实例如2-氟乙基或2，2-二氟乙基)；和

G¹和G²各自独立选自氟代和氯代(优选G¹为氟代基和G²为氯代基)。

在该实施方案中Q¹X²的适合涵义包括例如1-甲基吡咯烷-3-基、哌啶-4-基、哌啶-4-基甲基、1-甲基哌啶-4-基、1-甲基哌啶-4-基甲基、1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基、1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基甲基、1-甲磺酰基哌啶-4-基、1-甲磺酰基哌啶-4-基甲基、1-氰基哌啶-4-基、1-氰基哌啶-4-基甲基、1-氰基甲基哌啶-4-基、1-氰基甲基哌啶-4-基甲基、1-氨基甲酰基甲基哌啶-4-基、1-氨基甲酰基甲基哌啶-4-基甲基。

R¹-X¹选自氢和甲氧基；

X²是直接的键；

Q¹选自吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基和哌啶-4-基，

其中Q¹中的任何NH基团的氮原子任选带有选自以下的取代基：氰基、氰基甲基、甲基、乙基、氨基甲酰基、氨基甲酰基甲基、2-甲氧基乙基、甲磺酰基和乙磺酰基(适合为甲磺酰基和氨基甲酰基甲基)，

并且Q¹任选在该环的任何可利用的碳原子上带有1或2个选自甲基、乙基和氧代基的取代基；且

在该实施方案中Q¹X²的适合涵义包括例如哌啶-4-基、1-甲基哌啶-4-基、1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基、1-甲磺酰基哌啶-4-基、1-氰基哌啶-4-基、1-氰基甲基哌啶-4-基和1-氨基甲酰基甲基哌啶-4-基。

R¹-X¹选自氢、(1-4C)烷氧基和(1-4C)烷氧基(1-4C)烷氧基(尤其是氢和甲氧基)；

X²是直接的键或CH₂；

Q¹是完全饱和的5或6元单环杂环，其含有一个氮杂原子并任选含有另外一个选自氧、氮和硫的杂原子，该环通过环上的碳原子与基团X²-O-连接，

其中Q¹在环碳原子上带有1个选自以下的取代基：氨基甲酰基、N-(1-4C)烷基氨基甲酰基、 N，N-二-[(1-4C)烷基]氨基甲酰基、氨基甲酰基(1-3C)烷基、 N-(1-4C)烷基氨基甲酰基(1-3C)烷基、 N，N-二-[(1-4C)烷基]氨基甲酰基(1-3C)烷基、(2-4C)烷酰基、氨基(2-4C)烷酰基、(1-4C)烷基氨基-(2-4C)烷酰基、 N，N-二-[(1-4C)烷基]氨基-(2-4C)烷酰基、吡咯烷-1-基-(2-4C)烷酰基、哌啶子基-(2-4C)烷酰基、哌嗪-1-基-(2-4C)烷酰基和吗啉代-(2-4C)烷酰基或下式基团：

Q²-X³-

其中X³是CO，Q²选自吡咯烷-1-基、吗啉代和哌啶子基，

其中Q¹中的任何NH基团的氮原子任选带有选自(1-4C)烷基的取代基，

并且其中Q¹-X²-基团中的任何杂环基团任选带有氧代(＝O)取代基；和

G¹和G²各自独立选自氟代基和氯代基(优选G¹为氟代基和G²为氯代基)。

R¹-X¹选自氢和(1-4C)烷氧基(尤其是氢和甲氧基)；

Q¹-X²选自吡咯烷-3-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、吡咯烷-2-基甲基、吡咯烷-3-基甲基、哌啶-2-基甲基、哌啶-3-基甲基和哌啶-4-基甲基，其中Q¹-X²中的吡咯烷基或哌啶基带有1或2个选自下列的取代基：(1-4C)烷基、(1-4C)烷基磺酰基、 N-(1-4C)烷基氨基甲酰基、 N，N-二-[(1-4C)烷基]氨基甲酰基、(2-4C)烷酰基、 N，N-二-[(1-4C)烷基]磺酰基、 N-(1-4C)烷基氨基甲酰基(1-3C)烷基、 N，N-二-[(1-4C)烷基]氨基甲酰基(1-3C)烷基、羟基(2-4C)烷酰基、(2-4C)烷酰基氧基-(2-4C)烷酰基、 N-(1-4C)烷基氨基-(2-4C)烷酰基、 N，N-二-[(1-4C)烷基]氨基-(2-4C)烷酰基、 N-(1-4C)烷基氨基-(1-3C)烷基磺酰基、 N，N-二-[(1-4C)烷基]氨基(1-3C)烷基磺酰基、吡咯烷-1-基-(2-4C)烷酰基、哌啶子基-(2-4C)烷酰基、吗啉代-(2-4C)烷酰基或下式基团：

Q²-X³-

其中X³是CO，Q²选自吡咯烷-1-基、吗啉代和哌啶子基；且

R¹-X¹选自氢和(1-4C)烷氧基(尤其是甲氧基)；

Q¹-X²选自吡咯烷-3-基、吡咯烷-2-基甲基和吡咯烷-3-基甲基，其中吡咯烷基在5-位上带有1个选自下列的取代基： N，N-二-[(1-4C)烷基]氨基甲酰基和下式的基团：

Q²-X³-

其中X³是CO，Q²为吗啉代，且

其中吡咯烷基在1-位上带有1个选自(1-4C)烷基的取代基；

G¹为氟代基；和

G²为氯代基。

R¹-X¹选自氢和(1-4C)烷氧基(尤其是甲氧基)；

Q¹-X²选自吡咯烷-3-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、吡咯烷-2-基甲基、吡咯烷-3-基甲基、哌啶-2-基甲基、哌啶-3-基甲基和哌啶-4-基甲基，其中Q¹-X²中的吡咯烷基或哌啶基在1-位上带有选自下列的取代基：(1-4C)烷基、(1-4C)烷基磺酰基、(2-4C)烷酰基、羟基(2-4C)烷酰基、 N-(1-4C)烷基氨基-(2-4C)烷酰基、 N，N-二-[(1-4C)烷基]氨基-(2-4C)烷酰基、(2-4C)烷酰氧基-(2-4C)烷酰基、 N，N-二-[(1-4C)烷基]氨基(1-3C)烷基磺酰基、吡咯烷-1-基-(2-4C)烷酰基、哌啶子基-(2-4C)烷酰基和吗啉代-(2-4C)烷酰基或下式基团：

Q²-X³-

其中X³是CO，Q²为吗啉代；

G¹为氟代基；和

G²为氯代基。

R¹-X¹选自氢、(1-6C)烷氧基和(1-4C)烷氧基(1-6C)烷氧基，其中R¹X¹中的任何(1-6C)烷氧基任选带有1、2或3个可以相同或不同的选自羟基、氟代基、氯代基的取代基(例如R¹-X¹选自氢、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、环丙基甲氧基、2-羟基乙氧基、2-氟乙氧基、2-甲氧基乙氧基、2，2-二氟乙氧基、2，2，2-三氟乙氧基或者3-羟基-3-甲基丁氧基，R¹-X¹的具体含义为氢或(1-4C)烷氧基，更尤其是(1-4C)烷氧基，如甲氧基)；Q¹-X²选自吡咯烷-3-基、(3R)-吡咯烷-3-基、(3S)-吡咯烷-3-基、哌啶-3-基、(3R)-哌啶-3-基、(3S)-哌啶-3-基、哌啶-4-基、吡咯烷-2-基甲基、(2R)-吡咯烷-2-基甲基、(2S)-吡咯烷-2-基甲基、吡咯烷-3-基甲基、(3R)-吡咯烷-3-基甲基、(3S)-吡咯烷-3-基甲基、哌啶-2-基甲基、(2R)-哌啶-2-基甲基、(2S)-哌啶-2-基甲基、哌啶-3-基甲基、(3R)-哌啶-3-基甲基、(3S)-哌啶-3-基甲基和哌啶-4-基甲基，其中Q¹-X²中的吡咯烷基或哌啶基在1-位上带有选自下列的取代基：(1-4C)烷基、(1-4C)烷基磺酰基、(2-4C)烷酰基、氨基甲酰基(1-3C)烷基、 N-(1-4C)烷基氨基甲酰基(1-3C)烷基、N，N-二-[(1-4C)烷基]氨基甲酰基(1-3C)烷基、羟基(2-4C)烷酰基、 N-(1-4C)烷基氨基-(2-4C)烷酰基、 N，N-二-[(1-4C)烷基]氨基-(2-4C)烷酰基、(2-4C)烷酰氧基-(2-4C)烷酰基、 N-(1-4C)烷基氨基(1-3C)烷基磺酰基、 N，N-二-[(1-4C)烷基]氨基(1-3C)烷基磺酰基、吡咯烷-1-基-(2-4C)烷酰基、3，4-亚甲二氧基吡咯烷-1-基-(2-4C)烷酰基、哌啶子基-(2-4C)烷酰基、哌嗪-1-基-(2-4C)烷酰基或下式基团：

Q²-X³-

其中X³是CO，Q²选自吡咯烷-2-基；

其中Q¹上的取代基中的任何吡咯烷基、哌啶子基或哌嗪-1-基任选带有1或2个选自氟代基、氯代基、羟基、氧代基、甲基和乙酰基的取代基，

G¹为氟代基；和

G²为氯代基。

R¹-X¹选自氢、(1-6C)烷氧基和(1-4C)烷氧基(1-6C)烷氧基，其中R¹X¹中的任何(1-6C)烷氧基任选带有1、2或3个可以相同或不同的选自羟基、氟代基、氯代基的取代基(例如R¹-X¹选自氢、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、环丙基甲氧基、2-羟基乙氧基、2-氟乙氧基、2-甲氧基乙氧基、2，2-二氟乙氧基、2，2，2-三氟乙氧基或者3-羟基-3-甲基丁氧基，R¹-X¹的具体含义为氢或(1-4C)烷氧基，更尤其是(1-4C)烷氧基，如甲氧基)；Q¹-X²选自吡咯烷-3-基、(3R)-吡咯烷-3-基、(3S)-吡咯烷-3-基、哌啶-3-基、(3R)-哌啶-3-基、(3S)-哌啶-3-基、哌啶-4-基、吡咯烷-2-基甲基、(2R)-吡咯烷-2-基甲基、(2S)-吡咯烷-2-基甲基、吡咯烷-3-基甲基、(3R)-吡咯烷-3-基甲基、(3S)-吡咯烷-3-基甲基、哌啶-2-基甲基、(2R)-哌啶-2-基甲基、(2S)-哌啶-2-基甲基、哌啶-3-基甲基、(3R)-哌啶-3-基甲基、(3S)-哌啶-3-基甲基和哌啶-4-基甲基，其中Q¹-X²中的吡咯烷基或哌啶基在1-位上带有选自吗啉代(2-4C)烷酰基的取代基；

G¹为氟代基；和

G²为氯代基。

R¹-X¹选自氢、(1-6C)烷氧基和(1-4C)烷氧基(1-6C)烷氧基，其中R¹X¹中的任何(1-6C)烷氧基任选带有1、2或3个可以相同或不同的选自羟基、氟代基、氯代基的取代基(例如R¹-X¹选自氢、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、环丙基甲氧基、2-羟基乙氧基、2-氟乙氧基、2-甲氧基乙氧基、2，2-二氟乙氧基、2，2，2-三氟乙氧基或者3-羟基-3-甲基丁氧基，R¹-X¹的具体含义为氢或(1-4C)烷氧基，更尤其是(1-4C)烷氧基，如甲氧基)；Q¹-X²为下式A的基团：

其中：

Q²-X³-

其中Q²通过环氮原子与X³连接，

其中Q²任选带有一或多个(如1、2或3个)可以相同或不同的选自以下的取代基：卤代基、羟基、(1-4C)烷基、氧代基和(2-4C)烷酰基，

其中R⁵中的任何(1-6C)烷基或(2-6C)烷酰基任选带有一或多个(如1、2或3个)可以相同或不同的选自卤代基、羟基和(1-6C)烷基的取代基和/或任选带有选自下列的取代基：氰基、硝基、(2-8C)链烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基和NR^aR^b，其中R^a是氢或(1-4C)烷基，R^b是氢或(1-4C)烷基，并且其中R^a或R^b中的任何(1-4C)烷基任选带有一或多个(如1、2或3个)可以相同或不同的选自卤代基和羟基的取代基和/或任选带有选自氰基、硝基和(1-4C)烷氧基的取代基，

或者R^a和R^b与它们连接的氮原子一起形成4、5或6元环，该环在可利用的环碳原子上任选带有1或2个可以相同或不同的选自卤代基、羟基、(1-4C)烷基和(1-3C)亚烷基二氧基和氧代基的取代基，并且可在任何可利用的环氮原子上任选带有选自(1-4C)烷基和(2-4C)烷酰基的取代基(前提是该环不会因此被季铵化)，

G¹为氟代基；和

G²为氯代基。

R¹-X¹选自氢、(1-6C)烷氧基和(1-4C)烷氧基(1-6C)烷氧基，其中R¹X¹中的任何(1-6C)烷氧基任选带有1、2或3个可以相同或不同的选自羟基、氟代基、氯代基的取代基(例如R¹-X¹选自氢、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、环丙基甲氧基、2-羟基乙氧基、2-氟乙氧基、2-甲氧基乙氧基、2，2-二氟乙氧基、2，2，2-三氟乙氧基或者3-羟基-3-甲基丁氧基，R¹-X¹的具体含义为氢或(1-4C)烷氧基，更尤其是(1-4C)烷氧基，如甲氧基)；

Q¹-X²为下式A的基团：

其中：

R⁴选自 N，N-二-[(1-4C)烷基]氨基甲酰基和下式的基团：

Q²-X³-

其中X³是CO，Q²选自吡咯烷-1-基、吗啉代和哌啶子基(例如R⁴是N，N-二甲基氨基甲酰基或吗啉代羰基，优选R⁴是N，N-二甲基氨基甲酰基)，

R⁵选自氢、甲基、乙基、异丙基、异丁基和环丙基甲基，其中R⁵中的任何(1-4C)烷基任选带有1或2个可以相同或不同的选自氟代基、氯代基和羟基的取代基和/或任选带有选自甲氧基的取代基，

G¹为氟代基；和

G²为氯代基。

R¹-X¹选自氢、(1-6C)烷氧基和(1-4C)烷氧基(1-6C)烷氧基，其中R¹X¹中的任何(1-6C)烷氧基任选带有1、2或3个可以相同或不同的选自下列的取代基：羟基、氟代、氯代(例如R¹-X¹选自氢、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、环丙基甲氧基、2-羟基乙氧基、2-氟乙氧基、2-甲氧基乙氧基、2，2-二氟乙氧基、2，2，2-三氟乙氧基或者3-羟基-3-甲基丁氧基，R¹-X¹的合适含义为氢或(1-4C)烷氧基，更尤其是(1-4C)烷氧基，如甲氧基)；

Q¹-X²选自(2S，4R)-2-(N，N-二甲基氨基甲酰基)-1-甲基吡咯烷-4-基，

(2R，4S)-2-(N，N-二甲基氨基甲酰基)-1-甲基吡咯烷-4-基，

(2R，4R)-2-(N，N-二甲基氨基甲酰基)-1-甲基吡咯烷-4-基，

(2S，4S)-2-(N，N-二甲基氨基甲酰基)-1-甲基吡咯烷-4-基，

(2S，4R)-2-(N，N-二甲基氨基甲酰基)吡咯烷-4-基，

(2R，4S)-2-(N，N-二甲基氨基甲酰基)吡咯烷-4-基，

(2R，4R)-2-(N，N-二甲基氨基甲酰基)吡咯烷-4-基和

(2S，4S)-2-(N，N-二甲基氨基甲酰基)吡咯烷-4-基；

G¹为氟代基；和

G²为氯代基。

本发明优选的化合物为例如选自以下的式I的喹唑啉衍生物或其药学上可接受的酸加成盐：

(1)4-(3-氯-2-氟苯胺基)-6-{[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]氧基}-7-甲氧基喹唑啉；和

(2)6-{[1-(氨基甲酰基甲基)哌啶-4-基]氧基}-4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉。

本发明另一优选化合物为例如选自以下的式I的喹唑啉衍生物或其药学上可接受的酸加成盐：

(1)4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-[(1-甲基吡咯烷-3-基)氧基]喹唑啉；

(2)4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-[(哌啶-4-基)氧基]喹唑啉；

(3)4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-[(哌啶-4-基)甲氧基]喹唑啉；

(4)4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-[(1-甲基哌啶-4-基)氧基]喹唑啉；

(5)4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-[(1-甲基哌啶-4-基)甲氧基]喹唑啉；

(6)4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)乙氧基]喹唑啉；

(7)4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-{[1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基]氧基}喹唑啉；

(8)4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-{[1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基]甲氧基}喹唑啉；

(9)4-(3-氯-2-氟苯胺基)-6-{[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]甲氧基}-7-甲氧基喹唑啉；

(10)6-{[1-(氨基甲酰基甲基)哌啶-4-基]甲氧基}-4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉；

(11)4-(3-氯-2-氟苯胺基)-6-{[1-(氰基甲基)哌啶-4-基]氧基}-7-甲氧基喹唑啉；

(12)4-(3-氯-2-氟苯胺基)-6-{[1-(氰基甲基)哌啶-4-基]甲氧基}-7-甲氧基喹唑啉；和

(13)4-(3-氯-2-氟苯胺基)-6-[(1-氰基哌啶-4-基)甲氧基]-7-甲氧基喹唑啉。

本发明的又一优选化合物为例如选自以下的式I的喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐：

(1)6-(1-乙酰基哌啶-4-基氧基)-4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉；

(2)4-(3-氯-2-氟苯胺基)-6-[1-(N，N-二甲氨基乙酰基)哌啶-4-基氧基]-7-甲氧基喹唑啉；

(3)6-[1-(N，N-二甲基氨磺酰基)哌啶-4-基氧基]-4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉；

(4)4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-[1-(吗啉代乙酰基)哌啶-4-基氧基]喹唑啉；

(5)4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-[1-(吡咯烷-1-基乙酰基)哌啶-4-基氧基]喹唑啉；

(6)4-(3-氯-2-氟苯胺基)-6-{1-[3-(二甲氨基)丙磺酰基]哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基喹唑啉；

(7)4-(3-氯-2-氟苯胺基)-6-[1-(甲磺酰基)哌啶-3-基]氧基}-7-甲氧基喹唑啉；

(8)4-(3-氯-2-氟苯胺基)-6-[(3R)-1-(甲磺酰基)哌啶-3-基氧基]-7-甲氧基喹唑啉；

(9)4-(3-氯-2-氟苯胺基)-6-[(3S)-1-(甲磺酰基)哌啶-3-基氧基]-7-甲氧基喹唑啉；

(10)6-(1-乙酰基哌啶-3-基氧基)-4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉；

(11)4-(3-氯-2-氟苯胺基)-6-[(2S，4S)-2-(N，N-二甲基氨基甲酰基)吡咯烷-4-基氧基]-7-甲氧基喹唑啉；

(12)4-(3-氯-2-氟苯胺基)-6-[(2S，4S)-2-(N，N-二甲基氨基甲酰基)-1-甲基吡咯烷-4-基氧基]-7-甲氧基喹唑啉；

(13)4-(3-氯-2-氟苯胺基)-6-[1-(N，N-二甲氨基乙酰基)哌啶-3-基氧基]-7-甲氧基喹唑啉；

(14)4-(3-氯-2-氟苯胺基)-6-[(3R)-1-(N，N-二甲氨基乙酰基)哌啶-3-基氧基]-7-甲氧基喹唑啉；

(15)4-(3-氯-2-氟苯胺基)-6-[(3S)-1-(N，N-二甲氨基乙酰基)哌啶-3-基氧基]-7-甲氧基喹唑啉；

(16)4-(3-氯-2-氟苯胺基)-6-[1-(羟基乙酰基)哌啶-3-基氧基]-7-甲氧基喹唑啉；

(17)6-[1-(乙酰氧基乙酰基)哌啶-3-基氧基]-4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉；

(18)4-(3-氯-2-氟苯胺基)-6-[(3R)-1-(甲磺酰基)吡咯烷-3-基氧基]-7-甲氧基喹唑啉；

(19)4-(3-氯-2-氟苯胺基)-6-[(3S)-1-(甲磺酰基)吡咯烷-3-基氧基]-7-甲氧基喹唑啉；

(20)4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-{[(2S)-1-甲磺酰基吡咯烷-2-基]甲氧基}喹唑啉；

(21)4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-{[(2R)-1-甲磺酰基吡咯烷-2-基]甲氧基}喹唑啉；

(22)4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-{[1-(甲磺酰基)吡咯烷-3-基]甲氧基}喹唑啉；

(23)4-(3-氯-2-氟苯胺基)-6-[(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基氧基]-7-甲氧基喹唑啉；

(24)4-(3-氯-2-氟苯胺基)-6-[(3S)-1-甲基吡咯烷-3-基氧基]-7-甲氧基喹唑啉；

(25)4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-{[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲氧基}喹唑啉；

(26)4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-[(1-甲基吡咯烷-3-基)甲氧基]喹唑啉；

(27)6-[(3R)-1-乙酰基吡咯烷-3-基氧基]-4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉；

(28)6-{[(2S)-1-乙酰基吡咯烷-2-基]甲氧基}-4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉；

(29)6-{[(2R)-1-乙酰基吡咯烷-2-基]甲氧基}-4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉；

(30)6-[(1-乙酰基吡咯烷-3-基)甲氧基]-4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉；

(31)4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-[(3S)-1-(N，N-二甲基氨磺酰基)吡咯烷-3-基氧基]喹唑啉；

(32)4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-{[(2S)-1-(吗啉代乙酰基)吡咯烷-2-基]甲氧基}喹唑啉；

(33)4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-{[(2S)-1-(羟基乙酰基)吡咯烷-2-基]甲氧基}喹唑啉；

(34)4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-(哌啶-3-基氧基)喹唑啉；

(35)4-(3-氯-2-氟苯胺基)-6-[(2S，4R)-2-(N，N-二甲基氨基甲酰基)-1-甲基吡咯烷-4-基氧基]-7-甲氧基喹唑啉；

(36)4-(3-氯-2-氟苯胺基)-6-[(2S，4R)-2-(N，N-二甲基氨基甲酰基)-1-甲基吡咯烷-2-基氧基]-7-甲氧基喹唑啉；

(37)4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-{[(2S)-1-(N-甲氨基乙酰基)吡咯烷-2-基]甲氧基}喹唑啉；

(38)4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-{[(2S)-1-(N，N-二甲氨基乙酰基)吡咯烷-2-基]甲氧基}喹唑啉；

(39)4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-{[(2S)-1-(吡咯烷-1-基乙酰基)吡咯烷-2-基]甲氧基}喹唑啉；

(40)4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-[(2RS，4R)-1-甲基-2-(吗啉代羰基)吡咯烷-4-基氧基]喹唑啉；

(41)4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-[(3S)-哌啶-3-基氧基]喹唑啉；

(42)6-[(3S)-1-乙酰基哌啶-3-基氧基]-4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉；

(43)4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-[(3S)-1-(甲磺酰基)哌啶-3-基氧基]喹唑啉；

(44)4-(3-氯-2-氟苯胺基)-6-{(3S)-1-[(二甲氨基)乙酰基]哌啶-3-基氧基}-7-甲氧基喹唑啉；

(45)4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-[1-(吡咯烷-1-基乙酰基)哌啶-3-基氧基]喹唑啉；

(46)4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-[(3S)-1-(吡咯烷-1-基乙酰基)哌啶-3-基氧基]喹唑啉；

(47)4-(3-氯-2-氟苯胺基)-6-{[(2S)-1-(3，4-亚甲基二氧基吡咯烷-1-基乙酰基)吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-甲氧基喹唑啉；

(48)4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-{[(2S)-1-(1-甲基哌嗪-4-基乙酰基)吡咯烷-2-基]甲氧基}喹唑啉；

(49)4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-{[(2R)-1-(1-甲基哌嗪-4-基乙酰基)吡咯烷-2-基]甲氧基}喹唑啉；

(50)4-(3-氯-2-氟苯胺基)-6-[(3R)-1-(羟基乙酰基)吡咯烷-3-基氧基]-7-甲氧基喹唑啉；

(51)4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-{[(2S)-1-(2-羟基异丁酰基)吡咯烷-2-基]甲氧基}喹唑啉；

(52)4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-{1-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基羰基]哌啶-3-基氧基}喹唑啉；

(53)4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-[1-(N，N-二甲基氨基甲酰基甲基)哌啶-3-基氧基]喹唑啉；

(54)4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-[1-(3，3-二氟吡咯烷-1-基乙酰基)哌啶-3-基氧基]喹唑啉；

(55)4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-{1-[[(3R)-3-羟基吡咯烷-1-基]乙酰基]哌啶-3-基氧基}喹唑啉；

(56)4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-{[1-(4-甲基-3-氧代哌嗪-1-基)乙酰基]哌啶-3-基氧基}喹唑啉；

(57)4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-{1-[(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙酰基]哌啶-3-基氧基}喹唑啉；和

(58)4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-{[(2R)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲氧基}喹唑啉。

式I的喹唑啉衍生物的合成

本发明另一方面提供一种制备式I的喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐的方法。应清楚在某些下列方法中，某些取代基可能需要保护以防止其不需要的反应。技术熟练的化学家将清楚当需要这种保护时，如何在适当的位置引入这些保护基团，以及如何随后除去这些保护基团。

有关保护基的实例可参见许多有关该内容的普通教材，例如Theodora Green所著的‘Protective Groups in Organic Synthesis’(JohnWiley & Sons出版)。保护基的除去可通过文献中所述的任何常规方法或技术熟练化学家所知的适合除去所讨论的保护基的方法进行，所选择的此类方法应能除去保护基，同时对分子的其它基团的干扰减至最小。

因此，如果反应物包括例如氨基、羧基或羟基等基团，在以上所提及的某些反应中可能需要保护所述基团。

对氨基或烷基氨基的适合的保护基团为例如酰基，例如烷酰基(如乙酰基)、烷氧基羰基(如甲氧基羰基、乙氧基羰基或叔-丁氧基羰基)、芳基甲氧基羰基(如苄氧基羰基)或芳酰基(例如苄酰基)。上述保护基的脱保护条件必须随所选择的保护基而变化。因此，诸如烷酰基或烷氧基羰基或芳酰基的酰基例如可通过用适当的碱如碱金属氢氧化物(如氢氧化锂或钠)水解除去。或者，诸如叔-丁氧基羰基的酰基例如可通过用适当的酸(如盐酸、硫酸或磷酸或三氟乙酸)处理除去，诸如苄氧基羰基的芳甲氧基羰基例如可通过经催化剂(如披钯碳)氢化或通过用路易斯酸(如三(三氟乙酸)硼)处理除去。伯氨基的其它适合的保护基为例如邻苯二甲酰基，其可通过用烷基胺(如二甲氨基丙胺)处理或者用肼处理除去。

羟基的合适保护基团为例如酰基，例如烷酰基(如乙酰基)、芳酰基(例如苄酰基)或芳基甲基(如苄基)。上述保护基的脱保护条件必须随所选择的保护基而变化。因此，诸如烷酰基或芳酰基的酰基例如可通过用适当的碱如碱金属氢氧化物(如氢氧化锂或钠)或氨水解除去。或者，诸如苄基的芳甲基例如可通过经催化剂(如披钯碳)氢化除去。

羧基的合适保护基团为例如成酯的基团，例如甲基或乙基，其可通过用碱如氢氧化钠水解除去，或者例如叔丁基，其可通过用酸如有机酸(如三氟乙酸)处理除去，或者例如苄基，其可通过经催化剂(如披钯碳)氢化除去。

还可用树脂作为保护基。

可采用化学领域熟知的常规技术，在所述合成的任何方便的步骤中除去保护基。

可通过适用于制备化学相关化合物的已知的任何方法制备式I的喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐。用于制备式I的喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐的这些方法提供了本发明的另一特征，这些方法通过下列代表性实施例予以说明。必要的原料可通过有机化学标准方法获得(参见，例如Advanced Organic Chemistry(Wiley-Interscience)，Jerry March)。在附随的非限制性实施例中描述这些原料的制备。另外，可通过与那些说明的类似方法获得必要的原料，这些方法在有机化学家的普通技术能力之内。有关制备必需原料或相关化合物(可采用其形成必须原料)的信息还可在下列专利和申请公开中发现，其相关方法部分的内容在此通过引用结合到本发明中：WO 94/27965、WO95/03283、WO 96/33977、WO 96/33978、WO 96/33979、WO 96/33980、WO 96/33981、WO 97/30034、WO 97/38994、WO 01/66099、US5252586、EP 520722、EP 566266、EP 602851和EP 635507。

本发明还提供通过以下方法(a)-(h)可制备式I的喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐的方法(其中除另有说明外，各变量如上定义)。方法(a)使式II的化合物：

式II

其中R¹、X¹、G¹和G²具有以上定义的任何意义，但是在必要时需对任何官能团进行保护，

与式III的化合物反应：

Q¹-X²-Lg

式III

其中Q¹和X²具有以上定义的任何意义，但是在必要时需对任何官能团进行保护，Lg为可置换的基团，其中该反应适宜在适当的碱存在下进行，

此后通过常规方法脱除存在的任何保护基团。

常规的可置换的基团Lg为，如卤代、烷基磺酰氧基或芳基磺酰氧基，诸如氯代基、溴代基、甲磺酰基氧基、4-硝基苯磺酰氧基或甲苯-4-磺酰基氧基(适宜为甲磺酰基氧基、4-硝基苯磺酰氧基或甲苯-4-磺酰基氧基)。

该反应利于在碱存在下进行。适合的碱为如有机胺碱，诸如吡啶、2，6-二甲基吡啶、可力丁、4-二甲氨基吡啶、三乙胺、N-甲基吗啉或二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯；或者为如碱金属或碱土金属的碳酸盐或氢氧化物，诸如碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸钙、氢氧化钠或氢氧化钾。其它的这类碱为如碱金属氢化物，诸如氢化钠；碱金属或碱土金属的氨化物，如氨化钠或双(三甲基甲硅烷基)氨化钠；或足够碱性的碱金属卤化物，如氟化铯或碘化钠。该反应适宜在惰性溶剂或稀释剂存在下进行，所述溶剂或稀释剂为如醇或酯，诸如甲醇、乙醇、2-丙醇或乙酸乙酯；卤化溶剂，如二氯甲烷、氯仿或四氯化碳；醚，如四氢呋喃或1，4-二氧六环；芳烃溶剂，如甲苯；或(适宜)偶极非质子溶剂，如 N，N-二甲基甲酰胺、 N，N-二甲基乙酰胺、 N-甲基吡咯烷-2-酮或二甲基亚砜。该反应在温度如10-150℃(或溶剂的沸点)，优选在20-90℃范围内便利地进行。

当X²是直接的键时，特别适宜的碱为氟化铯。该反应适宜在惰性偶极非质子溶剂，如N，N-二甲基乙酰胺或N，N-二甲基甲酰胺中进行。该反应适合在温度25-85℃下进行。

方法(b)修饰取代基或引入取代基使之转化成为如上定义的另一种式I的喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐，但是在必要时需对任何官能团进行保护，此后通过常规方法脱除存在的任何保护基团。

将取代基转化为其它取代基的方法为本领域所熟知。例如，可将烷硫基氧化成烷基亚磺酰基或烷基磺酰基，将氰基还原成氨基，将硝基还原成氨基，将羟基烷基化为甲氧基，将羰基转化成为硫代羰基(例如采用Lawsson氏试剂)，将溴代基转化为烷硫基，可将氨基酰基化得到烷酰基氨基(例如通过与适合的酰氯和酸酐反应)或将烷酰氧基水解成羟基(例如可将乙酰氧基乙酰基转化为羟基乙酰基)。因此，可在式I化合物制备的最后步骤中，将一R¹基团转化为另一R¹基团。还可在式I化合物制备的最后步骤中，将取代基引入到Q¹基团上。例如，当式I化合物含有伯氨基或仲氨基，例如环Q¹中的NH基团时，可通过使含有伯氨基或仲氨基的式I化合物与式R-Lg化合物反应，将取代基加至所述伯氨基或仲氨基的氮原子上，其中Lg是可取代的基团(例如卤代基，如氯代基或溴代基)，R是所需要的取代基(例如(1-6C)烷基、(2-6C)烷酰基、氰基、氰基(1-6C)烷基、(1-6C)烷基磺酰基、氨基甲酰基、 N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、 N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、氨基甲酰基(1-6C)烷基、 N-(1-6C)烷基氨基甲酰基(1-6C)烷基、 N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基(1-6C)烷基、氨磺酰基、 N-(1-6C)烷基氨磺酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基或基团Q²-X³，其中Q²-X³-如上定义，其基团可按如上定义任选被取代)。上述反应可便利地在适当碱(如以上方法(a)中所述的碱，如碳酸钾、碘化钠或二异丙基乙胺)存在下并便利地在惰性溶剂或稀释剂(例如方法(a)中所述的惰性溶剂或稀释剂，如N，N-二甲基乙酰胺、甲醇、乙醇或二氯甲烷)存在下进行。当Q¹带有可被如上定义的基团NR^aR^b取代的(2-6C)烷酰基或(1-6C)烷基磺酰基时，所述NR^aR^b基团可通过使其中Q¹带有式Lg-(2-6C)烷酰基或Lg-(1-6C)烷基磺酰基(其中Lg为适合的可置换的基团，如氯代基)的式I化合物与式NHR^aR^b化合物反应便利地引入；其中该反应便利地在适当的碱存在下并任选在合适的惰性溶剂或稀释剂存在下进行。例如，Q¹上的吡咯烷-1-基乙酰基可通过使其中Q¹被氯乙酰基取代的式I化合物与吡咯烷反应制备，可用类似的方法制备Q¹上的取代基，如吗啉代乙酰基、N-甲氨基乙酰基、N，N-二甲氨基乙酰基。类似地，Q¹上的3-(N，N-二甲氨基)丙磺酰基取代基可通过使其中Q¹带有3-氯丙磺酰基取代基的式I化合物与二甲胺反应制备。修饰取代基或将取代基转化为其它取代基的其它实例对于本领域技术熟练人员来讲是熟知的，其它方法包含在随后的非限制性实例中。

方法(c)从式I的喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐中除去保护基。

除去保护基的适当方法是熟知的并在此进行讨论。例如，为制备其中Q¹或R¹含有伯或仲氨基的式I的化合物，需裂解其中Q¹或R¹含有被保护的伯或仲氨基的对应的式I化合物。

对氨基的适合的保护基是例如在前文公开的任何对氨基的保护基。裂解这些氨基保护基的适合的方法也在前文中公开。更具体地讲，适合的保护基为低级烷氧基羰基，如叔丁氧基羰基，其可在常规反应条件下，如在酸催化水解下，例如在三氟乙酸存在下裂解。

方法(d)在Mitsunobu条件下，使如前定义的式II的化合物与如前定义的式III的化合物反应，但Lg是OH，此后通过常规方法脱除存在的任何保护基团。

适合的Mitsunobu条件包括，例如在适合的叔膦和羧偶氮二羧酸二烷基酯存在下，在有机溶剂如THF或适合的二氯甲烷中，在温度范围0℃-60℃内，但适合在室温下进行反应。适合的叔膦包括例如三丁基膦或适合的三苯膦。适合的偶氮二羧酸二烷基酯包括例如偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)或适合的偶氮二甲酸二叔丁基酯。Mitsunobu反应的详细内容包括在Tet.Letts.，31，699，(1990)；The Mitsunobu Reaction，D.L.Hughes，Organic Reactions，1992，Vol.42，335-656和Progress inthe Mitsunobu Reaction，D.L.Hughes，Organic Preparations and ProceduresInternational，1996，Vol.28，127-164。

方法(e)制备其中R¹-X¹为羟基的那些式I化合物时，通过使其中R¹-X¹为(1-6C)烷氧基的式I的喹唑啉衍生物裂解制备。

该裂解反应可通过已知用于此种转化的多种方法中的任何方法便利地进行。其中R¹为(1-6C)烷氧基的式I化合物的裂解反应例如可通过将该喹唑啉衍生物用碱金属(1-6C)烷基硫醇盐(如乙基硫醇钠)处理或者例如通过用碱金属二芳基磷化物(如二苯基磷化锂)处理进行。或者，该裂解反应例如可通过将该喹唑啉衍生物用三卤化硼或铝(如三溴化硼)处理或者通过与有机或无机酸(如三氟乙酸)反应便利地进行。这些反应适合在适当的如前定义的惰性溶剂或稀释剂存在下进行。优选的裂解反应是将式I的喹唑啉衍生物用吡啶盐酸盐处理。所述裂解反应适合在一温度范围内，如10-150℃(例如25-80℃)内进行。

方法(f)制备其中X¹为O的那些式I化合物时，通过使式IV化合物(式I化合物，其中R¹-X¹为OH)：

式IV

其中Q¹、X²、G¹和G²具有以上定义的任何意义，但是在必要时需对官能团进行保护，与式R¹-Lg的化合物反应，其中R¹具有以上定义的任何意义，但是在必要时需对任何官能团进行保护，Lg为可置换的基团，其中该反应便利地在适当的碱存在下进行；

此后通过常规方法脱除存在的任何保护基团。适合的可取代基团Lg如前方法(a)中所定义，如氯代基或溴代基。该反应适合在适当的碱存在下进行。适当的溶剂、稀释剂和碱包括例如与以上方法(a)相关描述的那些。

方法(g)制备其中Q¹或R¹含有(1-6C)烷氧基或取代的(1-6C)烷氧基或(1-6C)烷基氨基或取代的(1-6C)烷基氨基的那些式I化合物时，通常在如前方法(a)中所定义的适当的碱存在下，使其中Q¹或R¹含有适当羟基或伯氨基或仲氨基的式I的喹唑啉衍生物烷基化制备。

适合的烷基化剂为例如本领域所知的将羟基烷基化为烷氧基或取代的烷氧基、或氨基烷基化为烷基氨基或取代的烷基氨基的任何试剂，例如烷基或取代的烷基卤化物，如(1-6C)烷基氯化物、溴化物或碘化物或者取代的(1-6C)烷基氯化物、溴化物或碘化物，便利地在如上定义的适当的碱存在下，在如上定义的适合的惰性溶剂或稀释剂中，在一定温度范围内，如10-140℃内(便利地在室温或接近室温下)进行。可用类似的方法将任选取代的(2-6C)烷酰氧基、(2-6C)烷酰基氨基和(1-6C)烷基磺酰基氨基引入到Q¹或R¹中。

为便利地制备其中Q¹或R¹含有(1-6C)烷基氨基或取代的(1-6C)烷基氨基的式I化合物，可采用甲醛或(2-6C)烷基醛(alkanolaldehyde)(例如乙醛或丙醛)应用还原氨化反应进行。例如，为制备其中Q¹或R¹含有 N-甲基的那些式I化合物，可在适合的还原剂存在下，使相应的含有N-H基团的化合物与甲醛反应完成。适合的还原剂是例如氢化物还原剂(如甲酸)、碱金属氢化铝(如氢化锂铝)或者适合的碱金属硼氢化物(如硼氢化钠、氰基硼氢化钠、三乙基硼氢化钠、三甲氧基硼氢化钠和三乙酰氧基硼氢化钠)。该反应在适合的惰性溶剂或稀释剂中便利地进行，例如四氢呋喃和乙醚用于作用较强的还原剂(如氢化锂铝)，二氯甲烷或质子溶剂(如甲醇和乙醇)用于作用较弱的还原剂(如三乙酰氧基硼氢化钠和氰基硼氢化钠)。当还原剂为甲酸时，该反应采用甲酸的水溶液便利地进行。该反应在一定温度范围内进行，如10-100℃内，例如70-90℃或者便利地在室温或接近室温下进行。当还原剂为甲酸时，可便利地在反应过程中原位除去待烷基化的NH基团上的保护基(如在起始原料的合成中存在的保护基，如叔丁氧基羰基)。

方法(h)制备其中R¹被基团T取代的那些式I化合物时，其中T选自(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(2-6C)烷酰基氨基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基和(1-6C)烷基磺酰基，使下式V的化合物：

式V

其中Q¹、X¹、X²、R¹、G¹和G²具有以上定义的任何意义，但是需要时应对任何官能团进行保护，Lg为可置换的基团(例如氯代基或溴代基)，与式TH的化合物反应，其中T定义同上，但是需要时对官能团进行保护。

此后通过常规方法脱除存在的任何保护基团。该反应在适当的碱存在下便利地进行。该反应可便利地在适合的惰性溶剂或稀释剂中进行。适合的碱、溶剂和稀释剂有诸如方法(a)中描述的那些。该反应适合在例如10-150℃内(例如30-60℃)的温度下进行。

应清楚本发明化合物中的各种环取代基的某些可通过标准芳族取代反应引入或者可通过常规官能团修饰产生，所述步骤或者在以上所提的各方法之前或随后立即进行，这些内容包括在本发明的方法方面中。这些反应和修饰方法包括，例如，通过芳族取代反应、取代基还原、取代基烷基化和取代基的氧化等方式引入取代基。这些方法的试剂和反应条件在化学领域是中熟知的。芳族取代反应的具体实例包括采用浓硝酸引入硝基、在Friedel Crafts条件下采用如酰卤和路易斯酸(如三氯化铝)引入酰基；在Friedel Crafts条件下采用如烷基卤和路易斯酸(如三氯化铝)引入烷基；以及引入卤代基。

方法(i)通过使下式VI的化合物：

式VI

其中R¹、X¹、X²、Q¹具有以上定义的任何意义，但是需要时对官能团进行保护，Lg为如上定义的可置换的基团，与式VII的苯胺反应：

式VII

其中G¹和G²具有以上定义的任何意义，但是需要时对官能团进行保护，并且其中该反应在适当酸存在下便利地进行，

此后通过常规方法脱除存在的任何保护基团。

由Lg代表的适当的可取代基团如前定义，尤其是卤代基，如氯代基。

所述反应在适当的惰性溶剂或稀释剂存在下便利地进行，所述惰性溶剂或稀释剂有例如醇或酯(如甲醇、乙醇、异丙醇或乙酸乙酯)、卤化溶剂(如二氯甲烷、氯仿或四氯化碳)、醚(如四氢呋喃或1，4-二氧六环)、芳族溶剂(如甲苯)或偶极非质子溶剂(如 N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷-2-酮、乙腈或二甲亚砜)。该反应便利地在范围为例如10-250℃内，优选在40-120℃内进行，或者其中使用溶剂或稀释剂的回流温度下进行。常规地，可在上述条件下，在质子溶剂(如异丙醇)存在下，便利地在酸(例如乙醚或二氧六环中的氯化氢气体或者盐酸，例如4M氯化氢的二氧六环溶液)存在下，使式VI化合物与式VII化合物反应。或者，该反应可在质子惰性溶剂(如二氧六环)或偶极非质子溶剂(如 N，N-二甲基乙酰胺或乙腈)中，在酸(例如乙醚或二氧六环中的氯化氢气体或者盐酸)存在下便利地进行。可使其中Lg为卤代基的式VI化合物与式VII化合物在酸不存在下反应。在该反应中，卤代离去基团Lg的置换可在所述反应中原位形成酸HLg，并自动催化该反应。该反应便利地在适合的惰性有机溶剂(如异丙醇、二氧六环或 N，N-二甲基乙酰胺)中进行。该反应的适合条件如上所述。

或者，可在适当碱存在下，使式VI化合物与式VII化合物反应。该反应的适当的碱为方法(a)中定义的上述碱。该反应在诸如与方法(i)相关的上述惰性溶剂或稀释剂中便利地进行。

方法(j)制备其中Q¹带有取代的氨基甲酰基(如 N，N-二[(1-6C)烷基]氨基甲酰基)或基团Q²-X³-的那些式I化合物时，其中Q²是通过环氮原子与X³连接的含氮杂环基，X³是CO；使如上定义并且其中Q¹带有羧基的式I化合物(但是需要时对官能团进行保护)与伯胺或仲胺或式Q²H基团进行偶合，其中Q²H是含有NH基团的杂环基；此后通过常规方法脱除存在的任何保护基团。

所述偶合反应便利地在适当的偶合剂如碳化二亚胺(例如1-[3-(二甲氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺)或者适合的肽偶合剂(例如六氟磷酸O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓(HATU))存在下进行。该偶合反应便利地在惰性溶剂(如卤化溶剂(如二氯甲烷))或偶极非质子溶剂(如 N，N-二甲基甲酰胺、 N，N-二甲基乙酰胺、1-甲基-2-吡咯烷酮)中进行。所述偶合反应适合在适当碱如有机胺(二异丙基乙胺或4-二甲氨基吡啶)存在下进行。该偶合反应适于在-25至150℃、方便地在室温下进行。

本领域技术人员将理解，为在其它情况及某些场合以更方便的方式获得本发明化合物，可以不同的次序进行以上所述的各个流程步骤，和/或在整个路线中以不同的阶段进行各个反应(即采用与不同于上述具体反应有关的中间体进行各化学转化)。

当需要式I的喹唑啉衍生物的药学上可接受的盐(例如酸加成盐)时，可以采用常规的方法，例如通过使所述喹唑啉衍生物与适当的酸反应获得。为在制备过程中易于分离所述化合物，可制备非药学上可接受的盐的形式的化合物。然后通过常规技术修饰所得到的盐，生成所述化合物的药学上可接受的盐。这些技术包括例如离子交换技术或在药学上可接受的相反离子存在下再沉淀所述化合物的技术。例如，在适合的酸(如HCl)存在下再沉淀，得到盐酸加成盐。

如上提及，本发明的某些化合物可含有多个手性中心之一，因此可以以立体异构体形式存在(例如当Q¹包含吡咯烷-3-基时)。各立体异构体可采用常规技术(如层析或分级结晶)分离。对映体可通过分离外消旋体的分离进行分离(例如通过分级结晶、拆分或HPLC)。非对映体可通过利用所述非对映体的不同物理性质进行分离而分离(例如通过分级结晶、HPLC或快速层析)。或者，各具体的立体异构体可通过在不引起外消旋化或差向异构化的条件下由手性原料进行手性合成制备，或者通过用手性试剂衍生化制备。适合的手性合成及异构体分离的实例在实施例中描述。当分离一具体立体异构体时，适合将其分离达到基本无其它的立体异构体，例如含有小于20％，尤其小于10％，更尤其是小于5％重量的其它的立体异构体。

在以上部分中，术语“惰性溶剂”指以不会不利地影响所要求产物的收率的方式与原料、试剂、中间体或产物反应的溶剂。

原料的制备

式II化合物为可市售获得的或者可采用常规技术或与现有技术中描述的类似的方法制备。尤其是以上所列的那些专利和申请，如WO96/15118、WO 01/66099和EP566226。例如，可根据反应流程1制备式II化合物。

反应流程1

其中R¹、X¹、Lg、G¹和G²如上定义，Pg为羟基保护基。

(i)反应适于在惰性质子溶剂(如烷醇，例如异丙醇)、非质子溶剂(如二氧六环)或偶极非质子溶剂(如 N，N-二甲基乙酰胺)中，在酸(如乙醚或二氧六环中的氯化氢气体或者盐酸)存在下，在上述方法(i)中所述的类似条件下进行。

或者，所述反应可在上述惰性溶剂之一中，在碱(如碳酸钾)存在下便利地进行。以上反应在范围为例如0-150℃内，适宜在或接近反应溶剂的回流温度下便利地进行。

(ii)可在标准条件下裂解这些反应的Pg。例如，当Pg为烷酰基(如乙酰基)时，可通过在甲醇制氨溶液存在下加热将其裂解。

式VIII化合物为已知化合物或者可采用制备类似化合物的已知方法制备。如果市售不能提供，式VIII化合物可通过选自标准化学技术、类似于合成已知结构相似化合物的技术或者类似于在实施例中所述的步骤的方法进行制备。例如，Houben Weyl中描述的标准化学技术。例如，采用反应流程2中说明的方法可制备式VIII化合物，其中R¹-X¹-为甲氧基，Lg为氯代基，Pg为乙酰基。

反应流程2

技术人员可将反应流程2推广应用于未具体说明的本说明书中的化合物(例如在所述喹唑啉环的7-位上引入非甲氧基的取代基)。

式III化合物为可市售获得的或者可采用标准技术(如US 5252586和WO 94/27965中说明的技术)制备。

式IV化合物可采用以上方法(e)，以例如通过采用方法(a)制备的化合物为原料制备。

式V化合物可采用例如方法(a)或方法(d)制备，其中R¹代表的基团适合用适当的可取代基团Lg(如氯代基或溴代基)官能化。

式VI化合物可采用本领域熟知的常规方法制备。例如，可除去以上反应流程1中所述的式VIII化合物中的羟基保护基Pg，得到式X化合物：

可采用常规技术，从式X化合物中除去保护基Pg。

然后采用与方法(a)或方法(d)中描述的类似的条件，使式X化合物与如前定义的式III化合物偶合。

在上述方法中利用的某些新的中间体与它们的制备方法一起构成了本发明的另一特征。

本发明再一特征提供如前定义的式II和IX化合物及其盐(包括其药学上可接受的盐)。特别是其中R¹-X¹为氢或(1-4C)烷氧基的式II和IX化合物。更特别是其中R¹-X¹为氢或(1-4C)烷氧基且G¹和G²选自氟代或氯代的式II和IX化合物。

生物测定

下面的测定方法可以用于检测本发明的化合物作为erb-酪氨酸激酶抑制剂、作为体外KB细胞(人鼻咽癌细胞)增殖的抑制剂的效能以及作为在体内对裸鼠的Lo Vo肿瘤细胞(直肠癌)的异种移植物的生长的抑制剂的作用。

a)蛋白酪氨酸激酶磷酸化测定

本试验测定试验化合物通过EGFR酪氨酸激酶抑制含有酪氨酸的多肽底物的磷酸化的能力。

将重组细胞内碎片EGFR、erbB2和erbB4(目录号分别为X00588、X03363和L07868)克隆并表达在杆状病毒/Sf21系统中。通过将这些细胞用冰冷却的溶胞缓冲液(20mM N-2-羟乙基哌嗪-N’-2-乙磺酸(HEPES)pH7.5，150mM NaCl、10％甘油、1％Triton X-100、1.5mMMgCl₂、1mM乙二醇-二(β-氨基乙醚) N’，N’，N’，N’-四乙酸(EGTA))加上蛋白酶抑制剂处理，然后通过离心澄清制备溶胞产物。

通过其使一种合成肽(由比率为6∶3∶1的谷氨酸、丙氨酸和酪氨酸的随机共聚物组成)发生磷酸化的能力测定所述重组蛋白的构成激酶活性。具体地讲，将Maxisorb^TM 96孔免疫测定板用合成肽(0.2μg肽在100μl磷酸缓冲盐水(PBS)中的溶液)包被，然后在4℃孵育过夜。室温下，将各板用PBS-T(带有0.5％吐温20的磷酸缓冲盐水)和50mMHEPES(pH7.4)顺次洗涤以除去任何过量的未结合的合成肽。通过在22℃下，在100mM HEPES pH7.4、用于各酶的Km浓度下的腺苷三磷酸(ATP)、10mM MnCl₂、0.1mM Na₃VO₄、0.2mM DL-二硫苏糖醇(DTT)、0.1％Triton X-100中，将肽包被的测定板与试验化合物的DMSO溶液(终浓度2.5％)一起孵育20分钟，测定EGFR、ErbB2或ErbB4的酪氨酸激酶活性。通过除去测定液中的液体组分，然后用PBS-T洗涤各板终止反应。

通过免疫学方法测定所述反应的固定化的磷酸-肽(phospho-peptide)产物。首先，在室温下，将各板与在小鼠中培养的抗磷酸酪氨酸初级抗体(来源于Upstate Biotechnology的4G10)一起孵育90分钟。充分洗涤后，室温下，将各板用结合羊抗鼠次级抗体(来源于Amersham的NXA931)的辣根过氧化物酶(HRP)处理60分钟。进一步洗涤后，采用作为底物的2，2’-连氮基-双-[3-乙基苯并噻唑啉磺酸(6)]二铵盐晶体(ABTS^TM，购自Roche)经比色测定板内每孔的HRP活性。

通过用Molecular Devices ThermoMax微板读数器在405nm下测定吸光度，对显色定量，由此测定酶活性。给定化合物的激酶抑制作用以IC₅₀值表示。通过计算在该测定中给出磷酰化的50％抑制作用所需的化合物浓度测定IC₅₀值。从阳性(介质加ATP)和阴性(介质减ATP)对照值中计算磷酰化范围。

b)EGFR驱动的KB细胞增殖试验

本试验测定试验化合物抑制KB细胞(人鼻咽癌细胞，由AmericanType Culture Collection(ATCC)获得)增殖的能力。

在7.5％CO₂空气培养箱中，于37℃下，在含有10％胎牛血清、2mM谷胺酰胺和非必需氨基酸的Dulbecco氏改良Eagle氏培养基(DMEM)中培养KB细胞(人鼻咽癌细胞，由ATCC提供)。采用胰蛋白酶/乙二胺四乙酸(EDTA)，从储备瓶中收获细胞。采用血细胞计数器测定细胞密度，然后以每孔1.25×10³个细胞的密度，接种于7.5％CO₂、37℃下的96孔板内的含2.5％活性炭脱色血浆(stripped serum)、1mM谷氨酰胺和非必需氨基酸的DMEM中，固定4小时，然后采用锥虫蓝溶液计算活力。

细胞粘附于板上后，将细胞用(或不用)EGF(终浓度1ng/ml)和用(或不用)一定浓度范围内的化合物的二甲亚砜(DMSO)(终浓度0.1％)处理，然后孵育4日。孵育结束后，通过加入50μl的溴化3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-2，5-二苯基四唑鎓(MTT)(储备液5mg/ml)，测定细胞数2小时。然后将MTT溶液倾出，将培养板轻敲干燥，然后加入100μl DMSO溶解所述细胞。

通过采用Molecular Devices ThermoMax微板读数器，在540nm下读出溶解的细胞的吸光度。将增殖的抑制作用用IC₅₀值表示。通过计算对产生增殖的50％抑制作用所需的化合物浓度测定IC₅₀值。从阳性(介质加EGF)和阴性(介质减EGF)对照值中计算增殖范围。

c)H16N-2细胞增殖试验

本试验测定试验化合物抑制heregulinβ或EGF驱动的H16N-2细胞增殖的能力。这些非瘤性上皮细胞以增殖方式响应EGF或heregulinβ(Ram，G.R.和Ethier，S.P.(1996)Cell Growth and Differentiation，7，551-561)的刺激，它们从人乳房组织中分离出来(Band，V和Sager，R.Tumour progression in breast cancer.In：J.S.Rhim和A.Dritschilo(eds.)，Neoplastic Transformation in human Cell Culture，pp 169-178.Clifton，NJ：Humana Press，1991)，由Dana-Farber Cancer Institute，44 Binney Street，Boston，Massachusetts 02115获得。

在7.5％CO₂空气培养箱中，于37℃下，在培养基介质(1∶1 GibcoF12和Ham氏αMEM培养基混合物，其含有1％胎牛血清、10mMHEPES、1μg/ml胰岛素、12.5ng/ml EGF、2.8μM氢化可的松、2nM雌二醇、5μM抗坏血酸、10μg/ml运铁蛋白、0.1mM磷酰乙醇胺、15nM亚硒酸钠、2mM谷胺酰胺、10nM三碘甲腺原氨酸(tri-iodo-thrynoine)、35μg/ml牛垂体提取物和0.1mM乙醇胺)，按常规培养H16N-2细胞。采用胰蛋白酶/乙二胺四乙酸(EDTA)，从储备瓶中收获细胞。采用血细胞计数器测定细胞密度，然后以每孔1.0×10³个细胞的密度，接种于7.5％CO₂、37℃下的96孔板内的上述培养基中，固定72小时，然后采用锥虫蓝溶液计算活力。

然后，在7.5％CO₂、37℃下，加入饥饿培养基(starvation medium)(1∶1 Gibco F12和Ham氏αMEM培养基混合物，其含有10mM HEPES、2nM雌二醇、5μM抗坏血酸、10μg/ml运铁蛋白、0.1mM磷酸乙醇胺、15nM亚硒酸钠、2mM谷胺酰胺和0.1mM乙醇胺)，使所述细胞缺乏血清并培养24小时。随后将细胞用(或不用)一定浓度范围内的化合物的二甲亚砜(DMSO)(终浓度0.1％)处理2小时，之后加入外源性配体(终浓度100ng/ml的heregulin β或5ng/ml的EGF)，在7.5％CO₂、37℃下，与配体和化合物一起孵育4日。孵育期结束后，通过抽吸除去培养基并与50μl的溴化3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-2，5-二苯基四唑鎓(MTT)(储备液5mg/ml)温育2小时，测定细胞数。然后将MTT溶液抽吸除去，空气干燥，然后加入100μl DMSO溶解所述细胞。

通过在540nm下读出溶解的细胞的吸光度，将细胞生物量定量。将增殖的抑制作用用IC₅₀值表示。通过计算产生增殖的50％抑制作用所需的化合物浓度测定IC₅₀值。从阳性(介质加配体)和阴性(介质减配体)对照值中计算增殖范围。

d)体内异种移植测定

该试验检测试验化合物在雌性Swiss无胸腺小鼠(Alderley Park，nu/nu品系)中抑制LoVo肿瘤(直肠癌，源自ATCC)生长的能力。

饲养雌性Swiss无胸腺裸鼠(nu/nu品系)，然后保持在负压Isolate(隔离器)中的Alderley Park(PFI Systems Ltd.)中。将小鼠关养在带有12小时光/暗循环的隔栅装置中，自由提供无菌食物和水。所有步骤均采用至少8周龄的小鼠进行。通过给每只小鼠皮下注射在100μl无血清培养基中的新鲜培养的1×10⁷个细胞，在供体小鼠的后侧腹部建立LoVo肿瘤细胞(直肠结肠腺癌，源自ATCC)的异种移植。在移植后第5日，将小鼠随机分成7组，然后以0.1ml/10g体重的量每日1次给予化合物或对照介质进行处理。每周2次通过双面游标卡尺测量肿瘤体积，采用以下公式计算：(长度×宽度)×(长度×宽度)×(π/6)，其中长度是通过该肿瘤的最长直径，宽度是对应的垂线。通过比较对照组和治疗组的肿瘤体积的平均变化计算从研究起始的生长抑制，采用Students t检验评估两组之间的统计学意义。

e)hERG-编码的钾通道抑制试验

该试验测定试验化合物通过人乙醚-a-go-go-相关基因(gERG)-编码的钾通道抑制尾电流流动的能力。

使表达hERG-编码通道的人胚肾(HEK)细胞生长于添加10％胎牛血清(Labtech International；产品号4-101-500)、10％M1无血清补充液(Egg Technologies；产品号70916)和0.4mg/ml遗传霉素G418(Sigma-Aldrich；目录号G7034)的Eagle极限必需培养基(EMEM；Sigma-Aldrich；目录号M2279)中。在每次试验开始前1或2日，采用标准组织培养方法，用Accutase(TCS Biologicals)从组织培养瓶中分离细胞。然后将它们置于12孔培养板各孔内的玻璃盖玻片上，用2ml生长培养基覆盖。

为记录每孔细胞，将装有细胞的玻璃盖玻片置于室温(～20℃)下的含有浴液(见下文)的Perspex室底部。将该室固定于一倒置相差显微镜的平台上。将盖玻片置于该室中，立即以约2ml/min的速率从一重力供给库(gravity-fed reservoir)中向所述室中灌注浴液2分钟。然后停止灌注。

将用P-97微量吸液管拔器(Sutter Instrument Co.)从硼硅酸盐玻璃管(GC120F，Harvard Apparatus)制得的膜状吸液管用吸管溶液(见下文)充满。通过银/氯化银线，将所述吸液管连接于膜片钳扩增器(Axopatch200B，Axon Instruments)的顶端。将该顶端底部连接地极。其由插入在由0.85％氯化钠组成的3％琼脂中的银/氯化银线组成。

以膜片钳技术的全细胞构型记录细胞。在维持电位-80mV(由扩增器设置)进行“闯入(break in)”并进行系列电阻和电容控制的适当调试后，采用电生理软件(Clampex，Axon Instruments)设置维持电位(-80mV)，然后传递一协议电压(voltage protocol)。该协议每15秒应用一次，由1秒至+40mV步骤和随后1s至-50mV步骤组成。在1kHz下，通过扩增器低通过过滤响应各应用协议电压的电流。然后通过用类似的数字转换器将扩增器内类似的信号数字化，在线获得过滤的信号。之后在运行Clampex软件(Axon Instruments)的计算机上捕获数字化的信号。在维持电压和至+40mV步骤过程中，在1kHz下抽样检查电流。然后将其余的电压协议的抽样率设为5kHz。

下表中列出所述组合物、pH和所述浴液和吸管溶液的渗透度。

盐	吸管(mM)	浴液(mM)
盐	吸管(mM)	浴液(mM)	NaCl	-	137
KCl	130	4	NaCl	-	137
KCl	130	4	MgCl₂	1	1
CaCl₂	-	1.8	MgCl₂	1	1
CaCl₂	-	1.8	HEPES	10	10
葡萄糖	-	10	HEPES	10	10
葡萄糖	-	10	Na₂ATP	5	-
EGTA	5	-	Na₂ATP	5	-

参数	吸管	浴液
参数	吸管	浴液	PH	7.18-7.22	7.40
PH调节剂	1M KOH	1M NaOH	PH	7.18-7.22	7.40
PH调节剂	1M KOH	1M NaOH	渗透度(mOsm)	275-285	285-295

通过Clampex软件(Axon Instruments)在线记录电压从+40mV至-50mV步骤后hERG-编码的钾通道尾电流的振幅。该尾电流的振幅稳定后，向细胞中加入含有受试物质的介质的浴液。加入介质对尾电流的振幅无明显影响，然后建立对化合物的累计浓度作用曲线。

通过在试验化合物的给定浓度(在介质中存在的百分浓度)下表达尾电流的振幅，对试验化合物的各浓度的作用定量。

通过采用标准数据拟合软件包，将由浓度-作用构成的百分抑制作用值拟合为四元参数的Hill方程来测定试验化合物的效能(IC₅₀)。如果在最高试验浓度下所见的抑制水平不超过50％，即不产生效能值并引用该浓度下的百分抑制率。

尽管式I化合物的药理性质如预计的随结构变化而变化，但是通常来讲，在一种或更多种以上试验(a)、(b)和(c)中，于以下浓度或剂量下，可证实式I化合物具有活性：

试验(a)：-IC₅₀在例如0.001-10μM范围内

试验(b)：-IC₅₀在例如0.001-10μM范围内

试验(c)：-IC₅₀在例如0.001-10μM范围内

试验(d)：-在例如1-200mg/kg/天的剂量范围内具有活性

在本发明试验化合物的有效剂量下，在试验(c)中没有观察到生理上不能接受的毒性。因此，当以此后限定的剂量范围给予前述定义的式I化合物或药学上可接受的盐时，预期不会产生麻烦的毒理学作用。

本发明的另一方面提供一种药用组合物，该药用组合物包含如上文定义的式I的喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的稀释剂或载体。

本发明的组合物可以为适用于口服使用的形式(例如片剂、锭剂、硬或软胶囊剂、水性或油性悬浮液、乳剂、可分散粉剂或颗粒剂、糖浆剂或酏剂)，适用于局部使用的形式(如霜剂、膏剂、胶凝剂、水性或油性溶液或悬浮液)，适用于吸入给药的形式(如细分散粉末或液体气雾剂)，适用于吹入给药的形式(如细分散粉末剂)或者为适用于非肠道给药的形式(例如无菌水性或油性溶液，可以用于静脉、皮下、肌内给药，或者为用于直肠给药的栓剂)。

可以采用本领域熟知的各种常规药用赋形剂，通过常规方法来制备本发明的组合物。因此，打算用于口服给药的组合物可以含有如一种或多种着色剂、甜味剂、矫味剂和/或防腐剂。

与一种或多种赋形剂相结合以得到单一剂型的活性组分的量必须根据所治疗的宿主以及具体的给药途径而变化。例如，打算用于人口服给药的制剂通常适合含有如0.5mg-0.5g活性药物(更适合为0.5-100mg，如为1-30mg)，并且该制剂中还含有适量的赋形剂，赋形剂的量可以为组合物总重量的约5％-98％。

当然，根据医学领域公知的原则，当式I化合物用于治疗或预防目的时，其剂量大小应该根据动物(即患者)的疾病的性质和严重程度、年龄和性别以及给药途径而变化。

在将式I化合物用于治疗或预防目的时，一般是以例如日剂量为0.1mg/kg-75mg/kg体重的范围给药，必要时可以以数个分剂量给药。通常来讲，当采用胃肠外途径给药时，应该给予较低的剂量。因此，例如当静脉给药时，通常采用的剂量范围为如0.1mg/kg-30mg/kg体重。类似地，当吸入给药时，通常采用的剂量范围为例如0.05mg/kg-25mg/kg体重。但是，优选口服给药，特别是以片剂的形式口服给药。一般而言，单位剂型中含有约0.5mg-0.5g本发明的化合物。

我们发现本发明化合物具有抗增殖性质(如抗癌性质)，该性质被认为是由其erbB家族受体酪氨酸激酶抑制活性，尤其是EGF受体(erbB1)酪氨酸激酶的抑制作用所引起。另外，本发明的某些化合物对EGF受体酪氨酸激酶比对其它酪氨酸激酶(如erbB2)基本具有更强的作用。这些化合物对EGF受体酪氨酸激酶具有足够强的作用，因此可以以足够的量用于抑制EGF受体酪氨酸激酶，同时对其它酪氨酸激酶(如erbB2)呈现出很小或明显低的活性。这些化合物可能用于选择性抑制EGF受体酪氨酸激酶，并可能用于有效地治疗如EGF引发的肿瘤。

因此，期望本发明化合物可用于治疗由erbB受体酪氨酸激酶(尤其是EGF受体酪氨酸激酶)单独或部分介导的疾病或病症，即所述化合物可用于在需要此种治疗的温血动物中产生erbB受体酪氨酸激酶抑制作用。因此，本发明化合物提供一种治疗恶性细胞的方法，该方法特征在于抑制受体酪氨酸激酶的一或多种erbB家族。具体地讲，本发明化合物可用于产生通过抑制erbB受体酪氨酸激酶单独或部分介导的抗增殖和/或前细胞凋亡和/或抗侵蚀作用。尤其是期望本发明化合物可用于预防或治疗对抑制一或多种erbB受体酪氨酸激酶，如EGF和/或erbB2和/或erbB4受体酪氨酸激酶(尤其是EGF受体酪氨酸激酶)敏感的那些肿瘤，这些受体酪氨酸激酶与驱动这些肿瘤细胞增殖和生存的信号传导步骤有关。因此，期望本发明化合物通过提供抗增殖作用，可用于治疗牛皮癣、良性前列腺肥大(BPH)、动脉粥样硬化和再狭窄和/或癌症，尤其是用于治疗erbB受体酪氨酸激酶敏感的癌症。这些良性或恶性肿瘤可影响任何组织，包括非固体肿瘤，如白血病、多发性骨髓瘤或淋巴癌，以及固体肿瘤，如胆管、骨、膀胱、脑/CNS、乳房、结肠直肠、子宫内膜、胃、头和颈、肝、肺、神经元、食管、卵巢、胰腺、前列腺、肾、皮肤、睾丸、甲状腺、子宫和女阴癌。

本发明一方面提供用作药物的式I化合物或其药学上可接受的盐。

本发明的再一个方面提供式I化合物或其药学上可接受的盐在温血动物(如人)中产生抗增殖作用的用途。

因此，本发明的一个方面提供如前定义的式I喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐在制备用于在温血动物(如人)中产生抗增殖作用的药物中的用途。

根据本发明的该方面的另一个特征，本发明提供在需要此类治疗的温血动物(如人)中产生抗增殖作用的方法，该方法包括给予所述动物有效量的前述定义的式I的喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐。

本发明的再一个方面提供前述定义的式I的喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐在制备用于预防或治疗对抑制erbB受体酪氨酸激酶(如EGFR和/或erbB2和/或erbB4(尤其是EGFR))敏感的那些肿瘤的药物中的用途，所述受体酪氨酸激酶与导致肿瘤细胞增殖的信号传导步骤有关。

本发明这一方面的再一个特征提供对抑制一或多种受体酪氨酸激酶的erbB家族(如EGFR和/或erbB2和/或erbB4(尤其是EGFR))敏感的那些肿瘤的一种预防或治疗方法，所述受体酪氨酸激酶与导致肿瘤细胞增殖和/或生存的信号传导步骤有关，该方法包括给予所述动物有效量的前述定义的式I的喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐。

根据本发明的该方面的另一个特征，本发明提供式I化合物或其药学上可接受的盐在预防或治疗对抑制erbB受体酪氨酸激酶(如EGFR和/或erbB2和/或erbB4(尤其是EGFR))敏感的那些肿瘤中的用途，所述受体酪氨酸激酶与导致肿瘤细胞增殖的信号传导步骤有关。

根据本发明的另一个方面，本发明提供前述定义的式I的喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐在制备用于提供EGFR和/或erbB2和/或erbB4(尤其是EGFR)酪氨酸激酶抑制作用的药物中的用途。

根据本发明的该方面的另一个特征，本发明提供一种提供EGFR和/或erbB2和/或erbB4(尤其是EGFR)酪氨酸激酶抑制作用的方法，该方法包括给予所述动物有效量的前述定义的式I的喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐。

根据本发明的该方面的另一个特征，本发明提供用于提供EGFR和/或erbB2和/或erbB4(尤其是EGFR)酪氨酸激酶抑制作用的式I化合物或其药学上可接受的盐。

根据本发明的另一个特征，本发明提供前述定义的式I的喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐在制备用于提供选择性EGFR酪氨酸激酶抑制作用的药物中的用途。

根据本发明的该方面的另一个特征，本发明提供一种提供选择性EGFR酪氨酸激酶抑制作用的方法，该方法包括给予所述动物有效量的前述定义的式I的喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐。

根据本发明的该方面的另一个特征，本发明提供用于提供选择性EGFR酪氨酸激酶抑制作用的式I化合物或其药学上可接受的盐。

“选择性EGFR激酶抑制作用”指式I的喹唑啉衍生物对EGF受体酪氨酸激酶比对其它激酶具有更强的作用。特别是某些本发明化合物对EGF受体激酶比对其它酪氨酸激酶(如其它erbB受体酪氨酸激酶(如erbB2))具有更强的作用。例如，根据在适合试验(例如如前所述的H116N-2试验)中测定的相对IC₅₀值可见，本发明的选择性EGFR激酶抑制剂对erbB2受体酪氨酸激酶驱动的增殖作用比对EGFR酪氨酸激酶驱动的增殖作用至少高5倍，优选至少高10倍。

根据本发明的该方面的另一个特征，本发明提供前述定义的式I的喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗癌症(例如选自下列的癌症：白血病、多发性骨髓瘤、淋巴癌、胆管、骨、膀胱、脑/CNS、乳房、结肠直肠、子宫内膜、胃、头和颈、肝、肺、神经元、食管、卵巢、胰腺、前列腺、肾、皮肤、睾丸、甲状腺、子宫和女阴癌)的药物中的用途。

根据本发明的该方面的另一个特征，本发明提供一种在需要此种治疗的温血动物(如人)中治疗癌症(例如选自下列的癌症：白血病、多发性骨髓瘤、淋巴癌、胆管、骨、膀胱、脑/CNS、乳房、结肠直肠、子宫内膜、胃、头和颈、肝、肺、神经元、食管、卵巢、胰腺、前列腺、肾、皮肤、睾丸、甲状腺、子宫和女阴癌)的方法，该方法包括给予所述动物有效量的前述定义的式I的喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐。

根据本发明的该方面的另一个特征，本发明提供一种用于治疗癌症(例如选自下列的癌症：白血病、多发性骨髓瘤、淋巴癌、胆管、骨、膀胱、脑/CNS、乳房、结肠直肠、子宫内膜、胃、头和颈、肝、肺、神经元、食管、卵巢、胰腺、前列腺、肾、皮肤、睾丸、甲状腺、子宫和女阴癌)的式I化合物或其药学上可接受的盐。

如上所述，治疗或预防性治疗一种具体疾病所需要的剂量大小将必须根据其它因素、所治疗的宿主、给药途径和所治疗疾病的严重程度而变化。

前述定义的抗增殖治疗可以作为单一治疗方法单独使用，或者除本发明的喹唑啉衍生物外，还可以与常规的手术治疗方法、放射治疗或化学治疗方法相结合使用。此类化学治疗方法可以包括一种或多种下列各类抗肿瘤药：

(i)在医用肿瘤学中采用的抗增殖/抗肿瘤药，如烷化剂(例如顺铂、卡铂、环磷酰胺、氮芥、美法仑、苯丁酸氮芥、白消安和亚硝脲)；抗代谢剂(如抗叶酸类(antifolates)，例如氟代嘧啶类化合物(像5-氟尿嘧啶和替加氟)、雷替曲塞、甲氨蝶呤、胞嘧啶阿拉伯糖苷和羟基脲；抗肿瘤抗生素(如蒽环霉素类，像阿霉素、博来霉素、多柔比星、柔红霉素、表柔比星、去甲氧柔红霉素、丝裂霉素-C、放线菌素和金霉素)；抗有丝分裂剂(如长春花生物碱，像长春花新碱、长春碱、长春地辛和长春瑞滨，以及紫杉醇类(taxoids)，像紫杉醇和泰索帝)；和拓扑异构酶抑制剂(如表鬼臼毒类，像依托泊苷和替尼泊苷，安吖啶、拓扑特肯和喜树碱)；

(ii)细胞抑制剂，如抗雌激素类(如他莫昔芬、托米芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬和iodoxyfene)，雌激素受体降低调节剂(如氟维司群)，抗雄激素类(如比卡鲁胺、氟他胺、尼鲁米特和乙酸环丙孕酮)，LHRH拮抗剂或LHRH激动剂(如戈舍瑞林、亮丙瑞林和布舍瑞林)，孕激素类(如乙酸甲地孕酮)，芳香化酶抑制剂(如阿那曲唑、来曲唑、氟氯唑(vorazole)和依西美坦)以及5α-还原酶抑制剂，如非那雄胺；

(iii)抑制癌细胞侵入剂(如金属蛋白酶抑制剂(如马立马司他)和鸟激酶纤溶酶原活化剂受体功能抑制剂)；

(iv)生长因子功能抑制剂，如此类抑制剂包括生长因子抗体、生长因子受体抗体(如抗erbb2抗体trastuzumab[Herceptin^TM]和抗erbb1抗体cetuximab[C225])、法尼基转移酶抑制剂、酪氨酸激酶抑制剂和丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂，例如表皮生长因子家族的抑制剂(如EGFR家族酪氨酸激酶抑制剂N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(gefitinib，AZD 1839)、N-(3-乙炔基苯基)-6，7-双(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺(erlotinib，OSI-774)和6-丙烯酰氨基-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(CI 1033))，例如血小板类生长因子家族的抑制剂以及肝细胞生长因子家族的抑制剂；

(v)抗血管生成剂，如那些抑制血管内皮生长因子的化合物，(例如抗血管内皮细胞生长因子抗体bevacizumab[Avastin^TM]，在国际专利申请WO 97/22596、WO 97/30035、WO 97/32856和WO 98/13354中公开的化合物)以及那些通过其他机制起作用的化合物(如利诺胺，整联蛋白αvβ3功能抑制剂和制管张素)；

(vi)血管破坏剂，如Combretastatin A4和国际专利申请WO99/02166、WO 00/40529、WO 00/41669、WO 01/92224、WO 02/04434和WO 02/08213中公开的化合物；

(vii)反义治疗剂，例如涉及以上所列靶向的药物(如ISIS 2503，一种抗-ras反义药物)；

(viii)基因治疗途径，包括如取代异常基因途径，如异常p53或异常BRCA1或BRCA2、GDEPT(涉及基因的酶前体药物的疗法)途径，如采用胞嘧啶脱氨酶、胸苷激酶或细菌硝基还原酶的那些途径，以及增强患者对化疗或放射疗法的耐受性的途径，如多种药物抗性基因疗法；和

(ix)免疫治疗途径，包括如增强患者肿瘤细胞的免疫原性的体外和体内途径，如用细胞因子(如白细胞介素2、白细胞介素4或粒细胞巨噬细胞集落刺激因子)转染，降低T-细胞无变应性途径，采用转染免疫细胞(如细胞因子转染的树状细胞)途径，采用细胞因子转染的肿瘤细胞系的途径，以及采用抗特应性抗体的途径。

通过同时、顺序或分开给予治疗的各个组分，可以进行此类联合治疗。此类联合产品可以在前述的剂量范围内使用本发明的化合物，其它药用活性剂也在其批准的用量范围内使用。

根据本发明的一个方面提供一种药用产品，该产品包括前述定义的式I的喹唑啉衍生物以及用于癌症联合治疗的前述定义的其它抗肿瘤药。

尽管式I化合物主要是用作温血动物(包括人)的治疗药物，但是需要时，它们也可以用于抑制erbB受体酪氨酸蛋白激酶的作用。因此，这些化合物还可以用作新的生物试验开发和新药理药物研究中的药用标准品。

现通过以下非限制性实施例对本发明进行进一步说明，其中，除另有说明，否则：

(i)温度均为摄氏度(℃)；所有操作均在室温或环境温度，即在18-25℃的温度范围内进行；

(ii)有机溶剂经无水硫酸镁干燥；采用旋转蒸发器，在减压(600-4000帕；4.5-30mmHg)下，在不高于60℃的浴温下进行溶剂的蒸发；

(iii)层析指硅胶快速层析；薄层层析(TLC)在硅胶板上进行；

(iv)通常反应过程之后进行TLC和/或分析性LCMS，给出的反应时间仅供说明之用；

(v)终产物均具有令人满意的质子核磁共振(NMR)光谱和/或质谱数据；

(vi)所给的产率仅供说明之用，并不一定是通过认真研究流程得到的收率；如果需要更多的产物，可进行重复制备；

(vii)当给出NMR数据时，除另有说明，NMR数据以主要诊断质子的δ值形式给出，以相对于作为内标物的四甲基硅烷(TMS)的百万分之几(ppm)表示，采用全氘代二甲基亚砜(DMSO-d₆)为溶剂，在300MHz下测定；采用下列缩写：s，单峰；d，双峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多峰；b，宽峰；

(viii)化学符号具有通常的意义；使用SI单位和符号；

(ix)给出的溶剂比率为体积∶体积(v/v)；和

(x)质谱(MS)采用70电子伏特电子能量在化学电离(CI)方式下，应用直接暴露探针进行检测，离子化通过电喷雾进行；给出m/z值；仅报告表示母体质量的质子；除另有说明，质量离子表示为(MH)+；

(xi)除另有说明，含有不对称取代的碳和/或硫原子的化合物未经拆分；

(xii)当描述某一合成与先前实施例中所述类似时，所使用量的毫摩尔比率等同于所述先前实施例中使用的比率；

(xvi)采用下列缩写：

DCM 二氯甲烷；

DMF N，N-二甲基甲酰胺；

DMA N，N-二甲基乙酰胺；

THF 四氢呋喃；

HATU 六氟磷酸O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲

鎓

(xvii)当描述一合成得到酸加成盐(如HCl盐)时，未证实该盐的具体化学计量；

(xviii)除另有说明，在实施例1-15和参考实施例中，报道的所有NMR数据均为游离碱物质，其在鉴定前由分离的盐转化为游离的碱的形式。

实施例1

4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-[(1-甲基吡咯烷-3-基)氧基]喹唑啉

向4-(3-氯-2-氟苯胺基)-6-羟基-7-甲氧基喹唑啉(参考实施例2；639mg，2.0mmol)的DCM(30ml)混悬液中加入1-甲基-3-吡咯烷醇(658μl，6.0mmol)和三苯膦(1572mg，6.0mmol)。在氮气气氛下，将该混悬液冷却至0℃下。用15分钟，滴加偶氮二甲酸二叔丁酯(1380mg，6mmol)在DCM(20ml)中的溶液。将得到的浅棕色溶液升温至室温，搅拌过夜。蒸发该溶液，残留物经层析纯化，用0-5％甲醇的DCM溶液洗脱。合并适合的各部分，蒸发，将粗产物(230mg)再溶于1∶1甲醇/DCM(5ml)中。加入醚化HCl(1M，1.14ml)，蒸发该混合物。从甲醇/乙醚中结晶，得到为盐酸盐的标题产物，为白色结晶固体形式(154mg，16％)；¹ H NMR(盐酸盐)：

2.30(m，1H)，2.65-2.75(m，1H)，2.88(s，3H)，3.30-3.80(m，3H)，3.85-4.05(m，1H)，4.00(s，3H)，5.46(m，1H)，7.35(dd，1H)，7.45(s，1H)，7.51(dd，1H)，7.62(dd，1H)，8.53(s，H)，8.72(s，1H)，8.81(s，1H)；

质谱：403.3，405.3。

实施例2

4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-[(哌啶-4-基)氧基]喹唑啉

将6-{[(1-叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]氧基}-4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉(参考实施例3；350mg，0.70mmol)溶于三氟乙酸(5ml)中，将该溶液放置2小时。蒸发过量的三氟乙酸，将残留物与DCM共沸2次。残留物经层析纯化，用0-4％(7∶1 MeOH/浓NH₄OH水溶液)的DCM溶液洗脱。蒸发适合的各部分，得到灰白色固体的产物(270mg，96％)；

¹ H NMR：1.53-1.64(m，2H)，2.00-2.05(m，2H)，2.64-2.72(m，2H)，3.00-3.07(m，2H)，3.92(s，3H)，4.60(m，1H)，7.20(s，1H)，7.26(ddd，1H)，7.47(dd，1H)，7.50(dd，1H)，7.82(s，1H)，8.34(s，1H)，9.56(s，1H)；

质谱：403.2，405.2。

实施例3

4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-[(哌啶-4-基)甲氧基]喹唑啉

采用6-{[(1-叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]甲氧基}-4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉(参考实施例4)重复实施例2中所述的步骤。得到收率为91％的标题化合物；

¹ H NMR：1.45-1.61(M，2H)，1.95-2.00(m，2H)，2.18(m，1H)，2.92(m，2H)，3.25-3.35(m，2H)，3.93(s，3H)，4.03(d，2H)，7.20(s，1H)，7.26(dd，1H)，7.46(dd，1H)，7.50(dd，1H)，7.89(s，1H)，8.36(s，1H)，8.72(br.s，1H)，9.74(s，1H)；

质谱：417.4，419。

实施例4

4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-[(1-甲基哌啶-4-基)氧基]喹唑啉

将6-{[(1-叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]氧基}-4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉(参考实施例3；300mg，0.66mmol)溶于甲酸(10ml)中。加入甲醛水溶液(40％，1ml)，将混合物加热至90℃ 3小时。蒸发该混合物，将残留物溶于水(30ml)中。通过加入氢氧化钠溶液(1M)将该溶液调节至pH 8-9，产生白色沉淀；过滤收集，用水(20ml)洗涤。粗产物经层析纯化，用0-2.5％(7∶1 MeOH/浓NH₄OH水溶液)的DCM溶液洗脱。蒸发适合的各部分，然后将残留物用乙腈结晶，得到白色结晶固体的标题产物(55mg，20％)；

¹ H NMR：1.66-1.76(m，2H)，1.95-2.05(m，2H)，2.14-2.22(m，2H)，2.18(s，3H)，2.65-2.70(m，2H)，3.92(s，3H)，4.51(m，1H)，7.19(s，1H)，7.26(dd，1H)，7.47(dd，1H)，7.51(dd，1H)，7.78(s，1H)，8.34(s，1H)，9.53(s，1H)；

质谱：417.2，419.3。

实施例5

4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-[(1-甲基哌啶-4-基)甲氧基]喹唑啉

采用6-{[(1-叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]甲氧基}-4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉(参考实施例4)重复实施例4中所述的步骤。用甲基叔丁基醚结晶后，得到收率为42％的标题化合物；

¹ H NMR：1.28-1.42(m，2H)，1.79-1.95(m，5H)，2.17(s，3H)，2.80(m，2H)，3.95(s，3H)，3.98(d，2H)，7.20(s，1H)，7.28(dd，1H)，7.48(dd，1H)，7.52(dd，1H)，7.77(s，1H)，8.37(s，1H)，9.59(s，1H)；

质谱：431.1，430.0。

实施例6

4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)乙氧基]喹唑啉

采用6-{[2-(1-叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]乙氧基}-4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉(参考实施例5)重复实施例4中所述的步骤。用甲基叔丁基醚结晶后，得到收率为60％的标题化合物；

¹ H NMR：1.17-1.30(m，2H)，1.43(m，1H)，1.65-1.85(m，6H)，2.11(s，3H)，2.73(m，2H)，3.92(s，3H)，4.14(t，2H)，7.18(s，1H)，7.26(ddd，1H)，7.46(dd，1H)，7.51(dd，1H)，7.76(s，1H)，8.35(s，1H)，9.53(s，1H)；

质谱：445.5，447。

实施例7

4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-{[1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基]氧基}喹唑啉

将6-{[(1-叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]氧基}-4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉(参考实施例3；485mg，1.07mmol)溶于三氟乙酸(10ml)中，室温下将该溶液搅拌2小时。蒸发过量的三氟乙酸，将残留物与DCM共沸2次。将残留物溶于DMA(25ml中；加入碳酸钾(887mg，6.42mmol)和1-溴-2-甲氧基乙烷(100μl，1.07mmol)。室温下，将混合物搅拌16小时。再加入碳酸钾(444mg，3.21mmol)和1-溴-2-甲氧基乙烷(100μl，1.07mmol)，将混合物于60℃加热4小时。蒸发溶剂，将残留物在DCM(50ml)和水(50ml)之间分配。将水层用DCM(2×30ml)提取，将提取液与DCM层合并。将合并的DCM部分通过硅酮处理过的滤纸过滤，蒸发。残留物经层析纯化，用0-2％(7∶1 MeOH/浓NH₄OH水溶液)的DCM溶液洗脱。蒸发适合的各部分，然后将残留物用乙腈结晶，得到白色结晶固体的标题产物(153mg，38％)；

¹ H NMR：1.60-1.75(m，2H)，1.95-2.05(m，2H)，2.30(m，2H)，2.49(t，2H)，2.75-2.82(m，2H)，3.22(s，3H)，3.43(t，2H)，3.92(s，3H)，4.51(m，1H)，7.19(s，1H)，7.26(ddd，1H)，7.47(dd，1H)，7.51(dd，1H)，7.78(s，1H)，8.34(s，1H)，9.53(s，1H)；

质谱：461.2，463.2。

实施例8

4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-{[1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基]甲氧基}喹唑啉

将4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-[(哌啶-4-基)甲氧基]喹唑啉(实施例3，104mg，0.25mmol)溶于DMA(5ml)中。加入碳酸钾(138mg，1.00mmol)和1-溴-2-甲氧基乙烷(24μl，0.25mmol)。在60℃下，将混合物搅拌4小时。再加入碳酸钾(138mg，1.00mmol)和1-溴-2-甲氧基乙烷(24μl，0.25mmol)，再继续在60℃下加热4小时。蒸发溶剂，将残留物在DCM(20ml)和水(20ml)之间分配。将水层用DCM(2×10ml)提取，将提取液与DCM层合并。将合并的DCM部分通过硅酮处理过的滤纸过滤，蒸发。残留物经层析纯化，用0-2.5％(7∶1 MeOH/浓NH₄OH水溶液)的DCM溶液洗脱。合并适合的各部分，蒸发，将粗产物(40mg)再溶于1∶1甲醇/DCM(5ml)中。加入醚制HCl(1M，0.5ml)，将混合物蒸发。从异丙醇/乙醚中结晶，得到为盐酸盐的标题产物，为黄色固体(28mg，20％)；¹ H NMR(盐酸盐)：

1.60-1.75(m，2H)，2.00-2.05(m，2H)，2.16(m，1H)，2.95-3.10(m，2H)，3.22(t，2H)，3.29(s，3H)，3.50-3.57(m，2H)，3.70(t，2H)，3.99(s，3H)，4.12(d，2H)，7.34(dd，1H)，7.39(s，1H)，7.51(dd，1H)，7.61(dd，1H)，8.46(s，1H)，8.78(s，1H)，10.08(br.s，1H)；

质谱：475.5，477。

实施例9

4-(3-氯-2-氟苯胺基)-6-{[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]氧基}-7-甲氧基喹唑啉

将4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-[(哌啶-4-基)氧基]喹唑啉(实施例2，1360mg，3.38mmol)溶于DMA(40ml)中，加入二异丙基乙胺(882μl，5.07mmol)。加入甲磺酰氯(392μl，5.07mmol)，在室温下，将该溶液搅拌16小时。蒸发溶剂，残留物经层析纯化，用0-2％(7∶1 MeOH/浓NH₄OH水溶液)的DCM溶液洗脱。合并适合的各部分，蒸发，将残留物用乙酸乙酯/己烷结晶，得到为白色结晶固体的产物(650mg，40％)；

¹ H NMR：1.80-1.90(m，2H)，2.04-2.13(m，2H)，2.91(s，3H)，3.10-3.20(m，2H)，3.34-3.44(m，2H)，3.93(s，3H)，4.67(m，1H)，7.22(s，1H)，7.27(dd，1H)，7.47(dd，1H)，7.51(dd，1H)，7.86(s，1H)，8.37(s，1H)，9.55(s，1H)；

质谱：481.2，483.1。

实施例10

4-(3-氯-2-氟苯胺基)-6-{[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]甲氧基}-7-甲氧基喹唑啉

采用4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-[(哌啶-4-基)甲氧基]喹唑啉(实施例3)重复实施例9中所述的步骤。用乙醚研磨后，得到收率为71％的以下化合物；

¹ H NMR：1.31-1.47(m，2H)，1.90-2.07(m，3H)，2.76(m，2H)，2.85(s，3H)，3.56-3.67(m，3.93(s，3H)，4.01(d，2H)，7.19(s，1H)，7.26(dd，1H)，7.46(dd，1H)，7.50(dd，1H)，7.78(s，1H)，8.36(s，1H)，9.61，(s，1H)；

质谱：495.4，497.4。

实施例11

6-{[1-(氨基甲酰基甲基)哌啶-4-基]氧基}-4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉

将4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-[(哌啶-4-基)氧基]喹唑啉(实施例2，70mg，0.17mmol)溶于DMA(10ml)中，加入二异丙基乙胺(45μl，0.26mmol)。加入2-溴乙酰胺(36mg，0.26mmol)，在室温下，将该溶液搅拌16小时。蒸发溶剂，残留物经层析纯化，用0-3％(7∶1 MeOH/浓NH₄OH水溶液)的DCM溶液洗脱。合并适合的各部分，蒸发，将残留物用乙腈结晶，得到为白色结晶固体的产物(48mg，60％)；

¹ H NMR：1.70-1.84(m，2H)，1.98-2.09(m，2H)，2.38(m，2H)，2.70-2.80(m，2H)，2.89(s，2H)，3.92(s，3H)，4.54(m，1H)，7.08(br.s，2H)，7.20(s，1H)，7.26(ddd，1H)，7.47(ddd，1H)，7.51(ddd，1H)，7.80(s，1H)，8.35(s，1H)，9.53(s，1H)；

质谱：460.5，462.4。

实施例12

6-{[1-(氨基甲酰基甲基)哌啶-4-基]甲氧基}-4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉

采用4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-[(哌啶-4-基)甲氧基]喹唑啉(实施例3)重复实施例11中所述的步骤。用乙腈结晶后，得到收率为44％的标题化合物；

¹ H NMR：1.34-1.50(m，2H)，1.77-1.90(m，3H)，2.05-2.20(m，2H)，2.80-2.95(m，4H)，3.93(s，3H)，3.97(d，2H)，7.04-7.16(m，2H)，7.19(s，1H)，7.26(ddd，1H)，7.46(ddd，1H)，7.50(ddd，1H)，7.76(s，1H)，8.35(s，1H)，9.58(s，1H)；

质谱：474.4，476.4。

实施例13

4-(3-氯-2-氟苯胺基)-6-{[1-(氰基甲基)哌啶-4-基]氧基}-7-甲氧基喹唑啉

将4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-[(哌啶-4-基)氧基]喹唑啉(实施例2，70mg，0.17mmol)溶于DMA(5ml)中。加入碳酸钾(96mg，0.70mmol)和氯乙腈(17μl，0.25mmol)。在60℃下，将混合物搅拌4小时。蒸发溶剂，将残留物在DCM(20ml)和水(20ml)之间分配。将水层用DCM(2×10ml)提取，将提取液与DCM层合并。将合并的DCM部分通过硅酮处理过的滤纸过滤，蒸发。残留物经层析纯化，用0-2％(7∶1 MeOH/浓NH₄OH水溶液)的DCM溶液洗脱。合并适合的各部分，蒸发，将残留物用乙醚研磨，得到为白色固体的产物(28mg，36％)；

¹ H NMR：1.67-1.80(m，2H)，2.03-2.13(m，2H)，2.46(m，2H)，2.77-2.85(m，2H)，3.76(s，2H)，3.92(s，3H)，4.55(m，1H)，7.20(s，1H)，7.27(dd，1H)，7.47(dd，1H)，7.52(dd，1H)，7.80(s，1H)，8.35(s，1H)，9.54(s，1H)；

质谱：442.4，444.4。

实施例14

4-(3-氯-2-氟苯胺基)-6-{[1-(氰基甲基)哌啶-4-基]甲氧基}-7-甲氧基喹唑啉

将4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-[(哌啶-4-基)甲氧基]喹唑啉(实施例3，104mg，0.25mmol)溶于DMA(5ml)中。加入碳酸钾(138mg，1.00mmol)和氯乙腈(17μl，0.25mmol)。在60℃下，将混合物搅拌4小时。再加入碳酸钾(138mg，1.00mmol)和氯乙腈(17μl，0.25mmol)，再继续在60℃下加热4小时。蒸发溶剂，将残留物在DCM(20ml)和水(20ml)之间分配。将水层用DCM(2×10ml)提取，将提取液与DCM层合并。将合并的DCM部分通过硅酮处理过的滤纸过滤，蒸发。残留物经层析纯化，用0-2％(7∶1 MeOH/浓NH₄OH水溶液)的DCM溶液洗脱。合并适合的各部分，蒸发，将残留物再用反相HPLC纯化，用5-95％乙腈的含0.2％三氟乙酸的水溶液洗脱。合并适合的各部分；从该溶液中蒸发乙腈，用浓氨水将得到的水溶液调节至pH 8。将得到的混悬液用DCM提取2次，合并提取液，通过硅酮处理过的滤纸过滤，蒸发。将残留物用乙醚研磨，得到为白色固体的产物(10mg，9％)；

¹ H NMR：1.32-1.46(m，2H)，1.75-1.92(m，3H)，2.20(m，2H)，2.84(m，2H)，3.72(s，2H)，3.93(s，3H)，3.98(d，2H)，7.20(s，1H)，7.26(dd，1H)，7.47(dd，1H)，7.50(dd，1H)，7.76(s，1H)，8.36(s，1H)，9.59(s，1H)；

质谱：456.4，458.4。

实施例15

4-(3-氯-2-氟苯胺基)-6-[(1-氰基哌啶-4-基)甲氧基]-7-甲氧基喹唑啉

将4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-[(哌啶-4-基)甲氧基]喹唑啉(实施例3，104mg，0.25mmol)溶于DCM(10ml)中，加入二异丙基乙胺(48μl，0.28mmol)。加入溴化氰溶液(3M的DCM溶液，92μl，0.28mmol)，在室温下，将该溶液搅拌16小时。蒸发溶剂，残留物经层析纯化，用0-2％(7∶1 MeOH/浓NH₄OH水溶液)的DCM溶液洗脱。合并适合的各部分，蒸发，将残留物用乙醚研磨，得到为白色固体的产物(75mg，68％)；

¹ H NMR：1.34-1.50(m，2H)，1.80-1.90(m，2H)，2.02(m，1H)，3.10(m，2H)，3.37-3.46(m，2H)，3.93(s，3H)，3.99(d，2H)，7.19(s，1H)，7.26(dd，1H)，7.46(dd，1H)，7.46(dd，1H)，7.50(dd，1H)，7.77(s，1H)，8.36(s，1H)，9.57(s，1H)；

质谱：442.4，444.4。

实施例16

6-(1-乙酰基哌啶-4-基氧基)-4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉

将乙酰氯(179mg)加入到已冷却至0℃的6-(哌啶-4-基氧基)-4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉二盐酸盐(1g)和二异丙基乙胺(735mg)的二氯甲烷溶液中，将混合物搅拌2小时，然后温热至室温。将该反应混合液吸收至硅胶中，残留物经柱层析纯化，用极性逐渐增加的二氯甲烷/甲醇混合液(100/0-90/10)洗脱。合并含有所要求产物的各部分，真空蒸发，得到标题产物，为无色泡沫状物(0.655g)。¹ H NMR光谱：

(DMSO d₆)1.54-1.78(m，2H)，1.91-2.10(m，5H)，3.29-3.41(m，2H)，3.66-3.76(m，1H)，3.78-3.88(m，1H)，3.93(s，3H)，4.74(m，1H)，7.20(s，1H)，7.27(t，1H)，7.44-7.55(m，2H)，7.87(s，1H)，8.36(s，1H)，9.54(s，1H)；

质谱：(M+H)⁺445。

原料6-(哌啶-4-基氧基)-4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉二盐酸盐制备如下：

将6-乙酰氧基-4-氯-7-甲氧基喹唑啉(WO 01/66099中实施例25-5；10.0g，39.6mmol)分次加入在冰/水浴中已冷却至10℃的7N甲醇制氨溶液(220ml)中。搅拌1小时后，过滤沉淀，用乙醚洗涤，高真空下彻底干燥，得到4-氯-6-羟基-7-甲氧基喹唑啉(5.65g，67.8)；¹ H NMR 光谱：

(DMSO d₆)3.96(s，3H)；725(s，1H)；7.31(s，1H)；8.68(s，1H)；

质谱：(M+H)⁺211。

在氮气气氛、5℃下，将偶氮二甲酸二叔丁酯(9.22g)的二氯甲烷溶液(20ml)缓慢加入到搅拌的4-氯-6-羟基-7-甲氧基喹唑啉(5.63g)、4-羟基-1-叔丁氧基羰基哌啶(8.06g)和三苯膦(10.5g)的二氯甲烷(100ml)溶液中。将反应混合物温热至室温16小时。然后将反应混合物真空蒸发，吸收至硅胶中，将产物用异己烷/乙酸乙酯/三乙胺(75/24/1，随后70/29/1)洗脱。合并含有所要求产物的各部分，真空蒸发，得到4-[(4-氯-7-甲氧基喹唑啉-6-基)氧基]哌啶-1-甲酸叔丁基酯，为白色固体(10.3g)；¹ H NMR光谱：

(DMSO d₆)1.40(s，9H)，156-1.69(m，2H)，1.93-2.04(m，2H)，3.20-3.31(m，2H)，3.60-3.70(m，2H)，4.00(s，3H)，4.89(m，1H)，7.45(s，1H)，7.50(s，1H)，8.86(s，1H)；

质谱：(M+H)⁺394。

将4.0M HCl的二氧六环溶液(4.0ml)加入到4-[(4-氯-7-甲氧基喹唑啉-6-基)氧基]哌啶-1-甲酸叔丁基酯(2.62g)和3-氯-2-氟苯胺(1.08g)的异丙醇(50ml)溶液中。将反应混合物搅拌并加热至100℃2小时。将黄色沉淀热过滤，用异丙醇和乙醚顺次洗涤，真空干燥，得到为二盐酸盐的6-(哌啶-4-基氧基)-4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉(2.38g)；¹ H NMR光谱：(DMSO d₆)1.84-1.99(m，2H)，2.22-2.33(m，2H)，3.12-3.33(m，4H)，4.00(s，3H)，5.08(m，1H)，7.34(t，1H)，7.40(s，1H)，7.50(t，1H)，7.62(t，1H)，8.80(s，1H)，8.84-8.94(m，2H)，8.99-9.11(m，1H)；

质谱：(M+H)⁺403。

实施例17

4-(3-氯-2-氟苯胺基)-6-[1-(N，N-二甲氨基乙酰基)哌啶-4-基氧基]-7-甲氧基喹唑啉

室温下，将4-(3-氯-2-氟苯胺基)-6-[1-(氯乙酰基)哌啶-4-基氧基]-7-甲氧基喹唑啉(0.14g)和碘化钠(0.1g)在二甲胺的乙醇溶液(33％)(10ml)中的混悬液搅拌2小时。将该混合液真空蒸发，将残留物溶于二氯甲烷中，经硅胶柱层析纯化，用极性逐渐增加的二氯甲烷/甲醇混合液(用氨饱和)(100/0-85/15)洗脱。合并含有标题产物的各部分，真空蒸发，将残留物用乙醚研磨，过滤得到标题产物，为结晶固体(0.085g)；¹ H NMR光谱：(DMSO d₆)1.56-1.78(m，2H)，1.92-2.08(m，2H)，2.20(s，6H)，3.05-3.18(m，2H)，3.30-3.48(m，2H)，3.79-3.90(m，2H)，3.94(s，3H)，4.75(m，1H)，7.21(s，1H)，7.28(t，1H)，7.44-7.56(m，2H)，7.86(s，1H)，8.37(s，1H)，9.53(s，1H)；

质谱：(M+H)⁺488。

原料4-(3-氯-2-氟苯胺基)-6-[1-(氯乙酰基)哌啶-4-基氧基]-7-甲氧基喹唑啉制备如下：

将氯代乙酰氯(135mg)加入到已冷却至0℃的4-(3-氯-2-氟苯胺基)-6-(哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基喹唑啉二盐酸盐(500mg)(实施例16的原料)和二异丙基乙胺(368mg)的二氯甲烷(15ml)溶液中，将混合物搅拌2小时，然后温热至室温。将反应混合液吸收至硅胶中，经硅胶柱层析纯化残余物，用极性逐渐增加的二氯甲烷/甲醇混合液(100/0-94/6)洗脱。合并含有所需产物的各部分，再经硅胶柱层析纯化残留物，用极性逐渐增加的二氯甲烷/甲醇混合液(100/0-96/4)洗脱。合并含有所要求产物的各部分，真空蒸发，得到4-(3-氯-2-氟苯胺基)-6-[1-(氯乙酰基)哌啶-4-基氧基]-7-甲氧基喹唑啉，为结晶固体(0.33g)。¹ H NMR光谱：

(DMSO d₆)1.60-1.83(m，2H)，1.94-2.10(m，2H)，3.36-3.46(m，2H)，3.67-3.86(m，2H)，3.94(s，3H)，4.40(s，2H)，4.77(m，1H)，7.22(s，1H)，7.27(t，1H)，7.46-7.55(m，2H)，7.89(s，1H)，8.38(s，1H)，9.60(s，1H)；

质谱：(M+H)⁺479。

实施例18

6-[1-(N，N-二甲基氨磺酰基)哌啶-4-基氧基]-4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉

将二甲基磺酰氯(90mg)加入到6-(哌啶-4-基氧基)-4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉二盐酸盐(250mg)(实施例16原料)和二异丙基乙胺(184mg)的二氯甲烷(10ml)溶液中。室温下，将反应混合物搅拌16小时。将反应混合物吸收到硅胶中，该残留物经硅胶柱层析纯化，用极性逐渐增加的二氯甲烷/甲醇(100/0-95/5)混合物洗脱。合并含有所要求产物的各部分，真空蒸发，将残留物用乙醚研磨，得到标题产物，为白色固体(0.23g)；¹ H NMR光谱：

(DMSO d₆)1.72-1.86(m，2H)，2.00-2.12(m，2H)，2.76(s，6H)；3.12-3.23(m，2H)，3.40-3.51(m，2H)，3.94(s，3H)，4.68(m，1H)，7.19-7.30(m，2H)，7.43-7.54(m，2H)，7.85(s，1H)，8.37(s，1H)，9.52(s，1H)；

质谱：(M+H)⁺510。

实施例19

4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-[1-(吗啉代乙酰基)哌啶-4-基氧基]喹唑啉

将4-(3-氯-2-氟苯胺基)-6-[1-(氯乙酰基)哌啶-4-基氧基]-7-甲氧基喹唑啉(0.15g)(实施例17中使用的原料)和碘化钠(0.02g)的吗啉(5ml)混悬液室温下搅拌16小时。将该混合液真空蒸发，将残留物溶于二氯甲烷/甲醇中。然后将其吸收至硅胶中，经硅胶柱层析纯化，用极性逐渐增加的二氯甲烷/甲醇混合液(100/0-90/10)洗脱。合并含有标题产物的各部分，真空蒸发。将残留物用乙醚研磨，过滤，真空干燥，得到标题产物，为米色晶体固体(0.105g)；¹ H NMR光谱：(DMSO-d₆和

CD₃COOD)1.57-1.80(m，2H)，1.91-2.12(m，2H)，2.40-2.51(m，4H)，3.14-3.48(m，4H)，3.52-3.61(m，4H)，3.81-3.90(m，2H)，3.94(s，3H)，4.76(m，1H)，7.20-7.30(m，2H)，7.42-7.54(m，2H)，7.85(s，1H)，8.36(s，1H)；

质谱：(M+H)⁺530。

实施例20

4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-[1-(吡咯烷-1-基乙酰基)哌啶-4-基氧基]喹唑啉

将4-(3-氯-2-氟苯胺基)-6-[1-(氯乙酰基)哌啶-4-基氧基]-7-甲氧基喹唑啉(0.15g)(实施例17中使用的原料)和碘化钠(0.02g)的吡咯烷(5ml)混悬液室温下搅拌16小时。将该混合液真空蒸发，将残留物溶于二氯甲烷/甲醇中。然后将其吸收至硅胶中，经柱层析纯化，用极性逐渐增加的二氯甲烷/甲醇混合液(100/0-92/8)洗脱。合并含有标题产物的各部分，真空蒸发，将残留物用乙醚研磨，过滤，真空蒸发，得到标题产物，为白色晶体固体(0.085g)；¹ H NMR光谱：

(DMSO d₆)1.57-1.77(m，6H)，1.92-2.09(m，2H)，3.20-3.48(m，8H)，3.8-3.90(m，2H)，3.94(s，3H)，4.75(m，1H)，7.2-7.31(m，2H)，7.45-7.55(m，2H)，7.86(s，1H)，8.37(s，1H)，9.53(s，1H)；

质谱：(M+H)⁺514。

实施例21

4-(3-氯-2-氟苯胺基)-6-{1-[3-(二甲氨基)丙基磺酰基]哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基喹唑啉

室温下，将4-(3-氯-2-氟苯胺基)-6-{1-[3-氯丙基磺酰基]哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基喹唑啉(0.15g)和碘化钠(0.03g)在二甲胺的乙醇溶液(33％)(15ml)中的混悬液搅拌16小时。将该反应混合液吸收至硅胶中，经硅胶柱层析纯化，用极性逐渐增加的二氯甲烷/甲醇混合液(用氨饱和)(100/0-88/12)洗脱。合并含有标题产物的各部分，真空蒸发，得到标题产物(0.105g)；¹ H NMR光谱：

(DMSO d₆)1.75-1.87(m，4H)，2.0-2.11(m，2H)，2.12(s，6H)，2.30(t，2H)，3.05-3.14(m，2H)，3.17-3.29(m，2H)，3.40-3.50(m，2H)，3.93(s，3H)，4.69(m，1H)，7.22(s，1H)，7.28(t，1H)，7.44-7.55(m，2H)，7.86(s，1H)，8.37(s，1H)，9.53(s，1H)；

质谱：(M+H)⁺552。

原料4-(3-氯-2-氟苯胺基)-6-{1-[3-氯丙基磺酰基]哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基喹唑啉制备如下：

室温下，将3-氯丙基磺酰氯(174mg)加入到6-(哌啶-4-基氧基)-4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉二盐酸盐(190mg；实施例16的原料)和二异丙基乙胺(140mg)的二氯甲烷(5ml)溶液中，将反应混合物搅拌16小时。将该反应混合液吸收至硅胶中，经硅胶柱层析纯化残余物，用极性逐渐增加的二氯甲烷/甲醇混合液(100/0-94/6)洗脱。合并含有所要求产物的各部分，真空蒸发，得到4-(3-氯-2-氟苯胺基)-6-{1-[3-氯丙基磺酰基]哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基喹唑啉，为棕色胶状物(0.15g0。质谱：(M+H)⁺543。

实施例22

4-(3-氯-2-氟苯胺基)-6-[1-(甲磺酰基)哌啶-3-基氧基]-7-甲氧基喹唑啉

将甲磺酰氯(42mg)加入到4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-(哌啶-3-基氧基)喹唑啉(134mg)和二异丙基乙胺(65mg)的二氯甲烷(5ml)溶液中。室温下，将反应混合物搅拌16小时。将反应混合物吸收到硅胶中，该残留物经柱层析纯化，用极性逐渐增加的二氯甲烷/甲醇(100/0-95/5)混合物洗脱。合并含有标题产物的各部分，真空蒸发，将残留物用乙醚研磨，过滤，真空干燥，得到标题产物，为3R和3S异构体的混合物(0.10g)；¹ H NMR光谱：(DMSO d₆和CD₃COOD)1.54-2.07(m，4H)，2.95(s，3H)，3.10-3.20(m，1H)，3.21-337(m，2H)，3.50-3.59(m，1H)，3.93(s，3H)，4.70(m，1H)，7.20-7.29(m，2H)，7.40-7.55(m，2H)，7.89(s，1H)，8.37(s，1H)；

质谱：(M+H)⁺481。

原料4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-(哌啶-3-基氧基)喹唑啉制备如下：

将4-硝基苯磺酰氯(4.4g)加入到搅拌的3-羟基哌啶-1-甲酸叔丁基酯(4.0g)和吡啶(2.25ml)的二氯甲烷(80ml)溶液中，在室温下，搅拌16小时。将反应混合物倒入饱和碳酸氢钠溶液中。分离有机层，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥。将该溶液真空蒸发，用乙醚研磨，过滤除去不需要的固体。将该乙醚溶液真空蒸发，然后溶解于二氯甲烷中，经硅胶柱层析纯化，用乙酸乙酯/异己烷(20/80)洗脱。合并含有所要求产物的各部分，真空蒸发，得到3-[(4-硝基苯基)磺酰基氧基]哌啶-1-甲酸叔丁基酯，为黄色结晶固体(6.77g)；¹ H NMR光谱：

(CDCl₃)1.43(s，9H)，1.40-1.54(m，1H)，1.70-1.94(m，3H)，3.22-3.60(m，4H)，4.67(m，1H)，8.11(s，2H)，8.40(s，2H).

将二甲基甲酰胺(23ml)加入到4-(3-氯-2-氟苯胺基)-6-羟基-7-甲氧基喹唑啉、3-[(4-硝基苯基)磺酰基氧基]哌啶-1-甲酸叔丁基酯(1.93g)和氟化铯(2.28g)中。然后于室温下，将反应混合物搅拌4日。将反应混合物真空蒸发，然后在二氯甲烷和水之间分配。将该溶液过滤以除去不溶性固体，将该二氯甲烷溶液用水和饱和盐水洗涤，随后吸收至硅胶中。然后经硅胶柱层析纯化产物，用极性逐渐增加的二氯甲烷/甲醇混合液(100/0-94/6)洗脱。合并含有所要求产物的各部分，真空蒸发，得到4-(3-氯-2-氟苯胺基)-6-(1-叔丁氧基羰基哌啶-3-基氧基)-7-甲氧基喹唑啉，为黄色胶状物(0.67g)；质谱：(M+H)⁺503。

将三氟乙酸(5ml)加入到4-(3-氯-2-氟苯胺基)-6-(1-叔丁氧基羰基哌啶-3-基氧基)-7-甲氧基喹唑啉(0.67g)的二氯甲烷(15ml)溶液中，室温下，将反应混合物搅拌1小时。真空蒸发该反应混合物，将残留物溶于二氯甲烷中。将该二氯甲烷溶液用饱和碳酸氢钠溶液、水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，蒸发得到4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-(哌啶-3-基氧基)喹唑啉(0.28g)；质谱：(M+H)⁺403。

以上所用原料4-(3-氯-2-氟苯胺基)-6-羟基-7-甲氧基喹唑啉制备如下：

将6-乙酰氧基-4-氯-7-甲氧基喹唑啉(WO 01/66099中的实施例25-5；10.0g，39.6mmol)悬浮于乙腈(400ml)中，加入3-氯-2-氟苯胺(6.05g，41.6mmol)和氯化氢(4.0M的1，4-二氧六环溶液)(10.4ml，41.6mmol)。将反应混合液回流1小时，然后冷却至室温。将得到的沉淀过滤，用乙腈和乙醚洗涤，得到白色固体。将该固体分次加入到搅拌的7N氨的甲醇溶液(400ml)中。将该混合物搅拌2小时，过滤沉淀，用乙腈和乙醚顺次洗涤，真空干燥，得到白色固体的4-(3-氯-2-氟苯胺基)-6-羟基-7-甲氧基喹唑啉(12.1g，95％)；¹ H NMR光谱：

(DMSOd₆)3.959s，3H)；7.18(s，1H)；7.20-7.25(m，1H)；7.39-7.44(m，1H)；7.47-7.52(m，1H)；7.65(s，1H)；8.31(s，1H)；9.45(br.s，1H)；

质谱：(M+H)⁺320。

实施例22.1

拆分4-(3-氯-2-氟苯胺基)-6-[(3R)-1-(甲磺酰基)哌啶-3-基氧基]-7-甲氧基喹唑啉和

4-(3-氯-2-氟苯胺基)-6-[(3S)-1-(甲磺酰基)哌啶-3-基氧基]-7-甲氧基喹唑啉

采用下列条件，通过手性HPLC，将实施例22得到的外消旋混合物(36mg)拆分成3R和3S对映体：

色谱柱 10μm Chiralpak AS(20mm×250mm)No.AS00CJ-

IB004

洗脱剂异己烷/EtOH(80/20)

柱箱温度室温

流速 10ml/min

检测波长 254nm

样品浓度 0.9mg/ml的乙醇溶液

洗脱时间 110分钟

先洗脱的对映体(10.1mg)；¹ H NMR光谱：

(DMSO d₆)1.60-1.80(m，1H)，1.80-1.95(m，1H)，1.95-2.08(m，1H)，2.08-2.22(m，1H)，3.08(s，3H)，3.20-3.45(m，1H)，3.45-3.50(m，2H)，3.70(dd，1H)，4.05(s，3H)，4.70-4.90(m，1H)，7.30-7.50(m，2H)，7.50-7.70(m，2H)，8.02(s，1H)，8.50(s，1H)，9.50(s，1H)；

质谱：(M+H)⁺481。

后洗脱的对映体(18.7mg)；¹ H NMR光谱：

质谱：(M+H)⁺481。

实施例23

6-(1-乙酰基哌啶-3-基氧基)-4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉

将乙酰氯(27mg)加入到4-(3-氯-2-氟苯胺基)-6-(哌啶-3-基氧基)-7-甲氧基喹唑啉(实施例22中所述的原料；134mg)和二异丙基乙胺(65mg)的二氯甲烷(5ml)溶液中，室温下，将反应混合物搅拌16小时。将反应混合物吸收至硅胶中，经柱层析纯化，用极性逐渐增加的二氯甲烷/甲醇(100/0-95/5)的混合液洗脱。合并含有所要求产物的各部分，蒸发得到标题产物(0.07g)；¹ H NMR光谱：(DMSO-d₆，@373K)

1.52-1.62(m，1H)，1.80-1.94(m，2H)，2.00(s，3H)，2.06-2.15(m，1H)，3.43-3.64(m，3H)，3.82-4.04(m，4H)，4.58(m，1H)，7.20-7.29(m，2H)，7.42(t，1H)，7.59(t，1H)，7.93(s，1H)，8.40(s，1H)，9.30(s，1H)；

质谱：(M+H)⁺445。

实施例24

4-(3-氯-2-氟苯胺基)-6-[(2S，4S)-2-(N，N-二甲基氨基甲酰基)吡咯烷-4-基氧基]-7-甲氧基喹唑啉

将三氟乙酸(5ml)加入到4-(3-氯-2-氟苯胺基)-6-[(2S，4S)-1-(叔丁氧基羰基)-2-(N，N-二甲基氨基甲酰基)吡咯烷-4-基氧基]-7-甲氧基喹唑啉(0.17g)的二氯甲烷(10ml)溶液中，室温下，将反应混合物搅拌2小时。真空蒸发该反应混合物，将残留物溶于甲醇(用氨饱和)/二氯甲烷中，然后吸收到硅胶中，经柱层析纯化，用极性逐渐增加的二氯甲烷/甲醇(用氨饱和)(100/0-85/15)混合物洗脱。合并含有所要求产物的各部分，真空蒸发，得到无色胶状物的标题产物，放置结晶(0.13g)；¹ H NMR光谱：(DMSO d₆和CD₃COOD)

1.85-1.96(m，1H)，2.84-2.95(m，4H)，3.00(s，3H)，3.24-3.32(m，1H)，3.40-3.48(m，1H)，3.95(s，3H)，4.31(m，1H)，5.21(m，1H)，7.20-7.30(m，2H)，7.47-7.55(m，2H)，7.76(s，1H)，8.37(s，1H)；

质谱：(M+H)⁺460。

原料4-(3-氯-2-氟苯胺基)-6-[(2S，4S)-1-(叔丁氧基羰基)-2-(N，N-二甲基氨基甲酰基)吡咯烷-4-基氧基]-7-甲氧基喹唑啉制备如下：

将1-[3-(二甲氨基)丙基]-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(2.48g)加入到搅拌的N-叔丁氧基羰基-L-羟基脯氨酸(2.0g)、4-(二甲氨基)吡啶(5.28g)和二甲胺盐酸盐(1.4g)的二氯甲烷(100ml)混悬液中，室温下，将反应混合液搅拌16小时。将反应混合物用柠檬酸(1.0M)、饱和碳酸氢钠和饱和盐水洗涤，然后经硫酸镁干燥。随后产物经硅胶柱层析纯化，用极性逐渐增加的二氯甲烷/甲醇混合液(100/0-90/10)洗脱。合并含有所要求产物的各部分，真空蒸发，得到(2S，4R)-1-(叔丁氧基羰基)-4-羟基-2-(N，N-二甲基氨基甲酰基)吡咯烷，为无色胶状物(1.01g)；¹ H NMR光谱：(DMSO d₆)1.29-1.40(m，9H)，1.74-1.83(m，1H)，2.04-2.15(m，1H)，2.80-2.87(m，3H)，3.03(s，3H)，3.26(m，1H)，3.40(m，1H)，4.28(m，1H)，4.64(m，1H)，4.95(d，1H).

将4-硝基苯磺酰氯(0.895g)加入到搅拌的(2S，4R)-1-(叔丁氧基羰基)-4-羟基-2-(N，N-二甲基氨基甲酰基)吡咯烷(0.993g)和吡啶(0.6g)的二氯甲烷(10ml)溶液中，在氮气氛、4℃下，搅拌16小时。将反应混合物用柠檬酸(1.0M)、饱和碳酸氢钠洗涤，经硫酸镁干燥。然后产物经硅胶柱层析纯化，用极性逐渐增加的二氯甲烷/甲醇混合液(100/0-95/5)洗脱。合并含有所要求产物的各部分，真空蒸发，得到(2S，4R)-1-(叔丁氧基羰基)-2-(N，N-二甲基氨基甲酰基)-4-[(4-硝基苯基)磺酰基氧基]吡咯烷，为黄色胶状物(0.685g)；¹ H NMR光谱：

(DMSO d₆)1.30-1.36(s，9H)，1.98-2.07(m，1H)；2.37-2.48(m，1H)；2.83(s，3H)，3.00(s，3H)，3.45-3.55(m，2H)，4.70(m，1H)，5.23(m，1H)，8.21(d，2H)，8.47(d，2H).

将二甲基甲酰胺(8ml)加入到4-(3-氯-2-氟苯胺基)-6-羟基-7-甲氧基喹唑啉(0.489g；按实施例22中原料的制备中所述制备)、(2S，4R)-1-(叔丁氧基羰基)-2-(N，N-二甲基氨基甲酰基)-4-[(4-硝基苯基)磺酰基氧基]吡咯烷(0.678g)和氟化铯(0.697g)中。然后于室温下，将反应混合物搅拌16小时。将反应混合物真空蒸发，将残留物溶于二氯甲烷/甲醇中，随后吸收至硅胶中。然后经柱层析纯化产物，用极性逐渐增加的二氯甲烷/甲醇混合液(100/0-90/10)洗脱。合并含有所要求产物的各部分，蒸发。残留物再经柱层析纯化，用极性逐渐增加的乙酸乙酯/甲醇(100/0-92/8)混合液洗脱。合并含有所需产物的各部分，真空蒸发。得到4-(3-氯-2-氟苯胺基)-6-[(2S，4S)-1-(叔丁氧基羰基)-2-(N，N-二甲基氨基甲酰基)吡咯烷-4-基氧基]-7-甲氧基喹唑啉，为无色胶状物，放置结晶(0.36g)；¹ H NMR光谱：

(DMSO d₆ @373K)1.41(s，9H)，1.99(m，1H)，2.92-3.03(m，7H)；3.44(m，1H)，3.96(s 3H)，4.14(m，1H)，4.70(t，1H)，5.10(m，1H)，7.22-7.30(m，2H)，7.44(t，1H)，7.62(t，1H)，7.84(s，1H)，8.40(s，1H)，9.30(s，1H)；

质谱：(M+H)⁺560。

实施例25

4-(3-氯-2-氟苯胺基)-6-[(2S，4S)-2-(N，N-二甲基氨基甲酰基)-1-甲基吡咯烷-4-基氧基]-7-甲氧基喹唑啉

将4-(3-氯-2-氟苯胺基)-6-[(2S，4S)-1-(叔丁氧基羰基)-2-(N，N-二甲基氨基甲酰基)吡咯烷-4-基氧基]-7-甲氧基喹唑啉(按实施例24中所述制备；0.18g)、甲酸(0.31ml)和甲醛(0.51ml)于85℃加热6小时。将反应物冷却，真空蒸发。将得到的残留物在二氯甲烷/正丙醇和饱和碳酸氢钠之间分配。将有机层经硫酸镁干燥，然后吸收到硅胶中，经柱层析纯化，用极性逐渐增加的二氯甲烷/甲醇(100/0-90/10)混合物洗脱。合并含有所需产物的各部分，真空蒸发，得到白色结晶固体。将该固体用水洗涤，溶于二氯甲烷中，经硫酸镁干燥。真空除去溶剂，得到标题产物(0.11g)；¹ H NMR光谱：(DMSO d₆)1.87(t，1H)，2.24(s，3H)，2.61-2.68(m，1H)，2.83(s，3H)，2.85-2.94(m，1H)，3.10(s，3H)，3.22-3.31(m，2H)，3.92(s，3H)，5.04(m，1H)，7.22(s，1H)，7.29(t，1H)，7.45-7.56(m，2H)，7.64(s，1H)，8.35(s，1H)，9.56(s，1H)；

质谱：(M+H)⁺474。

实施例26

4-(3-氯-2-氟苯胺基)-6-[1-(N，N-二甲氨基乙酰基)哌啶-3-基氧基]-7-甲氧基喹唑啉

将6-[1-(氯乙酰基)哌啶-3-基氧基]-4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉(470mg，0.98mmol)用33％二甲胺的乙醇(20ml)溶液处理，室温下搅拌3小时。真空蒸发溶剂，残留物经柱层析纯化，用二氯甲烷/甲醇(9/1)洗脱。合并含有所要求产物的各部分，真空蒸发。残留物再经柱层析纯化，用二氯甲烷/甲醇(用氨饱和)(92/8)洗脱。合并含有所要求产物的各部分，蒸发得到标题产物(185mg，39％)；¹ H NMR光谱：(DMSO-d₆，100℃)

1.40-1.65(m，1H)；1.75-1.95(m，2H)；2.00-2.30(m，7H)；3.05(dd，2H)；3.40-3.62(m，2H)；3.62-3.75(m，1H)；3.88(dd，1H)；3.95(s，3H)；4.45-4.65(m，1H)；7.15-7.30(m，2H)；7.30-7.47(m，1H)；7.50-7.7(m，1H)；7.88(s，1H)；8.40(s，1H)；9.25(s，1H)；

质谱：(M+H)⁺488。

原料6-[1-(氯乙酰基)哌啶-3-基氧基]-4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉制备如下：

室温下，将4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-(哌啶-3-基氧基)喹唑啉(430mg，1.07mmol)(按实施例22中原料的制备中所述制备)、氯代乙酰氯(126mg，1.12mmol)和N，N-二异丙基乙胺(519mg，4.02mmol)在二氯甲烷(15ml)中搅拌2小时。真空蒸发溶剂，残留物经柱层析纯化，用二氯甲烷/甲醇(用氨饱和)(92/8)溶剂洗脱。真空除去溶剂，得到6-[1-(氯乙酰基)哌啶-3-基氧基]-4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉，为黄色胶状物(470mg)。该物质不需任何进一步纯化而使用。质谱：(M+H)⁺479。

实施例26.1

拆分4-(3-氯-2-氟苯胺基)-6-[(3R)-1-(N，N-二甲氨基乙酰基)哌啶-3-基氧基]-7-甲氧基喹唑啉和

4-(3-氯-2-氟苯胺基)-6-[(3S)-1-(N，N-二甲氨基乙酰基)哌啶-3-基氧基]-7-甲氧基喹唑啉

采用下列条件，通过手性HPLC，将实施例26得到的外消旋混合物(320mg)拆分成3R和3S对映体：

色谱柱 Merck 50mm 20μm Chiralpak AS VCSP No.AS00SC-

JG001

洗脱剂异己烷/EtOH 80/20

柱箱温度室温

流速 40ml/min

检测波长 254nm

样品浓度 10mg/ml的EtOH/乙腈(80/20)溶液

洗脱时间 110分钟

先洗脱的对映体(103mg)；质谱：(M+H)⁺488。

后洗脱的对映体(97mg)；质谱：(M+H)⁺488。

实施例27

6-[1-(乙酰氧基乙酰基)哌啶-3-基氧基]-4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉

将4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-(哌啶-3-基氧基)喹唑啉二盐酸盐(1.0g，2.28mmol；根据实施例45中所述制备)的二氯甲烷(30ml)混悬液用N，N-二异丙基乙胺(1.21g，9.33mmol)处理，在室温下搅拌30分钟。在氮气气氛下，将得到的溶液冷却至0℃，加入乙酰氧基乙酰氯(354mg，2.60mmol)，搅拌下，将该混合物慢慢温热至室温。真空蒸发溶剂，残留物经柱层析纯化，用二氯甲烷/甲醇(用氨饱和)(98/2)溶剂洗脱。合并含有所要求产物的各部分，真空蒸发，得到标题产物(1.0g，87％)；¹ H NMR光谱：(DMSO-d₆，100℃)

1.50-1.60(m，1H)，1.80-1.93(M，2H)，2.03(s，3H)；2.04-2.10(m，1H)；3.40-3.60(m，3H；3.78-3.86(m，1H)；3.97(s，3H)；4.52-4.60(m，1H)；4.75(d，2H)；7.20-7.28(m，2H)；7.38-7.44(m，1H)；7.54-7.64(m，1H)；7.88(s，1H)；8.40(s，1H)；9.22(bs，1H)；

质谱：(M+H)⁺503。

实施例28

4-(3-氯-2-氟苯胺基)-6-[1-(羟基乙酰基)哌啶-3-基氧基]-7-甲氧基喹唑啉

将6-[1-(乙酰氧基乙酰基)哌啶-3-基氧基]-4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉(930mg，1.85mmol)(根据实施例27中所述制备)和碳酸钾(385mg，2.79mmol)的甲醇(50ml)溶液于室温下搅拌3小时。真空蒸发溶剂，残留物经柱层析纯化，用二氯甲烷/甲醇(用氨饱和)(92/8)洗脱。合并含有所要求产物的各部分，蒸发。将残留物用丙酮研磨，过滤，干燥，得到标题产物(574mg，67％)；¹ H NMR光谱：(DMSO-d₆，100℃)

1.50-1.60(m，1H)；1.80-1.92(m，2H)；2.04-2.13(m，1H)；3.44-3.56(m，3H)；3.77-3.88(m，1H)；3.97(s，3H)；4.10(d，2H)；4.50-4.60(m，1H)；7.20-7.27(m，2H)；7.38-7.42(m，1H)；7.55-7.60(m，1H)；7.88(s，1H)；8.38(s，1H)；9.25(bs，1H)；

质谱：(M+H)⁺461。

实施例29

4-(3-氯-2-氟苯胺基)-6-[(3R)-1-(甲磺酰基)吡咯烷-3-基氧基]-7-甲氧基喹唑啉

在氮气气氛下，将4-(3-氯-2-氟苯胺基)-6-[(3R)-吡咯烷-3-基氧基]-7-甲氧基喹唑啉盐酸盐(0.21g，0.49mmol)溶于二氯甲烷(4ml)、吡啶(1ml)和二异丙基乙胺(0.17ml)的混合液中。向该搅拌的溶液中加入甲磺酰氯(0.06ml，0.07mmol)。室温下搅拌2小时后，将反应混合物在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。将有机层用盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤，蒸发。残留物经柱层析纯化，用二氯甲烷/甲醇(用氨饱和)(94/6)洗脱。合并含有所要求产物的各部分，真空蒸发，将残留胶状物用乙醚研磨，过滤，真空干燥，得到标题产物，为白色固体(0.17g，74％)。¹ H NMR光谱：

(DMSO d₆)2.18-2.37(m，2H)；2.93(s，3H)；3.33-3.45(m，2H)；3.5(d，1H)；3.69(dd，1H)；3.92(s，3H)；5.17(m，1H)；7.15-7.35(m，2H)；7.40-7.60(m，2H)；7.5(m，2H)；7.80(s，1H)；8.37(s，1H)；9.6(s，1H)；

质谱：(M+H)⁺467。

原料4-(3-氯-2-氟苯胺基)-6-[(3R)-吡咯烷-3-基氧基]-7-甲氧基喹唑啉盐酸盐制备如下：

采用实施例22中制备3-[(4-硝基苯基)磺酰氧基]哌啶-1-甲酸叔丁基酯中所述相同的方法，使(3S)-1-叔丁氧基羰基-3-羟基吡咯烷(3.75g，20mmol)与4-硝基苯磺酰氯反应，得到(3 S)-3-[(4-硝基苯基)磺酰氧基]吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯，为浅棕色结晶固体(5.0g，67％)。¹ H NMR光谱：

(CDCl₃)1.44(s，9H)；2.05-2.2(m，2H)；3.37-3.59(m，4H)；5.16-5.23(m，1H)；8.12(d，2H)；8.41(d，2H).

将4-(3-氯-2-氟苯胺基)-6-羟基-7-甲氧基喹唑啉(按实施例22中所用原料的制备中所述制备；4.0g，12.5mmol)与(3S)-3-[(4-硝基苯基)磺酰氧基]吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(4.7g，12.6mmol)和氟化铯(5.7g，7.5mmol)混合。然后加入无水N，N-二甲基甲酰胺(60ml)，室温下，将混合物搅拌过夜。将混合物用乙酸乙酯稀释，过滤。将滤液用水、50％盐水，然后用盐水顺次洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤，蒸发。残留物经柱层析纯化，用二氯甲烷/甲醇(用氨饱和)(98/2)洗脱。合并含有所要求产物的各部分，蒸发，得到4-(3-氯-2-氟苯胺基)-6-[(3R)-(1-叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-基氧基]-7-甲氧基喹唑啉，为干燥泡沫状物(2.35g，38％)；¹ H NMR光谱：

(DMSO d₆)1.39(s，9H)；2.10-2.30(m，2H)；3.35-3.50(m，3H)；3.64-3.71(m，1H)；3.92(s，3H)；5.12(m，1H)；7.21(s，1H)；7.23-7.27(m，1H)；7.44-7.55(m，2H)；7.80(s，1H)；8.37(s，1H)；9.61(s，1H)；

质谱：(M+H)⁺489。

使4-(3-氯-2-氟苯胺基)-6-[(3R)-(1-叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-基氧基]-7-甲氧基喹唑啉(2.3g，4.7mmol)溶于乙腈(35ml)中，加入氯化氢(4.0M的1，4-二氧六环溶液)(4.7ml，18.8mmol)。将混合物加热回流1小时。冷却至室温后，过滤固体，用乙腈和乙醚洗涤，真空干燥得到白色固体的4-(3-氯-2-氟苯胺基)-6-[(3R)-吡咯烷-3-基氧基]-7-甲氧基喹唑啉盐酸盐(1.9g，95％)；¹ H NMR光谱：

(DMSO d₆)2.17-2.29(m，1H)；2.33-2.44(m，1H)；3.1-3.3(m，3H)；3.72-3.84(m，1H)；4.00(s，3H)；5.44(m，1H)；7.31-7.38(m，1H)；7.45(s，1H)；7.49-7.55(m，1H)；7.59-7.65(m，1H)；8.67(s，1H)；8.80(s，1H)；9.43(br.s 1H)；9.62(br.s，1H)；12.25(br.s，1H)；

质谱：(M-H)^-387。

实施例30

4-(3-氯-2-氟苯胺基)-6-[(3S)-1-(甲磺酰基)吡咯烷-3-基氧基]-7-甲氧基喹唑啉

采用实施例29中所述类似的方法，使4-(3-氯-2-氟苯胺基)-6-[(3S)-吡咯烷-3-基氧基]-7-甲氧基喹唑啉盐酸盐(210mg)与甲磺酰氯反应，得到标题产物(100mg，43％)。¹ H NMR光谱：

(DMSO d₆)2.18-2.37(m，2H)；2.93(s，3H)；3.38-3.52(m，3H)；3.69(dd，1H)；3.92(s，3H)；5.17(m，1H)；7.15-7.35(m，2H)；7.40-7.60(m，2H)；7.80(s，1H)；8.38(s，1H)；9.58(s，1H)；

质谱：(M+H)⁺467。

按以下所述，采用实施例29中原料制备所述类似的方法制备原料4-(3-氯-2-氟苯胺基)-6-[(3S)-吡咯烷-3-基氧基]-7-甲氧基喹唑啉盐酸盐：

将(R)-1-叔丁氧基羰基-3-羟基吡咯烷(3.75g，20mmol)转化为(3R)-3-[(4-硝基苯基)磺酰氧基]吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(2.21g，59％)。¹ H NMR光谱：

(DMSO d₆)1.44(s，9H)；2.05-2.25(m，2H)；3.37-3.59(m，4H)；5.20(s，1H)；8.11(d，2H)；8.41(d，2H).

使4-(3-氯-2-氟苯胺基)-6-羟基-7-甲氧基喹唑啉与(3R)-3-[(4-硝基苯基)磺酰氧基]吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯反应，得到4-(3-氯-2-氟苯胺基)-6-[(3S)-(1-叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-基氧基]-7-甲氧基喹唑啉，为干燥泡沫状物(2.9g，95％)；¹ H NMR光谱：

(DMSO d₆)1.40(s，9H)；2.07-2.29(m，2H)；3.32-3.50(m，3H)；3.64-3.70(dd，1H)；3.92(s，3H)；5.08-5.18(m，1H)；7.21(s，1H)；7.23-7.30(m，1H)；7.43-7.55(m，2H)；7.79(s，1H)；8.36(s，1H)；9.6(s，1H)；

质谱：(M+H)⁺489。

使4-(3-氯-2-氟苯胺基)-6-[(3S)-(1-叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-基氧基]-7-甲氧基喹唑啉与氯化氢(4.0M的1，4-二氧六环溶液)反应，得到4-(3-氯-2-氟苯胺基)-6-[(3S)-吡咯烷-3-基氧基]-7-甲氧基喹唑啉盐酸盐(1.94g，93％)；¹ H NMR光谱：

(DMSO d₆)2.18-2.28(m，1H)；2.35-2.45(m，1H)；3.27-3.46(m，3H)；3.73-3.82(m，1H)；3.99(s，3H)；5.41-5.47(m，1H)；7.31-7.37(m，1H)；7.44(s，1H)；7.47-7.54(m，1H)；7.58-7.64(m，1H)；8.66(s，1H)；8.80(s，1H)；9.42(bs，1H)；9.61(bs，1H)；12.24(bs，1H)；

质谱：(M+H)⁺389。

实施例31

4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-{[(2S)-1-甲磺酰基吡咯烷-2-基]甲氧基}喹唑啉

采用实施例29中所述类似的方法，使4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-{[(2S)-吡咯烷-2-基]甲氧基}喹唑啉盐酸盐(300mg)与甲磺酰氯反应，得到标题产物(200mg，61％)。¹ H NMR光谱：

(DMSO d₆)1.88-2.17(m，4H)；2.98(s，3H)；3.38(m，2H)；3.93(s，3H)；4.02(m，1H)；4.15(m，2H)；7.20(s，1H)；7.20-7.30(m，1H)；7.42-7.53(m，2H)；7.81(s，1H)；8.37(s.1H)；9.62(s，1H)；

质谱：(M+H)⁺481。

原料4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-{[(2S)-吡咯烷-2-基]甲氧基}喹唑啉盐酸盐制备如下：

使4-氯-6-羟基-7-甲氧基喹唑啉(按实施例16中原料的制备中所述制备；2.75g，13mmol)与三苯膦(5.13g，19.6mmol)和(2S)-1-(叔丁氧基羰基)-2-(羟基甲基)吡咯烷(3.94g，19.6mmol)混合。加入二氯甲烷(85ml)，将混合物在氮气下冰/水浴冷却。将偶氮二甲酸二叔丁基酯(4.51g，19.6mmol)溶于二氯甲烷(35ml)中，然后以内温保持小于10℃的速度滴加。加入完毕后，立即移去冷浴，将反应混合物搅拌3小时。真空除去溶剂，残留物经柱层析纯化，用二氯甲烷/乙酸乙酯(用氨饱和)(70/30)洗脱，得到4-氯-7-甲氧基-6-{[(2S)-1-叔丁氧基羰基吡咯烷-2-基]甲氧基}喹唑啉，为胶状物(6.15g)。质谱：(M+H)⁺394。

向4-氯-7-甲氧基-6-{[(2S)-1-叔丁氧基羰基吡咯烷-2-基]甲氧基}喹唑啉的乙腈(120ml)溶液中，加入3-氯-2-氟苯胺(1.4ml，12.7mmol)与氯化氢(4.0M的1，4-二氧六环溶液)(13ml，52mmol)。将混合物加热回流1小时。冷却至室温后，滤出沉淀，用乙腈和乙醚顺次洗涤，真空干燥，得到黄色固体的4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-{[(2S)-吡咯烷-2-基]甲氧基}喹唑啉盐酸盐(5.73g，100％)；¹ H NMR光谱：

(DMSO d₆)1.70-2.10(m，3H)；2.10-2.30(m，1H)；3.00-3.80(m，2H)；3.97-4.10(m，4H)；4.45-4.57(m，2H)；7.32-7.38(m，1H)；7.46(s，1H)；7.49-7.55(m，1H)；7.59-7.65(m，1H)；8.65(s，1H)；8.81(s，1H)；9.31(bs，1H)；9.67(bs，1H)；12.09(bs，1H)；

质谱：(M+H)⁺403。

实施例32

4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-{[(2R)-1-甲磺酰基吡咯烷-2-基]甲氧基}喹唑啉

采用实施例29中所述类似的方法，使4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-[(2R)-吡咯烷-2-基甲氧基]喹唑啉盐酸盐(300mg)与甲磺酰氯反应，得到标题产物(250mg，76％)。¹ H NMR光谱：(DMSO d₆)1.88-2.12(m，4H)；2.99(s，3H)；3.30-3.34(m，2H)；3.97(s，3H)；4.02(m，1H)；4.15(m，2H)；7.15-7.30(m，2H)；7.40-7.55(m，2H)；7.81(s，1H)；8.36(s，1H)；9.62(s，1H)；

质谱：(M+H)⁺481。

采用实施例31中原料制备中所述类似的方法，制备原料4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-[(2R)-吡咯烷-2-基甲氧基]喹唑啉盐酸盐：

使4-氯-7-甲氧基-6-羟基喹唑啉(2.78g)与(2R)-1-(叔丁氧基羰基)-2-(羟基甲基)吡咯烷(3.98g)反应，得到4-氯-7-甲氧基-6-{[(2R)-1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-2-基]甲氧基}喹唑啉(5.0g，100％)。¹ H NMR光谱：

(DMSO d₆)1.37(s，9H)；1.66-1.88(m，2H)；1.90-2.07(m，2H)；3.15-3.24(m，1H)；3.41-3.49(m，1H)；4.00(s，3H)；4.10-4.25(m，3H)；7.44(d，2H)；8.85(s，1H)；

质谱：(M+H)⁺394。

使4-氯-7-甲氧基-6-{[(2R)-1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-2-基]甲氧基}喹唑啉与3-氯-2-氟苯胺反应，得到4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-{[(2R)-吡咯烷-2-基]甲氧基}喹唑啉盐酸盐(5.3g，100％)；¹ H NMR光谱：

(DMSO d₆)1.70-1.84(m，1H)；1.87-1.97(m，1H)；1.99-2.08(m，1H)；2.17-2.28(m，1H)；3.18-3.27(m，2H)；3.98-4.10(m，4H)；4.45-4.57(m，2H)；7.32-7.38(m，1H)；7.47(s，1H)；7.49-7.55(m，1H)；7.59-7.65(m，1H)；8.66(s，1H)；8.81(s，1H)；9.30(bs，1H)；9.67(bs，1H)；12.09(bs，1H)；

质谱：(M-H)^-401。

实施例33

4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-{[1-(甲磺酰基)吡咯烷-3-基]甲氧基}喹唑啉

采用实施例29中所述类似的方法，使4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-(吡咯烷-3-基甲氧基)喹唑啉盐酸盐(300mg)与甲磺酰氯反应，得到标题产物(200mg，67％)。¹ H NMR光谱：

(DMSO d₆+CD3COOD)1.75-1.89(m，1H)；2.08-2.18(m，1H)；2.77-2.86(m，1H)；2.91(s，3H)；3.12-3.18(m，1H)；3.25-3.43(m，2H)；3.47-3.52(m，1H)；3.94(s，3H)；4.06-4.09(m。2H)；7.15-7.30(m，2H)；7.43-7.53(m，2H)：7.81(s，1H)；8.38(s，1H)；

质谱：(M+H)⁺481。

采用如下实施例31中原料制备所述类似的方法，制备原料4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-(吡咯烷-3-基甲氧基)喹唑啉盐酸盐：

使4-氯-7-甲氧基-6-羟基喹唑啉(2.5g)与1-(叔丁氧基羰基)-3-(羟基甲基)吡咯烷(3.58g)反应，得到4-氯-7-甲氧基-6-{[1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-基]甲氧基}喹唑啉(5.36g，100％)。¹ H NMR光谱：

(DMSO d₆)1.39(s，9H)；1.45-1.79(m，2H)；1.97-2.08(m，1H)；2.65-2.74(m，1H)；2.91-3.17(m，2H)；3.40-3.52(m，1H)；4.01(s，3H)；4.15-4.22(m，2H)；7.42(s，1H)；7.45(s，1H)；8.86(s，1H)；

质谱：(M+H)⁺394

使4-氯-7-甲氧基-6-{[1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-基]甲氧基}喹唑啉(4.5g)与3-氯-2-氟苯胺反应，得到4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-(吡咯烷-3-基甲氧基)喹唑啉盐酸盐(5.45g，100％)；¹ H NMR光谱：

(DMSO d₆)1.71-1.85(m，1H)；2.10-2.22(m，1H)；2.81-2.91(m，1H)；2.97-3.07(m，1H)；3.11-3.22(m，1H)；3.24-3.33(m，1H)；3.35-3.46(m，1H)；4.00(s，3H)；4.28-4.34(m，2H)；7.31-7.37(m，1H)；7.43(s，1H)；7.49-7.54(m，1H)；7.59-7.64(m，1H)；8.60(s，1H)；8.80(s，1H)；9.32(bs，2H)；12.05(bs，1H)；

质谱：(M-H)^-401。

实施例34

4-(3-氯-2-氟苯胺基)-6-[(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基氧基]-7-甲氧基喹唑啉

将4-(3-氯-2-氟苯胺基)-6-[(3R)-吡咯烷-3-基氧基]-7-甲氧基喹唑啉盐酸盐(0.24g，0.56mmol，按实施例29-原料制备中所述制备)溶于甲酸(4ml)中，加入甲醛(37％w/v水溶液)(2ml)。将混合液加热至85℃ 1小时，然后真空下蒸发，与甲苯共沸。将残留物在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。将有机层分离，用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤，蒸发。残留物经柱层析纯化，用二氯甲烷/甲醇(用氨饱和)(94/6)洗脱。合并含有所要求产物的各部分，蒸发，将残留物用异己烷/乙醚研磨，过滤，真空干燥，得到标题产物，为白色固体(0.13g；59％)。¹ H NMR光谱：

(DMSO d₆)1.70-1.9(m，1H)；2.27(s，3H)；2.30-2.50(m，2H)；2.55(m，2H)；2.91-3.00(m，1H)；3.91(s，3H)；4.90-5.10(m，1H)；7.18(s，1H)；7.20-7.35(m，1H)；7.40-7.58(m，2H)；7.64(s，1H)；8.35(s，1H)；9.57(s，1H)；

质谱：(M-H)^-401。

实施例35

4-(3-氯-2-氟苯胺基)-6-[(3S)-1-甲基吡咯烷-3-基氧基]-7-甲氧基喹唑啉

将4-(3-氯-2-氟苯胺基)-6-[(3S)-1-叔丁氧基羰基吡咯烷-3-基氧基]-7-甲氧基喹唑啉(0.30g)溶于甲酸(5ml)中，加入甲醛(37％w/v水溶)(2.5ml)。将混合液加热至85℃1小时，然后真空下蒸发，与甲醇共沸。将残留物在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。将有机层分离，用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤，蒸发。残留物经柱层析纯化，用极性逐渐增加的二氯甲烷/甲醇(用氨饱和)(100/0-94/6)洗脱。合并含有所要求产物的各部分，蒸发，将残留物用乙醚研磨，过滤，真空干燥，得到标题产物，为白色固体(0.133g；35％)。¹ H NMR光谱：

(DMSO-d₆)1.70-1.90(m，1H)，2.28(s，3H)，2.32-2.50(m，2H)，2.55-2.75(m，2H)，2.80-3.00(m，1H)，3.91(s，3H)，4.93-5.10(m，1H)，7.18(s，1H)，7.20-7.35(m，1H)，7.40-7.55(m，2H)，7.65(s，1H)，8.35(s，1H)，9.55(s，1H)；

质谱：(M+H)⁺403。

原料4-(3-氯-2-氟苯胺基)-6-[(3S)-1-叔丁氧基羰基吡咯烷-3-基氧基]-7-甲氧基喹唑啉制备如下：

将4-硝基苯磺酰氯(4.44g)的二氯甲烷(50ml)溶液加入到10℃下搅拌的3-(R)-羟基-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(3.75g)和吡啶(2.5ml)的二氯甲烷(30ml)溶液中，搅拌下将混合物温热至室温。将反应混合液倒入饱和碳酸氢钠溶液中。将有机层分离，用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥。真空蒸发溶液，得到3-(R)-[(4-硝基苯基)磺酰氧基]吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯，为黄色结晶固体(4.37g；59％)。¹ H NMR光谱：

(CDCl₃)1.43(s，9H)，1.80-2.40(m，2H)，3.30-3.65(m，4H)，5.20(bs，1H)，8.10(d，2H)，8.42(d，2H).

室温下，将4-(3-氯-2-氟苯胺基)-6-羟基-7-甲氧基喹唑啉(2.0g；按实施例22中原料的制备中所述制备)、3-(R)-[(4-硝基苯基)磺酰氧基]吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(2.4g)和氟化铯(2.9g)在二甲基甲酰胺(30ml)中的混合物搅拌18小时。将反应混合物真空蒸发，然后在二氯甲烷和水之间分配。过滤该溶液以除去不溶性固体，将二氯甲烷层用水和饱和盐水洗涤，然后吸收至硅胶中。随后经硅胶柱层析纯化产物，用极性逐渐增加的二氯甲烷/甲醇混合液(用氨饱和)(100/0-96/4)洗脱。合并含有所要求产物的各部分，真空蒸发，得到4-(3-氯-2-氟苯胺基)-6-[(3S)-1-叔丁氧基羰基吡咯烷-3-基氧基]-7-甲氧基喹唑啉，为黄色泡沫状物(2.9g，95％)；¹ H NMR光谱：

(DMSO-d₆)1.40(s，9H)，2.00-2.32(m，2H)，3.20-3.55(m，3H)，3.69(dd，1H)，3.92(s，3H)，5.00-5.20(m，1H)，7.20(s，1H)，7.20-7.32(m，1H)，7.40-7.57(m，2H)，7.80(s，1H)，8.37(s，1H)，9.60(s，1H)；

质谱：(M+H)⁺489。

实施例36

4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-{[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲氧基}喹唑啉

采用与实施例34所述类似的方法，使4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-{[(2S)-1-吡咯烷-2-基]甲氧基}喹唑啉盐酸盐(300mg；按实施例31-原料制备中所述制备)与甲醛(2.5ml)反应，得到标题产物(220mg，77％)；¹ H NMR光谱：

(DMSOd₆)1.57-1.76(m，3H)；1.96-2.08(m，1H)；2.24(q，1H)；2.42(s，3H)；2.71(m，1H)；2.97(m，1H)；3.92(s，3H)；3.95-4.09(m，2H)；7.19(s，1H)；7.20-7.30(m，1H)；7.42-7.54(m，2H)；7.81(s，1H)；8.36(s，1H)；9.56(s，1H)；

质谱：(M+H)⁺417。

实施例37

4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-{[1-(甲基吡咯烷)-3-基]甲氧基}喹唑啉

采用与合成实施例34所述类似的方法，使4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-(吡咯烷-3-基甲氧基)喹唑啉盐酸盐(250mg；按实施例33-原料制备中所述制备)与甲醛(2.5ml)反应，得到标题产物(125mg，52％)；¹ H NMR光谱：

(CDCl₃)1.61-1.72(m，1H)；2.08-2.20(m，1H)；2.38(s，3H)；2.47(q，1H)；2.65(m，2H)；2.69-2.77(m，1H)；2.81-2.88(m，1H)；4.01(s，3H)；4.06-4.13(m，2H)；7.05-7.23(m，3H)；7.26(s，1H)；7.45(s，1H)；8.41-8.47(m，1H)；8.68(s，1H)；

质谱：(M+H)⁺415。

实施例38

4-(3-氯-2-氟苯胺基)-6-[(R)-1-乙酰基吡咯烷-3-基氧基]-7-甲氧基喹唑啉

在氮气气氛下，将4-(3-氯-2-氟苯胺基)-6-[(3R)-吡咯烷-3-基氧基]-7-甲氧基喹唑啉(0.22g，0.51mmol；按实施例29-原料制备中所述制备)溶于二氯甲烷(4ml)、吡啶(1ml)和二异丙基乙胺(0.17ml)的混合液中。加入乙酸酐(0.1ml，1.0mmol)，室温下将混合液搅拌3小时。然后将混合液在饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯之间分配。将有机层分离，用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤，蒸发。残留物经柱层析纯化，用二氯甲烷/甲醇(用氨饱和)(96/4)洗脱。蒸发含有所要求产物的各部分，用乙醚研磨。过滤固体，真空干燥，得到标题产物，为白色固体(0.12g；55％)。¹ H NMR光谱：

(DMSO d₆)1.95-1.98(m，3H)；2.14-2.40(m，2H)；3.53-3.70(m，3H)；3.91(m，4H)；5.12-5.21(m，1H)；7.15-7.30(m，2H)；7.4-7.60(m，2H)；7.70-7.90(m，1H)；8.36-8.37(d，1H)；9.60-9.62(m，1H)；

质谱：(M+H)⁺431。

实施例39

6-{[(2S)-1-乙酰基吡咯烷-2-基]甲氧基}-4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉

采用与实施例38所述类似的方法，使4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-[(2S)-吡咯烷-2-基甲氧基]喹唑啉盐酸盐(300mg；按实施例31中所述制备)与乙酸酐反应，得到标题产物(280mg，92％)；¹ H NMR光谱：

(DMSO d₆)1.89-2.05(m，6H)；2.15(m，1H)；3.43-3.56(m，2H)；3.93(s，3H)；4.00-4.11(m，1H)；4.17-4.21(m，1H)；4.32-4.42(m，1H)；7.19-7.29(m，2H)；7.41-7.54(m，2H)；7.79-7.82(m，1H)；8.36-8.37(m，1H)；9.52-9.55(m，1H)；

质谱：(M+H)⁺445。

实施例40

6-{[(2R)-1-乙酰基吡咯烷-2-基]甲氧基}-4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉

采用与实施例38所述类似的方法，使4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-[(2R)-吡咯烷-2-基甲氧基]喹唑啉盐酸盐(300mg；按实施例32-原料制备中所述制备)与乙酸酐反应，得到标题产物(203mg，66％)；¹ H NMR光谱：

(DMSO d₆)1.89-2.05(m，6H)；2.11-2.21(m，1H)；3.43-3.56(m，2H)；3.94(s，3H)；4.00-4.11(m，1H)；4.17-4.21(m，1H)；430-4.37(m，1H)；7.19-7.29(m，2H)；7.42-7.53(m，2H)；7.79-7.82(m，1H)；8.37(s，1H)；9.54-9.57(m，1H)；

质谱：(M+H)⁺445。

实施例41

6-[(1-乙酰基吡咯烷-3-基)甲氧基]-4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉

采用与实施例38所述类似的方法，使4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-(吡咯烷-3-基甲氧基)喹唑啉盐酸盐(300mg；按实施例33-原料制备中所述制备)与乙酸酐反应，得到标题产物(194mg，63％)；¹ H NMR光谱：

(DMSO d₆+CD3COOD)1.71-1.90(m，1H)；1.93-1.94(m，3H)；2.00-2.20(m，1H)；2.66-2.86(m，1H)；3.18-3.31(m，1H)；3.43-3.72(m，3H)；3.93(m，3H)；4.04-4.18(m，2H)；7.15-7.32(m，2H)；7.42-7.53(m，2H)；7.78-7.80(m，1H)；8.35-8.37(m，1H)；

质谱：(M+H)⁺445。

实施例42

4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-[(3S)-1-(N，N-二甲基氨磺酰基)吡咯烷-3-基氧基]喹唑啉

在氮气气氛下，将4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-[(3S)-吡咯烷-3-基氧基]喹唑啉盐酸盐(0.21g，0.49mmol；按实施例30-原料制备中所述制备)溶于二氯甲烷(4ml)、吡啶(1ml)和二异丙基乙胺(0.17ml)的混合液中。向该搅拌的溶液中加入二甲基磺酰氯(0.08ml，0.75mmol)。室温下搅拌过夜后，将反应混合液在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。将有机层用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤，蒸发。残留物经柱层析纯化，用二氯甲烷/甲醇(用氨饱和)(98/2)洗脱。合并含有所要求产物的各部分，真空蒸发，将残留的胶状物用乙醚研磨，蒸发得到标题产物，为干燥泡沫状物(0.13g；53％)。¹ H NMR光谱：(DMSO d₆)2.16-2.21(m，1H)；2.25-2.38(m，1H)；2.76(s，6H)；3.41-3.50(m，3H)；3.71(dd，1H)；3.93(m，3H)；5.18(m，1H)；7.15-7.35(m，2H)；7.44-7.55(m，2H)；7.78(s，1H)；8.37(s，1H)；9.59(s，1H)；

质谱：(M+H)⁺496。

实施例43

4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-{[(2S)-1-(吗啉代乙酰基)吡咯烷-2-基]甲氧基}喹唑啉

将4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-{[(2S)-1-(氯乙酰基)吡咯烷-2-基]甲氧基}喹唑啉(0.45g，0.94mmol)溶于吗啉(7.5ml)中，然后在碘化钾(10mg)存在下，在室温下搅拌过夜。蒸发溶剂，残留物经柱层析纯化，用二氯甲烷/甲醇(用氨饱和)(98/2)洗脱。合并含有所要求产物的各部分，真空蒸发，得到标题产物，为泡沫状物(0.22g；44％)。¹ H NMR光谱：

(CDCl3)1.91-2.01(m，1H)；2.6-2.14(m，2H)；2.19-2.27(m，1H)；2.48-2.53(m，2H)；2.62-2.68(m，2H)；3.18(q，2H)；3.41-3.52(m，1H)；3.56-3.72(m，5H)；4.01-4.08(m，4H)；4.53(d，1H)；4.72(t，1H)；7.11-7.28(m，3H)；7.96(m，1H)；8.36(s，1H)；8.60(s，1H)；8.63(s，1H)；

质谱：(M-H)^-528。

原料4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-{[(2S)-1-(氯乙酰基)吡咯烷-2-基]甲氧基}喹唑啉制备如下：

在氮气气氛下，将4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-[(2S)-吡咯烷-2-基甲氧基]喹唑啉盐酸盐(1.1g，2.5mmol；按实施例31-原料制备中所述制备)溶于二氯甲烷(20ml)和二异丙基乙胺(1.0ml)的混合液中。将该溶液在冰/水浴中冷却至4℃，加入氯代乙酰氯(0.21ml，2.63mmol)。将反应混合液在冷却下搅拌2小时，然后在二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。将有机层分离，用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤，蒸发，得到4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-{[(2S)-1-(氯乙酰基)吡咯烷-2-基]甲氧基}喹唑啉(1.14g；94.9％)。质谱：(M+H)⁺479。

实施例44

将4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-[(2S)-吡咯烷-2-基甲氧基]喹唑啉盐酸盐(0.25g，0.57mmol；按实施例31-原料制备中所述制备)溶于二氯甲烷(5ml)和二异丙基乙胺(0.3ml)的混合液中。将该溶液在冰/水浴中冷却至4℃，加入乙酰氧基乙酰氯(0.064ml，0.6mmol)。将反应混合液在冷却下搅拌2小时，然后在二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。将有机层分离，用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤，蒸发。将残留物溶于含有无水粉末碳酸钾(0.2g)的甲醇(5ml)中。搅拌过夜后，蒸发溶剂，残留物经柱层析纯化，用二氯甲烷/异丙醇(96/4)(含0.5％三乙胺)洗脱。将含有所要求产物的各部分蒸发，将残留物用乙醚研磨，得到标题产物，为白色固体(0.1g；38％)。¹ H NMR光谱：

(CDCl₃)1.95-2.29(m，4H)；3.29(m，1H)；3.46(m，2H)；4.03(s，3H)；4.07-4.18(m，3H)；4.55(d，1H)；4.69(t，1H)；7.13-7.16(m，2H)；7.26(s，1H)；8.26(m，1H)；8.35(s，1H)；8.48(s，1H)；8.66(s，1H)；

质谱：(M+H)⁺461。

实施例45

4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-(哌啶-3-基氧基)喹唑啉

将HCl(4.63ml，4M二氯甲烷溶液)加入到4-氯-7-甲氧基-6-[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-3-基氧基]喹唑啉(2.47g)和3-氯-2-氟苯胺(1.01g)的乙腈(40ml)混合液中。将混合液加热回流1小时，冷却，收集沉淀，得到为二盐酸盐的标题产物，为白色固体(2.51g；91％)。¹ H NMR光谱：

(DMSO d₆)1.9(m，2H)；2.0(m，1H)；2.2(m，1H)；3.0(m，1H)；3.2(m，2H)；3.5(m，1H)；4.0(s，3H)；5.0(m，1H)；7.4(m，1H)；7.5(m，1H)；7.6(s，1H)；7.6(m，1H)；8.8(s，1H)；8.9(s，1H)；9.2(br s，2H)；12.3(br s，1H)；

质谱：(M+H)403。

原料4-氯-7-甲氧基-6-[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-3-基氧基]喹唑啉制备如下：

将偶氮二甲酸二乙酯(9.41ml，40％甲苯溶液)加入到4-氯-6-羟基-7-甲氧基喹唑啉(2.90g；按实施例16-原料制备中所述制备)、三乙胺(5.43g)和叔丁氧基羰基-3-羟基哌啶(4.15g)的二氯甲烷(75ml)混合液中。将得到的溶液加热至40℃6小时，然后在室温下放置过夜。经快速柱层析纯化，采用异己烷(79％)、丙酮(20％)和三乙胺(1％)洗脱，得到4-氯-7-甲氧基-6-[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-3-基氧基]喹唑啉，为白色固体(2.47g，53％)；¹ H NMR光谱：

(CDCl₃)1.5(m，9H)；1.6(m，1H)；1.9(m，2H)；2.1(m，1H)；3.5(m，1H)；3.6(m，1H)；4.0(s，3H)；4.2-3.9(m，2H)；4.5(m，1H)；7.3(s，1H)；7.4(s，1H)；8.9(s，1H)；

质谱：(M+H)394。

实施例46

4-(3-氯-2-氟苯胺基)-6-[(2S，4R)-2-(N，N-二甲基氨基甲酰基)-1-甲基吡咯烷-4-基氧基]-7-甲氧基喹唑啉和

4-(3-氯-2-氟苯胺基)-6-[(2R，4R)-2-(N，N-二甲基氨基甲酰基)-1-甲基吡咯烷-4-基氧基]-7-甲氧基喹唑啉

将六氟磷酸O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓(HATU)(192mg，0.5mmol)加入到搅拌的4-(3-氯-2-氟苯胺基)-6-[(2RS，4R)-1-甲基-2-羧基吡咯烷-4-基氧基]-7-甲氧基喹唑啉(150mg，0.336mmol)、二甲胺盐酸盐(41mg，0.5mmol)和二异丙基乙胺(175μl，1.0mmol)的DMF(5ml)溶液中。18小时后，将反应混合物蒸发至干。将残留物溶于二氯甲烷(50ml)中，用水(50ml)洗涤，干燥(MgSO₄)，过滤，浓缩至橙色胶状物。然后经硅胶快速层析纯化，用极性逐渐增加的二氯甲烷/甲醇(100/0-90/10)混合液洗脱，得到下列非对映体。

将先洗脱的产物部分合并，蒸发得到无色胶状物，用乙醚研磨，得到4-(3-氯-2-氟苯胺基)-6-[(2S，4R)-2-(N，N-二甲基氨基甲酰基)-1-甲基吡咯烷-4-基氧基]-7-甲氧基喹唑啉，为白色粉末(56.1mg)。¹ H NMR光谱：(苯-d₆)

2.10(s，3H)，2.1-2.28(m，1H)，2.28-2.45(m，6H)，2.65-2.80(m，1H)，2.80-2.90(m，1H)，3.20(t，1H)，3.45(s，3H)，3.60-3.75(m，1H)，5.70-5.80(m，1H)，6.65-6.75(m，1H)，6.85-7.00(m，1H)，7.55(s，1H)，7.93(t，1H)，8.05(s，1H)，8.93(s，1H)，9.08(s，1H)；

质谱：(M+H)⁺474。

将第二次洗脱的产物部分合并，蒸发得到4-(3-氯-2-氟苯胺基)-6-[(2R，4R)-2-(N，N-二甲基氨基甲酰基)-1-甲基吡咯烷-4-基氧基]-7-甲氧基喹唑啉，为白色泡沫状物(37.8mg)。¹ H NMR光谱：(苯-d₆+DMSO-d₆+乙酸-d₄)

2.10-2.25(m，1H)，2.60(s，3H)，2.68(s，3H)，2.83(s，3H)，3.40-3.60(m，1H)，3.83(s，3H)，3.90(dd，1H)，4.03(d，1H)，4.90-5.05(m，1H)，5.40-5.55(m，1H)，6.89(t，1H)，7.10(t，1H)，7.65(t，1H)，7.92(s，1H)，7.95(s，1H)，8.80(s，1H)；

质谱：(M+H)⁺474。

原料4-(3-氯-2-氟苯胺基)-6-[(2RS，4R)-1-甲基-2-羧基吡咯烷-4-基氧基]-7-甲氧基喹唑啉制备如下：

将4-硝基苯磺酰氯(1.89g)加入到搅拌的(2S，4S)-4-羟基吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁基酯2-甲酯(2.0g)和吡啶(1.29g)的二氯甲烷(30ml)溶液中，在氮气氛、4℃下，搅拌16小时。将反应混合物用柠檬酸(1.0M)、饱和碳酸氢钠洗涤，经硫酸镁干燥。然后产物经硅胶柱层析纯化，用极性逐渐增加的二氯甲烷/甲醇(100/0-92/8)洗脱。合并含有所要求产物的各部分，真空蒸发，得到(2S，4S)-4-[(4-硝基苯基)磺酰氧基]吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁基酯2-甲酯，为黄色胶状物(0.89g)；¹ H NMR光谱：

(DMSO d₆)1.31-1.42(m，9H)，2.12-2.21(m，1H)，2.53-2.67(m，1H)，3.40-3.50(m，1H)，3.58-3.69(m，4H)，4.36(m，1H)，5.25(m，1H)，8.14(d，2H)，8,46(d，2H).

将二甲基甲酰胺(15ml)加入到4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-羟基喹唑啉(0.66g；按实施例22中原料的制备中所述制备)、(2S，4S)-4-[(4-硝基苯基)磺酰氧基]吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁基酯2-甲酯(0.889g)和氟化铯(0.941g)中。然后于室温下，将反应混合物搅拌16小时。将反应混合物真空蒸发，将残留物在乙酸乙酯和水之间分配。将有机物用水和饱和盐水洗涤，经MgSO₄干燥。然后经柱层析纯化产物，用极性逐渐增加的二氯甲烷/甲醇(100/0-95/5)洗脱。合并含有所要求产物的各部分，真空蒸发，得到4-(3-氯-2-氟苯胺基)-6-[(2S，4R)-1-(叔丁氧基羰基)-2-(甲氧基羰基)吡咯烷-4-基氧基]-7-甲氧基喹唑啉，为无色胶状物(0.36g)；质谱：(M+H)⁺547。

使4-(3-氯-2-氟苯胺基)-6-[(2S，4R)-1-(叔丁氧基羰基)-2-(甲氧基羰基)吡咯烷-4-基氧基]-7-甲氧基喹唑啉(480mg，0.88mmol)的甲酸(50ml)溶液与多聚甲醛(29mg，0.97mmol)反应，将得到的混合物在85℃下加热6小时。将反应混合液蒸发，将残留物在饱和碳酸氢钠水溶液(50ml)和乙酸乙酯(100ml)之间分配。有机层经MgSO₄干燥，过滤，蒸发。残留物经硅胶快速层析纯化，用极性逐渐增加的二氯甲烷/甲醇(100/0-90/10)混合物洗脱。合并含有所要求产物的各部分，蒸发，得到4-(3-氯-2-氟苯胺基)-6-[(2RS，4R)-1-甲基-2-(甲氧基羰基)吡咯烷-4-基氧基]-7-甲氧基喹唑啉，为白色泡沫状物(265mg)；质谱：(M+H)⁺461。

将2M氢氧化钠(1ml，2mmol)加入到搅拌的4-(3-氯-2-氟苯胺基)-6-[(2RS，4R)-1-甲基-2-(甲氧基羰基)吡咯烷-4-基氧基]-7-甲氧基喹唑啉(250mg，0.54mmol)的甲醇(5ml)溶液中，于室温下，将混合物搅拌18小时。将反应混合物蒸发，将残留物再溶于水(50ml)中。然后用乙酸乙酯(25ml)洗涤，将水层蒸发至干，与甲苯共沸。将残留物与二氯甲烷/甲醇(9/1)(25ml)研磨，过滤，蒸发液体得到4-(3-氯-2-氟苯胺基)-6-[(2RS，4R)-1-甲基-2-羧基吡咯烷-4-基氧基]-7-甲氧基喹唑啉，为白色泡沫状物(155mg)；质谱：(M+H)⁺447。

实施例47

4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-[(2RS，4R)-1-甲基-2-(吗啉代羰基)吡咯烷-4-基氧基]喹唑啉

在80℃下，将4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-[(2S，4R)-1-(叔丁氧基羰基)-2-(吗啉代羰基)吡咯烷-4-基氧基]喹唑啉(0.3g)、甲酸(3.0ml)和多聚甲醛(0.047mg)的溶液搅拌8小时。将反应物冷却，真空浓缩，然后吸收到硅胶中。将产物用极性逐渐增加的二氯甲烷/甲醇(100/0-90/10)洗脱。合并含有所要求产物的各部分，真空蒸发。然后将产物在反相Hi-Chrom HIRPB柱上经制备型HPLC再纯化。将产物用极性逐渐降低的乙腈/水(0.1％三氟乙酸)(20/80-50/50)的混合液洗脱。合并含有所要求产物的各部分，真空蒸发，将残留物溶于二氯甲烷/甲醇(用氨饱和)中，然后吸收到硅胶中。将产物用极性逐渐增加的二氯甲烷/甲醇(用氨饱和)的混合液(100/0-90/10)洗脱。合并含有所要求产物的各部分，真空蒸发，得到标题产物，为无色泡沫状物(0.058g)；¹ H NMR光谱：

(DMSO d₆)2.10-2.18(m，1H)，2.31(s，3H)，2.53-2.60(m，1H)，3.44-3.67(m，10H)，3.72(t，1H)，3.92(s，3H)，5.10(m，1H)，7.21(s，1H)，7.28(t，1H)，7.467.56(m，2H)，7.71(s，1H)，8.36(s，1H)，9.64(s，1H)；

质谱：(M+H)⁺516。

原料4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-[(2S，4R)-1-(叔丁氧基羰基)-2-(吗啉代羰基)吡咯烷-4-基氧基]喹唑啉制备如下：

将氢氧化钠水溶液(2M，1.0ml)加入到搅拌的4-(3-氯-2-氟苯胺基)-6-[(2S，4R)-1-(叔丁氧基羰基)-2-(甲氧基羰基)吡咯烷-4-基氧基]-7-甲氧基喹唑啉(按实施例46中原料的制备中所述制备)的甲醇(8ml)和THF(3ml)溶液中，于室温下，将反应混合物搅拌16小时。然后将反应混合物真空浓缩，将残留物溶于水中，通过加入盐酸(2N)调节至pH6。将产物用乙酸乙酯/正丙醇提取，将有机层用盐水洗涤，经MgSO₄干燥，真空除去溶剂，得到白色粉末状固体的4-(3-氯-2-氟苯胺基)-6-[(2S，4R)-1-(叔丁氧基羰基)-2-羧基吡咯烷-4-基氧基]-7-甲氧基喹唑啉(0.42g)；质谱：(M+H)⁺532.98。

将HATU(214mg)加入到搅拌的4-(3-氯-2-氟苯胺基)-6-[(2S，4R)-1-(叔丁氧基羰基)-2-羧基吡咯烷-4-基氧基]-7-甲氧基喹唑啉(215mg)、吗啉(50mg)和二异丙基乙胺(200μl)的DMA(5ml)溶液中。室温下搅拌18小时后，将反应混合物蒸发至干。将残留物溶于二氯甲烷(50ml)中，用水(50ml)、盐水(50ml)洗涤，干燥(MgSO₄)，过滤，真空蒸发溶剂，得到4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-[(2S，4R)-1-(叔丁氧基羰基)-2-(吗啉代羰基)吡咯烷-4-基氧基]喹唑啉，为浅黄色胶状物(300mg)。残留物不经进一步纯化使用；质谱：(M+H)⁺602.08。

实施例48

4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-[1-(吡咯烷-1-基乙酰基)哌啶-3-基氧基]喹唑啉

将氯代乙酰氯(89μl)加入到冷却至0℃的4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-(哌啶-3-基氧基)喹唑啉二盐酸盐(469mg；按实施例45中所述制备)和二异丙基乙胺(700μl)的二氯甲烷(15ml)溶液中。于室温下，将混合物搅拌2小时，得到6-[1-(氯乙酰基)哌啶-3-基氧基]-4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉；质谱：(M+H)⁺479。

然后加入吡咯烷(0.5ml)，将该溶液再搅拌1小时，经快速层析纯化，采用二氯甲烷/甲醇(含氨7N)(97/3)洗脱。合并含有所要求产物的部分，真空蒸发得到标题化合物，为无色泡沫状物(0.327g)；¹ H NMR光谱：(DMSO d₆，100℃)

1.50-1.72(m，5H)，1.83-1.95(m，2H)，2.08-2.18(m，1H)，2.40-2.58(m，4H)，3.18(d，1H)，3.37(d，1H)，3.48-3.56(m，1H)，3.58-3.64(m，1H)，3.68-3.77(m，1H)，3.89-3.93(m，1H)，3.95(s，3H)，4.51-4.59(m，1H)，7.23-7.31(m，2H)，7.40-7.48(m，1H)，7.57-7.64(m，1H)，7.90(s，1H)，8.41(s，1H)，9.25(br s，1H)；

质谱：(M+H)⁺514。

实施例49

4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-[(3S)-哌啶-3-基氧基]喹唑啉

将HCl(1.0ml，4M二氧六环溶液)加入到溶于乙腈(25ml)中的4-氯-7-甲氧基-6-[(3S)-1-(叔丁氧基羰基)哌啶-3-基氧基]喹唑啉(0.786g)和3-氯-2-氟苯胺(0.304g)中。将混合液加热至60℃2小时，冷却，收集沉淀，得到4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-[(3S)-哌啶-3-基氧基]喹唑啉盐酸盐，为白色固体(0.577g，66％)；¹ H NMR光谱：(DMSOd₆)1.70-1.95(m，2H)，1.95-2.10(m，1H)；2.10-2.25(m，1H)，2.95-3.10(m，1H)，3.10-3.30(m，2H)，3.45-3.65(m，1H)；4.03(s，3H)；4.95-5.10(m，1H)；7.30-7.45(m，1H)；7.45-7.60(m，2H)；7.60-7.73(m，1H)，8.85(s，1H)；8.90(s，1H)；9.15(bs，2H)；12.3(bs，1H)；

质谱：(M+H)403。

原料4-氯-7-甲氧基-6-[(3S)-1-(叔丁氧基羰基)哌啶-3-基氧基]喹唑啉如下制备：

将偶氮二甲酸二乙酯(2.76ml，40％甲苯溶液)加入到4-氯-6-羟基-7-甲氧基喹唑啉(0.89g；按实施例16中所述制备)、三苯膦(1.66g)和(3R)-1-(叔丁氧基羰基)-3-羟基哌啶(CAS登记号143900-43-0)(1.28g)的二氯甲烷(25ml)溶液中。于室温下，将得到的溶液搅拌过夜。经快速柱层析纯化，采用极性逐渐增加的乙腈/异己烷/三乙胺(79/20/1至64/35/1)的混合液洗脱，得到4-氯-7-甲氧基-6-[(3S)-1-(叔丁氧基羰基)哌啶-3-基氧基]喹唑啉，为白色固体(0.794g，48％)；质谱：(M+H)⁺394。

实施例50

4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-[(3S)-1-(吡咯烷-1-基乙酰基)哌啶-3-基氧基]喹唑啉

将氯代乙酰氯(66μl)加入到冷却至0℃的4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-[(3S)-哌啶-3-基氧基]喹唑啉盐酸盐(350mg；按实施例49中所述制备)和二异丙基乙胺(522μl)的二氯甲烷(10ml)溶液中，于室温下搅拌混合物30分钟。加入吡咯烷(0.37ml)，将该溶液搅拌1小时，然后经快速柱层析纯化，采用二氯甲烷/甲醇(含氨7N)(97/3)洗脱。合并含有所要求产物的部分，蒸发得到泡沫状物。将该泡沫状物溶于二氯甲烷(5ml)中，通过加入异己烷(50ml)结晶，得到标题产物(0.206g)；¹ H NMR光谱：

(DMSO d₆，100℃)1.50-1.72(m，5H)，1.83-1.95(m，2H)，2.08-2.18(m，1H)，2.40-2.58(m，4H)，3.18(d，1H)，3.37(d，1H)，3.48-3.56(m，1H)，3.58-3.64(m，1H)，3.68-3.77(m，1H)，3.89-3.93(m，1H)，3.95(s，3H)，4.51-4.59(m，1H)，7.23-7.31(m，2H)，7.40-7.48(m，1H)，7.57-7.64(m，1H)，7.90(s，1H)，8.41(br s，1H)，9.25(br s，1H)；

质谱：(M+H)⁺514。

实施例51

4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-{[(2S)-1-(N-甲氨基乙酰基)吡咯烷-2-基]甲氧基}喹唑啉

采用与合成实施例43所述类似的方法，使4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-{[(2S)-1-(氯乙酰基)吡咯烷-2-基]甲氧基}喹唑啉(0.28g；按实施例43原料制备中所述制备)与33％甲胺的乙醇溶液(5ml)反应，得到标题产物，为泡沫状物(0.131g，47％)；¹ H NMR光谱：

(CDCl₃)1.91-2.22(m，4H)，2.22(s，3H)，2.7-2.90(m，1H)，3.28-3.40(m，2H)，3.44-3.54(m，2H)，3.97-4.09(m，4H)，4.47-4.51(d，1H)，4.60-4.66(t，1H)，7.06-7.20(m，2H)，7.24(s，1H)，8.07-8.13(m，1H)，8.57-8.70(m，3H)；

质谱：(M-H)^-472。

实施例52

4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-{[(2S)-1-(N，N-二甲氨基乙酰基)吡咯烷-2-基]甲氧基}喹唑啉

采用与合成实施例43所述类似的方法，使4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-{[(2S)-1-(氯乙酰基)吡咯烷-2-基]甲氧基}喹唑啉(0.28g)与33％二甲胺的乙醇溶液(5ml)反应，得到标题产物，为泡沫状物(0.165g，58％)；¹ H NMR光谱：

(CDCl₃)1.91-2.01(m，1H)，2.04-2.11(m，2H)，2.14-2.22(m，1H)，2.33(s，6H)，3.02-3.22(dd，2H)，3.40-3.50(m，1H)，3.59-3.66(m，1H)，4.02(s，3H)，4.05-4.09(m，1H)，4.51-4.55(d，1H)，4.66-4.72(m，1H)，7.09-7.21(m，2H)，7.23(s，1H)，8.00-8.06(m，1H)，8.47(bs，1H)，8.62(s，1H)，8.68(s，1H)；

质谱：(M-H)^-486。

实施例53

4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-{[(2S)-1-(吡咯烷-1-基乙酰基)吡咯烷-2-基]甲氧基}喹唑啉

采用与合成实施例43所述类似的方法，使4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-{[(2S)-1-(氯乙酰基)吡咯烷-2-基]甲氧基}喹唑啉(0.28g)与吡咯烷(2.5ml)反应，得到标题产物，为泡沫状物(0.151g，50％)；¹ H NMR光谱：

(CDCl₃)1.68-1.75(m，4H)，1.90-2.01(m，1H)，2.04-2.14(m，2H)，2.15-2.23(m，1H)，2.51-2.61(m，2H)，2.66-2.74(m，2H)，3.15-3.21(d，1H)，3.38-3.48(m，2H)，3.55-3.62(m，1H)，4.00-4.08(m，4H)，4.52-4.55(d，1H)，4.68-4.74(t，1H)，7.06-7.27(m，3H)，7.90-7.96(m，1H)，8.43(s，1H)，8.60(s，1H)，8.69(s，1H)；

质谱：(M-H)^-512。

实施例54

4-(3-氯-2-氟苯胺基)-6-{[(2S)-1-(3，4-亚甲二氧基吡咯烷-1-基乙酰基)吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-甲氧基喹唑啉

将3，4-亚甲基二氧基吡咯烷盐酸盐(87mg)加入到搅拌的4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-{[(2S)-1-(氯乙酰基)吡咯烷-2-基]甲氧基}喹唑啉(0.25g；按实施例43中所述制备)和二异丙基乙胺(0.2ml)的乙腈(10ml)溶液中，将混合物加热回流2小时。将反应混合物在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。将有机层用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤，蒸发。残留物经柱层析纯化，用极性逐渐增加的二氯甲烷/异丙醇/三乙胺(97/2/1至95/4/1)洗脱。真空蒸发含有所要求产物的部分，得到标题产物，为黄色固体(0.203g，70％)；¹ H NMR光谱：

(CDCl₃)1.92-2.22(m，4H)，2.54-2.61(m，2H)，3.05-3.15(m，2H)，3.26-3.38(q，2H)，3.42-3.47(m，1H)，3.58-3.65(m，1H)，4.00-4.10(m，4H)，4.47-4.55(m，3H)，4.65-4.72(m，1H)，4.84(s，1H)，5.02(s，1H)，7.11-7.22(m，2H)，7.24(s，1H)，7.96-8.02(m，1H)，8.38(s，1H)，8.61(s，1H)，8.63(s，1H)；

质谱：(M+H)⁺558。

原料3，4-亚甲基二氧基吡咯烷盐酸盐的制备如下：

将二碳酸二叔丁基酯(Boc₂O，78.95g)的乙酸乙酯(125ml)溶液滴加到搅拌的、已冷却至0℃的3-吡咯啉(25g；65％纯度，含有吡咯烷)和乙酸乙酯(125ml)的混合液中。滴加过程中，保持反应温度在5-10℃之间。将得到的反应混合物温热至室温过夜。将反应混合液顺次用水、0.1N盐酸水溶液、水、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，经硫酸镁干燥并蒸发。得到为无色油状物(62g)的2∶1的3-吡咯啉-1-甲酸叔丁基酯[ NMR：(CDCl₃)1.45(s，9H)，4.1(d，4H)，6.75(m，2H)]和吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯[ NMR：(CDCl₃)1.5(s，9H)，1.8(br s，4H)，3.3(br s，4H)]的混合物。

将以上得到的混合物的丙酮(500ml)溶液滴加到 N-甲基吗啉- N-氧化物(28.45g)、四氧化锇(1g)和水(500ml)的混合液中，期间保持反应温度低于25℃。然后在室温下，将反应混合物搅拌5小时。蒸发溶剂，将残留物在乙酸乙酯和水之间分配。将有机相用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，蒸发。残留物经硅胶柱层析纯化，用极性逐渐增加的石油醚(b.p.40-60℃)和乙酸乙酯混合液作为洗脱剂，再经硅胶柱层析纯化，用极性逐渐增加的二氯甲烷和甲醇混合液作为洗脱剂。得到3，4-二羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯，为油状物(34.6g)； NMR光谱：(CDCl₃)1.45(s，9H)，2.65(m，2H)，3.35(m，2H)，3.6(m，2H)，4.25(m，2H)。

将3，4-二羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(34.6g)的DMF(400ml)溶液冷却至0-5℃，分次加入氢化钠(60％的矿物油分散液，0.375mol)。在5℃下，将反应混合物搅拌1小时。加入二溴甲烷(15.6ml)，在5℃下，将反应混合物搅拌30分钟。将反应混合物温热至室温并搅拌16小时。蒸发DMF，将残留物在乙酸乙酯和水之间分配。将有机相用水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，蒸发。残留物经硅胶柱层析纯化，用极性逐渐增加的石油醚(b.p.40-60℃)和乙酸乙酯作为洗脱剂。得到3，4-亚甲基二氧基吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯，为无色油状物(19.77g)； NMR光谱：(CDCl₃)1.45(s，9H)，3.35(m，2H)，3.75(br s，2H)，4.65(m，2H)，4.9(s，1H)，5.1(s，1H)。

将冷却的5M氯化氢的异丙醇(150ml)溶液加入到冰浴冷却的3，4-亚甲基二氧基吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(19.7g)的二氯甲烷(500ml)溶液中。将反应混合物温热至室温并搅拌4小时。蒸发溶剂，将残留物在乙醚中研磨。过滤收集沉淀，用乙醚洗涤，干燥。得到3，4-亚甲基二氧基吡咯烷盐酸盐，为米色固体(13.18g)； NMR光谱：(DMSOd₆)3.15(m，2H)，3.35(m，2H)，4.65(s，1H)，4.8(m，2H)，5.1(s，1H)。

实施例55

4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-{[(2S)-1-(1-甲基哌嗪-4-基乙酰基)吡咯烷-2-基]甲氧基}喹唑啉

采用与实施例43所述类似的方法，使4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-{[(2S)-1-(氯乙酰基)吡咯烷-2-基]甲氧基}喹唑啉(0.14g)与1-甲基哌嗪(5ml)反应，得到标题产物，为白色泡沫状物(0.122g)；¹ H NMR光谱：

(CDCl3)1.91-2.01(m，1H)，2.04-2.12(m，2H)，2.17-2.23(m，1H)，2.25(s，3H)，2.34-2.45(m，3H)，2.49-2.59(m，2H)，2.62-2.72(m，2H)，3.08-3.26(q，2H)，3.40-3.51(m，2H)，3.54-3.61(m，1H)，4.00-4.08(m，4H)，4.50-4.56(m，1H)，4.67-4.74(m，1H)，7.10-7.24(m，2H)，7.23(s，1H)，7.91-7.97(m，1H)，8.38(s，1H)，8.60(s，1H)，8.66(s，1H)；

质谱：(M-H)^-541。

实施例56

4-(3-氯-2-氟苯胺基)-6-[(3R)-1-(羟基乙酰基)吡咯烷-3-基氧基]-7-甲氧基喹唑啉

将4-(3-氯-2-氟苯胺基)-6-[(3R)-吡咯烷-3-基氧基]-7-甲氧基喹唑啉盐酸盐(0.25g；按实施例29中所述制备)溶于二氯甲烷(10ml)和二异丙基乙胺(0.3ml)的混合液中。将该溶液在冰浴中冷却至4℃，加入乙酰氧基乙酰氯(0.069ml)。将反应混合液冷却下搅拌2小时，然后分配于二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液之间。分离有机层，用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤，蒸发。将残留物溶于7M醇制氨(10ml)中，将得到的溶液搅拌过夜。蒸发溶剂，残留物经柱层析纯化，用极性逐渐增加的二氯甲烷/甲醇(用氨饱和)(98/2至92/8)混合液洗脱。蒸发含有所要求产物的各部分，将残留物用乙醚研磨，得到标题产物，为浅黄色固体(0.161g，61％)；¹ H NMR光谱：

(DMSO-d₆ @393K，500MHz)2.10-2.40(m，2H)，3.50-3.70(m，3H)，3.70-3.85(m，1H)，3.95(s，3H)，4.05(s，2H)，5.15(s，1H)，7.15-7.30(m，2H)，7.30-7.45(m，1H)，7.50-7.70(m，1H)，7.85(s，1H)，8.40(s，1H)，9.20(bs，1H)；

质谱：(M+H)⁺447。

实施例57

6-[(3S)-1-乙酰基哌啶-3-基氧基]-4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉

将乙酸酐(42μl)的二氯甲烷(5ml)溶液滴加到搅拌的、0℃下的4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-[(3S)-哌啶-3-基氧基]喹唑啉盐酸盐(0.175g，0.4mmol；按实施例49中所述制备)和二异丙基乙胺(208μl)的二氯甲烷(20ml)溶液中，将混合物搅拌2小时，然后温热至室温。将反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，干燥(MgSO₄)，过滤，蒸发得到白色泡沫状物。将其经柱层析纯化，用极性逐渐增加的二氯甲烷/甲醇(100/0至95/5)混合液洗脱。合并含有所要求产物的各部分，真空蒸发，得到标题产物，为无色泡沫状物(0.117g，66％)；¹ H NMR光谱：(DMSO d₆，@373K)

1.40-1.65(m，1H)，1.70-1.94(m，2H)，2.00(s，3H)，1.95-2.20(m，1H)，3.20-3.70(m，3H)，3.70-4.10(m，1H)，3.95(s，3H)，4.40-4.70(m，1H)，7.15-7.33(m，2H)，7.33-7.50(m，1H)，7.50-7.70(m，1H)，7.90(s，1H)，8.40(s，1H)，9.25(s，1H)；

质谱：(M+H)⁺445。

实施例58

将甲磺酰氯(34μl))的二氯甲烷(5ml)溶液滴加到搅拌的、0℃下的4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-[(3S)-哌啶-3-基氧基]喹唑啉盐酸盐(175mg；按实施例49中所述制备)和二异丙基乙胺(208μl)的二氯甲烷(20ml)溶液中。将反应混合物搅拌2小时至室温。将反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，干燥(MgSO₄)，过滤，蒸发得到泡沫状物。将其经柱层析纯化，用极性逐渐增加的二氯甲烷/甲醇混合液(100/0至97/3)洗脱。合并含有所要求产物的各部分，真空蒸发，得到标题产物，为白色泡沫状物(0.164g，85％)；¹ H NMR光谱：

(DMSO d₆)1.5-1.67(m，1H)，1.67-1.83(m，1H)，1.83-1.95(m，1H)，1.95-2.12(m，1H)，2.95(s，3H)，3.1-3.23(m，1H)，3.23-3.45(m，2H+H₂O)，3.5-3.65(m，1H)，3.95(s，3H)，4.70(m，1H)，7.18-7.35(m，2H)，7.40-7.60(m，2H)，7.90(s，1H)，8.38(s，1H)，9.58(s，1H)；

质谱：(M+H)⁺481。

实施例59

将N，N-二甲氨基乙酰氯盐酸盐(69mg)分次加入到搅拌的、0℃下的4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-[(3S)-哌啶-3-基氧基]喹唑啉盐酸盐(175mg；按实施例49中所述制备)和二异丙基乙胺(210μl)的二氯甲烷(25ml)溶液中。将反应混合物搅拌2小时至室温。将反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，干燥(MgSO₄)，过滤，蒸发得到泡沫状物。将其经柱层析纯化，用极性逐渐增加的二氯甲烷/甲醇(用氨饱和)(100/0至90/10)混合液洗脱。含有所要求产物的各部分，真空蒸发，得到标题产物，为白色泡沫状物(0.152g，78％)；¹ H NMR光谱：(DMSOd₆@100℃)

质谱：(M+H)⁺488。

实施例60

4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-{[(2S)-1-(2-羟基异丁酰基)吡咯烷-2-基]甲氧基}喹唑啉

将4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-[(2S)-吡咯烷-2-基甲氧基]喹唑啉盐酸盐(0.25g；按实施例31中所述制备)溶于二氯甲烷(5ml)和二异丙基乙胺(0.3ml)的混合液中。将该溶液在冰/水浴中冷却至4℃，加入2-乙酰氧基丁酰氯(0.085ml)。将反应混合液冷却下搅拌1小时，然后分配于二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液之间。分离有机层，用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤，蒸发。将残留物溶于7M醇制氨(10ml)中，将得到的溶液搅拌过夜。蒸发溶剂，残留物经柱层析纯化，用极性逐渐增加的二氯甲烷/异丙醇/三乙胺混合液(97/2/1至95/4/1)洗脱。蒸发含有所要求产物的各部分，将残留物用乙醚研磨，得到标题产物，为白色固体(0.210g)；¹ H NMR光谱：

(CDCl₃)1.57(s，6H)，1.85-2.30(m，4H)，3.55-3.75(m，1H)，3.75-3.90(m，1H)，3.90-4.20(m，5H)，4.53(d，1H)，4.7-4.85(m，1H)，7.05-7.20(m，2H)，7.25(s，1H)，8.15-8.35(m，2H)，8.50(s，1H)，8.67(s，1H)；

质谱：(M+H)⁺489。

实施例61

4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-{1-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基羰基]哌啶-3-基氧基}喹唑啉

将HATU(0.26g)加入到4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-(哌啶-3-基氧基)喹唑啉二盐酸盐(250mg；按实施例45中所述制备)、二异丙基乙胺(210μl)和N-甲基-L-脯氨酸(0.120g)的DMF(7.5ml)溶液中，室温下，将混合物搅拌2.5小时。减压除去DMF，将残留物溶于二氯甲烷(50ml)中，用饱和碳酸氢钠(50ml)和水(50ml)洗涤。经快速柱层析纯化，用二氯甲烷/甲醇(用氨饱和)(96/4)洗脱。蒸发含有所要求产物的各部分，得到泡沫状物。将该泡沫状物溶于二氯甲烷(5ml)中，加入异己烷(50ml)结晶，得到标题产物，为两种非对映体的混合物(0.130g)；¹ H NMR光谱：

(DMSO d₆)1.43-1.62(m，2H)，1.66-1.95(m，4H)，1.96-2.18(m，4H)，2.20-2.29(m，2H)，2.67-2.80(m，1H)，2.96(m，1H)，3.03-3.20(m，1H)，3.51-3.80(m，2H)，3.80-4.05(m，4H)，4.51-4.68(m，1H)，7.22-7.31(m，2H)，7.47-7.59(m，2H)，7.89(m，1H)，8.39(s，1H)，9.55(m，1H)；

质谱：(M+H)⁺514。

实施例62

4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-[1-[(N，N-二甲基氨基甲酰基甲基)哌啶-3-基氧基]喹唑啉

将2-氯-N，N-二甲基乙酰胺(105mg)加入到4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-(哌啶-3-基氧基)喹唑啉二盐酸盐(250mg)和碳酸钾(1.19g)的DMF(5ml)溶液中。室温下，将反应混合物搅拌30分钟，过滤，蒸发溶剂。经快速柱层析纯化，用二氯甲烷/甲醇(96/4)洗脱，得到泡沫状物。将该泡沫状物用乙醚和异己烷研磨，得到标题产物，为白色固体(105mg)；¹ H NMR光谱：(DMSO d₆)1.45(m，1H)，1.61(m，1H)，1.78(m，1H)，2.10(m，1H)，2.26(m，1H)，2.38(m，1H)，2.65-2.77(m，1H)，2.75(s，3H)，2.99(s，3H)，3.04(m，1H)，3.22(s，2H)，3.94(s，3H)，4.629(m，1H)，7.21(s，1H)，7.29(m，1H)，7.47-7.55(m，2H)，7.88(s，1H)，8.38(s，1H)，9.59(s，1H)；质谱：(M+H)⁺488。

实施例63

4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-[1-(3，3-二氟吡咯烷-1-基乙酰基)哌啶-3-基氧基]喹唑啉

将氯代乙酰氯(47μl)加入到4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-(哌啶-3-基氧基)喹唑啉二盐酸盐(250mg)和二异丙基乙胺(373μl)的二氯甲烷(10ml)溶液中，将反应混合物室温搅拌1小时。加入3，3-二氟吡咯烷盐酸盐(Synthetic Letters，1995；1，55-57；328mg)，将该溶液搅拌1小时，然后用饱和碳酸氢钠水溶液(10ml)洗涤，经快速柱层析纯化，用极性逐渐增加的二氯甲烷/甲醇(100/0至95/5)洗脱，得到泡沫状物。将该泡沫状物溶于二氯甲烷(5ml)中，加入异己烷(50ml)结晶，得到标题产物(102mg)；¹ H NMR光谱：

(DMSO d₆)1.45-1.57(m，1H)，1.73-1.95(m，2H)，1.98-2.18(m，2H)，2.18-2.33(m，1H)，2.63-2.75(m，1H)，2.77-2.85(m，1H)，2.85-2.99(m，1H)，3.04-3.19(m，1H)，3.21-3.29(m，1H)，3.37-3.50(m，2H)，3.52-3.70(m，2H)，3.77-3.99(m，4H)，4.63(m，1H)，7.21-7.29(m，2H)，7.47-7.57(m，2H)，7.87(d，1H)，8.39(s，1H)，9.55(d，1H)；

质谱：(M+H)⁺550。

实施例64

4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-{1-[[(3R)-3-羟基吡咯烷-1-基]乙酰基]哌啶-3-基氧基}喹唑啉

将氯代乙酰氯(47μl)加入到4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-(哌啶-3-基氧基)喹唑啉二盐酸盐(250mg)和二异丙基乙胺(373μl)的二氯甲烷(10ml)溶液中，将混合物室温下搅拌1小时。加入(R)-(+)-3-吡咯烷醇(202mg)，将该溶液搅拌1小时，然后用饱和碳酸氢钠水溶液(10ml)洗涤，经快速柱层析纯化，用极性逐渐增加的二氯甲烷/甲醇(用氨饱和)(100/0至95/5)混合液洗脱，得到泡沫状物。将该泡沫状物溶于二氯甲烷(5ml)中，加入异己烷(50ml)结晶，得到标题产物，为两种非对映体的混合物(68mg)；¹ H NMR光谱：

(DMSO d₆，100℃)1.52(m，2H)，1.87(m，3H)，2.09(m，1H)，2.38(m，1H)，2.61(m，1H)，2.77(m，1H)，3.18(m，1H)，3.36(d，1H)，3.53(m，2H，)，3.68(m，1H)，3.89(m，1H)，3.94(s，3H)，4.15(m，1H)，4.23(m，1H)，4.53(m，1H)，7.27(m，2H)，7.41(m，1H)，7.59(m，1H)，7.89(s，1H)，8.38(s，1H)，9.24(br s，1H)；

质谱：(M+H)⁺530。

实施例65

4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-{[1-(4-甲基-3-氧代哌嗪-1-基)乙酰基]哌啶-3-基氧基}喹唑啉

将氯代乙酰氯(47μl)加入到4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-(哌啶-3-基氧基)喹唑啉二盐酸盐(250mg)和二异丙基乙胺(373μl)的二氯甲烷(10ml)溶液中，将混合物室温下搅拌1小时。加入1-甲基哌嗪-2-酮(195mg)，将该溶液搅拌1小时，然后用饱和碳酸氢钠水溶液(10ml)洗涤，经快速柱层析纯化，用极性逐渐增加的二氯甲烷/甲醇(100/0至95/5)洗脱，得到泡沫状物。将该泡沫状物溶于二氯甲烷(5ml)中，加入异己烷(50ml)结晶，得到标题产物(177mg)；¹ H NMR光谱：

(DMSO d₆，100℃)1.57(m，1H)，1.91(m，2H)，2.08(m，1H)，2.67-2.85(m，5H)，3.08(s，2H)，3.18(m，3H)，3.32(d，J＝15Hz，1H)，3.47-3.60(m，2H)，3.71-3.83(m，2H，)，3.95(s，3H)，4.57(m，1H)，7.27(m，2H)，7.42(m，1H)，7.60(m，1H)，7.89(s，1H)，8.40(s，1H)，9.23(br s，1H)；

质谱：(M+H)⁺557。

实施例66

4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-{1-[(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙酰基]哌啶-3-基氧基}喹唑啉

将氯代乙酰氯(47μl)加入到4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-(哌啶-3-基氧基)喹唑啉二盐酸盐(250mg)和二异丙基乙胺(373μl)的二氯甲烷(10ml)溶液中，将混合物室温下搅拌1小时。加入1-乙酰基哌嗪(292mg)，将该溶液搅拌1小时，然后用饱和碳酸氢钠水溶液(10ml)洗涤，经快速柱层析纯化，用极性逐渐增加的二氯甲烷/甲醇混合液(100/0至95/5)洗脱，得到泡沫状物。将该泡沫状物溶于二氯甲烷(5ml)中，加入异己烷(50ml)结晶，得到标题化合物(73mg)；¹ H NMR光谱：

(DMSO d₆，100℃)1.55(m，1H)，1.88(m，2H)，1.92(s，3H)，2.11(m，1H)，2.30-2.48(m，4H)，3.10(d，1H)，3.28(d，1H)，3.34(m，4H)，3.56(m，2H)，3.73(m，1H)，3.88(m，1H)，3.94(s，3H)，4.56(m，1H)，7.27(m，2H)，7.41(m，1H)，7.60(m，1H)，7.90(s，1H)，8.38(s，1H)，9.27(m，1H)；

质谱：(M+H)⁺571。

实施例67

4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-{[(2R)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲氧基}喹唑啉

将4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-[(2R)-吡咯烷-2-基甲氧基]喹唑啉盐酸盐(250mg；按实施例32中所述制备)、甲酸(5ml)和甲醛(37％w/v水溶液)(2.5ml)的混合液加热至85℃1小时。然后将反应混合物真空蒸发，与甲苯共沸，然后在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。将有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，蒸发。然后残留物经快速层析纯化，用极性逐渐增加的二氯甲烷/甲醇(用氨饱和)(98/2-94/6)混合液洗脱。合并含有所要求产物的各部分，蒸发得到无色胶状物，用乙醚研磨，过滤，真空干燥，得到标题产物，为白色固体(0.15g)；

¹ H NMR光谱：

(DMSO d₆)1.55-1.83(m，3H)；1.95-2.10(m，1H)；2.20-2.35(m，1H)；2.45(s，3H)；2.68-2.85(m，1H)；2.93-3.10(m，1H)；3.92(s，3H)；3.92-4.15(m，2H)；7.19(s，1H)；7.20-7.30(m，1H)；7.40-7.55(m，2H)；7.81(s，1H)；8.36(s，1H)；9.57(s，1H)；

质谱：(M+H)⁺417。

实施例68

药用组合物

下面说明用于人类治疗或预防的本发明的代表性药用剂型，这些剂型由本文限定(所述活性组分称为“化合物X”)：

(a)片剂I .............................................mg/片

化合物X.............................................100

乳糖Ph.Eur..........................................182.75

交联羧甲基纤维素钠..................................12.0

玉米淀粉糊(5％w/v糊)................................2.25

硬脂酸镁............................................3.0

(b)注射剂I.............................................(50mg/ml)

化合物X.............................................5.0％w/v

1M氢氧化钠溶液......................................15.0％v/v

0.1M盐酸(调节pH为7.6)

聚乙二醇400.........................................4.5％w/v

注射用水至100％

可以通过制药领域熟知的常规方法制备上述制剂。例如，通过将各组分混合，随后将该混合物压制成片可制备所述片剂。

参考实施例1

6-乙酰氧基-4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉盐酸盐

将6-乙酰氧基-4-氯-7-甲氧基喹唑啉(按WO 01/66099中的实施例25-5所述制备，6.00g，23.8mmol)和3-氯-2-氟苯胺(3.46g，23.8mmol)混悬于异丙醇(200ml)中。将该混合物在80℃下加热回流3小时。蒸发溶剂，将残留物从乙腈中结晶，得到产物的盐酸盐，为浅粉红色晶体(8.16g，92％)；

¹ H NMR：2.37(s，3H)，4.00(s，3H)，7.34(ddd，1H)，7.48(s，1H)，7.52(ddd，1H)，7.61(ddd，1H)，8.62(s，1H)，8.86(s，1H)；

质谱：362.4，364.4。

参考实施例2

4-(3-氯-2-氟苯胺基)-6-羟基-7-甲氧基喹唑啉

将6-乙酰氧基-4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉盐酸盐(参考实施例1，8.72g，21.9mmol)溶于甲醇(200ml)中。加入浓氨水(15ml)，搅拌下将该溶液加热至50℃2小时，产生乳色固体沉淀。过滤收集固体，用乙醚洗涤(3×200ml)，在60℃下经五氧化二磷真空干燥，得到灰白色固体产物(5.40g，77％)；

¹ H NMR：3.95(s，3H)，7.19(s，1H)，7.23(dd，1H)，7.42(dd，1H)，7.50(dd，1H)，7.64(s，1H)，8.32(s，1H)，9.43(s，1H)，9.67(br.s，1H)；

质谱：320.4，322.4。

参考实施例3

6-{[(1-叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]氧基}-4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉

将4-(3-氯-2-氟苯胺基)-6-羟基-7-甲氧基喹唑啉(参考实施例2，1870mg，5.85mmol)溶于DMA(50ml)中。加入(4-甲磺酰氧基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(根据Chemical & Pharmaceutical Bulletin 2001，49(7)，822-829；490mg，1.76mmol)和氟化铯(890mg，5.85mmol制备)，搅拌下，将混合液加热至85℃。在间隔2小时、4小时和6小时时，向所述反应混合液中加入以上量的4-甲磺酰氧基哌啶-1-甲酸叔丁基酯和氟化铯。在最后加入后，于85℃下继续加热6小时。蒸发溶剂，将残留物在DCM(150ml)和水(150ml)之间分配。将水层用DCM(4×100ml)提取，将提取液与DCM层合并。将合并的DCM部分经硫酸镁干燥，蒸发。残留物经层析纯化，用0-2.5％(7∶1 MeOH/浓NH₄OH水溶液)的DCM溶液洗脱。合并适合的各部分，蒸发，得到为浅褐色泡沫状物的产物(2.40g，58％，允许2.3当量的残留DMA)；

¹ H NMR：1.40(s，9H)，1.60-1.65(m，2H)，1.95-2.00(m，2H)，3.20-3.25(m，2H)，3.65-3.70(m，2H)，3.92(s，3H)，4.68(m，1H)，7.21(s，1H)，7.27(dd，1H)，7.47(ddd，1H)，7.51(dd，1H)，7.85(s，1H)，8.36(s，1H)，9.53(s，1H)；

质谱：503.5，505.5。

参考实施例4

6-{[(1-叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]甲氧基}-4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉

将4-(3-氯-2-氟苯胺基)-6-羟基-7-甲氧基喹唑啉(参考实施例2，700mg，2.19mmol)溶于DMA(35ml)中。加入碳酸钾(1209mg，8.76mmol)和4-(甲苯-4-磺酰氧基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(根据WO 9427965中实施例1中所述制备；808mg，2.19mmol)，将混合液在80℃下搅拌4小时。蒸发溶剂，将残留物在水(100ml)和DCM(100ml)之间分配。将水层用DCM(3×100ml)提取，将提取液与DCM层合并。将合并的DCM部分通过硅酮处理的滤纸过滤，蒸发，得到为褐色固体的产物(1290mg，98％)；

¹ H NMR：1.20(m，2H)，1.39(s，9H)，1.82(m，2H)，2.03(br.m，1H)，2.70-2.85(br.m，2H)，3.93(s，3H)，3.95-4.05(br.m，2H)，3.98(d，2H)，7.19(s，1H)，7.26(dd，1H)，7.46(dd，1H)，7.50(dd，1H)，7.76(s，1H)，8.35(s，1H)，9.57(s，1H)；

质谱：517.3，519.3。

参考实施例5

6-{[2-(1-叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]乙氧基}-4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉

将4-(3-氯-2-氟苯胺基)-6-羟基-7-甲氧基喹唑啉(参考实施例2，500mg，1.56mmol)溶于DMA(25ml)中。加入碳酸钾(864mg，6.26mmol)和4-[2-(甲磺酰氧基)乙基]哌啶-1-甲酸叔丁基酯(根据US 5252586中实施例20中所述制备；504mg，1.64mmol)，将混合液在60℃下搅拌16小时。蒸发溶剂，将残留物在水(100ml)和DCM(100ml)之间分配。将水层用DCM(3×100ml)提取，将提取液与DCM层合并。将合并的DCM部分通过硅酮处理的滤纸过滤，蒸发，得到为褐色泡沫状物的产物(830mg，100％)；

¹ H NMR：1.00-1.18(m，2H)，1.38(s，9H)，1.65-1.80(m，5H)，2.65-2.75(m，2H)，3.92(s，3H)，3.93(m，2H)，4.15(t，2H)，7.18(s，1H)，7.26(dd，1H)，7.46(dd，1H)，7.51(dd，1H)，7.77(s，1H)，8.36(s，1H)，9.54(s，1H)；

质谱：531.6，533.6。

Claims

1.一种式I的喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐：

其中：

G¹和G²各自独立为卤代基；

X¹是直接的键或O；

R¹选自氢和(1-6C)烷基，其中所述(1-6C)烷基任选被一或多个可以相同或不同的选自以下的取代基取代：羟基和卤代基和/或氨基、硝基、羧基、氰基、卤代基、(1-6C)烷氧基、羟基(1-6C)烷氧基、(2-8C)链烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、氨基甲酰基、 N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、 N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰氧基、(2-6C)烷酰基氨基、 N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基、(1-6C)烷氧基羰基、氨磺酰基、 N-(1-6C)烷基氨磺酰基、 N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基、(1-6C)烷磺酰基氨基和 N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷磺酰基氨基；

X²是直接的键或[CR²R³]_m，其中m是1-6的整数，

R²和R³各自独立选自氢、羟基、(1-4C)烷基和羟基(1-4C)烷基；

Q¹是(3-7C)环烷基或杂环基，其中Q¹任选带有1、2或3个可以相同或不同的选自以下的取代基：卤代基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、硝基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、丙烯酰基、(1-6C)烷基、(2-8C)链烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(2-6C)链烯氧基、(2-6C)炔氧基、(1-6C)烷硫基、(2-6C)链烯硫基、(2-6C)炔硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(2-6C)链烯基亚磺酰基、(2-6C)炔基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(2-6C)链烯基磺酰基、(2-6C)炔基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、 N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、 N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰氧基、(2-6C)烷酰基氨基、 N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基、氨磺酰基、 N-(1-6C)烷基氨磺酰基、 N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基、(1-6C)烷磺酰基氨基、 N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷磺酰基氨基、氨基甲酰基(1-6C)烷基、 N-(1-6C)烷基氨基甲酰基(1-6C)烷基、 N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基(1-6C)烷基、氨磺酰基(1-6C)烷基、 N-(1-6C)烷基氨磺酰基(1-6C)烷基、 N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基(1-6C)烷基、(2-6C)烷酰基(1-6C)烷基、(2-6C)烷酰氧基(1-6C)烷基、(2-6C)烷酰基氨基(1-6C)烷基、 N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基(1-6C)烷基和(1-6C)烷氧基羰基(1-6C)烷基，或者下式的基团：

Q²-X³-

其中X³是CO和Q²是杂环基，

并且其中Q²任选带有1或2个可以相同或不同的选自以下的取代基：卤代基、羟基、(1-4C)烷基、(2-4C)烷酰基和(1-4C)烷基磺酰基，

且其中Q¹中的任何(1-6C)烷基、(2-8C)链烯基、(2-8C)炔基和(2-6C)烷酰基任选带有一或多个可以相同或不同的选自以下的取代基：卤代基、羟基和(1-6C)烷基和/或任选带有选自下列的取代基：氰基、硝基、羧基、(2-8C)链烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、羟基(1-6C)烷氧基、(1-4C)烷氧基(1-6C)烷氧基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰氧基和NR^aR^b，其中R^a是氢或(1-4C)烷基，而R^b是氢或(1-4C)烷基，并且其中R^a或R^b中的任何(1-4C)烷基任选带有一或多个可以相同或不同的选自卤代基和羟基的取代基和/或任选带有选自下列的取代基：氰基、硝基、(2-4C)链烯基、(2-4C)炔基、(1-4C)烷氧基、羟基(1-4C)烷氧基和(1-2C)烷氧基(1-4C)烷氧基，

或者R^a和R^b与它们连接的氮原子一起形成4、5或6元环，该环在可利用的环碳原子上任选带有1或2个可以相同或不同的选自卤代基、羟基、(1-4C)烷基和(1-3C)亚烷基二氧基的取代基，并且可在任何可利用的环氮原子上任选带有选自(1-4C)烷基、(2-4C)烷酰基和(1-4C)烷基磺酰基的取代基，前提是所述环不会因此被季铵化，

并且其中作为取代基存在于由R^a和R^b与它们相连的氮原子一起形成的环上的任何(1-4C)烷基或(2-4C)烷酰基任选带有一或多个取代基，它们可以是相同或不同的选自卤代基和羟基的取代基和/或任选带有选自(1-4C)烷基和(1-4C)烷氧基的取代基，

并且其中Q¹-X²-基团中的任何杂环基团任选带有1或2个氧代(＝O)或硫代(＝S)取代基。

2.根据权利要求1的式I的喹唑啉衍生物，其中各个R¹、G¹、G²、X¹和X²具有权利要求1中限定的任何意义；以及

Q¹是带有一个环氮杂原子和任选1或2个选自氮和硫杂原子的非芳族的、饱和或部分饱和的3-7元单环杂环，该环通过环上的碳原子与基团X²-O-连接，并且其中Q¹任选带有1、2或3个可以相同或不同的选自以下的取代基：卤代基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、硝基、羟基、氨基、氨基甲酰基、丙烯酰基、(1-6C)烷基、(2-8C)链烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(2-6C)链烯氧基、(2-6C)炔氧基、(1-6C)烷硫基、(2-6C)链烯硫基、(2-6C)炔硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(2-6C)链烯基亚磺酰基、(2-6C)炔基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(2-6C)链烯基磺酰基、(2-6C)炔基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、 N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、 N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰基氨基、 N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基、氨磺酰基、 N-(1-6C)烷基氨磺酰基、 N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基、(1-6C)烷磺酰基氨基、 N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷磺酰基氨基、氨基甲酰基(1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基(1-6C)烷基、 N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基(1-6C)烷基、氨磺酰基(1-6C)烷基、 N-(1-6C)烷基氨磺酰基(1-6C)烷基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基(1-6C)烷基、(2-6C)烷酰基(1-6C)烷基、(2-6C)烷酰氧基(1-6C)烷基、(2-6C)烷酰基氨基(1-6C)烷基和 N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基(1-6C)烷基，或者下式的基团：

Q²-X³-

其中X³是CO和Q²是杂环基，所述杂环基选自吗啉代和含有一个氮杂原子和任选1或2个选自硫和氮的杂原子的4、5或6元单环杂环基，

且其中Q²任选带有1或2个可以相同或不同的选自以下的取代基：卤代基、羟基、(1-4C)烷基、(2-4C)烷酰基和(1-4C)烷基磺酰基，

且其中Q¹中的任何(1-6C)烷基、(2-8C)链烯基、(2-8C)炔基和(2-6C)烷酰基任选带有一或多个可以相同或不同的选自卤代基、羟基和(1-6C)烷基的取代基和/或任选带有选自下列的取代基：氰基、硝基、(2-8C)链烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、羟基(1-6C)烷氧基、(1-4C)烷氧基(1-6C)烷氧基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰氧基和NR^aR^b，其中R^a是氢或(1-4C)烷基，而R^b是氢或(1-4C)烷基，并且其中R^a或R^b中的任何(1-4C)烷基任选带有一或多个可以相同或不同的选自卤代基和羟基的取代基和/或任选带有选自下列的取代基：氰基、硝基、(2-4C)链烯基、(2-4C)炔基、(1-4C)烷氧基、羟基(1-4C)烷氧基和(1-2C)烷氧基(1-4C)烷氧基，

前提是当X²是[CH₂]_m，m是1-6的整数，Q¹为在1-位上被(2-4C)烷基或(2-5C)烷酰基取代的吡咯烷基或哌啶基时，则Q¹的1-位上的(2-4C)烷基或(2-5C)烷酰基不被2-氧代吗啉基取代。

3.根据权利要求1的式I的喹唑啉衍生物，其中各个R¹、G¹、G²、X¹和X²具有权利要求1中限定的任何意义；以及

其中Q¹中的任何(1-6C)烷基、(2-8C)链烯基、(2-8C)炔基和(2-6C)烷酰基任选带有一或多个可以相同或不同的选自卤代基、羟基和(1-6C)烷基的取代基和/或任选带有选自下列的取代基：氰基、硝基、羧基、(2-8C)链烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、羟基(1-6C)烷氧基和NR^aR^b，其中R^a是氢或(1-4C)烷基，而R^b是氢或(1-4C)烷基，

或者R^a和R^b与它们连接的氮原子一起形成4、5或6元环；

4.根据权利要求1的式I的喹唑啉衍生物，其中各个R¹、G¹、G²、X¹和X²具有权利要求1中限定的任何意义；以及

Q¹是带有1或2个环氮杂原子的非芳族的、饱和或部分饱和的4、5或6元单环杂环，该环通过环上的碳原子与基团X²-O-连接，并且其中Q¹任选带有1或2个可以相同或不同的选自以下的取代基：卤代基、氰基、硝基、羟基、氨基甲酰基、丙烯酰基、(1-6C)烷基、(1-6C)烷硫基、(2-6C)链烯硫基、(2-6C)炔硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(2-6C)链烯基亚磺酰基、(2-6C)炔基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(2-6C)链烯基磺酰基、(2-6C)炔基磺酰基、 N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、 N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基、氨磺酰基、 N-(1-6C)烷基氨磺酰基、 N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基、氨基甲酰基(1-6C)烷基、 N-(1-6C)烷基氨基甲酰基(1-6C)烷基、 N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基(1-6C)烷基、氨磺酰基(1-6C)烷基、 N-(1-6C)烷基氨磺酰基(1-6C)烷基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基(1-6C)烷基、(2-6C)烷酰基(1-6C)烷基、(2-6C)烷酰氧基(1-6C)烷基、(2-6C)烷酰基氨基(1-6C)烷基和 N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基(1-6C)烷基，或者下式的基团：

Q²-X³-

其中X³是CO，而Q²是杂环基，其选自吗啉代、哌啶基、哌嗪基和吡咯烷基，

且其中Q¹中的任何(1-6C)烷基或(2-6C)烷酰基任选带有1或2个可以相同或不同的选自卤代基、羟基和(1-6C)烷基的取代基和/或任选带有选自下列的取代基：氰基、(2-8C)链烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰氧基和NR^aR^b，其中R^a是氢或(1-4C)烷基，而R^b是氢或(1-4C)烷基，并且其中R^a或R^b中的任何(1-4C)烷基任选带有一或多个取代基，其可以是相同或不同的，选自卤代基和羟基的取代基和/或任选带有一个选自氰基和(1-4C)烷氧基的取代基，

或者R^a和R^b与它们连接的氮原子一起形成不含有氧原子的4、5或6元环，该环在可利用的环碳原子上任选带有1或2个可以相同或不同的选自卤代基、羟基、(1-4C)烷基和(1-3C)亚烷基二氧基的取代基，并且可在任何可利用的环氮原子上任选带有选自(1-4C)烷基、(2-4C)烷酰基和(1-4C)烷基磺酰基的取代基，前提是所述环不会因此被季铵化，

并且其中作为取代基存在于由R^a和R^b与它们相连的氮原子一起形成的环上的任何(1-4C)烷基或(2-4C)烷酰基任选带有一或多个可以相同或不同的选自卤代基和羟基的取代基和/或任选带有选自(1-4C)烷基和(1-4C)烷氧基的取代基，

5.根据权利要求1的式I的喹唑啉衍生物，其中各个R¹、G¹、G²、X¹和X²具有权利要求1中限定的任何意义；以及

Q¹选自通过一个环碳原子与基团X²-O-连接的吡咯烷基和哌啶基，且其中所述吡咯烷基或哌啶基任选被1或2个选自以下的取代基取代：卤代基、氰基、羟基、氨基甲酰基、(1-6C)烷基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、 N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基、氨磺酰基、 N-(1-6C)烷基氨磺酰基、 N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基、氨基甲酰基(1-6C)烷基、 N-(1-6C)烷基氨基甲酰基(1-6C)烷基、 N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基(1-6C)烷基、氨磺酰基(1-6C)烷基、 N-(1-6C)烷基氨磺酰基(1-6C)烷基、 N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基(1-6C)烷基和(2-6C)烷酰基(1-6C)烷基，或者下式的基团：

Q²-X³-

其中X³是CO，而Q²是杂环基，其选自吗啉代、哌啶子基、哌嗪-1-基、吡咯烷-1-基和吡咯烷-2-基，

且其中Q¹中的任何(1-6C)烷基或(2-6C)烷酰基任选带有1或2个可以相同或不同的选自卤代基、羟基和(1-6C)烷基的取代基和/或任选带有选自下列的取代基：氰基、(2-8C)链烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰氧基和NR^aR^b，其中R^a是氢或(1-4C)烷基，而R^b是氢或(1-4C)烷基，并且其中R^a或R^b中的任何(1-4C)烷基任选带有一或多个可以相同或不同的选自卤代基和羟基的取代基和/或任选带有一个选自氰基和(1-4C)烷氧基的取代基，

或者R^a和R^b与它们连接的氮原子一起形成选自吡咯烷-1-基、哌啶子基和哌嗪-1-基的环，该环在可利用的环碳原子上任选带有1或2个可以相同或不同的选自卤代基、羟基、(1-4C)烷基和亚甲基二氧基的取代基，并且可在任何可利用的环氮原子上任选带有选自(1-4C)烷基、(2-4C)烷酰基和(1-4C)烷基磺酰基的取代基，前提是所述环不会因此被季铵化，

并且其中Q¹-X²-基团中的任何杂环基团任选带有1或2个氧代(＝O)取代基。

6.根据前述权利要求中任一项的式I的喹唑啉衍生物，其中X²是直接的键或CH₂。

7.根据权利要求1的式I的喹唑啉衍生物，其中各个R¹、G¹、G²和X¹具有权利要求1中限定的任何意义；以及

Q¹-X²选自吡咯烷-2-基甲基、吡咯烷-3-基、吡咯烷-3-基甲基、哌啶-4-基、哌啶-4-基甲基和哌啶-3-基，其中Q¹被1或2个可以相同或不同的选自以下的基团取代：氨基甲酰基、(1-4C)烷基、(1-4C)烷基磺酰基、 N-(1-4C)烷基氨基甲酰基、 N，N-二-[(1-4C)烷基]氨基甲酰基、(2-4C)烷酰基、氨磺酰基、 N-(1-4C)烷基氨磺酰基、 N，N-二-[(1-4C)烷基]氨磺酰基、氨基甲酰基(1-3C)烷基、 N-(1-4C)烷基氨基甲酰基(1-3C)烷基、 N，N-二-[(1-4C)烷基]氨基甲酰基(1-3C)烷基、(2-4C)烷酰基(1-3C)烷基、氨基(2-4C)烷酰基、(1-4C)烷基氨基-(2-4C)烷酰基、 N，N-二-[(1-4C)烷基]氨基-(2-4C)烷酰基、(2-4C)烷酰氧基-(2-4C)烷酰基、氨基(1-3C)烷基磺酰基、 N-(1-4C)烷基氨基-(1-3C)烷基磺酰基、 N，N-二[(1-4C)烷基]氨基(1-3C)烷基磺酰基、吡咯烷-1-基-(2-4C)烷酰基、3，4-亚甲二氧基吡咯烷-1-基-(2-4C)烷酰基、哌啶子基-(2-4C)烷酰基、哌嗪-1-基-(2-4C)烷酰基、吗啉代-(2-4C)烷酰基和下式的基团：

Q²-X³-

其中X³是CO，而Q²选自吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基、吗啉代和哌啶子基，

且其中Q¹上的取代基中的或由Q²代表的任何吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基、吗啉代、哌啶子基或哌嗪-1-基任选带有1或2个可以相同或不同的选自羟基、(1-4C)烷基、(2-4C)烷酰基和卤代基的取代基，

且其中Q¹上的取代基中的任何(2-4C)烷酰基任选带有1或2个可以相同或不同的选自羟基和(1-3C)烷基的取代基，

且其中Q¹上的取代基中的任何(1-4C)烷基任选带有1或2个可以相同或不同的选自羟基、(1-4C)烷氧基和卤代基的取代基，

且其中Q¹-X²-基团中的任何杂环基团任选带有氧代(＝O)取代基。

8.根据权利要求1的式I的喹唑啉衍生物，其中各个R¹、G¹、G²和X¹具有权利要求1中限定的任何意义；以及

Q¹-X²选自吡咯烷-3-基、哌啶-4-基和哌啶-3-基，其中Q¹在1-位上被选自以下的基团取代：(1-4C)烷基、(1-4C)烷基磺酰基、(2-4C)烷酰基、(2-4C)烷酰基(1-3C)烷基、氨基(2-4C)烷酰基、(1-4C)烷基氨基-(2-4C)烷酰基、 N，N-二-[(1-4C)烷基]氨基-(2-4C)烷酰基、(2-4C)烷酰氧基-(2-4C)烷酰基、氨基(1-3C)烷基磺酰基、 N-(1-4C)烷基氨基-(1-3C)烷基磺酰基、 N，N-二[(1-4C)烷基]氨基(1-3C)烷基磺酰基、吡咯烷-1-基-(2-4C)烷酰基、3，4-亚甲二氧基吡咯烷-1-基-(2-4C)烷酰基、哌啶子基-(2-4C)烷酰基、哌嗪-1-基-(2-4C)烷酰基、吗啉代-(2-4C)烷酰基和下式的基团：

Q²-X³-

其中X³是CO和Q²是吡咯烷-2-基，

9.根据权利要求1的式I的喹唑啉衍生物，其中各个R¹、G¹、G²和X¹具有权利要求1中限定的任何意义；以及

Q¹-X²为下式A的基团：

其中：

Q²-X³-

且其中X³是CO，而Q²是选自4、5或6元单环杂环基的杂环基团，其含有1个氮杂原子并任选含有1或2个选自硫、氧和氮的杂原子，

且其中Q²通过环氮原子与X³连接，

且其中Q²任选带有一或多个可以相同或不同的选自以下的取代基：卤代基、羟基、(1-4C)烷基和(2-4C)烷酰基，

且其中R⁴中的任何(1-6C)烷基或(2-6C)烷酰基任选带有一或多个可以相同或不同的选自卤代基、羟基和(1-6C)烷基的取代基和/或任选带有选自下列的取代基：氰基、硝基、(2-8C)链烯基、(2-8C)炔基和(1-6C)烷氧基，

且其中R⁵中的任何(1-6C)烷基或(2-6C)烷酰基任选带有一或多个可以相同或不同的选自卤代基、羟基和(1-6C)烷基的取代基和/或任选带有选自下列的取代基：氰基、硝基、(2-8C)链烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基和NR^aR^b，其中R^a是氢或(1-4C)烷基，而R^b是氢或(1-4C)烷基，并且其中R^a或R^b中的任何(1-4C)烷基任选带有一或多个可以相同或不同的选自卤代基和羟基的取代基和/或任选带有选自氰基、硝基和(1-4C)烷氧基的取代基，

或者R^a和R^b与它们连接的氮原子一起形成4、5或6元环，该环在可利用的环碳原子上任选带有1或2个可以相同或不同的选自卤代基、羟基、(1-4C)烷基和(1-3C)亚烷基二氧基的取代基，并且可在任何可利用的环氮原子上任选带有选自(1-4C)烷基和(2-4C)烷酰基的取代基，前提是所述环不会因此被季铵化，

且其中作为取代基存在于由R^a和R^b与它们相连的氮原子一起形成的环上的任何(1-4C)烷基或(2-4C)烷酰基任选带有一或多个可以相同或不同的选自卤代基和羟基的取代基和/或任选带有选自(1-4C)烷基和(1-4C)烷氧基的取代基，

且其中Q¹-X²-基团中的任何杂环基团任选带有1或2个氧代(＝O)或硫代(＝S)取代基。

10.根据权利要求1的式I的喹唑啉衍生物，其中各个R¹、G¹、

G²和X¹具有权利要求1中限定的任何意义；以及

Q¹-X²为下式A的基团：

其中：

R⁴选自 N，N-二-[(1-4C)烷基]氨基甲酰基和下式的基团：

Q²-X³-

且其中X³是CO，而Q²选自吡咯烷-1-基、吗啉代和哌啶子基，

且其中Q²任选带有1或2个可以相同或不同的选自以下的取代基：氟代基、氯代基、羟基、甲基和氧代基，

且其中R⁴中的任何(1-4C)烷基任选带有1或2个可以相同或不同的选自氟代基、氯代基和羟基的取代基和/或任选带有选自甲氧基的取代基，

R⁵选自氢、甲基、乙基、异丙基、异丁基和环丙基甲基，

且其中R⁵中的任何(1-4C)烷基任选带有1或2个可以相同或不同的选自氟代基、氯代基和羟基的取代基和/或任选带有选自甲氧基的取代基。

11.根据前述权利要求中任一项的式I的喹唑啉衍生物，其中R¹-X¹选自氢、(1-6C)烷氧基和(1-4C)烷氧基(1-6C)烷氧基，并且其中R¹X¹中的任何(1-6C)烷氧基任选带有1、2或3个可以相同或不同的选自羟基、氟和氯的取代基。

12.根据前述权利要求中任一项的式I的喹唑啉衍生物，其中G¹是氟和G²是氯。

13.根据前述权利要求中任一项的式I的喹唑啉衍生物，其中R¹-X¹选自氢和(1-4C)烷氧基。

14.一种下式的喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐：

其中：

R¹-X¹是(1-4C)烷氧基；

Q¹-X²是下式A的基团：

其中：

R⁴是N，N-二甲基氨基甲酰基或吗啉代羰基；

R⁵是氢或甲基；

G¹是氟；以及

G²是氯。

15.一种根据权利要求1的式I的喹唑啉衍生物或其药学上可接受的酸加成盐，它选自：

4-(3-氯-2-氟苯胺基)-6-{[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]氧基}-7-甲氧基喹唑啉；和

6-{[1-(氨基甲酰基甲基)哌啶-4-基]氧基}-4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉。

16.一种根据权利要求1的式I的喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐，它选自：

(2)4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-[(哌啶-4-基)氧基]喹唑啉；

(3)4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-[(哌啶-4-基)甲氧基]喹唑啉；

(9)4-(3-氯-2-氟苯胺基)-6-{[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]甲氧基}-7-甲氧基-喹唑啉；

(10)6-{[1-(氨基甲酰基甲基)哌啶-4-基]甲氧基}-4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉

(12)4-(3-氯-2-氟苯胺基)-6-{[1-(氰基甲基)哌啶-4-基]甲氧基}-7-甲氧基喹唑啉；

(13)4-(3-氯-2-氟苯胺基)-6-[(1-氰基哌啶-4-基)甲氧基]-7-甲氧基喹唑啉；

(14)6-(1-乙酰基哌啶-4-基氧基)-4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉；

(15)4-(3-氯-2-氟苯胺基)-6-[1-(N，N-二甲氨基乙酰基)哌啶-4-基氧基]-7-甲氧基喹唑啉；

(16)6-[1-(N，N-二甲基氨磺酰基)哌啶-4-基氧基]-4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉；

(17)4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-[1-(吗啉代乙酰基)哌啶-4-基氧基]喹唑啉；

(18)4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-[1-(吡咯烷-1-基乙酰基)哌啶-4-基氧基]喹唑啉；

(19)4-(3-氯-2-氟苯胺基)-6-{1-[3-(二甲氨基)丙磺酰基]哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基喹唑啉；

(20)4-(3-氯-2-氟苯胺基)-6-[1-(甲磺酰基)哌啶-3-基]氧基}-7-甲氧基喹唑啉；

(21)4-(3-氯-2-氟苯胺基)-6-[(3R)-1-(甲磺酰基)哌啶-3-基氧基]-7-甲氧基喹唑啉；

(22)4-(3-氯-2-氟苯胺基)-6-[(3S)-1-(甲磺酰基)哌啶-3-基氧基]-7-甲氧基喹唑啉；

(23)6-(1-乙酰基哌啶-3-基氧基)-4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉；

(24)4-(3-氯-2-氟苯胺基)-6-[(2S，4S)-2-(N，N-二甲基氨基甲酰基)吡咯烷-4-基氧基]-7-甲氧基喹唑啉；

(25)4-(3-氯-2-氟苯胺基)-6-[(2S，4S)-2-(N，N-二甲基氨基甲酰基)-1-甲基吡咯烷-4-基氧基]-7-甲氧基喹唑啉；

(26)4-(3-氯-2-氟苯胺基)-6-[1-(N，N-二甲氨基乙酰基)哌啶-3-基氧基]-7-甲氧基喹唑啉；

(27)4-(3-氯-2-氟苯胺基)-6-[(3R)-1-(N，N-二甲氨基乙酰基)哌啶-3-基氧基]-7-甲氧基喹唑啉；

(28)4-(3-氯-2-氟苯胺基)-6-[(3S)-1-(N，N-二甲氨基乙酰基)哌啶-3-基氧基]-7-甲氧基喹唑啉；

(29)4-(3-氯-2-氟苯胺基)-6-[1-(羟基乙酰基)哌啶-3-基氧基]-7-甲氧基喹唑啉；

(30)6-[1-(乙酰氧基乙酰基)哌啶-3-基氧基]-4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉；

(31)4-(3-氯-2-氟苯胺基)-6-[(3R)-1-(甲磺酰基)吡咯烷-3-基氧基]-7-甲氧基喹唑啉；

(32)4-(3-氯-2-氟苯胺基)-6-[(3S)-1-(甲磺酰基)吡咯烷-3-基氧基]-7-甲氧基喹唑啉；

(33)4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-{[(2S)-1-甲磺酰基吡咯烷-2-基]甲氧基}喹唑啉；

(34)4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-{{(2R)-1-甲磺酰基吡咯烷-2-基]甲氧基}喹唑啉；

(35)4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-{[1-(甲磺酰基)吡咯烷-3-基]甲氧基}喹唑啉；

(36)4-(3-氯-2-氟苯胺基)-6-[(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基氧基]-7-甲氧基喹唑啉；

(37)4-(3-氯-2-氟苯胺基)-6-[(3S)-1-甲基吡咯烷-3-基氧基]-7-甲氧基喹唑啉；

(38)4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-{[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲氧基}喹唑啉；

(39)4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-[(1-甲基吡咯烷-3-基)甲氧基]喹唑啉；

(40)6-[(3R)-1-乙酰基吡咯烷-3-基氧基]-4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉；

(41)6-{[(2S)-1-乙酰基吡咯烷-2-基]甲氧基}-4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉；

(42)6-{[(2R)-1-乙酰基吡咯烷-2-基]甲氧基}-4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉；

(43)6-[(1-乙酰基吡咯烷-3-基)甲氧基]-4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉；

(44)4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-[(3S)-1-(N，N-二甲基氨磺酰基)吡咯烷-3-基氧基]喹唑啉；

(45)4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-{[(2S)-1-(吗啉代乙酰基)吡咯烷-2-基]甲氧基}喹唑啉；

(46)4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-{[(2S)-1-(羟基乙酰基)吡咯烷-2-基]甲氧基}喹唑啉；

(47)4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-(哌啶-3-基氧基)喹唑啉；

(48)4-(3-氯-2-氟苯胺基)-6-[(2S，4R)-2-(N，N-二甲基氨基甲酰基)-1-甲基吡咯烷-4-基氧基]-7-甲氧基喹唑啉；

(49)4-(3-氯-2-氟苯胺基)-6-[(2R，4R)-2-(N，N-二甲基氨基甲酰基)-1-甲基吡咯烷-2-基氧基]-7-甲氧基喹唑啉；

(50)4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-{[(2S)-1-(N-甲氨基乙酰基)吡咯烷-2-基]甲氧基}喹唑啉；

(51)4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-{[(2S)-1-(N，N-二甲氨基乙酰基)吡咯烷-2-基]甲氧基}喹唑啉；

(52)4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-{[(2S)-1-(吡咯烷-1-基乙酰基)吡咯烷-2-基]甲氧基}喹唑啉；

(53)4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-[(2RS，4R)-1-甲基-2-(吗啉代羰基)吡咯烷-4-基氧基]喹唑啉；

(54)4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-[(3S)-哌啶-3-基氧基]喹唑啉；

(55)6-[(3S)-1-乙酰基哌啶-3-基氧基]-4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉；

(56)4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-[(3S)-1-(甲磺酰基)哌啶-3-基氧基]喹唑啉；

(57)4-(3-氯-2-氟苯胺基)-6-{(3S)-1-[(二甲氨基)乙酰基]哌啶-3-基氧基}-7-甲氧基喹唑啉；

(58)4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-[1-(吡咯烷-1-基乙酰基)哌啶-3-基氧基]喹唑啉；

(59)4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-[(3S)-1-(吡咯烷-1-基乙酰基)哌啶-3-基氧基]喹唑啉；

(60)4-(3-氯-2-氟苯胺基)-6-{[(2S)-1-(3，4-亚甲基二氧基吡咯烷-1-基乙酰基)吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-甲氧基喹唑啉；

(61)4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-{[(2S)-1-(1-甲基哌嗪-4-基乙酰基)吡咯烷-2-基]甲氧基}喹唑啉；

(62)4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-{[(2S)-1-(1-甲基哌嗪-4-基乙酰基)吡咯烷-2-基]甲氧基}喹唑啉；

(63)4-(3-氯-2-氟苯胺基)-6-[(3R)-1-(羟基乙酰基)吡咯烷-3-基氧基]-7-甲氧基喹唑啉；

(64)4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-{[(2S)-1-(2-羟基异丁酰基)吡咯烷-2-基]甲氧基}喹唑啉；

(65)4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-{1-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基羰基]哌啶-3-基氧基}喹唑啉；

(66)4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-[1-(N，N-二甲基氨基甲酰基甲基)哌啶-3-基氧基]喹唑啉；

(67)4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-[1-(3，3-二氟吡咯烷-1-基乙酰基)哌啶-3-基氧基]喹唑啉；

(68)4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-{1-[[(3R)-3-羟基吡咯烷-1-基]乙酰基]哌啶-3-基氧基}喹唑啉；

(69)4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-{[1-(4-甲基-3-氧代哌嗪-1-基)乙酰基]哌啶-3-基氧基}喹唑啉；

(70)4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-{1-[(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙酰基]哌啶-3-基氧基}喹唑啉；和

(71)4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-{[(2R)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲氧基}喹唑啉。

17.一种制备按权利要求1中定义的式I的喹唑啉衍生物的方法，该方法包括：

方法(a)使式II的化合物：

式II

其中R¹、X¹、G¹和G²具有权利要求1中限定的任何意义，但是在必要时需对任何官能团进行保护，与式III的化合物反应：

Q¹-X²-Lg

式III

其中Q¹和X²具有权利要求1中限定的任何意义，但是在必要时需对任何官能团进行保护，及Lg为可置换的基团，

此后通过常规方法脱除存在的任何保护基团；或者

方法(b)除在必要时需对任何官能团进行保护外，修饰根据权利要求1中定义的另一种式I的喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐中的取代基或将取代基引入其中，

此后通过常规方法脱除存在的任何保护基团；或者

方法(c)在Mitsunobu条件下，使按方法(a)中定义的式II的化合物与式Q¹-X²-OH的化合物反应，其中Q¹和X²具有权利要求1中限定的任何意义，但是在必要时需对任何官能团进行保护，

此后通过常规方法脱除存在的任何保护基团；或者

方法(d)使其中R¹-X¹为(1-6C)烷氧基的式I的喹唑啉衍生物裂解，以制备其中R¹-X¹为羟基的式I化合物；或者

方法(e)为制备其中X¹为O的式I化合物，使式I化合物，其中R¹-X¹为OH且Q¹、X²、G¹和G²具有权利要求1中限定的任何意义，但是在必要时需对任何官能团进行保护，与式R¹-Lg的化合物反应，其中R¹具有权利要求1中限定的任何意义，但是在必要时需对任何官能团进行保护，而Lg为可置换的基团，

此后通过常规方法脱除存在的任何保护基团；或者

方法(f)为制备其中Q¹或R¹含有(1-6C)烷氧基或取代的(1-6C)烷氧基或(1-6C)烷基氨基或取代的(1-6C)烷基氨基的式I化合物，使其中Q¹或R¹含有适当羟基或伯氨基或仲氨基的式I的喹唑啉衍生物烷基化；或者

方法(g)为制备其中R¹被基团T取代的式I化合物，其中T选自(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(2-6C)烷酰基氨基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基和(1-6C)烷基磺酰基，使下式V的化合物：

式V

其中Q¹、X¹、X²、R¹、G¹和G²具有权利要求1中限定的任何意义，但是需要时对任何官能团进行保护，而Lg为可置换的基团，与式TH化合物反应，T定义同上，但是需要时对任何官能团进行保护，此后通过常规方法脱除存在的任何保护基团；或者

方法(h)通过使下式VI的化合物：

式VI

其中R¹、X¹、X²、Q¹具有权利要求1中限定的任何意义，但是需要时对任何官能团进行保护，而Lg为可置换的基团，

与式VII的苯胺反应：

式VII

其中G¹和G²具有权利要求1中限定的任何意义，但是需要时对任何官能团进行保护，

此后通过常规方法脱除存在的任何保护基团；或者

方法(i)为制备其中Q¹带有取代的氨基甲酰基或基团Q²-X³-的式I化合物，其中Q²是通过环氮原子与X³连接的含氮杂环基，而X³是CO，使如权利要求1定义并且其中Q¹带有羧基的式I化合物，但是需要时对任何官能团进行保护，与伯胺或仲胺或式Q²H基团进行偶合，其中Q²H是含有NH基团的杂环基；此后通过常规方法脱除存在的任何保护基团；

并且当需要式I的喹唑啉衍生物的药学上可接受的盐时，可以采用常规的方法获得。

18.一种药物组合物，该组合物包含如权利要求1所定义的式I的喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的稀释剂或载体。

19.用作药物的如权利要求1中所定义的式I的喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐。

20.如上定义的式I的喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐在制备用于在温血动物中产生抗增殖作用的药物中的用途。

21.一种在需要此种治疗的温血动物中产生抗增殖作用的方法，该方法包括给予所述动物如权利要求1中所定义的式I的喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐。

22.一种式B化合物或其盐：

其中Y是氢或可置换的基团；及

R¹、X¹、G¹和G²如权利要求1中所定义。