[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

CN1882572A - 作为抗肿瘤药物的喹唑啉衍生物 - Google Patents

作为抗肿瘤药物的喹唑啉衍生物 Download PDF

Info

Publication number
CN1882572A
CN1882572A CNA2004800335283A CN200480033528A CN1882572A CN 1882572 A CN1882572 A CN 1882572A CN A2004800335283 A CNA2004800335283 A CN A2004800335283A CN 200480033528 A CN200480033528 A CN 200480033528A CN 1882572 A CN1882572 A CN 1882572A
Authority
CN
China
Prior art keywords
alkyl
group
amino
quinazoline
methyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CNA2004800335283A
Other languages
English (en)
Inventor
R·H·布拉德伯里
L·F·A·亨内奎恩
J·G·凯特尔
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
AstraZeneca AB
Original Assignee
AstraZeneca AB
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=29227164&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CN1882572(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by AstraZeneca AB filed Critical AstraZeneca AB
Publication of CN1882572A publication Critical patent/CN1882572A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C04—CEMENTS; CONCRETE; ARTIFICIAL STONE; CERAMICS; REFRACTORIES
    • C04B—LIME, MAGNESIA; SLAG; CEMENTS; COMPOSITIONS THEREOF, e.g. MORTARS, CONCRETE OR LIKE BUILDING MATERIALS; ARTIFICIAL STONE; CERAMICS; REFRACTORIES; TREATMENT OF NATURAL STONE
    • C04B35/00—Shaped ceramic products characterised by their composition; Ceramics compositions; Processing powders of inorganic compounds preparatory to the manufacturing of ceramic products
    • C04B35/622—Forming processes; Processing powders of inorganic compounds preparatory to the manufacturing of ceramic products
    • C04B35/626—Preparing or treating the powders individually or as batches ; preparing or treating macroscopic reinforcing agents for ceramic products, e.g. fibres; mechanical aspects section B
    • C04B35/63—Preparing or treating the powders individually or as batches ; preparing or treating macroscopic reinforcing agents for ceramic products, e.g. fibres; mechanical aspects section B using additives specially adapted for forming the products, e.g.. binder binders
    • C04B35/632—Organic additives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Manufacturing & Machinery (AREA)
  • Ceramic Engineering (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Structural Engineering (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Abstract

一种式(I)的喹唑啉衍生物：其中所述取代基如在说明书中所定义，它用于在温血动物例如人中产生抗－增殖作用，所述抗－增殖作用单独或部分通过抑制erbB2受体酪氨酸激酶而产生。

Description

作为抗肿瘤药物的喹唑啉衍生物
本发明涉及某些新的喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐，这些化合物具有抗肿瘤活性，因此可以用于治疗人或动物体的方法中。本发明还涉及制备所述喹唑啉衍生物的方法、含有这些衍生物的药物组合物以及它们在治疗方法中的用途，如在制备用于预防或治疗温血动物(如人)的实体肿瘤疾病的药物中的用途。
目前多种治疗因细胞增殖的异常调节所引起的疾病(如牛皮癣和癌症)的方案均采用了抑制DNA合成和细胞增殖的化合物。迄今为止，用于此类治疗的化合物一般对各种细胞都有毒性，但是它们对于快速分化细胞如肿瘤细胞的增强作用可能是有益的。目前正采用其它方法来开发这些细胞毒性的抗肿瘤药物，例如细胞信号传导途径的选择性抑制剂。这些类型的抑制剂可能具有对抑制肿瘤细胞呈现出增强选择性作用的效能，因而可能降低具有不需要的副作用的疗法的可能性。
真核细胞对许多不同的细胞外信号不断地作出反应，这些信号能够使机体内的各细胞之间沟通(communication)。这些信号调节细胞中的广泛的物理应答，包括增殖、分化、细胞凋亡和移动(motility)。细胞外信号采取各种不同的可溶性因子的形式，包括生长因子以及旁分泌因子和内分泌因子。通过与特异性跨膜受体结合，这些配体使细胞外信号与细胞内信号传导途径相联系，因而使信号传导跨过质膜，并使各细胞对其细胞外信号产生应答。许多这些信号的传导过程利用蛋白的磷酸化的可逆过程，而蛋白的磷酸化参与促进这些不同的细胞应答。靶蛋白的磷酸化状态受特异性激酶和磷酸酶的调节，所述激酶和磷酸酶负责由哺乳动物基因组编码的所有蛋白中的约三分之一的蛋白的调节。由于磷酸化是信号传导过程中的重要调节机制，因此，在这些细胞内途径中的畸变引起异常的细胞生长和分化，由此促使细胞转化也就不足为奇了(见Cohen等，Curr Opin ChemBiol，1999，3，459-465的评述)。
普遍知道，许多此类酪氨酸激酶因产生突变而为组成型活性形式和/或在过度表达时引起多种人细胞转化。激酶的这些突变的和过度表达的形式存在于大部分的人类肿瘤中(见Kolibaba等，Biochimicaet Biophysica，Acta，1997， 133，F217-F248的评述)。由于酪氨酸激酶在多种组织的增生和分化中起重要作用，因此在研究新的抗癌疗法中，更多的注意力是集中在这些酶上。这一家族的酶被分为两组-受体和非-受体酪氨酸激酶，即分别为EGF受体和SRC家族。从大量的研究结果(包括人类基因工程)中，在人类基因组中已鉴定出约90种酪氨酸激酶，其中58种为受体型，而32种为非-受体型。这些酪氨酸激酶可以被划分为20种受体酪氨酸激酶和10种非-受体酪氨酸激酶亚家族(Robinson等， Oncogene，2000， 19，5548-5557)。
在激发细胞复制的致有丝分裂的信号传导中，这些受体酪氨酸激酶具有特别的重要作用。这些跨越细胞质膜的大分子糖蛋白具有对其特异性配体(如EGF受体的表皮生长因子EGF)的胞外结合域。配体的结合导致由该受体的细胞内部分编码的受体的激酶酶活性的激活。这种活性使靶蛋白中的关键酪氨酸氨基酸磷酸化，引起增殖信号传导通过细胞质膜。
已知erbB家族的受体酪氨酸激酶(其包括EGFR、erbB2、erbB3和erbB4)一般与推进肿瘤细胞的增殖和存活相关(见Olayioye等 .，EMBO J.，2000， 19，3159的评述)。可以实现的一个机理是在蛋白水平上的受体的过度表达，通常认为是基因扩增的结果。这一点可在许多常见的人类癌症中观察到(见Klapper等.， Adv.Cancer Res.，2000， 77，25的评述)，例如乳腺癌(Sainsbury等.， Brit.J.Cancer，1988， 58，458；Guerin等.， Oncogene Res.，1988，3，21；Slamon等 .， Science，1989， 244，707； Klijn等.， Breast Cancer Res.Treat.，1994， 29，73以及见Salomon等.， Crit.Rev.Oncol.Hematol.，1995， 19，183的评述)，非-小细胞肺癌(NSCLCs)包括腺癌(Cerny等.， Brit.J.Cancer，1986， 54，265；Reubi等.，Int.J.Cancer，1990， 45，269；Rusch等.， Cancer Research，1993， 53，2379；Brabender等， Clin.Cancer Res.，2001， 7，1850)以及其它肺癌(Hendler等.， Cancer Cells，1989， 7，347；Ohsaki等 .， Oncol.Rep.，2000， 7，603)，膀胱癌(Neal等.， Lancet，1985，366；Chow等.， Clin.Cancer Res.，2001， 7，1957，Zhau等.， Mol Carcinog.，3，254)，食道癌(Mukaida等.， Cancer，1991， 68，142)，胃肠癌，例如结肠、直肠或胃癌(Bolen等.， Oncogene Res.，1987， 1，149；Kapitanovic等.， Gastroenterology，2000， 112，1103；Ross等.， Cancer Invest.，2001， 19，554)，前列腺癌(Visakorpi等.，Histochem.J.，1992， 24，481；Kumar等 .，2000， 32，73；Scher等 .， J.Natl. Cancer Inst.，2000， 92，1866)，白血病(Konaka等.， Cell，1984， 37，1035，Martin-Subero等 .， Cancer Genet Cytogenet.，2001， 127，174)，卵巢癌(Hellstrom等.， Cancer Res.，2001， 61，2420)，头和颈癌(Shiga等.， Head Neck，2000， 22，599)或胰腺癌(Ovotny等.， Neoplasma，2001， 48，188)。随着对更多的人肿瘤组织进行erbB家族的受体酪氨酸激酶表达的检测，人们预期该家族的广泛性和重要性未来将被进一步确立。
由于这些受体中的一种或多种(特别是erbB2)的失调，现普遍认为许多肿瘤在临床上更具有侵袭性，并因此与患者的不良预后相关(Brabender等， Clin.Cancer Res.，2001， 7，1850；Ross等， Cancer Investigation，2001， 19，554，Yu等.， Bioessays，2000， 22.7，673)。除了这些临床结果外，临床前信息资源提示erbB家族的受体酪氨酸激酶与细胞转化有关。这包括观察到许多肿瘤细胞系过度表达一种或多种erbB受体，并观察到EGFR或erbB2在转染到非-肿瘤细胞中时具有使这些细胞变性的能力。由于过度表达erbB2的转基因小鼠自发地在乳腺中发生肿瘤，这种致瘤的潜在性已得到进一步的证实。除此之外，一些临床前研究已证实抗-增殖作用可用小分子抑制剂、显性负调控剂(dominant negatives)或抑制性抗体除去一种或多种erbB活性来诱导(见Mendelsohn等.， Oncogene，2000， 19，6550的评述)。因此，已认识到这些受体酪氨酸激酶的抑制剂应具有作为哺乳动物癌细胞增殖的选择性抑制剂的价值(Yaish等. Science，1988， 242，933，Kolibaba等，Biochimica et Biophysica Acta，1997， 133，F217-F248；Al-Obeidi等，2000， Oncogene， 19，5690-5701；Mendelsohn等，2000，Oncogene， 19，6550-6565)。除了所述临床前数据外，还使用抗EGFR和erbB2的抑制性抗体(分别为c-225和曲妥单抗)的结果证明在临床上用于治疗选择的实体肿瘤是有益的(见Mendelsohn等，2000，Oncogene， 19，6550-6565的评述)。
已对ErbB型受体酪氨酸激酶成员的扩增和/或活性进行了检测，因而暗示其在一些非-恶性增生性疾病，例如牛皮癣(Ben-Bassat， Curr. Pharm.Des.，2000，6，933；Elder等.，Science，1989， 243，811)、良性前列腺增生(BPH)(Kumar等.， Int.Urol.Nephrol.，2000， 32，73)、动脉粥样硬化和再狭窄(Bokemeyer等.， Kidney Int.，2000， 58，549)中发挥作用。因此，期望erbB型受体酪氨酸激酶抑制剂将用于治疗这些和其它非-恶性细胞过度增殖性疾病。
国际专利申请WO 96/09294、WO 96/15118、WO 96/16960、WO96/30347、WO 96/33977、WO 96/33978、WO 96/33979、WO 96/33980、WO 96/33981、WO 97/03069、WO 97/13771、WO 97/30034、WO97/30035、WO 97/38983、WO 98/02437、WO 98/02434、WO 98/02438、WO 98/13354、WO 99/35132、WO 99/35146、WO01/21596、WO01/55141和WO 02/18372公开某些在4-位上带有苯氨基取代基的喹唑啉衍生物具有受体酪氨酸激酶抑制活性。
国际专利申请WO01/94341公开某些带有5位取代基的喹唑啉衍生物为非-受体酪氨酸激酶的Src家族，例如c-Src、c-Yes和c-Fyn的抑制剂。
国际专利申请WO03/040108和WO03/040109公开某些带有5位取代基的喹唑啉衍生物为酪氨酸激酶的erbB家族的抑制剂，特别是EGFR和erb-B2受体酪氨酸激酶抑制剂。
目前，申请人已发现某些具有令人吃惊的抗肿瘤活性的喹唑啉衍生物，这些喹唑啉衍生物在5-位被含有某些取代的烷酰基的取代基取代。尽管不希望将本发明公开的化合物限定为仅通过影响一种单一的生物过程而具有药理活性，但是，申请人认为本发明提供的化合物是通过抑制erbB家族的一种或多种受体酪氨酸激酶而起抗肿瘤作用，所述激酶与导致肿瘤细胞的增殖的信号传导步骤有关。具体来讲，申请人认为，本发明的化合物是通过抑制EGFR和/或erbB2受体酪氨酸激酶而提供抗肿瘤作用的。
通常来讲，尽管本发明的化合物对其它激酶具有较小的抑制活性，但是它们对erbB受体酪氨酸激酶家族却具有有效的抑制活性，例如它们可以抑制EGFR和/或erbB2和/或erbB4受体酪氨酸激酶。而且，一般来说，本发明的化合物抑制erbB2的效力显著优于EGFR酪氨酸激酶，因而潜在地提供对erbB2引起的肿瘤的有效治疗。因此，有可能以足以抑制erbB2酪氨酸激酶而对EGFR(或其它)酪氨酸激酶没有明显作用的剂量给予本发明的化合物。由本发明的化合物提供的选择性抑制作用可以提供对由erbB2酪氨酸激酶介导的疾病的治疗，同时减轻可能与抑制其它酪氨酸激酶有关的不需要的副作用。
一般来说，本发明的化合物显示良好的DMPK特性，例如高的生物可利用率和/或高的游离血清水平。
根据本发明的第一方面，提供式I的喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐：
Figure A20048003352800311
其中：
R1选自氢、羟基、(1-6C)烷氧基、(3-7C)环烷基-氧基和(3-7C)环烷基-(1-6C)烷氧基，
且其中R1取代基中的任何(2-6C)亚烷基链中的相邻碳原子任选被插入该链的选自下列的基团分开：O、S、SO、SO2、N(R3)、CO、CON(R3)、N(R3)CO、SO2N(R3)和N(R3)SO2，其中R3为氢或(1-6C)烷基，
且其中R1取代基中的任何CH2或CH3基团任选在所述CH2或CH3基团的每一个上具有一个或多个卤代或(1-6C)烷基取代基或选自下列的取代基：羟基、氰基、氨基、羧基、氨基甲酰基、氨磺酰基、氧代、硫代、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰基氧基、(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基氨磺酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基、(1-6C)烷磺酰基氨基和N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷磺酰基氨基；
Y选自氢、卤代基、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、(2-4C)链烯基和(2-4C)炔基；
a是0、1、2、3或4；
每个R2可以相同或不同，选自卤代基、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、(2-4C)链烯基和(2-4C)炔基；
X2为直接键或选自O、S、OC(R4)2、SC(R4)2、SO、SO2、N(R4)、CO和N(R4)C(R4)2，其中每个R4可以相同或不同，选自氢或(1-6C)烷基，且Q2为芳基或杂芳基，
且其中Q2任选携带一个或多个(例如1、2或3个)取代基，所述取代基可以相同或不同，选自卤代基、氰基、硝基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、氨磺酰基、甲酰基、巯基、(1-6C)烷基、(2-8C)链烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(2-6C)链烯基氧基、(2-6C)炔基氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、 N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、 N， N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰基氧基、(2-6C)烷酰基氨基、 N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基、(3-6C)链烯酰基氨基、 N-(1-6C)烷基-(3-6C)链烯酰基氨基、(3-6C)炔酰基氨基、 N-(1-6C)烷基-(3-6C)炔酰基氨基、 N-(1-6C)烷基氨磺酰基、N， N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基氨基、 N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷基磺酰基氨基，以及下式的基团：
                         -X4-R5
其中X4为直接键或选自O、CO和N(R6)，其中R6为氢或(1-6C)烷基，且R5为卤代-(1-6C)烷基、羟基-(1-6C)烷基、羧基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、 N-(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基、 N， N-二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基、(2-6C)烷酰基氨基-(1-6C)烷基、 N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基羰基氨基-(1-6C)烷基、氨基甲酰基-(1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基-(1-6C)烷基、 N， N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基-(1-6C)烷基、氨磺酰基(1-6C)烷基、 N-(1-6C)烷基氨磺酰基(1-6C)烷基、 N， N 二-(1-6C)烷基氨磺酰基(1-6C)烷基、(2-6C)烷酰基-(1-6C)烷基、(2-6C)烷酰基氧基-(1-6C)烷基或(1-6C)烷氧基羰基-(1-6C)烷基，
且其中-X2-Q2中任何CH2或CH3基团在每个所述CH2或CH3上任选携带一个或多个(例如1、2或3)卤代基或(1-6C)烷基取代基或选自羟基、氰基、氨基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷基氨基和二-[(1-4C)烷基]氨基的取代基；
X1为直接键或C(R7)2，其中每个R7可以相同或不同，选自氢和(1-4C)烷基；
环Q1为4、5、6或7元饱和或部分不饱和杂环基，所述杂环基含有1个氮杂原子且任选含有1或2个选自O、S和N的另外的杂原子，且该环通过环碳原子连接于基团X1；
X3为下式的基团：
              -(CR8R9)p-(Q3)m-(CR10R11)q-
其中m为0或1，p为0、1、2、3或4且q为0、1、2、3或4，
R8、R9、R10和R11中的每一个可以相同或不同，选自氢和(1-6C)烷基，和
Q3选自(3-7C)亚环烷基和(3-7C)亚环烯基；
Z选自羟基、氨基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基氨基、 N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷基磺酰基氨基，以及下式的基团：
                            Q4-X5-
其中X5为直接键或选自O、N(R12)、SO2和SO2N(R12)，其中R12为氢或(1-6C)烷基，且Q4为(3-7C)环烷基、(3-7C)环烷基-(1-4C)烷基、(3-7C)环烯基、(3-7C)环烯基-(1-4C)烷基、杂环基或杂环基-(1-4C)烷基、
条件是当X5为直接键时，Q4为杂环基，
且条件是当m、p和q均为0时，则Z为杂环基，
且其中在Z取代基中的任何(2-6C)亚烷基链中的相邻碳原子任选被插入该链的选自下列的基团分开：O、S、SO、SO2、N(R13)、CO、-C＝C-和-C≡C-，其中R13为氢或(1-6C)烷基，
且其中在任何Z、X1或X3基团中的任何CH2或CH3基团，而非杂环基环中的CH2基团，任选在每个所述CH2或CH3基团上携带一个或多个卤代基或(1-6C)烷基取代基或选自以下的取代基：羟基、氰基、氨基、羧基、氨基甲酰基、氨磺酰基、(2-6C)链烯基、(2-6C)炔基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基， N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、 N， N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰基氧基、(2-6C)烷酰基氨基、 N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基、 N-(1-6C)烷基氨磺酰基、 N， N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基氨基和 N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷基磺酰基氨基，
且其中由Q1表示的或在Z取代基中的任何杂环基任选携带一个或多个(例如1、2或3个)取代基，所述取代基可以是相同或不同的，选自卤代基、三氟甲基、氰基、硝基、羟基、氨基、甲酰基、巯基、(1-6C)烷基、(2-6C)链烯基、(2-6C)炔基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基，(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰基氧基以及选自下式的基团：
                            -X6-R14
其中X6为直接键或选自O、CO、SO2和N(R15)，其中R15为氢或(1-4C)烷基，和R14为卤代-(1-4C)烷基、羟基-(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷基、氰基-(1-4C)烷基、氨基-(1-4C)烷基、 N-(1-4C)烷基氨基-(1-4C)烷基和 N， N-二-[(1-4C)烷基]氨基-(1-4C)烷基，
且其中由Q1表示的或在Z取代基中的任何杂环基任选携带1或2个氧代或硫代取代基。
在本说明书中，通用术语“烷基”包括直链和支链烷基两者，如丙基、异丙基和叔丁基，以及(3-7C)环烷基，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。然而，涉及诸如“丙基”之类的单独的烷基时，仅仅是特指直链形式，并且涉及诸如“异丙基”之类的单独的支链烷基时，仅仅是特指支链形式，而提及诸如“环戊基”之类的单独的环烷基时，仅特指5元环。类似的惯例适用于其它通用术语上，例如(1-6C)烷氧基包括甲氧基、乙氧基、环丙氧基和环戊氧基；(1-6C)烷氨基包括甲氨基、乙氨基、环丁氨基和环己氨基；和二-[(1-6C)烷基]氨基包括二甲氨基、二乙氨基、 N-环丁基- N-甲氨基和N-环己基- N-乙氨基。
应该理解，以上定义的某些式I化合物由于具有一个或者多个不对称碳原子，因此可以以旋光活性或外消旋形式存在，本发明在其定义中包括任何具有以上提及的活性的这样的旋光活性或者外消旋形式。还应该理解，手性化合物(R，S)的意义表示任何scalemic或外消旋混合物，而(R)和(S)表示旋光对映体。在命名中没有(R，S)，(R)或(S)时，应该理解，该命名指任何scalemic或外消旋混合物，其中scalemic混合物包含任何相对比例的R和S旋光对映体，而外消旋混合物包含比例50∶50的R和S旋光对映体。通过本领域熟知的标准有机化学技术，例如通过从旋光活性原料合成或者通过外消旋形式的拆分，可进行旋光活性形式的合成。类似地，使用在下文提及的标准实验室技术，可评价以上提及的活性。
上述通用基团中的适当的基团包括下面列出的那些。
当任何“Q”基团(例如Q2)为芳基时，即“Q”基团中的芳基适合为，如苯基或萘基，优选苯基。
当任何“Q”基团(例如Q4)为(3-7C)环烷基时，即“Q”基团或R1基团中的(3-7C)环烷基适合为，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或双环[2.2.1]庚基，当任何“Q”基团(例如Q1)为(3-7C)环烯基时，即“Q”基团中的(3-7C)环烯基适合为，如环丁烯基、环戊烯基、环己烯基或环庚烯基。应该理解，对于Q3，本文所用的(3-7C)亚环烷基指二价(3-7C)环烷基连接基团，所述连接基团可通过(3-7C)亚环烷基环中不同碳原子连接，或者可通过(3-7C)亚环烷基环中同一碳原子连接。因此，例如，“亚环丙基”基团包括亚环丙-1，2-基和下式的环丙叉基(cyclopropylidene)基团：
其中*代表二价环丙叉基基团中存在的键。
然而，涉及个别的(3-7C)亚环烷基，例如环丙叉基，则仅指具体的该基团。类似的约定适用于由Q3表示的(3-7C)亚环烯基。
对于(3-7C)环烷基-氧基基团，其包括，例如，环丙基-氧基、环丁基-氧基、环戊基-氧基、环己基-氧基、环庚基-氧基或二环[2.2.1]庚基-氧基。对于(3-7C)环烷基-(1-6C)烷氧基，其包括，例如，环丙基-(1-6C)烷氧基、环丁基-(1-6C)烷氧基、环戊基-(1-6C)烷氧基、环己基-(1-6C)烷氧基、环庚基-(1-6C)烷氧基或二环[2.2.1]庚基-(1-6C)烷氧基，其中(1-6C)烷氧基基团可以是例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基或丁氧基。(3-7C)环烷基-(1-6C)烷氧基的具体基团包括，例如，环丙基甲氧基和环丙基乙氧基。
当任何“Q”基团(例如Q2)为杂芳基时，即“Q”基团中的杂芳基适合为，如芳族5-或6-元单环，或者为9-或10-元双环，其可具有多至5个选自下列的环杂原子：氧、氮和硫，例如呋喃基、吡咯基、噻吩基、唑基、异唑基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、1，3，5-三嗪基、1，3-苯并间二氧杂环戊烯基、苯并呋喃基、吲哚基、苯并噻吩基、苯并唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、吲唑基、苯并呋咱基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、噌啉基或1，5-二氮杂萘基。当任何“Q”基团(例如Q2)的具体基团为杂芳基时，即“Q”基团中的杂芳基适合为，例如，芳族5-或6-元单环，其可具有至多4个(例如1、2或3个)独立选自下列的环杂原子：氧、氮和硫，例如呋喃基、吡咯基、噻吩基、唑基、异唑基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基或1，3，5-三嗪基。当任何“Q”基团(例如Q2)的更具体的基团为杂芳基时，即“Q”基团中的杂芳基适合为，例如，芳族5-或6-元单环，其可含有氮和任选的一个或两个(例如一个)另外的独立选自下列的环杂原子：氧、氮和硫，例如吡咯基、唑基、异唑基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、二唑基、噻二唑基、三唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基或1，3，5-三嗪基。
当任何“Q”基团(例如Q1 or Q4)为杂环基时，即“Q”基团中的杂环基适合为，如非芳族饱和(即具有最大饱和度的环系)或部分饱和的(即环系保留一些，但不是全部的不饱和度)3-10元单环或双环，可具有多至5个选自下列的杂原子：氧、氮和硫，除非另外指明，所述环可以是碳或氮连接的，例如环氧乙烷基、氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、1，3-二氧戊环基、四氢吡喃基、1，4-二氧六环基、氧杂环庚烷基(oxepanyl)、吡咯啉基、吡咯烷基、吗啉基、四氢-1，4-噻嗪基、1，1-二氧代四氢-1，4-噻嗪基、哌啶基、高哌啶基(homopiperidinyl)、哌嗪基、高哌嗪基(homopiperazinyl)、二氢吡啶基、四氢吡啶基、二氢嘧啶基、四氢嘧啶基、四氢噻吩基、四氢噻喃基、十氢异喹啉基或十氢喹啉基，特别是四氢呋喃基、四氢吡喃基、吡咯烷基、吗啉基、1，4-氧氮杂环庚烷基、硫吗啉基、1，1-二氧代四氢-4 H-1，4-噻嗪基、哌啶基或哌嗪基，更特别是四氢呋喃-3-基、四氢吡喃-4-基、四氢噻吩-3-基、四氢噻喃-4-基、吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基、吗啉代、吗啉-2-基、哌啶子基、哌啶-4-基、哌啶-3-基、哌啶-2-基或哌嗪-1-基。杂环基中的氮或硫原子可以被氧化而得到相应的N氧化物或S氧化物，例如1，1-二氧代四氢噻吩基、1-氧代四氢噻吩基、1，1-二氧代四氢噻喃基或1-氧代四氢噻喃基。带有1或2个氧代或硫代取代基的这样的合适的基团为例如，2-氧代吡咯烷基、2-硫代吡咯烷基、2-氧代咪唑烷基、2-硫代咪唑烷基、2-氧代哌啶基、2，5-二氧代吡咯烷基、2，5-二氧代咪唑烷基或2，6-二氧代哌啶基。
当任何“Q”基团(例如Q1)为含氮杂环基时，它适合为例如，非-芳族饱和的或部分饱和的3-10元单环或双环，可具有多至5个选自下列的杂原子：氧、氮和硫，条件是至少一个杂原子为氮，除非另外指明，所述环可以是碳或氮连接的。适合的值包括，例如，上述提及的含有至少一个氮原子的那些杂环基，例如氮杂环丁烷基、吡咯啉基、吡咯烷基、吗啉基(包括吗啉代)、四氢-1，4-噻嗪基、1，1-二氧代四氢-1，4-噻嗪基、哌啶基(包括哌啶子基)、高哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基、二氢吡啶基、四氢吡啶基、二氢嘧啶基、四氢嘧啶基、十氢异喹啉基或十氢喹啉基。
对于Q1的具体值为碳连接的4、5、6或7元单环杂环基，所述杂环基含有1个氮杂原子且任选含有1或2个独立选自氧、氮和硫的另外的杂原子，所述杂环基可以是完全饱和的或部分饱和的。更具体地说，Q1为碳连接的5或6元单环杂环基，所述杂环基含有1个氮杂原子且任选含有1个选自氧、氮和硫的另外的杂原子，所述杂环基可以是部分饱和的或优选为完全饱和的。更具体地说，Q1为碳连接的单环完全饱和的5或6元单环杂环基，所述杂环基含有1个氮杂原子且任选含有1个选自氧、氮和硫的另外的杂原子。由Q1代表的这样的适合的基团包括上面所列的合适的杂环基，更特别是氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基(所有这些基团通过环碳原子连接于X1)，更特别是吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基、哌啶-4-基、哌啶-3-基、哌啶-2-基、哌嗪-2-基、哌嗪-3-基、吗啉-2-基或吗啉-3-基，且更特别是吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基、哌啶-3-基、哌啶-2-基、哌嗪-2-基、哌嗪-3-基、吗啉-2-基或吗啉-3-基。
为避免任何疑问，Q1中的与基团ZX3C(O)连接的氮原子未被季铵化；即基团ZX3C(O)通过杂环基环中的NH基团的取代连接于Q1中的氮原子，例如当Q1为吡咯烷-2-基时，ZX3C(O)基团在1-位连接于吡咯烷-2-基环。
当“Q”基团为杂环基-(1-6C)烷基时，它适合为如杂环基甲基、2-杂环基乙基和3-杂环基丙基。本发明包括相应的适合的“Q”基团，例如当“Q”基团不是杂环基-(1-6C)烷基时，还可以存在(3-7C)环烷基-(1-6C)烷基或(3-7C)环烯基-(1-6C)烷基。
对于任何“R”基团(R1-R13)、Y或Q1、Q2、X3或Z基团中的各种基团，适合的值包括：-
对于卤代基：为氟代基、氯代基、溴代基和碘代基；
对于(1-6C)烷基：甲基、乙基、丙基、异丙基和叔丁基；
对于(2-8C)链烯基：乙烯基、异丙烯基、烯丙基和丁-2-烯基；
对于(2-8C)炔基：乙炔基、2-丙炔基和丁-2-炔基；
对于(1-6C)烷氧基：甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基和丁氧基；
对于(2-6C)链烯基氧基：乙烯氧基和烯丙基氧基；
对于(2-6C)炔基氧基：乙炔基氧基和2-丙炔基氧基；
对于(1-6C)烷硫基：甲硫基、乙硫基和丙硫基；
对于(1-6C)烷基亚磺酰基：甲基亚磺酰基和乙基亚磺酰基；
对于(1-6C)烷基磺酰基：甲基磺酰基和乙基磺酰基；
对于(1-6C)烷氨基：甲氨基、乙氨基、丙氨基、异丙氨基和丁氨基；
对于二-[(1-6C)烷基]氨基：二甲氨基、二乙基氨基、N-乙基-N-甲氨基和二异丙氨基；
对于(1-6C)烷氧基羰基：甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基和叔丁氧基羰基；
对于N-(1-6C)烷基氨基甲酰基：N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基和N-丙基氨基甲酰基；
对于N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基：N，N-二甲基氨基甲酰基、N-乙基-N-甲基氨基甲酰基和N，N-二乙基氨基甲酰基；
对于(2-6C)烷酰基：乙酰基、丙酰基、丁酰基和异丁酰基；
对于(2-6C)烷酰基氧基：乙酰氧基和丙酰基氧基；
对于(2-6C)烷酰基氨基：乙酰氨基和丙酰氨基；
对于N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基：N-甲基乙酰氨基和N-甲基丙酰氨基；
对于N-(1-6C)烷基氨磺酰基：N-甲基氨磺酰基和N-乙基氨磺酰基；
对于N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基：N，N-二甲基氨磺酰基；
对于(1-6C)烷磺酰基氨基：甲磺酰基氨基和乙磺酰基氨基；
对于N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷磺酰基氨基：N-甲基甲磺酰基氨基和N-甲基乙磺酰基氨基；
对于(3-6C)链烯酰基氨基：丙烯酰氨基、甲基丙烯酰氨基和丁烯酰氨基；
对于N-(1-6C)烷基-(3-6C)链烯酰基氨基：N-甲基丙烯酰氨基和N-甲基丁烯酰氨基；
对于(3-6C)炔酰基氨基：丙炔酰氨基；
对于N-(1-6C)烷基-(3-6C)炔酰基氨基：N-甲基丙炔酰氨基；
对于氨基-(1-6C)烷基：氨基甲基、2-氨基乙基，1-氨基乙基和3-氨基丙基；
对于(1-6C)烷氨基-(1-6C)烷基：甲氨基甲基、乙基氨基甲基、1-甲氨基乙基、2-甲氨基乙基、2-乙基氨基乙基和3-甲氨基丙基；
对于二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基：二甲氨基甲基、二乙基氨基甲基、1-二甲氨基乙基，2-二甲氨基乙基和3-二甲氨基丙基；
对于卤代-(1-6C)烷基：氯甲基、2-氯乙基、1-氯乙基和3-氯丙基；
对于羟基-(1-6C)烷基：羟基甲基、2-羟基乙基，1-羟基乙基和3-羟基丙基；
对于(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基：甲氧基甲基、乙氧基甲基、1-甲氧基乙基、2-甲氧基乙基、2-乙氧基乙基和3-甲氧基丙基；
对于氰基-(1-6C)烷基：氰基甲基、2-氰基乙基，1-氰基乙基和3-氰基丙基；
对于(1-6C)烷硫基-(1-6C)烷基：甲硫基甲基、乙硫基甲基、2-甲硫基乙基、1-甲硫基乙基和3-甲硫基丙基；
对于(1-6C)烷基亚磺酰基-(1-6C)烷基：甲基亚磺酰基甲基、乙基亚磺酰基甲基、2-甲基亚磺酰基乙基、1-甲基亚磺酰基乙基和3-甲基亚磺酰基丙基；
对于(1-6C)烷基磺酰基-(1-6C)烷基：甲基磺酰基甲基、乙基磺酰基甲基、2-甲基磺酰基乙基、1-甲基磺酰基乙基和3-甲基磺酰基丙基；
对于(2-6C)烷酰基氨基-(1-6C)烷基：乙酰氨基甲基、丙酰氨基甲基和2-乙酰氨基乙基；
对于N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基-(1-6C)烷基：N-甲基乙酰氨基甲基、2-(N-甲基乙酰氨基)乙基和2-(N-甲基丙酰氨基)乙基；
对于(1-6C)烷氧基羰基氨基-(1-6C)烷基：甲氧基羰基氨基甲基、乙氧基羰基氨基甲基、叔丁氧基羰基氨基甲基和2-甲氧基羰基氨基乙基；
对于(2-6C)烷酰基氧基-(1-6C)烷基：乙酰氧基甲基、2-乙酰氧基乙基和2-丙酰氧基乙基；
对于氨基甲酰基-(1-6C)烷基：氨基甲酰基甲基、1-氨基甲酰基乙基、2-氨基甲酰基乙基和3-氨基甲酰基丙基；
对于(2-6C)烷酰基-(1-6C)烷基：乙酰基甲基和2-乙酰基乙基；
对于N-(1-6C)烷基氨基甲酰基-(1-6C)烷基：N-甲氨基甲酰基甲基、N-乙氨基甲酰基甲基、N-丙基氨基甲酰基甲基、1-(N-甲氨基甲酰基)乙基、1-(N-乙氨基甲酰基)乙基、2-(N-甲氨基甲酰基)乙基、2-(N-乙氨基甲酰基)乙基和3-(N-甲氨基甲酰基)丙基；
对于N，N-二[(1-6C)烷基]氨基甲酰基-(1-6C)烷基：N，N-二甲氨基甲酰基甲基、N，N-二乙氨基甲酰基甲基、2-(N，N-二甲氨基甲酰基)乙基和3-(N，N-二甲氨基甲酰基)丙基；
对于氨磺酰基(1-6C)烷基：氨磺酰基甲基、1-氨磺酰基乙基、2-氨磺酰基乙基和3-氨磺酰基丙基；
对于N-(1-6C)烷基氨磺酰基(1-6C)烷基：N-甲基氨磺酰基甲基、N-乙基氨磺酰基甲基、N-丙基氨磺酰基甲基、1-(N-甲基氨磺酰基)乙基、2-(N-甲基氨磺酰基)乙基和3-(N-甲基氨磺酰基)丙基；
对于N，N二-(1-6C)烷基氨磺酰基(1-6C)烷基：N，N-二甲基氨磺酰基甲基、N，N-二乙基氨磺酰基甲基、N-甲基-N-乙基氨磺酰基甲基、1-(N，N-二甲基氨磺酰基)乙基、1-(N，N-二乙基氨磺酰基)乙基、2-(N，N-二甲基氨磺酰基)乙基、2-(N，N-二乙基氨磺酰基)乙基和3-(N，N-二甲基氨磺酰基)丙基；
对于羧基-(1-6C)烷基：羧基甲基、2-羧基乙基、1-羧基乙基和3-羧基丙基；和
对于(1-6C)烷氧基羰基-(1-6C)烷基：甲氧基羰基甲基、乙氧基羰基甲基、叔丁氧基羰基甲基和2-甲氧基羰基乙基。
如前所述，在式-X2-Q2的基团中，当X2为例如，OC(R4)2连接基团时，那么是该OC(R4)2连接基团的氧原子而不是碳原子与式I中的苯基环连接，而碳原子连接于Q2基团。类似地，当X2为N(R4)C(R4)2连接基团时，该N(R4)C(R4)2基团的氮原子与式I中的苯基环连接且该氮原子连接于Q2基团。类似的约定适用于在此所用的其它连接基团，例如，当Z为式Q4-X5-的基团，且X5为SO2N(R10)时，则SO2基团连接于Q4，而氮原子连接于式I中的X3。类似地，当X3为Q3-(CR8R9)m时，则Q3连接于式I中的基团Z，且(CR8R9)m基团连接于式I中的羰基。
应该理解，在此提及的“在一个基团中的任何(2-6C)亚烷基链上的相邻碳原子可任选在链上通过插入例如O或C≡C的基团而隔开”是指在亚烷基链上的两个碳原子之间插入特定的基团。例如，当Z为2-吡咯烷-1-基乙氧基时，在亚乙基链上插入C≡C基团得到4-吡咯烷-1-基丁-2-炔基氧基。
当在此涉及“CH2或CH3基团在每个所述CH2或CH3基团上任选具有一个或多个卤代基或(1-6C)烷基取代基”时，那么在每个所述的CH2基团上适合具有1个或2个卤代或(1-6C)烷基取代基，而在每个所述CH3基团上适合具有1、2或3个此类取代基
当在此涉及“CH2或CH3基团在每个所述CH2或CH3基团上任选具有在此定义的取代基”时，那么如此形成的适合的取代基包括，例如羟基-取代的杂环基-(1-6C)烷氧基(如2-羟基-3-哌啶子基丙氧基和2-羟基-3-吗啉代丙氧基)、羟基-取代的杂环基-(1-6C)烷基氨基(例如2-羟基-3-哌啶子基丙基氨基和2-羟基-3-吗啉代丙基氨基)和羟基-取代的(2-6)烷酰基(例如羟基乙酰基、2-羟基丙酰基和2-羟基丁酰基)。
应该理解，某些式I化合物可以以溶剂合物和非溶剂合物的形式存在，例如，水合物的形式。应该理解，本发明包括对erbB受体酪氨酸激酶显示出抑制作用的所有这样的溶剂合物形式。
还应该理解，某些式I化合物可以表现为多晶形，因而本发明包括对erbB受体酪氨酸激酶显示出抑制作用的所有这样的形式。
还应该理解，本发明涉及式I化合物形式的所有互变异构形式，它们对erbB受体酪氨酸激酶显示出抑制作用。
式I化合物的适合的药学上可接受的盐为例如式I化合物的酸加成盐，例如与无机酸或有机酸所成的酸加成盐，所述酸包括如盐酸、氢溴酸、硫酸、三氟乙酸、柠檬酸或马来酸；或者，例如，具有足够的酸性的式I化合物的盐，如碱金属或碱土金属盐(如钙盐或镁盐)、或者铵盐，或者为这些化合物与有机碱如甲胺、二甲胺、三甲胺、哌啶、吗啉或三-(2-羟基乙基)胺形成的盐。
本发明的具体的新化合物包括，如式I的喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐，其中除特别指明外，R1、R2、Q1、Q2、X1、X2、X3、Y、a和Z中的每一个具有前面或者下面第(a)至(xxxxxxxx)段中所限定的意义：-
(a)R1选自氢、羟基、(1-6C)烷氧基、(3-7C)环烷基-氧基和(3-7C)环烷基-(1-6C)烷氧基，
且其中在R1取代基中的任何CH2或CH3基团任选在每个所述CH2或CH3基团上携带一个或多个卤代基或(1-6C)烷基取代基，或选自以下的取代基：羟基、氰基、氨基、羧基、氨基甲酰基、氨磺酰基、氧代基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、 N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、 N， N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、 N-(1-6C)烷基氨磺酰基和 N， N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基氨基和 N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷基磺酰基氨基；
(b)R1选自氢、羟基、(1-6C)烷氧基、(3-7C)环烷基-氧基和(3-7C)环烷基-(1-6C)烷氧基，
且其中在R1取代基中的任何CH2或CH3基团任选在每个所述CH2或CH3基团上携带一个或多个卤代基或(1-6C)烷基取代基，或选自以下的取代基：羟基、氰基、氨基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基和二-[(1-6C)烷基]氨基；
(c)R1选自氢、羟基、(1-6C)烷氧基、(3-7C)环烷基-氧基和(3-7C)环烷基-(1-6C)烷氧基，
且其中在R1取代基中的任何CH2或CH3基团任选在每个所述CH2或CH3基团上携带一个或多个氟代或氯代取代基，或选自以下的取代基：羟基、氨基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷基氨基和二-[(1-4C)烷基]氨基；
(d)R1选自氢、(1-6C)烷氧基、环丙基-(1-4C)烷氧基、环丁基-(1-4C)烷氧基、环戊基-(1-4C)烷氧基和环己基-(1-6C)烷氧基，
且其中在R1取代基中的任何CH2或CH3基团任选在每个所述CH2或CH3基团上携带一个或多个氟代或氯代取代基，或选自以下的取代基：羟基、甲氧基和乙氧基；
(e)R1选自氢、(1-6C)烷氧基、环丙基甲氧基和2-环丙基乙氧基，且其中在R1取代基中的任何CH2或CH3基团任选在每个所述CH2或CH3基团上携带一个或多个氟代或氯代取代基，或选自以下的取代基：羟基、甲氧基和乙氧基；
(f)R1选自氢、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、环丙基甲氧基、2-羟基乙氧基、2-氟代乙氧基、2-甲氧基乙氧基、2-乙氧基乙氧基、2，2-二氟乙氧基和2，2，2-三氟乙氧基；
(g)R1选自氢和(1-3C)烷氧基；
(h)R1为氢；
(i)R1为甲氧基；
(j)Y选自氢、卤代基、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基和(2-4C)炔基；
(k)Y选自卤代基、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、(2-4C)链烯基和(2-4C)炔基；
(l)Y选自卤代基、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基和(2-4C)炔基；
(m)Y选自氢、卤代基、(1-4C)烷氧基和(2-4C)炔基；
(n)Y选自氢、卤素和(1-4C)烷基；
(o)Y选自氢和卤代基；
(p)Y选自卤素和(1-4C)烷基；
(q)Y为卤代基；
(r)Y为(1-4C)烷基(特别是(1-2C)烷基)；
(s)Y选自氢、氟代基、氯代基、甲基、甲氧基和乙炔基；
(t)Y选自氢、氟代基、氯代基和甲基；
(u)Y选自氢、氟代基、氯代基和溴代基；
(v)Y选自氢、氯代基和甲基；
(w)Y选自氢和氯代基；
(x)Y选自氯代基和甲基；
(y)Y为氢；
(z)Y为氯代基；
(aa)Y为甲基；
(bb)a为0、1或2，且每个R2可以相同或不同，选自卤代基；
(cc)a为0或1，且R2选自氟代基和氯代基；
(dd)a为0；
(ee)a为0且Y选自卤素和(1-4C)烷基；
(ff)a为0且Y为卤代基，特别是氯代基；
(gg)a为0且Y为(1-4C)烷基，特别是甲基；
(hh)X2选自O、S和OC(R4)2，其中每个R4独立为氢或(1-4C)烷基；
(ii)X2选自O、S和OCH2；
(jj)X2为O；
(kk)X2为S；
(ll)X2为OCH2；
(mm)X2选自O、S和OCH2且Y选自卤素和(1-4C)烷基；
(nn)X2选自O和OCH2且Y选自卤素和(1-4C)烷基；
(oo)X2选自O和OCH2且Y为卤代基，特别是氯代基；
(pp)X2选自O和OCH2且Y为(1-4C)烷基，特别是甲基；
(qq)X2为OCH2且Y为卤代基，特别是氯代基；
(rr)X2为OCH2且Y为(1-4C)烷基，特别是甲基；
(ss)X2为O且Y为卤代基，特别是氯代基；
(tt)X2为O且Y为(1-4C)烷基，特别是甲基；
(uu)X2为OCH2，X为氯代基和a为0；
(vv)X2为OCH2，Y为甲基和a为0；
(ww)X2为O，Y为氯代基和a为0；
(xx)X2为O，Y为甲基和a为0；
(yy)Q2选自苯基和5-或6-元单环杂芳环，所述环包含1、2或3个独立选自氧、氮和硫的杂原子，
且其中Q2任选携带一个或多个(例如1、2或3个)取代基，所述取代基可以相同或不同，选自卤代基、氰基、硝基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、氨磺酰基、甲酰基、巯基、(1-6C)烷基、(2-8C)链烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(2-6C)链烯基氧基、(2-6C)炔基氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、 N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、 N， N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰基氧基、(2-6C)烷酰基氨基、 N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基、(3-6C)链烯酰基氨基、 N-(1-6C)烷基-(3-6C)链烯酰基氨基、(3-6C)炔酰基氨基、 N-(1-6C)烷基-(3-6C)炔酰基氨基、 N-(1-6C)烷基氨磺酰基、N， N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基氨基、 N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷基磺酰基氨基，以及下式的基团：
                           -X4-R5
其中X4为直接键或选自O、CO和N(R6)，其中R6为氢或(1-6C)烷基，且R5为卤代-(1-6C)烷基、羟基-(1-6C)烷基、羧基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、 N-(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基、 N， N-二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基、(2-6C)烷酰基氨基-(1-6C)烷基、 N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基羰基氨基-(1-6C)烷基、氨基甲酰基-(1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基-(1-6C)烷基、 N， N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基-(1-6C)烷基、氨磺酰基(1-6C)烷基、 N-(1-6C)烷基氨磺酰基(1-6C)烷基、 N， N二-(1-6C)烷基氨磺酰基(1-6C)烷基、(2-6C)烷酰基-(1-6C)烷基、(2-6C)烷酰基氧基-(1-6C)烷基或(1-6C)烷氧基羰基-(1-6C)烷基，
且其中在Q2中的任何CH2或CH3基团任选在每个所述CH2或CH3上携带一或多(例如1、2或3)个卤代基或(1-6C)烷基取代基或选自羟基、氰基、氨基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷基氨基和二-[(1-4C)烷基]氨基的取代基；
(zz)Q2为苯基，
且其中Q2任选携带一个或多个(例如1、2或3个)取代基，所述取代基可以相同或不同，如在上述(yy)中所定义；
(aaa)Q2为5-或6-元单环杂芳环，所述环包含1个氮杂原子和任选的1个选自氧、氮和硫的另外的杂原子，
且其中Q2任选携带一个或多个(例如1、2或3个)取代基，所述取代基可以相同或不同，如在上述(yy)中所定义；
(bbb)Q2选自苯基、吡啶基、吡嗪基、1，3-噻唑基、1H-咪唑基、1H-吡唑基、1，3-唑基和异唑基，
且其中Q2任选携带一个或多个(例如1、2或3个)取代基，所述取代基可以相同或不同，如在上述(yy)中所定义；
(ccc)Q2选自苯基、吡啶基、吡嗪基、1，3-噻唑基和异唑基，且其中Q2任选携带一个或多个(例如1、2或3个)取代基，所述取代基可以相同或不同，如在上述(yy)中所定义；
(ddd)Q2选自吡啶基、吡嗪基、1，3-噻唑基和异唑基，且其中Q2任选携带一个或多个(例如1、2或3个)取代基，所述取代基可以相同或不同，如在上述(yy)中所定义；
(eee)Q2选自2-，3-或4-吡啶基、2-吡嗪基、1，3-噻唑-2-基、1，3-噻唑-4-基、1，3-噻唑-5-基、3-异唑基、4-异唑基和5-异唑基，
且其中Q2任选携带一个或多个(例如1、2或3个)取代基，所述取代基可以相同或不同，如在上述(yy)中所定义；
(fff)Q2选自苯基、2-或3-吡啶基、2-吡嗪基、1，3-噻唑-2-基、1，3-噻唑-4-基、1，3-噻唑-5-基和3-异唑基，
且其中Q2任选携带一个或多个(例如1、2或3个)取代基，所述取代基可以相同或不同，如在上述(yy)中所定义；
(ggg)Q2选自2-或3-吡啶基、2-吡嗪基、1，3-噻唑-2-基、1，3-噻唑-4-基、1，3-噻唑-5-基和3-异唑基，
且其中Q2任选携带一个或多个(例如1、2或3个)取代基，所述取代基可以相同或不同，如在上述(yy)中所定义；
(hhh)Q2选自2-或3-吡啶基、2-吡嗪基、1，3-噻唑-2-基、1，3-噻唑-4-基和3-异唑基(特别是3-吡啶基、1，3-噻唑-4-基和3-异唑基)，
且其中Q2任选携带一个或多个(例如1、2或3个)取代基，所述取代基可以相同或不同，如在上述(yy)中所定义；
(iii)Q2选自2-吡啶基、2-吡嗪基、1，3-噻唑-4-基、1，3-噻唑-5-基和3-异唑基，
且其中Q2任选携带一个或多个(例如1、2或3个)取代基，所述取代基可以相同或不同，如在上述(yy)中所定义；
(jjj)Q2为吡嗪基(特别是2-吡嗪基)，其任选携带一个或多个(例如1、2或3个)取代基，所述取代基可以相同或不同，如在上述(yy)中所定义；
(kkk)Q2为异唑基(特别是异唑-3-基)，其任选携带一个或多个(例如1、2或3个)取代基，所述取代基可以相同或不同，如在上述(yy)中所定义；
(lll)Q2为吡啶基(特别是2-吡啶基或3-吡啶基、更特别是2-吡啶基)，其任选携带一个或多个(例如1、2或3个)取代基，所述取代基可以相同或不同，如在上述(yy)中所定义；
(mmm)Q2为1，3-噻唑基(特别是1，3-噻唑-2-基、1，3-噻唑-4-基或1，3-噻唑-5-基)，其任选携带一个或多个(例如1、2或3个)取代基，所述取代基可以相同或不同，如在上述(yy)中所定义；
(nnn)Q2选自苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、2-吡嗪基、1，3-噻唑-2-基、1，3-噻唑-4-基、1，3-噻唑-5-基和异唑-3-基，
且其中Q2任选携带一或多个(例如1、2或3个)取代基，所述取代基可以相同或不同，选自卤代基、羟基、氰基、羧基、硝基、氨基、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、(2-4C)链烯基、(2-4C)炔基、(1-4C)烷硫基、(1-4C)烷基亚磺酰基、(1-4C)烷基磺酰基、(2-4C)烷酰基、N-(1-4C)烷基氨基、 N， N-二-[(1-4C)烷基]氨基、(1-4C)烷氧基羰基、氨基甲酰基、 N-(1-4C)烷基氨基甲酰基、 N， N-二-[(1-4C)烷基]氨基甲酰基、(2-4C)烷酰基氧基、(2-4C)烷酰基氨基、 N-(1-4C)烷基-(2-4C)烷酰基氨基、卤代基-(1-4C)烷基、羟基-(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷基、氰基-(1-4C)烷基、羧基-(1-4C)烷基、氨基-(1-4C)烷基、 N-(1-4C)烷基氨基-(1-4C)烷基和 N， N-二-[(1-4C)烷基]氨基-(1-4C)烷基；
(ooo)Q2选自苯基、2-吡啶基、2-吡嗪基、1，3-噻唑-4-基、1，3-噻唑-5-基和异唑-3-基，
且其中Q2任选携带一个或多个(例如1、2或3个)取代基，所述取代基可以相同或不同，如在上述(nnn)中所定义；
(ppp)Q2选自苯基、2-吡啶基、3-吡啶基和异唑-3-基，
且其中Q2任选携带一个或多个(例如1、2或3个)取代基，所述取代基可以相同或不同，如在上述(nnn)中所定义；
(qqq)Q2选自2-或3-吡啶基、2-吡嗪基、1，3-噻唑-2-基、1，3-噻唑-4-基和3-异唑基(特别是3-吡啶基、1，3-噻唑-4-基和3-异唑基)，
且其中Q2任选携带一个或多个(例如1、2或3个)取代基，所述取代基可以相同或不同，如在上述(nnn)中所定义；
(rrr)Q2选自苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、2-吡嗪基、1，3-噻唑-2-基、1，3-噻唑-4-基、1，3-噻唑-5-基和异唑-3-基，
且其中Q2任选携带一个或多个(例如1、2或3个)取代基，其可以相同或不同，选自氟代基、氯代基、溴代基、羟基、羧基、氰基、硝基、氨基、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、乙烯基、烯丙基、乙炔基、2-丙炔基、甲硫基、甲基亚磺酰基、甲基磺酰基、乙酰基、丙酰基、甲氨基、乙氨基、N，N-二甲氨基、N，N-二乙氨基、N-甲基-N-乙氨基甲氧基羰基、乙氧基羰基、氨基甲酰基、N-甲氨基甲酰基、N，N-二甲氨基甲酰基、乙酰氧基、乙酰氨基、氟代甲基、2-氟代乙基、氯代甲基、2-氯代乙基、羟基甲基、2-羟基乙基、甲氧基甲基、2-甲氧基乙基、氰基甲基、2-氰基乙基、羧基甲基、2-羧基甲基、氨基甲基、甲氨基甲基、乙氨基甲基、N，N-二甲氨基甲基、N，N-二乙氨基甲基、N-甲基-N-乙氨基甲基、2-氨基乙基、2-(甲氨基)乙基、2-(乙氨基)乙基、2-(N，N-二甲氨基)乙基、2-(N，N-二乙氨基)乙基、2-(N-甲基-N-乙氨基)乙基、氨基甲酰基甲基、N-甲氨基甲酰基甲基和N，N-二甲氨基甲酰基甲基；
(sss)Q2选自苯基、2-吡啶基、2-吡嗪基、1，3-噻唑-4-基、1，3-噻唑-5-基和异唑-3-基，
且其中Q2任选携带一个或多个(例如1、2或3个)取代基，所述取代基可以相同或不同，如在上述(rrr)中所定义；
(ttt)Q2选自苯基、2-吡啶基、3-吡啶基和异唑-3-基，
且其中Q2任选携带一个或多个(例如1、2或3个)取代基，所述取代基可以相同或不同，如在上述(rrr)中所定义；
(uuu)Q2选自2-或3-吡啶基、2-吡嗪基、1，3-噻唑-2-基、1，3-噻唑-4-基和3-异唑基(特别是3-吡啶基、1，3-噻唑-4-基和3-异唑基)，
且其中Q2任选携带一个或多个(例如1、2或3个)取代基，所述取代基可以相同或不同，如在上述(rrr)中所定义；
(vvv)Q2选自2-吡啶基、2-吡嗪基、1，3-噻唑-4-基、1，3-噻唑-5-基和异唑-3-基，
且其中Q2任选携带1、2或3个取代基，所述取代基可以相同或不同，如在上述(rrr)中所定义；
(www)Q2选自苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、2-吡嗪基、1，3-噻唑-2-基、1，3-噻唑-4-基、1，3-噻唑-5-基和异唑-3-基，
且其中Q2任选携带1、2或3个取代基，所述取代基可以相同或不同，选自氟代，氯代基、羟基、氰基、硝基、(1-4C)烷基和(1-4C)烷氧基；
(xxx)Q2选自苯基、2-吡啶基、2-吡嗪基、1，3-噻唑-4-基、1，3-噻唑-5-基和异唑-3-基，
且其中Q2任选携带一个或多个(例如1、2或3个)取代基，所述取代基可以相同或不同，如在上述(www)中所定义；
(yyy)Q2选自苯基、2-吡啶基、3-吡啶基和异唑-3-基，
且其中Q2任选携带一个或多个(例如1、2或3个)取代基，所述取代基可以相同或不同，如在上述(www)中所定义；
(zzz)Q2选自2-或3-吡啶基、2-吡嗪基、1，3-噻唑-2-基、1，3-噻唑-4-基和3-异唑基(特别是3-吡啶基、1，3-噻唑-4-基和3-异唑基)，
且其中Q2任选携带一个或多个(例如1、2或3个)取代基，所述取代基可以相同或不同，如在上述(www)中所定义；
(aaaa)Q2为任选携带一个或多个(例如1、2或3个)取代基的苯基，所述取代基可以相同或不同，选自氟代基、氯代基、溴代基、氰基、甲基和甲氧基；
(bbbb)Q2为带有1或2个取代基的苯基，所述取代基可以相同或不同，选自卤代基(特别是氟代基和氯代基，更特别是氟代基)；
(cccc)Q2选自2-氟代苯基和3-氟代苯基；
(dddd)Q2为3-氟代苯基；
(eeee)Q2为2-氟代苯基；
(ffff)Q2选自2-吡啶基和3-吡啶基，
且其中Q2任选携带1或2个选自以下的取代基：氟代基、氯代基、羟基、(1-4C)烷基和(1-4C)烷氧基；
(gggg)Q2选自2-吡啶基和3-吡啶基，
且其中Q2带有1或2个选自以下的取代基：羟基、(1-4C)烷基和(1-4C)烷氧基；
(hhhh)Q2为2-吡啶基，其任选携带1或2个选自以下的取代基：氟代基、氯代基、羟基、(1-4C)烷基和(1-4C)烷氧基(特别是(1-4C)烷基)；
(iiii)Q2为3-吡啶基，其任选携带1或2个选自以下的取代基：氟代基、氯代基、羟基、(1-4C)烷基和(1-4C)烷氧基(特别是(1-4C)烷基)；
(jjjj)Q2选自2-吡啶基、3-吡啶基、6-甲基吡啶-2-基和6-甲基吡啶-3-基；
(kkkk)Q2为2-吡啶基；
(llll)Q2为3-吡啶基；
(mmmm)Q2为6-甲基吡啶-2-基；
(nnnn)Q2为6-甲基吡啶-3-基；
(oooo)Q2为2-吡嗪基，其任选携带1或2个取代基，所述取代基可以相同或不同，选自氟代基、氯代基、羟基、(1-4C)烷基和(1-4C)烷氧基；
(pppp)Q2为2-吡嗪基；
(qqqq)Q2为3-异唑基，其任选携带1或2个取代基，所述取代基可以相同或不同，选自氟代基、氯代基、羟基、(1-4C)烷基和(1-4C)烷氧基；
(rrrr)Q2为带有1或2个取代基的3-异唑基，所述取代基可以相同或不同，选自羟基、(1-4C)烷基和(1-4C)烷氧基；
(ssss)Q2为3-异唑基，其任选携带1或2个取代基，所述取代基可以相同或不同，选自(1-4C)烷基；
(tttt)Q2选自3-异唑基和5-甲基-3-异唑基；
(uuuu)Q2为3-异唑基；
(vvvv)Q2为5-甲基-3-异唑基；
(wwww)Q2选自1，3-噻唑-2-基、1，3-噻唑-4-基和1，3-噻唑-5-基，且其中Q2任选具有1或2个取代基，所述取代基可以相同或不同，选自氟代基、氯代基、羟基、(1-4C)烷基和(1-4C)烷氧基；
(xxxx)Q2选自1，3-噻唑-2-基、1，3-噻唑-4-基和1，3-噻唑-5-基；
(yyyy)Q2为1，3-噻唑-2-基；
(zzzz)Q2为1，3-噻唑-4-基；
(aaaaa)Q2为1，3-噻唑-5-基；
(bbbbb)Q2选自2-氟代苯基、3-氟代苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、6-甲基吡啶-2-基、6-甲基吡啶-3-基、2-吡嗪基、1，3-噻唑-2-基、1，3-噻唑-4-基、1，3-噻唑-5-基和5-甲基-3-异唑基；
(ccccc)Q2选自2-吡啶基、3-吡啶基、6-甲基吡啶-2-基、6-甲基吡啶-3-基、2-吡嗪基、1，3-噻唑-2-基、1，3-噻唑-4-基、1，3-噻唑-5-基和5-甲基-3-异唑基；
(ddddd)Q2选自2-吡啶基、6-甲基吡啶-3-基、2-吡嗪基、1，3-噻唑-2-基、1，3-噻唑-4-基和5-甲基-3-异唑基(特别是6-甲基吡啶-3-基、1，3-噻唑-4-基和5-甲基-3-异唑基)；
(eeeee)Q2选自2-氟代苯基、3-氟代苯基、2-吡啶基、6-甲基吡啶-2-基、6-甲基吡啶-3-基、2-吡嗪基、1，3-噻唑-4-基和5-甲基-3-异唑基(特别是2-氟代苯基、3-氟代苯基、2-吡啶基、6-甲基吡啶-3-基、2-吡嗪基和1，3-噻唑-4-基)；
(fffff)Q2选自2-吡啶基、2-吡嗪基、1，3-噻唑-4-基、1，3-噻唑-5-基和5-甲基-3-异唑基；
(ggggg)Q2选自苯基、2-吡啶基、2-吡嗪基、1，3-噻唑-2-基、1，3-噻唑-4-基、1，3-噻唑-5-基和异唑-3-基，
且其中Q2任选携带1、2或3个取代基，所述取代基可以相同或不同，选自氟代基、氯代基、羟基、氰基、硝基、氨基、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、 N-(1-4C)烷基氨基和 N， N-二-[(1-4C)烷基]氨基，
且X2为OCH2；
(hhhhh)Q2选自苯基、2-吡啶基、2-吡嗪基、1，3-噻唑-2-基、1，3-噻唑-4-基、1，3-噻唑-5-基和异唑-3-基，
且其中Q2任选携带1、2或3个取代基，所述取代基可以相同或不同，选自氟代基、氯代基、羟基、氰基、硝基、氨基、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、 N-(1-4C)烷基氨基和 N， N-二-[(1-4C)烷基]氨基，
X2为OCH2，
且Y选自卤代基(特别是氯代基)和(1-4C)烷基(特别是甲基)；
(iiii)Q2选自2-吡啶基、2-吡嗪基、1，3-噻唑-4-基、1，3-噻唑-5-基和异唑-3-基，
且其中Q2任选携带1、2或3个取代基，所述取代基可以相同或不同，选自氟代基、氯代基、羟基、氰基、硝基、氨基、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、 N-(1-4C)烷基氨基和 N， N-二-[(1-4C)烷基]氨基，
且X2为OCH2；
(jjjjj)Q2选自苯基、2-吡啶基、2-吡嗪基、1，3-噻唑-2-基、1，3-噻唑-4-基、1，3-噻唑-5-基和异唑-3-基，
且其中Q2任选携带1、2或3个取代基，所述取代基可以相同或不同，选自氟代基、氯代基、羟基、(1-4C)烷基和(1-4C)烷氧基，
且X2为OCH2；
(kkkkk)Q2选自苯基、2-吡啶基、2-吡嗪基、1，3-噻唑-2-基、1，3-噻唑-4-基、1，3-噻唑-5-基和异唑-3-基，
且其中Q2任选携带1、2或3个取代基，所述取代基可以相同或不同，选自氟代基、氯代基、羟基、(1-4C)烷基和(1-4C)烷氧基，
X2为OCH2，
且Y选自氯代基和甲基；
(lllll)Q2选自苯基、2-吡啶基、2-吡嗪基、1，3-噻唑-2-基、1，3-噻唑-4-基、1，3-噻唑-5-基和异唑-3-基，
且其中Q2任选携带1、2或3个取代基，所述取代基可以相同或不同，选自氟代基、氯代基、羟基、氰基、硝基、氨基、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、 N-(1-4C)烷基氨基和 N， N-二-[(1-4C)烷基]氨基，
X2为OCH2，
且a为0；
(mmmmm)Q2选自2-吡啶基、2-吡嗪基、1，3-噻唑-4-基、1，3-噻唑-5-基和异唑-3-基，
且其中Q2任选携带1、2或3个取代基，所述取代基可以相同或不同，选自氟代基、氯代基、羟基、氰基、硝基、氨基、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、 N-(1-4C)烷基氨基和 N， N-二-[(1-4C)烷基]氨基，
X2为OCH2，
且a为0；
(nnnnn)Q2为3-吡啶基，其任选携带1、2或3个取代基，所述取代基可以相同或不同，选自氟代基、氯代基、羟基、氰基、硝基、氨基、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、 N-(1-4C)烷基氨基和 N， N-二-[(1-4C)烷基]氨基，
且X2为O；
(ooooo)Q2为3-吡啶基，其任选携带1、2或3个取代基，所述取代基可以相同或不同，选自氟代基、氯代基、羟基、氰基、硝基、氨基、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、 N-(1-4C)烷基氨基和 N， N-二-[(1-4C)烷基]氨基，
X2为O，
且Y选自卤代基(特别是氯代基)和(1-4C)烷基(特别是甲基)；
(ppppp)Q2为3-吡啶基，其任选携带1或2个(特别是1个)(1-4C)烷基取代基，
且X2为O；
(qqqqq)Q2为3-吡啶基，其任选携带1或2个(特别是1个)(1-4C)烷基取代基，
X2为O，
且Y选自氯代基和甲基；
(rrrrr)Q2为3-吡啶基，其任选携带1或2个(特别是1个)(1-4C)烷基取代基，
X2为O，
且a为0；
(sssss)Q2选自3-吡啶基和6-甲基吡啶-3-基、
X2为O，
且Y选自氯代基和甲基；
(ttttt)Q2选自3-吡啶基和6-甲基吡啶-3-基，
X2为O，
且a为0；
(uuuuu)Q2选自2-吡啶基和3-吡啶基(特别是2-吡啶基)，
且其中Q2任选携带(1-4C)烷基取代基(例如甲基)，
X2为O，
a为0，及
Y为(1-4C)烷基(例如甲基)；
(vvvvv)基团-X2-Q2选自吡啶-2-基甲氧基、1，3-噻唑-4-基甲氧基、(5-甲基异唑-3-基)甲氧基、1，3-噻唑-5-基甲氧基，吡嗪-2-基甲氧基、(6-甲基吡啶-2-基)甲氧基、(2-氟代苄基)氧基、(3-氟代苄基)氧基、(6-甲基吡啶-3-基)氧基、1，3-噻唑-2-基甲氧基和吡啶-3-基氧基；
(wwwww)X1选自直接的键和C(R7)2，其中每个R7可以相同或不同，选自氢和甲基；
(xxxxx)X1选自直接的键、CH2和CH(CH3)；
(yyyyy)X1选自直接的键和CH2；
(zzzzz)X1为C(R7)2，其中每个R7可以相同或不同，选自氢和(1-4C)烷基(特别是(1-2C)烷基、例如甲基)；
(aaaaaa)X1为CH2；
(bbbbbb)X1为CH(CH3)；
(cccccc)X1为直接键；
(dddddd)Q1为5或6元饱和杂环基，所述杂环基含有1个氮杂原子且任选含有1或2个(例如1个)另外的独立选自氧、氮和硫的杂原子，且该环通过环碳原子连接于基团X1；
(eeeeee)Q1为5或6元饱和杂环基，所述杂环基含有1个氮杂原子且任选含有1个独立选自氧和氮的另外的杂原子，且该环通过环碳原子连接于基团X1；
(ffffff)Q1选自氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、吗啉基和硫吗啉基，
且其中Q1通过环碳原子连接于基团X1-O，
且其中Q1任选携带一个或多个(例如1、2或3个)取代基，所述取代基可以相同或不同，选自卤代基，三氟甲基、羟基、氨基甲酰基、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、 N-(1-4C)烷基氨基甲酰基和 N， N-二-[(1-4C)烷基]氨基甲酰基，
且其中Q1中的任何杂环基任选具有氧代取代基；
(gggggg)Q1选自吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基和吗啉基，
且其中Q1通过环碳原子连接于基团X1-O，
且其中Q1任选携带一个或多个(例如1、2或3个)取代基，所述取代基可以相同或不同，选自卤代基，三氟甲基、羟基、氨基甲酰基、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、 N-(1-4C)烷基氨基甲酰基和 N， N-二-[(1-4C)烷基]氨基甲酰基，
且其中Q1中的任何杂环基任选具有氧代取代基；
(hhhhhh)Q1选自吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基和吗啉基，
且其中Q1通过环碳原子连接于基团X1-O，
且其中Q1任选携带一个或多个(例如1、2或3个)取代基，所述取代基可以相同或不同，选自氟代基、氯代基、羟基、氨基甲酰基、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、 N-(1-4C)烷基氨基甲酰基和 N， N-二-[(1-4C)烷基]氨基甲酰基，
且其中Q1中的任何杂环基任选具有氧代取代基；
(iiiiii)Q1选自氮杂环丁烷-2-基、氮杂环丁烷-3-基、吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基、吗啉-2-基、吗啉-3-基、硫吗啉-2-基、硫吗啉-3-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、哌嗪-2-基、2-、3-或4-高哌啶基、2、3、5、6或7-高哌嗪基，
且其中Q1通过环碳原子连接于基团X1-O，
且其中Q1任选携带一个或多个(例如1、2或3个)取代基，所述取代基可以相同或不同，选自氟代基、氯代基、羟基、氨基甲酰基、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、 N-(1-4C)烷基氨基甲酰基和 N， N-二-[(1-4C)烷基]氨基甲酰基，
且其中在Q1中的任何杂环基任选具有氧代取代基；
(jjjjjj)Q1为哌啶基，
且其中Q1通过环碳原子连接于基团X1-O，
且其中Q1任选携带一个或多个(例如1、2或3个)取代基，所述取代基可以相同或不同，选自氟代基、氯代基、羟基、氨基甲酰基、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、 N-(1-4C)烷基氨基甲酰基和 N， N-二-[(1-4C)烷基]氨基甲酰基，
且其中Q1中的哌啶基任选具有氧代取代基；
(kkkkkk)Q1为吡咯烷基、
且其中Q1通过环碳原子连接于基团X1-O，
且其中Q1任选携带一个或多个(例如1、2或3个)取代基，所述取代基可以相同或不同，选自氟代基、氯代基、羟基、氨基甲酰基、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、 N-(1-4C)烷基氨基甲酰基和 N， N-二-[(1-4C)烷基]氨基甲酰基，
且其中Q1中的吡咯烷基任选具有氧代取代基；
(llllll)Q1为吗啉基，
且其中Q1通过环碳原子连接于基团X1-O，
且其中Q1任选携带一个或多个(例如1、2或3个)取代基，所述取代基可以相同或不同，选自氟代基、氯代基、羟基、氨基甲酰基、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、 N-(1-4C)烷基氨基甲酰基和 N， N-二-[(1-4C)烷基]氨基甲酰基，
且其中Q1中的吗啉基任选具有氧代取代基；
(mmmmmm)Q1为哌嗪基、
且其中Q1通过环碳原子连接于基团X1-O，
且其中Q1任选携带一个或多个(例如1、2或3个)取代基，所述取代基可以相同或不同，选自氟代基、氯代基、羟基、氨基甲酰基、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、 N-(1-4C)烷基氨基甲酰基和 N， N-二-[(1-4C)烷基]氨基甲酰基，
且其中Q1中的哌嗪基任选具有氧代取代基；
(nnnnnn)Q1选自吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基、吗啉-2-基、吗啉-3-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、哌嗪-2-基和哌嗪-3-基，
且其中Q1通过环碳原子连接于基团X1-O，
且其中Q1任选携带一个或多个(例如1、2或3个)取代基，所述取代基可以相同或不同，选自氟代基、氯代基、羟基、氨基甲酰基、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、 N-(1-4C)烷基氨基甲酰基和 N， N-二-[(1-4C)烷基]氨基甲酰基，
且其中Q1中的任何杂环基任选具有氧代取代基；
(oooooo)Q1选自吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基、吗啉-2-基、吗啉-3-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基和哌嗪-2-基，
且其中Q1通过环碳原子连接于基团X1-O，
且其中Q1任选携带一个或多个(例如1、2或3个)取代基，所述取代基可以相同或不同，选自氟代基、氯代基、羟基、氨基甲酰基、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、 N-(1-4C)烷基氨基甲酰基和 N， N-二-[(1-4C)烷基]氨基甲酰基，
且其中Q1中的任何杂环基任选具有氧代取代基；
(pppppp)Q1选自吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基、吗啉-3-基、哌啶-2-基和哌啶-3-基，
且其中Q1通过环碳原子连接于基团X1-O，
且其中Q1任选携带一个或多个(例如1、2或3个)取代基，所述取代基可以相同或不同，选自氟代基、氯代基、羟基、氨基甲酰基、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、 N-(1-4C)烷基氨基甲酰基和 N， N-二-[(1-4C)烷基]氨基甲酰基，
且其中Q1中的任何杂环基任选具有氧代取代基；
(qqqqqq)Q1选自吡咯烷-2-基和哌啶-2-基，
且其中Q1通过环碳原子连接于基团X1-O，
且其中Q1任选携带一个或多个(例如1、2或3个)取代基，所述取代基可以相同或不同，选自氟代基、氯代基、羟基、氨基甲酰基、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、 N-(1-4C)烷基氨基甲酰基和 N， N-二-[(1-4C)烷基]氨基甲酰基，
且其中Q1中的任何杂环基任选具有氧代取代基；
(rrrrrr)Q1为吡咯烷-2-基，
且其中Q1通过环碳原子连接于基团X1-O，
且其中Q1任选携带1或2个取代基，所述取代基可以相同或不同，选自羟基、氧代基、(1-4C)烷基和(1-4C)烷氧基；
(ssssss)Q1为哌啶-2-基，
且其中Q1通过环碳原子连接于基团X1-O，
且其中Q1任选携带1或2个取代基，所述取代基可以相同或不同，选自羟基、氧代基、(1-4C)烷基和(1-4C)烷氧基；
(tttttt)Q1为吡咯烷-2-基；
(uuuuuu)Q1为吡咯烷-3-基；
(vvvvvv)Q1为哌啶-2-基；
(wwwwww)Q1为哌啶-3-基；
(xxxxxx)Q1为哌啶-4-基；
(yyyyyy)Q1为吗啉-3-基；
(zzzzzz)Q1为吗啉-2-基；
(aaaaaaa)Q1为1-甲基哌嗪-2-基；
(bbbbbbb)Q1为1-甲基哌嗪-3-基；
(ccccccc)Q1选自氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、吗啉基和硫吗啉基(特别是吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基和吗啉基)，
且其中Q1通过环碳原子连接于基团X1-O，
且其中Q1任选携带一个或多个(例如1、2或3个)取代基，所述取代基可以相同或不同，选自卤代基、三氟甲基、羟基、氨基甲酰基、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、 N-(1-4C)烷基氨基甲酰基和 N， N-二-[(1-4C)烷基]氨基甲酰基，
且其中Q1中的任何杂环基任选具有氧代取代基，
且X1选自直接的键、CH2和CH(CH3)；
(ddddddd)Q1-X1选自吡咯烷-2-基甲基、吡咯烷-3-基甲基、吗啉-2-基甲基、吗啉-3-基甲基、哌啶-2-基甲基、哌啶-3-基甲基、哌啶-4-基甲基和哌嗪-2-基甲基，
且其中Q1任选携带1或2个取代基，所述取代基可以相同或不同，选自羟基、氧代基、(1-4C)烷基和(1-4C)烷氧基；
(eeeeeee)Q1-X1选自吡咯烷-2-基甲基、吗啉-3-基甲基和哌啶-2-基甲基，
且其中Q1任选携带1或2个取代基，所述取代基可以相同或不同，选自羟基、氧代基、(1-4C)烷基和(1-4C)烷氧基；
(fffffff)Q1-X1选自(2R)-吡咯烷-2-基甲基、(2S)-吡咯烷-2-基甲基、(3R)-吡咯烷-3-基甲基、(3S)-吡咯烷-3-基甲基、(2R)-哌啶-2-基甲基、(2S)-哌啶-2-基甲基、(3R)-哌啶-3-基甲基、(3S)-哌啶-3-基甲基、(2R)-哌嗪-2-基甲基、(2S)-哌嗪-2-基甲基、(3R)-哌嗪-3-基甲基、(3S)-哌嗪-3-基甲基、(2R)-吗啉-2-基甲基、(2S)-吗啉-2-基甲基、(3R)-吗啉-3-基甲基和(3S)-吗啉-3-基甲基，
且其中Q1任选携带1或2个取代基，所述取代基可以相同或不同，选自卤代基、羟基、氧代基、(1-4C)烷基和(1-4C)烷氧基(特别是羟基、甲基和甲氧基)；
(ggggggg)Q1-X1选自(2R)-吡咯烷-2-基甲基、(2S)-吡咯烷-2-基甲基、(3R)-吗啉-3-基甲基和(3S)-吗啉-3-基甲基，
且其中Q1任选携带1或2个取代基，所述取代基可以相同或不同，选自卤代基、羟基、氧代基、(1-4C)烷基和(1-4C)烷氧基(特别是羟基、甲基和甲氧基)；
(hhhhhhh)Q1-X1选自(3R)-吡咯烷-3-基甲基和(3S)-吡咯烷-3-基甲基、且其中吡咯烷基任选携带1或2个取代基，所述取代基可以相同或不同，选自氟代基、氯代基、羟基、氧代基、(1-3C)烷基和(1-3C)烷氧基；
(iiiiiii)Q1-X1选自(2R)-吡咯烷-2-基甲基和(2S)-吡咯烷-2-基甲基、且其中吡咯烷基任选携带1或2个取代基，所述取代基可以相同或不同，选自氟代基、氯代基、羟基、氧代基、(1-3C)烷基和(1-3C)烷氧基；
(jjjjjjj)Q1-X1选自(3R)-吗啉-3-基甲基和(3S)-吗啉-3-基甲基，且其中吗啉基任选携带1或2个取代基，所述取代基可以相同或不同，选自氟代基、氯代基、羟基、(1-3C)烷基和(1-3C)烷氧基；
(kkkkkkk)Q1-X1选自(2R)-吗啉-2-基甲基和(2S)-吗啉-2-基甲基，且其中吗啉基任选携带1或2个取代基，所述取代基可以相同或不同，选自氟代基、氯代基、羟基、(1-3C)烷基和(1-3C)烷氧基；
(lllllll)Q1-X1选自(2R)-哌啶-2-基甲基和(2S)-哌啶-2-基甲基，且其中哌啶基任选携带1或2个取代基，所述取代基可以相同或不同，选自氟代基、氯代基、羟基、氧代基、(1-3C)烷基和(1-3C)烷氧基；
(mmmmmmm)Q1-X1选自(3R)-哌啶-3-基甲基和(3S)-哌啶-3-基甲基，且其中哌啶基任选携带1或2个取代基，所述取代基可以相同或不同，选自氟代基、氯代基、羟基、氧代基、(1-3C)烷基和(1-3C)烷氧基；
(nnnnnnn)Q1-X1为哌啶-4-基甲基，且其中哌啶基任选携带1或2个可以相同或不同的取代基，选自氟代基、氯代基、羟基、氧代基、(1-3C)烷基和(1-3C)烷氧基；
(ooooooo)Q1-X1选自(2R)-哌嗪-2-基甲基和(2S)-哌嗪-2-基甲基，且其中哌嗪基任选携带1或2个可以相同或不同的取代基，选自氟代基、氯代基、羟基、氧代基、(1-3C)烷基和(1-3C)烷氧基；
(ppppppp)Q1-X1选自(3R)-哌嗪-3-基甲基和(3S)-哌嗪-3-基甲基，且其中哌嗪基任选携带1或2个可以相同或不同的取代基，选自氟代基、氯代基、羟基、氧代基、(1-3C)烷基和(1-3C)烷氧基；
(qqqqqqq)Q1-X1选自(3R)-吡咯烷-3-基和(3S)-吡咯烷-3-基、且其中Q1任选携带1或2个取代基，所述取代基可以相同或不同，选自卤代基、羟基、氧代基、(1-4C)烷基和(1-4C)烷氧基(特别是羟基、甲基和甲氧基)；
为避免任何疑问，由在上面(dddddd)至(qqqqqqq)中描述的Q1表示的环均在环氮原子上由式I的基团Z-X3-C(O)取代；
(rrrrrrr)X3选自式-(Q3)m-(CR10R11)q-的基团和式-(CR8R9)q-(Q3)m-的基团，其中m为0或1，q为1、2、3或4，且Q3、R8、R9、R10和R11如上所定义；
(sssssss)X3为式-Q3-的基团，例如(3-7C)亚环烷基，例如环丙叉基；
(ttttttt)X3选自亚环丙基、亚环丁基、亚环戊基、亚环己基、亚甲基-(3-6C)亚环烷基、(3-6C)亚环烷基-亚甲基-、亚乙基-(3-6C)亚环烷基和(3-6C)亚环烷基-亚乙基-，
且其中在X3基团中的任何CH2或CH3基团任选在每个所述CH2或CH3基团上携带一个或多个(例如1或2个)卤代取代基，
且其中在X3取代基中的任何CH2基团(其连接于2个碳原子)或任何CH3基团(其连接于碳原子)任选在每个所述CH2或CH3基团上具有选自以下的取代基：羟基和(1-6C)烷氧基；
(uuuuuuu)X3为式-(CR8R9)q-的基团，
q为1、2、3或4(特别是1或2)，
每个R8和R9可以相同或不同，选自氢和(1-6C)烷基，
且其中在X3基团中的任何CH2或CH3基团任选在每个所述CH2或CH3基团上携带一个或多个(例如1或2个)卤代取代基，
且其中在X3取代基中的任何CH2基团(其连接于2个碳原子)或任何CH3基团(其连接于碳原子)任选在每个所述CH2或CH3基团上具有选自以下的取代基：羟基和(1-6C)烷氧基；
(vvvvvvv)X3为式-(CR8R9)q-的基团，
q为1、2、3或4(特别是1或2)，
每个R8和R9可以相同或不同，选自氢和(1-6C)烷基，条件是X3中的至少一个R8或R9基团为(1-6C)烷基，
且其中在X3基团中的任何CH2或CH3基团任选在每个所述CH2或CH3基团上携带一个或多个(例如1或2个)卤代取代基，
且其中在X3取代基中的任何CH2基团(其连接于2个碳原子)或任何CH3基团(其连接于碳原子)任选在每个所述CH2或CH3基团上具有选自以下的取代基：羟基和(1-6C)烷氧基；
(wwwwwww)X3选自式-(CR8R9)-、-(CR8R9CH2)-、-(CR8R9CH2CH2)-、-(CH2CR8R9)-和-(CH2CH2CR8R9)-，
每个R8和R9可以相同或不同，选自氢和(1-6C)烷基，条件是X3中的至少一个R8或R9基团为(1-6C)烷基，
且其中在X3基团中的任何CH2或CH3基团任选在每个所述CH2或CH3基团上携带一个或多个(例如1或2个)卤代取代基，
且其中在X3取代基中的任何CH2基团(其连接于2个碳原子)或任何CH3基团(其连接于碳原子)任选在每个所述CH2或CH3基团上具有选自以下的取代基：羟基和(1-6C)烷氧基；
(xxxxxxx)X3选自式-(CR8R9)-、-(CR8R9CH2)-、-(CR8R9CH2CH2)-、-(CH2CR8R9)-和-(CH2CH2CR8R9)-，
每个R8和R9可以相同或不同，选自氢和(1-6C)烷基，条件是X3中的至少一个R8或R9基团为支链(1-6C)烷基，
且其中在X3基团中的任何CH2或CH3基团任选在每个所述CH2或CH3基团上携带一个或多个(例如1或2个)卤代取代基，
且其中在X3取代基中的任何CH2基团(其连接于2个碳原子)或任何CH3基团(其连接于碳原子)任选在每个所述CH2或CH3基团上具有选自以下的取代基：羟基和(1-6C)烷氧基；
(yyyyyyy)X3选自式-(CR8R9)-、-(CR8R9CH2)-、-(CR8R9CH2CH2)-、-(CH2CR8R9)-和-(CH2CH2CR8R9)-，
每个R8和R9可以相同或不同，选自氢和(1-6C)烷基，条件是X3中的至少一个R8或R9基团为选自异丙基、异丁基、仲丁基和叔丁基的支链烷基
且其中在X3基团中的任何CH2或CH3基团任选在每个所述CH2或CH3基团上携带一个或多个(例如1或2个)卤代取代基，
且其中在X3取代基中的任何CH2基团(其连接于2个碳原子)或任何CH3基团(其连接于碳原子)任选在每个所述CH2或CH3基团上具有选自以下的取代基：羟基和(1-6C)烷氧基；
(zzzzzzz)X3选自式-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-(CR8R9)-、-(CR8R9CH2)-和-(CH2CR8R9)-，
其中每个R8和R9可以相同或不同，选自氢、(1-4C)烷基、羟基-(1-4C)烷基和(1-3C)烷氧基-(1-4C)烷基，条件是R8和R9不能同时为氢；
(aaaaaaaa)X3选自式-CH2-、-CH2CH2-、-(CHR8)-、-(CHR8CH2)-和-(CH2CHR8)-，
其中R8选自氢、(1-4C)烷基、羟基-(1-4C)烷基和(1-3C)烷氧基-(1-4C)烷基；
(bbbbbbbb)X3选自式-(CH2)q-的基团，其中q为1、2或3(特别是q为1或2)；
(cccccccc)X3选自-CH2-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-、-C(CH3)2CH2-、-CH2C(CH3)2-、-CH(CH3)CH2-、-CH2CH(CH3)-和环丙叉基(特别是-CH2-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-、-CH2C(CH3)2-和环丙叉基)；
(dddddddd)Z选自羟基、氨基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基氨基和N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷基磺酰基氨基以及下式的基团：
                         Q4-X5-
其中X5为直接键或选自O、N(R12)，SO2和SO2N(R12)，其中R12为氢或(1-6C)烷基，且Q4为(3-7C)环烷基、(3-7C)环烷基-(1-4C)烷基、(3-7C)环烯基、(3-7C)环烯基-(1-4C)烷基、杂环基或杂环基-(1-4C)烷基，
条件是当X5为直接键时，Q4为杂环基，
且条件是当m、p和q均为0时，则Z为杂环基，
且其中在Z中的任何杂环基为含有1或2个选自氧、氮和硫的杂原子的完全饱和的4、5、6或7-元单环杂环基，
且其中在Z基团中的任何CH2或CH3基团，而不是杂环基环中的CH2基团，任选在每个所述CH2或CH3基团上携带一个或多个卤代基或(1-6C)烷基取代基或选自以下的取代基：羟基、氰基、氨基、羧基、氨基甲酰基、氨磺酰基、(2-6C)链烯基、(2-6C)炔基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、 N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、 N， N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰基氧基、(2-6C)烷酰基氨基、 N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基、 N-(1-6C)烷基氨磺酰基、 N， N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基氨基和 N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷基磺酰基氨基，
且其中在Z取代基中的任何杂环基任选携带一个或多个(例如1、2或3个)取代基，所述取代基可以相同或不同，选自卤代基、三氟甲基、氰基、硝基、羟基、氨基、甲酰基、巯基、(1-6C)烷基、(2-6C)链烯基、(2-6C)炔基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰基氧基以及选自下式的基团：
                         -X6-R14
其中X6为直接键或选自O、CO、SO2和N(R15)，其中R15为氢或(1-4C)烷基，和R14为卤代-(1-4C)烷基、羟基-(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷基、氰基-(1-4C)烷基、氨基-(1-4C)烷基、 N-(1-4C)烷基氨基-(1-4C)烷基和 N， N-二-[(1-4C)烷基]氨基-(1-4C)烷基，
且其中在Z取代基中的任何杂环基任选携带1或2个氧代取代基；
(eeeeeeee)Z选自羟基、氨基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基以及下式的基团：
                         Q4-X5-
其中X5为直接键或选自O和N(R12)，其中R12为氢或(1-6C)烷基，且Q4为(3-7C)环烷基、(3-7C)环烷基-(1-4C)烷基、(3-7C)环烯基、(3-7C)环烯基-(1-4C)烷基、杂环基或杂环基-(1-4C)烷基，
条件是当X5为直接键时，Q4为杂环基，
且条件是当m、p和q均为0时，则Z为杂环基，
且其中在Z中的任何杂环基为非-芳族的完全饱和的或部分饱和的4、5、6或7-元单环杂环基，所述杂环基含有1个选自氧和氮的杂原子和任选选自氧、氮和硫的另外的杂原子，
且其中在Z基团中的任何CH2或CH3基团，而不是杂环基环中的CH2基团，任选在每个所述CH2或CH3基团上携带一个或多个卤代基或(1-6C)烷基取代基或选自以下的取代基：羟基、氰基、氨基、羧基、氨基甲酰基、氨磺酰基、(2-6C)链烯基、(2-6C)炔基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、 N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、 N， N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰基氧基、(2-6C)烷酰基氨基、 N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基、 N-(1-6C)烷基氨磺酰基、 N， N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基氨基和 N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷基磺酰基氨基，
且其中在Z取代基中的任何杂环基任选携带一个或多个(例如1、2或3个)取代基，所述取代基可以相同或不同，选自卤代基、三氟甲基、氰基、硝基、羟基、氨基、甲酰基、巯基、(1-6C)烷基、(2-6C)链烯基、(2-6C)炔基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰基氧基以及选自下式的基团：
                         -X6-R14
其中X6为直接键或选自O、CO、SO2和N(R15)，其中R15为氢或(1-4C)烷基，和R14为卤代-(1-4C)烷基、羟基-(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷基、氰基-(1-4C)烷基、氨基-(1-4C)烷基、 N-(1-4C)烷基氨基-(1-4C)烷基和 N， N-二-[(1-4C)烷基]氨基-(1-4C)烷基，
且其中在Z取代基中的任何杂环基任选携带1或2个氧代取代基；
(ffffffff)Z选自羟基、氨基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基以及下式的基团：
                     Q4-X5-
其中X5为直接键或选自O和N(R12)，其中R12为氢或(1-6C)烷基，且Q4为(3-7C)环烷基、(3-7C)环烷基-(1-4C)烷基、(3-7C)环烯基、(3-7C)环烯基-(1-4C)烷基、杂环基或杂环基-(1-4C)烷基，
条件是当X5为直接键时，Q4为杂环基，
且条件是当m、p和q均为0时，则Z为杂环基，
且其中在Z中的任何杂环基选自四氢呋喃基、1，3-二氧戊环基、四氢吡喃基、1，4-二氧六环基、氧杂环庚烷基、吡咯烷基、吗啉基、四氢-1，4-噻嗪基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基和高哌嗪基，所述杂环基可以通过碳或氮连接于它所连接的基团，
且其中在Z基团中的任何CH2或CH3基团，而不是杂环基环中的CH2基团，任选在每个所述CH2或CH3基团上携带一个或多个卤代基或(1-6C)烷基取代基或选自以下的取代基：羟基、氰基、氨基、羧基、氨基甲酰基、氨磺酰基、(2-6C)链烯基、(2-6C)炔基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、 N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、 N， N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰基氧基、(2-6C)烷酰基氨基、 N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基、 N-(1-6C)烷基氨磺酰基、 N， N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基氨基和 N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷基磺酰基氨基，
且其中在Z取代基中的任何杂环基任选携带一个或多个(例如1、2或3个)取代基，所述取代基可以相同或不同，选自卤代基、三氟甲基、氰基、硝基、羟基、氨基、甲酰基、巯基、(1-6C)烷基、(2-6C)链烯基、(2-6C)炔基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰基氧基以及选自下式的基团：
                         -X6-R14
其中X6为直接键或选自O、CO、SO2和N(R15)，其中R15为氢或(1-4C)烷基，和R14为卤代-(1-4C)烷基、羟基-(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷基、氰基-(1-4C)烷基、氨基-(1-4C)烷基、 N-(1-4C)烷基氨基-(1-4C)烷基和 N， N-二-[(1-4C)烷基]氨基-(1-4C)烷基，
且其中在Z取代基中的任何杂环基任选携带1或2个氧代取代基；
(gggggggg)Z选自羟基、氨基、(1-6C)烷基氨基、羟基-(2-6C)烷基氨基、(1-4C)烷氧基-(2-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、 N-[羟基-(2-6C)烷基]- N-(1-6C)烷基氨基、 N-[(1-4C)烷氧基-(2-6C)烷基]- N-(1-6C)烷基氨基、二-[羟基-(2-6C)烷基]-氨基、二-[(1-4C)烷氧基-(2-6C)烷基]氨基、 N-[(1-4C)烷氧基-(2-6C)烷基]- N-[羟基-(2-6C)烷基]-氨基、(1-6C)烷氧基、羟基-(2-6C)烷氧基、(1-4C)烷氧基-(2-6C)烷氧基、氮杂环丁烷-1-基、吡咯烷-1-基、哌啶子基、哌嗪-1-基、吗啉代、高哌啶-1-基、高哌嗪-1-基、四氢呋喃-2-基、四氢呋喃-3-基、1，3-二氧戊环基、四氢吡喃基、1，4-二氧六环基以及下式的基团：
                         Q4-X5-
其中X5选自O和N(R12)，其中R12为氢或(1-4C)烷基，和Q4为(3-7C)环烷基、(3-7C)环烷基-(1-4C)烷基、(3-7C)环烯基、(3-7C)环烯基-(1-4C)烷基、杂环基或杂环基-(1-4C)烷基，
且条件是当m、p和q均为0时，则Z为杂环基，
且其中在Z取代基中的任何杂环基选自四氢呋喃基、1，3-二氧戊环基、四氢吡喃基、1，4-二氧六环基、氧杂环庚烷基、吡咯烷基、吗啉基、四氢-1，4-噻嗪基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基，所述杂环基可以通过碳或氮连接于它所连接的基团，
且其中在Z基团中的任何CH2或CH3基团，而不是杂环基环中的CH2基团，任选在每个所述CH2或CH3基团上携带一个或多个卤代基或(1-6C)烷基取代基或选自以下的取代基：羟基、氰基、氨基、羧基、氨基甲酰基、氨磺酰基、(2-6C)链烯基、(2-6C)炔基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、 N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、 N， N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰基氧基、(2-6C)烷酰基氨基、 N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基、 N-(1-6C)烷基氨磺酰基、 N， N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基氨基和 N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷基磺酰基氨基，
且其中在Z取代基中的任何杂环基任选携带一个或多个(例如1、2或3个)取代基，所述取代基可以相同或不同，选自卤代基、三氟甲基、氰基、硝基、羟基、氨基、甲酰基、巯基、(1-6C)烷基、(2-6C)链烯基、(2-6C)炔基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰基氧基以及选自下式的基团：
                          -X6-R14
其中X6为直接键或选自O、CO、SO2和N(R15)，其中R15为氢或(1-4C)烷基，和R14为卤代-(1-4C)烷基、羟基-(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷基、氰基-(1-4C)烷基、氨基-(1-4C)烷基、 N-(1-4C)烷基氨基-(1-4C)烷基和 N， N-二-[(1-4C)烷基]氨基-(1-4C)烷基，
且其中在Z取代基中的任何杂环基任选携带1个氧代取代基；
(hhhhhhhh)Z选自氨基、(1-6C)烷基氨基、羟基-(2-6C)烷基氨基、(1-4C)烷氧基-(2-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、 N-[羟基-(2-6C)烷基]- N-(1-6C)烷基氨基、 N-[(1-4C)烷氧基-(2-6C)烷基]- N-(1-6C)烷基氨基、二-[羟基-(2-6C)烷基]-氨基、二-[(1-4C)烷氧基-(2-6C)烷基]氨基、 N-[(1-4C)烷氧基-(2-6C)烷基]- N-[羟基-(2-6C)烷基]-氨基、氮杂环丁烷-1-基、吡咯烷-1-基、哌啶子基、哌嗪-1-基、吗啉代、高哌啶-1-基和高哌嗪-1-基，
且其中在Z基团中的任何CH2或CH3基团任选在每个所述CH2或CH3基团上携带一个或多个氟代取代基或选自以下的取代基：羟基、氰基、氨基、(2-6C)链烯基、(2-6C)炔基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基和二-[(1-6C)烷基]氨基，
且其中在Z取代基中的任何杂环基任选携带一个或多个(例如1、2或3个)取代基，所述取代基可以相同或不同，选自卤代基，氰基、羟基、氨基、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷基氨基和二-[(1-4C)烷基]氨基，
且其中在Z取代基中的任何杂环基任选携带1个氧代取代基；
(iiiiiiii)Z选自羟基、(1-6C)烷氧基、羟基-(2-6C)烷氧基、(1-4C)烷氧基-(2-6C)烷氧基、四氢呋喃-2-基、四氢呋喃-3-基、1，3-二氧戊环基、四氢吡喃基、1，4-二氧六环基以及下式的基团：
                            Q4-X5-
其中X5为O，且Q4为(3-7C)环烷基、(3-7C)环烷基-(1-4C)烷基、(3-7C)环烯基、(3-7C)环烯基-(1-4C)烷基、杂环基或杂环基-(1-4C)烷基，
且条件是当m、p和q均为0时，则Z为杂环基，
且其中在Z取代基中的任何杂环基选自四氢呋喃基、1，3-二氧戊环基、四氢吡喃基、1，4-二氧六环基和氧杂环庚烷基，
且其中在Z基团中的任何CH2或CH3基团任选在每个所述CH2或CH3基团上携带一个或多个氟代取代基或选自以下的取代基：羟基、氰基、氨基、(2-6C)链烯基、(2-6C)炔基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基和二-[(1-6C)烷基]氨基，
且其中在Z取代基中的任何杂环基任选携带一个或多个(例如1、2或3个)取代基，所述取代基可以相同或不同，选自卤代基，氰基、羟基、氨基、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷基氨基和二-[(1-4C)烷基]氨基；
(jjjjjjjj)Z选自羟基、氨基、(1-6C)烷基氨基、羟基-(2-6C)烷基氨基、(1-4C)烷氧基-(2-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、 N-[羟基-(2-6C)烷基]- N-(1-6C)烷基氨基、 N-[(1-4C)烷氧基-(2-6C)烷基]- N-(1-6C)烷基氨基、二-[羟基-(2-6C)烷基]-氨基、二-[(1-4C)烷氧基-(2-6C)烷基]氨基、 N-[(1-4C)烷氧基-(2-6C)烷基]- N-[羟基-(2-6C)烷基]-氨基、(1-6C)烷氧基、羟基-(2-6C)烷氧基和(1-4C)烷氧基-(2-6C)烷氧基；
(kkkkkkkk)Z选自羟基、甲氧基、乙氧基、2-羟基乙氧基、2-甲氧基乙氧基、氨基、甲氨基、乙氨基、N-(2-羟基乙基)氨基、N-(2-甲氧基乙基)氨基、二甲氨基、N-甲基-N-乙氨基、二-乙氨基、N-(2-羟基乙基)-N-甲氨基、N-(2-羟基乙基)-N-乙氨基、N，N-二-(2-羟基乙基)氨基、N-(2-甲氧基乙基)-N-甲氨基、N-(2-甲氧基乙基)-N-乙氨基、吡咯烷-1-基、哌啶子基、哌嗪-1-基、吗啉代、四氢呋喃基和四氢吡喃基，
且其中Z中的任何杂环基任选携带1或2个取代基，所述取代基可以相同或不同，选自氟代基、氯代基、羟基、(1-4C)烷基和(1-4C)烷氧基；
(llllllll)Z选自N-[羟基-(2-4C)烷基]-氨基、N-[(1-4C)烷氧基-(2-4C)烷基]-氨基、N-[羟基-(2-4C)烷基]-N-[(1-4C)烷基]氨基、N，N-二-[羟基-(2-4C)烷基]-氨基、N-[(1-4C)烷氧基-(2-4C)烷基]-N-[(1-4C)烷基]氨基和羟基-(2-6C)烷氧基和(1-4C)烷氧基-(2-6C)烷氧基；
(mmmmmmmm)Z选自吡咯烷-1-基、哌啶子基、哌嗪-1-基、吗啉代、高哌啶-1-基、高哌嗪-1-基(特别是Z选自吡咯烷-1-基、哌啶子基、哌嗪-1-基和吗啉代)，
且其中在Z中的杂环基任选携带一个或多个(例如1、2或3个)取代基，所述取代基可以相同或不同，选自氟代基、氯代基、氰基、羟基、氨基、氨基甲酰基、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷基氨基、二-[(1-4C)烷基]氨基、 N-(1-4C)烷基氨基甲酰基、 N， N-二-[(1-4C)烷基]氨基甲酰基、乙酰基、丙酰基、2-氟代乙基、2-羟基乙基、2-甲氧基乙基、氰基甲基、羟基乙酰基、氨基乙酰基，甲氨基乙酰基，乙氨基乙酰基，二甲氨基乙酰基和N-甲基-N-乙氨基乙酰基，
且其中在Z中的杂环基任选携带氧代取代基；
(nnnnnnnn)Z选自羟基、甲氧基、乙氧基、2-羟基乙氧基、2-甲氧基乙氧基、氨基、甲氨基、乙氨基、二甲氨基、N-甲基-N-乙氨基、二-乙氨基、吡咯烷-1-基、哌啶子基、哌嗪-1-基、吗啉代、四氢呋喃基和四氢吡喃基；
(oooooooo)Z选自羟基、甲氧基、乙氧基、二甲氨基和吡咯烷-1-基；
(pppppppp)Z为羟基；
(qqqqqqqq)Z为(1-6C)烷氧基(特别是甲氧基或乙氧基)；
(rrrrrrrr)Z为二-[(1-6C)烷基]氨基(特别是二甲氨基)；
(ssssssss)Z为Q4-X5-，其中X5为直接键且Q4为杂环基(特别是吡咯烷-1-基)；
(tttttttt)Z为如上述(dddddddd)至(ssssssss)任一段中的定义，
且其中X3选自-CH2-、-CH2CH2-、-(CR8R9)-、-(CR8R9CH2)-、-(CH2CR8R9)-和(3-6C)亚环烯基(例如环丙烯，例如1，1-环丙烯)，
其中每个R8和R9可以相同或不同，选自氢、(1-4C)烷基、羟基-(1-4C)烷基和(1-3C)烷氧基-(1-4C)烷基，条件是R8和R9不能同时为氢；
(uuuuuuuu)Z-X3选自羟基甲基、二甲氨基甲基、2-羟基丙-2-基、1-羟基环丙基、2-羟基-1，1-二甲基乙基、2-羟基乙-2-基、乙氧基甲基、甲氧基甲基和吡咯烷-1-基甲基；
(vvvvvvvv)Z-X3为羟基甲基；
(wwwwwwww)Z-X3-选自四氢呋喃基、1，3-二氧戊环基、四氢吡喃基、1，4-二氧六环基、氧杂环庚烷基、吡咯烷基、吗啉基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基和高哌嗪基，所述杂环基通过环碳原子连接于式I中的羰基，
且其中Z-X3中的杂环基任选携带1或2个取代基，所述取代基可以相同或不同，选自氟代基、氯代基、羟基、氧代基、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基和(2-4C)烷酰基；和
(xxxxxxxx)Z-X3-选自四氢呋喃基、1，3-二氧戊环基、四氢吡喃基、1，4-二氧六环基、氧杂环庚烷基(例如Z-X3选自四氢呋喃-2-基或四氢吡喃-2-基)。
本发明的一个实施方案为式I的喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐，其中R1、R2、Q1、Q2、X1、X2、X3、Y、a和Z具有此前定义的任何含义，条件是m、p和q不能都为0，及
当m为0且p和q的总和为6时，那么Z不是基团Q4-X5-，其中X5为直接键且Q4为杂环基，和
当m为0且p和q的总和为1、2、3、4或5时，那么Z不是氨基、(1-6C)烷基氨基或二-[(1-6C)烷基]氨基或基团Q4-X5-，其中X5为直接键且Q4为杂环基。
特别是，在这个实施方案中，基团Z-X3-不是二甲氨基甲基或吡咯烷-1-基甲基。
本发明的另一个实施方案为式I的喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐，其中R1、R2、Q1、Q2、X1、X2、Y和a具有此前定义的任何含义，
X3为下式的基团：
               -(CR8R9)p-(Q3)m-(CR10R11)q-
其中m为0或1，p为0、1、2、3或4且q为0、1、2、3或4，
每个R8、R9、R10和R11可以相同或不同，选自氢和(1-6C)烷基，和
Q3选自(3-7C)亚环烷基和(3-7C)亚环烯基；
Z选自羟基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷基磺酰基氨基以及下式的基团：
                            Q4-X5-
其中X5选自O、N(R12)、SO2和SO2N(R12)，其中R12为氢或(1-6C)烷基，且Q4为(3-7C)环烷基、(3-7C)环烷基-(1-4C)烷基、(3-7C)环烯基、(3-7C)环烯基-(1-4C)烷基、杂环基或杂环基-(1-4C)烷基，
且其中在Z取代基中的任何(2-6C)亚烷基链中的相邻碳原子任选被插入该链的选自下列的基团分开：O、S、SO、SO2、N(R13)、CO、-C＝C-和-C≡C-，其中R13为氢或(1-6C)烷基，
且其中在任何Z或X3基团中的任何CH2或CH3基团，而不是在杂环基中的CH2基团，任选在每个所述CH2或CH3基团上携带一个或多个卤代基或(1-6C)烷基取代基或选自以下的取代基：羟基、氰基、氨基、羧基、氨基甲酰基、氨磺酰基、(2-6C)链烯基、(2-6C)炔基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、 N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、 N， N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰基氧基、(2-6C)烷酰基氨基、 N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基、 N-(1-6C)烷基氨磺酰基、 N， N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基氨基和 N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷基磺酰基氨基，
且其中在Z取代基中的任何杂环基任选携带一个或多个(例如1、2或3个)取代基，所述取代基可以是相同或不同的，选自卤代基、三氟甲基、氰基、硝基、羟基、氨基、甲酰基、巯基、(1-6C)烷基、(2-6C)链烯基、(2-6C)炔基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰基氧基以及选自下式的基团：
                           -X6-R14
其中X6为直接键或选自O、CO、SO2和N(R15)，其中R15为氢或(1-4C)烷基，和R14为卤代-(1-4C)烷基、羟基-(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷基、氰基-(1-4C)烷基、氨基-(1-4C)烷基、 N-(1-4C)烷基氨基-(1-4C)烷基和 N， N-二-[(1-4C)烷基]氨基-(1-4C)烷基，
且其中在Z取代基中的任何杂环基任选携带1或2个氧代或硫代取代基。
本发明的另一个实施方案为式I的喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐，其中：
R1选自氢和(1-3C)烷氧基，(例如R1为氢或甲氧基，特别是氢)；
X1选自直接的键、CH2或CH(CH3)；
X2选自O、S和OCH2；
Q2为芳基或杂芳基，
且其中Q2任选携带一个或多个(例如1、2或3个)取代基，所述取代基可以相同或不同，选自卤代基、氰基、硝基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、氨磺酰基、甲酰基、巯基、(1-6C)烷基、(2-8C)链烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(2-6C)链烯基氧基、(2-6C)炔基氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、 N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、 N， N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰基氧基、(2-6C)烷酰基氨基、 N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基、(3-6C)链烯酰基氨基、 N-(1-6C)烷基-(3-6C)链烯酰基氨基、(3-6C)炔酰基氨基、 N-(1-6C)烷基-(3-6C)炔酰基氨基、 N-(1-6C)烷基氨磺酰基、N， N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基氨基、 N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷基磺酰基氨基，以及下式的基团：
                            -X4-R5
其中X4为直接键或选自O、CO和N(R6)，其中R6为氢或(1-6C)烷基，且R5为卤代-(1-6C)烷基、羟基-(1-6C)烷基、羧基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、 N-(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基、 N， N-二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基、(2-6C)烷酰基氨基-(1-6C)烷基、 N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基羰基氨基-(1-6C)烷基、氨基甲酰基-(1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基-(1-6C)烷基、 N， N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基-(1-6C)烷基、氨磺酰基(1-6C)烷基、 N-(1-6C)烷基氨磺酰基(1-6C)烷基、 N， N二-(1-6C)烷基氨磺酰基(1-6C)烷基、(2-6C)烷酰基-(1-6C)烷基、(2-6C)烷酰基氧基-(1-6C)烷基或(1-6C)烷氧基羰基-(1-6C)烷基，
且其中在Q2中的任何CH2或CH3基团任选在每个所述CH2或CH3上带有一或多(例如1、2或3个)卤代基或(1-6C)烷基取代基或选自羟基、氰基、氨基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷基氨基和二-[(1-4C)烷基]氨基的取代基；
且其中R2、Y、Q1，X3，a和Z具有此前定义的任何含义。
在这个实施方案中，Q2的具体值为苯基或5或6元杂芳环，所述杂芳环含有1个氮杂原子且任选含有1个选自O、S和N的另外的杂原子，且其中Q2任选携带一个或多个如上所定义的取代基。
在这个实施方案中，X2的具体值为O或OCH2。
在这个实施方案中，a的具体值为0或1，更特别是0。
在这个实施方案中，Y的具体值为卤代基(如氯代基或氟代基，特别是氯代基)或(1-4C)烷基(如甲基)。
本发明的一个具体实施方案为式I的喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐，其中：
R1选自氢和(1-3C)烷氧基(例如R1为氢或甲氧基，特别是氢)；
X1为直接键或CH2；
X2选自O、S和OCH2；
Q2为杂芳基，
且其中Q2任选携带一个或多个(例如1、2或3个)取代基，所述取代基可以相同或不同，选自卤代基、氰基、硝基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、氨磺酰基、甲酰基、巯基、(1-6C)烷基、(2-8C)链烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(2-6C)链烯基氧基、(2-6C)炔基氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、 N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、 N， N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰基氧基、(2-6C)烷酰基氨基、 N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基、(3-6C)链烯酰基氨基、 N-(1-6C)烷基-(3-6C)链烯酰基氨基、(3-6C)炔酰基氨基、 N-(1-6C)烷基-(3-6C)炔酰基氨基、 N-(1-6C)烷基氨磺酰基、N， N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基氨基、 N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷基磺酰基氨基，以及下式的基团：
                            -X4-R5
其中X4为直接键或选自O、CO和N(R6)，其中R6为氢或(1-6C)烷基，且R5为卤代-(1-6C)烷基、羟基-(1-6C)烷基、羧基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、 N-(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基、 N， N-二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基、(2-6C)烷酰基氨基-(1-6C)烷基、 N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基羰基氨基-(1-6C)烷基、氨基甲酰基-(1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基-(1-6C)烷基、 N， N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基-(1-6C)烷基、氨磺酰基(1-6C)烷基、 N-(1-6C)烷基氨磺酰基(1-6C)烷基、 N， N二-(1-6C)烷基氨磺酰基(1-6C)烷基、(2-6C)烷酰基-(1-6C)烷基、(2-6C)烷酰基氧基-(1-6C)烷基或(1-6C)烷氧基羰基-(1-6C)烷基，
且其中Q2中的任何CH2或CH3基团任选在每个所述CH2或CH3上携带一或多个(例如1、2或3个)卤代基或(1-6C)烷基取代基或选自羟基、氰基、氨基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷基氨基和二-[(1-4C)烷基]氨基的取代基；
且其中R2、Y、Q1、X3、a和Z具有此前定义的任何含义。
在这个实施方案中，Q2的具体值为5或6元杂芳环，所述杂芳环含有1个氮杂原子且任选含有1个选自O、S和N的另外的杂原子，且其中Q2任选携带一个或多个如上所定义的取代基。
在这个实施方案中，X2的具体值为OCH2。
在这个实施方案中，a的具体值为0或1，更特别是0。
本发明的另一个实施方案为式I的喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐，其中：
R1选自氢和(1-3C)烷氧基(例如R1为氢或甲氧基，特别是氢)；
Y选自卤代基、(1-4C)烷基、(2-4C)链烯基和(2-4C)炔基；
a为0或1；
R2为卤代基；
X2选自O、S和OCH2；
Q2为苯基或5或6元杂芳环，所述杂芳环含有1个氮杂原子且任选含有1个选自O、S和N的另外的杂原子，
且其中Q2任选携带一个或多个(例如1、2或3个)取代基，所述取代基可以相同或不同，选自卤代基、羟基、氰基、羧基、硝基、氨基、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、(2-4C)链烯基、(2-4C)炔基、(1-4C)烷硫基、(1-4C)烷基亚磺酰基、(1-4C)烷基磺酰基、(2-4C)烷酰基、N-(1-4C)烷基氨基、 N， N-二-[(1-4C)烷基]氨基、(1-4C)烷氧基羰基、氨基甲酰基、 N-(1-4C)烷基氨基甲酰基、 N， N-二-[(1-4C)烷基]氨基甲酰基、(2-4C)烷酰基氧基、(2-4C)烷酰基氨基、 N-(1-4C)烷基-(2-4C)烷酰基氨基、卤代基-(1-4C)烷基、羟基-(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷基、氰基-(1-4C)烷基、羧基-(1-4C)烷基、氨基-(1-4C)烷基、 N-(1-4C)烷基氨基-(1-4C)烷基和 N， N-二-[(1-4C)烷基]氨基-(1-4C)烷基；
X1为直接键，CH2或CH(CH3)；
Q1选自吡咯烷基、吗啉基、哌嗪基和哌啶基，
且其中Q1任选携带1或2个取代基，所述取代基可以相同或不同，选自羟基、(1-4C)烷基和(1-4C)烷氧基，
且其中Q1任选具有氧代取代基，
且其中Q1通过环碳原子连接于基团X1；
X3选自-CH2-、-CH2CH2-、-(CR8R9)-、-(CR8R9CH2)-、-(CH2CR8R9)-和(3-6C)亚环烷基(例如亚环丙基，例如环丙叉基)，
其中每个R8和R9可以相同或不同，选自氢、(1-4C)烷基、羟基-(1-4C)烷基和(1-3C)烷氧基-(1-4C)烷基，条件是R8和R9不能同时为氢；
Z选自羟基、氨基、(1-6C)烷基氨基、羟基-(2-6C)烷基氨基、(1-4C)烷氧基-(2-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、 N-[羟基-(2-6C)烷基]- N-(1-6C)烷基氨基、 N-[(1-4C)烷氧基-(2-6C)烷基]- N-(1-6C)烷基氨基、二-[羟基-(2-6C)烷基]-氨基、二-[(1-4C)烷氧基-(2-6C)烷基]氨基、N-[(1-4C)烷氧基-(2-6C)烷基]- N-[羟基-(2-6C)烷基]-氨基、(1-6C)烷氧基、羟基-(2-6C)烷氧基和(1-4C)烷氧基-(2-6C)烷氧基。
在这个实施方案中，X1的具体值为CH2且Q1选自吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基、吗啉-2-基、吗啉-3-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、哌嗪-2-基和哌嗪-3-基，且其中Q1任选携带一个或多个如上所定义的取代基。更特别是在这个实施方案中，X1为CH2且Q1选自吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基、吗啉-2-基、吗啉-3-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、哌嗪-2-基和哌嗪-3-基，且其中Q1任选携带一个或多个如上所定义的取代基，及Z-X3为羟基甲基。
在这个实施方案中，X1的另一个具体值为直接的键且Q1选自吡咯烷-3-基和哌啶-3-基。
在这个实施方案中，Q2的具体值为苯基，吡啶基、吡嗪基、1，3-噻唑基或异唑基，更具体地说，Q2选自2-吡啶基、3-吡啶基、2-吡嗪基、1，3-噻唑-2-基、1，3-噻唑-4-基、1，3-噻唑-5-基和3-异唑基，
且其中Q2任选携带一个或多个如上所定义的取代基。
本发明的另一个实施方案为式I的喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐，其中：
R1选自氢和(1-3C)烷氧基，(例如R1为氢或甲氧基，特别是氢)；
Y选自卤代基、(1-4C)烷基、(2-4C)链烯基和(2-4C)炔基；
a为0或1；
R2为卤代基；
X2选自O、S和OCH2；
Q2为5或6元杂芳环，所述杂芳环含有1个氮杂原子且任选含有1个选自O、S和N的另外的杂原子，
且其中Q2任选携带一个或多个(例如1、2或3个)取代基，所述取代基可以相同或不同，选自卤代基、羟基、氰基、羧基、硝基、氨基、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、(2-4C)链烯基、(2-4C)炔基、(1-4C)烷硫基、(1-4C)烷基亚磺酰基、(1-4C)烷基磺酰基、(2-4C)烷酰基、N-(1-4C)烷基氨基、 N， N-二-[(1-4C)烷基]氨基、(1-4C)烷氧基羰基、氨基甲酰基、 N-(1-4C)烷基氨基甲酰基、 N， N-二-[(1-4C)烷基]氨基甲酰基、(2-4C)烷酰基氧基、(2-4C)烷酰基氨基、 N-(1-4C)烷基-(2-4C)烷酰基氨基、卤代基-(1-4C)烷基、羟基-(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷基、氰基-(1-4C)烷基、羧基-(1-4C)烷基、氨基-(1-4C)烷基、 N-(1-4C)烷基氨基-(1-4C)烷基和 N， N-二-[(1-4C)烷基]氨基-(1-4C)烷基；
X1为直接键或CH2；
Q1选自吡咯烷基、吗啉基和哌啶基、
且其中Q1任选携带1或2个取代基，所述取代基可以相同或不同，选自羟基、(1-4C)烷基和(1-4C)烷氧基，
且其中Q1任选具有氧代取代基，
且其中Q1通过环碳原子连接于基团X1；
X3选自-CH2-、-CH2CH2-、-(CR8R9)-、-(CR8R9CH2)-、-(CH2CR8R9)-和(3-6C)亚环烷基(例如亚环丙基，例如环丙叉基)，
其中每个R8和R9可以相同或不同，选自氢、(1-4C)烷基、羟基-(1-4C)烷基和(1-3C)烷氧基-(1-4C)烷基，条件是R8和R9不能同时为氢；
Z选自羟基、氨基、(1-6C)烷基氨基、羟基-(2-6C)烷基氨基、(1-4C)烷氧基-(2-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、 N-[羟基-(2-6C)烷基]- N-(1-6C)烷基氨基、 N-[(1-4C)烷氧基-(2-6C)烷基]- N-(1-6C)烷基氨基、二-[羟基-(2-6C)烷基]-氨基、二-[(1-4C)烷氧基-(2-6C)烷基]氨基、N-[(1-4C)烷氧基-(2-6C)烷基]- N-[羟基-(2-6C)烷基]-氨基、(1-6C)烷氧基、羟基-(2-6C)烷氧基和(1-4C)烷氧基-(2-6C)烷氧基。
在这个实施方案中，X1的具体值为CH2且Q1选自吡咯烷-2-基、吗啉-3-基和哌啶-2-基。更特别是在这个实施方案中，X1为CH2且Q1选自吡咯烷-2-基、吗啉-3-基和哌啶-2-基和Z-X3为羟基甲基。
在这个实施方案中，Q2的具体值为吡啶基、吡嗪基、1，3-噻唑基或异唑基，更具体地说，Q2选自2-吡啶基、2-吡嗪基、1，3-噻唑-4-基、1，3-噻唑-5-基和3-异唑基，
且其中Q2任选携带一个或多个如上所定义的取代基。
式I化合物的另一个实施方案为式Ia的喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐：
Figure A20048003352800831
其中：
R2选自氢和卤代基；
Y选自卤代基、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、(2-4C)链烯基和(2-4C)炔基(特别是Y为卤代基或甲基、更特别是Y氯代基)；
Q2选自苯基、吡啶基、吡嗪基、1，3-噻唑基和异唑基(更具体地说，Q2选自苯基、2-吡啶基、2-吡嗪基、1，3-噻唑-4-基、1，3-噻唑-5-基和3-异唑基)，
且其中Q2任选携带一个或多个(例如1、2或3个)取代基，所述取代基可以相同或不同，选自卤代基、羟基、氰基、羧基、硝基、氨基、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、(2-4C)链烯基、(2-4C)炔基、(1-4C)烷硫基、(1-4C)烷基亚磺酰基、(1-4C)烷基磺酰基、(2-4C)烷酰基、N-(1-4C)烷基氨基、 N， N-二-[(1-4C)烷基]氨基、(1-4C)烷氧基羰基、氨基甲酰基、 N-(1-4C)烷基氨基甲酰基、 N， N-二-[(1-4C)烷基]氨基甲酰基、(2-4C)烷酰基氧基、(2-4C)烷酰基氨基、 N-(1-4C)烷基-(2-4C)烷酰基氨基、卤代基-(1-4C)烷基、羟基-(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷基、氰基-(1-4C)烷基、羧基-(1-4C)烷基、氨基-(1-4C)烷基、 N-(1-4C)烷基氨基-(1-4C)烷基和 N， N-二-[(1-4C)烷基]氨基-(1-4C)烷基；和
Z和X3如上对式I的定义。
在这个实施方案中，X3的具体值为-CH2-、-CH2CH2-、-(CR8R9)-、-(CR8R9CH2)-、-(CH2CR8R9)-或(3-6C)亚环烷基(例如亚环丙基，例如环丙叉基)，
其中每个R8和R9可以相同或不同，选自氢、(1-4C)烷基、羟基-(1-4C)烷基和(1-3C)烷氧基-(1-4C)烷基，条件是R8和R9不能同时为氢(特别是，R8和R9选自氢和甲基)。
在这个实施方案中的Z的具体值为羟基、氨基、(1-6C)烷基氨基、羟基-(2-6C)烷基氨基、(1-4C)烷氧基-(2-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、 N-[羟基-(2-6C)烷基]- N-(1-6C)烷基氨基、 N-[(1-4C)烷氧基-(2-6C)烷基]- N-(1-6C)烷基氨基、二-[羟基-(2-6C)烷基]-氨基、二-[(1-4C)烷氧基-(2-6C)烷基]氨基、 N-[(1-4C)烷氧基-(2-6C)烷基]- N-[羟基-(2-6C)烷基]-氨基、(1-6C)烷氧基、羟基-(2-6C)烷氧基或(1-4C)烷氧基-(2-6C)烷氧基。更特别是，在这个实施方案中，Z为羟基、二-[(1-3C)烷基]氨基(例如二甲氨基)或(1-6C)烷氧基(例如甲氧基或乙氧基)，更特别是Z为羟基。
式I化合物的另一个实施方案为式Ia的喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐，其中：
R2选自氢和卤代基；
Y选自卤代基、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、(2-4C)链烯基和(2-4C)炔基(特别是Y为卤代基或甲基、更特别是Y氯代基)；
Q2选自吡啶基、吡嗪基、1，3-噻唑基和异唑基(更具体地说，Q2选自2-吡啶基、2-吡嗪基、1，3-噻唑-4-基、1，3-噻唑-5-基和3-异唑基)，
且其中Q2任选携带一个或多个(例如1、2或3个)取代基，所述取代基可以相同或不同，选自卤代基、羟基、氰基、羧基、硝基、氨基、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、(2-4C)链烯基、(2-4C)炔基、(1-4C)烷硫基、(1-4C)烷基亚磺酰基、(1-4C)烷基磺酰基、(2-4C)烷酰基、N-(1-4C)烷基氨基、 N， N-二-[(1-4C)烷基]氨基、(1-4C)烷氧基羰基、氨基甲酰基、 N-(1-4C)烷基氨基甲酰基、 N， N-二-[(1-4C)烷基]氨基甲酰基、(2-4C)烷酰基氧基、(2-4C)烷酰基氨基、 N-(1-4C)烷基-(2-4C)烷酰基氨基、卤代基-(1-4C)烷基、羟基-(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷基、氰基-(1-4C)烷基、羧基-(1-4C)烷基、氨基-(1-4C)烷基、 N-(1-4C)烷基氨基-(1-4C)烷基和 N， N-二-[(1-4C)烷基]氨基-(1-4C)烷基；和
Z和X3如上对式I的定义；
或其药学上可接受的盐。
在这个实施方案中，X3的具体值为-CH2-、-CH2CH2-、-(CR8R9)-、-(CR8R9CH2)-、-(CH2CR8R9)-或(3-6C)亚环烷基(例如亚环丙基，例如环丙叉基)，
其中每个R8和R9可以相同或不同，选自氢、(1-4C)烷基、羟基-(1-4C)烷基和(1-3C)烷氧基-(1-4C)烷基，条件是R8和R9不能同时为氢(特别是，R8和R9选自氢和甲基)。
在这个实施方案中的Z的具体值为羟基、氨基、(1-6C)烷基氨基、羟基-(2-6C)烷基氨基、(1-4C)烷氧基-(2-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、 N-[羟基-(2-6C)烷基]- N-(1-6C)烷基氨基、 N-[(1-4C)烷氧基-(2-6C)烷基]- N-(1-6C)烷基氨基、二-[羟基-(2-6C)烷基]-氨基、二-[(1-4C)烷氧基-(2-6C)烷基]氨基、 N-[(1-4C)烷氧基-(2-6C)烷基]- N-[羟基-(2-6C)烷基]-氨基、(1-6C)烷氧基、羟基-(2-6C)烷氧基或(1-4C)烷氧基-(2-6C)烷氧基。更特别是，在这个实施方案中，Z为羟基或二-[(1-3C)烷基]氨基(例如甲氨基)，更特别是Z为羟基。
在这个实施方案中，X3的其它具体值为-CH2-或-CH2CH2-，且Z为羟基或二-[(1-3C)烷基]氨基(特别是Z-X3为羟基甲基)。
式I化合物的一个更具体的实施方案为式Ib的喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐：
其中：
R2选自氢和卤代基(特别是氢)；
Y选自卤代基、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、(2-4C)链烯基和(2-4C)炔基(特别是Y为卤代基，例如氯代基)；
Q2选自苯基、吡啶基、吡嗪基、1，3-噻唑基和异唑基(更具体地说，Q2选自苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、2-吡嗪基、1，3-噻唑-4-基、1，3-噻唑-5-基和3-异唑基)，
且其中Q2任选携带一个或多个(例如1、2或3个)取代基，所述取代基可以相同或不同，选自卤代基、羟基、氰基、羧基、硝基、氨基、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、(2-4C)链烯基、(2-4C)炔基、(1-4C)烷硫基、(1-4C)烷基亚磺酰基、(1-4C)烷基磺酰基、(2-4C)烷酰基、N-(1-4C)烷基氨基、 N， N-二-[(1-4C)烷基]氨基、(1-4C)烷氧基羰基、氨基甲酰基、 N-(1-4C)烷基氨基甲酰基、 N， N-二-[(1-4C)烷基]氨基甲酰基、(2-4C)烷酰基氧基、(2-4C)烷酰基氨基、 N-(1-4C)烷基-(2-4C)烷酰基氨基、卤代基-(1-4C)烷基、羟基-(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷基、氰基-(1-4C)烷基、羧基-(1-4C)烷基、氨基-(1-4C)烷基、 N-(1-4C)烷基氨基-(1-4C)烷基和 N， N-二-[(1-4C)烷基]氨基-(1-4C)烷基；和
Z和X3如上对式I的定义。
在这个实施方案中，X3的具体值为-CH2-、-CH2CH2-、-(CR8R9)-、-(CR8R9CH2)-、-(CH2CR8R9)-或(3-6C)亚环烷基(例如亚环丙基，例如环丙叉基)，
其中每个R8和R9可以相同或不同，选自氢、(1-4C)烷基、羟基-(1-4C)烷基和(1-3C)烷氧基-(1-4C)烷基，条件是R8和R9不能同时为氢(特别是，R8和R9选自氢和甲基)。更特别是，在这个实施方案中，X3为-CH2-。
在这个实施方案中的Z的具体值为羟基、氨基、(1-6C)烷基氨基、羟基-(2-6C)烷基氨基、(1-4C)烷氧基-(2-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、 N-[羟基-(2-6C)烷基]- N-(1-6C)烷基氨基、 N-[(1-4C)烷氧基-(2-6C)烷基]- N-(1-6C)烷基氨基、二-[羟基-(2-6C)烷基]-氨基、二-[(1-4C)烷氧基-(2-6C)烷基]氨基、 N-[(1-4C)烷氧基-(2-6C)烷基]- N-[羟基-(2-6C)烷基]-氨基、(1-6C)烷氧基、羟基-(2-6C)烷氧基或(1-4C)烷氧基-(2-6C)烷氧基。更特别是在这个实施方案中，Z为羟基或二-[(1-3C)烷基]氨基(例如二甲氨基)，更特别是Z为羟基。
在这个实施方案中，X3的其它具体值为-CH2-或-CH2CH2-，且Z为羟基或二-[(1-3C)烷基]氨基(特别是Z-X3为羟基甲基)。
式I化合物的更具体的实施方案为式Ib的喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐，其中：
R2选自氢和卤代基(特别是氢)；
Y选自卤代基、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、(2-4C)链烯基和(2-4C)炔基(特别是Y为卤代基或甲基、更特别是Y氯代基)；
Q2选自吡啶基、吡嗪基、1，3-噻唑基和异唑基(更具体地说，Q2选自2-吡啶基、2-吡嗪基、1，3-噻唑-4-基、1，3-噻唑-5-基和3-异唑基)，
且其中Q2任选携带一个或多个(例如1、2或3个)取代基，所述取代基可以相同或不同，选自卤代基、羟基、氰基、羧基、硝基、氨基、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、(2-4C)链烯基、(2-4C)炔基、(1-4C)烷硫基、(1-4C)烷基亚磺酰基、(1-4C)烷基磺酰基、(2-4C)烷酰基、N-(1-4C)烷基氨基、 N， N-二-[(1-4C)烷基]氨基、(1-4C)烷氧基羰基、氨基甲酰基、 N-(1-4C)烷基氨基甲酰基、 N， N-二-[(1-4C)烷基]氨基甲酰基、(2-4C)烷酰基氧基、(2-4C)烷酰基氨基、 N-(1-4C)烷基-(2-4C)烷酰基氨基、卤代基-(1-4C)烷基、羟基-(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷基、氰基-(1-4C)烷基、羧基-(1-4C)烷基、氨基-(1-4C)烷基、 N-(1-4C)烷基氨基-(1-4C)烷基和 N， N-二-[(1-4C)烷基]氨基-(1-4C)烷基；和
Z和X3如上对式I的定义。
在这个实施方案中，X3的具体值为-CH2-、-CH2CH2-、-(CR8R9)-、-(CR8R9CH2)-、-(CH2CR8R9)-或(3-6C)亚环烷基(例如亚环丙基，例如环丙叉基)，
其中每个R8和R9可以相同或不同，选自氢、(1-4C)烷基、羟基-(1-4C)烷基和(1-3C)烷氧基-(1-4C)烷基，条件是R8和R9不能同时为氢(特别是，R8和R9选自氢和甲基)。
在这个实施方案中的Z的具体值为羟基、氨基、(1-6C)烷基氨基、羟基-(2-6C)烷基氨基、(1-4C)烷氧基-(2-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、 N-[羟基-(2-6C)烷基]- N-(1-6C)烷基氨基、 N-[(1-4C)烷氧基-(2-6C)烷基]- N-(1-6C)烷基氨基、二-[羟基-(2-6C)烷基]-氨基、二-[(1-4C)烷氧基-(2-6C)烷基]氨基、 N-[(1-4C)烷氧基-(2-6C)烷基]- N-[羟基-(2-6C)烷基]-氨基、(1-6C)烷氧基、羟基-(2-6C)烷氧基或(1-4C)烷氧基-(2-6C)烷氧基。更特别是，在这个实施方案中，Z为羟基或二-[(1-3C)烷基]氨基(例如二甲氨基)，更特别是Z为羟基。
在这个实施方案中，X3的其它具体值为-CH2-或-CH2CH2-，且Z为羟基或二-[(1-3C)烷基]氨基(特别是Z-X3为羟基甲基)。
式I化合物的另一个实施方案为式Ic的喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐：
Figure A20048003352800891
其中：
R2选自氢和卤代基；
Y选自卤代基、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、(2-4C)链烯基和(2-4C)炔基(特别是Y为卤代基或甲基)；
Q2选自苯基、吡啶基、吡嗪基、1，3-噻唑基和异唑基(更具体地说，Q2为3-吡啶基)，
且其中Q2任选携带一个或多个(例如1、2或3个)取代基，所述取代基可以相同或不同，选自卤代基、羟基、氰基、羧基、硝基、氨基、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、(2-4C)链烯基、(2-4C)炔基、(1-4C)烷硫基、(1-4C)烷基亚磺酰基、(1-4C)烷基磺酰基、(2-4C)烷酰基、N-(1-4C)烷基氨基、 N， N-二-[(1-4C)烷基]氨基、(1-4C)烷氧基羰基、氨基甲酰基、 N-(1-4C)烷基氨基甲酰基、 N， N-二-[(1-4C)烷基]氨基甲酰基、(2-4C)烷酰基氧基、(2-4C)烷酰基氨基、 N-(1-4C)烷基-(2-4C)烷酰基氨基、卤代基-(1-4C)烷基、羟基-(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷基、氰基-(1-4C)烷基、羧基-(1-4C)烷基、氨基-(1-4C)烷基、 N-(1-4C)烷基氨基-(1-4C)烷基和 N， N-二-[(1-4C)烷基]氨基-(1-4C)烷基；和
Z和X3如上对式I的定义。
在这个实施方案中，X3的具体值为-CH2-、-CH2CH2-、-(CR8R9)-、-(CR8R9CH2)-、-(CH2CR8R9)-或(3-6C)亚环烷基(例如亚环丙基，例如环丙叉基)，
其中每个R8和R9可以相同或不同，选自氢、(1-4C)烷基、羟基-(1-4C)烷基和(1-3C)烷氧基-(1-4C)烷基，条件是R8和R9不能同时为氢(特别是，R8和R9选自氢和甲基)。更特别是，在这个实施方案中，X3为-CH2-。
在这个实施方案中的Z的具体值为羟基、氨基、(1-6C)烷基氨基、羟基-(2-6C)烷基氨基、(1-4C)烷氧基-(2-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、 N-[羟基-(2-6C)烷基]- N-(1-6C)烷基氨基、 N-[(1-4C)烷氧基-(2-6C)烷基]- N-(1-6C)烷基氨基、二-[羟基-(2-6C)烷基]-氨基、二-[(1-4C)烷氧基-(2-6C)烷基]氨基、 N-[(1-4C)烷氧基-(2-6C)烷基]- N-[羟基-(2-6C)烷基]-氨基、(1-6C)烷氧基、羟基-(2-6C)烷氧基或(1-4C)烷氧基-(2-6C)烷氧基或杂环基。
更特别是，在这个实施方案中，Z为羟基、二-[(1-3C)烷基]氨基(例如二甲氨基)或杂环基(例如含有1或2个选自氧、氮和硫的杂原子的完全饱和的4、5、6或7-元单环杂环基，例如吡咯烷-1-基)。
本发明的具体化合物为，例如，选自以下的一个或多个式I的喹唑啉衍生物：
1) 2-((2R)-2-{[(4-{[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}吡咯烷-1-基)-2-氧代乙醇；
2) 2-((2S)-2-{[(4-{[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}吡咯烷-1-基)-2-氧代乙醇；
3) N-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-5-({(2R)-1-[(二甲氨基)乙酰基]吡咯烷-2-基}甲氧基)喹唑啉-4-胺；
4) N-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-5-({(2S)-1-[(二甲氨基)乙酰基]吡咯烷-2-基}甲氧基)喹唑啉-4-胺；
5) 2-((3S)-3-{[(4-{[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}吗啉-4-基)-2-氧代乙醇；
6) N-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-5-({(3S)-4-[(二甲氨基)乙酰基]吗啉-3-基}甲氧基)喹唑啉-4-胺；
7) 2-((2R)-2-{[(4-{[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}哌啶-1-基)-2-氧代乙醇；
8) 2-((2S)-2-{[(4-{[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}哌啶-1-基)-2-氧代乙醇；
9) N-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-5-({(2R)-1-[(二甲氨基)乙酰基]哌啶-2-基}甲氧基)喹唑啉-4-胺；
10) N-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-5-({(2S)-1-[(二甲氨基)乙酰基]哌啶-2-基}甲氧基)喹唑啉-4-胺；
11) 1-((2R)-2-{[(4-{[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}吡咯烷-1-基)-2-甲基-1-氧代丙-2-醇；
12) 1-[((2R)-2-{[(4-{[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}吡咯烷-1-基)羰基]环丙醇；
13) 3-((2R)-2-{[(4-{[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}吡咯烷-1-基)-2，2-二甲基-3-氧代丙-1-醇；
14) (2S)-1-((2R)-2-{[(4-{[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}吡咯烷-1-基)-1-氧代丙-2-醇；
15) N-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-5-{[(2R)-1-(乙氧基乙酰基)吡咯烷-2-基]甲氧基}喹唑啉-4-胺；
16) N-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-5-{[(2R)-1-(甲氧基乙酰基)吡咯烷-2-基]甲氧基}喹唑啉-4-胺；
17) 2-{(3S)-3-[(4-{[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]吡咯烷-1-基}-2-氧代乙醇；
18) N-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-5-({(3S)-1-[(二甲氨基)乙酰基]吡咯烷-3-基}氧基)喹唑啉-4-胺；
19) 2-{(3R)-3-[(4-{[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]吡咯烷-1-基}-2-氧代乙醇；
20) N-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-5-{[(3R)-1-(甲氧基乙酰基)吡咯烷-3-基]氧基}喹唑啉-4-胺；
21) N-[3-氯代-4-(1，3-噻唑-4-基甲氧基)苯基]-5-({(2R)-1-[(二甲氨基)乙酰基]吡咯烷-2-基}甲氧基)喹唑啉-4-胺；
22) 2-((2R)-2-{[(4-{[3-氯代-4-(1，3-噻唑-4-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}吡咯烷-1-基)-2-氧代乙醇；
23) N-{3-氯代-4-[(5-甲基异唑-3-基)甲氧基]苯基}-5-({(2R)-1-[(二甲氨基)乙酰基]吡咯烷-2-基}甲氧基)喹唑啉-4-胺；
24) 2-[(2R)-2-({[4-({3-氯代-4-[(5-甲基异唑-3-基)甲氧基]苯基}氨基)喹唑啉-5-基]氧基}甲基)吡咯烷-1-基]-2-氧代乙醇；
25) N-[3-氯代-4-(1，3-噻唑-5-基甲氧基)苯基]-5-({(2R)-1-[(二甲氨基)乙酰基]吡咯烷-2-基}甲氧基)喹唑啉-4-胺；
26) 2-((2R)-2-{[(4-{[3-氯代-4-(1，3-噻唑-5-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}吡咯烷-1-基)-2-氧代乙醇；
27) N-[3-氯代-4-(吡嗪-2-基甲氧基)苯基]-5-({(2R)-1-[(二甲氨基)乙酰基]吡咯烷-2-基}甲氧基)喹唑啉-4-胺；
28) 2-((2R)-2-{[(4-{[3-氯代-4-(吡嗪-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}吡咯烷-1-基)-2-氧代乙醇；
29) 2-{(3S)-3-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]哌啶-1-基}-2-氧代乙醇；
30) 2-{(3R)-3-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]哌啶-1-基}-2-氧代乙醇；
31) N-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-5-({(3S)-1-[二甲氨基)乙酰基]哌啶-3-基}氧基)喹唑啉-4-胺；
32) N-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-5-({(3R)-1-[二甲氨基)乙酰基]哌啶-3-基}氧基)喹唑啉-4-胺；
33) (2R)-1-((2R)-2-{[(4-{[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}吡咯烷-1-基)-1-氧代丙-2-醇；
34) 2-((3R)-3-{[(4-{[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}-4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙醇；
35) 2-((3S)-3-{[(4-{[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}-4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙醇；
36) 2-((2R)-2-{[(4-{[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}-4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙醇；
37) 2-((2S)-2-{[(4-{[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}-4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙醇；
38) 2-((2R)-2-{(1S)-1-[(4-{[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]乙基}吡咯烷-1-基)-2-氧代乙醇；
39) 2-((2R)-2-{(1R)-1-[(4-{[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]乙基}吡咯烷-1-基)-2-氧代乙醇；
40) 2-[(2S)-2-({[4-({3-氯代-4-[(6-甲基吡啶-2-基)甲氧基]苯基}氨基)喹唑啉-5-基]氧基}甲基)吡咯烷-1-基]-2-氧代乙醇；
41) 2-[(2S)-2-({[4-({3-氯代-4-[(2-氟代苄基)氧基]苯基}氨基)喹唑啉-5-基]氧基}甲基)吡咯烷-1-基]-2-氧代乙醇；
42) 2-[(2S)-2-({[4-({3-氯代-4-[(3-氟代苄基)氧基]苯基}氨基)喹唑啉-5-基]氧基}甲基)吡咯烷-1-基]-2-氧代乙醇；
43) 2-((2S)-2-{[(4-{[3-氯代-4-(1，3-噻唑-4-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}吡咯烷-1-基)-2-氧代乙醇；
44) 2-((2S)-2-{[(4-{[3-氯代-4-(吡嗪-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}吡咯烷-1-基)-2-氧代乙醇；
45) N-{3-氯代-4-[(6-甲基吡啶-2-基)甲氧基]苯基}-5-({(2S)-1-[(二甲氨基)乙酰基]吡咯烷-2-基}甲氧基)喹唑啉-4-胺；
46) N-{3-氯代-4-[(2-氟代苄基)氧基]苯基}-5-({(2S)-1-[(二甲氨基)乙酰基]吡咯烷-2-基}甲氧基)喹唑啉-4-胺；
47) N-{3-氯代-4-[(3-氟代苄基)氧基]苯基}-5-({(2S)-1-[(二甲氨基)乙酰基]吡咯烷-2-基}甲氧基)喹唑啉-4-胺；
48) N-[3-氯代-4-(吡嗪-2-基甲氧基)苯基]-5-({(2S)-1-[(二甲氨基)乙酰基]吡咯烷-2-基}甲氧基)喹唑啉-4-胺；
49) N-[3-氯代-4-(1，3-噻唑-4-基甲氧基)苯基]-5-({(2S)-1-[(二甲氨基)乙酰基]吡咯烷-2-基}甲氧基)喹唑啉-4-胺；
50) 2-[(2R)-2-({[4-({3-氯代-4-[(6-甲基吡啶-2-基)甲氧基]苯基}氨基)喹唑啉-5-基]氧基}甲基)哌啶-1-基]-2-氧代乙醇；
51) 2-[(2R)-2-({[4-({3-氯代-4-[(2-氟代苄基)氧基]苯基}氨基)喹唑啉-5-基]氧基}甲基)哌啶-1-基]-2-氧代乙醇；
52) 2-[(2R)-2-({[4-({3-氯代-4-[(3-氟代苄基)氧基]苯基}氨基)喹唑啉-5-基]氧基}甲基)哌啶-1-基]-2-氧代乙醇；
53) 2-((2R)-2-{[(4-{[3-氯代-4-(1，3-噻唑-4-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}哌啶-1-基)-2-氧代乙醇；
54) 2-((2R)-2-{[(4-{[3-氯代-4-(吡嗪-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}哌啶-1-基)-2-氧代乙醇；
55) 2-[(2R)-2-({[4-({3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}氨基)喹唑啉-5-基]氧基}甲基)吡咯烷-1-基]-2-氧代乙醇；
56) 5-({(2R)-1-[(二甲氨基)乙酰基]吡咯烷-2-基}甲氧基)-N-{3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}喹唑啉-4-胺；
57) 2-[(2S)-2-({[4-({3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}氨基)喹唑啉-5-基]氧基}甲基)吡咯烷-1-基]-2-氧代乙醇；
58) 5-({(2S)-1-[(二甲氨基)乙酰基]吡咯烷-2-基}甲氧基)-N-{3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}喹唑啉-4-胺；
59) 2-(4-{[(4-{[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}哌啶-1-基)-2-氧代乙醇；
60) 2-(4-{[(4-{[3-氯代-4-(1，3-噻唑-4-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}哌啶-1-基)-2-氧代乙醇；
61) 2-(4-{[(4-{[3-氯代-4-(1，3-噻唑-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}哌啶-1-基)-2-氧代乙醇；
62) 2-[4-({[4-({3-氯代-4-[(3-氟代苄基)氧基]苯基}氨基)喹唑啉-5-基]氧基}甲基)哌啶-1-基]-2-氧代乙醇；
63) 2-[4-({[4-({3-氯代-4-[(6-甲基吡啶-2-基)甲氧基]苯基}氨基)喹唑啉-5-基]氧基}甲基)哌啶-1-基]-2-氧代乙醇；
64) 2-((2S)-2-{[(4-{[3-甲基-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}吡咯烷-1-基)-2-氧代乙醇；
65) 2-((2S)-2-{[(4-{[3-甲基-4-(吡嗪-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}吡咯烷-1-基)-2-氧代乙醇；
66) 2-((2R)-2-{[(4-{[3-甲基-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}吡咯烷-1-基)-2-氧代乙醇；
67) 2-((2R)-2-{[(4-{[3-甲基-4-(吡嗪-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}吡咯烷-1-基)-2-氧代乙醇；
68) 2-((2R)-2-{[(4-{[3-甲基-4-(1，3-噻唑-4-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}吡咯烷-1-基)-2-氧代乙醇；
69) 2-[(2R)-2-({[4-({3-甲基-4-[(5-甲基异唑-3-基)甲氧基]苯基}氨基)喹唑啉-5-基]氧基}甲基)吡咯烷-1-基]-2-氧代乙醇；
70) 5-{[(2R)-1-(甲氧基乙酰基)吡咯烷-2-基]甲氧基}-N-{3-甲基-4-[(5-甲基异唑-3-基)甲氧基]苯基}喹唑啉-4-胺；
71) 5-{[(2R)-1-(甲氧基乙酰基)吡咯烷-2-基]甲氧基}-N-[3-甲基-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]喹唑啉-4-胺；
72) 5-{[(2R)-1-(甲氧基乙酰基)吡咯烷-2-基]甲氧基}-N-[3-甲基-4-(1，3-噻唑-4-基甲氧基)苯基]喹唑啉-4-胺；
73) 2-((2R)-2-{[(4-{[3-甲基-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}哌啶-1-基)-2-氧代乙醇；
74) 2-((3R)-3-{[(4-{[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}哌啶-1-基)-2-氧代乙醇；
75) 2-((3R)-3-{[(4-{[3-氯代-4-(1，3-噻唑-4-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}哌啶-1-基)-2-氧代乙醇；
76) 2-[(3R)-3-({[4-({3-氯代-4-[(5-甲基异唑-3-基)甲氧基]苯基}氨基)喹唑啉-5-基]氧基}甲基)哌啶-1-基]-2-氧代乙醇；
77) 2-((3S)-3-{[(4-{[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}哌啶-1-基)-2-氧代乙醇；
78) 2-((3S)-3-{[(4-{[3-氯代-4-(1，3-噻唑-4-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}哌啶-1-基)-2-氧代乙醇；
79) 2-((3R)-3-{[(4-{[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}吡咯烷-1-基)-2-氧代乙醇；
80) N-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-5-({(3R)-1-[(二甲氨基)乙酰基]吡咯烷-3-基}甲氧基)喹唑啉-4-胺；
81) N-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-5-{[(3R)-1-(甲氧基乙酰基)吡咯烷-3-基]甲氧基}喹唑啉-4-胺；
82) 2-((3S)-3-{[(4-{[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}吡咯烷-1-基)-2-氧代乙醇；
83) N-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-5-({(3S)-1-[(二甲氨基)乙酰基]吡咯烷-3-基}甲氧基)喹唑啉-4-胺；
84) (N-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-5-{[(3S)-1-(甲氧基乙酰基)吡咯烷-3-基]甲氧基}喹唑啉-4-胺；
85) N-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-5-({(2R)-4-[(二甲氨基)乙酰基]吗啉-2-基}甲氧基)喹唑啉-4-胺；
86) 2-((2R)-2-{[(4-{[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}吗啉-4-基)-2-氧代乙醇；
87) 2-(S)-2-{[(4-{[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}吗啉-4-基)-2-氧代乙醇；
88) N-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-5-({(2S)-4-[(二甲氨基)乙酰基]吗啉-2-基}甲氧基)喹唑啉-4-胺；
89) 2-((2S)-2-{[(4-{[3-氯代-4-(1，3-噻唑-4-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}哌啶-1-基)-2-氧代乙醇；
90) N-[3-氯代-4-(1，3-噻唑-4-基甲氧基)苯基]-5-({(2S)-1-[(二甲氨基)乙酰基]哌啶-2-基}甲氧基)喹唑啉-4-胺；
91) N-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-5-{[(2R)-1-(吡咯烷-1-基乙酰基)吡咯烷-2-基]甲氧基}喹唑啉-4-胺；
92) N-{3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}-5-{[(2R)-1-(吡咯烷-1-基乙酰基)吡咯烷-2-基]甲氧基}喹唑啉-4-胺；
93) 2-[(2R)-2-({[4-({3-氯代-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}氨基)喹唑啉-5-基]氧基}甲基)吡咯烷-1-基]-2-氧代乙醇；
94) 2-[(2S)-2-({[4-({3-氯代-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}氨基)喹唑啉-5-基]氧基}甲基)吡咯烷-1-基]-2-氧代乙醇；
95) 2-((2R)-2-{[(4-{[3-氯代-4-(吡啶-3-基氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}吡咯烷-1-基)-2-氧代乙醇；
96) 2-((2S)-2-{[(4-{[3-氯代-4-(吡啶-3-基氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}吡咯烷-1-基)-2-氧代乙醇；
97) 2-[(3R)-3-({[4-({3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}氨基)喹唑啉-5-基]氧基}甲基)吗啉-4-基]-2-氧代乙醇；
98) 2-((3R)-3-{[(4-{[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}吗啉-4-基)-2-氧代乙醇；
99) 2-[(2R)-2-({[4-({3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}氨基)喹唑啉-5-基]氧基}甲基)哌啶-1-基]-2-氧代乙醇；
100) 2-[(2S)-2-({[4-({3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}氨基)喹唑啉-5-基]氧基}甲基)哌啶-1-基]-2-氧代乙醇；和
101) 2-[(2R)-4-甲基-2-({[4-({3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}氨基)喹唑啉-5-基]氧基}甲基)哌嗪-1-基]-2-氧代乙醇；
或其药学上可接受的盐。
本发明的更具体化合物为，例如，选自以下的一个或多个式I的喹唑啉衍生物：
1) 2-((2R)-2-{[(4-{[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}吡咯烷-1-基)-2-氧代乙醇；
2) 2-((2S)-2-{[(4-{[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}吡咯烷-1-基)-2-氧代乙醇；
3) N-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-5-({(2R)-1-[(二甲氨基)乙酰基]吡咯烷-2-基}甲氧基)喹唑啉-4-胺；
4) N-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-5-({(2S)-1-[(二甲氨基)乙酰基]吡咯烷-2-基}甲氧基)喹唑啉-4-胺；
5) 2-((3S)-3-{[(4-{[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}吗啉-4-基)-2-氧代乙醇；
6) N-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-5-({(3S)-4-[(二甲氨基)乙酰基]吗啉-3-基}甲氧基)喹唑啉-4-胺；
7) 2-((2R)-2-{[(4-{[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}哌啶-1-基)-2-氧代乙醇；
8) 2-((2S)-2-{[(4-{[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}哌啶-1-基)-2-氧代乙醇；
9) N-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-5-({(2S)-1-[(二甲氨基)乙酰基]哌啶-2-基}甲氧基)喹唑啉-4-胺；
10) 1-((2R)-2-{[(4-{[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}吡咯烷-1-基)-2-甲基-1-氧代丙-2-醇；
11) 1-[((2R)-2-{[(4-{[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}吡咯烷-1-基)羰基]环丙醇；
12) (2S)-1-((2R)-2-{[(4-{[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}吡咯烷-1-基)-1-氧代丙-2-醇；
13) N-[3-氯代-4-(1，3-噻唑-4-基甲氧基)苯基]-5-({(2R)-1-[(二甲氨基)乙酰基]吡咯烷-2-基}甲氧基)喹唑啉-4-胺；
14) 2-((2R)-2-{[(4-{[3-氯代-4-(1，3-噻唑-4-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}吡咯烷-1-基)-2-氧代乙醇；
15) N-{3-氯代-4-[(5-甲基异唑-3-基)甲氧基]苯基}-5-({(2R)-1-[(二甲氨基)乙酰基]吡咯烷-2-基}甲氧基)喹唑啉-4-胺；
16) 2-[(2R)-2-({[4-({3-氯代-4-[(5-甲基异唑-3-基)甲氧基]苯基}氨基)喹唑啉-5-基]氧基}甲基)吡咯烷-1-基]-2-氧代乙醇；
17) 2-((2R)-2-{[(4-{[3-氯代-4-(1，3-噻唑-5-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}吡咯烷-1-基)-2-氧代乙醇；
18) 2-((2R)-2-{[(4-{[3-氯代-4-(吡嗪-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}吡咯烷-1-基)-2-氧代乙醇；
19) 2-{(3S)-3-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]哌啶-1-基}-2-氧代乙醇；和
20) N-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-5-({(3R)-1-[二甲氨基)乙酰基]哌啶-3-基}氧基)喹唑啉-4-胺；
或其药学上可接受的盐。
本发明的更具体化合物为，例如，选自以下的一个或多个式I的喹唑啉衍生物：
1) 2-((2R)-2-{[(4-{[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}吡咯烷-1-基)-2-氧代乙醇；
2) 2-((2S)-2-{[(4-{[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}吡咯烷-1-基)-2-氧代乙醇；
3) 2-((3S)-3-{[(4-{[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}吗啉-4-基)-2-氧代乙醇；
4) 2-((2R)-2-{[(4-{[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}哌啶-1-基)-2-氧代乙醇；
5) 2-((2S)-2-{[(4-{[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}哌啶-1-基)-2-氧代乙醇；
6) 1-((2R)-2-{[(4-{[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}吡咯烷-1-基)-2-甲基-1-氧代丙-2-醇；
7) 1-[((2R)-2-{[(4-{[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}吡咯烷-1-基)羰基]环丙醇；
8) 3-((2R)-2-{[(4-{[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}吡咯烷-1-基)-2，2-二甲基-3-氧代丙-1-醇；
9) (2S)-1-((2R)-2-{[(4-{[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}吡咯烷-1-基)-1-氧代丙-2-醇；
10) N-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-5-{[(2R)-1-(乙氧基乙酰基)吡咯烷-2-基]甲氧基}喹唑啉-4-胺；
11) N-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-5-{[(2R)-1-(甲氧基乙酰基)吡咯烷-2-基]甲氧基}喹唑啉-4-胺；
12) 2-{(3S)-3-[(4-{[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]吡咯烷-1-基}-2-氧代乙醇；
13) 2-{(3R)-3-[(4-{[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]吡咯烷-1-基}-2-氧代乙醇；
14) N-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-5-{[(3R)-1-(甲氧基乙酰基)吡咯烷-3-基]氧基}喹唑啉-4-胺；
15) 2-((2R)-2-{[(4-{[3-氯代-4-(1，3-噻唑-4-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}吡咯烷-1-基)-2-氧代乙醇；
16) 2-[(2R)-2-({[4-({3-氯代-4-[(5-甲基异唑-3-基)甲氧基]苯基}氨基)喹唑啉-5-基]氧基}甲基)吡咯烷-1-基]-2-氧代乙醇；
17) 2-((2R)-2-{[(4-{[3-氯代-4-(1，3-噻唑-5-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}吡咯烷-1-基)-2-氧代乙醇；
18) 2-((2R)-2-{[(4-{[3-氯代-4-(吡嗪-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}吡咯烷-1-基)-2-氧代乙醇；
19) 2-{(3S)-3-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]哌啶-1-基}-2-氧代乙醇；
20) 2-{(3R)-3-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]哌啶-1-基}-2-氧代乙醇；
21) (2R)-1-((2R)-2-{[(4-{[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}吡咯烷-1-基)-1-氧代丙-2-醇；
22) 2-((3R)-3-{[(4-{[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}-4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙醇；
23) 2-((3S)-3-{[(4-{[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}-4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙醇；
24) 2-((2R)-2-{[(4-{[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}-4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙醇；
25) 2-((2S)-2-{[(4-{[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}-4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙醇；
26) 2-((2R)-2-{(1S)-1-[(4-{[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]乙基}吡咯烷-1-基)-2-氧代乙醇；
27) 2-((2R)-2-{(1R)-1-[(4-{[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]乙基}吡咯烷-1-基)-2-氧代乙醇；
28) 2-[(2S)-2-({[4-({3-氯代-4-[(6-甲基吡啶-2-基)甲氧基]苯基}氨基)喹唑啉-5-基]氧基}甲基)吡咯烷-1-基]-2-氧代乙醇；
29) 2-[(2S)-2-({[4-({3-氯代-4-[(2-氟代苄基)氧基]苯基}氨基)喹唑啉-5-基]氧基}甲基)吡咯烷-1-基]-2-氧代乙醇；
30) 2-[(2S)-2-({[4-({3-氯代-4-[(3-氟代苄基)氧基]苯基}氨基)喹唑啉-5-基]氧基}甲基)吡咯烷-1-基]-2-氧代乙醇；
31) 2-((2S)-2-{[(4-{[3-氯代-4-(1，3-噻唑-4-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}吡咯烷-1-基)-2-氧代乙醇；
32) 2-((2S)-2-{[(4-{[3-氯代-4-(吡嗪-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}吡咯烷-1-基)-2-氧代乙醇；
33) 2-[(2R)-2-({[4-({3-氯代-4-[(6-甲基吡啶-2-基)甲氧基]苯基}氨基)喹唑啉-5-基]氧基}甲基)哌啶-1-基]-2-氧代乙醇；
34) 2-[(2R)-2-({[4-({3-氯代-4-[(2-氟代苄基)氧基]苯基}氨基)喹唑啉-5-基]氧基}甲基)哌啶-1-基]-2-氧代乙醇；
35) 2-[(2R)-2-({[4-({3-氯代-4-[(3-氟代苄基)氧基]苯基}氨基)喹唑啉-5-基]氧基}甲基)哌啶-1-基]-2-氧代乙醇；
36) 2-((2R)-2-{[(4-{[3-氯代-4-(1，3-噻唑-4-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}哌啶-1-基)-2-氧代乙醇；
37) 2-((2R)-2-{[(4-{[3-氯代-4-(吡嗪-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}哌啶-1-基)-2-氧代乙醇；
38) 2-[(2R)-2-({[4-({3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}氨基)喹唑啉-5-基]氧基}甲基)吡咯烷-1-基]-2-氧代乙醇；
39) 2-[(2S)-2-({[4-({3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}氨基)喹唑啉-5-基]氧基}甲基)吡咯烷-1-基]-2-氧代乙醇；
40) 2-(4-{[(4-{[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}哌啶-1-基)-2-氧代乙醇；
41) 2-(4-{[(4-{[3-氯代-4-(1，3-噻唑-4-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}哌啶-1-基)-2-氧代乙醇；
42) 2-(4-{[(4-{[3-氯代-4-(1，3-噻唑-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}哌啶-1-基)-2-氧代乙醇；
43) 2-[4-({[4-({3-氯代-4-[(3-氟代苄基)氧基]苯基}氨基)喹唑啉-5-基]氧基}甲基)哌啶-1-基]-2-氧代乙醇；
44) 2-[4-({[4-({3-氯代-4-[(6-甲基吡啶-2-基)甲氧基]苯基}氨基)喹唑啉-5-基]氧基}甲基)哌啶-1-基]-2-氧代乙醇；
45) 2-((2S)-2-{[(4-{[3-甲基-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}吡咯烷-1-基)-2-氧代乙醇；
46) 2-((2S)-2-{[(4-{[3-甲基-4-(吡嗪-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}吡咯烷-1-基)-2-氧代乙醇；
47) 2-((2R)-2-{[(4-{[3-甲基-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}吡咯烷-1-基)-2-氧代乙醇；
48) 2-((2R)-2-{[(4-{[3-甲基-4-(吡嗪-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}吡咯烷-1-基)-2-氧代乙醇；
49) 2-((2R)-2-{[(4-{[3-甲基-4-(1，3-噻唑-4-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}吡咯烷-1-基)-2-氧代乙醇；
50) 2-[(2R)-2-({[4-({3-甲基-4-[(5-甲基异唑-3-基)甲氧基]苯基}氨基)喹唑啉-5-基]氧基}甲基)吡咯烷-1-基]-2-氧代乙醇；
51) 5-{[(2R)-1-(甲氧基乙酰基)吡咯烷-2-基]甲氧基}-N-{3-甲基-4-[(5-甲基异唑-3-基)甲氧基]苯基}喹唑啉-4-胺；
52) 5-{[(2R)-1-(甲氧基乙酰基)吡咯烷-2-基]甲氧基}-N-[3-甲基-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]喹唑啉-4-胺；
53) 5-{[(2R)-1-(甲氧基乙酰基)吡咯烷-2-基]甲氧基}-N-[3-甲基-4-(1，3-噻唑-4-基甲氧基)苯基]喹唑啉-4-胺；
54) 2-((2R)-2-{[(4-{[3-甲基-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}哌啶-1-基)-2-氧代乙醇；
55) 2-((3R)-3-{[(4-{[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}哌啶-1-基)-2-氧代乙醇；
56) 2-((3R)-3-{[(4-{[3-氯代-4-(1，3-噻唑-4-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}哌啶-1-基)-2-氧代乙醇；
57) 2-[(3R)-3-({[4-({3-氯代-4-[(5-甲基异唑-3-基)甲氧基]苯基}氨基)喹唑啉-5-基]氧基}甲基)哌啶-1-基]-2-氧代乙醇；
58) 2-((3S)-3-{[(4-{[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}哌啶-1-基)-2-氧代乙醇；
59) 2-((3S)-3-{[(4-{[3-氯代-4-(1，3-噻唑-4-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}哌啶-1-基)-2-氧代乙醇；
60) 2-((3R)-3-{[(4-{[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}吡咯烷-1-基)-2-氧代乙醇；
61) N-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-5-{[(3R)-1-(甲氧基乙酰基)吡咯烷-3-基]甲氧基}喹唑啉-4-胺；
62) 2-((3S)-3-{[(4-{[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}吡咯烷-1-基)-2-氧代乙醇；
63) (N-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-5-{[(3S)-1-(甲氧基乙酰基)吡咯烷-3-基]甲氧基}喹唑啉-4-胺；
64) 2-((2R)-2-{[(4-{[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}吗啉-4-基)-2-氧代乙醇；
65) 2-({[-2-{[(4-{[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}吗啉-4-基)-2-氧代乙醇；
66) 2-((2S)-2-{[(4-{[3-氯代-4-(1，3-噻唑-4-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}哌啶-1-基)-2-氧代乙醇；
67) 2-[(2R)-2-({[4-({3-氯代-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}氨基)喹唑啉-5-基]氧基}甲基)吡咯烷-1-基]-2-氧代乙醇；
68) 2-[(2S)-2-({[4-({3-氯代-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}氨基)喹唑啉-5-基]氧基}甲基)吡咯烷-1-基]-2-氧代乙醇；
69) 2-((2R)-2-{[(4-{[3-氯代-4-(吡啶-3-基氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}吡咯烷-1-基)-2-氧代乙醇；
70) 2-((2S)-2-{[(4-{[3-氯代-4-(吡啶-3-基氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}吡咯烷-1-基)-2-氧代乙醇；
71) 2-[(3R)-3-({[4-({3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}氨基)喹唑啉-5-基]氧基}甲基)吗啉-4-基]-2-氧代乙醇；
72) 2-((3R)-3-{[(4-{[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}吗啉-4-基)-2-氧代乙醇；
73) 2-[(2R)-2-({[4-({3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}氨基)喹唑啉-5-基]氧基}甲基)哌啶-1-基]-2-氧代乙醇；
74) 2-[(2S)-2-({[4-({3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}氨基)喹唑啉-5-基]氧基}甲基)哌啶-1-基]-2-氧代乙醇；和
75) 2-[(2R)-4-甲基-2-({[4-({3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}氨基)喹唑啉-5-基]氧基}甲基)哌嗪-1-基]-2-氧代乙醇；
或其药学上可接受的盐。
本发明的更具体化合物为，例如，选自以下的一个或多个式I的喹唑啉衍生物：
1) 2-((2R)-2-{[(4-{[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}吡咯烷-1-基)-2-氧代乙醇；
2) 2-((2R)-2-{[(4-{[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}哌啶-1-基)-2-氧代乙醇；
3) 1-((2R)-2-{[(4-{{3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}吡咯烷-1-基)-2-甲基-1-氧代丙-2-醇；
4) 1-[((2R)-2-{[(4-{[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}吡咯烷-1-基)羰基]环丙醇；
5) 3-((2R)-2-{[(4-{[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}吡咯烷-1-基)-2，2-二甲基-3-氧代丙-1-醇；
6) 2-((2R)-2-{[(4-{[3-氯代-4-(1，3-噻唑-4-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}吡咯烷-1-基)-2-氧代乙醇；
7) 2-((2R)-2-{[(4-{[3-氯代-4-(吡嗪-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}吡咯烷-1-基)-2-氧代乙醇；
8) (2R)-1-((2R)-2-{[(4-{[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}吡咯烷-1-基)-1-氧代丙-2-醇；
9) 2-((3S)-3-{[(4-{[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}-4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙醇；
10) 2-((2R)-2-{[(4-{[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}-4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙醇；
11) 2-((2R)-2-{(1S)-1-[(4-{[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]乙基}吡咯烷-1-基}-2-氧代乙醇；
12) 2-((2R)-2-((1R)-1-[(4-{[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]乙基}吡咯烷-1-基)-2-氧代乙醇；
13) 2-[(2S)-2-({4-({3-氯代-4-[(2-氟代苄基)氧基]苯基}氨基)喹唑啉-5-基]氧基}甲基)吡咯烷-1-基]-2-氧代乙醇；
14) 2-[(2S)-2-({[4-({3-氯代-4-[(3-氟代苄基)氧基]苯基}氨基)喹唑啉-5-基]氧基}甲基)吡咯烷-1-基]-2-氧代乙醇；
15) 2-((2S)-2-{[(4-{[3-氯代-4-(1，3-噻唑-4-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}吡咯烷-1-基)-2-氧代乙醇；
16) N-[3-氯代-4-(吡嗪-2-基甲氧基)苯基]-5-({(2S)-1-[(二甲氨基)乙酰基]吡咯烷-2-基}甲氧基)喹唑啉-4-胺；
17) 2-[(2R)-2-({[4-({3-氯代-4-[(6-甲基吡啶-2-基)甲氧基]苯基}氨基)喹唑啉-5-基]氧基}甲基)哌啶-1-基]-2-氧代乙醇；
18) 2-[(2R)-2-({[4-({3-氯代-4-[(2-氟代苄基)氧基]苯基}氨基)喹唑啉-5-基]氧基}甲基)哌啶-1-基]-2-氧代乙醇；
19) 2-[(2R)-2-({[4-({3-氯代-4-[(3-氟代苄基)氧基]苯基}氨基)喹唑啉-5-基]氧基}甲基)哌啶-1-基]-2-氧代乙醇；
20) 2-((2R)-2-{[(4-{[3-氯代-4-(1，3-噻唑-4-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}哌啶-1-基)-2-氧代乙醇；
21) 2-((2R)-2-{[(4-{[3-氯代-4-(吡嗪-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}哌啶-1-基)-2-氧代乙醇；
22) 2-[(2S)-2-({[4-({3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}氨基)喹唑啉-5-基]氧基}甲基)吡咯烷-1-基]-2-氧代乙醇；
23) 2-((2R)-2-{[(4-{[3-甲基-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}吡咯烷-1-基)-2-氧代乙醇；
24) 2-((2R)-2-{[(4-{[3-甲基-4-(1，3-噻唑-4-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}吡咯烷-1-基)-2-氧代乙醇；
25) 2-[(2R)-2-({[4-({3-甲基-4-[(5-甲基异唑-3-基)甲氧基]苯基}氨基)喹唑啉-5-基]氧基}甲基)吡咯烷-1-基]-2-氧代乙醇；
26) 2-((2S)-2-{[(4-{[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}吗啉-4-基)-2-氧代乙醇三氟乙酸盐；
或其药学上可接受的盐。
本发明的更具体化合物为，例如，选自以下的一个或多个式I的喹唑啉衍生物：
1) 2-((2R)-2-{[(4-{[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}吡咯烷-1-基)-2-氧代乙醇；
2) 2-((2R)-2-{[(4-{[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}哌啶-1-基)-2-氧代乙醇；
3) 3-((2R)-2-{[(4-{[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}吡咯烷-1-基)-2，2-二甲基-3-氧代丙-1-醇；
4) 2-((2R)-2-{[(4-{[3-氯代-4-(吡嗪-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}吡咯烷-1-基)-2-氧代乙醇；
5) (2R)-1-((2R)-2-{[(4-{[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}吡咯烷-1-基)-1-氧代丙-2-醇；
6) 2-((3S)-3-{[(4-{[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}-4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙醇；
7) 2-((2R)-2-{[(4-{[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}-4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙醇；
8) 2-[(2R)-2-({[4-({3-氯代-4-[(2-氟代苄基)氧基]苯基}氨基)喹唑啉-5-基]氧基}甲基)哌啶-1-基]-2-氧代乙醇；
9) 2-[(2R)-2-({[4-({3-氯代-4-[(3-氟代苄基)氧基]苯基}氨基)喹唑啉-5-基]氧基}甲基)哌啶-1-基]-2-氧代乙醇；
10) 2-((2R)-2-{[(4-{[3-氯代-4-(1，3-噻唑-4-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}哌啶-1-基)-2-氧代乙醇；
11) 2-((2R)-2-{[(4-{[3-氯代-4-(吡嗪-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}哌啶-1-基)-2-氧代乙醇；和
12) 2-[(2S)-2-({[4-({3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}氨基)喹唑啉-5-基]氧基}甲基)吡咯烷-1-基]-2-氧代乙醇；
或其药学上可接受的盐。
本发明的更具体化合物为，例如，选自以下的一个或多个式I的喹唑啉衍生物：
1) 2-((3S)-3-{[(4-{[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}-4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙醇；
2) 2-((2S)-2-{[(4-{[3-氯代-4-(吡嗪-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}吡咯烷-1-基)-2-氧代乙醇；
3) 2-[(2R)-2-({[4-({3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}氨基)喹唑啉-5-基]氧基}甲基)吡咯烷-1-基]-2-氧代乙醇；
4) 5-({(2R)-1-[(二甲氨基)乙酰基]吡咯烷-2-基}甲氧基)-N-{3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}喹唑啉-4-胺；
5) 2-[(2S)-2-({[4-({3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}氨基)喹唑啉-5-基]氧基}甲基)吡咯烷-1-基]-2-氧代乙醇；
6) 5-({(2S)-1-[(二甲氨基)乙酰基]吡咯烷-2-基}甲氧基)-N-{3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}喹唑啉-4-胺；
7) 2-(4-{[(4-{[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}哌啶-1-基)-2-氧代乙醇；
8) 2-(4-{[(4-{[3-氯代-4-(1，3-噻唑-4-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}哌啶-1-基)-2-氧代乙醇；
9) 2-(4-{[(4-{[3-氯代-4-(1，3-噻唑-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}哌啶-1-基)-2-氧代乙醇；
10) 2-[(2R)-2-({[4-({3-甲基-4-[(5-甲基异唑-3-基)甲氧基]苯基}氨基)喹唑啉-5-基]氧基}甲基)吡咯烷-1-基]-2-氧代乙醇；
11) 5-{[(2R)-1-(甲氧基乙酰基)吡咯烷-2-基]甲氧基}-N-{3-甲基-4-[(5-甲基异唑-3-基)甲氧基]苯基}喹唑啉-4-胺；
12) N-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-5-{[(3R)-1-(甲氧基乙酰基)吡咯烷-3-基]甲氧基}喹唑啉-4-胺；
13) 2-((3S)-3-{[(4-{[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}吡咯烷-1-基)-2-氧代乙醇；
14) N-{3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}-5-{[(2R)-1-(吡咯烷-1-基乙酰基)吡咯烷-2-基]甲氧基}喹唑啉-4-胺；
15) 2-[(2R)-2-({[4-({3-氯代-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}氨基)喹唑啉-5-基]氧基}甲基)吡咯烷-1-基]-2-氧代乙醇；
16) 2-[(2S)-2-({[4-({3-氯代-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}氨基)喹唑啉-5-基]氧基}甲基)吡咯烷-1-基]-2-氧代乙醇；和
17) 2-((2S)-2-{[(4-{[3-氯代-4-(吡啶-3-基氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}吡咯烷-1-基)-2-氧代乙醇；
或其药学上可接受的盐。
本发明的更具体化合物为，例如，选自以下的一个或多个式I的喹唑啉衍生物：
2-[(2R)-2-({[4-({3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}氨基)喹唑啉-5-基]氧基}甲基)吡咯烷-1-基]-2-氧代乙醇；
2-(4-{[(4-{[3-氯代-4-(1，3-噻唑-4-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}哌啶-1-基)-2-氧代乙醇；
2-[(2R)-2-({[4-({3-甲基-4-[(5-甲基异唑-3-基)甲氧基]苯基}氨基)喹唑啉-5-基]氧基}甲基)吡咯烷-1-基]-2-氧代乙醇；
2-[(2R)-2-({[4-({3-氯代-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}氨基)喹唑啉-5-基]氧基}甲基)吡咯烷-1-基]-2-氧代乙醇；和
2-[(2S)-2-({[4-({3-氯代-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}氨基)喹唑啉-5-基]氧基}甲基)吡咯烷-1-基]-2-氧代乙醇；
或其药学上可接受的盐。
本发明的更具体化合物为例如选自以下的式I的喹唑啉衍生物：
2-{(3S)-3-[(4-{[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]吡咯烷-1-基}-2-氧代乙醇；和
2-{(3R)-3-[(4-{[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]吡咯烷-1-基}-2-氧代乙醇；
或其药学上可接受的盐。
式I化合物的一个更具体的实施方案为式Id的喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐：
Figure A20048003352801101
其中：
R1选自氢、羟基、(1-6C)烷氧基、(3-7C)环烷基-氧基和(3-7C)环烷基-(1-6C)烷氧基，
且其中在R1取代基中的任何(2-6C)亚烷基链中的相邻碳原子任选被插入该链中的选自下列的基团分开：O、S、SO、SO2、N(R3)、CO、CON(R3)、N(R3)CO、SO2N(R3)和N(R3)SO2，其中R3为氢或(1-6C)烷基，
且其中在R1取代基中的任何CH2或CH3基团任选在每个所述CH2或CH3基团上携带一个或多个卤代基或(1-6C)烷基取代基，或选自以下的取代基：羟基、氰基、氨基、羧基、氨基甲酰基、氨磺酰基、氧代基、硫代，(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、 N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、 N， N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰基氧基、(2-6C)烷酰基氨基、 N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基、 N-(1-6C)烷基氨磺酰基、 N， N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基氨基和 N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷基磺酰基氨基；
Y选自氢、卤代基、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、(2-4C)链烯基和(2-4C)炔基；
a是0、1、2、3或4；
每个R2可以相同或不同，选自卤代基、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、(2-4C)链烯基和(2-4C)炔基；
X2为直接键或选自O、S、OC(R4)2、SC(R4)2、SO、SO2、N(R4)、CO和N(R4)C(R4)2其中每个R4可以相同或不同，选自氢或(1-6C)烷基，且Q2为芳基或杂芳基，
且其中Q2任选携带一个或多个(例如1、2或3个)取代基，所述取代基可以相同或不同，选自卤代基、氰基、硝基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、氨磺酰基、甲酰基、巯基、(1-6C)烷基、(2-8C)链烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(2-6C)链烯基氧基、(2-6C)炔基氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、 N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、 N， N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰基氧基、(2-6C)烷酰基氨基、 N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基、(3-6C)链烯酰基氨基、 N-(1-6C)烷基-(3-6C)链烯酰基氨基、(3-6C)炔酰基氨基、 N-(1-6C)烷基-(3-6C)炔酰基氨基、 N-(1-6C)烷基氨磺酰基、N， N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基氨基、 N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷基磺酰基氨基，以及下式的基团：
                          -X4-R5
其中X4为直接键或选自O、CO和N(R6)，其中R6为氢或(1-6C)烷基，且R5为卤代-(1-6C)烷基、羟基-(1-6C)烷基、羧基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、 N-(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基、 N， N-二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基、(2-6C)烷酰基氨基-(1-6C)烷基、 N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基羰基氨基-(1-6C)烷基、氨基甲酰基-(1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基-(1-6C)烷基、 N， N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基-(1-6C)烷基、氨磺酰基(1-6C)烷基、 N-(1-6C)烷基氨磺酰基(1-6C)烷基、 N， N二-(1-6C)烷基氨磺酰基(1-6C)烷基、(2-6C)烷酰基-(1-6C)烷基、(2-6C)烷酰基氧基-(1-6C)烷基或(1-6C)烷氧基羰基-(1-6C)烷基，
且其中在-X2-Q2中的任何CH2或CH3基团任选在每个所述CH2或CH3基团上携带一或多个(例如1、2或3个)卤代基或(1-6C)烷基取代基或选自羟基、氰基、氨基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷基氨基和二-[(1-4C)烷基]氨基的取代基；
X1为直接键或C(R7)2，其中每个R7可以相同或不同，选自氢和(1-4C)烷基；
环Q1为4、5、6或7元饱和或部分不饱和杂环基，所述杂环基含有1个氮杂原子且任选含有1或2个选自O、S和N的另外的杂原子，且该环通过环碳原子连接于基团X1；
X3为下式的基团：
               -(CR8R9)p-(CR10R11)q-
其中p为0、1、2、3或4，且q为0、1、2、3或4，
每个R8、R9、R10和R11可以相同或不同，选自氢和(1-6C)烷基，和
Z选自氨基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基和杂环基，
条件是当p和q均为0时，那么Z为杂环基，
且其中在Z取代基中的任何(2-6C)亚烷基链中的相邻碳原子任选被插入该链中的选自下列的基团分开：O、S、SO、SO2、N(R13)、CO、-C＝C-和-C≡C-，其中R13为氢或(1-6C)烷基，
且其中在任何Z、X1或X3基团中的任何CH2或CH3基团，而不是在杂环基中的CH2基团，任选在每个所述CH2或CH3基团上携带一个或多个卤代基或(1-6C)烷基取代基或选自以下的取代基：羟基、氰基、氨基、羧基、氨基甲酰基、氨磺酰基、(2-6C)链烯基、(2-6C)炔基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、 N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、 N， N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰基氧基、(2-6C)烷酰基氨基、 N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基氨磺酰基、 N， N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基氨基和 N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷基磺酰基氨基，
且其中由Q1表示的或在Z取代基中的任何杂环基任选携带一个或多个(例如1、2或3个)取代基，所述取代基可以是相同或不同的，选自卤代基、三氟甲基、氰基、硝基、羟基、氨基、甲酰基、巯基、(1-6C)烷基、(2-6C)链烯基、(2-6C)炔基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰基氧基以及选自下式的基团：
                          -X6-R14
其中X6为直接键或选自O、CO、SO2和N(R15)，其中R15为氢或(1-4C)烷基，和R14为卤代-(1-4C)烷基、羟基-(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷基、氰基-(1-4C)烷基、氨基-(1-4C)烷基、 N-(1-4C)烷基氨基-(1-4C)烷基和 N， N-二-[(1-4C)烷基]氨基-(1-4C)烷基，
且其中由Q1表示的或在Z取代基中的任何杂环基任选携带1或2个氧代或硫代取代基。
在这个实施方案中，Q2的具体值为苯基或5或6元杂芳环，所述杂芳环含有1个氮杂原子且任选含有1个选自O、S和N的另外的杂原子，且其中Q2任选携带一个或多个如上所定义的取代基。
更特别是，在这个实施方案中，Q2选自苯基、吡啶基(如2-或3-吡啶基)、吡嗪基(如2-吡嗪基)，1，3-噻唑基(如1，3-噻唑-2-基、1，3-噻唑-4-基或1，3-噻唑-5-基)和异唑基(如3-异唑基、4-异唑基或5-异唑基)，且其中Q2任选携带一个或多个如上所定义的取代基。例如，在这个实施方案中，Q2可选自2-氟代苯基、3-氟代苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、6-甲基吡啶-2-基、6-甲基吡啶-3-基、2-吡嗪基、1，3-噻唑-2-基、1，3-噻唑-4-基、1，3-噻唑-5-基和5-甲基-3-异唑基。
在这个实施方案中，X2的具体值为O或OCH2。
在这个实施方案中，a的具体值为0或1，更特别是0。
在这个实施方案中，Y的具体值为卤代基(如氯代基或氟代基，特别是氯代基)或(1-4C)烷基(如甲基)。
在这个实施方案中，R8、R9、R10和R11优选是氢。因此，在这个实施方案中，X3的具体值为-(CH2)r-，其中r为1、2、3、4、5或6。更特别是，在这个实施方案中，X3为-CH2-。
在这个实施方案中，p和q的总和适合为1、2、3、4、5或6。当p和q的总和为1时，则Z优选为杂环基。
在这个实施方案中，基团Z-X3-适合为二甲氨基甲基或吡咯烷-1-基甲基。
在这个实施方案中，Q1优选为5或6元饱和杂环基，所述杂环基含有1个氮杂原子且任选含有1或2个(例如1个)另外的独立选自氧、氮和硫的杂原子，且该环通过环碳原子连接于基团X1。例如，Q1选自氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、吗啉基和硫吗啉基(特别是吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基和吗啉基)。
本发明的具体化合物为，例如，选自以下的一个或多个式Id的喹唑啉衍生物：
1) N-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-5-({(2R)-1-[(二甲氨基)乙酰基]吡咯烷-2-基}甲氧基)喹唑啉-4-胺；
2) N-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-5-({(2S)-1-[(二甲氨基)乙酰基]吡咯烷-2-基}甲氧基)喹唑啉-4-胺；
3) N-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-5-({(3S)-4-[(二甲氨基)乙酰基]吗啉-3-基}甲氧基)喹唑啉-4-胺；
4) N-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-5-({(2R)-1-[(二甲氨基)乙酰基]哌啶-2-基}甲氧基)喹唑啉-4-胺；
5) N-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-5-({(2S)-1-[(二甲氨基)乙酰基]哌啶-2-基}甲氧基)喹唑啉-4-胺；
6) N-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-5-({(3S)-1-[(二甲氨基)乙酰基]吡咯烷-3-基}氧基)喹唑啉-4-胺；
7) N-[3-氯代-4-(1，3-噻唑-4-基甲氧基)苯基]-5-({(2R)-1-[(二甲氨基)乙酰基]吡咯烷-2-基}甲氧基)喹唑啉-4-胺；
8) N-{3-氯代-4-[(5-甲基异唑-3-基)甲氧基]苯基}-5-({(2R)-1-[(二甲氨基)乙酰基]吡咯烷-2-基}甲氧基)喹唑啉-4-胺；
9) N-[3-氯代-4-(1，3-噻唑-5-基甲氧基)苯基]-5-({(2R)-1-[(二甲氨基)乙酰基]吡咯烷-2-基}甲氧基)喹唑啉-4-胺；
10) N-[3-氯代-4-(吡嗪-2-基甲氧基)苯基]-5-({(2R)-1-[(二甲氨基)乙酰基]吡咯烷-2-基}甲氧基)喹唑啉-4-胺；
11) N-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-5-({(3S)-1-[二甲氨基)乙酰基]哌啶-3-基}氧基)喹唑啉-4-胺；
12) N-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-5-({(3R)-1-[二甲氨基)乙酰基]哌啶-3-基}氧基)喹唑啉-4-胺；
13) N-{3-氯代-4-[(6-甲基吡啶-2-基)甲氧基]苯基}-5-({(2S)-1-[(二甲氨基)乙酰基]吡咯烷-2-基}甲氧基)喹唑啉-4-胺；
14) N-{3-氯代-4-[(2-氟代苄基)氧基]苯基}-5-({(2S)-1-[(二甲氨基)乙酰基]吡咯烷-2-基}甲氧基)喹唑啉-4-胺；
15) N-{3-氯代-4-[(3-氟代苄基)氧基]苯基}-5-({(2S)-1-[(二甲氨基)乙酰基]吡咯烷-2-基}甲氧基)喹唑啉-4-胺；
16) N-[3-氯代-4-(吡嗪-2-基甲氧基)苯基]-5-({(2S)-1-[(二甲氨基)乙酰基]吡咯烷-2-基}甲氧基)喹唑啉-4-胺；
17) N-[3-氯代-4-(1，3-噻唑-4-基甲氧基)苯基]-5-({(2S)-1-[(二甲氨基)乙酰基]吡咯烷-2-基}甲氧基)喹唑啉-4-胺；
18) 5-({(2R)-1-[(二甲氨基)乙酰基]吡咯烷-2-基}甲氧基)-N-{3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}喹唑啉-4-胺；
19) 5-({(2S)-1-[(二甲氨基)乙酰基]吡咯烷-2-基}甲氧基)-N-{3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}喹唑啉-4-胺；
20) N-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-5-({(3R)-1-[(二甲氨基)乙酰基]吡咯烷-3-基}甲氧基)喹唑啉-4-胺；
21) N-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-5-({(3S)-1-[(二甲氨基)乙酰基]吡咯烷-3-基}甲氧基)喹唑啉-4-胺；
22) N-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-5-({(2R)-4-[(二甲氨基)乙酰基]吗啉-2-基}甲氧基)喹唑啉-4-胺；
23) N-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-5-({(2S)-4-[(二甲氨基)乙酰基]吗啉-2-基}甲氧基)喹唑啉-4-胺；
24) N-[3-氯代-4-(1，3-噻唑-4-基甲氧基)苯基]-5-({(2S)-1-[(二甲氨基)乙酰基]哌啶-2-基}甲氧基)喹唑啉-4-胺；
25) N-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-5-{[(2R)-1-(吡咯烷-1-基乙酰基)吡咯烷-2-基]甲氧基}喹唑啉-4-胺；和
26) N-{3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}-5-{[(2R)-1-(吡咯烷-1-基乙酰基)吡咯烷-2-基]甲氧基}喹唑啉-4-胺；
或其药学上可接受的盐。
可以根据已知的用于制备化学相关的化合物的任何适用的方法制备式I的喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐。适合的方法包括，例如，国际专利申请WO 96/15118、WO01/94341、WO03/040108和WO03/040109中说明的那些方法。在用于制备式I的喹唑啉衍生物时，这些方法构成了本发明的另一方面，可以用下面所述的代表性方法的变通方法来说明这些方法，除特别指明外，在这些方法中采用的符号R1、R2、X1、X2、X3、Y、Q1、Q2、a和Z具有前面所限定的任何意义。必要的原料可以采用有机化学标准方法获得。结合下面的代表性方法的变通方法以及提供的实施例，申请人对此类原料的制备进行了描述。或者，也可以采用与所述方法类似的方法获得所需的原料，这些方法是有机化学领域的普通技术人员知识范围内的。
方法(a)在合适的碱的存在下，式II的喹唑啉：
其中R1、R2、X1、X2、Y、a、Q1且Q2具有如上限定的任何含义(除了在必要时保护任何官能团外)，可方便地与式III的羧酸，或其活性衍生物偶合：
                    Z-X3-COOH
                       III
其中Z和X3具有如上限定的任何含义(除了在必要时保护任何官能团外)；
或
方法(b)为了制备其中X2为OC(R4)2、SC(R4)2或N(R4)C(R4)2的那些式I化合物，可方便地在合适的碱的存在下，使式IV的喹唑啉：
其中X2a为O、S或N(R4)且R1、R2、X1、X3、Z、Y、a和Q1具有如上限定的任何含义(除了在必要时保护任何官能团外)，与式V化合物反应：
                   Q2-C(R4)2-L1
                        V
其中L1为合适的可置换基团且Q2和R4具有如上限定的任何含义(除了在必要时保护任何官能团外)；或
方法(c)使式VI的喹唑啉：
其中L1为合适的可置换基团，及R1、R2、X1、X2、X3、Y、a、Q1且Q2具有如上限定的任何含义(除了在必要时保护任何官能团外)，与式VII化合物，或其活性衍生物偶合：
                       Z-H
                       VII
其中Z具有如上限定的任何含义(除了在必要时保护任何官能团外)；或
方法(d)为了制备这样的式I化合物，其中X2为O且Q2为2-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、2-吡嗪基或3-哒嗪基，可方便地在合适的碱和合适的催化剂的存在下，使式IV的喹唑啉：
Figure A20048003352801182
                           IV
其中X2a为O，且其中R1、R2、X1、X3、Z、Y、a和Q1具有如上限定的任何含义(除了在必要时保护任何官能团外)，与2-溴代吡啶、4-溴代吡啶、2-氯代嘧啶、4-氯代嘧啶、2-氯代吡嗪或3-氯代哒嗪反应；
并且此后，如果必要：
(i)将一种式I的喹唑啉衍生物转化为另一种式I的喹唑啉衍生物；
(ii)通过常规方法除去存在的任何保护基团；
(iii)形成药学上可接受的盐。
以上反应的具体条件如下：
方法(a)
所述偶合反应在合适的偶合剂，例如碳二亚胺，或合适的肽偶合剂，例如O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟-磷酸盐(HATU)或碳二亚胺，例如二环己基碳二亚胺的存在下，任选在催化剂，例如二甲氨基吡啶或4-吡咯烷基吡啶的存在下方便地进行。
偶合反应在合适的碱的存在下方便地进行。合适的碱为例如，有机胺碱，例如，吡啶、2，6-二甲基吡啶、三甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶、三乙胺、二-异丙基乙基胺、 N-甲基吗啉或二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯，或者例如，碱金属或碱土金属碳酸盐，例如碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸钙。
所述反应在合适的惰性溶剂或稀释剂，例如酯(例如乙酸乙酯)，卤化溶剂(例如二氯甲烷、氯仿或四氯化碳)、醚(例如四氢呋喃或1，4-二氧六环)，芳族溶剂(例如甲苯)，或偶极非质子溶剂(例如 N， N-二甲基甲酰胺、 N， N-二甲基乙酰胺、 N-甲基吡咯烷-2-酮或二甲亚砜)的存在下方便地进行。所述反应例如在0-120℃的温度范围，通常在或接近室温下方便地进行。
术语式III的羧酸的“活性衍生物”指与式II的喹唑啉反应得到相应的酰胺的羧酸衍生物。式III的羧酸的合适的活性衍生物为例如，酰卤，例如酸与无机酰氯(例如亚硫酰氯)反应所形成的酰氯；混合酸酐，例如酸与氯代甲酸酯(例如氯代甲酸异丁基酯)反应所形成的酸酐；活性酯，例如酸与苯酚(例如五氟苯酚)反应所形成的酯，酯，例如三氟乙酸五氟苯基酯，或者醇，例如甲醇、乙醇、异丙醇。丁醇或 N-羟基苯并三唑；或酰基叠氮化物，例如酸与叠氮化物反应所形成的叠氮化物，例如二苯基磷酰基叠氮化物；酰基氰化物，例如酸与氰化物反应所形成的氰化物，例如二乙基磷酰基氰化物。这样的羧酸的活性衍生物与胺(如式II化合物)的反应是本领域熟知的，例如它们可以在碱(例如上述的那些碱)的存在下，及在合适的溶剂(例如上述的那些溶剂)中反应。所述反应可以在如上所述的温度下方便地进行。
式II的喹唑啉可以通过常规方法获得。例如，可方便地在合适的碱的存在下，使式IIa的喹唑啉：
其中R5、R2、Q2、X2、a和Y具有如上限定的任何含义(除了在必要时保护任何官能团外)，及L2为合适的可置换基团，与式IIb的醇反应：
其中Q1和X1具有如上限定的任何含义(除了在必要时保护任何官能团外)；此后，如果必要，通过常规方法除去存在的任何保护基团。
式IIa的喹唑啉中的合适的可置换基团L2为例如卤代基或磺酰氧基，例如氟代基、氯代基、甲基磺酰基氧基或甲苯-4-磺酰氧基。具体的基团L为氟代基或氯代基，更特别是氟代基。
用于式IIa喹唑啉与式IIb醇的反应的合适的碱包括，例如强的非-亲核性碱(non-nucleophilic base)，例如碱金属氢化物，例如氢化钠，或碱金属氨化物，例如二-异丙基氨化锂(LDA)。
式IIa的喹唑啉与式IIb醇的反应可方便地在合适的惰性溶剂或稀释剂，例如卤化溶剂(例如二氯甲烷、氯仿或四氯化碳)，醚(例如四氢呋喃或1，4-二氧六环)，芳族溶剂(例如甲苯)，或偶极非质子溶剂(例如 N， N-二甲基甲酰胺、 N， N-二甲基乙酰胺、 N-甲基吡咯烷-2-酮或二甲亚砜)存在下进行。所述反应方便地在例如10-250℃的温度范围内，优选在40-150℃温度范围内进行。方便地，该反应也可通过使用合适的加热装置，例如微波加热器，在密封的容器中加热反应物进行。
式IIa的喹唑啉与式IIb醇的反应可方便地在合适的催化剂，例如冠醚，例如15-冠-5存在下进行。
式IIb的醇为可市售获得的化合物或它们是文献中已知的，或它们可通过本领域已知的标准方法制备。例如，当X1为CH2时，可如反应流程1所述，使其相应的酸或酯还原：
Figure A20048003352801211
                       反应流程1
式IIa的喹唑啉可以通过常规方法获得。例如，式IIc的喹唑啉：
Figure A20048003352801221
其中L2和L3为可置换基团，且L3比L2更不稳定，可以与式IId的化合物反应：
Figure A20048003352801222
其中Q2、R1、R2、Y、a且X2具有如上限定的任何含义(除了在必要时保护任何官能团外)，此后可通过常规方法除去存在的任何保护基团。
合适的可置换基团L2如上所定义，特别是氟代基。合适的可置换基团L3为例如，卤代基(特别是氯代基)、烷氧基、芳氧基、巯基、烷硫基、芳硫基、烷基亚磺酰基、芳基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、烷基磺酰基氧基或芳基磺酰氧基，例如氯代基、溴代基、甲氧基、苯氧基、五氟苯氧基、甲硫基、甲磺酰基、甲磺酰基氧基或甲苯-4-磺酰氧基。
所述反应方便地在酸的存在下进行。适合的酸包括，例如氯化氢气体(方便地溶于乙醚或二氧六环中)或盐酸。
或者，式IIc的喹唑啉衍生物，其中L3为卤代基(例如氯代基)，可以在没有酸或碱的情况下，与式IId的化合物反应。在该反应中，卤代离去基团L3的置换导致酸HL3的原位形成并自动催化所述反应。
或者，式IIc的喹唑啉与式IId化合物的反应可以在合适的碱的存在下进行。合适的碱为例如，有机胺碱，例如吡啶、2，6-二甲基吡啶、三甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶、三乙胺、二-异丙基乙基胺、N-甲基吗啉或二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯，或者例如，碱金属或碱土金属碳酸盐，例如碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸钙，或者例如，碱金属氢化物，例如氢化钠。
上述反应方便地在合适的惰性溶剂或稀释剂存在下进行，例如醇或酯(例如甲醇、乙醇、异丙醇或乙酸乙酯)、卤化溶剂(例如二氯甲烷、氯仿或四氯化碳)、醚(例如四氢呋喃或1，4-二氧六环)、芳族溶剂(例如甲苯)或偶极非质子溶剂(例如 N， N-二甲基甲酰胺、 N， N-二甲基乙酰胺、 N-甲基吡咯烷-2-酮或二甲亚砜)。上述反应方便地在例如0-250℃范围，方便地在40-80℃范围的温度下，或者优选在或接近溶剂(当使用时)的回流温度下进行。
式IIc的喹唑啉可使用常规方法获得，例如，当R1为氢，L2为氟代基和L3为卤代基时，5-氟代-3，4-二氢喹唑啉-4-酮可以与合适的卤化剂反应，例如亚硫酰氯、磷酰氯或四氯化碳和三苯膦的混合物。起始原料5-氟代-3，4-二氢喹唑啉为可市售获得的或可采用常规方法制备，例如在J.Org.Chem.1952，17，164-176中所述。
式IId化合物为可市售获得的化合物或它们是文献中已知的，或它们可通过本领域已知的标准方法制备。例如，式IId的化合物，其中X2为O、S、N(R4)、OC(R4)2、SC(R4)2或N(R4)C(R4)2可以根据反应流程2制备：
Figure A20048003352801231
                     反应流程2
其中L4为如上定义的合适的可置换基团(例如卤代基，例如氯代基)且Q2、X2、Y、R2和a如上所定义，除了必要时保护任何官能团外，此后通过常规方法除去存在的任何保护基团。
(i)式HX2Q2的化合物为可市售获得的，或它们是文献中已知的，或可采用本领域熟知的方法制备。例如式Q2CH2OH的化合物可采用已知的方法制备，例如用合适的还原剂，例如硼氢化钠，还原式Q2COOR的相应的酯，其中R为例如(1-6C)烷基或苄基，接着进行酯水解。
(ii)步骤(ii)中的硝基的还原可在标准条件下进行，例如在铂/碳、钯/碳或镍催化剂上经催化氢化，用金属，例如铁、氯化钛、氯化锡II或铟处理，或用另一种合适的还原剂，例如连二亚硫酸钠处理。
式IId化合物，其中X2为OC(R4)2、SC(R4)2或N(R4)C(R4)2可以例如根据反应流程3制备：
                         反应流程3
其中L1为与方法(b)有关的、如上所述的、合适的离去基团，而X2a如在方法(b)中所定义。
步骤(i)：类似于方法(b)中所用的那些条件
步骤(ii)类似于反应流程2中所用的那些条件。
式IId化合物，其中X2为OC(R4)2，也可方便地在合适的脱水剂的存在下，通过使反应流程3中的合适的起始原料硝基苯酚(X2aH为OH)与式Q2C(R4)2OH化合物偶合制备。合适的脱水剂为例如，碳二亚胺试剂，例如二环己基碳二亚胺或1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺或偶氮化合物(例如二乙基或二叔丁基偶氮二羧酸酯)和膦(例如三苯膦)的混合物。所述反应方便地在合适的惰性溶剂或稀释剂，例如卤化溶剂(例如二氯甲烷、氯仿或四氯化碳)存在下，并在例如0-150℃的温度范围内，优选在或接近室温下进行。
或者，式II的喹唑啉，其中X2为OC(R4)2、SC(R4)2或N(R4)C(R4)2且X1为直接键，可根据反应流程4制备：
                         反应流程4
其中Pg为合适的胺保护基团(例如叔丁氧基羰基(BOC))，及R1、R2、R4、X1、X2、X2a、Q1、Q2、L1、L2、L3、a和Y如上所定义(除了在必要时保护任何官能团外)，此后可通过常规方法除去存在的任何保护基团。
注解：
步骤(i)类似于式IIc的喹唑啉与如上所述的式IId化合物的反应条件。
步骤(ii)类似于式IIa化合物与如上所述的式IIb的醇的反应所用的条件。
步骤(iii)类似于方法(b)中所用的那些条件。
步骤(iv)用常规方法除去保护基团，例如，当Pg为BOC基团时，用合适的酸(例如三氟乙酸)处理。
式I化合物Va为可市售获得的化合物或它们是文献中已知的，或它们可通过本领域已知的标准方法制备。
方法(b)
式V化合物中的合适的可置换基团L1为例如卤代基或磺酰氧基，例如氟代基、氯代基、甲基磺酰基氧基或甲苯-4-磺酰氧基。具体的基团L为氟代基或氯代基或甲基磺酰基氧基。
式IV的喹唑啉与式V化合物的反应可方便地在合适的碱的存在下进行，所述碱为例如，如在方法(a)中所述的碱，例如碱金属或碱土金属碳酸盐，例如碳酸钾。
式IV的喹唑啉与式V化合物的反应可方便地在合适的惰性溶剂或稀释剂存在下进行，例如卤化溶剂(例如二氯甲烷、氯仿或四氯化碳)、醚(例如四氢呋喃或1，4-二氧六环)、芳族溶剂(例如甲苯)或偶极非质子溶剂(例如 N， N-二甲基甲酰胺、 N， N-二甲基乙酰胺、 N-甲基吡咯烷-2-酮或二甲亚砜)。所述反应方便地在例如25-100℃的温度范围内，通常约室温下进行。
式IV的喹唑啉与式V的化合物的反应方便地在合适的催化剂，例如冠醚，例如18-冠醚-6的存在下进行。
式V化合物为可市售获得的化合物或它们是文献中已知的，或它们可通过本领域已知的标准方法制备。
式IV的喹唑啉可采用常规方法制备，例如，使式IVb化合物：
Figure A20048003352801261
其中R1、R2、X1、X2a、Q1、a和Y如上所定义(除了在必要时保护任何官能团外)，与式III的羧酸或其活性衍生物反应：
                     Z-X3-COOH
                       III
其中Z和X3具有如上限定的任何含义(除了在必要时保护任何官能团外)，此后可通过常规方法除去存在的任何保护基团。
式IVb的喹唑啉与式III化合物的反应可方便地采用如上所述的用于方法(a)的类似条件进行。
式IVb的喹唑啉可根据反应流程5制备：
                      反应流程5
其中R1、R2、R4、X1、X2a、Q1、a和Y如上所定义(除了在必要时保护任何官能团外)，此后可通过常规方法除去存在的任何保护基团。
注解：
步骤(i)：类似于上述方法(a)中式IIa化合物与式IIb的醇反应所用的条件。
式IVc的化合物可用反应流程4制备。
式IVd的醇为可市售获得的化合物或它们是文献中已知的，或者它们可通过本领域已知的标准方法制备。
方法(c)
式VI化合物中合适的可置换基团L1为例如卤代基或磺酰氧基，例如氟代基、氯代基、甲基磺酰基氧基或甲苯-4-磺酰氧基。具体的基团L1为氟代基或氯代基或甲基磺酰基氧基。
式VI的喹唑啉与式VII化合物的反应可方便地在合适的催化剂例如，碘化四正丁基铵或碘化钾的存在下进行。
式IV的喹唑啉与式V的化合物的反应方便地在合适的惰性溶剂或稀释剂存在下进行，例如醚(例如四氢呋喃或1，4-二氧六环)、芳族溶剂(例如甲苯)或偶极非质子溶剂(例如 N， N-二甲基甲酰胺、 N， N-二甲基乙酰胺、 N-甲基吡咯烷-2-酮或二甲亚砜)。所述反应方便地在例如25-150℃的温度范围内，方便地在约100℃的温度下进行。
式VI的喹唑啉可采用常规方法，例如，如上文所讨论的方法制备。
式VII化合物为可市售获得的化合物或它们是文献中已知的，或它们可通过本领域已知的标准方法制备。
方法(d)
所述反应在合适的碱的存在下方便地进行。合适的碱为例如，碱金属或碱土金属碳酸盐，例如碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯或碳酸钙。
用于式IV的喹唑啉与2-氯代嘧啶、4-氯代嘧啶、2-氯代吡嗪或3-氯代哒嗪的反应的合适的催化剂为例如冠醚，例如18-冠醚-6。
用于式IV的喹唑啉与2-溴代吡啶或4-溴代吡啶的反应的合适的催化剂为钯催化剂，例如通过双(二亚苄基丙酮)钯和9，9-二甲基-4，5-双(二苯基膦酰基)呫吨反应原位形成的催化剂。
所述反应方便地在合适的惰性溶剂或稀释剂，例如醚(例如四氢呋喃或1，4-二氧六环)或偶极非质子溶剂(例如乙腈)中进行。
所述反应适合在例如0-180℃的温度，特别是20℃至溶剂/稀释剂的回流温度下进行。所述反应也可方便地通过使用合适的加热装置，例如微波加热器，在密封的容器中加热反应物来进行。
式I的喹唑啉衍生物可以采用上述方法，以游离碱的形式获得，或者，作为选择，它也可以以盐、酸加成盐的形式获得。当希望由式I化合物的盐获得游离碱时，所述盐可以用合适的碱处理，例如，碱金属或碱土金属的碳酸盐或氢氧化物(诸如碳酸钠、碳酸钾、碳酸钙、氢氧化钠或氢氧化钾)，或者用氨处理，例如使用甲醇制氨溶液(例如7N氨的甲醇溶液)。
一般而言，用于上述方法的保护基团可以选自文献中描述的或者本领域技术人员已知的适合于保护待保护的官能团的任何基团，并可以采用常规方法引入保护基团。根据文献中描述的或者本领域技术人员已知的适合于脱除待脱除的保护基团的任何方便的方法来脱除保护基团，对此类方法进行选择，原则是该方法可以脱除所述保护基团而同时对所涉及的分子中的其它基团的影响最小。
为方便起见，在下面给出具体的保护基团的实例，其中“低级”(如在低级烷基中)代表最好具有1-4个碳原子的基团。可以理解这些实例并非一一列举。同样，在下面给出的脱除保护基团的方法的具体实例也并非一一列举。当然，没有具体提及的保护基团的使用方法及其脱除方法也包括在本发明范围内。
羧基保护基团可以为形成酯的脂族或芳脂族醇的残基，或者为形成酯的硅烷醇的残基，所述醇和硅烷醇最好具有1-20个碳原子。羧基保护基团的实例包括直链或支链(1-12C)烷基(如异丙基和叔丁基)；低级烷氧基-低级烷基(如甲氧基甲基、乙氧基甲基和异丁氧基甲基)；低级酰氧基-低级烷基(如乙酰氧基甲基、丙酰基氧基甲基、丁酰基氧基甲基和新戊酰基氧基甲基)；低级烷氧基羰基氧基-低级烷基(如1-甲氧基羰基氧基乙基和1-乙氧基羰基氧基乙基)；芳基-低级烷基(如苄基、4-甲氧基苄基、2-硝基苄基、4-硝基苄基、二苯甲基和2-苯并[c]呋喃酮基)；三(低级烷基)甲硅烷基(如三甲基甲硅烷基和叔-丁基二甲基甲硅烷基)；三(低级烷基)甲硅烷基-低级烷基(如三甲基甲硅烷基乙基)；以及(2-6C)链烯基(如烯丙基)。特别适合用于脱除羧基保护基团的方法包括，如酸-、碱-、金属-或酶-催化的裂解反应。
羟基保护基团的实例包括低级烷基(如叔-丁基)、低级链烯基(如烯丙基)；低级烷酰基(如乙酰基)；低级烷氧基羰基(如叔-丁氧基羰基)；低级链烯基氧基羰基(如烯丙基氧基羰基)；芳基-低级烷氧基羰基(如苄氧基羰基、4-甲氧基苄氧基羰基、2-硝基苄氧基羰基和4-硝基苄氧基羰基)；三(低级烷基)甲硅烷基(如三甲基甲硅烷基和叔-丁基二甲基甲硅烷基)以及芳基-低级烷基(如苄基)。
氨基保护基团的实例包括甲酰基、芳基-低级烷基(如苄基和取代的苄基、4-甲氧基苄基、2-硝基苄基和2，4-二甲氧基苄基以及三苯基甲基)；二-4-茴香基甲基和呋喃基甲基；低级烷氧基羰基(如叔-丁氧基羰基)；低级链烯基氧基羰基(如烯丙基氧基羰基)；芳基-低级烷氧基羰基(如苄氧基羰基、4-甲氧基苄氧基羰基、2-硝基苄氧基羰基和4-硝基苄氧基羰基)；低级烷酰基氧基烷基(例如新戊酰氧基甲基)；三烷基甲硅烷基(如三甲基甲硅烷基和叔-丁基二甲基甲硅烷基)；亚烷基(如亚甲基)以及亚苄基和取代的亚苄基。
脱除羟基和氨基保护基团的适当的方法包括如酸-、碱-、金属-或酶-催化的基团(如2-硝基苄氧基羰基)的水解反应、基团(如苄基)的氢化反应以及基团(如2-硝基苄氧基羰基)的光解反应。例如，叔丁氧基羰基保护基团可以用三氟乙酸经酸催化的水解从氨基上除去。
关于反应条件以及试剂的通用指南，读者可参见AdvancedOrganic Chemistry，第4版，由J.March编辑，由John Wiley & Sons于1992出版，而关于保护基团的指南，则可参见Protective Groups inOrganic Synthesis，第2版，由T.Green等编辑，由John Wiley & Son出版。
应该理解，本发明化合物的各种环取代基中的某些可以在上述方法之前或之后即刻通过标准芳族取代反应引入或经常规官能团修饰生成，这些过程也包括在本发明的方法中。这样的反应和修饰包括，例如，通过芳族取代反应引入取代基、取代基的还原、取代基的烷基化和取代基的氧化。用于这样的步骤的试剂和反应条件是化学领域熟知的。芳族取代反应的具体实例包括用浓硝酸引入硝基，在FriedelCrafts条件下，用例如酰卤和Lewis酸(如三氯化铝)引入酰基；在Friedel Crafts条件下，用烷基卤和Lewis酸(如三氯化铝)引入烷基；和引入卤代基。
当需要式I的喹唑啉衍生物的药学上可接受的盐，例如酸加成盐时，其可通过例如，采用常规方法，使所述喹唑啉衍生物与合适的酸反应而获得。
如上所述，本发明的某些化合物可以含有一种或多种手性中心，因而可以作为立体异构体存在(例如，当Q1为吡咯烷-2-基时)。立体异构体可采用常规技术，如层析或分级结晶分离。旋光对映体可通过分离外消旋体，例如通过分级结晶、拆分或HPLC进行分离。非对映异构体可以通过非对映异构体的不同的物理特性分离，例如通过分级结晶、HPLC或快速层析分离。或者，具体的立体异构体可通过在不会引起外消旋作用或差向异构化作用的条件下，由手性起始原料经手性合成制备，或通过用手性试剂衍生化制备。当分离一种具体的立体异构体时，适宜分离成基本无其它立体异构体的该立体异构体，例如含少于20％，特别是少于10％且更特别是少于5％重量的其它立体异构体。
在上文涉及式I的喹唑啉衍生物的制备的章节中，术语“惰性溶剂”指不与起始原料、试剂、中间体或产物以不利地影响所需产物的收率的方式反应的溶剂。
本领域技术人员应该理解，为了以可供选择的和某些场合的、更方便的方式获得本发明的化合物，此前所提及的各个过程步骤可以以不同的次序进行，和/或各个反应可以在整个路线的不同阶段进行(即化学转换可以针对此前与具体反应有关的不同中间体进行)。
用于上述方法的某些中间体是新的化合物且构成本发明的另一特征。因此本发明提供选自如上定义的式II、IV、IVb和IVc化合物或其盐，条件是在式II化合物，X1为C(R7)2，其中R7如上所定义。所述中间体可以为该中间体的盐的形式。这样的盐不必是药学上可接受的盐。例如它可用于制备药学上不可接受的盐形式的中间体，如果例如，这样的盐可用于制备式I化合物。
生物学测定
在通过异种移植研究评价它们的体内活性以前，在非基于细胞的蛋白酪氨酸激酶测定以及基于细胞的增殖测定试验中，对化合物的抑制活性进行评价。
a)蛋白酪氨酸激酶磷酸化测定
该试验测定一种试验化合物通过EGFR酪氨酸激酶抑制包含多肽底物的酪氨酸的磷酸化的能力。
将EGFR、erbB2和erbB4(登记号(accession numbers)分别是X00588、X03363和L07868)的重组细胞内碎片克隆并表达于杆状病毒(baculovirus)/Sf21系统中。通过用冰冷的溶解缓冲液(20mM N-2-羟乙基哌嗪-N′-2-乙磺酸(HEPES)pH 7.5、150mM NaCl、10％甘油、1％Triton X-100、1.5mM MgCl2、lmM乙二醇-双(β-氨基乙醚)N′，N′，N′，N′-四乙酸(EGTA))，加上蛋白酶抑制剂处理这些细胞，然后通过离心法清除，由这些细胞制备溶胞产物。
通过其磷酸化一种合成肽(由谷氨酸、丙氨酸和酪氨酸以6∶3∶1的比率的随机的共聚体(co-polymer)组成)的能力来测定这些重组蛋白的构成的激酶的活性。特别地，以合成肽(在200μl磷酸盐缓冲盐水(PBS)溶液中的0.2μg肽，并在4℃下孵化过夜)涂覆MaxisorbTM 96孔酶标板。在50mM HEPES，pH7.4中，在室温下洗涤各板以除去任何多余的非结合的合成肽。通过在室温下，在肽涂层的板中，在室温下将100mM HEPES，pH7.4、各相应的酶的Km浓度的三磷酸腺苷(ATP)、10mM MnCl2、0.1mM Na3VO4、0.2mM DL-二硫苏糖醇(DTT)、0.1％Triton X-100中，与在DMSO中的试验化合物(终浓度2.5％)一起孵育20分钟，以评估EGFR或erbB2的活性。通过除去该试验的液体成分而终止反应，并继之以PBS-T(磷酸盐缓冲盐水加0.5％Tween20)洗涤该板。
通过免疫方法检测该反应的固定化的(immobilised)磷酸化肽产物。首先，在室温下，将各板与来源于小鼠的抗磷酸酪氨酸初级抗体(4G10，来自Upstate Biotechnology)一起孵育90分钟。彻底地洗涤后，于室温下，将各板以辣根过氧化酶(HRP)结合的羊抗小鼠二级抗体(NXA 931，来自Amersham)处理60分钟。进一步地洗涤后，应用2，2′-联氮-双(3-乙基苯并噻唑啉-6-磺酸)二铵盐晶体(ABTSTM，来自Roche)作为一种底物，通过比色法测量在该板每个孔中的HRP活性。通过在Molecular Devices ThermoMax微板读板器上测量于405nm处的吸光率，而将显色定量，并得到相应的酶的活性。用IC50值来表示一种给定的化合物的激酶抑制作用。这可通过计算在此试验中得到50％磷酰化的抑制所需的化合物的浓度而测定出来。由阳性对照值(载体加上ATP)和阴性对照值(载体减去ATP)计算出磷酰化的范围。
b)EGFR促使的KB细胞增殖的测定
此测定测量试验化合物抑制KB细胞(人鼻咽癌细胞，来自美国种质保藏中心(ATCC))增殖的能力。
在含10％胎牛血清、2mM谷氨酰胺和非必需氨基酸的Dulbecco′s改良的Eagle′s培养基(DMEM)中，在37℃、7.5％CO2的空气孵育箱内培养KB细胞。应用胰蛋白酶/乙二胺四乙酸(EDTA)从贮藏(stock)烧瓶中收获细胞。应用血细胞计数器测量细胞密度，并应用锥虫蓝溶液计算其生存力，然后在37℃、7.5％CO2下，以每孔1.25×103细胞的密度，将细胞接种于96孔板内的含2.5％经炭吸附的血清、1mM谷氨酰胺和非必需氨基酸的DMEM中，然后使其沉淀(settle)4小时。
在吸附于板上后，将所述细胞用或不用上皮生长因子(EGF)(终浓度1ng/ml)和用或不用在二甲亚砜(DMSO)中的一种浓度范围的化合物(终浓度0.1％)处理，然后孵育4天。孵育期后，通过加入50μl 3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-2，5-二苯基四唑溴化物(MTT)(储备液5mg/ml)2小时来测定细胞数量。然后倒干净MTT溶液，轻轻敲打该板，使细胞溶解在添加的100μl DMSO中。
应用Molecular Devices ThermoMax微板读板器，在540nm读取溶解的细胞的吸光率。用IC50值来表示增殖的抑制。这可通过计算在此试验中得到50％增殖的抑制所需的化合物的浓度而计算出来。由阳性(载体加上EGF)和阴性(载体减去EGF)对照值计算出增殖的范围。
c)克隆24磷酸-erbB2细胞测定
此免疫荧光终点检验法测定试验化合物在MCF7(乳腺癌)衍生的细胞系中抑制erbB2的磷酰化的能力，该细胞系是通过应用标准方法以全长erbB2基因转染MCF7细胞，得到一种过表达全长野生型erbB2蛋白的细胞系而获得的(在下文中称为‘克隆24’细胞)。
于37℃下，在7.5％CO2空气孵育箱中，在生长培养基(GrowthMedium)(含10％胎牛血清、2mM谷氨酰胺和1.2mg/ml G418的无酚红的Dulbecco′s修饰的Eagle′s培养基(DMEM))中，培养克隆24细胞。通过在PBS(磷酸盐缓冲盐水，pH7.4，Gibco No.10010-015)中洗涤一次，从T75储备烧瓶中收获细胞，然后应用2ml胰蛋白酶(1.25mg/ml)/乙二胺四乙酸(EDTA)(0.8mg/ml)溶液收获细胞。在生长培养基中再悬浮所述细胞。应用血细胞计数器测量细胞密度，然后应用锥虫蓝溶液计算其生存力，然后将细胞再稀释于生长培养基中，并以每孔1×104细胞的密度(100μl中)，将其接种于透明底96孔板(Packard，No.6005182)中。
3天后，从各孔中除去生长培养基，代之以带有或不带有erbB抑制剂化合物的100μl测试培养基(Assay Medium)(含2mM谷氨酰胺、1.2mg/ml G418的无酚红的DMEM)。将板放回孵育箱4小时，然后在每孔中加入20μl的20％的PBS中的甲醛溶液，将板置于室温下30分钟。用多道移液管除去此固定液，在每孔中加入100μl PBS，然后用多道移液管除去，再在每孔中加入50μl PBS。然后封闭板并在4℃下储存至多2周。
在室温下进行免疫染色。应用一种洗板器，以200μl PBS/Tween20(通过将1袋PBS/Tween干粉料(Sigma，No.P 3563)加入到1L重蒸馏的H2O中制成)洗涤各孔一次，然后加入200μl封闭溶液(在PBS/Tween 20中的5％Marvel干燥脱脂乳(Nestle))并孵育10分钟。应用洗板器除去封闭溶液，然后加入200μl 0.5％Triton X-100/PBS以浸透(permeabalise)细胞。10分钟后，以200μl PBS/Tween 20洗涤板，然后再一次加入200μl封闭溶液并孵育15分钟。以洗板器除去该封闭溶液后，向各孔中加入30μl在封闭溶液中以1∶250稀释的兔多克隆抗磷酸ErbB2 IgG抗体(表位磷酸-Tyr 1248，SantaCruz，No.SC-12352-R)，然后孵育2小时。然后应用洗板器除去此初级抗体溶液，再应用洗板器以200μl PBS/Tween 20洗涤两次。然后在每孔中加入30μl以1∶750稀释于封闭溶液中的Alexa-Fluor 488山羊抗兔IgG二级抗体(Molecular Probes，No.A-11008)。从现在起，在此阶段以黑色底带封闭，将板尽可能避光保护。孵育各板45分钟，然后从孔中除去二级抗体溶液，再应用洗板器以200μl PBS/Tween 20洗涤两次。然后在每个板中加入100μl PBS，孵育10分钟，再应用洗板器除去。然后再在每板中加入100μl PBS，然后不再延长孵育，应用洗板器除去。然后在每孔中加入50μl PBS，将板以黑色底带重新密封，在分析以前在4℃下储存至多2天。
应用Acumen Explorer Instrument(Acumen Explorer仪)(AcumenBioscience Ltd.)，一种可通过激光扫描快速定量测定图像特征的读板器，在每孔中的荧光信号。设定该仪器以测量超过预设阈值的荧光目标的数量，从而提供了一种测量erbB2蛋白的磷酰化状态的方法。将由每种化合物得到的荧光剂量响应数据输入一个合适的软件包(如Origin)中以进行曲线拟合分析。用IC50值来表示erbB2磷酰化的抑制。这可通过计算在此试验中得到erbB2的50％磷酰化的抑制的征象所需的化合物的浓度而测定出来。
d)体内BT-474异种移植测定
此测定测量试验化合物在雌性Swiss无胸腺小鼠(Alderley Park，nu/nu基因型)中抑制BT-474肿瘤细胞异种移植物(人乳腺癌，来自DrBaselga，Laboratorio Recerca Oncologica，Paseo Vall D′Hebron 119-129，Barcelona 08035，Spain)的生长的能力(Baselga，J等(1998)CancerResearch，58，2825-2831}。
将雌性Swiss无胸腺(nu/nu基因型)小鼠繁殖和喂养于AlderleyPark负压隔离装置(PFI Systems Ltd.)中。将小鼠关养于一种以12小时照明/黑暗循环的栅栏装置中，并提供不限量采食的消毒膳食和水。全部的实验步骤均用至少8周龄的小鼠进行。通过给每一动物皮下注射在100μl无血清培养基和50％Matrigel中的1×107新鲜培养细胞，完成BT-474肿瘤细胞的异种移植。在植入后第14日，将小鼠随机编成10组，然后每日一次以0.1ml/10g体重给予化合物或载体对照进行治疗。
通过每周两次以游标卡尺测量肿瘤的双侧，应用公式(长度×宽度)×√(长度×宽度)×(π/6)而确定其体积，其中长度是该肿瘤纵向的直径，宽度是相应的垂直线。通过比较对照组和治疗组肿瘤体积的平均改变，从治疗开始时计算生长抑制的情况，并应用Students t检验评价两组间的统计显著性。
尽管式I化合物的药理性质如所期望的随结构变化而变化，但是通常来讲，在一种或更多种以上的试验(a)、(b)和(c)中，于以下浓度或剂量下，可证实式I化合物具有活性：-
试验(a)：-在例如0.001-11μM范围内的IC50
试验(b)：-在例如0.001-5μM范围内的IC50
试验(c)：-在例如0.001-5μM范围内的IC50
试验(d)：-在例如1-200mg/kg/天的范围内的活性
在本发明受试化合物的有效剂量下，在试验(d)中没有观察到生理上不能接受的毒性。因此，当以以下限定的剂量范围内给予前述定义的式I化合物或药学上可接受的盐时，预期不会产生麻烦的毒性作用。
通过实施例，表A举例说明本发明的代表性化合物的活性。表A的第2栏显示得自用于抑制EGFR酪氨酸激酶蛋白磷酸化作用的试验(a)的IC50数据；第3栏显示得自用于抑制erbB2酪氨酸激酶蛋白磷酸化作用的试验(a)的IC50数据；和第4栏显示上述试验(c)中在MCF7诱导的细胞系中抑制erbB2磷酸化作用的的IC50数据：
                         表A
  实施例号   IC50(μM)试验(a)：EGFR酪氨酸激酶蛋白磷酸化作用的抑制   IC50(μM)试验(a)：erbB2酪氨酸激酶蛋白磷酸化作用的抑制   IC50(μM)试验(c)：erbB2酪氨酸激酶蛋白磷酸化作用的抑制
  25   0.26   0.048   1.40
  40   33.0   0.63   2.40
  78   2.40   0.034   0.19
本发明的另一方面提供药用组合物，该药用组合物包含如上文定义的式I的喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的稀释剂或载体。
本发明的组合物可以为适用于口服给药的形式(例如为片剂、锭剂、硬或软胶囊剂、水性或油性悬浮液、乳剂、可分散粉剂或颗粒剂、糖浆剂或酏剂)，适用于局部给药的形式(如霜剂、膏剂、胶凝剂、水性或油性溶液或悬浮液)，适用于吸入给药的形式(如细粉或液体气雾剂)，适用于吹入给药的形式(如细粉剂)或者为适用于非肠道给药的形式(例如无菌水性或油性溶液，可以用于静脉、皮下、肌内给药，或者作为用于直肠给药的栓剂)。
可以采用本领域熟知的各种常规药用赋形剂经常规方法来制备本发明的组合物。因此，用于口服给药的组合物可以含有如一种或多种着色剂、甜味剂、矫味剂和/或防腐剂。
与一种或多种赋形剂相结合以得到单一剂型的活性组分的量必需根据所治疗的宿主以及具体的给药途径进行调整。例如，用于人口服给药的制剂通常含有如0.5mg-0.5g活性组分(更适合为0.5-100mg，如为1-30mg)，并且该制剂中还含有合适的常规量的赋形剂，赋形剂的量可以为组合物总重量的约5％-98％。
当然，根据医学领域公知的原则，当用于治疗或预防时，式I的喹唑啉衍生物的剂量大小应该根据动物或病人的疾病的性质和严重程度、年龄和性别以及给药途径而进行变化。
在将式I的喹唑啉衍生物用于治疗或预防时，一般是以能接受一定范围的日剂量的方式给药，如日剂量范围为0.1mg/kg-75mg/kg体重，必要时可分数次给药。通常来讲，当采用胃肠外途径给药时，应该给予较低的剂量。因此，当静脉给药时，通常采用的剂量范围为如0.1mg/kg-30mg/kg体重。类似地，当吸入给药时，通常采用的剂量范围为如0.05mg/kg-25mg/kg体重。但是，优选口服给药，特别是以片剂的形式口服给药。一般而言，单位剂型中含有约0.5mg-0.5g本发明的化合物。
我们已发现本发明的化合物具有抗-增殖特性，例如抗-癌特性，据认为这种特性来自其erb-B，特别是EGFR，且更特别是erbB2受体酪氨酸激酶抑制活性。此外，本发明的某些化合物具有抑制erbB2受体酪氨酸激酶比抑制其它酪氨酸激酶(例如EGFR酪氨酸激酶)明显更好的效力。这样的化合物具有足够的抑制erbB2受体酪氨酸激酶的效力，它们可以以足以抑制erbB2受体酪氨酸激酶的量使用，同时显示出极少的，或明显低的抑制其它酪氨酸激酶如EGFR的活性。这样的化合物可用于选择性抑制erbB2受体酪氨酸激酶，并可用于有效治疗例如erbB2引起的肿瘤。因此，期望本发明的化合物用于治疗单独或部分由由erb-B，特别是erbB2受体酪氨酸激酶介导的疾病或医学病症，即所述化合物可以用于在需要这样的治疗的温血动物中产生erb-B(特别是anerbB2)受体酪氨酸激酶抑制作用。因此，本发明的化合物提供治疗恶性细胞的方法，其特征是通过抑制erb-B，特别是erbB2，受体酪氨酸激酶进行。特别是本发明化合物可用于产生抗-增殖和/或促-细胞凋亡(pro-apoptotic)和/或抗-侵袭作用，其是单独或部分通过抑制erb-B(特别是erbB2)受体酪氨酸激酶所介导的。特别是，期望本发明的化合物用于预防或治疗那些对抑制erb-B(特别是erbB2)受体酪氨酸激酶敏感的肿瘤，所述激酶参与使这些肿瘤细胞增殖和存活的信号转导步骤。因此期望本发明的化合物通过提供抗-增殖作用用于治疗和/或预防一些过度增殖性疾病。这些疾病包括，例如牛皮癣、良性前列腺增生(BPH)、动脉粥样硬化和再狭窄，且特别是，erb-B更特别是erb-B2，受体酪氨酸激酶引起的肿瘤。这样的良性或恶性肿瘤可影响任何组织，包括非-实体肿瘤，例如白血病、多发性骨髓瘤或淋巴瘤，也包括实体肿瘤，例如胆管、骨、膀胱、脑/CNS、乳房、子宫颈、子宫、内膜、胃、头和颈、肝、肺、肌肉、神经原、食道、卵巢、胰腺、胸膜/腹膜、前列腺、肾脏、皮肤、睾丸、甲状腺、子宫和外阴肿瘤。
根据本发明的这个方面，提供用作药物的式I的喹唑啉衍生物，或其药学上可接受的盐。
因此，根据本发明的这个方面，提供如上定义的式I的喹唑啉衍生物，或其药学上可接受的盐在制备用于在温血动物，例如人中产生抗-增殖作用的药物中的用途。
根据本发明的该方面的另一个特征，本发明提供在需要此种治疗的温血动物如人中产生抗-增殖作用的方法，该方法包括给予所述动物有效量的如上定义的式I的喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐。
本发明的另一方面提供式I的喹唑啉衍生物，或其药学上可接受的盐，其用于在温血动物例如人中产生抗-增殖作用。
根据本发明的另一方面，本发明提供如上定义的式I的喹唑啉衍生物，或其药学上可接受的盐在制备用于在温血动物例如人中产生抗-增殖作用的药物中的用途，所述抗-增殖作用是单独或部分通过抑制erbB2受体酪氨酸激酶而产生的。
根据本发明的该方面的另一个特征，本发明提供在需要此种治疗的温血动物例如人中产生抗-增殖作用的方法，所述抗-增殖作用是单独或部分通过抑制erbB2受体酪氨酸激酶而产生的，该方法包括给予所述动物有效量的如上定义的式I的喹唑啉衍生物，或其药学上可接受的盐。
本发明的另一方面提供用于在温血动物例如人中产生抗-增殖作用的式I的喹唑啉衍生物，或其药学上可接受的盐，，所述抗-增殖作用是单独或部分通过抑制erbB2受体酪氨酸激酶而产生的。
根据根据本发明的另一方面，本发明提供如上定义的式I的喹唑啉衍生物，或其药学上可接受的盐在制备用于治疗单独或部分由erb-B(特别是erbB2)受体酪氨酸激酶介导的疾病或医学病症的药物中的用途。
根据本发明的该方面的另一个特征，本发明提供在需要此种治疗的温血动物例如人中治疗单独或部分由erb-B(特别是erbB2)受体酪氨酸激酶介导的疾病或医学病症(例如如在此所述的癌)的方法，该方法包括给予所述动物有效量的如上定义的式I的喹唑啉衍生物，或其药学上可接受的盐。
本发明的另一方面提供式I的喹唑啉衍生物，或其药学上可接受的盐，其用于治疗单独或部分由erb-B(特别是erbB2)受体酪氨酸激酶介导的疾病或医学病症(例如如在此所述的癌)。
根据本发明的另一方面，本发明提供如上定义的式I的喹唑啉衍生物，或其药学上可接受的盐在制备用于预防或治疗这些肿瘤的药物中的用途，所述肿瘤对抑制参与信号转导步骤，从而导致肿瘤细胞增殖的erb-B(特别是erbB2)受体酪氨酸激酶是敏感的。
根据本发明的该方面的另一个特征，本发明提供用于在需要此种治疗的温血动物例如人中预防或治疗对抑制erb-B(特别是erbB2)受体酪氨酸激酶敏感的肿瘤的方法，所述激酶参与导致肿瘤细胞增殖和/或存活的信号转导步骤，该方法包括给予所述动物有效量的如上定义的式I的喹唑啉衍生物，或其药学上可接受的盐。
本发明的另一方面提供式I的喹唑啉衍生物，或其药学上可接受的盐，其用于预防或治疗对抑制erbB2受体酪氨酸激酶敏感的那些肿瘤，所述erbB2受体酪氨酸激酶参与导致肿瘤细胞增殖和/或存活的信号转导步骤。根据本发明的另一方面，本发明提供如上定义的式I的喹唑啉衍生物，或其药学上可接受的盐在制备用于提供erbB2受体酪氨酸激酶抑制作用的药物中的用途。
根据本发明的该方面的另一个特征，本发明提供用于在需要此种治疗的温血动物例如人中提供erbB2受体酪氨酸激酶抑制作用的方法，该方法包括给予所述动物有效量的如上定义的式I的喹唑啉衍生物，或其药学上可接受的盐。
本发明的另一方面提供式I的喹唑啉衍生物，或其药学上可接受的盐，其用于提供erbB2受体酪氨酸激酶抑制作用。
根据本发明的另一方面，本发明提供如上定义的式I的喹唑啉衍生物，或其药学上可接受的盐在制备用于提供选择性erbB2激酶抑制作用的药物中的用途。
根据本发明的该方面的另一个特征，本发明提供用于在需要此种治疗的温血动物例如人中提供选择性erbB2激酶抑制作用的方法，该方法包括给予所述动物有效量的如上定义的式I的喹唑啉衍生物，或其药学上可接受的盐。
本发明的另一方面提供式I的喹唑啉衍生物，或其药学上可接受的盐，其用于提供选择性erbB2激酶抑制作用。
“选择性erbB2激酶抑制作用”是指式I的喹唑啉衍生物抑制erbB2受体酪氨酸激酶比其抑制其它激酶更有效。特别是本发明的某些化合物抑制erbB2受体激酶比其抑制其它酪氨酸激酶，例如其它的erb-B受体酪氨酸激酶(特别是EGFR酪氨酸激酶)更有效。例如，根据在合适的分析中对相对IC50值的测定(例如将如上所述的给定的试验化合物的得自Clone 24膦-erbB2细胞分析(一种细胞erb-B2酪氨酸激酶抑制活性的测定法)的IC50值与得自KB细胞分析(一种细胞EGFR酪氨酸激酶抑制活性的测定法)的IC50值进行比较)，本发明的选择性erb-B2激酶抑制剂抑制erbB2受体酪氨酸激酶的效力比其抑制EGFR酪氨酸激酶强至少5倍，优选至少10倍。
根据根据本发明的另一方面，本发明提供如上定义的式I的喹唑啉衍生物，或其药学上可接受的盐在制备用于治疗癌症的药物中的用途，所述癌症例如选自白血病、多发性骨髓瘤、淋巴瘤、胆管、骨、膀胱、脑/CNS、乳房、子宫颈、子宫、内膜、胃、头和颈、肝、肺、肌肉、神经原、食道、卵巢、胰腺、胸膜/腹膜、前列腺、肾、皮肤、睾丸、甲状腺、子宫和外阴癌。
根据本发明的该方面的另一个特征，本发明提供在需要此种治疗的温血动物例如人中治疗癌症的方法，所述癌症例如选自选自白血病、多发性骨髓瘤、淋巴瘤、胆管、骨、膀胱、脑/CNS、乳房、子宫颈、子宫、内膜、胃、头和颈、肝、肺、肌肉、神经原、食道、卵巢、胰腺、胸膜/腹膜、前列腺、肾、皮肤、睾丸、甲状腺、子宫和外阴癌，该方法包括给予所述动物有效量的如上定义的式I的喹唑啉衍生物，或其药学上可接受的盐。
本发明的另一方面提供式I的喹唑啉衍生物，或其药学上可接受的盐，其用于治疗癌症，所述癌症例如选自白血病、多发性骨髓瘤、淋巴瘤、胆管、骨、膀胱、脑/CNS、乳房、子宫颈、子宫、内膜、胃、头和颈、肝、肺、肌肉、神经原、食道、卵巢、胰腺、胸膜/腹膜、前列腺、肾、皮肤、睾丸、甲状腺、子宫和外阴癌。
在此定义的抗-增殖治疗作为单一治疗方法可以单独使用，或者除本发明的喹唑啉衍生物外，还可以与常规的手术治疗方法、放射治疗或化学治疗方法相结合。此类化学治疗方法可以包括一种或多种下列各类抗肿瘤药：
如上所述，用于治疗或预防性治疗具体疾病所需的剂量大小必需根据所治疗的宿主、给药途径和所治疗疾病的严重性而变化。
在此定义的抗-增殖治疗作为单一治疗方法可以单独使用，或者除本发明的喹唑啉衍生物外，还可以与常规的手术治疗方法、放射治疗或化学治疗方法相结合。此类化学治疗方法可以包括一种或多种下列各类抗肿瘤药：-
(i)在医用肿瘤学中采用的抗增殖/抗肿瘤药及其组合，如烷化剂(例如顺铂、卡铂、环磷酰胺、氮芥、美法仑、苯丁酸氮芥、白消安和亚硝脲)；抗代谢剂(如抗叶酸类(antifolates)，例如氟代嘧啶类化合物(如5-氟尿嘧啶和替加氟)、雷替曲塞、甲氨蝶呤、胞嘧啶阿拉伯糖苷和羟基脲；抗肿瘤抗生素(如蒽环霉素类，如阿霉素、博来霉素、多柔比星、柔红霉素、表柔比星、去甲氧柔红霉素、丝裂霉素-C、放线菌素和金霉素)；抗有丝分裂剂(如长春花生物碱，如长春花新碱、长春灭瘟碱、长春地辛和长春瑞滨，以及taxoids，如紫杉醇和泰索帝)；和拓扑异构酶抑制剂(如表鬼臼毒类，如依托泊苷和替尼泊苷，安吖啶、拓扑特肯和喜树碱)；
(ii)细胞抑制剂，如抗雌激素类(如他莫昔芬、托米芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬和iodoxyfene)，雌激素受体下调调节剂(例如氟维司群)，抗雄激素类(如比卡鲁胺、氟他胺、尼鲁米特和乙酸环丙孕酮)，LHRH拮抗剂或LHRH激动剂(如戈舍瑞林、亮丙瑞林和布舍瑞林)，孕激素类(如乙酸甲地孕酮)，芳香化酶抑制剂(如阿那曲唑、来曲唑、氟氯唑(vorazole)和依西美坦)以及5α-还原酶抑制剂，如非那雄胺；
(iii)抑制癌细胞侵袭剂(如金属蛋白酶抑制剂如马立马司他以及尿激酶血纤维蛋白溶酶原活化剂受体功能的抑制剂)；
(iv)生长因子功能抑制剂，如此类抑制剂包括生长因子抗体、生长因子受体抗体(例如，抗-erbB2抗体曲妥单抗[HerceptinTM]和抗-erbB1抗体西妥昔单抗[C225])、法呢基转移酶抑制剂、酪氨酸激酶抑制剂和丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂，例如表皮生长因子家族的其它抑制剂(如EGFR家族酪氨酸激酶抑制剂，如N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(gefitinib，AZD 1839)、N-(3-乙炔基苯基)-6，7-双(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺(erlotinib，OSI-774)和6-丙烯酰氨基-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(CI1033))，例如血小板-衍生的生长因子家族的抑制剂以及例如肝细胞生长因子家族的抑制剂；
(v)抗血管生成剂，如那些抑制血管内皮生长因子作用的药物(例如抗-血管内皮细胞生长因子抗体贝伐单抗[AvastinTM]，例如在国际专利申请WO 97/22596、WO 97/30035、WO 97/32856和WO 98/13354中公开的那些化合物)以及那些通过其它机制起作用的化合物(如三羧氨基喹啉，整联蛋白αvβ3功能抑制剂和制管张素)。
(vi)血管损伤剂，如考布他汀A4以及在国际专利申请WO99/02166，WO 00/40529、WO 00/41669、WO 01/92224、WO 02/04434和WO 02/08213公开的化合物；
(vii)反义治疗剂，例如涉及上面所列靶标的那些治疗剂，如ISIS2503、抗-ras反义治疗剂；
(viii)基因治疗途径，包括例如代替异常基因(如异常p53或异常BRCA1或BRCA2)的途径、GDEPT(基因-定向酶前药疗法)途径，如使用胞嘧啶脱氨酶、胸苷激酶或细菌硝基还原酶的那些途径，以及增加患者对化学疗法或放射疗法(如对多种药物耐药的基因疗法)的耐受性的途径；和
(ix)免疫疗法途径，包括例如增加患者肿瘤细胞的免疫原性的体外和体内途径，如用细胞因子(如白介素2、白介素4或粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子)转染，减少T-细胞无变应性的途径，使用转染免疫细胞如细胞因子-转染的树状细胞的途径，使用细胞因子-转染的肿瘤细胞系的途径和使用抗-特应抗体的途径。
通过同时、顺序或分开给予治疗的各个组分，可以进行此类联合治疗。此类联合产品使用前述的剂量范围内的本发明的化合物以及批准的用量范围内的其它药用活性剂。
根据本发明的一个方面，本发明提供药用产品，该产品包括前述定义的式I的喹唑啉衍生物以及用于癌症联合治疗的前述定义的其它抗肿瘤药。
尽管式I化合物主要是用作温血动物(包括人)的治疗药物，但是需要时，它们也可以用于抑制erbB受体酪氨酸蛋白激酶的作用。因此，这些化合物可以用作新的生物学试验开发和新药理药物研究中的药物标准品。
现在通过下面的非限制性实施例对本发明进行进一步说明，除非另外说明，在这些实施例中：
(i)温度以摄氏度给出(℃)；操作是在室温或环境温度下进行，即在18-25℃的温度范围内进行；
(ii)有机溶液经无水硫酸镁干燥；溶剂的蒸发在减压(600-4000帕斯卡；4.5-30mmHg)及最高达60℃的浴温下，使用旋转蒸发器进行；
(iii)层析指硅胶快速层析；薄层层析(TLC)在硅胶板上进行；
(iv)一般来说，反应过程由TLC和/或分析LC-MS监测，而给出的反应时间仅用于说明；
(v)最终产物具有满意的质子核磁共振(NMR)谱和/或质谱数据；
(vi)给出的得率仅用于说明，并不一定是通过努力的改进方法能够达到得率；如果需要更多的原料则重复制备；
(vii)当给出时，NMR数据为主要的特征质子的delta(δ)值的形式，以相对于四甲基硅烷(TMS)的每百万分之几(ppm)给出作为内标，除非另外指明，使用全氘代二甲亚砜(DMSO-d6)作为溶剂，在300MHz处测定；使用下列缩写：s代表单峰；d代表双峰；t代表三重峰；q代表四重峰；m代表多峰；br代表宽峰；
(viii)化学符号具有其通常的含义；采用SI单位和符号；
(ix)溶剂比以体积∶体积(v/v)关系给出；和
(x)质谱在化学电离(CI)模式中，用70电子伏特的电子能量，使用直接接触探针进行；其中指出的电离通过电子撞击(EI)、快原子轰击(FAB)或电喷雾(ESP)进行；给出m/z值；一般来说，仅报告指示基本质量(parent mass)的离子；除非另外指明，引用的质量离子为(MH)+，其指质子化质量离子；至于M+为失去电子所生成的质量离子；而至于M-H+为失去质子产生的质量离子；
(xi)除非另外指明，含不对称取代的碳和/或硫原子的化合物未被拆分；
(xii)其中合成如与在前述实例中所述的合成那样被类似地描述，所用的量为相对于前述实例中所用的量的毫摩尔比；
(xiii)所有的微波反应在CEM DiscoverTM微波合成仪中进行；
(xiv)制备型高效液相层析(HPLC)在Gilson仪器上，采用下列条件进行：
柱：21mm×10cm Hichrom RPB
溶剂A：水+0.1％三氟乙酸，
溶剂B：乙腈+0.1％三氟乙酸
流速：18ml/分钟
运行时间：15分钟，包括5-95％B的10分钟梯度
波长：254nm，带宽10nm
注入量2.0-4.0ml；
(xv)使用下列缩写：
HATU O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟-磷酸盐；和
THF      四氢呋喃；
DMF      N，N-二甲基甲酰胺；
DMA      N，N-二甲基乙酰胺；
DCM      二氯甲烷；
DMSO     二甲亚砜；
IPA          异丙醇；
乙醚         乙醚；
TFA          三氟乙酸。
实施例1
2-((2R)-2-{[(4-{[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}吡咯烷-1-基)-2-氧代乙醇
将HATU(69mg)、二异丙基乙胺(58μl)、羟基乙酸(13mg)和N-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-5-[(2R)-吡咯烷-2-基甲氧基]喹唑啉-4-胺(70mg)在DCM(5ml)中的混合物搅拌过夜。真空浓缩该溶液，残留物经层析纯化，使用DCM-5％甲醇作为洗脱液，得到为白色固体的标题化合物(48mg，61％)； NMR谱(DMSO-d6)1.85-2.10(m，4H)，3.42(m，2H)，4.04(m，2H)，4.20(dd，1H)，4.45(dd，1H)，4.52(t，1H)，4.60(m，1H)，5.30(s，2H)，7.25(d，2H)，7.38(m，2H)，7.58(m，2H)，7.73(t，1H)，7.89(t，1H)，8.05(d，1H)，8.48(s，1H)，8.60(d，1H)，9.98(bs，1H)；质谱MH+520。
如下制备用作起始原料的N-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-5-[(2R)-吡咯烷-2-基甲氧基]喹唑啉-4-胺：
将DMF(0.2ml)加入到5-氟代-3，4-二氢-3H-喹唑啉-4-酮(1.64g)在亚硫酰氯(10ml)中的悬浮液中，搅拌该混合物，并于80℃加热6小时。通过蒸发除去挥发性物质，使残留物与甲苯(20ml)共沸。将得到的固体分批加入到饱和碳酸氢钠(50ml)、碎冰(50g)和DCM(50ml)的剧烈搅拌的混合物中，以使温度保持在低于5℃。分离有机相，干燥并浓缩，得到为固体的4-氯代-5-氟代喹唑啉(1.82g，99％)，其无须纯化而使用； NMR谱(CDCl3)7.35-7.45(m，1H)785-795(m，2H)，9.0(s，1H)。
将4-氯代-5-氟代喹唑啉(6.75g)加入到3-氯代-4-(2-吡啶基甲氧基)苯胺(9.27g，如在WO 96/15118的实施例13中所述获得)的IPA(200ml)的搅拌溶液中，搅拌该溶液并回流加热8小时。使该溶液冷却至室温过夜，过滤除去沉淀的固体，用丙酮洗涤并干燥。将该固体加入到50％甲醇水溶液(400ml)中，在蒸气浴中加热该混合物直至所有的固体溶解。通过小心加入氨水溶液(0.880)碱化该溶液，及浓缩该混合物以除去甲醇。加入水(300ml)，用DCM(600ml)提取该混合物。用水和盐水洗涤提取物，并干燥。通过蒸发除去溶剂，得到固体，使其从乙酸乙酯、四氢呋喃和异己烷的混合物中再沉淀，得到N-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-5-氟代喹唑啉-4-胺，为米色固体(6.75g，48％)； NMR谱(DMSO-d6)5.3(s，2H)，7.2-7.3(d，1H)，7.35-7.5(m，2H)，7.5-7.65(m，3H)，7.8-7.95(m，3H)，8.55(s，1H)，8.55-8.6(d，1H)，9.1-9.2(bs，1H)； 质谱MH+381。
将氢化钠(60％分散于矿物油中，0.16g)加入到R-脯氨醇(prolinol)(0.39ml)和N-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-5-氟代喹唑啉-4-胺(0.5g)的DMA(4ml)溶液中，于95℃将该反应物加热4小时。冷却所述反应物，用水猝灭，并真空浓缩。残留物经层析纯化，使用DCM-5％甲醇/7N氨水作为洗脱液，得到N-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-5-[(2R)-吡咯烷-2-基甲氧基]喹唑啉-4-胺，为米色固体(0.27g，45％)； NMR谱(DMSO-d6)1.47(m，1H)，1.69(m，2H)，1.86(m，1H)，2.85(m，2H)，3.53(m，1H)，4.05(dt，1H)，4.31(dd，1H)，5.27(s，2H)，7.12(d，1H)，7.23(d，1H)，7.31(d，1H)，7.35(dd，1H)，7.57(d，1H)，7.70(t，1H)，7.79(dd，1H)，7.86(dt，1H)，8.14(d，1H)，8.50(s，1H)，8.58(d，1H)，10.55(bs，1H)； 质谱M+462。
实施例2
2-((2S)-2-{[(4-{[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}吡咯烷-1-基)-2-氧代乙醇
重复在实施例1中描述的方法，使用羟基乙酸和N-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-5-[(2S)-吡咯烷-2-基甲氧基]喹唑啉-4-胺，75％得率； NMR谱(DMSO-d6)1.98(m，4H)，3.40(m，2H)，4.02(m，2H)，4.18(dd，1H)，4.43(dd，1H)，4.52(m，1H)，5.26(s，2H)，7.23(d，2H)，7.34(m，2H)，7.57(d，2H)，7.71(t，1H)，7.86(d，1H)，8.02(d，1H)，8.46(s，1H)，8.59(d，1H)，9.95(bs，1H)； 质谱MH+520。
如在实施例1(起始原料的制备)中所述，使用S-脯氨醇和N-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-5-氟代喹唑啉-4-胺，制备用作起始原料的N-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-5-[(2S)-吡咯烷-2-基甲氧基]喹唑啉-4-胺，51％得率； NMR谱(DMSO-d6)1.47(m，1H)，1.69(m，2H)，1.86(m，1H)，2.85(m，2H)，3.53(m，1H)，4.05(dt，1H)，4.31(dd，1H)，5.27(s，2H)，7.12(d，1H)，7.23(d，1H)，7.31(d，1H)，7.35(dd，1H)，7.57(d，1H)，7.70(t，1H)，7.79(dd，1H)，7.86(dt，1H)，8.14(d，1H)，8.50(s，1H)，8.58(d，1H)，10.55(bs，1H)； 质谱M+462。
实施例3
N-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-5-({(2R)-1-[(二甲氨基)乙酰基]吡咯烷-2-基}甲氧基)喹唑啉-4-胺
重复在实施例1中描述的方法，使用N，N-二甲基甘氨酸和N-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-5-[(2R)-吡咯烷-2-基甲氧基]喹唑啉-4-胺(如在实施例1的起始原料的制备中所述获得)，84％得率； 质谱M+547。
实施例4
N-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-5-({(2S)-1-[(二甲氨基)乙酰基]吡咯烷-2-基}甲氧基)喹唑啉-4-胺
重复在实施例1中描述的方法，使用N，N-二甲基甘氨酸和N-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-5-[(2S)-吡咯烷-2-基甲氧基]喹唑啉-4-胺(如在实施例2的起始原料的制备中所述获得)，86％得率； 质谱M+547.
实施例5
2-((3S)-3-{[(4-{[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}吗啉-4-基)-2-氧代乙醇
重复在实施例1中描述的方法，使用羟基乙酸和N-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-5-[(3S)-吗啉-3-基甲氧基]喹唑啉-4-胺，40％得率；NMR谱(DMSO-d6)3.5(m，2H)，3.6(m，1H)，3.8(m，1H)，3.9-4.2(m，4H)，4.5(m，2H)，4.6(t，1H)，4.8(m，1H)，5.3(s，2H)，7.2(d，2H)，7.4(m，2H)，7.5(d，1H)，7.6(d，1H)，7.7(t，1H)，7.9(m，2H)，8.4(s，1H)，8.6(d，1H)，9.7(bs，1H)； 质谱M+536。
如在实施例1(起始原料的制备)中所述，使用(3R)-吗啉-3-基甲醇(如在J.Chem.Soc.Perkin Trans.1，2577-2580(1985)中所述获得)和N-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-5-氟代喹唑啉-4-胺，制备用作起始原料的N-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-5-[(3S)-吗啉-3-基甲氧基]喹唑啉-4-胺，53％得率； NMR谱(DMSO-d6)2.90(3H，m+bs)，3.23(m，1H)，3.34(m，2H)，3.68(dd，1H)，3.80(dd，1H)，4.22(m，2H)，5.28(s，2H)，7.08(d，1H)，7.28(t，1H)，7.34(m，2H)，7.57(d，1H)，7.71(t，1H)，7.83(m，2H)，8.08(d，1H)，8.50(s，1H)，8.58(d，1H)，10.53(bs，1H)； 质 谱M+478。
实施例6
N-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-5-({(3S)-4-[(二甲氨基)乙酰基]吗啉-3-基}甲氧基)喹唑啉-4-胺
重复在实施例1中描述的方法，使用N，N-二甲基甘氨酸和N-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-5-[(3S)-吗啉-3-基甲氧基]喹唑啉-4-胺(如在实施例5的起始原料的制备中所述获得)，77％得率； 质谱M+563。
实施例7
2-((2R)-2-{[(4-{[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}哌啶-1-基)-2-氧代乙醇
重复在实施例1中描述的方法，使用羟基乙酸和N-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-5-[(2R)-哌啶-2-基甲氧基]喹唑啉-4-胺，51％得率；NMR谱(DMSO-d6)1.49(m，1H)，1.60-1.77(m，4H)，1.88(m，1H)，3.14(t，1H)，3.79(m，1H)，3.96-4.18(m，3H)，4.45(dd，1H)，4.65(t，1H)，4.93(bs，1H)，5.28(s，2H)，7.24(m，2H)，7.32(dd，1H)，7.38(d，1H)，7.55(dd，1H)，7.58(d，1H)，7.72(t，1H)，7.83(t，1H)，7.94(d，1H)，8.45(s，1H)，8.58(d，1H)，9.60(s，1H)； 质谱M+534。
如在实施例1(起始原料的制备)中所述，使用N-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-5-氟代喹唑啉-4-胺和(2R)-哌啶-2-基甲醇，制备用作起始原料的N-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-5-[(2R)-哌啶-2-基甲氧基]喹唑啉-4-胺，33％得率； NMR谱(DMSO-d6)1.30-1.39(m，2H)，1.56(m，1H)，1.57(m，1H)，1.69(dd，1H)，1.82(m，1H)，2.67(m，1H)，3.02(m，1H)，3.08(m，1H)，4.15(dd，1H)，4.27(dd，1H)，5.27(s，2H)，7.09(d，1H)，7.24(d，1H)，7.31(m，2H)，7.56(d，1H)，7.66(t，1H)，7.85(m，2H)，8.07(d，1H)，8.49(s，1H)，8.57(d，1H)，10.42(bs，1H)； 质谱M+477。
如下制备用作起始原料的(2R)-哌啶-2-基甲醇：将三氟乙酸(3ml)小心加入到(2R)-2-(羟基甲基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯(1.15g，如在Tetrahedron，58(2002)，1343-1354中所述获得)在DCM(3ml)中的搅拌溶液中，于室温下搅拌1小时。真空除去挥发物，使如此获得的油溶于甲醇(60ml)中，通过加入MP-碳酸酯树脂(Carbonate resin)(载于聚合物上的碳酸酯试剂，得自Argonaut Technologies Inc.)(约1g)中和，同时于室温下搅拌2小时。过滤树脂，用甲醇(3×30ml)洗涤，浓缩滤液。使得到的油溶于DCM(30ml)中，干燥(MgSO4)，然后过滤，除去溶剂，得到灰色油(615mg，100％)； NMR谱(DMSO-d6)1.44-1.51(m，2H)，1.61(m，1H)，1.70-1.78(m，3H)，2.84(m，1H)，3.03(m，1H)，3.21(d，1H)，3.49(m，1H)，3.57(dd，1H)，5.01(bs，1H)，7.65(bs，1H)； 质谱M+116。
实施例8
2-((2S)-2-{[(4-{[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}哌啶-1-基)-2-氧代乙醇
重复在实施例1中描述的方法，使用羟基乙酸和N-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-5-[(2S)-哌啶-2-基甲氧基]喹唑啉-4-胺，50％得率；NMR谱(DMSO-d6)1.48(m，1H)，1.62-1.75(m，4H)，1.90(m，1H)，3.15(t，1H)，3.78(m，1H)，3.98-4.05(m，3H)，4.42(dd，1H)，4.65(t，1H)，4.95(bs，1H)，5.29(s，2H)，7.24(t，2H)，7.34(dd，1H)，7.35(t，1H)，7.55(dd，1H)，7.58(d，1H)，7.71(t，1H)，7.84(m，1H)，7.94(d，1H)，8.45(s，1H)，8.57(d，1H)，9.62(s，1H)； 质谱M+535。
如在实施例1(起始原料的制备)中所述，使用N-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-5-氟代喹唑啉-4-胺和(2S)-哌啶-2-基甲醇，制备用作起始原料的N-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-5-[(2S)-哌啶-2-基甲氧基]喹唑啉-4-胺，24％得率； NMR谱(DMSO-d6)1.29-1.48(m，3H)，1.55(d，1H)，1.62(d，1H)，1.83(d，1H)，2.67(t，1H)，2.99(m，1H)，3.09(d，1H)，4.14(dd，1H)，4.27(dd，1H)，5.29(s，2H)，7.09(d，1H)，7.27(d，1H)，7.35(d，1H)，7.38(dd，1H)，7.58(d，1H)，7.72(t，1H)，7.86(t，H)，7.95(dd，1H)，8.09(d，1H)，8.52(s，1H)，8.59(d，1H)，10.61(s，1H)； 质 谱M+476。
如在实施例7(起始原料的制备)中所述，使用(2S)-2-(羟基甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(如在Tetrahedron，58(2002)，1343-1354中所述获得)，获得作为起始原料的(2S)-哌啶-2-基甲醇，100％得率； NMR谱(DMSO-d6)1.44-1.51(m，2H)，1.61(m，1H)，1.70-1.79(m，3H)，2.86(m，1H)，3.06(m，1H)，3.23(d，1H)，3.48(m，1H)，3.58(dd，1H)，5.01(bs，1H)，7.80(bs，1H)； 质谱M+116。
实施例9
N-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-5-({(2R)-1-[(二甲氨基)乙酰基]哌啶-2-基}甲氧基)喹唑啉-4-胺
重复在实施例1中描述的方法，使用N，N-二甲基甘氨酸和N-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-5-[(2R)-哌啶-2-基甲氧基]喹唑啉-4-胺(如在实施例7的起始原料的制备中所述获得)，39％得率； NMR谱(DMSO-d6)1.45(m，1H)，1.61-1.75(m，4H)，1.89(m，1H)，2.10(s，6H)，2.98(s，2H)，3.14(t，1H)，4.11(d，1H)，4.44(t，1H)，4.68(t，1H)，5.05(bs，1H)，5.27(s，2H)，7.22(t，2H)，7.28(d，1H)，7.30(d，1H)，7.56(dd，2H)，7.72(t，1H)，7.85(t，1H)，7.94(d，1H)，8.43(s，1H)，8.59(d，1H)，9.66(s，1H)； 质谱M+562。
实施例10
N-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-5-({(2S)-1-[(二甲氨基)乙酰基]哌啶-2-基}甲氧基)喹唑啉-4-胺
重复在实施例1中描述的方法，使用N，N二甲基甘氨酸和N-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-5-[(2S)-哌啶-2-基甲氧基]喹唑啉-4-胺(如在实施例8的起始原料的制备中所述获得)，64％得率； NMR谱(DMSO-d6)1.48(m，1H)，1.61-1.73(m，4H)，1.87(m，1H)，2.12(s，6H)，3.08-3.18(m，3H)，4.03(m，1H)，4.45(m，1H)，4.67(m，1H)，5.05(bs，1H)，5.27(s，2H)，7.25(t，2H)，7.33(d，1H)，7.35(t，1H)，7.58(dd，2H)，7.72(t，1H)，7.84(t，1H)，7.96(d，1H)，8.45(s，1H)，8.5(d，1H)，9.65(s，1H)； 质谱M+562。
实施例11
1-((2R)-2-{[(4-{[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}吡咯烷-1-基)-2-甲基-1-氧代丙-2-醇
重复在实施例1中描述的方法，使用N-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-5-[(2R)-吡咯烷-2-基甲氧基]喹唑啉-4-胺和2-甲基乳酸，40％得率； NMR谱(DMSO-d6)1.29(s，6H)，1.88(m，2H)，1.99(m，2H)，3.67(m，1H)，4.02(m，1H)，4.20(m，1H)，4.42(m，1H)，4.64(bs，1H)，5.19(s，1H)，5.30(s，2H)，7.28(d，2H)，7.33(d，1H)，7.38(dd，1H)，7.58(m，2H)，7.73(t，1H)，7.89(t，1H)，8.0(s，1H)，8.47(s，1H)，8.59(d，1H)，9.98(s，1H)； 质谱M+549。
实施例12
1-[((2R)-2-{[(4-{[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}吡咯烷-1-基)羰基]环丙醇
重复在实施例1中描述的方法，使用1-羟基-1-环丙烷羧酸和N-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-5-[(2R)-吡咯烷-2-基甲氧基]喹唑啉-4-胺，41％得率； NMR谱(DMSO-d6)0.70(m，1H)，0.82(m，2H)，1.06(m，1H)，1.88(m，2H)，2.05(m，2H)，3.76(m，1H)，3.91(m，1H)，4.22(m，1H)，4.40(m，1H)4.61(m，1H)，5.32(s，2H)，6.14(s，1H)，7.22(t，2H)，7.34(m，2H)，7.53(dd，1H)，7.56(d，1H)，7.73(t，1H)，7.88(t，1H)，7.97(s，1H)，8.45(s，1H)，8.59(d，1H)，9.97(s，1H)； 质谱M+547。
实施例13
3-((2R)-2-{[(4-{[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}吡咯烷-1-基)-2，2-二甲基-3-氧代丙-1-醇
重复在实施例1中描述的方法，使用2，2-二甲基-3-羟基丙酸和N-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-5-[(2R)-吡咯烷-2-基甲氧基]喹唑啉-4-胺，56％得率； NMR谱(DMSO-d6)1.11(s，6H)，1.89(m，2H)，2.02(m，2H)，3.42(m，2H)，3.58(m，1H)，3.75(m，1H)，4.18(m，1H)，4.45(dd，1H)，4.58(t，1H)，4.64(m，1H)，5.31(s，2H)，7.26(dd，2H)，7.32(dd，1H)，7.38(m，1H)，7.58(m，2H)，7.72(t，1H)，7.89(m，1H)，8.06(d，1H)，8.48(s，1H)，8.61(d，1H)，9.96(s，1H)； 质谱M+562。
实施例14
(2S)-1-((2R)-2-{[(4-{[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}吡咯烷-1-基)-1-氧代丙-2-醇
重复在实施例1中描述的方法，使用L-乳酸和N-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-5-[(2R)-吡咯烷-2-基甲氧基]喹唑啉-4-胺，60％得率； NMR谱(DMSO-d6)1.13(d，3H)，1.91(m，2H)，2.03(m，2H)，3.58(m，2H)，3.66(m，1H)，4.28(m，2H)，4.45(m，1H)，4.59(m，1H)，5.33(s，2H)，7.33(t，1H)，7.38(s，1H)，7.39(dd，1H)，7.51-7.62(m，3H)，7.86(d，1H)，7.91(m，1H)，8.0(t，1H)，8.61(d，1H)，8.79(s，1H)，11.12(s，1H)；质谱M+534。
实施例15
N-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-5-{[(2R)-1-(乙氧基乙酰基)吡咯烷-2-基]甲氧基}喹唑啉-4-胺
重复在实施例1中描述的方法，使用乙氧基乙酸和N-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-5-[(2R)-吡咯烷-2-基甲氧基]喹唑啉-4-胺，49％得率； NMR谱(DMSO-d6)1.05(t，3H)，1.92(m，2H)，2.05(m，2H)，3.44(q，2H)，3.73(m，2H)，4.01(s，2H)，4.32(dd，1H)，4.53(dd，1H)，4.64(m，1H)，5.31(s，2H)，7.31(d，1H)，7.38(dd，1H)，7.45(d，1H)，7.51(d，1H)，7.57(dd，1H)，7.62(d，1H)，7.83(s，1H)，7.90(m，1H)，7.95(t，1H)，8.60(d，1H)，8.69(d，1H)，10.92(bs，1H)； 质谱M+549。
实施例16
N-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-5-{[(2R)-1-(甲氧基乙酰基)吡咯烷-2-基]甲氧基}喹唑啉-4-胺
重复在实施例1中描述的方法，使用甲氧基乙酸和N-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-5-[(2R)-吡咯烷-2-基甲氧基]喹唑啉-4-胺，36％得率； NMR谱(DMSO-d6)1.92(m，2H)，2.05(m，2H)，3.25(s，3H)，4.0(d，2H)，4.35(dd，1H)，4.49(dd，1H)，4.63(m，1H)，5.36(s，2H)，7.32(d，1H)，7.38(dd，1)，7.43(d，1H)，7.47(d，1H)，7.57(m，2H)，7.85(s，1H)，7.88(t，1H)，7.96(t，1H)，8.59(d，1H)，8.73(s，1H)，10.94(bs，1H)； 质谱M+535。
实施例17
2-{(3S)-3-[(4-{[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]吡咯烷-1-基}-2-氧代乙醇
重复在实施例1中描述的方法，使用羟基乙酸和N-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-5-[(3S)-吡咯烷-3-基氧基]喹唑啉-4-胺，45％得率；NMR谱(DMSO-d6)2.35-2.45(bs，2H)，3.57-3.67(m，1H)，3.7-3.8(m，1H)，3.8-4.0(m，2H)，4.0-4.1(m，2H)，4.2-4.3(bs，1H)，5.3(s，1H)，5.4-5.5(bs，1H)，7.2-7.3(dd，2H)，7.3-7.4(m，1H)，7.4-7.5(m，2H)，7.6-7.65(d，1H)，7.7-7.8(t，1H)，7.8-7.9(m，1H)，8.1(s，1H)，8.5(s，1H)，8.6(d，1H)，9.7(bs，1H)； 质谱MH+507。
如下制备用作起始原料的N-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基]-5-[(3S)-吡咯烷-3-基氧基]喹唑啉-4-胺：
将氢化钠(60％在油中的分散液，220mg)加入到N-叔丁氧基羰基-(3S)-羟基吡咯烷(1.02g)、15-冠醚-5(10mg)和N-[3-氯代-4-吡啶-2-基甲氧基)苯基]-5-氟代喹唑啉-4-胺(0.95g，如在实施例1的起始原料的制备中所述获得)的1，4-二氧六环(40ml)溶液中，使用微波合成仪，于150℃在密封管中加热20分钟。冷却该溶液，通过加入冰醋酸将pH调节至7，然后真空浓缩。残留物经硅胶层析纯化，使用乙酸乙酯-5％甲醇作为洗脱液，得到(3S)-3-[(4-{[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(1.6g)，为油状物；质谱MH+548。
使(3S)-3-[(4-{[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(1.6g)溶于三氟乙酸(50ml)中，于室温下放置17小时。真空浓缩该溶液，使残留物溶于水(100ml)中，通过加入880氨水溶液，将pH调节至8。将沉淀物提取到热乙酸乙酯中，用水洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发，得到N-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基]-5-[(3S)-吡咯烷-3-基氧基]-喹唑啉-4-胺(0.52g，46％)；NMR谱(DMSO-d6)1.9-2.1(bs，1H)，2.15-2.25(m，1H)，2.9-3.3(m，3H)，5.25(s，2H)，7.1(d，1H)，7.2(d，1H)，7.3-7.4(m，2H)，7.5-7.65(m，2H)，7.8-7.85(t，1H)，8.1-8.2(bs，1H)，8.5(s，1H)，8.55(d，1H)，10.0-10.1(bs，1H)； 质谱MH+448。
实施例18
N-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-5-({(3S)-1-[(二甲氨基)乙酰基]吡咯烷-3-基}氧基)喹唑啉-4-胺
重复在实施例1中描述的方法，使用N，N-二甲基甘氨酸和N-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基]-5-[(3S)-吡咯烷-3-基氧基]喹唑啉-4-胺(如在实施例17的起始原料的制备中所述获得)，29％得率； NMR谱(DMSO-d6)2.2(s，6H)，2.3-2.5(bs，2H)，3.0(s，2H)，3.4-3.9(bs，2H)，3.9-4.2(bs，2H)，5.3(s，1H)，5.4-5.5(bs，1H)，7.2-7.3(t，2H)，7.3-7.4(m，1H)，7.4-7.45(d，1H)，7.45-7.5(dd，1H)，7.6-7.65(d，1H)，7.7-7.8(t，1H)，7.8-7.9(t，1H)，8.0-8.1(bs，1H)，8.5(s，1H)，8.6(s，1H)，9.7-9.8(bs，1H)； 质谱MH+534。
实施例19
2-{(3R)-3-[(4-{[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]吡咯烷-1-基}-2-氧代乙醇
重复在实施例1中描述的方法，使用羟基乙酸和N-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基]-5-[(3R)-吡咯烷-3-基氧基]喹唑啉-4-胺，25％得率； NMR谱(DMSO-d6)2.35-2.45(bs，2H)，3.57-3.67(m，1H)，3.7-3.8(m，1H)，3.8-4.0(m，2H)，4.0-4.1(m，2H)，4.2-4.3(bs，1H)，5.3(s，1H)，5.4-5.5(bs，1H)，7.2-7.3(dd，2H)，7.3-7.4(m，1H)，7.4-7.5(m，2H)，7.6-7.65(d，1H)，7.7-7.8(t，1H)，7.8-7.9(m，1H)，8.1(s，1H)，8.5(s，1H)，8.6(d，1H)，9.7(bs，1H)； 质谱MH+507。
如在实施例17(起始原料的制备)中所述，使用N-叔丁氧基羰基-(3R)-羟基吡咯烷和N-[3-氯代-4-吡啶-2-基甲氧基)苯基]-5-氟代喹唑啉-4-胺，制备用作起始原料的N-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基]-5-[(3R)-吡咯烷-3-基氧基]喹唑啉-4-胺，98％得率； NMR谱(CDCl3)1.6-1.9(bs，2H)，2.1 2.3(m，1H)，2.3-2.5(m，1H)，3.2-3.6(m，2H)，5.2-5.3(bs，1H)，5.4(s，1H)，6.9-7.0(d，1H)，7.05-7.15(d，1H)，7.15-7.2(m，1H)，7.5-7.6(d，1H)，7.6-7.7(dd，1H)，7.7-7.8(m，2H)，7.8-7.9(dt，1H)，8.15(d，1H)，8.7-8.75(d，1H)，8.75(s，1H)，10.1(bs，1H)； 质谱MH+448。
实施例20
N-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-5-{[(3R)-1-(甲氧基乙酰基)吡咯烷-3-基]氧基}喹唑啉-4-胺
重复在实施例1中描述的方法，使用甲氧基乙酸和N-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基]-5-[(3R)-吡咯烷-3-基氧基]喹唑啉-4-胺(如在实施例19的起始原料的制备中所述获得)，得到标题化合物，33％得率； NMR谱(DMSO-d6)2.3-2.5(bs，2H)，3.2(s，3H)，3.5-3.7(m，2H)，3.7-4.1(m，4H)，5.25(s，2H)，5.4-5.5(bs，1H)，7.2-7.25(d，2H)，7.3-7.35(m，1H)，7.35-7.4(d，1H)，7.4-7.5(dd，1H)，7.55-7.6(d，1H)，7.7-7.8(t，1H)，7.8-7.9(t，1H)，8.0(s，1H)，8.55(s，1H)，8.55-8.65(d，1H)，9.6-9.8(bs，1H)； 质谱MH+521。
实施例21
N-[3-氯代-4-(1，3-噻唑-4-基甲氧基)苯基]-5-({(2R)-1-[(二甲氨基)乙酰基]吡咯烷-2-基}甲氧基)喹唑啉-4-胺
将2-氯代-4-[(5-{[(2R)-1-(N，N-二甲基甘氨酰基)吡咯烷-2-基]甲氧基}喹唑啉-4-基)氨基]苯酚(70mg)、碳酸钾(138mg)和18-冠醚-6(10mg)在DMA(5ml)中的混合物搅拌并超声处理5分钟，加入4-(氯代甲基)噻唑盐酸盐(29mg)，于室温下搅拌该混合物16小时。真空浓缩该混合物，使残留物分配于DCM(15ml)和水(15ml)之间。经层析纯化DCM部分，使用2-5％10∶1甲醇/氨水溶液(0.880)的DCM溶液作为洗脱液。蒸发合适的部分，用乙醚研磨残留物，得到为白色固体的标题化合物(24mg，28％)； NMR谱(DMSO-d6)1.85-2.10(m，4H)，2.19(s，6H)，2.99(d，1H)，3.11(d，1H)，3.56(m，2H)，4.21(dd，1H)，4.41(dd，1H)，4.60(m，1H)，5.35(s，2H)，7.22(d，1H)，7.32(d，1H)，7.33(d，1H)，7.60(dd，1H)，7.72(dd，1H)，7.81(s，1H)，8.00(d，1H)，8.47(s，1H)，9.15(s，1H)，9.98(s，1H)； 质谱MH+554。
如下制备用作起始原料的2-氯代-4-[(5-{[(2R)-1-(N，N-二甲基甘氨酰基)吡咯烷-2-基]甲氧基}喹唑啉-4-基)氨基]苯酚：
使4-氨基-2-氯代苯酚(8.65g)溶于异丙醇(200ml)，加入4-氯代-5-氟代喹唑啉(如在实施例1的起始原料的制备中所述制备，10.00g)。将该混合物在回流下加热2小时，得到黄色固体沉淀。将该混合物冷却至室温；经过滤收集该固体，用冷异丙醇(100ml)洗涤。使该固体溶于沸腾的甲醇(550ml)和水(100ml)的混合物中。在剧烈搅拌下，用氨水溶液(0.880，20ml)碱化该溶液，引起淡粉红色固体沉淀。将该混合物真空浓缩至除去所用的甲醇的体积，得到所述产物，为在水溶液中的悬浮液。冷却该悬浮液；经过滤收集该固体，用乙酸乙酯研磨并干燥，得到2-氯代-4-[(5-氟代喹唑啉-4-基)氨基]苯酚，为淡粉红色固体(13.5g，85％)； NMR谱(DMSO-d6)6.97(d，1H)，7.38(dd，1H)，7.42(dd，1H)，7.59(d，1H)，7.73(d，1H)，7.81(ddd，1H)，8.51(s，1H)，9.03(d，1H)，10.07(bs，1H)； 质谱MH+290。
使氢化钠(60％分散于矿物油中，1.50g)悬浮于DMA(100ml)中，在氮气氛下滴加入D-脯氨醇(3.70ml)。于室温下搅拌该混合物30分钟，加入2-氯代-4-[(5-氟代喹唑啉-4-基)氨基]苯酚(4.34g)。在氮气氛下，将该混合物加热至110℃2小时，然后冷却至室温。加入饱和氯化铵溶液(15ml)，真空浓缩该混合物。残留物用饱和碳酸氢钠溶液(150ml)处理，搅拌该混合物并超声处理，得到颗粒状沉淀。过滤收集该固体，用乙酸乙酯研磨，并干燥，得到2-氯代-4-({5-[(2G)-吡咯烷-2-基甲氧基]喹唑啉-4-基}氨基)苯酚，为乳白色固体(4.72g，85％)；NMR谱(DMSO-d6)1.50(m，1H)，1.60-1.77(m，2H)，1.88(m，1H)，2.80-2.95(m，2H)，3.57(m，1H)，4.07(dd，1H)，4.32(dd，1H)，6.99(d，1H)，7.12(d，1H)，7.31(d，1H)，7.62(dd，1H)，7.70(dd，1H)，8.00(d，1H)，8.49(s，1H)，10.50(bs，1H)； 质谱MH+371。
将HATU(1.14g)加入到2-氯代-4-({5-[(2R)-吡咯烷-2-基甲氧基]喹唑啉-4-基}氨基)苯酚(1.11g)和N，N-二甲基甘氨酸(340mg)在DMF(70ml)中的混合物中。于室温下搅拌该混合物16小时，然后真空浓缩。用水处理残留物，过滤收集得到淡黄色固体，用水洗涤。用DCM(10ml)、甲醇(10ml)和氨水溶液(0.880，1ml)的混合物处理该固体，搅拌该混合物并超声处理10分钟。过滤收集生成的白色固体，得到2-氯代-4-[(5-{[(2R)-1-(N，N-二甲基甘氨酰基)吡咯烷-2-基]甲氧基}喹唑啉-4-基)氨基]苯酚，为白色固体(600mg，44％)； NMR谱(DMSO-d6)1.90-2.15(m，4H)，3.47(m，2H)，3.88(s，2H)，4.25(dd，1H)，4.47(dd，1H)，4.60(m，1H)，7.00(d，1H)，7.24(d，1H)，7.34(d，1H)，7.44(dd，1H)，7.72(dd，1H)，7.90(d，1H)，8.47(s，1H)，9.88(s，1H)，10.04(s，1H)； 质谱MH+457。
实施例22
2-((2R)-2-{[(4-{[3-氯代-4-(1，3-噻唑-4-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}吡咯烷-1-基)-2-氧代乙醇
重复在实施例21中描述的方法，使用2-氯代-4-[(5-{[(2R)-1-甘氨酰基(glycoloyl)吡咯烷-2-基]甲氧基}喹唑啉-4-基)氨基]苯酚和4-(氯代甲基)噻唑盐酸盐，50％得率； NMR谱(DMSO-d6)1.90-2.10(m，4H)，3.40(m，2H)，4.05(m，2H)，4.21(dd，1H)，4.47(dd，1H)，4.53(t，1H)，4.60(m，1H)，5.35(s，2H)，7.27(d，1H)，7.34(d，1H)，7.35(d，1H)，7.60(dd，1H)，7.72(dd，1H)，7.81(s，1H)，8.02(d，1H)，8.49(s，1H)，9.16(s，1H)，9.98(s，1H)； 质谱MH+527。
如在实施例21(起始原料的制备)中所述，使用羟基乙酸和2-氯代-4-({5-[(2R)-吡咯烷-2-基甲氧基]喹唑啉-4-基}氨基)苯酚，制备用作起始原料的2-氯代-4-[(5-{[(2R)-1-甘氨酰基吡咯烷-2-基]甲氧基}喹唑啉-4-基)氨基]苯酚，62％得率； NMR谱(DMSO-d6)1.85-2.10(m，4H)，3.10-3.30(m，2H)，4.05(q，2H)，4.30(dd，1H)，4.48(dd，1H)，4.62(m，1H)，7.05(d，1H)，7.38(d，1H)，7.40(dd，1H)，7.52(d，1H)，7.71(d，1H)，7.99(dd，1H)，8.79(s，1H)，10.40(s，1H)，11.03(s，1H)； 质谱MH+429。
实施例23
N-{3-氯代-4-[(5-甲基异唑-3-基)甲氧基]苯基}-5-({(2R)-1-[(二甲氨基)乙酰基]吡咯烷-2-基}甲氧基)喹唑啉-4-胺
重复在实施例21中描述的方法，使用2-氯代-4-[(5-{[(2R)-1-(N，N-二甲基甘氨酰基)吡咯烷-2-基]甲氧基}喹唑啉-4-基)氨基]苯酚和3-(氯代甲基)-5-甲基异唑，38％得率； NMR谱(DMSO-d6)1.85-2.10(m，4H)，2.20(s，6H)，2.41(s，3H)，3.00(d，1H)，3.11(d，1H)，3.58(m，2H)，4.16(dd，1H)，4.46(dd，1H)，4.60(m，1H)，5.23(s，2H)，6.30(s，1H)，7.20(d，1H)，7.27(d，1H)，7.34(d，1H)，7.60(dd，1H)，7.70(dd，1H)，8.00(d，1H)，8.47(s，1H)，9.90(s，1H)； 质谱MH+552。
实施例24
2-[(2R)-2-({[4-({3-氯代-4-[(5-甲基异唑-3-基)甲氧基]苯基}氨基)喹唑啉-5-基]氧基}甲基)吡咯烷-1-基]-2-氧代乙醇
重复在实施例21中描述的方法，使用2-氯代-4-[(5-{[(2R)-1-甘氨酰基吡咯烷-2-基]甲氧基}喹唑啉-4-基)氨基]苯酚(如在实施例22的起始原料的制备中所述获得)和3-(氯代甲基)-5-甲基异唑，28％得率； NMR谱(DMSO-d6)1.90-2.10(m，4H)，2.45(s，3H)，3.41(m，2H)，4.04(m，2H)，4.21(dd，1H)，4.47(dd，1H)，4.53(t，1H)，4.60(m，1H)，5.28(s，2H)，6.37(s，1H)，7.26(d，1H)，7.30(d，1H)，7.35(d，1H)，7.60(dd，1H)，7.72(dd，1H)，8.48(s，1H)，10.00(s，1H)； 质谱MH+525。
实施例25
N-[3-氯代-4-(1，3-噻唑-5-基甲氧基)苯基]-5-({(2R)-1-[(二甲氨基)乙酰基]吡咯烷-2-基}甲氧基)喹唑啉-4-胺
于0℃，将甲磺酰氯(20μl)加入到1，3-噻唑-5-基甲醇(26mg)和N，N-二异丙基乙胺(44μl)的DCM(5ml)溶液中。将该混合物加热至40℃6小时，然后真空浓缩。使残留物溶于DMA(5ml)，并加入到2-氯代-4-[(5-{[(2R)-1-(N，N-二甲基甘氨酰基)吡咯烷-2-基]甲氧基}喹唑啉-4-基)氨基]苯酚(如在实施例21的起始原料的制备中所述制备，68mg)、碳酸钾(104mg)和18-冠醚-6(10mg)在DMA(5ml)中的悬浮液中。于室温下搅拌该混合物16小时，然后真空浓缩。使残留物分配于DCM(15ml)和水(15ml)之间。将DCM部分填充到硅胶柱中，将其经层析纯化，使用在DCM中的2-5％10∶1甲醇/氨水溶液(0.880)作为洗脱液。浓缩合适的部分，用乙醚研磨残留物，得到标题化合物，为淡黄色固体(23mg，28％)； NMR谱(DMSO-d6)1.90-2.10(m，4H)，2.22(s，6H)，3.02(d，1H)，3.18(d，1H)，3.61(m，2H)，4.26(dd，1H)，4.47(dd，1H)，4.63(m，1H)，5.58(s，2H)，7.28(d，1H)，7.39(d，1H)，7.40(d，1H)，7.68(dd，1H)，7.78(dd，1H)，8.06(d，1H)，8.09(s，1H)，8.52(s，1H)，9.19(s，1H)，10.04(s，1H)； 质谱MH+554。
实施例26
2-((2R)-2-{[(4-{[3-氯代-4-(1，3-噻唑-5-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}吡咯烷-1-基)-2-氧代乙醇
重复实施例25中所述的方法，使用2-氯代-4-[(5-{[(2R)-1-甘氨酰基吡咯烷-2-基]甲氧基}喹唑啉-4-基)氨基]苯酚(如在实施例22的起始原料的制备中所述制备)和1，3-噻唑-5-基甲醇，36％得率； NMR谱(DMSO-d6)1.90-2.10(m，4H)，3.40(m，2H)，4.05(m，2H)，4.21(dd，1H)，4.47(dd，1H)，4.53(t，1H)，4.60(m，1H)，5.51(s，2H)，7.26(d，1H)，7.33(d，1H)，7.34(d，1H)，7.61(dd，1H)，7.73(dd，1H)，8.02(d，1H)，8.03(s，1H)，8.49(s，1H)，9.14(s，1H)，10.00(s，1H)； 质谱MH+526。
实施例27
N-[3-氯代-4-(吡嗪-2-基甲氧基)苯基]-5-({(R)-1-[(二甲氨基)乙酰基]吡咯烷-2-基}甲氧基)喹唑啉-4-胺
重复实施例25中所述的方法，使用吡嗪-2-基甲醇和2-氯代-4-[(5-{[(2R)-1-(N，N-二甲基甘氨酰基)吡咯烷-2-基]甲氧基}喹唑啉-4-基)氨基]苯酚(如在实施例21的起始原料的制备中所述制备)，44％得率；NMR谱(DMSO-d6)1.85-2.10(m，4H)，2.19(s，6H)，3.00(d，1H)，3.12(d，1H)，3.56(m，2H)，4.20(dd，1H)，4.41(dd，1H)，4.59(m，1H)，5.40(s，2H)，7.23(d，1H)，7.31(d，1H)，7.34(d，1H)，7.62(dd，1H)，7.72(dd，1H)，8.03(d，1H)，8.48(s，1H)，8.67(d，1H)，8.70(d，1H)，8.87(s，1H)，10.00(s，1H)； 质谱MH+549。
实施例28
2-((2R)-2-{[(4-{[3-氯代-4-(吡嗪-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}吡咯烷-1-基)-2-氧代乙醇
重复实施例25中所述的方法，使用吡嗪-2-基甲醇和2-氯代-4-[(5-{[(2R)-1-甘氨酰基吡咯烷-2-基]甲氧基}喹唑啉-4-基)氨基]苯酚(如在实施例22的起始原料的制备中所述制备)，36％得率； NMR谱(DMSO-d6)1.85-2.10(m，4H)，3.41(m，2H)，4.05(m，2H)，4.21(dd，1H)，4.46(dd，1H)，4.53(t，1H)，4.61(m，1H)，5.40(s，2H)，7.27(d，1H)，7.32(d，1H)，7.36(d，1H)，7.62(dd，1H)，7.73(dd，1H)，8.07(d，1H)，8.49(s，1H)，8.67(d，1H)，8.70(d，1H)，8.88(s，1H)，10.00(s，1H)； 质谱MH+522。
实施例29
2-{(3S)-3-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]哌啶-1-基}-2-氧代乙醇
重复在实施例1中描述的方法，使用羟基乙酸和N-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-5-[(3S)-哌啶-3-基氧基]喹唑啉-4-胺，36％得率；NMR谱(CDCl3)1.76-1.97(m，2H)，2.04-2.23(m，4H)，3.19-3.30(m，1H)，3.42-3.67(m，1H)，3.71-3.88(m，1H)，3.90-4.14(m，2H)，4.68(s，1H)，5.21(s，2H)，6.79-7.00(m，2H)，7.13-7.21(m，2H)，7.40(d，1H)，7.52-7.62(m，2H)，7.64-7.73(m，1H)，7.75(s，1H)，，8.46-8.55(m，2H)，9.50(s，1H)； 质谱MH+520。
如下制备用作起始原料的N-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-5-[(3S)-哌啶-3-基氧基]喹唑啉-4-胺：
将(S)-3-羟基哌啶盐酸盐(15g)、二异丙基乙胺(20.9ml)和4-二甲氨基吡啶(1.33g)在DCM(150ml)中搅拌并冷却至0℃。缓慢加入二碳酸二叔丁基酯(26.2g)的DCM(50ml)溶液，于0℃搅拌反应混合物2小时。使反应混合物温热至室温并搅拌64小时，然后用1N柠檬酸(2×200ml)和水(2×200ml)洗涤。干燥(MgSO4)并浓缩有机层，得到(3S)-3-羟基哌啶-1-羧酸叔丁基酯，为油状物(21.48g，98％)； NMR 谱(DMSO-d6，于373K)1.20-1.33(m，2H)，1.38(s，9H)，1.54-1.67(m，1H)，1.72-1.85(m，1H)，2.53-2.68(m，1H)，2.69-2.83(m，1H)，3.30-3.42(m，1H)，3.53-3.64(m，1H)，3.68-3.79(m，1H)，4.79(d，1H)。
将氢化钠(60％分散于矿物油中，623mg)分批加入到(3S)-3-羟基哌啶-1-羧酸叔丁基酯(3.06g)在DMA(50ml)中的搅拌溶液中。加入完成后，将该反应化合物搅拌小时。顺序加入15-冠醚-5(50mg)和2-氯代-4-[(5-氟代喹唑啉-4-基)氨基]苯酚(如在实施例21的起始原料的制备中所述获得)，将该混合物加热至95℃2小时。加入饱和氯化铵溶液(10ml)，真空除去DMA。将水(150ml)加入到残留物中并剧烈搅拌。过滤并干燥得到的固体。然后将其在热乙醚中(100ml)搅拌10分钟，过滤冷却的混合物，得到(3S)-3-({4-[(3-氯代-4-羟基苯基)氨基]喹唑啉-5-基}氧基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯，为黄色固体(2.4g，82％)；NMR谱(DMSO-d6)1.12(s，9H)，1.57-1.84(m，2H)，2.00-2.18(m，2H)，3.08-3.24(m，1H)，3.43-3.57(m，1H)，3.64-3.76(m，1H)，3.86-4.03(m，1H)，4.87-5.00(m，1H)，6.95-7.04(m，1H)，7.18-7.41(m，3H)，7.68-7.85(m，2H)，8.49(s，1H)，9.80(s，2H)； 质谱MH+471。
将(3S)-3-({4-[(3-氯代-4-羟基苯基)氨基]喹唑啉-5-基}氧基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯(1g)、吡啶甲基氯盐酸盐(384mg)和碳酸钾(737mg)在DMF中搅拌，向其中加入18-冠醚-6(0.1g)。于室温下搅拌反应物2天。真空除去DMF，使残留物分配于水和乙酸乙酯之间。所得乙酸乙酯层用水(3×100ml)和盐水(3×50ml)洗涤。干燥(MgSO4)并浓缩之，得到(3S)-3-[(4-{[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]哌啶-1-羧酸叔丁基酯，为泡沫物(1.1g，92％)； NMR谱(CDCl3)1.21(s，9H)，1.54-1.71(m，1H)，1.75-1.89(m，1H)，1.91-2.05(m，1H)，2.07-2.21(m，1H)，3.17-3.93(m，4H)，4.56-4.69(m，1H)，5.23(s，2H)，6.83-6.99(m，2H)，7.11-7.20(m，1H)，7.29-7.43(m，2H)，7.52-7.63(m，2H)，7.64-7.72(m，1H)，7.83-7.90(m，1H)，8.47-8.57(m，2H)，9.71(s，1H)； 质谱MH+562。
将(3S)-3-[(4-{[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]哌啶-1-羧酸叔丁基酯(1.1g)在TFA(15ml)中搅拌3小时。浓缩反应混合物，加入饱和碳酸钾溶液，直至该混合物呈碱性。用水(20ml)稀释并搅拌过夜。过滤沉淀物，用水(100ml)洗涤。干燥得到N-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-5-[(3S)-哌啶-3-基氧基]喹唑啉-4-胺，为固体(0.89g，99％)； NMR谱(DMSO-d6)1.37-1.51(m，1H)，1.52-1.81(m，2H)，1.90-2.07(m，1H)，2.53-2.76(m，2H)，2.83-3.01(m，2H)，3.07-3.18(m，1H)，4.88-4.98(m，1H)，5.27(s，2H)，7.14-7.25(m，2H)，7.26-7.40(m，3H)，7.53-7.62(m，1H)，7.65-7.74(m，1H)，7.75-7.82(m，1H)，7.83-7.93(m，1H)，8.50(s，1H)，8.58(d，1H)，10.74(s，1H)； 质 谱MH+462。
实施例30
2-{(3R)-3-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]哌啶-1-基}-2-氧代乙醇
重复在实施例1中描述的方法，使用羟基乙酸和N-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-5-[(3R)-哌啶-3-基氧基]喹唑啉-4-胺(32mg，29％)；NMR谱(CDCl3)1.74-1.93(m，2H)，2.01-2.17(m，4H)，3.19-3.30(m，1H)，3.47-3.67(m，1H)，3.70-3.85(m，1H)，3.90-4.10(m，2H)，4.60-4.70(m，1H)，5.22(s，2H)，6.85-6.97(m，2H)，7.11-7.18(m，1H)，7.22-7.35(m，1H)，7.38-7.47(m，1H)，7.52-7.62(m，2H)，7.63-7.72(m，1H)，7.76(s，1H)，8.48-8.58(m，2H)，9.41-9.52(m，1H)； 质谱MH+520。
如在实施例29(起始原料的制备)中所述，使用(3R)-3-[(4-{[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]哌啶-1-羧酸叔丁基酯，制备用作起始原料的N-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-5-[(3R)-哌啶-3-基氧基]喹唑啉-4-胺，100％得率； NMR谱(DMSO-d6)1.37-1.51(m，1H)，1.52-1.81(m，2H)，1.90-2.07(m，1H)，2.53-2.76(m，2H)，2.83-3.01(m，2H)，3.07-3.18(m，1H)，4.88-4.98(m，1H)，5.27(s，2H)，7.14-7.25(m，2H)，7.26-7.40(m，3H)，7.53-7.62(m，1H)，7.65-7.74(m，1H)，7.75-7.82(m，1H)，7.83-7.93(m，1H)，8.50(s，1H)，8.58(d，1H)，10.74(s，1H)； 质谱MH+462。
如在实施例29(起始原料的制备)中所述，使用(3R)-3-({4-[(3-氯代-4-羟基苯基)氨基]喹唑啉-5-基}氧基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯，制备用作起始原料的(3R)-3-[(4-{[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]哌啶-1-羧酸叔丁基酯，92％得率； NMR谱(CDCl3)1.21(s，9H)，1.54-1.71(m，1H)，1.75-1.89(m，1H)，1.91-2.05(m，1H)，2.07-2.21(m，1H)，3.17-3.93(m，4H)，4.56-4.69(m，1H)，5.23(s，2H)，6.83-6.99(m，2H)，7.11-7.20(m，1H)，7.29-7.43(m，2H)，7.52-7.63(m，2H)，7.64-7.72(m，1H)，7.83-7.90(m，1H)，8.47-8.57(m，2H)，9.71(s，1H)； 质谱MH+562。
如在实施例29(起始原料的制备)中所述，使用(3R)-3-羟基哌啶-1-羧酸叔丁基酯和2-氯代-4-[(5-氟代喹唑啉-4-基)氨基]苯酚(如在实施例21的起始原料的制备中所述获得)，制备用作起始原料的(3R)-3-({4-[(3-氯代-4-羟基苯基)氨基]喹唑啉-5-基}氧基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯，72％得率； NMR谱(DMSO-d6，于373K)1.12(s，9H)，1.57-1.84(m，2H)，2.00-2.18(m，2H)，3.08-3.24(m，1H)，3.43-3.57(m，1H)，3.64-3.76(m，1H)，3.86-4.03(m，1H)，4.87-5.00(m，1H)，6.95-7.04(m，1H)，7.18-7.41(m，3H)，7.68-7.85(m，2H)，8.49(s，1H)，9.80(s，2H)； 质谱MH+471。
如在实施例29(起始原料的制备)中所述，使用(R)-3-羟基哌啶盐酸盐，制备用作起始原料的(3R)-3-羟基哌啶-1-羧酸叔丁基酯； NMR 谱(DMSO-d6)1.20-1.33(m，2H)，1.38(s，9H)，1.54-1.67(m，1H)，1.72-1.85(m，1H)，2.53-2.68(m，1H)，2.69-2.83(m，1H)，3.30-3.42(m，1H)，3.53-3.64(m，1H)，3.68-3.79(m，1H)，4.79(d，1H)。
实施例31
N-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-5-({(3S)-1-[二甲氨基)乙酰基]哌啶-3-基}氧基)喹唑啉-4-胺
重复在实施例1中描述的方法，使用N，N-二甲基甘氨酸和N-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-5-[(3S)-哌啶-3-基氧基]喹唑啉-4-胺(如在实施例29(起始原料的制备)中所述制备)，17％得率； NMR谱(CDCl3)1.82-2.00(m，2H)，2.17(s，6H)，2.22-2.45(m，1H)，2.72-2.85(m，1H)，2.94-3.14(m，2H)，3.26-3.47(m，2H)，3.69-4.20(m，1H)，4.28-4.47(m，1H)，4.49-4.65(m，1H)，5.22(s，2H)，6.94(d，1H)，7.13-7.26(m，3H)，7.34-7.44(m，2H)，7.52-7.63(m，2H)，7.64-7.74(m，1H)，7.79-7.91(m，1H)，8.48-8.60(m，2H)； 质谱MH+547。
实施例32
N-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-5-({(3R)-1-[二甲氨基)乙酰基]哌啶-3-基}氧基)喹唑啉-4-胺
重复在实施例1中描述的方法，使用N，N-二甲基甘氨酸和N-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-5-[(3R)-哌啶-3-基氧基]喹唑啉-4-胺(如在实施例30的起始原料的制备中所述制备)，36％得率； NMR谱(CDCl3)1.81-2.00(m，2H)，2.15(s，6H)，2.21-2.42(m，1H)，2.70-2.84(m，1H)，2.94-3.25(m，2H)，3.28-3.41(m，2H)，3.68-4.18(m，1H)，4.28-4.46(m，1H)，4.48-4.64(m，1H)，5.22(s，2H)，6.93(d，1H)，7.10-7.25(m，2H)，7.30-7.41(m，2H)，7.52-7.63(m，2H)，7.64-7.72(m，1H)，7.79-7.90(m，1H)，8.48-8.57(m，2H)，9.58-9.77(m，1H)； 质谱MH+547。
实施例33
(2R)-1-((2R)-2-{[(4-{[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}吡咯烷-1-基)-1-氧代丙-2-醇
重复在实施例1中描述的方法，使用D-乳酸和N-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-5-[(2R)-吡咯烷-2-基甲氧基]喹唑啉-4-胺(如在实施例1的起始原料的制备中所述制备)，得到标题化合物，50％得率；NMR谱(DMSO-d6)1.14(d，3H)，1.98(m，3H)，3.44(m，1H)，3.70(m1H)，4.26(m，2H)，4.42(m，1H)，4.60(bs，1H)，4.78(d，1H)，5.30(s，2H)，7.24(d，1H)，7.27(d，1H)，7.35(m，2H)，7.58(m，2H)，7.72(t，1H)，7.88(dt，1H)，8.01(d，1H)，8.47(s，1H)，8.59(d，1H)，9.94(bs，1H)； 质谱MH+534.5。
实施例34
2-((3R)-3-{[(4-{[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}-4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙醇
重复在实施例1中描述的方法，使用羟基乙酸和N-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-5-{[(2R)-1-甲基哌嗪-2-基]甲氧基}喹唑啉-4-胺盐酸盐，得到标题化合物，28％得率； 质谱MH+549.2.
如下制备用作起始原料的N-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-5-{[(2R)-1-甲基哌嗪-2-基]甲氧基}喹唑啉-4-胺盐酸盐：
将三甲基甲硅烷基重氮甲烷(2M在己烷中，14ml)滴加到(2R)-1-(叔丁氧基羰基)哌嗪-2-羧酸(5g)的甲醇(100ml)和DCM(115ml)溶液中，于室温下搅拌该溶液16小时。真空浓缩溶剂，残留物经层析纯化，用乙酸乙酯，然后用5％甲醇/7N氨的乙酸乙酯溶液洗脱，得到(2R)-哌嗪-1，2-二羧酸1-叔丁基酯2-甲基酯，为油状物(2.55g，48％)；NMR谱(DMSO-d6)1.40(s，9H)，2.10(bs，1H)，2.52(m，1H)，2.72(dd，1H)，2.82(d，1H)，2.97(m，1H)，3.29(d，1H)，3.61(d，1H)，3.67(s，3H)，4.43(m，1H)； 质谱MH+245。
于-40℃，将氢化锂铝(1M在THF中，26ml)加入到(2R)-哌嗪-1，2-二羧酸1-叔丁基酯2-甲基酯(2.55g)的THF(70ml)溶液中，然后使反应物温热至室温。将该溶液搅拌1小时，然后冷却至0℃，通过顺序加入水(1ml)、氢氧化钠(2N，1ml)和水(2ml)猝灭。过滤得到的浆状物，真空浓缩，得到(2R)-2-(羟基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(2.37g，＞100％)； NMR谱(DMSO-d6，373K)1.40(s，9H)，2.58(m，1H)，2.82(m，3H)，2.92(bs，1H)，2.98(d，1H)，3.43(m，1H)，3.65(m，2H)，3.80(m，1H)；质谱MH+217。
于0℃，将氢化锂铝(1M在THF中，17.6ml)加入到(2R)-2-(羟基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(1.27g)的THF(40ml)溶液中，然后使反应物温热至室温。将该溶液搅拌3小时，然后回流加热1小时，冷却至0℃，通过顺序加入水(0.2ml)、氢氧化钠(2N，0.2ml)和然后用水(0.4ml)猝灭。过滤得到的浆状物，真空浓缩，得到[(2R)-1-甲基哌嗪-2-基]甲醇(0.44g)； 质谱MH+131。
将氢化钠(60％分散于矿物油中，0.27g)加入到[(2R)-1-甲基哌嗪-2-基]甲醇(0.44g)和N-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-5-氟代喹唑啉-4-胺(0.43g，如在实施例1的起始原料的制备中所述获得)的DMA(20ml)溶液中，于90℃将该反应物加热16小时。冷却所述反应物，用水猝灭，并真空浓缩。残留物经反相层析纯化，使用在含有0.2％TFA改性剂的水中的10-40％乙腈作为洗脱液，用氯化氢的乙醚液酸化后得到N-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-5-{[(2R)-1-甲基哌嗪-2-基]甲氧基}喹唑啉-4-胺盐酸盐，为白色固体(82mg，15％)； NMR谱(DMSO-d6)2.40(s，3H)，2.69(dt，1H)，2.82(dt，1H)，2.83(m，1H)，2.98(m，1H)，3.15(t，1H)，3.27(m，1H)，3.37(m，1H)，4.52(m，2H)，5.31(s，2H)，7.32(m，3H)，7.47(d，1H)，7.58(d，1H)，7.67(dd，1H)，7.85(dt，1H)，7.87(d，1H)，7.92(t，1H)，8.57(d，1H)，8.72(s，1H)； 质谱MH+491.4。
实施例35
2-((3S)-3-{[(4-{[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}-4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙醇
重复在实施例1中描述的方法，使用羟基乙酸和N-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-5-{[(2S)-1-甲基哌嗪-2-基]甲氧基}喹唑啉-4-胺，得到标题化合物，34％得率； 质谱MH+549.3。
如下制备用作起始原料的N-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-5-{[(2SR)-1-甲基哌嗪-2-基]甲氧基}喹唑啉-4-胺：
于0℃，将氢化锂铝(1M在THF中，19.5ml)加入到(2S)-1-(叔丁氧基羰基)哌嗪-2-羧酸(1.5g)在THF(20ml)的溶液中，然后将反应物温热至室温，于60℃加热16小时。将反应物冷却至0℃，通过顺序加入水(0.75ml)、氢氧化钠(2N，0.75ml)和水(1.5ml)猝灭。过滤得到的浆状物，真空浓缩，残留物经层析纯化，使用DCM-20％7N氨的甲醇的DCM溶液洗脱，得到[(2S)-1-甲基哌嗪-2-基]甲醇，为白色固体(454mg，53％)； NMR谱(DMSO-d6)1.83(m，1H)，1.98(dt，1H)，2.14(s，3H)，2.31(dd，1H)，2.56(m，2H)，2.68(m，1H)，2.84(dd，1H)，3.23(dd，1H)，3.52(dd，1H)。
如在实施例34(起始原料的制备)中所述，使用[(2S)-1-甲基哌嗪-2-基]甲醇和N-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-5-氟代喹唑啉-4-胺(如在实施例1的起始原料的制备中所述获得)，制备N-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-5-{[(2SR)-1-甲基哌嗪-2-基]甲氧基}喹唑啉-4-胺，17％得率； NMR谱(DMSO-d6)2.23(dt，1H)，2.30(s，3H)，2.32(m，1H)，2.60(dt，1H)，2.76(m，3H)，2.87(dd，1H)，4.24(d，1H)，4.44(dd，1H)，5.25(s，2H)，7.09(dd，1H)，7.26(d，1H)，7.34(m，2H)，7.57(d，1H)，7.71(t，1H)，7.88(m，2H)，7.98(d，1H)，8.51(s，1H)，8.58(m，1H)，10.42(bs，1H)； 质谱MH+491。
实施例36
2-((2R)-2-{[(4-{[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}-4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙醇
重复在实施例1中描述的方法，使用羟基乙酸和N-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-5-{[(2R)-4-甲基哌嗪-2-基]甲氧基}喹唑啉-4-胺，31％得率； 质谱M+548.9。
如下制备用作起始原料的N-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-5-{[(2R)-4-甲基哌嗪-2-基]甲氧基}喹唑啉-4-胺：
如在实施例35(起始原料的制备)中所述，使用(2R)-4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-2-羧酸作为起始原料，制备[(2R)-4-甲基哌嗪-2-基]甲醇，61％得率； NMR谱(DMSO-d6，373K)1.63(t，1H)，1.88(dt，1H)，2.13(s，3H)，2.52(m，1H)，2.60(m，1H)，2.67(m，2H)，2.81(dt，1H)，3.30(d，2H)。
如在实施例34(起始原料的制备)中所述，使用[(2R)-4-甲基哌嗪-2-基]甲醇和N-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-5-氟代喹唑啉-4-胺(如在实施例1的起始原料的制备中所述获得)，制备N-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-5-{[(2R)-4-甲基哌嗪-2-基]甲氧基}喹唑啉-4-胺，51％得率； NMR谱(DMSO-d6)1.88(m，2H)，2.14(s，3H)，2.62(d，1H)，2.73(d，1H)，2.81(m，1H)，2.98(d，1H)，3.20(m，1H)，4.21(m，1H)，4.31(m，1H)，5.29(s，2H)，7.10(d，1H)，7.27(d，1H)，7.35(d，1H)，7.37(m，1H)，7.58(d，1H)，7.72(t，1H)，7.90(dt，1H)，7.92(dd，1H)，8.09(d，1H)，8.52(s，1H)，8.60(d，1H)，10.58(s，1H)； 质谱MH+491。
实施例37
2-((2S)-2-{[(4-{[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}-4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙醇
重复在实施例1中描述的方法，使用羟基乙酸和N-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-5-{[(2S)-4-甲基哌嗪-2-基]甲氧基}喹唑啉-4-胺，44％得率； 质谱M+548.9。
如下制备用作起始原料的N-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-5-{[(S)-4-甲基哌嗪-2-基]甲氧基}喹唑啉-4-胺：
如在实施例36中对于R-对映体起始原料的制备中所述，使用(2S)-4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-2-羧酸作为起始原料，制备[(2S)-4-甲基哌嗪-2-基]甲醇，52％得率。
如在实施例36中对于R-对映体起始原料的制备中所述，使用[(2S)-4-甲基哌嗪-2-基]甲醇作为起始原料，制备N-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-5-{[(2S)-4-甲基哌嗪-2-基]甲氧基}喹唑啉-4-胺，43％得率。
实施例38
2-((2R)-2-{(1S)-1-[(4-{[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]乙基}吡咯烷-1-基)-2-氧代乙醇
重复在实施例21中描述的方法，使用2-(氯代甲基)吡啶和2-氯代-4-[(5-{(1S)-1-[(2R)-1-甘氨酰基吡咯烷-2-基]乙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]苯酚，得到标题化合物，17％得率； NMR谱(DMSO-d6)1.35(d，3H)，1.95(m，4H)，3.44(t，2H)，4.01(dq，2H)，4.55(m，2H)，5.15(m，1H)，5.30(s，2H)，7.24(d，1H)，7.32(d，1H)，7.35(m，1H)，7.43(d，1H)，7.57(d，1H)，7.62(dd，1H)，7.73(dd，1H)，7.87(dt，1H)，8.17(d，1H)，8.48(s，1H)，8.58(m，1H)，10.10(s，1H)； 质谱MH+534。
如下制备用作起始原料的2-氯代-4-[(5-{(1S)-1-[(2R)-1-甘氨酰基吡咯烷-2-基]乙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]苯酚：
于-5℃，剧烈搅拌1-(叔丁氧基羰基)-D-脯氨酸(10.24g)的DCM(240ml)和三乙胺(6.94ml)溶液。滴加入氯代甲酸异丁基酯(6.6g)并维持温度低于-7℃。将该溶液搅拌30分钟。加入N，O-二甲基羟基胺盐酸盐(4.8g)，然后滴加入三乙胺(6.9ml)。将该溶液搅拌1小时，使温热至0℃。搅拌该溶液另外3小时，此时温度达到室温。用饱和碳酸氢钠溶液、水、盐水洗涤该溶液，干燥(MgSO4)并蒸发，得到1-(叔丁氧基羰基)-N-甲氧基-N-甲基-D-脯氨酰胺(prolinamide)(9.4g，76％)；NMR谱(CDCl3)1.40和1.43(各s，共为9H)，2.00(m，4H)，3.20(s，3H)，3.50(m，2H)，3.70和3.79(各s，共为3H)，4.64(ddd，1H)。
于-9℃、氮气下，通过滴加入溴化甲基镁(3.0M在乙醚中)(13ml)处理1-(叔丁氧基羰基)-N-甲氧基-N-甲基-D-脯氨酰胺(6.67g)的THF(70ml)溶液，同时保持温度低于-8℃。移去冰浴，继续搅拌过夜。先后加入乙酸乙酯(60ml)和2N HCl，用乙酸乙酯(2x)提取该溶液。合并的有机提取物用饱和碳酸氢钠溶液、水、盐水洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发，得到(2R)-2-乙酰基吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(4.82g，87％)； NMR 谱(CDCl3)1.42(s，9H)，1.85(m，4H)，2.12(s，3H)，3.51(m，2H)，4.26(m，1H)。
于0℃，用氢化锂铝(1.0M在THF中)(5.79ml)处理(2R)-2-乙酰基吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(4.14g)的THF(90ml)溶液并搅拌50分钟。加入水(0.22ml)，接着加入15％NaOH(0.22ml)，然后加入水(0.66ml)，过滤该混合物并蒸发，得到(2R)-2-(1-羟基乙基)吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(3.72g，89％)； NMR谱(DMSO-d6)0.95和1.01(各d，共为6H)，1.42(s，18H)，1.80(m，8H)，3.19(m，2H)，3.39(m，2H)，3.58(m，2H)，3.75(m，2H)，3.88(m，2H)，4.11(d，1H)，4.20(d，1H)。
用HCl(1.0M在乙醚中)(35ml)处理(2R)-2-(1-羟基乙基)吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(2.05g)的乙醚(15ml)溶液并搅拌过夜。用氢氧化铵将该溶液调节至pH10，用DCM(8x)提取，提取物经层析纯化，使用DCM-10％甲醇/NH4OH作为洗脱液，得到1-[(2R)-吡咯烷-2-基]乙醇，为非对映异构体的1∶1混合物(0.86g，78％)； NMR谱(DMSO-d6)1.07(d，J＝2.0Hz，3H)，1.09(d，J＝2.3Hz，3H)，1.36(m，1H)，1.69(m，7H)，2.76(m，1H)，2.88(m，8H)，3.06(m，1H)，3.29(m，1H)，3.75(m，1H)。
用1-[(2R)-吡咯烷-2-基]乙醇(1.98g)和氢化钠(60％在油中)(0.69g)处理2-氯代-4-[(5-氟代喹唑啉-4-基)氨基]苯酚(如在实施例21的起始原料的制备中所述获得，2.0g)的DMA(30g)溶液，于140℃分几批以微波加热15分钟。蒸发该混合物，经层析纯化，使用DCM-10％甲醇.NH4OH作为洗脱液，得到2-氯代-4-[(5-{(1S)-1-[(2R)-吡咯烷-2-基]乙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]苯酚(0.171g，6％)； NMR谱(DMSO-d6)1.38(d，3H)，1.50(m，1H)，1.60(m，2H)，1.82(m，1H)，2.78(m，2H)，3.28(m，2H)，4.70(m，1H)，6.95(d，1H)，7.13(d，1H)，7.29(m，2H)，7.60(dd，1H)，7.67(t，1H)，7.95(d，1H)，8.44(s，1H)，10.66(s，1H)；和2-氯代-4-[(5-{(1R)-1-[(2R)-吡咯烷-2-基]乙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]苯酚(0.094g，4％)； NMR谱(DMSO-d6)1.35(d，3H)，1.53(m，1H)，1.68(m，2H)，1.90(m，1H)，2.80(m，1H)，2.85(m，1H)，3.30(m，2H)，3.50(m，1H)，4.75(m，1H)，7.00(d，1H)，7.20(d，1H)，7.28(d，1H)，7.50(d，1H)，7.69(t，1H)，7.98(s，1H)，8.47(s，1H)，10.35(s，1H)。
如在实施例21(起始原料的制备)中所述，使用2-氯代-4-[(5-{(1S)-1-[(2R)-吡咯烷-2-基]乙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]苯酚和羟基乙酸，制备2-氯代-4-[(5-{(1S)-1-[(2R)-1-甘氨酰基吡咯烷-2-基]乙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]苯酚，63％得率。
实施例39
2-((2R)-2-{(1R)-1-[(4-{[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]乙基}吡咯烷-1-基)-2-氧代乙醇
重复在实施例21中描述的方法，使用2-(氯代甲基)吡啶和2-氯代-4-[(5-{(1R)-1-[(2R)-1-甘氨酰基吡咯烷-2-基]乙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]苯酚，得到标题化合物，31％得率； NMR谱(DMSO-d6)1.40(d，3H)，1.80(m，2H)，2.00(m，1H)，2.10(m，1H)，3.12(m，1H)，3.42(m，1H)，3.85(dd，1H)，4.03(dd，1H)，4.33(m，1H)，4.51(m，1H)，5.25(dd，1H)，5.30(s，2H)，7.08(d，1H)，7.26(d，1H)，7.32(d，1H)，7.35(m，1H)，7.51(dd，1H)，7.58(d，1H)，7.69(t，1H)，7.87(dt，1H)，8.07(dd，1H)，8.48(s，1H)，8.58(d，1H)，10.01(s，1H)； 质谱MH+534。
如在实施例38(起始原料的制备)中所述，使用2-氯代-4-[(5-{(1R)-1-[(2R)-吡咯烷-2-基]乙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]苯酚(如在实施例38(起始原料的制备)中所述制备)和羟基乙酸，制备用作起始原料的2-氯代-4-[(5-{(1R)-1-[(2R)-1-甘氨酰基吡咯烷-2-基]乙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]苯酚，61％得率。
实施例40
2-[(2S)-2-({[4-({3-氯代-4-[(6-甲基吡啶-2-基)甲氧基]苯基}氨基)喹唑啉-5-基]氧基}甲基)吡咯烷-1-基]-2-氧代乙醇
重复实施例25中所述的方法，使用(6-甲基吡啶-2-基)甲醇和2-氯代-4-[(5-{[(2S)-1-甘氨酰基吡咯烷-2-基]甲氧基}喹唑啉-4-基)氨基]苯酚，得到标题化合物，65％得率； NMR谱(DMSO-d6)1.94-2.12(m，4H)，3.43-3.50(m，2H)，3.61(s，1H)，4.03-4.15(m，1H)，4.23-4.29(m，1H)，4.48-4.54(m，1H)，4.56-4.62(m，1H)，4.63-4.69(m，1H)，5.31(s，2H)，7.26-7.34(m，3H)，7.38-7.46(m，2H)，7.62-7.67(m，1H)，7.76-7.85(m，2H)，8.09(d，1H)，8.54(s，1H)，10.05(s，1H)； 质谱MH+534。
如下制备用作起始原料的2-氯代-4-[(5-{[(2S)-1-甘氨酰基吡咯烷-2-基]甲氧基}喹唑啉-4-基)氨基]苯酚：
如在实施例21(起始原料的制备)中所述，使用2-氯代-4-[(5-氟代喹唑啉-4-基)氨基]苯酚和(2S)-吡咯烷-2-基甲醇，制备2-氯代-4-({5-[(2S)-吡咯烷-2-基甲氧基]喹唑啉-4-基}氨基)苯酚，88％得率； NMR谱(DMSO-d6)1.53-1.68(m，1H)，1.71-1.89(m，2H)，1.93-2.09(m，1H)，3.02(t，2H)，3.18-3.42(m，2H)，3.74-3.88(m，1H)，4.29(t，1H)，4.36-4.45(m，1H)，6.98(d，1H)，7.15(d，1H)，7.33(d，1H)，7.50-7.58(m，1H)，7.66-7.75(m，1H)，7.93-7.97(m，1H)，8.48(s，1H)，10.05(s，1H)； 质 谱MH+371.
如在实施例21(起始原料的制备)中所述，使用2-氯代-4-({5-[(2S)-吡咯烷-2-基甲氧基]喹唑啉-4-基}氨基)苯酚和羟基乙酸，制备2-氯代-4-[(5-{[(2S)-1-甘氨酰基吡咯烷-2-基]甲氧基}喹唑啉-4-基)氨基]苯酚，98％得率； NMR谱(DMSO-d6)1.84-2.09(m，5H)，3.94-4.10(m，2H)，4.22-4.31(m，1H)，4.46(t，1H)，4.56-4.66(m，1H)，7.03-7.10(m，2H)，7.34-7.51(m，4H)，7.70(s，1H)，7.90-7.99(m，1H)，8.73(s，1H)，10.45(s，1H)，10.92(s，1H)； 质谱MH+429。
实施例41
2-[(2S)-2-({[4-({3-氯代-4-[(2-氟代苄基)氧基]苯基}氨基)喹唑啉-5-基]氧基}甲基)吡咯烷-1-基]-2-氧代乙醇
重复在实施例21中描述的方法，使用1-(氯代甲基)-2-氟代苯和2-氯代-4-[(5-{[(2S)-1-甘氨酰基吡咯烷-2-基]甲氧基}喹唑啉-4-基)氨基]苯酚(如在实施例40(起始原料的制备)中所述制备)，得到标题化合物，61％得率； NMR谱(DMSO-d6)1.88-2.07(m，4H)，3.38-3.45(m，2H)，3.55(s，1H)，3.98-4.11(m，1H)，4.18-4.25(m，1H)，4.43-4.49(m，1H)，4.51-4.56(m，1H)，4.57-4.64(m，1H)，5.27(s，2H)，7.24-7.38(m，5H)，7.42-7.48(m，1H)，7.59-7.65(m，2H)，7.70-7.76(m，1H)，8.02(d，1H)，8.48(s，1H)，9.99(s，1H)； 质谱MH+537。
实施例42
2-[(2S)-2-({[4-({3-氯代-4-[(3-氟代苄基)氧基]苯基}氨基)喹唑啉-5-基]氧基}甲基)吡咯烷-1-基]-2-氧代乙醇
重复在实施例21中描述的方法，使用1-(氯代甲基)-3-氟代苯和2-氯代-4-[(5-{[(2S)-1-甘氨酰基吡咯烷-2-基]甲氧基}喹唑啉-4-基)氨基]苯酚(如在实施例40(起始原料的制备)中所述制备)，得到标题化合物，61％得率； NMR谱(DMSO-d6)1.94-2.12(m，4H)，3.42-3.50(m，2H)，3.61(s，1H)，4.03-4.15(m，1H)，4.23-4.29(m，1H)，4.48-4.54(m，1H)，4.56-4.61(m，1H)，4.63-4.69(m，1H)，5.32(s，2H)，7.21-7.27(m，1H)，7.28-7.34(m，2H)，7.35-7.44(m，3H)，7.50-7.56(m，1H)，7.63-7.68(m，1H)，7.76-7.82(m，1H)，8.08(d，1H)，8.53(s，1H)，10.04(s，1H)； 质谱MH+537。
实施例43
2-((2S)-2-{[(4-{[3-氯代-4-(1，3-噻唑-4-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}吡咯烷-1-基)-2-氧代乙醇
重复在实施例21中描述的方法，使用4-(氯代甲基)-1，3-噻唑和2-氯代-4-[(5-{[(2S)-1-甘氨酰基吡咯烷-2-基]甲氧基}喹唑啉-4-基)氨基]苯酚(如在实施例40(起始原料的制备)中所述制备)，得到标题化合物，49％得率； NMR谱(DMSO-d6)1.89-2.07(m，4H)，3.38-3.44(m，2H)，3.55(s，1H)，4.04(t，1H)，4.18-4.24(m，1H)，4.43-4.49(m，1H)，4.53(t，1H)，4.57-4.63(m，1H)，5.35(s，2H)，7.26(d，1H)，7.35(d，2H)，7.58-7.63(m，1H)，7.70-7.76(m，1H)，7.82(d，1H)，8.02(d，1H)，8.48(s，1H)，9.16(d，1H)，9.98(s，1H)； 质谱MH+526。
实施例44
2-((2S)-2-{[(4-{[3-氯代-4-(吡嗪-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}吡咯烷-1-基)-2-氧代乙醇
重复实施例25中所述的方法，使用吡嗪-2-基甲醇和2-氯代-4-[(5-{[(2S)-1-甘氨酰基吡咯烷-2-基]甲氧基}喹唑啉-4-基)氨基]苯酚(如在实施例40(起始原料的制备)中所述制备)，得到标题化合物，57％得率；NMR谱(DMSO-d6)1.89-2.07(m，4H)，3.38-3.44(m，2H)，3.55(s，0H)，4.04(t，1H)，4.19-4.24(m，1H)，4.43-4.49(m，1H)，4.51-4.55(m，1H)，4.57-4.65(m，1H)，5.39(s，2H)，7.26(d，1H)，7.31-7.37(m，2H)，7.60-7.64(m，1H)，7.70-7.76(m，1H)，8.05(d，1H)，8.48(s，1H)，8.65-8.71(m，2H)，8.86-8.89(m，1H)，10.00(s，1H)； 质谱MH+521。
实施例45
N-{3-氯代-4-[(6-甲基吡啶-2-基)甲氧基]苯基}-5-({(2S)-1-[(二甲氨基)乙酰基]吡咯烷-2-基}甲氧基)喹唑啉-4-胺
重复实施例25中所述的方法，使用(6-甲基吡啶-2-基)甲醇和2-氯代-4-[(5-{[(2S)-1-(N，N-二甲基甘氨酰基)吡咯烷-2-基]甲氧基}喹唑啉-4-基)氨基]苯酚，得到标题化合物，24％得率； NMR谱(DMSO-d6)1.90-2.11(m，4H)，2.20-2.26(m，6H)，3.04(d，1H)，3.17(d，1H)，3.56-3.65(m，2H)，4.23-4.30(m，1H)，4.44-4.49(m，1H)，4.60-4.67(m，1H)，5.30(s，2H)，7.28(d，3H)，7.37-7.44(m，2H)，7.63-7.67(m，1H)，7.75-7.84(m，2H)，8.08(d，1H)，8.51(s，1H)，10.03(s，1H)，2.56(s，3H)； 质谱MH+561。
如在实施例21(起始原料的制备)中所述，使用N，N-二甲基甘氨酸和2-氯代-4-({5-[(2S)-吡咯烷-2-基甲氧基]喹唑啉-4-基}氨基)苯酚(如在实施例40(起始原料的制备)中所述制备)，制备用作起始原料的2-氯代-4-[(5-{[(2S)-1-(N，N-二甲基甘氨酰基)吡咯烷-2-基]甲氧基}喹唑啉-4-基)氨基]苯酚，93％得率； NMR谱(DMSO-d6)1.85-2.08(m，4H)，2.33(s，6H)，3.23-3.40(m，2H)，3.46-3.54(m，2H)，4.15-4.24(m，1H)，4.36-4.45(m，1H)，4.51-4.61(m，1H)，6.98(d，1H)，7.20(d，1H)，7.27-7.33(m，1H)，7.37-7.43(m，1H)，7.65-7.73(m，1H)，7.86(d，1H)，8.42(s，1H)，9.85(s，1H)，10.06(s，1H)； 质谱MH+456。
实施例46N-{3-氯代-4-[(2-氟代苄基)氧基]苯基}-5-({(2S)-1-[(二甲氨基)乙酰基]吡咯烷-2-基}甲氧基)喹唑啉-4-胺
重复在实施例21中描述的方法，使用1-(氯代甲基)-2-氟代苯和2-氯代-4-[(5-{[(2S)-1-(N，N-二甲基甘氨酰基)吡咯烷-2-基]甲氧基}喹唑啉-4-基)氨基]苯酚(如在实施例45(起始原料的制备)中所述获得)，得到标题化合物，26％得率； NMR谱(DMSO-d6)1.85-2.07(m，4H)，2.17-2.22(m，6H)，3.01(d，1H)，3.14(d，1H)，3.52-3.59(m，2H)，4.19-4.24(m，1H)，4.39-4.45(m，1H)，4.56-4.62(m，1H)，5.27(s，2H)，7.21-7.37(m，5H)，7.42-7.48(m，1H)，7.58-7.65(m，2H)，7.70-7.75(m，1H)，8.00(d，1H)，8.47(s，1H)，9.98(s，1H)； 质谱MH+564。
实施例47
N-{3-氯代-4-[(3-氟代苄基)氧基]苯基}-5-({(2S)-1-[(二甲氨基)乙酰基]吡咯烷-2-基}甲氧基)喹唑啉-4-胺
重复在实施例21中描述的方法，使用1-(氯代甲基)-3-氟代苯和2-氯代-4-[(5-{[(2S)-1-(N，N-二甲基甘氨酰基)吡咯烷-2-基]甲氧基}喹唑啉-4-基)氨基]苯酚(如在实施例45(起始原料的制备)中所述获得)，得到标题化合物，14％得率； NMR谱(DMSO-d6)1.87-2.08(m，4H)，2.25-2.33(m，6H)，3.27(s，2H)，3.50-3.56(m，2H)，4.19-4.25(m，1H)，4.40-4.46(m，1H)，4.56-4.64(m，1H)，5.27(s，2H)，7.15-7.27(m，3H)，7.29-7.36(m，3H)，7.44-7.51(m，1H)，7.59-7.63(m，1H)，7.70-7.75(m，1H)，8.01(d，1H)，8.47(s，1H)，9.98(s，1H)； 质谱MH+564。
实施例48
N-[3-氯代-4-(吡嗪-2-基甲氧基)苯基]-5-({(2S)-1-[(二甲氨基)乙酰基]吡咯烷-2-基}甲氧基)喹唑啉-4-胺
重复实施例25中所述的方法，使用吡嗪-2-基甲醇和2-氯代-4-[(5-{[(2S)-1-(N，N-二甲基甘氨酰基)吡咯烷-2-基]甲氧基}喹唑啉-4-基)氨基]苯酚(如在实施例45(起始原料的制备)中所述获得)，得到标题化合物，19％得率； NMR谱(DMSO-d6)1.86-2.07(m，4H)，2.20(s，6H)，3.02(d，1H)，3.15(d，1H)，3.52-3.59(m，2H)，4.18-4.25(m，1H)，4.39-4.45(m，1H)，4.56-4.63(m，1H)，5.40(s，2H)，7.23(d，1H)，7.30-7.36(m，2H)，7.60-7.65(m，1H)，7.70-7.75(m，1H)，8.03(d，1H)，8.47(s，1H)，8.65-8.72(m，2H)，8.87(s，1H)，10.00(s，1H)； 质谱MH+548。
实施例49
N-[3-氯代-4-(1，3-噻唑-4-基甲氧基)苯基]-5-({(2S)-1-[(二甲氨基)乙酰基]吡咯烷-2-基}甲氧基)喹唑啉-4-胺
重复在实施例21中描述的方法，使用4-(氯代甲基)-1，3-噻唑和2-氯代-4-[(5-{[(2S)-1-(N，N-二甲基甘氨酰基)吡咯烷-2-基]甲氧基}喹唑啉-4-基)氨基]苯酚(如在实施例45(起始原料的制备)中所述获得)得到标题化合物，1％得率； 质谱MH+553.
实施例50
2-[(2R)-2-({[4-({3-氯代-4-[(6-甲基吡啶-2-基)甲氧基]苯基}氨基)喹唑啉-5-基]氧基}甲基)哌啶-1-基]-2-氧代乙醇
重复实施例25中所述的方法，使用(6-甲基吡啶-2-基)甲醇和2-氯代-4-[(5-{[(2R)-1-甘氨酰基哌啶-2-基]甲氧基}喹唑啉-4-基)氨基]苯酚，得到标题化合物，35％得率； NMR谱(DMSO-d6)1.34-1.52(m，1H)，1.57-1.76(m，4H)，1.82-1.91(m，1H)，3.27-3.32(m，4H)，3.50-3.65(m，1H)，3.92-4.14(m，2H)，4.18-4.45(m，2H)，4.71(t，1H)，5.11-5.22(m，1H)，5.25(s，2H)，7.22(d，1H)，7.24(d，1H)，7.29(d，1H)，7.33-7.40(m，2H)，7.54(d，1H)，7.71-7.79(m，2H)，7.95(s，1H)，8.45(s，1H)，9.66(s，1H)； 质谱MH+548。
如下制备用作起始原料的2-氯代-4-[(5-{[(2R)-1-甘氨酰基哌啶-2-基]甲氧基}喹唑啉-4-基)氨基]苯酚：
如在实施例21(起始原料的制备)中所述，使用(2R)-哌啶-2-基甲醇和2-氯代-4-[(5-氟代喹唑啉-4-基)氨基]苯酚，制备2-氯代-4-({5-[(2R)-哌啶-2-基甲氧基]喹唑啉-4-基}氨基)苯酚，71％得率； 质谱MH+384。
如在实施例21(起始原料的制备)中所述，使用羟基乙酸和2-氯代-4-({5-[(2R)-哌啶-2-基甲氧基]喹唑啉-4-基}氨基)苯酚，制备2-氯代-4-[(5-{[(2R)-1-甘氨酰基哌啶-2-基]甲氧基}喹唑啉-4-基)氨基]苯酚，73％得率； 质谱MH+443。
实施例51
2-[(2R)-2-({[4-({3-氯代-4-[(2-氟代苄基)氧基]苯基}氨基)喹唑啉-5-基]氧基}甲基)哌啶-1-基]-2-氧代乙醇
重复在实施例21中描述的方法，使用1-(氯代甲基)-2-氟代苯和2-氯代-4-[(5-{[(2R)-1-甘氨酰基哌啶-2-基]甲氧基}喹唑啉-4-基)氨基]苯酚(如在实施例50(起始原料的制备)中所述获得)，得到标题化合物，40％得率； NMR谱(DMSO-d6)1.34-1.51(m，1H)，1.57-1.78(m，4H)，1.82-1.93(m，1H)，3.49-3.65(m，3H)，3.91-4.16(m，2H)，4.19-4.45(m，2H)，4.72(t，1H)，5.27(s，2H)，7.23-7.39(m，5H)，7.41-7.50(m，1H)，7.52-7.66(m，2H)，7.69-7.79(m，1H)，7.93(s，1H)，8.41-8.50(m，1H)，9.68(s，1H)； 质谱MH+551。
实施例52
2-[(2R)-2-({[4-({3-氯代-4-[(3-氟代苄基)氧基]苯基}氨基)喹唑啉-5-基]氧基}甲基)哌啶-1-基]-2-氧代乙醇
重复在实施例21中描述的方法，使用1-(氯代甲基)-3-氟代苯和2-氯代-4-[(5-{[(2R)-1-甘氨酰基哌啶-2-基]甲氧基}喹唑啉-4-基)氨基]苯酚(如在实施例50(起始原料的制备)中所述获得)，得到标题化合物，44％得率； NMR谱(DMSO-d6)1.35-1.51(m，1H)，1.57-1.77(m，4H)，1.82-1.91(m，1H)，3.51-3.59(m，3H)，3.91-4.15(m，2H)，4.17-4.42(m，2H)，4.72(t，1H)，5.27(s，2H)，7.14-7.40(m，6H)，7.44-7.59(m，2H)，7.70-7.78(m，1H)，7.90-7.97(m，1H)，8.45(s，1H)，9.66(s，1H)；质谱MH+551。
实施例53
2-((2R)-2-{[(4-{[3-氯代-4-(1，3-噻唑-4-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}哌啶-1-基)-2-氧代乙醇
重复在实施例21中描述的方法，使用4-(氯代甲基)-1，3-噻唑和2-氯代-4-[(5-{[(2R)-1-甘氨酰基哌啶-2-基]甲氧基}喹唑啉-4-基)氨基]苯酚(如在实施例50(起始原料的制备)中所述获得)，得到标题化合物，34％得率； NMR谱(DMSO-d6)1.33-1.52(m，1H)，1.56-1.78(m，4H)，1.81-1.93(m，1H)，3.55(s，3H)，3.90-4.16(m，2H)，4.17-4.45(m，2H)，4.71(t，1H)，5.34(s，2H)，7.23-7.42(m，3H)，7.55(d，1H)，7.69-7.78(m，1H)，7.82(s，1H)，7.93(s，1H)，8.45(s，1H)，9.16(s，1H)，9.66(s，1H)；质谱M-H+539。
实施例54
2-((2R)-2-{[(4-{[3-氯代-4-(吡嗪-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}哌啶-1-基)-2-氧代乙醇
重复实施例25中所述的方法，使用吡嗪-2-基甲醇和2-氯代-4-[(5-{[(2R)-1-甘氨酰基哌啶-2-基]甲氧基}喹唑啉-4-基)氨基]苯酚(如在实施例50(起始原料的制备)中所述获得)，得到标题化合物，43％得率； NMR 谱(DMSO-d6)1.35-1.51(m，1H)，1.58-1.76(m，4H)，1.82-1.91(m，1H)，3.28(s，2H)，3.55(s，1H)，3.90-4.15(m，2H)，4.19-4.45(m，2H)，4.72(t，1H)，5.39(s，2H)，7.25-7.38(m，3H)，7.54-7.60(m，1H)，7.71-7.78(m，1H)，7.96(s，1H)，8.46(s，1H)，8.65-8.72(m，1H)，8.88(s，1H)，967(s，1H)； 质谱MH+535。
实施例55
2-[(2R)-2-({[4-({3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}氨基)喹唑啉-5-基]氧基}甲基)吡咯烷-1-基]-2-氧代乙醇
将乙酰氧基乙酰氯(50μl，0.5mmol)滴加到N-{3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}-5-[(2R)-吡咯烷-2-基甲氧基]喹唑啉-4-胺(200mg，0.45mmol)和三乙胺(80μl，0.54mmol)在DCM(5ml)中的冰冷却的溶液中。于室温下搅拌该混合物2小时。将该混合物蒸发至干后，加入吡咯烷(0.19ml，2.26mmol)，将该混合物于80℃搅拌1小时。蒸发溶剂后，使残留物经制备型HPLC-MS系统的HPLC柱(C18，5微米，19mm直径，100mm长度)纯化，用水和乙腈(含2g/l甲酸铵)(梯度)的混合物洗脱，然后在乙醚中研磨，得到标题化合物(55mg，24％)，为淡色固体； NMR谱(CDCl3)2.2-2.1(m，4H)，2.29(s，3H)，2.53(s，3H)，3.30(m，1H)，3.43-3.35(m，2H)，4.12(m，3H)，4.55(m，1H)，4.76(m，1H)，6.91(d，1H)，6.99(d，1H)，7.09(d，1H)，7.14(d，1H)，7.44(d，1H)，7.50(d，1H)，7.63(m，2H)，8.28(s，1H)，8.62(s，1H)，9.78(s br，1H)； 质谱：MH+500。
如下制备用作起始原料的N-{3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}-5-[(2R)-吡咯烷-2-基甲氧基]喹唑啉-4-胺：
将氢化钠(25.6g，60％在油中的分散液，0.64mol)分批加入到5-羟基-2-甲基吡啶(70g，0.64mol)的DMA(700ml)溶液中，同时保持温度低于40℃。加入结束后，于室温下搅拌该混合物1小时，缓慢加入2-氟代-5-硝基甲苯(91.3g，0.59mol)的DMA(100ml)溶液。于80℃搅拌该混合物3小时，然后冷却。真空蒸发溶剂，使残留物分配于乙酸乙酯和水之间。有机层用水和盐水洗涤，经MgSO4干燥。蒸发溶剂后，残留物经硅胶层析纯化(洗脱液：30％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到2-甲基-5-(2-甲基-4-硝基苯氧基)吡啶(141g，98％)，为油状物； NMR谱(CDCl3)；2.43(s，3H)，2.59(s，3H)，6.74(d，1H)，7.21(d，1H)，7.27(d，1H)，8.00(d，1H)，8.17(s，1H)，8.32(s，1H)。
将2-甲基-5-(2-甲基-4-硝基苯氧基)吡啶(141g，0.58mol)和10％披钯炭(13g)在乙酸乙酯(200ml)和乙醇(700ml)中的混合物在氢气氛(1.2巴)下搅拌5小时。反应完成后，用氮气吹洗该混合物，滤除催化剂。将该滤液蒸发至干，得到3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯胺(120.6g，98％)，为白色固体； 质谱MH+215。
将3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯胺(6.42g，30mmol)和4N氯化氢的二氧六环(7.55ml，30mmol)溶液加入到4-氯代-5-氟代喹唑啉(5g，27.5mmol；PCT Int.Appl.WO2001094341，AstraZeneca)在乙腈(100ml)中的悬浮液中。于80℃搅拌该混合物2小时。冷却后，用乙腈洗涤沉淀物。使沉淀物分配于DCM和5％碳酸氢钠水溶液之间将pH调节至8。有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥。蒸发溶剂得到5-氟代-N-{3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}喹唑啉-4-胺(9.3g，94％)，为深色胶状物，其经静置后结晶； NMR谱(CDCl3)；2.30(s，3H)，2.54(s，3H)，6.93(d，1H)，7.15-7.08(m，2H)，7.22(m，1H)，7.56(d，1H)，7.63(s，1H)，7.71(m，2H)，8.27(s，1H)，8.37(d，1H)，8.71(s，1H)。
将氢化钠(228mg，60％在油中的分散液，5.7mmol)分批加入到(R)-2-吡咯烷甲醇(562mg，5.56mmol)的THF(20ml)溶液中。加入15-冠醚-5(120mg，0.56mmol)，于室温下搅拌该混合物15分钟。加入5-氟代-N-{3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}喹唑啉-4-胺(1g，2.78mmol)。将该混合物回流加热15小时。冷却后，真空蒸发溶剂，加入盐水。用DCM提取该混合物。有机层经MgSO4干燥。蒸发溶剂后，残留物经硅胶层析纯化(洗脱液：7-10％甲醇的DCM溶液)，然后在乙醚中研磨，得到N-{3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}-5-[(2R)-吡咯烷-2-基甲氧基]喹唑啉-4-胺(930mg，76％)，为米色固体； NMR谱(CDCl3)1.66(m，1H)，2.0-1.8(m，2H)，2.03(m，1H)，2.28(s，3H)，2.53(s，3H)，3.02(m，2H)，3.74(m，1H)，4.08(m，1H)，4.20(m，1H)，6.90(m，2H)，7.08(d，1H)，7.13(d，1H)，7.44(d，1H)，7.62(m，2H)，7.75(s，1H)，8.27(s，1H)，8.63(s，1H)； 质谱：MH+442。
实施例56
5-({(2R)-1-[(二甲氨基)乙酰基]吡咯烷-2-基}甲氧基)-N-{3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}喹唑啉-4-胺
将二甲氨基乙酰氯(126mg，0.8mmol)滴加到N-{3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}-5-[(2R)-吡咯烷-2-基甲氧基]喹唑啉-4-胺(200mg，0.45mmol)和三乙胺(260μl，1.8mmol)在DCM(5ml)中的冰冷却的溶液中。于室温下搅拌该混合物2小时。将该混合物蒸发至干后，残留物经制备型HPLC-MS系统的HPLC柱(C18，5微米，19mm直径，100mm长度)纯化，用水和乙腈(含2g/l甲酸铵)(梯度)的混合物洗脱，然后在乙醚中研磨，得到标题化合物(170mg，71％)，为淡色固体； NMR 谱(CDCl3)2.16-2.03(m，4H)，2.29(s，3H)，2.33(s，6H)，2.53(s，3H)，3.06(d，1H)，3.14(d，1H)，3.60(m，2H)，4.06(t，1H)，4.62(m，1H)，4.68(m，1H)，6.91(d，1H)，7.14-7.07(m，3H)，7.47(m，2H)，7.64(m，2H)，8.27(s，1H)，8.62(s，1H)，9.80(s br，1H)； 质谱：MH+527。
实施例57
2-[(2S)-2-({[4-({3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}氨基)喹唑啉-5-基]氧基}甲基)吡咯烷-1-基]-2-氧代乙醇
重复实施例55中描述的方法，用N-{3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}-5-[(2S)-吡咯烷-2-基甲氧基]喹唑啉-4-胺(200mg，0.45mmol)，得到标题化合物(85mg，35％)，为淡色固体； NMR谱(CDCl3)2.2-2.1(m，4H)，2.30(s，3H)，2.54(s，3H)，3.28(m，1H)，3.43-3.35(m，2H)，4.12(m，3H)，4.55(m，1H)，4.76(m，1H)，6.91(d，1H)，6.99(d，1H)，7.09(d，1H)，7.14(d，1H)，7.44(d，1H)，7.50(d，1H)，7.63(m，2H)，8.28(s，1H)，8.62(s，1H)，9.81(s br，1H)； 质谱：MH+500。
根据在实施例55起始原料中描述的方法，由(S)-2-吡咯烷甲醇(562mg，5.56mmol)和5-氟代-N-{3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}喹唑啉-4-胺(1g，2.78mmol)制备用作起始原料的N-{3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}-5-[(2S)-吡咯烷-2-基甲氧基]喹唑啉-4-胺(889mg，72％)； 质谱：MH+442。
实施例58
5-({(2S)-1-[(二甲氨基)乙酰基]吡咯烷-2-基}甲氧基)-N-{3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}喹唑啉-4-胺
重复实施例56中描述的方法，用N-{3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}-5-[(2S)-吡咯烷-2-基甲氧基]喹唑啉-4-胺(200mg，0.45mmol)，得到标题化合物(140mg，58％)，为淡色固体； NMR谱(CDCl3)2.16-2.03(m，4H)，2.29(s，3H)，2.34(s，6H)，2.53(s，3H)，3.07(d，1H)，3.14(d，1H)，3.60(m，2H)，4.06(t，1H)，4.62(m，1H)，4.68(m，1H)，6.91(d，1H)，7.14-7.07(m，3H)，7.47(m，2H)，7.64(m，2H)，8.27(s，1H)，8.62(s，1H)，9.80(s br，1H)； 质谱：MH+527。
实施例59
2-(4-{[(4-{[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}哌啶-1-基)-2-氧代乙醇
重复在实施例21中描述的方法，使用2-氯代-4-({5-[(1-甘氨酰基哌啶-4-基)甲氧基]喹唑啉-4-基}氨基)苯酚和2-吡啶甲基氯盐酸盐，得到标题化合物，32％得率； NMR谱(DMSO-d6)1.25-1.40(m，2H)，1.87(m，2H)，2.35(m，1H)，2.73(m，1H)，3.05(m，1H)，3.75(m，1H)，4.09(dd，2H)，4.24(d，2H)，4.44(m，1H)，4.47(t，1H)，5.30(s，2H)，7.17(d，1H)，7.28(d，1H)，7.36(d，1H)，7.37(dd，1H)，7.47(dd，1H)，7.59(d，1H)，7.74(dd，1H)，7.89(ddd，1H)，8.19(d，1H)，8.55(s，1H)，8.60(d，1H)，9.94(s，1H)； 质谱MH+534.4，536.4。
如下获得用作起始原料的2-氯代-4-({5-[(1-甘氨酰基哌啶-4-基)甲氧基]喹唑啉-4-基}氨基)苯酚：
使氢化钠(60％分散于矿物油中，864mg，21.6mmol)悬浮于DMA(40ml)中，在氮气氛下滴加入4-(羟基甲基)哌啶(2.48g，21.6mmol)的DMA(20ml)溶液。于室温下搅拌该混合物20分钟，加入2-氯代-4-[(5-氟代喹唑啉-4-基)氨基]苯酚(如在实施例21的起始原料的制备中所述获得，2.50g，8.65mmol)。在氮气氛下将该混合物加热至110℃5小时，然后冷却至室温。加入饱和氯化铵溶液(10mml)，真空浓缩该混合物。残留物用饱和碳酸氢钠溶液处理(75ml)，搅拌该混合物并超声处理，得到颗粒状沉淀。过滤收集该固体，用水洗涤，并干燥，得到2-氯代-4-{[5-(哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉-4-基]氨基}苯酚，为乳白色固体(3.35g，定量)； NMR谱(DMSO-d6)1.32(m，2H)，1.78(m，2H)，2.15(m，1H)，2.60(m，2H)，3.04(m，2H)，4.17(d，2H)，7.00(d，1H)，7.14(d，1H)，7.34(d，1H)，7.48(dd，1H)，7.72(dd，1H)，7.96(d，1H)，8.51(s，1H)，9.94(s，1H)； 质谱MH+385.0，387.0。
将HATU(1.09g，2.86mmol)加入到2-氯代-4-{[5-(哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉-4-基]氨基}苯酚(1.00g，2.60mmol)和羟基乙酸(217mg，2.86mmol)在DMA(30ml)中的混合物中。于室温下搅拌该混合物16小时，然后真空浓缩。使残留物经层析纯化，用4-6％(10∶1 MeOH/浓NH3(aq))的DCM溶液洗脱，得到2-氯代-4-({5-[(1-甘氨酰基哌啶-4-基)甲氧基]喹唑啉-4-基}氨基)苯酚，为黄色固体(810mg，70％)； NMR 谱(DMSO-d6)1.25-1.40(m，2H)，1.86(m，2H)，2.34(m，1H)，2.74(m，1H)，3.05(m，1H)，3.75(m，1H)，4.08(s，2H)，4.23(d，2H)，4.42(t，1H)，4.42(m，1H)，7.01(d，1H)，7.16(d，1H)，7.33(dd，1H)，7.34(d，1H)，7.73(dd，1H)，8.04(d，1H)，8.51(s，1H)，9.87(s，1H)，10.05(br.s，1H)；质谱MH+443.0，445.0。
实施例60
2-(4-{[(4-{[3-氯代-4-(1，3-噻唑-4-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}哌啶-1-基)-2-氧代乙醇
重复在实施例21中描述的方法，使用2-氯代-4-({5-[(1-甘氨酰基哌啶-4-基)甲氧基]喹唑啉-4-基}氨基)苯酚(如在实施例59的起始原料的制备中所述获得)和4-(氯代甲基)-1，3-噻唑盐酸盐，得到标题化合物，26％得率； NMR谱(DMSO-d6)；
1.25-1.45(m，2H)，1.87(m，2H)，2.36(m，1H)，2.73(m，1H)，3.05(m，1H)，3.76(m，1H)，4.10(dd，2H)，4.24(d，2H)，4.43(m，1H)，4.49(t，1H)，5.34(s，2H)，7.17(d，1H)，7.36(d，1H)，7.36(d，1H)，7.48(dd，1H)，7.75(dd，1H)，7.83(d，1H)，8.17(d，1H)，8.55(s，1H)，9.15(d，1H)，9.95(s，1H)；质谱MH+540.4，542.4。
实施例61
2-(4-{[(4-{[3-氯代-4-(1，3-噻唑-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}哌啶-1-基)-2-氧代乙醇
于0℃，将甲磺酰氯(19μl，0.25mmol)加入到1，3-噻唑-2-基甲醇(29mg，0.25mmol)和N，N-二异丙基乙胺(44μl，0.25mmol)的DCM(5ml)溶液中。使该混合物温热至室温，搅拌2小时，真空浓缩。使残留物溶于DMA(5ml)中，然后加入到2-氯代-4-({5-[(1-甘氨酰基哌啶-4-基)甲氧基]喹唑啉-4-基}氨基)苯酚(如在实施例59的起始原料的制备中所述获得，89mg，0.20mmol)和碳酸钾(138mg，1.00mmol)在DMA(5ml)中的悬浮液中。于室温下搅拌该混合物16小时，然后真空浓缩。使残留物分配于DCM(15ml)和水(15ml)之间。将DCM部分填充到硅胶柱中，用2-4％(10∶1 MeOH/浓NH3(aq))的DCM.溶液洗脱，浓缩合适的部分，使残留物从乙酸乙酯中结晶两次，得到为白色固体的标题化合物(30mg，28％)； NMR谱(DMSO-d6)1.25-1.45(m，2H)，1.87(m，2H)，2.36(m，1H)，2.73(m，1H)，3.05(m，1H)，3.75(m，1H)，4.09(dd，2H)，4.24(d，2H)，4.43(m，1H)，4.48(t，1H)，5.56(s，2H)，7.17(d，1H)，7.35(d，1H)，7.37(d，1H)，7.50(dd，1H)，7.75(dd，1H)，7.81(d，1H)，7.87(d，1H)，8.20(d，1H)，8.56(s，1H)，9.96(s，1H)； 质谱MH+540.2，542.2。
实施例62
2-[4-({[4-({3-氯代-4-[(3-氟代苄基)氧基]苯基}氨基)喹唑啉-5-基]氧基}甲基)哌啶-1-基]-2-氧代乙醇
重复在实施例21中描述的方法，使用2-氯代-4-({5-[(1-甘氨酰基哌啶-4-基)甲氧基]喹唑啉-4-基}氨基)苯酚(如在实施例59的起始原料的制备中所述获得)和3-氟代苄基氯，得到标题化合物，46％得率；NMR谱(DMSO-d6)1.25-1.45(m，2H)，1.87(m，2H)，2.35(m，1H)，2.73(m，1H)，3.05(m，1H)，3.76(m，1H)，4.09(dd，2H)，4.24(d，2H)，4.43(m，1H)，4.48(t，1H)，5.26(s，2H)，7.17(d，1H)，7.18(ddd，1H)，7.27(d，1H)，7.30-7.35(m，2H)，7.36(d，1H)，7.47(dd，1H)，7.48(ddd，1H)，7.75(dd，1H)，8.18(d，1H)，8.55(s，1H)，9.94(s，1H)； 质谱MH+551.2，553.2。
实施例63
2-[4-({[4-({3-氯代-4-[(6-甲基吡啶-2-基)甲氧基]苯基}氨基)喹唑啉-5-基]氧基}甲基)哌啶-1-基]-2-氧代乙醇
于0℃，将甲磺酰氯(19μl，0.25mmol)加入到6-甲基吡啶-2-基甲醇(31mg，0.25mmol)和N，N-二异丙基乙胺(44μl，0.25mmol)在DCM(5ml)的溶液中。使该混合物温热至室温，搅拌2小时，真空浓缩。使残留物溶于DMA(5ml)中，然后加入到2-氯代-4-({5-[(1-甘氨酰基哌啶-4-基)甲氧基]喹唑啉-4-基}氨基)苯酚(如在实施例59的起始原料的制备中所述获得，89mg，0.20mmol)和碳酸钾(138mg，1.00mmol)在DMA(5ml)中的悬浮液中。于室温下搅拌该混合物16小时，然后真空浓缩。使残留物分配于DCM(15ml)和水(15ml)之间。将DCM部分填充到硅胶柱中，将其经层析纯化，用2-4.5％(10∶1 MeOH/浓NH3(aq))的DCM溶液洗脱。真空浓缩合适的部分，残留物经反相HPLC纯化，用5-50％MeCN的水(含0.2％TFA)溶液洗脱。用2N氢氧化钠溶液(1ml)碱化合适的部分，用DCM(2×15ml)提取。合并的提取物通过聚硅氧烷-处理的滤纸过滤，真空浓缩。使残留物从乙酸乙酯/异己烷中结晶，得到标题化合物，为白色固体(20mg，18％)； NMR谱(DMSO-d6)1.25-1.40(m，2H)，1.87(m，2H)，2.36(m，1H)，2.51(s，3H)，2.73(m，1H)，3.05(m，1H)，3.76(m，1H)，4.09(dd，2H)，4.24(d，2H)，4.43(m，1H)，4.47(t，1H)，5.25(s，2H)，7.17(d，1H)，7.22(d，1H)，7.27(d，1H)，7.36(d，1H)，7.37(d，1H)，7.47(dd，1H)，7.75(dd，1H)，7.77(dd，1H)，8.19(d，1H)，8.55(s，1H)，9.95(s，1H)； 质谱MH+548.4，550.4。
实施例64
2-((2S)-2-{[(4-{[3-甲基-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}吡咯烷-1-基)-2-氧代乙醇
重复在实施例21中描述的方法，使用4-[(5-{[(2S)-1-甘氨酰基吡咯烷-2-基]甲氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-2-甲基苯酚和2-吡啶甲基氯盐酸盐，得到标题化合物，为白色固体，15％得率； NMR谱(DMSO)1.98(m，4H)，2.27(s，3H)，3.38(m，2H)，4.02(m，2H)，4.21(dd，1H)，4.43(dd，1H)，4.55(m，2H)，5.20(s，2H)，7.01(d，1H)，7.22(d，1H)，7.29(d，1H)，7.33(dd，1H)，7.50(m，3H)，7.68(t，1H)，7.85(td，1H)，8.41(s，1H)，8.57(d，1H)，9.84(s，1H)； 质谱MH+500。
如在实施例21(起始原料的制备)中所述，使用2-甲基-4-({5-[(2S)-吡咯烷-2-基甲氧基]喹唑啉-4-基}氨基)苯酚和羟基乙酸，制备用作起始原料的4-[(5-{[(2S)-1-甘氨酰基吡咯烷-2-基]甲氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-2-甲基苯酚，88％得率； NMR谱(DMSO)1.96(m，4H)，2.16(s，3H)，3.33(m，2H)，4.01(d，2H)，4.29(m，1H)，4.46(dd，1H)，4.57(m，1H)，6.83(d，1H)，7.23(d，1H)，7.31(m，2H)，7.50(d，1H)，7.94(t，1H)，8.72(s，1H)，9.53(s，1H)，10.91(s，1H)； 质谱MH+409。
如在实施例21(起始原料的制备)中所述，使用2-甲基-4-[(5-氟代喹唑啉-4-基)氨基]苯酚和D-脯氨醇，制备用作起始原料的2-甲基-4-({5-[(2S)-吡咯烷-2-基甲氧基]喹唑啉-4-基}氨基)苯酚，92％得率；NMR谱(DMSO)1.49(m，1H)，1.66(m，2H)，1.85(m，1H)，2.16(s，3H)，2.83(t，2H)，3.57(m，1H)，4.05(dd，1H)，4.26(dd，1H)，6.77(d，1H)，7.09(d，1H)，7.27(d，1H)，7.49(m，2H)，7.66(t，1H)，8.39(s，1H)，10.31(s，1H)； 质谱MH+351。
如在实施例21(起始原料的制备)中所述，使用4-氯代-5-氟代喹唑啉(如在实施例1，起始原料的制备中所述制备)和4-氨基-2-甲基-苯酚，制备用作起始原料的2-甲基-4-[(5-氟代喹唑啉-4-基)氨基]苯酚，82％得率； NMR谱(DMSO-d6)3.30(s，3H)，6.78(d，1H)，7.28(m，2H)，7.38(dd，1H)，7.57(d，1H)，7.78(m，1H)，8.43(s，1H)，8.88(d，1H)，9.22(s，1H)； 质谱MH+270。
实施例65
2-((2S)-2-{[(4-{[3-甲基-4-(吡嗪-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}吡咯烷-1-基)-2-氧代乙醇
重复实施例25中所述的方法，使用4-[(5-{[(2S)-1-甘氨酰基吡咯烷-2-基]甲氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-2-甲基苯酚(如在实施例64的起始原料的制备中所述获得)和吡嗪-2-基甲醇，得到标题化合物，为淡黄色固体，25％得率； NMR谱(DMSO)1.96(m，4H)，2.24(s，3H)，3.37(m，2H)，3.98(m，2H)，4.18(dd，1H)，4.42(dd，1H)，4.49(m，2H)，5.25(s，2H)，7.03(d，1H)，7.20(d，1H)，7.27(d，1H)，7.46(m，2H)，7.67(t，1H)，8.39(s，1H)，8.61(d，1H)，8.65(d，1H)，8.82(s，1H)，9.83(s，1H)； 质谱MH+501。
实施例66
2-((2R)-2-{[(4-{[3-甲基-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}吡咯烷-1-基)-2-氧代乙醇
重复在实施例21中描述的方法，使用4-[(5-{[(2R)-1-甘氨酰基吡咯烷-2-基]甲氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-2-甲基苯酚和2-吡啶甲基氯盐酸盐，得到标题化合物，为黄色固体，35％得率； NMR谱(DMSO)1.98(m，4H)，2.27(s，3H)，3.38(m，2H)，4.02(m，2H)，4.21(dd，1H)，4.43(dd，1H)，4.55(m，2H)，5.20(s，2H)，7.01(d，1H)，7.22(d，1H)，7.29(d，1H)，7.33(dd，1H)，7.50(m，3H)，7.68(t，1H)，7.85(td，1H)，8.41(s，1H)，8.57(d，1H)，9.84(s，1H)； 质谱MH+500。
如在实施例21(起始原料的制备)中所述，使用2-甲基-4-({5-[(2R)-吡咯烷-2-基甲氧基]喹唑啉-4-基}氨基)苯酚和羟基乙酸，制备用作起始原料的4-[(5-{[(2R)-1-甘氨酰基吡咯烷-2-基]甲氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-2-甲基苯酚，95％得率； NMR谱(DMSO)1.96(m，4H)，2.16(s，3H)，3.33(m，2H)，4.01(d，2H)，4.29(m，1H)，4.46(dd，1H)，4.57(m，1H)，6.83(d，1H)，7.23(d，1H)，7.31(m，2H)，7.50(d，1H)，7.94(t，1H)，8.72(s，1H)，9.53(s，1H)，10.91(s，1H)； 质谱MH+409。
如在实施例21(起始原料的制备)中所述，使用2-甲基-4-[(5-氟代喹唑啉-4-基)氨基]苯酚(如在实施例64的起始原料的制备中所述制备)和L-脯氨醇，制备用作起始原料的2-甲基-4-({5-[(2R)-吡咯烷-2-基甲氧基]喹唑啉-4-基}氨基)苯酚，20％得率； NMR谱(DMSO)1.49(m，1H)，1.66(m，2H)，1.85(m，1H)，2.16(s，3H)，2.83(t，2H)，3.57(m，1H)，4.05(dd，1H)，4.26(dd，1H)，6.77(d，1H)，7.09(d，1H)，7.27(d，1H)，7.49(m，2H)，7.66(t，1H)，8.39(s，1H)，10.31(s，1H)； 质谱MH+351。
实施例67
2-((2R)-2-{[(4-{[3-甲基-4-(吡嗪-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}吡咯烷-1-基)-2-氧代乙醇
重复实施例25中所述的方法，使用4-[(5-{[(2R)-1-甘氨酰基吡咯烷-2-基]甲氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-2-甲基苯酚(如在实施例66的起始原料的制备中所述获得)和吡嗪-2-基甲醇，得到标题化合物，为白色固体，38％得率； NMR谱(DMSO)1.96(m，4H)，2.24(s，3H)，3.37(m，2H)，3.98(m，2H)，4.18(dd，1H)，4.42(dd，1H)，4.49(m，2H)，5.25(s，2H)，7.03(d，1H)，7.20(d，1H)，7.27(d，1H)，7.46(m，2H)，7.67(t，1H)，8.39(s，1H)，8.61(d，1H)，8.65(d，1H)，8.82(s，1H)，9.83(s，1H)； 质谱MH+501。
实施例68
2-((2R)-2-{[(4-{[3-甲基-4-(1，3-噻唑-4-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}吡咯烷-1-基)-2-氧代乙醇
重复在实施例21中描述的方法，使用4-[(5-{[(2R)-1-甘氨酰基吡咯烷-2-基]甲氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-2-甲基苯酚(如在实施例66的起始原料的制备中所述获得)和4-(氯代甲基)噻唑盐酸盐，得到标题化合物，为黄色固体，29％得率； NMR谱(DMSO)1.99(m，4H)，2.21(s，3H)，3.37(m，2H)，4.02(m，2H)，4.21(dd，1H)，4.43(dd，1H)，4.55(m，2H)，5.24(s，2H)，7.09(d，1H)，7.24(d，1H)，7.32(d，1H)，7.47(m，2H)，7.67(t，1H)，7.77(d，1H)，8.41(s，1H)，9.13(d，1H)，9.84(s，1H)； 质谱MH+506。
实施例69
2-[(2R)-2-({[4-({3-甲基-4-[(5-甲基异唑-3-基)甲氧基]苯基}氨基)喹唑啉-5-基]氧基}甲基)吡咯烷-1-基]-2-氧代乙醇
重复在实施例21中描述的方法，使用4-[(5-{[(2R)-1-甘氨酰基吡咯烷-2-基]甲氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-2-甲基苯酚(如在实施例66的起始原料的制备中所述获得)和3-(氯代甲基)-5-甲基异唑，得到标题化合物，为淡黄色固体，45％得率； NMR谱(DMSO)1.98(m，4H)，2.19(s，3H)，2.41(s，3H)，3.37(m，2H)，4.02(m，2H)，4.19(dd，1H)，4.45(dd，1H)，4.56(m，2H)，5.16(s，2H)，6.35(s，1H)，7.06(d，1H)，7.24(d，1H)，7.31(d，1H)，7.47(m，2H)，7.68(t，1H)，8.42(s，1H)，9.84(s，1H)；质谱MH+504。
实施例70
5-{[(2R)-1-(甲氧基乙酰基)吡咯烷-2-基]甲氧基}-N-{3-甲基-4-[(5-甲基异唑-3-基)甲氧基]苯基}喹唑啉-4-胺
重复在实施例21中描述的方法，使用4-[(5-{[(2R)-1-(甲氧基乙酰基)吡咯烷-2-基]甲氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-2-甲基苯酚和3-(氯代甲基)-5-甲基异唑，得到标题化合物，为白色固体，30％得率； NMR 谱(DMSO)1.98(m，4H)，2.18(s，3H)，2.42(s，3H)，3.26(s，3H)，3.41(m，2H)，4.01(s，2H)，4.18(dd，1H)，4.44(dd，1H)，4.55(m，1H)，5.16(s，2H)，6.35(s，1H)，7.05(d，1H)，7.22(d，1H)，7.32(d，1H)，7.49(m，2H)，7.67(t，1H)，8.41(s，1H)，9.83(s，1H)； 质谱MH+518。
如在实施例21(起始原料的制备)中所述，使用2-甲基-4-({5-[(2R)-吡咯烷-2-基甲氧基]喹唑啉-4-基}氨基)苯酚(如在实施例66的起始原料的制备中所述获得)和甲氧基乙酸，制备用作起始原料的4-[(5-{[(2R)-1-(甲氧基乙酰基)吡咯烷-2-基]甲氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-2-甲基苯酚，100％得率； NMR谱(DMSO)1.93(m，4H)，2.17(s，3H)，3.24(s，3H)，3.41(m，2H)，3.98(d，1H)，4.02(d，1H)，4.27(dd，1H)，4.45(dd，1H)，4.57(m，1H)，6.82(d，1H)，7.24(dd，1H)，7.33(m，2H)，7.48(d，1H)，7.96(t，1H)，8.73(s，1H)，9.53(s，1H)，10.99(s，1H)； 质谱MH+422.
实施例71
5-{[(2R)-1-(甲氧基乙酰基)吡咯烷-2-基]甲氧基}-N-[3-甲基-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]喹唑啉-4-胺
重复在实施例21中描述的方法，使用4-[(5-{[(2R)-1-(甲氧基乙酰基)吡咯烷-2-基]甲氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-2-甲基苯酚(如在实施例70的起始原料的制备中所述获得)和2-吡啶甲基氯盐酸盐，得到标题化合物，为黄色固体，31％得率； NMR谱(DMSO)1.98(m，4H)，2.26(s，3H)，3.25(s，3H)，3.40(m，2H)，4.02(s，2H)，4.18(dd，1H)，4.43(dd，1H)，4.56(m，1H)，5.20(s，2H)，7.00(d，1H)，7.21(d，1H)，7.30(d，1H)，7.34(dd，1H)，7.53(m，3H)，7.67(t，1H)，7.86(td，1H)，8.40(s，1H)，8.58(d，1H)，9.85(s，1H)； 质谱MH+514。
实施例72
5-{[(2R)-1-(甲氧基乙酰基)吡咯烷-2-基]甲氧基}-N-[3-甲基-4-(1，3-噻唑-4-基甲氧基)苯基]喹唑啉-4-胺
重复在实施例21中描述的方法，使用4-[(5-{[(2R)-1-(甲氧基乙酰基)吡咯烷-2-基]甲氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-2-甲基苯酚(如在实施例70的起始原料的制备中所述获得)和4-(氯代甲基)噻唑盐酸盐，得到标题化合物，为白色固体，27％得率； NMR谱(DMSO)1.99(m，4H)，2.22(s，3H)，3.24(s，3H)，3.42(m，2H)，4.01(s，2H)，4.20(dd，1H)，4.42(dd，1H)，4.55(m，1H)，5.25(s，2H)，7.10(d，1H)，7.22(d，1H)，7.32(d，1H)，7.49(m，2H)，7.70(t，1H)，7.78(d，1H)，8.42(s，1H)，9.14(d，1H)，9.87(s，1H)； 质谱MH+520。
实施例73
24(2R)-2-{[(4-{[3-甲基-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}哌啶-1-基)-2-氧代乙醇
重复在实施例21中描述的方法，使用4-[(5-{[(2R)-1-甘氨酰基哌啶-2-基]甲氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-2-甲基苯酚和2-吡啶甲基氯盐酸盐，得到标题化合物，为白色固体，44％得率； NMR谱(DMSO-d6，100℃)1.45(m，1H)，1.67(m，4H)，1.87(m，1H)，2.26(s，3H)，3.17(m，1H)，3.82(m，1H)，4.05(m，2H)，4.47(dd，1H)，4.63(dd，1H)，4.95(m，1H)，5.20(s，2H)，7.01(d，1H)，7.23(d，1H)，7.34(m，2H)，7.47(m，2H)，7.55(d，1H)，7.67(t，1H)，7.83(td，1H)，8.40(s，1H)，8.57(d，1H)，9.57(s，1H)； 质谱MH+514。
如在实施例21(起始原料的制备)中所述，使用2-甲基-4-({5-[(2R)-哌啶-2-基甲氧基]喹唑啉-4-基}氨基)苯酚和羟基乙酸，制备用作起始原料的4-[(5-{[(2R)-1-甘氨酰基哌啶-2-基]甲氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-2-甲基苯酚，40％得率； NMR谱(DMSO-d6，100℃)；1.45(m，1H)，1.66(m，4H)，1.86(m，1H)，2.17(s，3H)，3.10(m，1H)，3.80(m，1H)，4.04(m，2H)，4.46(dd，1H)，4.60(dd，1H)，4.94(m，1H)，6.77(d，1H)，7.21(d，1H)，7.31(m，3H)，7.66(t，1H)，8.37(s，1H)，8.77(s，1H)，9.47(s，1H)； 质谱MH+423。
如在实施例21(起始原料的制备)中所述，使用2-甲基-4-[(5-氟代喹唑啉-4-基)氨基]苯酚(如在实施例64的起始原料的制备中所述制备)和(2R)-哌啶-2-基甲醇(如在实施例7的起始原料的制备中所述制备)，制备用作起始原料的2-甲基-4-({5-[(2R)-哌啶-2-基甲氧基]喹唑啉-4-基}氨基)苯酚，99％得率； NMR谱(DMSO)1.30(m，3H)，1.48(brd，1H)，1.62(brd，1H)，1,77(brd，1H)，2.16(s，3H)，3.10(m，1H)，2.61(br t，1H)，3.00(m，2H)，4.11(dd，1H)，4.23(dd，1H)，6.75(d，1H)，7.04(d，1H)，7.26(d，1H)，7.48(d，1H)，7.62(dd，1H)，7.66(t，1H)，8.41(s，1H)，9.16(s，1H)，10.40(s，1H)； 质谱MH+365。
实施例74
2-((3R)-3-{[(4-{[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}哌啶-1-基)-2-氧代乙醇
将HATU(121mg，0.32mmol)加入到N-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-5-[(3R)-哌啶-3-基甲氧基]喹唑啉-4-胺(150mg，0.316mmol)和羟基乙酸(26mg，0.32mmol)在无水DMF(5ml)中的溶液中。将反应物在室温下搅拌2天。浓缩反应混合物，在水中搅拌残留物。过滤生成的沉淀，经层析纯化，用3-10％(10∶1 MeOH/浓NH3(aq))的DCM溶液洗脱，得到胶状物。用乙醚研磨之，得到标题化合物，为固体(95mg，57％)； NMR谱(DMSO-d6，373K)1.45-1.58(m，2H)，1.68-1.79(m，1H)，1.93-2.03(m，1H)，2.20-2.34(m，1H)，3.00-3.16(m，2H)，3.67-3.90(m，1H)，4.00-4.20(m，3H)，4.23-4.39(m，2H)，5.28(s，2H)，7.16(d，1H)，7.25(d，1H)，7.29-7.41(m，2H)，7.54-7.64(m，2H)，7.71(t，1H)，7.85(t，1H)，8.04(s，1H)，8.52(s，1H)，8.58(d，1H)，9.79(s，1H)； 质谱MH+534。
如下制备起始的N-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-5-[(3R)-哌啶-3-基甲氧基]喹唑啉-4-胺：
如在实施例21(起始原料的制备)中所述，使用(3R)-3-(羟基甲基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯和2-氯代-4-[(5-氟代喹唑啉-4-基)氨基]苯酚，制备(3R)-3-[({4-[(3-氯代-4-羟基苯基)氨基]喹唑啉-5-基}氧基)甲基]哌啶-1-羧酸叔丁基酯，定量得率； NMR谱(CDCl3)0.74-0.85(m，1H)，1.13-1.60(m，11H)，1.62-1.76(m，1H)，1.88-2.01(m，1H)，2.10-2.26(m，1H)，2.86-3.10(m，2H)，3.67-3.80(m，1H)，3.91-4.19(m，3H)，6.84(d，1H)，6.97(d，1H)，7.25-7.37(m，1H)，7.51(d，1H)，7.59(t，1H)，7.88(d，1H)，8.55(s，1H)，9.83(s，1H)； 质谱MH+485。
如在实施例21(起始原料的制备)中所述，使用(3R)-3-[({4-[(3-氯代-4-羟基苯基)氨基]喹唑啉-5-基}氧基)甲基]哌啶-1-羧酸叔丁基酯和2-吡啶甲基氯盐酸盐，制备(3R)-3-{[(4-{[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}哌啶-1-羧酸叔丁基酯，76％得率；NMR谱(CDCl3 300MHz)1.14-1.59(m，10H)，1.60-1.82(m，2H)，1.90-2.02(m，1H)，2.112.26(m，1H)，2.86-3.08(m，2H)，3.68-3.82(m，1H)，3.95-4.17(m，3H)，5.22(s，2H)，6.81(d，1H)，6.94(d，1H)，7.13-7.18(m，1H)，7.39-7.50(m，2H)，7.52-7.62(m，2H)，7.64-7.73(m，1H)，7.90(d，1H)，8.52(d，1H)，8.56(s，1H)，9.74(s，1H)； 质谱MH+576。
如在实施例29(起始原料的制备)中所述，使用(3R)-3-{[(4-{[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}哌啶-1-羧酸叔丁基酯，制备N-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-5-[(3R)-哌啶-3-基甲氧基]喹唑啉-4-胺，82％得率； NMR谱(DMSO-d6)1.30-1.42(m，1H)，1.47-1.76(m，1H)，1.68-1.78(m，1H)，1.88-1.97(m，1H)，2.24-2.36(m，1H)，2.58-2.70(m，2H)，3.04(d，2H，部分被DMSO遮蔽)，4.21-4.31(m，2H)，5.31(s，2H)，7.18(d，1H)，7.28(d，1H)，7.34-7.40(m，2H)，7.54-7.61(m，2H)，7.75(t，1H)7.86-7.93(m，1H)，8.10-8.14(m，1H)，8.54(s，1H)，8.61(d，1H)，9.92(s，1H)； 质谱MH+476。
实施例75
2-((3R)-3-{[(4-{[3-氯代-4-(1，3-噻唑-4-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}哌啶-1-基)-2-氧代乙醇
重复实施例74中描述的方法，使用N-[3-氯代-4-(1，3-噻唑-4-基甲氧基)苯基]-5-[(3R)-哌啶-3-基甲氧基]喹唑啉-4-胺和羟基乙酸，得到标题化合物，35％得率； NMR谱(DMSO-d6 373K)1.46-1.62(m，2H)，1.71-1.83(m，1H)，1.96-2.03(m，1H)，2.22-2.34(m，1H)，3.00-3.14(m，2H)，3.68-3.91(m，1H)，4.00-4.19(m，3H)，4.25-4.40(m，2H)，5.32(s，2H)，7.19(d，1H)，7.32(d，1H)，7.39(d，1H)，7.63(d，1H)，7.69-7.80(m，2H)，8.03(s，1H)，8.37(s，1H)，9.08(s，1H)，9.80(s，1H)；质谱MH+540。
如下制备：起始的N-[3-氯代-4-(1，3-噻唑-4-基甲氧基)苯基]-5-[(3R)-哌啶-3-基甲氧基]喹唑啉-4-胺
如在实施例21(起始原料的制备)中所述，使用(3R)-3-[({4-[(3-氯代-4-羟基苯基)氨基]喹唑啉-5-基}氧基)甲基]哌啶-1-羧酸叔丁基酯(如在实施例74(起始原料的制备)中所述获得)和4-(氯代甲基)-1，3-噻唑盐酸盐，制备(3R)-3-{[(4-{[3-氯代-4-(1，3-噻唑-4-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}哌啶-1-羧酸叔丁基酯，87％得率； NMR谱(CDCl3)1.14-1.60(m，10H)，1.61-1.81(m，2H)，1.91-2.04(m，1H)，2.11 2.27(m，1H)，2.87-3.12(m，2H)，3.68-3.83(m，1H)，3.92-4.19(m，3H)，5.29(s，2H)，6.82(d，1H)，6.99(d，1H)，7.38-7.53(m，3H)，7.57(t，1H)，7.89(d，1H)，8.57(d，1H)，8.77(d，1H)，9.76(s，1H)； 质谱MH+582。
如在实施例29(起始原料的制备)中所述，使用(3R)-3-{[(4-{[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}哌啶-1-羧酸叔丁基酯，制备N-[3-氯代-4-(1，3-噻唑-4-基甲氧基)苯基]-5-[(3R)-哌啶-3-基甲氧基]喹唑啉-4-胺，91％得率； NMR谱(DMSO-d6)1.32-1.47(m，1H)，1.53-1.69(m，1H)，1.73-1.84(m，1H)，1.89-2.01(m，1H)，2.31-2.44(m，1H)，2.72(q，2H)，3.13(d，1H)，3.30(d，1H)，4.22-4.36(m，2H)，5.35(s，2H)，7.18(d，1H)，7.32-7.44(m，1H)，7.59(dd，1H)，7.75(t，1H)，7.82(s，1H)，8.07(dd，1H)，8.54(s，1H)，9.16(dd，1H)，9.87(s，1H)； 质谱MH+482。
实施例76
2-[(3R)-3-({[4-({3-氯代-4-[(5-甲基异唑-3-基)甲氧基]苯基}氨基)喹唑啉-5-基]氧基}甲基)哌啶-1-基]-2-氧代乙醇
重复实施例74中描述的方法，使用N-{3-氯代-4-[(5-甲基异唑-3-基)甲氧基]苯基}-5-[(3R)-哌啶-3-基甲氧基]喹唑啉-4-胺和羟基乙酸，得到标题化合物，44％得率； NMR谱(DMSO-d6，373K)1.45-1.60(m，2H)，1.71-1.81(m，1H)，1.94-2.04(m，1H)，2.21-2.33(m，1H)，2.43(s，3H)，3.00-3.14(m，2H)，3.71-3.88(m，1H)，4.00-4.18(m，3H)，4.24-4.37(m，2H)，5.21(s，2H)，6.31(s，1H)，7.16(d，1H)，7.27(d，1H)，7.37(d，1H)，7.61(d，1H)，7.71(t，1H)，8.04(s 1H)，8.51(s，1H)，8.81(s，1H)； 质谱MH+538。
如下制备起始的N-{3-氯代-4-[(5-甲基异唑-3-基)甲氧基]苯基}-5-[(3R)-哌啶-3-基甲氧基]喹唑啉-4-胺：
如在实施例21(起始原料的制备)中所述，使用(3R)-3-[({4-[(3-氯代-4-羟基苯基)氨基]喹唑啉-5-基}氧基)甲基]哌啶-1-羧酸叔丁基酯(如在实施例74(起始原料的制备)中所述获得)和3-(氯代甲基)-5-甲基异唑，制备(3R)-3-({[4-({3-氯代-4-[(5-甲基异唑-3-基)甲氧基]苯基}氨基)喹唑啉-5-基]氧基}甲基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯，90％得率； NMR 谱(CDCl3 300MHz)1.14-1.59(m，10H)，1.60-1.81(m，2H)，1.90-2.03(m，1H)，2.11-2.24(m，1H)，2.37(s，3H)，2.86-3.11(m，2H)，3.68-3.82(m，1H)，3.94-4.17(m，3H)，5.12(s，2H)，6.12(s，1H)，6.81(d，1H)，6.98(d，1H)，7.37-7.50(m，2H)，7.57(t，1H)，7.91(d，1H)，8.56(s，1H)，9.75(s，1H)；， 质谱MH+580。
如在实施例29(起始原料的制备)中所述，使用(3R)-3-({[4-({3-氯代-4-[(5-甲基异唑-3-基)甲氧基]苯基}氨基)喹唑啉-5-基]氧基}甲基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯，制备N-{3-氯代-4-[(5-甲基异唑-3-基)甲氧基]苯基}-5-[(3R)-哌啶-3-基甲氧基]喹唑啉-4-胺，91％得率； NMR谱(DMSO-d6)1.32-1.47(m，1H)，1.56-1.72(m，1H)，1.76-1.87(m，1H)，1.90-2.02(m，1H)，2.44(s，3H)，2.67-2.85(m，2H)，3.18(d，1H)，3.33(d，1H)，4.23-4.37(m，2H)，5.28(s，2H)，6.36(s，1H)，7.19(d，1H)，7.76(t，1H)，8.09(d，1H)，8.54(s，1H)，9.85(s，1H)； 质谱MH+480。
实施例77
2-((3{[-3-{[(4-{[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}哌啶-1-基)-2-氧代乙醇
重复实施例74中描述的方法，使用N-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-5-[(3S)-哌啶-3-基甲氧基]喹唑啉-4-胺和羟基乙酸，得到标题化合物，60％得率； NMR谱(DMSO-d6，373K)1.45-1.58(m，2H)，1.68-1.79(m，1H)，1.93-2.03(m，1H)，2.20-2.34(m，1H)，3.00-3.16(m，2H)，3.67-3.90(m，1H)，4.00-4.20(m，3H)，4.23-4.39(m，2H)，5.28(s，2H)，7.16(d，1H)，7.25(d，1H)，7.29-7.41(m，2H)，7.54-7.64(m，2H)，7.71(t，1H)，7.85(t，1H)，8.04(s，1H)，8.52(s，1H)，8.58(d，1H)，9.79(s，1H)； 质谱MH+534。
如下制备起始的N-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-5-[(3S)-哌啶-3-基甲氧基]喹唑啉-4-胺：
如在实施例21(起始原料的制备)中所述，使用(3S)-3-(羟基甲基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯和2-氯代-4-[(5-氟代喹唑啉-4-基)氨基]苯酚，制备(3S)-3-[({4-[(3-氯代-4-羟基苯基)氨基]喹唑啉-5-基}氧基)甲基]哌啶-1-羧酸叔丁基酯，定量得率； NMR谱(CDCl3)0.74-0.85(m，1H)，1.13-1.60(m，11H)，1.62-1.76(m，1H)，1.88-2.01(m，1H)，2.10-2.26(m，1H)，2.86-3.10(m，2H)，3.67-3.80(m，1H)，3.91-4.19(m，3H)，6.84(d，1H)，6.97(d，1H)，7.25-7.37(m，1H)，7.51(d，1H)，7.59(t，1H)，7.88(d，1H)，8.55(s，1H)，9.83(s，1H)； 质谱MH+485。
如在实施例21(起始原料的制备)中所述，使用(3S)-3-[({4-[(3-氯代-4-羟基苯基)氨基]喹唑啉-5-基}氧基)甲基]哌啶-1-羧酸叔丁基酯和2-吡啶甲基氯盐酸盐，制备(3S)-3-{[(4-{[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}哌啶-1-羧酸叔丁基酯，76％得率；NMR谱(CDCl3)1.14-1.59(m，10H)，1.60-1.82(m，2H)，1.90-2.02(m，1H)，2.112.26(m，1H)，2.86-3.08(m，2H)，3.68-3.82(m，1H)，3.95-4.17(m，3H)，5.22(s，2H)，6.81(d，1H)，6.94(d，1H)，7.13-7.18(m，1H)，7.39-7.50(m，2H)，7.52-7.62(m，2H)，7.64-7.73(m，1H)，7.90(d，1H)，8.52(d，1H)，8.56(s，1H)，9.74(s，1H)； 质谱MH+576。
如在实施例29(起始原料的制备)中所述，使用(3S)-3-{[(4-{[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}哌啶-1-羧酸叔丁基酯，制备N-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-5-[(3S)-哌啶-3-基甲氧基]喹唑啉-4-胺，82％得率； NMR谱(DMSO-d6)1.30-1.42(m，1H)，1.47-176(m，1H)，1.68-1.78(m，1H)，1.88-1.97(m，1H)，2.24-2.36(m，1H)，2.58-2.70(m，2H)，3.04(d，2H，部分被DMSO遮蔽)，4.21-4.31(m，2H)，5.31(s，2H)，7.18(d，1H)，7.28(d，1H)，7.34-7.40(m，2H)，7.54-7.61(m，2H)，7.75(t，1H)7.86-7.93(m，1H)，8.10-8.14(m，1H)，8.54(s，1H)，8.61(d，1H)，9.92(s，1H)； 质谱MH+476。
实施例78
2-((3S)-3-{[(4-{[3-氯代-4-(1，3-噻唑-4-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}哌啶-1-基)-2-氧代乙醇
重复实施例74中描述的方法，使用N-[3-氯代-4-(1，3-噻唑-4-基甲氧基)苯基]-5-[(3S)-哌啶-3-基甲氧基]喹唑啉-4-胺和羟基乙酸，得到标题化合物，35％得率； NMR谱(DMSO-d6 373K)1.46-1.62(m，2H)，1.71-1.83(m，1H)，1.96-2.03(m，1H)，2.22-2.34(m，1H)，3.00-3.14(m，2H)，3.68-3.91(m，1H)，4.00-4.19(m，3H)，4.25-4.40(m，2H)，5.32(s，2H)，7.19(d，1H)，7.32(d，1H)，7.39(d，1H)，7.63(d，1H)，7.69-7.80(m，2H)，8.03(s，1H)，8.37(s，1H)，9.08(s，1H)，9.80(s，1H)； 质谱MH+540。
如下制备起始的N-[3-氯代-4-(1，3-噻唑-4-基甲氧基)苯基]-5-[(3R)-哌啶-3-基甲氧基]喹唑啉-4-胺：
如在实施例21(起始原料的制备)中所述，使用(3S)-3-[({4-[(3-氯代-4-羟基苯基)氨基]喹唑啉-5-基}氧基)甲基]哌啶-1-羧酸叔丁基酯(如在实施例77的起始原料的制备中所述获得)和4-(氯代甲基)-1，3-噻唑盐酸盐，制备(3S)-3-{[(4-{[3-氯代-4-(1，3-噻唑-4-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}哌啶-1-羧酸叔丁基酯，87％得率； NMR谱(CDCl3)1.14-1.60(m，10H)，1.61-1.81(m，2H)，1.91-2.04(m，1H)，2.112.27(m，1H)，2.87-3.12(m，2H)，3.68-3.83(m，1H)，3.92-4.19(m，3H)，5.29(s，2H)，6.82(d，1H)，6.99(d，1H)，7.38-7.53(m，3H)，7.57(t，1H)，7.89(d，1H)，8.57(d，1H)，8.77(d，1H)，9.76(s，1H)； 质谱MH+582.
如在实施例29(起始原料的制备)中所述，使用(3S)-3-{[(4-{[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}哌啶-1-羧酸叔丁基酯，制备N-[3-氯代-4-(1，3-噻唑-4-基甲氧基)苯基]-5-[(3S)-哌啶-3-基甲氧基]喹唑啉-4-胺，91％得率； NMR谱(DMSO-d6)1.32-1.47(m，1H)，1.53-1.69(m，1H)，1.73-1.84(m，1H)，1.89-2.01(m，1H)，2.31-2.44(m，1H)，2.72(q，2H)，3.13(d，1H)，3.30(d，1H)，4.22-4.36(m，2H)，5.35(s，2H)，7.18(d，1H)，7.32-7.44(m，1H)，7.59(dd，1H)，7.75(t，1H)，7.82(s，1H)，8.07(dd，1H)，8.54(s，1H)，9.16(dd，1H)，9.87(s，1H)； 质谱MH+482。
实施例79
2-((3R)-3-{[(4-{[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}吡咯烷-1-基)-2-氧代乙醇
使N-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-5-[(3R)-吡咯烷-3-基甲氧基]喹唑啉-4-胺(150mg，0.33mmol)和羟基乙酸(31mg，0.41mmol)溶于DMF(5ml)中。加入HATU(149mg，0.42mmol)，将得到的黄色溶液于25℃搅拌18小时。真空除去溶剂，加入水(20ml)和DCM(20ml)。超声处理该悬浮液，然后过滤该固体。用水充分洗涤并在真空下干燥，得到标题化合物，为黄色固体(160mg，95％得率)。 NMR谱(DMSO-d6)1.70-1.90(m，1H)，2.00-2.20(m，1H)，2.90-3.00(m，1H)，3.30-3.60(m，4H)，4.00(d，2H)，4.40(m，2H)，5.40(s，2H)，7.30-7.50(m，5H)，7.60(d，1H)，7.80-8.00(m，3H)，8.60(d，1H)，8.80(s，1H)，10.66(brs，1H)； 质谱MH+520。
如下制备用作起始原料的N-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-5-[(3R)-吡咯烷-3-基甲氧基]喹唑啉-4-胺：
将三氟乙酸(10ml)加入到溶于DCM(10ml)中的(3R)-3-(羟基甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(1.00g)中。将生成的溶液搅拌1小时，真空除去溶剂，得到浅棕色油状物。使其溶于MeOH中，加入MP-碳酸酯树脂(5.00g)，得到碱性的甲醇制溶液。搅拌该混合物1小时，过滤，洗涤树脂并蒸发滤液，得到(3R)-吡咯烷-3-基甲醇，为橙色油状物(400mg，80％)。 NMR谱(DMSO-d6)1.60(m，1H)，1.90(m，1H)，2.30(m，1H)，2.90(m，1H)，3.00-3.40(m，5H)，4.80(m，1H)，8.80(brs，1H)。
将氢化钠(60％分散于矿物油中，0.32g)加入到(3R)-吡咯烷-3-基甲醇(0.33g)和N-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-5-氟代喹唑啉-4-胺(如在实施例1的起始原料的制备中所述获得，0.50g)的DMA(4ml)溶液中，于120℃搅拌该反应物4小时。冷却所述反应物，用水猝灭，并真空浓缩。残留物经层析纯化，使用DCM-5％甲醇/7N氨水作为洗脱液，得到N-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-5-[(3R)-吡咯烷-3-基甲氧基]喹唑啉-4-胺，为白色固体(330mg，54％)。 NMR谱(DMSO-d6)1.60(m，1H)，1.90(m，1H)，2.70-3.00(m，5H)，4.20(m，1H)，5.30(s，2H)，7.10(d，1H)，7.25(d，1H)，7.40(m，2H)，7.50(d，1H)，7.60(d，1H)，7.70(t，1H)，7.90(t，1H)，8.10(m，1H)，8.50(s，1H)，8.60(d，1H)，10.00(br s，1H)；质谱M+462。
实施例80
N-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-5-({(3R)-1-[(二甲氨基)乙酰基]吡咯烷-3-基}甲氧基)喹唑啉-4-胺
重复实施例79中描述的方法，使用N-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-5-[(3R)-吡咯烷-3-基甲氧基]喹唑啉-4-胺(60mg，0.13mmol)、HATU(64mg，0.17mmol)和N，N-二甲基甘氨酸(17.4mg，0.17mmol)，得到标题化合物，为固体(51mg，79％)。 NMR谱(DMSO-d6)1.80-2.00(m，1H)。2.00-2.25(m，1H)，2.75(s，3H)，2.85(s，3H)，3.20-3.50(m，5H)，4.10(d，2H)，4.40(d，2H)，5.30(s，2H)，7.30(m，2H)，7.35(m，2H)，7.50(m，2H)，7.70(t，2H)，8.00(m，1H)，8.60(d，1H)，8.70(d，1H)，10.25(br s，1H)； 质谱MH+547。
实施例81
N-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-5-{[(3R)-1-(甲氧基乙酰基)吡咯烷-3-基]甲氧基}喹唑啉-4-胺
重复实施例79中描述的方法，使用N-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-5-[(3R)-吡咯烷-3-基甲氧基]喹唑啉-4-胺(60mg，0.13mmol)、HATU(64mg，0.17mmol)和甲氧基乙酸(13ul，0.17mmol)，得到标题化合物，为固体(37mg，63％)。 NMR谱(DMSO-d6)1.80-2.00(m，1H)。2.00-2.25(m，1H)，3.00(m，1H)，3.30(s，3H)，3.30-3.60(m，4H)，3.80(d，2H)，4.40(m，2H)，5.40(s，2H)，7.30-7.50(m，5H)，7.60(d，1H)，7.90(m，2H)，8.00(t，1H)，8.60(d，1H)，8.90(s，1H)，10.70(brs，1H)； 质谱MH+534。
实施例82
2-((3S)-3-{[(4-{[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}吡咯烷-1-基)-2-氧代乙醇
重复实施例79中描述的方法，使用N-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-5-[(3S)-吡咯烷-3-基甲氧基]喹唑啉-4-胺(107mg，0.23mmol)、HATU(109mg，0.29mmol)和羟基乙酸(22mg，0.29mmol)，得到标题化合物，为固体(58mg，48％)。 NMR谱(DMSO-d6)1.75-2.00(m，1H)。2.00-2.20(m，1H)，3.00(m，1H)，3.30-3.70(m，4H)，4.00(d，2H)，4.40(m，2H)，5.40(s，2H)，7.30-7.50(m，5H)，7.60(d，1H)，7.90(m，2H)，8.00(t，1H)，8.60(d，1H)，8.90(s，1H)，10.70(brs，1H)； 质谱MH+520。
如下制备用作起始原料的N-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-5-[(3S)-吡咯烷-3-基甲氧基]喹唑啉-4-胺：
将氢化钠(60％分散于矿物油中，0.48g)加入到(3S)-吡咯烷-3-基甲醇(如在实施例79的起始原料的制备中对R-对映体的描述获得，0.50g)和N-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-5-氟代喹唑啉-4-胺(0.75g)的DMA(10ml)溶液中，于90℃将该反应物加热2小时。冷却所述反应物，用水猝灭，过滤并在真空下干燥，得到N-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-5-[(3S)-吡咯烷-3-基甲氧基]喹唑啉-4-胺，为白色固体(910mg，100％)。 NMR谱(DMSO-d6)1.60(m，1H)，1.90(m，1H)，2.70-3.00(m，5H)，4.20(d，1H)，5.30(s，2H)，7.10(d，1H)，7.25(d，1H)，7.40(m，2H)，7.50(dd，1H)，7.60(d，1H)，7.70(t，1H)，7.90(t，1H)，8.10(m，1H)，8.50(s，1H)，8.60(d，1H)，10.00(brs，1H)； 质谱M+462。
实施例83
N-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-5-({(3S)-1-[(二甲氨基)乙酰基]吡咯烷-3-基}甲氧基)喹唑啉-4-胺
重复实施例79中描述的方法，使用N-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-5-[(3S)-吡咯烷-3-基甲氧基]喹唑啉-4-胺(如在实施例82的起始原料的制备中所述获得，107mg，0.23mmol)、HATU(109mg，0.29mmol)和N，N-二甲基甘氨酸(30mg，0.29mmol)，得到标题化合物，为固体(64mg，50％)。 NMR谱(DMSO-d6)1.75-2.00(m，1H)，2.00-2.20(m，1H)，2.80(d，6H)，3.10(m，1H)，3.20-3.70(m，4H)，4.10(d，2H)，4.40(m，2H)，5.30(s，2H)，7.30-7.40(m，4H)，7.50-7.60(m，2H)，7.80-8.00(m，3H)，8.60(d，1H)，8.80(s，1H)，10.70(brs，1H)； 质谱MH+547。
实施例84
N-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-5-{[(3S)-1-(甲氧基乙酰基)吡咯烷-3-基]甲氧基}喹唑啉-4-胺
重复实施例79中描述的方法，使用N-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-5-[(3S)-吡咯烷-3-基甲氧基]喹唑啉-4-胺(如在实施例82的起始原料的制备中所述获得，107mg，0.23mmol)、HATU(109mg，0.29mmol)和2-甲氧基乙酸(22ul，0.29mmol)，得到标题化合物，为固体(85mg，69％)。 NMR谱(DMSO-d6)1.70-2.00(m，1H)，2.00-2.20(m，1H)，2.90(m，1H)，3.30(s，3H)，3.35-3.60(m，4H)，3.95(d，2H)，4.40(m，2H)，5.40(s，2H)，7.30-7.50(m，5H)，7.60(d，1H)，7.90(m，2H)，8.00(t，1H)，8.60(d，1H)，8.85(s，1H)，10.72(brs，1H)； 质谱MH+534。
实施例85
N-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-5-({(2R)-4-[(二甲氨基)乙酰基]吗啉-2-基}甲氧基)喹唑啉-4-胺
重复实施例79中描述的方法，使用N-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-5-[(2R)-吗啉-2-基甲氧基]喹唑啉-4-胺(100mg，0.21mmol)、HATU(104mg，0.28mmol)和N，N-二甲基甘氨酸(28mg，0.28mmol)，得到标题化合物，为固体(48mg，41％)； NMR谱(DMSO-d6)2.80(s，6H)，3.20-3.80(m，4H)，3.90-4.20(m，4H)，4.40(m，2H)，4.60(m，1H)，5.30(s，2H)，7.20-7.40(m，4H)，7.60(d，1H)，7.70(t，1H)，7.80-8.00(m，3H)，8.60(d，1H)，8.80(s，1H)，10.50-10.60(brs，1H)； 质谱MH+563
如下制备用作起始原料的N-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-5-[(2R)-吗啉-2-基甲氧基]喹唑啉-4-胺：
将氢化钠(60％分散于矿物油中，1.01g)加入到(2R)-吗啉-2-基甲醇((如在Journal of Medicinal Chemistry 1998，41(11)，1934-1942中所述获得，0.50g)和N-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-5-氟代喹唑啉-4-胺(1.00g)的DMA(20ml)溶液中，于110℃搅拌反应物4小时。冷却所述反应物，用饱和NH4Cl猝灭并过滤，得到固体。将其在MeCN中制成淤浆并搅拌10分钟，然后过滤，得到N-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-5-[(2R)-吗啉-2-基甲氧基]喹唑啉-4-胺，为黄色固体(585mg，46％)。 NMR谱(DMSO-d6)2.50-2.80(m，3H)，2.90(d，1H)，3.60(dt，1H)，3.80(d，1H)，4.00(m，1H)，4.20(t，1H)，4.40(dd，1H)，5.30(s，2H)，7.10(d，1H)，7.25-7.40(m，3H)，7.60(d，2H)，7.70(m，2H)，7.90(t，1H)，8.00(d，1H)，8.50(s，1H)，8.60(d，1H)，10.25(brs，1H)； 质谱MH+478。
实施例86
2-((2R)-2-{[(4-{[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}吗啉-4-基)-2-氧代乙醇
重复实施例79中描述的方法，使用N-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-5-[(2R)-吗啉-2-基甲氧基]喹唑啉-4-胺(如在实施例85的起始原料的制备中所述获得，100mg，0.21mmol)、HATU(104mg，0.28mmol)和羟基乙酸(21mg，0.28mmol)，得到标题化合物，为固体(32mg，29％)； NMR谱(DMSO-d6)2.80(m，1H)，3.10(m，1H)，3.40(m，1H)，3.90-4.40(m，6H)，4.50(m，1H)，4.60(m，1H)，5.30(s，2H)，7.10(d，1H)，7.30(d，1H)，7.40(d，1H)，7.60(d，1H)，7.65-7.80(m，2H)，7.85(t，1H)，8.00(d，1H)，8.60(m，2H)，10.18(brs，1H)； 质谱MH+536。
实施例87
2-((2S)-2-{[(4-{[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}吗啉-4-基)-2-氧代乙醇三氟乙酸盐(trifluoroacetate)
重复在实施例1中描述的方法，使用羟基乙酸和N-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-5-[(2S)-吗啉-2-基甲氧基]喹唑啉-4-胺，但使产物经制备型HPLC纯化，得到标题化合物，为黄色固体，48％得率； NMR 谱(DMSO-d6)2.75-2.85(m，1H)，3.05-3.2(m，1H)，3.5-3.65(m，1H)，3.75-3.9(m，2H)，4.0-4.2(m，3H)，4.25-4.4(m，2H)，4.55-4.7(m，1H)，5.3(s，2H)，7.35-7.5(m，4H)，7.55-7.7(m，2H)，7.85-8.05(m，3H)，8.6(d，1H)，8.9(s，1H)；11.8(brs，1H)； 质谱MH+536.5。
如在实施例1(起始原料的制备)中所述，使用(2S)-吗啉-2-基甲醇(如在Journal of Medicinal Chemistry1998，41(11)，1934-1942中所述获得)和N-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-5-氟代喹唑啉-4-胺，制备用作起始原料的N-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-5-[(2S)-吗啉-2-基甲氧基]喹唑啉-4-胺，为固体，46％得率； NMR谱(DMSO-d6)1.47(m，1H)，1.69(m，2H)，1.86(m，1H)，2.85(m，2H)，3.53(m，1H)，4.05(dt，1H)，4.31(dd，1H)，5.27(s，2H)，7.12(d，1H)，7.23(d，1H)，7.31(d，1H)，7.35(dd，1H)，7.57(d，1H)，7.70(t，1H)，7.79(dd，1H)，7.86(dt，1H)，8.14(d，1H)，8.50(s，1H)，8.58(d，1H)，10.55(brs，1H)； 质谱MH+478。
实施例88
N-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-5-({(2S)-4-[(二甲氨基)乙酰基]吗啉-2-基}甲氧基)喹唑啉-4-胺三氟乙酸盐
重复在实施例1中描述的方法，使用N，N-二甲基甘氨酸和N-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-5-[(2S)-吗啉-2-基甲氧基]喹唑啉-4-胺(如在实施例87的起始原料的制备中所述获得)，但使产物经制备型HPLC纯化，得到标题化合物，为黄色固体，38％得率； NMR谱(DMSO-d6)2.8(s，6H)，3.15-3.3(m，1H)，3.45-3.75(m，2H)，3.9-4.0(m，1H)，4.05-4.2(m，3H)，4.3-4.45(m，3H)，4.6(dd，1H)，5.3(s，2H)，7.3-7.45(m，4H)，7.55-7.7(m，2H)，7.85-8.05(m，3H)，8.6(d，1H)，8.85(s，1H)；11.8(brs，1H)； 质谱MH+563。
实施例89
2-((2S)-2-{[(4-{[3-氯代-4-(1，3-噻唑-4-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}哌啶-1-基)-2-氧代乙醇盐酸盐
重复在实施例21中描述的方法，使用2-氯代-4-[(5-{[(2S)-1-甘氨酰基哌啶-2-基]甲氧基}喹唑啉-4-基)氨基]苯酚。用1当量1M氯化氢的乙醚溶液处理经层析后获得的产物，得到标题化合物，为固体，35％得率； NMR谱(DMSO-d6)1.4-1.55(m，1H)，1.6-1.8(m，4H)，1.8-1.95(m，1H)，3.15-3.3(m，2H)，3.95(d，1H)，4.05-4.15(m，1H)，4.3-4.4(m，1H)，4.9(d，1H)，5.15-5.25(m，1H)，5.4(s，2H)，7.4-7.6(m，4H)，7.75(s，1H)，7.85(s，1H)，8.0(t，1H)，8.8(s，1H)；9.2(s，1H)，10.7(s，1H)； 质谱MH+540。
如下制备用作起始原料的2-氯代-4-[(5-{[(2S)-1-甘氨酰基哌啶-2-基]甲氧基}喹唑啉-4-基)氨基]苯酚：
重复实施例21(起始原料的制备)中描述的方法，使用(2S)-哌啶-2-基甲醇(如在实施例7的起始原料的制备中对R-对映体的描述获得)和2-氯代-4-[(5-氟代喹唑啉-4-基)氨基]苯酚，得到2-氯代-4-({5-[(2S)-哌啶-2-基甲氧基]喹唑啉-4-基}氨基)苯酚，为浅棕色固体，55％得率；NMR谱(DMSO-d6)1.45-1.85(m，5H)，1.95-2.05(m，1H)，2.85-3.0(m，1H)，3.35(d，1H)，3.7-3.8(m，1H)，4.45-4.55(m，1H)，4.6-4.7(m，1H)，7.0(d，1H)，7.2(d，1H)，7.4(d，1H)，7.55(dd，1H)，7.75(t，1H)，8.0(d，1H)，8.5(s，1H)，9.6(brs，2H)，10.1(brs 1H)。
重复实施例21(起始原料的制备)中描述的方法，使用羟基乙酸和2-氯代-4-({5-[(2S)-哌啶-2-基甲氧基]喹唑啉-4-基}氨基)苯酚，但使产物经柱层析纯化，用0-10％甲醇的DCM溶液洗脱，得到2-氯代-4-[(5-{[(2S)-1-甘氨酰基哌啶-2-基]甲氧基}喹唑啉-4-基)氨基]苯酚，为黄色泡沫物，70％得率； NMR谱(DMSO-d6)1.35-1.5(m，1H)，1.6-1.75(m，4H)，1.8-1.95(m，1H)，3.1-3.2(m，2H)，3.9-4.15(m，2H)，4.6-4.7(m，2H)，5.1-5.2(m，1H)，6.95(d，1H)，7.2-7.4(m，3H)，7.65-7.8(m，2H)，8.4(s，1H)，9.6(s，1H)；10.0(s，1H)。
实施例90
N-[3-氯代-4-(1，3-噻唑-4-基甲氧基)苯基]-5-({(2S)-1-[(二甲氨基)乙酰基]哌啶-2-基}甲氧基)喹唑啉-4-胺盐酸盐
重复在实施例21中描述的方法，使用2-氯代-4-[(5-{[(2S)-1-(N，N-二甲基甘氨酰基)哌啶-2-基]甲氧基}喹唑啉-4-基)氨基]苯酚。用1当量1M氯化氢的乙醚溶液处理经层析后获得的产物，得到标题化合物，为固体，25％得率； NMR谱(DMSO-d6)1.4-1.55(m，1H)，1.6-1.8(m，4H)，1.9-2.0(m，1H)，2.6(s，3H)，2.75(s，3H)，3.15-3.3(m，2H)，3.95(d，1H)，4.05-4.15(m，1H)，4.3-4.4(m，1H)，4.9(d，1H)，5.15-5.25(m，1H)，5.4(s，2H)，7.4-7.6(m，4H)，7.75(s，1H)，7.85(s，1H)，8.0(t，1H)，8.8(s，1H)；9.2(s，1H)，10.7(s，1H)； 质谱MH+567。
采用如在实施例21(起始原料的制备)中所述方法，但由氯代-4-({5-[(2S)-哌啶-2-基甲氧基]喹唑啉-4-基}氨基)苯酚(如在实施例89(起始原料的制备)中所述获得)起始，制备用作起始原料的为固体的2-氯代-4-[(5-{[(2S)-1-(N，N-二甲基甘氨酰基)哌啶-2-基]甲氧基}喹唑啉-4-基)氨基]苯酚，产物经柱层析纯化，用0-10％甲醇的DCM溶液洗脱，25％得率； NMR谱(DMSO-d6)1.4-1.55(m，1H)，1.6-1.8(m，4H)，1.85-1.95(m，1H)，3.5-3.6(m，1H)，3.8-3.9(m，1H)，4.0-4.15(m，1H)，4.35-4.45(m，1H)，4.6-4.8(m，2H)，5.15-5.25(m，1H)，6.95(d，1H)，7.25-7.45(m，3H)，7.65-7.8(m，1H)，7.85(s，1H)，8.4(s，1H)，9.6(s，1H)；10.0(s，1H)。
实施例91
N-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-5-{[(2R)-1-(吡咯烷-1-基乙酰基)吡咯烷-2-基]甲氧基}喹唑啉-4-胺盐酸盐
将5-{[(2R)-1-(氯代乙酰基)吡咯烷-2-基]甲氧基}-N-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]喹唑啉-4-胺(200mg)、吡咯烷(0.31ml)和碘化四正丁基铵(70mg)的DMA(15ml)溶液于100℃加热2小时。通过蒸发除去挥发性物质，使残留物分配于DCM(10mL)和水(5mL)之间。分离有机相，用水(5ml)和饱和氯化钠溶液(5ml)洗涤，经层析纯化，用0-5％的10∶1甲醇/氨水溶液(0.880)的DCM溶液洗脱。合并合适的部分并浓缩，用1当量1M氯化氢的乙醚溶液处理残留物，得到标题化合物，为固体(73mg)； NMR谱(DMSO-d6)1.2-1.3(m，1H)，1.45-1.55(m，1H)，1.7-2.05(m，6H)，2.9-3.0(m，2H)，3.1-3.2(m，2H)，3.25-3.45(m，3H)，4.2(s，2H)，4.45(t，1H)，4.55-4.65(m，1H)，5.3(s，2H)，7.25-7.4(m，4H)，7.55(d，2H)，7.8-7.95(m，3H)，8.55(d，1H)，8.7(s，1H)；10.1(brs，1H)，10.8(brs，1H)； 质谱MH+573。
如下获得用作起始原料的5-{[(2R)-1-(氯代乙酰基)吡咯烷-2-基]甲氧基}-N-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]喹唑啉-4-胺：
将氯代乙酰氯(0.54ml)加入到N-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-5-[(2R)-吡咯烷-2-基甲氧基]喹唑啉-4-胺(3.0g，如在实施例1的起始原料的制备中所述获得)，及N，N-二异丙基乙胺(1.1ml)的DMF(60ml)溶液中，搅拌该混合物2小时。通过蒸发除去挥发性物质，用水研磨残留物，得到5-{[(2R)-1-(氯代乙酰基)吡咯烷-2-基]甲氧基}-N-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]喹唑啉-4-胺(2.95g)； NMR谱(DMSO-d6)1.9-2.1(m，4H)，3.5-3.6(m，2H)，4.2(dd，1H)，4.35(s，2H)，4.4-4.5(m，1H)，4.55-4.65(m，1H)，5.3(s，2H)，7.25-7.4(m，4H)，7.5-7.6(m，2H)，7.8(t，1H)，7.9(t，1H)，8.0(d，1H)；8.55(s，1H)，8.6(d，1H)，10.25(brs，1H)； 质谱MH+538.5。
实施例92
N-{3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}-5-{[(2R)-1-(吡咯烷-1-基乙酰基)吡咯烷-2-基]甲氧基}喹唑啉-4-胺
将氯代乙酰氯(46μl，0.62mmol)滴加到N-{3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}-5-[(2R)-吡咯烷-2-基甲氧基]喹唑啉-4-胺(240mg，0.54mmol，实施例57起始原料)和二异丙基乙胺(108μl，0.62mmol)的DCM(2ml)的冰冷却溶液中。于室温下搅拌该混合物1小时。加入吡咯烷(0.18ml，2.2mmol)，于室温下搅拌该混合物2小时。将溶剂蒸发至干，使残留物溶于DMSO，过滤，经制备型HPLC-MS系统的HPLC柱(C18，5微米，19mm直径，100mm长度)纯化，用水和乙腈(含2g/l甲酸铵)(梯度)的混合物洗脱。再经硅胶层析纯化(洗脱液：8％7N氨-甲醇的DCM溶液)，得到标题化合物，为白色固体(112mg，37％)； NMR谱(CDCl3)1.81(m，4H)，2.20-2.00(m，4H)2.29(s，3H)，2.53(s，3H)，2.64(m，2H)，2.69(m，2H)，3.26(d，1H)，3.39(d，1H)，3.56(m，2H)，4.06(t，1H)，4.62(m，1H)，4.69(m，1H)，6.91(d，1H)，7.14-7.07(m，3H)，7.47(m，2H)，7.64(m，2H)，8.27(s，1H)，8.62(s，1H)，9.81(s br，1H)； 质谱：MH+553。
实施例93
2-[(2R)-2-({[4-({3-氯代-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}氨基)喹唑啉-5-基]氧基}甲基)吡咯烷-1-基]-2-氧代乙醇
重复实施例57的方法，使用N-{3-氯代-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}-5-[(2R)-吡咯烷-2-基甲氧基]喹唑啉-4-胺(200mg，0.45mmol)和乙酰氧基乙酰氯，得到标题化合物(102mg，43％)； NMR谱(CDCl3)2.2-2.1(m，4H)，2.55(s，3H)，3.27(m，1H)，3.46-3.37(m，2H)，4.17-4.07(m，3H)，4.54(m，1H)，4.78(m，1H)，7.00(m，2H)，7.12(d，1H)，7.20(d，1H)，7.54(m，2H)，7.66(m，1H)，7.97(s，1H)，8.31(s，1H)，8.64(s，1H)，9.93(s br，1H)； 质谱：MH+520。
采用在实施例57的起始原料中描述的类似方法，由5-羟基-2-甲基吡啶、3-氯代-4-氟代-1-硝基苯、4-氯代-5-氟代喹唑啉和(R)-2-吡咯烷甲醇制备N-{3-氯代-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}-5-[(2R)-吡咯烷-2-基甲氧基]喹唑啉-4-胺：
5-(2-氯代-4-硝基苯氧基)-2-甲基吡啶(4.5g，93％)； 质谱：MH+265。
3-氯代-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯胺(1.33g，100％)； 质谱：MH+235。所述反应在氧化铂(代替披钯炭)的存在下，在乙醇中进行。
N-{3-氯代-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}-5-氟代喹唑啉-4-胺(1.83g，94％)； 质谱：MH+381.
N-{3-氯代-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}-5-[(2R)-吡咯烷-2-基甲氧基]喹唑啉-4-胺(720mg，64％)； 质谱：MH+462.
实施例94
2-[(2S)-2-({[4-({3-氯代-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}氨基)喹唑啉-5-基]氧基}甲基)吡咯烷-1-基]-2-氧代乙醇
重复实施例57的方法，使用N-{3-氯代-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}-5-[(2S)-吡咯烷-2-基甲氧基]喹唑啉-4-胺(200mg，0.45mmol)和乙酰氧基乙酰氯，得到标题化合物(112mg，47％)； NMR谱(CDCl3)2.2-2.1(m，4H)，2.55(s，3H)，3.27(m，1H)，3.46-3.37(m，2H)，4.17-4.07(m，3H)，4.54(m，1H)，4.78(m，1H)，7.00(m，2H)，7.12(d，1H)，7.20(d，1H)，7.54(m，2H)，7.66(m，1H)，7.97(s，1H)，8.31(s，1H)，8.64(s，1H)，9.93(s br，1H)； 质谱：MH+520。
按照实施例57起始原料的方法，由N-{3-氯代-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}-5-氟代喹唑啉-4-胺和(S)-2-吡咯烷甲醇制备N-{3-氯代-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}-5-[(2S)-吡咯烷-2-基甲氧基]喹唑啉-4-胺：
N-{3-氯代-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}-5-[(2S)-吡咯烷-2-基甲氧基]喹唑啉-4-胺(690mg，65％)； 质谱：MH+462。
实施例95
2-((2R)-2-{[(4-{[3-氯代-4-(吡啶-3-基氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}吡咯烷-1-基)-2-氧代乙醇
重复实施例57的方法，使用N-[3-氯代-4-(吡啶-3-基氧基)苯基]-5-[(2R)-吡咯烷-2-基甲氧基]喹唑啉-4-胺(200mg，0.45mmol)和乙酰氧基乙酰氯，得到标题化合物(113mg，49％)； NMR谱(CDCl3)2.3-2.1(m，4H)，3.46-3.37(m，2H)，4.15-4.05(m，3H)，4.53(m，1H)，4.79(m，1H)，6.99(m，1H)，7.09(m，1H)，7.29(s，2H)；7.50(d，1H)，7.67-7.58(m，2H)，8.03(s，1H)，8.36(s，1H)，8.41(s，1H)，8.65(s，1H)，10.0(sbr，1H)； 质谱：MH+506。
采用在实施例57的起始原料中描述的类似方法，由3-羟基吡啶、3-氯代-4-氟代-1-硝基苯，4-氯代-5-氟代喹唑啉和(R)-2-吡咯烷甲醇制备N-[3-氯代-4-(吡啶-3-基氧基)苯基]-5-[(2R)-吡咯烷-2-基甲氧基]喹唑啉-4-胺：
3-(2-氯代-4-硝基苯氧基)吡啶(4.8g，85％)； 质谱：MH+251。3-氯代-4-(吡啶-3-基氧基)苯胺(2.28g，58％)； 质谱：MH+235。所述反应在氧化铂(代替披钯炭)的存在下，在乙醇中进行，处理后，残留物经硅胶层析纯化(洗脱液：5％甲醇的DCM溶液)。
N-[3-氯代-4-(吡啶-3-基氧基)苯基]-5-氟代喹唑啉-4-胺(1.7g，81％)； 质谱：MH+367。
N-[3-氯代-4-(吡啶-3-基氧基)苯基]-5-[(2R)-吡咯烷-2-基甲氧基]喹唑啉-4-胺； 质谱：MH+448。
实施例96
2-((2S)-2-{[(4-{[3-氯代-4-(吡啶-3-基氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}吡咯烷-1-基)-2-氧代乙醇
重复实施例57的方法，使用N-[3-氯代-4-(吡啶-3-基氧基)苯基]-5-[(2S)-吡咯烷-2-基甲氧基]喹唑啉-4-胺(200mg，0.45mmol)和乙酰氧基乙酰氯，得到标题化合物(113mg，49％)； NMR谱(CDCl3)2.3-2.1(m，4H)，3.46-3.37(m，2H)，4.15-4.05(m，3H)，4.53(m，1H)，4.79(m，1H)，6.99(m，1H)，7.09(m，1H)，7.29(s，2H)；7.50(d，1H)，7.67-7.58(m，2H)，8.03(s，1H)，8.36(s，1H)，8.41(s，1H)，8.65(s，1H)，10.0(sbr，1H)； 质谱：MH+506。
按照实施例57起始原料的方法，由N-[3-氯代-4-(吡啶-3-基氧基)苯基]-5-氟代喹唑啉-4-胺和(S)-2-吡咯烷甲醇制备N-[3-氯代-4-(吡啶-3-基氧基)苯基]-5-[(2S)-吡咯烷-2-基甲氧基]喹唑啉-4-胺：
N-{3-氯代-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}-5-[(2S)-吡咯烷-2-基甲氧基]喹唑啉-4-胺(448mg，61％)； 质谱：MH+462。
实施例97
2-[(3R)-3-({[4-({3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}氨基)喹唑啉-5-基]氧基}甲基)吗啉-4-基]-2-氧代乙醇
重复实施例57的方法，使用N-{3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}-5-[(3R)-吗啉-3-基甲氧基]喹唑啉-4-胺(250mg，0.57mmol)和乙酰氧基乙酰氯，得到标题化合物(70mg，24％)； NMR谱(CDCl3)2.29(s，3H)，2.53(s，3H)，3.14(sbr，1H)，3.25(d，1H)，3.57-3.49(m，2H)，3.85-3.78(m，2H)，4.06(dd，1H)，4.20(m，2H)，4.43(m，1H)，4.59(m，1H)，5.03(m，1H)，6.91(d，1H)，6.96(d，1H)，7.09(d，1H)，7.17(m，1H)，7.34(m，1H)，7.49(m，2H)，7.65(t，1H)，8.28(s，1H)，8.57(s，1H)，9.43(sbr，1H)； 质谱：MH+516。
根据实施例57起始原料中所述方法，由5-氟代-N-{3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}喹唑啉-4-胺和(3S)-吗啉-3-基甲醇(J.Chem.Soc.Perkin Trans.1，2577-2580(1985))制备用作起始原料的N-{3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}-5-[(3R)-吗啉-3-基甲氧基]喹唑啉-4-胺：
N-{3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}-5-[(3R)-吗啉-3-基甲氧基]喹唑啉-4-胺(320mg，50％)； 质谱：MH+548。
实施例98
2-((3R)-3-{[(4-{[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}吗啉-4-基)-2-氧代乙醇
重复实施例57的方法，使用N-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-5-[(3R)-吗啉-3-基甲氧基]喹唑啉-4-胺(250mg，0.52mmol)和乙酰氧基乙酰氯，得到标题化合物(55mg，20％)； NMR谱(CDCl3)3.17(m，1H)，3.25(d，1H)，3.55(m，2H)，3.80(m，2H)，4.08(dd，1H)，4.20(m，2H)，4.41(m，1H)，4.59(t，1H)，5.01(m，1H)，5.30(s，2H)，6.95(d，1H)，7.03(d，1H)，7.25(m，1H)，7.39(dd，1H)，7.51(d，1H)，7.70-7.63(m，3H)，7.75(m，1H)，8.56(s，1H)，8.59(d，1H)，9.43(sbr，1H)； 质谱：MH+536。
根据实施例57起始原料中所述方法，由N-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-5-氟代喹唑啉-4-胺和(3S)-吗啉-3-基甲醇(J.chem.Soc.Perkin Trans.1，2577-2580(1985))制备用作起始原料的N-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-5-[(3R)-吗啉-3-基甲氧基]喹唑啉-4-胺：
N-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-5-[(3R)-吗啉-3-基甲氧基]喹唑啉-4-胺(396mg，63％)； 质谱：MH+478。
实施例99
2-[(2R)-2-({[4-({3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}氨基)喹唑啉-5-基]氧基}甲基)哌啶-1-基]-2-氧代乙醇
重复实施例1的方法，使用N-{3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}-5-[(2R)-哌啶-2-基甲氧基]喹唑啉-4-胺(200mg，0.45mmol)，不同的是在蒸发溶剂后，使残留物经历制备型HPLC-MS系统的HPLC柱(C18，5微米，19mm直径，100mm长度)，用水和乙腈(含2g/l甲酸铵)(梯度)的混合物洗脱，得到标题化合物(115mg，51％)； NMR谱：(DMSOd6和CF3CO2D)1.45(m，1H)，1.68(m，4H)，1.87(m，1H)，2.28(s，3H)，2.71(s，3H)，3.24(m，1H)，3.56(m，1H)，3.94(m，1H)，4.11(m，1H)，4.92(t，1H)，5.28(m，1H)，7.21(d，1H)，7.44(d，1H)，7.7-7.5(m，3H)，7.94(d，1H)，8.11-8.04(m，2H)，8.72(s，1H)，8.85(s，1H)； 质谱：MH+514。
根据实施例57起始原料中所述方法，由5-氟代-N-{3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}喹唑啉-4-胺和(2R)-哌啶-2-基甲醇制备用作起始原料的N-{3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}-5-[(2R)-哌啶-2-基甲氧基]喹唑啉-4-胺：
N-{3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}-5-[(2R)-哌啶-2-基甲氧基]喹唑啉-4-胺(415mg，73％)； 质谱：MH+456。
实施例100
2-[(2S)-2-({[4-({3-基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}氨基)喹唑啉-5-基]氧基}甲基)哌啶-1-基]-2-氧代乙醇
重复实施例1的方法，使用N-{3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}-5-[(2S)-哌啶-2-基甲氧基]喹唑啉-4-胺(200mg，0.45mmol)，不同的是在蒸发溶剂后，使残留物经历制备型HPLC-MS系统的HPLC柱(C18，5微米，19mm直径，100mm长度)，用水和乙腈(含2g/l甲酸铵)(梯度)的混合物洗脱，得到标题化合物(100mg，45％)； NMR谱：(DMSOd6和CF3CO2D)1.45(m，1H)，1.68(m，4H)，1.87(m，1H)，2.28(s，3H)，2.71(s，3H)，3.24(m，1H)，3.56(m，1H)，3.94(m，1H)，4.11(m，1H)，4.92(t，1H)，5.28(m，1H)，7.21(d，1H)，7.44(d，1H)，7.7-7.5(m，3H)，7.94(d，1H)，8.11-8.04(m，2H)，8.72(s，1H)，8.85(s，1H)； 质谱：MH+514。
根据实施例57起始原料中所述方法，由5-氟代-N-{3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}喹唑啉-4-胺和(2S)-哌啶-2-基甲醇制备用作起始原料的N-{3-基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}-5-[(2S)-哌啶-2-基甲氧基]喹唑啉-4-胺：
N-{3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}-5-[(2S)-哌啶-2-基甲氧基]喹唑啉-4-胺(391mg，52％)； 质谱：MH+456。
实施例101
2-[(2R)-4-甲基-2-({[4-({3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}氨基)喹唑啉-5-基]氧基}甲基)哌嗪-1-基]-2-氧代乙醇
将N-{3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}-5-{[(2R)-4-甲基哌嗪-2-基]甲氧基}喹唑啉-4-胺(200mg，0.43mmol)、羟基乙酸(36mg，0.47mmol)、二异丙基乙胺(0.22ml，1.28mmol)和HATU(179mg，0.47mmol)在DMF(2ml)中的混合物于室温下搅拌16小时。加入更多的HATU(36mg)和羟基乙酸(8mg)。再搅拌该混合物16小时。在高真空下蒸发溶剂后，使残留物溶于二氯甲烷中。生成的溶液用饱和氯化铵水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，经硫酸镁干燥。蒸发溶剂后，残留物经硅胶层析纯化(洗脱液：4％-7％7N氨-甲醇的二氯甲烷溶液)，得到标题化合物(132mg，60％)，为米色固体； NMR谱(CDCl3)2.03(m，1H)，2.23(s，3H)，2.28(m，1H)，2.30(s，3H)，2.54(s，3H)，2.77(m，1H)，3.01(m，1H)，3.15(m，1H)，3.34(m，1H)，3.47(m，1H)，4.07(dd，1H)，4.20(dd，1H)，4.37(dd，1H)，4.62(m，1H)，5.20(m，1H)，6.92(d，1H)，6.97(d，1H)，7.10(d，1H)，7.18(m，1H)，7.32(m，1H)，7.45(s，1H)，7.52(m，1H)，7.65(m，1H)，8.29(s，1H)，8.56(s，1H)，9.62(sbr，1H)； 质谱：MH+529。
根据实施例57起始原料中所述方法，由5-氟代-N-{3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}喹唑啉-4-胺和[(2R)-4-甲基哌嗪-2-基]甲醇(实施例36起始原料)，制备用作起始原料的N-{3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}-5-{[(2R)-4-甲基哌嗪-2-基]甲氧基}喹唑啉-4-胺：
N-{3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}-5-{[(2R)-4-甲基哌嗪-2-基]甲氧基}喹唑啉-4-胺(536mg，33％)； 质谱：MH+471。

Claims (43)

1.一种式I的喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐：
其中：
R1选自氢、羟基、(1-6C)烷氧基、(3-7C)环烷基-氧基和(3-7C)环烷基-(1-6C)烷氧基，
且其中R1取代基中的任何(2-6C)亚烷基链中的相邻碳原子任选被插入该链的选自下列的基团分开：O、S、SO、SO2、N(R3)、CO、CON(R3)、N(R3)CO、SO2N(R3)和N(R3)SO2，其中R3为氢或(1-6C)烷基，
且其中R1取代基中的任何CH2或CH3基团任选在所述CH2或CH3基团的每一个上具有一个或多个卤代或(1-6C)烷基取代基或选自下列的取代基：羟基、氰基、氨基、羧基、氨基甲酰基、氨磺酰基、氧代、硫代、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰基氧基、(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基氨磺酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基、(1-6C)烷磺酰基氨基和N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷磺酰基氨基；
Y选自氢、卤代基、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、(2-4C)链烯基和(2-4C)炔基；
a是0、1、2、3或4；
每个R2可以相同或不同，选自卤代基、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、(2-4C)链烯基和(2-4C)炔基；
X2为直接键或选自O、S、OC(R4)2、SC(R4)2、SO、SO2、N(R4)、CO和N(R4)C(R4)2，其中每个R4可以相同或不同，选自氢或(1-6C)烷基，且Q2为芳基或杂芳基，
且其中Q2任选携带一个或多个(例如1、2或3个)取代基，所述取代基可以相同或不同，选自卤代基、氰基、硝基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、氨磺酰基、甲酰基、巯基、(1-6C)烷基、(2-8C)链烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(2-6C)链烯基氧基、(2-6C)炔基氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、 N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、 N， N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰基氧基、(2-6C)烷酰基氨基、 N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基、(3-6C)链烯酰基氨基、 N-(1-6C)烷基-(3-6C)链烯酰基氨基、(3-6C)炔酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(3-6C)炔酰基氨基、 N-(1-6C)烷基氨磺酰基、 N， N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基氨基、 N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷基磺酰基氨基，以及下式的基团：
                        -X4-R5
其中X4为直接键或选自O、CO和N(R6)，其中R6为氢或(1-6C)烷基，且R5为卤代-(1-6C)烷基、羟基-(1-6C)烷基、羧基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、 N-(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基、 N， N-二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基、(2-6C)烷酰基氨基-(1-6C)烷基、 N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基羰基氨基-(1-6C)烷基、氨基甲酰基-(1-6C)烷基、 N-(1-6C)烷基氨基甲酰基-(1-6C)烷基、 N， N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基-(1-6C)烷基、氨磺酰基(1-6C)烷基、 N-(1-6C)烷基氨磺酰基(1-6C)烷基、 N， N-二-(1-6C)烷基氨磺酰基(1-6C)烷基、(2-6C)烷酰基-(1-6C)烷基、(2-6C)烷酰基氧基-(1-6C)烷基或(1-6C)烷氧基羰基-(1-6C)烷基，
且其中-X2-Q2中任何CH2或CH3基团在每个所述CH2或CH3上任选携带一个或多个(例如1、2或3)卤代基或(1-6C)烷基取代基或选自羟基、氰基、氨基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷基氨基和二-[(1-4C)烷基]氨基的取代基；
X1为直接键或C(R7)2，其中每个R7可以相同或不同，选自氢和(1-4C)烷基；
环Q1为4、5、6或7元饱和或部分不饱和杂环基，所述杂环基含有1个氮杂原子且任选含有1或2个选自O、S和N的另外的杂原子，且该环通过环碳原子连接于基团X1；
X3为下式的基团：
                -(CR8R9)p-(Q3)m-(CR10R11)q-
其中m为0或1，p为0、1、2、3或4，且q为0、1、2、3或4，
R8、R9、R10和R11中的每一个可以相同或不同，选自氢和(1-6C)烷基，和
Q3选自(3-7C)亚环烷基和(3-7C)亚环烯基；
Z选自羟基、氨基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基氨基、 N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷基磺酰基氨基，以及下式的基团：
                        Q4-X5-
其中X5为直接键或选自O、N(R12)、SO2和SO2N(R12)，其中R12为氢或(1-6C)烷基，且Q4为(3-7C)环烷基、(3-7C)环烷基-(1-4C)烷基、(3-7C)环烯基、(3-7C)环烯基-(1-4C)烷基、杂环基或杂环基-(1-4C)烷基，
条件是当X5为直接键时，Q4为杂环基，
且条件是当m、p和q均为0时，则Z为杂环基，
且其中在Z取代基中的任何(2-6C)亚烷基链中的相邻碳原子任选被插入该链的选自下列的基团分开：O、S、SO、SO2、N(R13)、CO、-C＝C-和-C≡C-，其中R13为氢或(1-6C)烷基，
且其中在任何Z、X1或X3基团中的任何CH2或CH3基团，而非杂环基环中的CH2基团，任选在每个所述CH2或CH3基团上携带一个或多个卤代基或(1-6C)烷基取代基或选自以下的取代基：羟基、氰基、氨基、羧基、氨基甲酰基、氨磺酰基、(2-6C)链烯基、(2-6C)炔基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基， N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、 N， N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰基氧基、(2-6C)烷酰基氨基、 N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基、 N-(1-6C)烷基氨磺酰基、N， N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基氨基和 N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷基磺酰基氨基，
且其中由Q1表示的或在Z取代基中的任何杂环基任选携带一个或多个(例如1、2或3个)取代基，所述取代基可以是相同或不同的，选自卤代基、三氟甲基、氰基、硝基、羟基、氨基、甲酰基、巯基、(1-6C)烷基、(2-6C)链烯基、(2-6C)炔基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基，(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰基氧基以及选自下式的基团：
                        -X6-R14
其中X6为直接键或选自O、CO、SO2和N(R15)，其中R15为氢或(1-4C)烷基，和R14为卤代-(1-4C)烷基、羟基-(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷基、氰基-(1-4C)烷基、氨基-(1-4C)烷基、 N-(1-4C)烷基氨基-(1-4C)烷基和 N， N-二-[(1-4C)烷基]氨基-(1-4C)烷基，
且其中由Q1表示的或在Z取代基中的任何杂环基任选携带1或2个氧代或硫代取代基。
2.一种如在权利要求1中所定义的式I的喹唑啉衍生物，其中R1选自氢、羟基、(1-6C)烷氧基、(3-7C)环烷基-氧基和(3-7C)环烷基-(1-6C)烷氧基，且其中R1取代基中的任何CH2或CH3基团任选在每个所述CH2或CH3基团上带有一个或多个氟代或氯代取代基，或选自以下的取代基：羟基、氨基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷基氨基和二-[(1-4C)烷基]氨基。
3.一种如在权利要求1或2中所定义的式I的喹唑啉衍生物，其中R1选自氢、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、环丙基甲氧基、2-羟基乙氧基、2-氟代乙氧基、2-甲氧基乙氧基、2-乙氧基乙氧基、2，2-二氟乙氧基和2，2，2-三氟乙氧基。
4.一种如权利要求1-3中任一项定义的式I的喹唑啉衍生物，其中R1为氢。
5.一种如权利要求1-4中任一项定义的式I的喹唑啉衍生物，其中Y选自卤代基、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、(2-4C)链烯基和(2-4C)炔基。
6.一种如权利要求1-5中任一项定义的式I的喹唑啉衍生物，其中Y选自卤素和(1-4C)烷基。
7.一种如权利要求1-6中任一项定义的式I的喹唑啉衍生物，其中Y选自氯代基和甲基。
8.一种如权利要求1-7中任一项定义的式I的喹唑啉衍生物，其中a为0。
9.一种如权利要求1-8中任一项定义的式I的喹唑啉衍生物，其中X2选自O、S和OC(R4)2，其中每个R4独立为氢或(1-4C)烷基。
10.一种如权利要求1-9中任一项定义的式I的喹唑啉衍生物，其中X2选自O、S和OCH2。
11.一种如权利要求1-10中任一项定义的式I的喹唑啉衍生物，其中X2为O。
12.一种如权利要求1-10中任一项定义的式I的喹唑啉衍生物，其中X2为OCH2。
13.一种如权利要求1-12中任一项定义的式I的喹唑啉衍生物，其中Q2选自苯基和5-或6-元单环杂芳环，所述环包含1、2或3个独立选自氧、氮和硫的杂原子，
且其中Q2任选携带一个或多个取代基，所述取代基可以相同或不同，选自卤代、氰基、硝基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、氨磺酰基、甲酰基、巯基、(1-6C)烷基、(2-8C)链烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(2-6C)链烯基氧基、(2-6C)炔基氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、 N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、 N， N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰基氧基、(2-6C)烷酰基氨基、 N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基、(3-6C)链烯酰基氨基、 N-(1-6C)烷基-(3-6C)链烯酰基氨基、(3-6C)炔酰基氨基、 N-(1-6C)烷基-(3-6C)炔酰基氨基、 N-(1-6C)烷基氨磺酰基、 N， N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基氨基、 N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷基磺酰基氨基，以及下式的基团：
                        -X4-R5
其中X4为直接键或选自O、CO和N(R6)，其中R6为氢或(1-6C)烷基，且R5为卤代-(1-6C)烷基、羟基-(1-6C)烷基、羧基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、 N-(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基、 N， N-二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基、(2-6C)烷酰基氨基-(1-6C)烷基、 N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基羰基氨基-(1-6C)烷基、氨基甲酰基-(1-6C)烷基、 N-(1-6C)烷基氨基甲酰基-(1-6C)烷基、 N， N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基-(1-6C)烷基、氨磺酰基(1-6C)烷基、 N-(1-6C)烷基氨磺酰基(1-6C)烷基、 N， N-二-(1-6C)烷基氨磺酰基(1-6C)烷基、(2-6C)烷酰基-(1-6C)烷基、(2-6C)烷酰基氧基-(1-6C)烷基或(1-6C)烷氧基羰基-(1-6C)烷基，
且其中Q2中的任何CH2或CH3基团任选在每个所述CH2或CH3上带有一个或多个卤代基或(1-6C)烷基取代基或选自羟基、氰基、氨基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷基氨基和二-[(1-4C)烷基]氨基的取代基。
14.一种如权利要求1-13中任一项定义的式I的喹唑啉衍生物，其中Q2选自苯基、吡啶基、吡嗪基、1，3-噻唑基、1H-咪唑基、1H-吡唑基、1，3-唑基和异唑基，
且其中Q2任选携带一个或多个取代基，所述取代基可以相同或不同，如在权利要求13中所定义。
15.一种如权利要求1-14中任一项定义的式I的喹唑啉衍生物，其中Q2选自苯基、吡啶基、吡嗪基、1，3-噻唑基和异唑基，
且其中Q2任选携带一个或多个取代基，所述取代基可以相同或不同，如在权利要求13中所定义。
16.一种如权利要求1-15中任一项定义的式I的喹唑啉衍生物，其中Q2选自苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、2-吡嗪基、1，3-噻唑-2-基、1，3-噻唑-4-基、1，3-噻唑-5-基和3-异唑基，
且其中Q2任选携带一个或多个取代基，所述取代基可以相同或不同，如在权利要求13中所定义。
17.一种如权利要求13-16中任一项定义的式I的喹唑啉衍生物，其中Q2任选携带一个或多个取代基，所述取代基可以相同或不同，选自卤代基、羟基、氰基、羧基、硝基、氨基、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、(2-4C)链烯基、(2-4C)炔基、(1-4C)烷硫基、(1-4C)烷基亚磺酰基、(1-4C)烷基磺酰基、(2-4C)烷酰基、 N-(1-4C)烷基氨基、 N， N-二-[(1-4C)烷基]氨基，(1-4C)烷氧基羰基、氨基甲酰基、 N-(1-4C)烷基氨基甲酰基、 N， N-二-[(1-4C)烷基]氨基甲酰基、(2-4C)烷酰基氧基、(2-4C)烷酰基氨基、 N-(1-4C)烷基-(2-4C)烷酰基氨基、卤代基-(1-4C)烷基、羟基-(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷基、氰基-(1-4C)烷基、羧基-(1-4C)烷基、氨基-(1-4C)烷基、 N-(1-4C)烷基氨基-(1-4C)烷基和 N， N-二-[(1-4C)烷基]氨基-(1-4C)烷基。
18.一种如权利要求13-16中任一项定义的式I的喹唑啉衍生物，其中Q2任选携带一个或多个取代基，所述取代基可以相同或不同，选自氟代基、氯代基、溴代基、羟基、羧基、氰基、硝基、氨基、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、乙烯基、烯丙基、乙炔基、2-丙炔基、甲硫基、甲基亚磺酰基、甲基磺酰基、乙酰基、丙酰基、甲氨基、乙氨基、N，N-二甲氨基、N，N-二乙氨基、N-甲基-N-乙氨基甲氧基羰基、乙氧基羰基、氨基甲酰基、N-甲氨基甲酰基、N，N-二甲氨基甲酰基、乙酰氧基，乙酰氨基、氟代甲基、2-氟代乙基、氯代甲基、2-氯代乙基、羟基甲基、2-羟基乙基、甲氧基甲基、2-甲氧基乙基、氰基甲基、2-氰基乙基、羧基甲基、2-羧基甲基、氨基甲基、甲氨基甲基、乙氨基甲基、N，N-二甲氨基甲基、N，N-二乙氨基甲基、N-甲基-N-乙氨基甲基、2-氨基乙基、2-(甲氨基)乙基、2-(乙氨基)乙基、2-(N，N-二甲氨基)乙基、2-(N，N-二乙氨基)乙基、2-(N-甲基-N-乙氨基)乙基、氨基甲酰基甲基、N-甲氨基甲酰基甲基和N，N-二甲氨基甲酰基甲基。
19.一种如权利要求13-16中任一项定义的式I的喹唑啉衍生物，其中Q2任选携带1、2或3个取代基，所述取代基可以相同或不同，选自氟代基、氯代基、羟基、氰基、硝基、(1-4C)烷基和(1-4C)烷氧基。
20.一种如权利要求1-19中任一项定义的式I的喹唑啉衍生物，其中Q2选自2-氟代苯基、3-氟代苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、6-甲基吡啶-2-基、6-甲基吡啶-3-基、2-吡嗪基、1，3-噻唑-2-基、1，3-噻唑-4-基、1，3-噻唑-5-基和5-甲基-3-异唑基。
21.一种如权利要求1-20中任一项定义的式I的喹唑啉衍生物，其中基团-X2-Q2选自吡啶-2-基甲氧基、1，3-噻唑-4-基甲氧基、(5-甲基异唑-3-基)甲氧基、1，3-噻唑-5-基甲氧基、吡嗪-2-基甲氧基、(6-甲基吡啶-2-基)甲氧基、(2-氟代苄基)氧基、(3-氟代苄基)氧基、(6-甲基吡啶-3-基)氧基、1，3-噻唑-2-基甲氧基和吡啶-3-基氧基。
22.一种如权利要求1-21中任一项定义的式I的喹唑啉衍生物，其中X1选自直接的键和C(R7)2，其中每个R7可以相同或不同，选自氢和甲基。
23.一种如权利要求1-22中任一项定义的式I的喹唑啉衍生物，其中X1选自直接的键、CH2和CH(CH3)。
24.一种如权利要求1-23中任一项定义的式I的喹唑啉衍生物，其中Q1为5或6元饱和杂环基，所述杂环基含有1个氮杂原子和任选含有1或2个另外的独立选自氧、氮和硫的杂原子，且该环通过环碳原子连接于基团X1。
25.一种如权利要求1-24中任一项定义的式I的喹唑啉衍生物，其中Q1选自氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、吗啉基和硫吗啉基，
且其中Q1通过环碳原子连接于基团X1-O，
且其中Q1任选携带一个或多个取代基，所述取代基可以相同或不同，选自卤代基、三氟甲基、羟基、氨基甲酰基、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、 N-(1-4C)烷基氨基甲酰基和 N， N-二-[(1-4C)烷基]氨基甲酰基，
且其中Q1中的任何杂环基任选具有氧代取代基。
26.一种如权利要求1-25中任一项定义的式I的喹唑啉衍生物，其中Q1选自吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基和吗啉基，
且其中Q1通过环碳原子连接于基团X1-O，
且其中Q1任选携带一个或多个取代基，所述取代基可以相同或不同，选自卤代基、三氟甲基、羟基、氨基甲酰基、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、 N-(1-4C)烷基氨基甲酰基和 N， N-二-[(1-4C)烷基]氨基甲酰基，
且其中Q1中的任何杂环基任选具有氧代取代基。
27.一种如权利要求1-26中任一项定义的式I的喹唑啉衍生物，其中Q1选自氮杂环丁烷-2-基、氮杂环丁烷-3-基、吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基、吗啉-2-基、吗啉-3-基、硫吗啉-2-基、硫吗啉-3-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、哌嗪-2-基、哌嗪-3-基、2-、3-或4-高哌啶基、2、3、5、6或7-高哌嗪基，
且其中Q1通过环碳原子连接于基团X1-O，
且其中Q1任选携带一个或多个取代基，所述取代基可以相同或不同，选自氟代基、氯代基、羟基、氨基甲酰基、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、 N-(1-4C)烷基氨基甲酰基和 N， N-二-[(1-4C)烷基]氨基甲酰基，
且其中Q1中的任何杂环基任选具有氧代取代基。
28.一种如权利要求1-27中任一项定义的式I的喹唑啉衍生物，其中Q1选自吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基、吗啉-2-基、吗啉-3-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、哌嗪-2-基和哌嗪-3-基，
且其中Q1通过环碳原子连接于基团X1-O，
且其中Q1任选携带一个或多个取代基，所述取代基可以相同或不同，选自氟代基、氯代基、羟基、氨基甲酰基、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、 N-(1-4C)烷基氨基甲酰基和 N， N-二-[(1-4C)烷基]氨基甲酰基，
且其中Q1中的任何杂环基任选具有氧代取代基。
29.一种如权利要求1-28中任一项定义的式I的喹唑啉衍生物，其中X3为下式的基团：
                -(CR8R9)p-(Q3)m-(CR10R11)q-
其中m、p和q不能都为0，及
其中当m为0且p和q的总和为6时，那么Z不是基团Q4-X5-，其中X5为直接键且Q4为杂环基，和
其中当m为0且p和q的总和为1、2、3、4或5时，那么Z不是氨基、(1-6C)烷基氨基或二-[(1-6C)烷基]氨基或基团Q4-X5-，其中X5为直接键且Q4为杂环基。
30.一种如权利要求1-28中任一项定义的式I的喹唑啉衍生物，其中X3选自式-(Q3)m-(CR10R11)q-的基团和式-(CR8R9)q-(Q3)m-基团，其中m为0或1，q为1、2、3或4，且Q3、R8、R9、R10和R11如在权利要求1中所定义。
31.一种如在权利要求30中定义的式I的喹唑啉衍生物，其中X3为式-Q3-的基团，其中Q3如在权利要求1中所定义。
32.一种如权利要求1-30中任一项定义的式I的喹唑啉衍生物，其中X3为式-(CR8R9)q-的基团，其中q为1、2、3或4且每个R8和R9可以相同或不同，选自氢和(1-6C)烷基，
且其中X3基团中的任何CH2或CH3基团任选在每个所述CH2或CH3基团上带有一个或多个卤代取代基，
且其中X3取代基中的任何CH2基团(其连接于2个碳原子)或任何CH3基团(其连接于碳原子)任选在每个所述CH2或CH3基团上携带选自以下的取代基：羟基和(1-6C)烷氧基。
33.一种如权利要求1-30中任一项定义的式I的喹唑啉衍生物，其中X3选自式-CH2-、-CH2CH2-、-(CHR8)-、-(CHR8CH2)-和-(CH2CHR8)-，
其中R8选自氢、(1-4C)烷基、羟基-(1-4C)烷基和(1-3C)烷氧基-(1-4C)烷基。
34.一种如权利要求1-33中任一项定义的式I的喹唑啉衍生物，其中Z选自羟基、氨基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基氨基和 N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷基磺酰基氨基以及下式的基团：
                        Q4-X5-
其中X5为直接键或选自O、N(R12)、SO2和SO2N(R12)，其中R12为氢或(1-6C)烷基，且Q4为(3-7C)环烷基、(3-7C)环烷基-(1-4C)烷基、(3-7C)环烯基、(3-7C)环烯基-(1-4C)烷基、杂环基或杂环基-(1-4C)烷基，
条件是当X5为直接键时，Q4为杂环基，
且条件是当m、p和q均为0时，则Z为杂环基，
且其中在Z中的任何杂环基为含有1或2个选自氧、氮和硫的杂原子的完全饱和的4、5、6或7-元单环杂环基，
且其中在Z基团中的任何CH2或CH3基团，而不是杂环基环中的CH2基团，任选在每个所述CH2或CH3基团上携带一个或多个卤代基或(1-6C)烷基取代基或选自以下的取代基：羟基、氰基、氨基、羧基、氨基甲酰基、氨磺酰基、(2-6C)链烯基、(2-6C)炔基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、 N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、 N， N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰基氧基、(2-6C)烷酰基氨基、 N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基、 N-(1-6C)烷基氨磺酰基、 N， N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基氨基和 N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷基磺酰基氨基，
且其中在Z取代基中的任何杂环基任选携带一个或多个取代基，所述取代基可以相同或不同，选自卤代基、三氟甲基、氰基、硝基、羟基、氨基、甲酰基、巯基、(1-6C)烷基、(2-6C)链烯基、(2-6C)炔基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰基氧基以及选自下式的基团：
                        -X6-R14
其中X6为直接键或选自O、CO、SO2和N(R15)，其中R15为氢或(1-4C)烷基，和R14为卤代-(1-4C)烷基、羟基-(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷基、氰基-(1-4C)烷基、氨基-(1-4C)烷基、 N-(1-4C)烷基氨基-(1-4C)烷基和 N， N-二-[(1-4C)烷基]氨基-(1-4C)烷基，
且其中在Z取代基中的任何杂环基任选携带1或2个氧代取代基。
35.一种如权利要求1-34中任一项定义的式I的喹唑啉衍生物，其中Z选自羟基、氨基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基以及下式的基团：
                        Q4-X5-
其中X5为直接键或选自O和N(R12)，其中R12为氢或(1-6C)烷基，且Q4为(3-7C)环烷基、(3-7C)环烷基-(1-4C)烷基、(3-7C)环烯基、(3-7C)环烯基-(1-4C)烷基、杂环基或杂环基-(1-4C)烷基，
条件是当X5为直接键时，Q4为杂环基，
且条件是当m、p和q均为0时，则Z为杂环基，
且其中在Z取代基中的任何杂环基选自四氢呋喃基、1，3-二氧戊环基、四氢吡喃基、1，4-二氧六环基、氧杂环庚烷基、吡咯烷基、吗啉基、四氢-1，4-噻嗪基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基和高哌嗪基，所述杂环基可以通过碳或氮连接于它所连接的基团，
且其中在Z基团中的任何CH2或CH3基团，而不是杂环基环中的CH2基团，任选在每个所述CH2或CH3基团上携带一个或多个卤代基或(1-6C)烷基取代基或选自以下的取代基：羟基、氰基、氨基、羧基、氨基甲酰基、氨磺酰基、(2-6C)链烯基、(2-6C)炔基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、 N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、 N， N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰基氧基、(2-6C)烷酰基氨基、 N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基、 N-(1-6C)烷基氨磺酰基、 N， N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基氨基和 N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷基磺酰基氨基，
且其中在Z取代基中的任何杂环基任选携带一个或多个取代基，所述取代基可以相同或不同，选自卤代基、三氟甲基、氰基、硝基、羟基、氨基、甲酰基、巯基、(1-6C)烷基、(2-6C)链烯基、(2-6C)炔基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰基氧基以及选自下式的基团：
                        -X6-R14
其中X6为直接键或选自O、CO、SO2和N(R15)，其中R15为氢或(1-4C)烷基，和R14为卤代-(1-4C)烷基、羟基-(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷基、氰基-(1-4C)烷基、氨基-(1-4C)烷基、N-(1-4C)烷基氨基-(1-4C)烷基和N，N-二-[(1-4C)烷基]氨基-(1-4C)烷基，
且其中在Z取代基中的任何杂环基任选携带1或2个氧代取代基。
36.一种如权利要求1-35中任一项定义的式I的喹唑啉衍生物，其中Z选自羟基、甲氧基、乙氧基、2-羟基乙氧基、2-甲氧基乙氧基、氨基、甲氨基、乙氨基、N-(2-羟基乙基)氨基、N-(2-甲氧基乙基)氨基、二甲氨基、N-甲基-N-乙氨基、二-乙氨基、N-(2-羟基乙基)-N-甲氨基、N-(2-羟基乙基)-N-乙氨基、N，N-二-(2-羟基乙基)氨基、N-(2-甲氧基乙基)-N-甲氨基、N-(2-甲氧基乙基)-N-乙氨基、吡咯烷-1-基、哌啶子基、哌嗪-1-基、吗啉代、四氢呋喃基和四氢吡喃基，
且其中在Z中的任何杂环基任选携带1或2个取代基，所述取代基可以相同或不同，选自氟代基、氯代基、羟基、(1-4C)烷基和(1-4C)烷氧基。
37.一种喹唑啉衍生物，其选自一个或多个以下的化合物：
2-((2R)-2-{[(4-{[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}吡咯烷-1-基)-2-氧代乙醇；
2-((2S)-2-{[(4-{[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}吡咯烷-1-基)-2-氧代乙醇；
N-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-5-({(2R)-1-[(二甲氨基)乙酰基]吡咯烷-2-基}甲氧基)喹唑啉-4-胺；
N-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-5-({(2S)-1-[(二甲氨基)乙酰基]吡咯烷-2-基}甲氧基)喹唑啉-4-胺；
2-((3S)-3-{[(4-{[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}吗啉-4-基)-2-氧代乙醇；
N-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-5-({(3S)-4-[(二甲氨基)乙酰基]吗啉-3-基}甲氧基)喹唑啉-4-胺；
2-((2R)-2-{[(4-{[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}哌啶-1-基)-2-氧代乙醇；
2-((2S)-2-{[(4-{[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}哌啶-1-基)-2-氧代乙醇；
N-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-5-({(2R)-1-[(二甲氨基)乙酰基]哌啶-2-基}甲氧基)喹唑啉-4-胺；
N-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-5-({(2S)-1-[(二甲氨基)乙酰基]哌啶-2-基}甲氧基)喹唑啉-4-胺；
1-((2R)-2-{[(4-{[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}吡咯烷-1-基)-2-甲基-1-氧代丙-2-醇；
1-[((2R)-2-{[(4-{[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}吡咯烷-1-基)羰基]环丙醇；
3-((2R)-2-{[(4-{[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}吡咯烷-1-基)-2，2-二甲基-3-氧代丙-1-醇；
(2S)-1-((2R)-2-{[(4-{[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}吡咯烷-1-基)-1-氧代丙-2-醇；
N-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-5-{[(2R)-1-(乙氧基乙酰基)吡咯烷-2-基]甲氧基}喹唑啉-4-胺；
N-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-5-{[(2R)-1-(甲氧基乙酰基)吡咯烷-2-基]甲氧基}喹唑啉-4-胺；
2-{(3S)-3-[(4-{[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]吡咯烷-1-基}-2-氧代乙醇；
N-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-5-({(3S)-1-[(二甲氨基)乙酰基]吡咯烷-3-基}氧基)喹唑啉-4-胺；
2-{(3R)-3-[(4-{[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]吡咯烷-1-基}-2-氧代乙醇；
N-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-5-{[(3R)-1-(甲氧基乙酰基)吡咯烷-3-基]氧基}喹唑啉-4-胺；
N-[3-氯代-4-(1，3-噻唑-4-基甲氧基)苯基]-5-({(2R)-1-[(二甲氨基)乙酰基]吡咯烷-2-基}甲氧基)喹唑啉-4-胺；
2-((2R)-2-{[(4-{[3-氯代-4-(1，3-噻唑-4-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}吡咯烷-1-基)-2-氧代乙醇；
N-{3-氯代-4-[(5-甲基异唑-3-基)甲氧基]苯基}-5-({(2R)-1-[(二甲氨基)乙酰基]吡咯烷-2-基}甲氧基)喹唑啉-4-胺；
2-[(2R)-2-({[4-({3-氯代-4-[(5-甲基异唑-3-基)甲氧基]苯基}氨基)喹唑啉-5-基]氧基}甲基)吡咯烷-1-基]-2-氧代乙醇；
N-[3-氯代-4-(1，3-噻唑-5-基甲氧基)苯基]-5-({(2R)-1-[(二甲氨基)乙酰基]吡咯烷-2-基}甲氧基)喹唑啉-4-胺；
2-((2R)-2-{[(4-{[3-氯代-4-(1，3-噻唑-5-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}吡咯烷-1-基)-2-氧代乙醇；
N-[3-氯代-4-(吡嗪-2-基甲氧基)苯基]-5-({(2R)-1-[(二甲氨基)乙酰基]吡咯烷-2-基}甲氧基)喹唑啉-4-胺；
2-((2R)-2-{[(4-{[3-氯代-4-(吡嗪-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}吡咯烷-1-基)-2-氧代乙醇；
2-{(3S)-3-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]哌啶-1-基}-2-氧代乙醇；
2-{(3R)-3-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]哌啶-1-基}-2-氧代乙醇；
N-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-5-({(3S)-1-[二甲氨基)乙酰基]哌啶-3-基}氧基)喹唑啉-4-胺；
N-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-5-({(3R)-1-[二甲氨基)乙酰基]哌啶-3-基}氧基)喹唑啉-4-胺；
(2R)-1-((2R)-2-{[(4-{[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}吡咯烷-1-基)-1-氧代丙-2-醇；
2-((3R)-3-{[(4-{[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}-4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙醇；
2-((3S)-3-{[(4-{[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}-4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙醇；
2-((2R)-2-{[(4-{[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}-4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙醇；
2-((2S)-2-{[(4-{[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}-4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙醇；
2-((2R)-2-{(1S)-1-[(4-{[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]乙基}吡咯烷-1-基)-2-氧代乙醇；
2-((2R)-2-{(1R)-1-[(4-{[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]乙基}吡咯烷-1-基)-2-氧代乙醇；
2-[(2S)-2-({[4-({3-氯代-4-[(6-甲基吡啶-2-基)甲氧基]苯基}氨基)喹唑啉-5-基]氧基}甲基)吡咯烷-1-基]-2-氧代乙醇；
2-[(2S)-2-({[4-({3-氯代-4-[(2-氟代苄基)氧基]苯基}氨基)喹唑啉-5-基]氧基}甲基)吡咯烷-1-基]-2-氧代乙醇；
2-[(2S)-2-({[4-({3-氯代-4-[(3-氟代苄基)氧基]苯基}氨基)喹唑啉-5-基]氧基}甲基)吡咯烷-1-基]-2-氧代乙醇；
2-((2S)-2-{[(4-{[3-氯代-4-(1，3-噻唑-4-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}吡咯烷-1-基)-2-氧代乙醇；
2-((2S)-2-{[(4-{[3-氯代-4-(吡嗪-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}吡咯烷-1-基)-2-氧代乙醇；
N-{3-氯代-4-[(6-甲基吡啶-2-基)甲氧基]苯基}-5-({(2S)-1-[(二甲氨基)乙酰基]吡咯烷-2-基}甲氧基)喹唑啉-4-胺；
N-{3-氯代-4-[(2-氟代苄基)氧基]苯基}-5-({(2S)-1-[(二甲氨基)乙酰基]吡咯烷-2-基}甲氧基)喹唑啉-4-胺；
N-{3-氯代-4-[(3-氟代苄基)氧基]苯基}-5-({(2S)-1-[(二甲氨基)乙酰基]吡咯烷-2-基}甲氧基)喹唑啉-4-胺；
N-[3-氯代-4-(吡嗪-2-基甲氧基)苯基]-5-({(2S)-1-[(二甲氨基)乙酰基]吡咯烷-2-基}甲氧基)喹唑啉-4-胺；
N-[3-氯代-4-(1，3-噻唑-4-基甲氧基)苯基]-5-({(2S)-1-[(二甲氨基)乙酰基]吡咯烷-2-基}甲氧基)喹唑啉-4-胺；
2-[(2R)-2-({[4-({3-氯代-4-[(6-甲基吡啶-2-基)甲氧基]苯基}氨基)喹唑啉-5-基]氧基}甲基)哌啶-1-基]-2-氧代乙醇；
2-[(2R)-2-({[4-({3-氯代-4-[(2-氟代苄基)氧基]苯基}氨基)喹唑啉-5-基]氧基}甲基)哌啶-1-基]-2-氧代乙醇；
2-[(2R)-2-({[4-({3-氯代-4-[(3-氟代苄基)氧基]苯基}氨基)喹唑啉-5-基]氧基}甲基)哌啶-1-基]-2-氧代乙醇；
2-((2R)-2-{[(4-{[3-氯代-4-(1，3-噻唑-4-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}哌啶-1-基)-2-氧代乙醇；
2-((2R)-2-{[(4-{[3-氯代-4-(吡嗪-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}哌啶-1-基)-2-氧代乙醇；
2-[(2R)-2-({[4-({3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}氨基)喹唑啉-5-基]氧基}甲基)吡咯烷-1-基]-2-氧代乙醇；
5-({(2R)-1-[(二甲氨基)乙酰基]吡咯烷-2-基}甲氧基)-N-{3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}喹唑啉-4-胺；
2-[(2S)-2-({[4-({3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}氨基)喹唑啉-5-基]氧基}甲基)吡咯烷-1-基]-2-氧代乙醇；
5-({(2S)-1-[(二甲氨基)乙酰基]吡咯烷-2-基}甲氧基)-N-{3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}喹唑啉-4-胺；
2-(4-{[(4-{[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}哌啶-1-基)-2-氧代乙醇；
2-(4-{[(4-{[3-氯代-4-(1，3-噻唑-4-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}哌啶-1-基)-2-氧代乙醇；
2-(4-{[(4-{[3-氯代-4-(1，3-噻唑-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}哌啶-1-基)-2-氧代乙醇；
2-[4-({[4-({3-氯代-4-[(3-氟代苄基)氧基]苯基}氨基)喹唑啉-5-基]氧基}甲基)哌啶-1-基]-2-氧代乙醇；
2-[4-({[4-({3-氯代-4-[(6-甲基吡啶-2-基)甲氧基]苯基}氨基)喹唑啉-5-基]氧基}甲基)哌啶-1-基]-2-氧代乙醇；
2-((2S)-2-{[(4-{[3-甲基-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}吡咯烷-1-基)-2-氧代乙醇；
2-((2S)-2-{[(4-{[3-甲基-4-(吡嗪-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}吡咯烷-1-基)-2-氧代乙醇；
2-((2R)-2-{[(4-{[3-甲基-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}吡咯烷-1-基)-2-氧代乙醇；
2-((2R)-2-{[(4-{[3-甲基-4-(吡嗪-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}吡咯烷-1-基)-2-氧代乙醇；
2-((2R)-2-{[(4-{[3-甲基-4-(1，3-噻唑-4-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}吡咯烷-1-基)-2-氧代乙醇；
2-[(2R)-2-({[4-({3-甲基-4-[(5-甲基异唑-3-基)甲氧基]苯基}氨基)喹唑啉-5-基]氧基}甲基)吡咯烷-1-基]-2-氧代乙醇；
5-{[(2R)-1-(甲氧基乙酰基)吡咯烷-2-基]甲氧基}-N-{3-甲基-4-[(5-甲基异唑-3-基)甲氧基]苯基}喹唑啉-4-胺；
5-{[(2R)-1-(甲氧基乙酰基)吡咯烷-2-基]甲氧基}-N-[3-甲基-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]喹唑啉-4-胺；
5-{[(2R)-1-(甲氧基乙酰基)吡咯烷-2-基]甲氧基}-N-[3-甲基-4-(1，3-噻唑-4-基甲氧基)苯基]喹唑啉-4-胺；
2-((2R)-2-{[(4-{[3-甲基-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}哌啶-1-基)-2-氧代乙醇；
2-((3R)-3-{[(4-{[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}哌啶-1-基)-2-氧代乙醇；
2-((3R)-3-{[(4-{[3-氯代-4-(1，3-噻唑-4-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}哌啶-1-基)-2-氧代乙醇；
2-[(3R)-3-({[4-({3-氯代-4-[(5-甲基异唑-3-基)甲氧基]苯基}氨基)喹唑啉-5-基]氧基}甲基)哌啶-1-基]-2-氧代乙醇；
2-((3S)-3-{[(4-{[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}哌啶-1-基)-2-氧代乙醇；
2-((3S)-3-{[(4-{[3-氯代-4-(1，3-噻唑-4-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}哌啶-1-基)-2-氧代乙醇；
2-((3R)-3-{[(4-{[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}吡咯烷-1-基)-2-氧代乙醇；
N-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-5-({(3R)-1-[(二甲氨基)乙酰基]吡咯烷-3-基}甲氧基)喹唑啉-4-胺；
N-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-5-{[(3R)-1-(甲氧基乙酰基)吡咯烷-3-基]甲氧基}喹唑啉-4-胺；
2-((3S)-3-{[(4-{[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}吡咯烷-1-基)-2-氧代乙醇；
N-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-5-({(3S)-1-[(二甲氨基)乙酰基]吡咯烷-3-基}甲氧基)喹唑啉-4-胺；
(N-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-5-{[(3S)-1-(甲氧基乙酰基)吡咯烷-3-基]甲氧基}喹唑啉-4-胺；
N-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-5-({(2R)-4-[(二甲氨基)乙酰基]吗啉-2-基}甲氧基)喹唑啉-4-胺；
2-((2R)-2-{[(4-{[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}吗啉-4-基)-2-氧代乙醇；
2-(S)-2-{[(4-{[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}吗啉-4-基)-2-氧代乙醇；
N-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-5-({(2S)-4-[(二甲氨基)乙酰基]吗啉-2-基}甲氧基)喹唑啉-4-胺；
2-((2S)-2-{[(4-{[3-氯代-4-(1，3-噻唑-4-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}哌啶-1-基)-2-氧代乙醇；
N-[3-氯代-4-(1，3-噻唑-4-基甲氧基)苯基]-5-({(2S)-1-[(二甲氨基)乙酰基]哌啶-2-基}甲氧基)喹唑啉-4-胺；
N-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-5-{[(2R)-1-(吡咯烷-1-基乙酰基)吡咯烷-2-基]甲氧基}喹唑啉-4-胺；
N-{3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}-5-{[(2R)-1-(吡咯烷-1-基乙酰基)吡咯烷-2-基]甲氧基}喹唑啉-4-胺；
2-[(2R)-2-({[4-({3-氯代-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}氨基)喹唑啉-5-基]氧基}甲基)吡咯烷-1-基]-2-氧代乙醇；
2-[(2S)-2-({[4-({3-氯代-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}氨基)喹唑啉-5-基]氧基}甲基)吡咯烷-1-基]-2-氧代乙醇；
2-((2R)-2-{[(4-{[3-氯代-4-(吡啶-3-基氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}吡咯烷-1-基)-2-氧代乙醇；
2-((2S)-2-{[(4-{[3-氯代-4-(吡啶-3-基氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}吡咯烷-1-基)-2-氧代乙醇；
2-[(3R)-3-({[4-({3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}氨基)喹唑啉-5-基]氧基}甲基)吗啉-4-基]-2-氧代乙醇；
2-((3R)-3-{[(4-{[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}吗啉-4-基)-2-氧代乙醇；
2-[(2R)-2-({[4-({3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}氨基)喹唑啉-5-基]氧基}甲基)哌啶-1-基]-2-氧代乙醇；
2-[(2S)-2-({[4-({3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}氨基)喹唑啉-5-基]氧基}甲基)哌啶-1-基]-2-氧代乙醇；和
2-[(2R)-4-甲基-2-({[4-({3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}氨基)喹唑啉-5-基]氧基}甲基)哌嗪-1-基]-2-氧代乙醇；
或其药学上可接受的盐。
38.一种药用组合物，它包含如权利要求1-37中任一项定义的式I的喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐，以及与之混合的药学上可接受的稀释剂或载体。
39.一种如权利要求1-37中任一项定义的式I的喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐，它用作药物。
40.一种如权利要求1-37中任一项定义的式I的喹唑啉衍生物，或其药学上可接受的盐，它用于在温血动物例如人中产生抗-增殖作用，所述抗-增殖作用是单独或部分通过抑制erbB2受体酪氨酸激酶而产生的。
41.一种如权利要求1-37中任一项定义的式I的喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐，它用于在温血动物例如人中产生erbB2受体酪氨酸激酶抑制作用。
42.一种如权利要求1-37中任一项定义的式I的喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐，它用于在温血动物例如人中产生选择性erbB2受体酪氨酸激酶抑制作用。
43.一种制备如权利要求1中所定义的式I的喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐的方法，它包括：
(a)使式II的喹唑啉：
其中R1、R2、X1、X2、Y、a、Q1和Q2具有如在权利要求1-37中任一项限定的任何意义，但在必要时保护任何官能团除外，方便地在合适的碱的存在下与式III羧酸或其活性衍生物偶合：
                        Z-X3-COOH
                           III
其中Z和X3具有如在权利要求1-37中任一项限定的任何意义，但在必要时保护任何官能团除外；或
(b)为制备这样的式I化合物，其中X2为OC(R4)2、SC(R4)2或N(R4)C(R4)2，可方便地在合适的碱的存在下，使式IV的喹唑啉：
Figure A2004800335280023C2
其中X2a为O、S或N(R4)，而R1、R2、X1、X2、X3、Z、Y、a和Q1具有如在权利要求1-37中任一项限定的任何意义，但在必要时保护任何官能团除外，与式V化合物反应：
                        Q2-C(R4)2-L1
                             V
其中L1为合适的可置换基团，且Q2和R4具有如在权利要求1-37中任一项限定的任何意义，但在必要时保护任何官能团除外；
(c)使式VI的喹唑啉：
Figure A2004800335280024C1
其中L1为合适的可置换基团，且R1、R2、X1、X2、X3、Y、a、Q1和Q2具有如在权利要求1-37中任一项限定的任何意义，但在必要时保护任何官能团除外，与式VII化合物或其活性衍生物偶合；
                           Z-H
                            VII
其中Z具有如在权利要求1-37中任一项限定的任何意义，但在必要时保护任何官能团除外；或
(d)为制备这样的式I化合物，其中X2为O和Q2为2-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、2-吡嗪基或3-哒嗪基，可方便地在合适的碱和合适的催化剂的存在下，使式IV的喹唑啉：
Figure A2004800335280025C1
其中X2a为O且其中R1、R2、X1、X3，Z、Y、a和Q1具有如在权利要求1-37中任一项限定的任何意义，但在必要时保护任何官能团除外，与2-溴代吡啶、4-溴代吡啶、2-氯代嘧啶、4-氯代嘧啶、2-氯代吡嗪或3-氯代哒嗪反应；
并且此后，如果必要：
(i)将一种式I的喹唑啉衍生物转化为另一种式I的喹唑啉衍生物；
(ii)通过常规方法除去存在的任何保护基团；
(iii)形成药学上可接受的盐。
CNA2004800335283A 2003-09-16 2004-09-14 作为抗肿瘤药物的喹唑啉衍生物 Pending CN1882572A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB0321648.8 2003-09-16
GBGB0321648.8A GB0321648D0 (en) 2003-09-16 2003-09-16 Quinazoline derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN1882572A true CN1882572A (zh) 2006-12-20

Family

ID=29227164

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNA2004800335283A Pending CN1882572A (zh) 2003-09-16 2004-09-14 作为抗肿瘤药物的喹唑啉衍生物

Country Status (17)

Country Link
US (1) US20070015743A1 (zh)
EP (1) EP1664029B1 (zh)
JP (1) JP2007505874A (zh)
CN (1) CN1882572A (zh)
AR (1) AR045752A1 (zh)
AT (1) ATE450528T1 (zh)
AU (1) AU2004272351A1 (zh)
BR (1) BRPI0414486A (zh)
CA (1) CA2539024A1 (zh)
DE (1) DE602004024420D1 (zh)
GB (1) GB0321648D0 (zh)
IL (1) IL174260A0 (zh)
MX (1) MXPA06002965A (zh)
NO (1) NO20061320L (zh)
TW (1) TW200526628A (zh)
WO (1) WO2005026152A1 (zh)
ZA (1) ZA200602189B (zh)

Families Citing this family (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ532524A (en) * 2001-11-03 2007-02-23 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives as antitumor agents
GB0126433D0 (en) * 2001-11-03 2002-01-02 Astrazeneca Ab Compounds
US6924285B2 (en) 2002-03-30 2005-08-02 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Bicyclic heterocyclic compounds, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and process for preparing them
GB0309009D0 (en) * 2003-04-22 2003-05-28 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
GB0309850D0 (en) * 2003-04-30 2003-06-04 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
AU2004272350A1 (en) * 2003-09-16 2005-03-24 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives as tyrosine kinase inhibitors
SI1667991T1 (sl) * 2003-09-16 2008-10-31 Astrazeneca Ab Kinazolinski derivati kot inhibitorji tirozin kinaze
WO2005026156A1 (en) * 2003-09-16 2005-03-24 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
WO2005026157A1 (en) * 2003-09-16 2005-03-24 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
GB0322409D0 (en) * 2003-09-25 2003-10-29 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
GB0326459D0 (en) * 2003-11-13 2003-12-17 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
ES2315834T3 (es) * 2004-02-03 2009-04-01 Astrazeneca Ab Derivados de quinazolina.
BRPI0511741A (pt) * 2004-06-04 2008-01-02 Astrazeneca Ab derivado de quinazolina ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, composição farmacêutica, processo para a preparação de um derivado de quinazolina ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo
WO2006064196A1 (en) * 2004-12-14 2006-06-22 Astrazeneca Ab Pyrazolopyrimidine compounds as antitumor agents
GB0504474D0 (en) * 2005-03-04 2005-04-13 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0508717D0 (en) * 2005-04-29 2005-06-08 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0508715D0 (en) * 2005-04-29 2005-06-08 Astrazeneca Ab Chemical compounds
KR20080027253A (ko) * 2005-06-16 2008-03-26 미리어드 제네틱스, 인크. 약제학적 조성물 및 이의 용도
JP2009508917A (ja) * 2005-09-20 2009-03-05 アストラゼネカ アクチボラグ 抗癌剤としてのキナゾリン誘導体
ES2354457T3 (es) * 2005-09-20 2011-03-15 Astrazeneca Ab Compuestos de 4-(1h-indazol-5-il-amino)-quinazolina como inhibidores del receptor erbb de la tirosina quinasa para el tratamiento del cáncer.
EP1971601B1 (en) 2005-11-15 2009-10-21 Array Biopharma Inc. N4-phenyl-quinazoline-4 -amine derivatives and related compounds as erbb type i receptor tyrosine kinase inhibitors for the treatment of hyperproliferative diseases
US20090029968A1 (en) * 2005-12-02 2009-01-29 Bernard Christophe Barlaam Quinazoline derivatives used as inhibitors of erbb tyrosine kinase
EP1957499A1 (en) * 2005-12-02 2008-08-20 AstraZeneca AB 4-anilino-substituted quinazoline derivatives as tyrosine kinase inhibitors
EP1921070A1 (de) 2006-11-10 2008-05-14 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstelllung
MX2009007610A (es) 2007-02-06 2009-07-24 Boehringer Ingelheim Int Heterociclicos biciclicos, medicamentos que contienen estos compuestos, su utilizacion y procedimientos para su preparacion.
NZ580867A (en) * 2007-04-10 2011-02-25 Myriad Pharmaceuticals Inc Method of treating melanoma
WO2008124828A1 (en) * 2007-04-10 2008-10-16 Myriad Genetics, Inc. Methods for treating vascular disruption disorders
EP2144887A4 (en) * 2007-04-10 2012-10-03 Myrexis Inc PHARMACEUTICAL FORMS AND METHOD FOR THE TREATMENT OF CANCER
KR20100016385A (ko) * 2007-04-10 2010-02-12 미리어드 파마슈티칼스, 인코포레이티드 뇌종양 치료방법
CA2720989A1 (en) * 2007-04-10 2008-10-16 Myrexis, Inc. Methods for treating cancer
BRPI0907916A2 (pt) 2008-02-07 2015-07-28 Boehringer Ingelheim Int Heterociclos espirociclos, medicamentos contendo esses compostos, e processos para preparar os mesmos
BRPI0912170A2 (pt) 2008-05-13 2015-10-13 Astrazeneca Ab composto, forma a, processo para a preparação da mesma, composição farmacêutica, uso de um composto, e, método para tratar um câncer em um animal de sangue quente
CA2733153C (en) 2008-08-08 2016-11-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh Cyclohexyloxy substituted heterocycles, pharmaceutical compositions containing these compounds and processes for preparing them
GB0820819D0 (en) 2008-11-13 2008-12-24 Sareum Ltd Pharmaceutical compounds
WO2013056183A1 (en) 2011-10-14 2013-04-18 Array Biopharma Inc. Polymorphs of arry-380, a selective herb2 inhibitor and pharmaceutical compositions contianing them
CA2852058C (en) 2011-10-14 2021-06-01 Array Biopharma Inc. A solid dispersion of n4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-7-yloxy)-3-methylphenyl)-n6-(4,4-dimethyl-4,5-dihydrooxazol-2-yl)quinazoline-4,6-diamine
AR117424A1 (es) * 2018-05-08 2021-08-04 Dizal Jiangsu Pharmaceutical Co Ltd Inhibidores de los receptores erbb

Family Cites Families (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5538325A (en) * 1978-09-11 1980-03-17 Sankyo Co Ltd 4-anilinoquinazoline derivative and its preparation
US4335127A (en) * 1979-01-08 1982-06-15 Janssen Pharmaceutica, N.V. Piperidinylalkyl quinazoline compounds, composition and method of use
GB2160201B (en) * 1984-06-14 1988-05-11 Wyeth John & Brother Ltd Quinazoline and cinnoline derivatives
US4921863A (en) * 1988-02-17 1990-05-01 Eisai Co., Ltd. Cyclic amine derivatives
CA1340821C (en) * 1988-10-06 1999-11-16 Nobuyuki Fukazawa Heterocyclic compounds and anticancer-drug reinforcing agents containing them as effective components
US5721237A (en) * 1991-05-10 1998-02-24 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Protein tyrosine kinase aryl and heteroaryl quinazoline compounds having selective inhibition of HER-2 autophosphorylation properties
US5747498A (en) * 1996-05-28 1998-05-05 Pfizer Inc. Alkynyl and azido-substituted 4-anilinoquinazolines
US6046206A (en) * 1995-06-07 2000-04-04 Cell Pathways, Inc. Method of treating a patient having a precancerous lesions with amide quinazoline derivatives
GB9624482D0 (en) * 1995-12-18 1997-01-15 Zeneca Phaema S A Chemical compounds
CA2216169C (en) * 1996-01-31 2007-01-23 Gist-Brocades B.V. Use of compositions comprising stabilized biologically effective compounds
US6004967A (en) * 1996-09-13 1999-12-21 Sugen, Inc. Psoriasis treatment with quinazoline compounds
US5929080A (en) * 1997-05-06 1999-07-27 American Cyanamid Company Method of treating polycystic kidney disease
US6148197A (en) * 1998-03-06 2000-11-14 Sbc Technology Resources, Inc. Intelligent roaming system with over the air programming
US6384223B1 (en) * 1998-07-30 2002-05-07 American Home Products Corporation Substituted quinazoline derivatives
US6297258B1 (en) * 1998-09-29 2001-10-02 American Cyanamid Company Substituted 3-cyanoquinolines
HUP0301132A3 (en) * 1999-02-27 2004-03-29 Boehringer Ingelheim Pharma 4-amino-quinazoline and quinoline derivatives having an inhibitory effect on signal transduction mediated by tyrosine kinases, process for their preparation their use and pharmaceutical compositions containing them
US6080747A (en) * 1999-03-05 2000-06-27 Hughes Institute JAK-3 inhibitors for treating allergic disorders
US20020082270A1 (en) * 2000-08-26 2002-06-27 Frank Himmelsbach Aminoquinazolines which inhibit signal transduction mediated by tyrosine kinases
US6562319B2 (en) * 2001-03-12 2003-05-13 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Radiolabeled irreversible inhibitors of epidermal growth factor receptor tyrosine kinase and their use in radioimaging and radiotherapy
JPWO2002094790A1 (ja) * 2001-05-23 2004-09-09 三菱ウェルファーマ株式会社 縮合ヘテロ環化合物およびその医薬用途
GB0126433D0 (en) * 2001-11-03 2002-01-02 Astrazeneca Ab Compounds
NZ532524A (en) * 2001-11-03 2007-02-23 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives as antitumor agents
TWI324597B (en) * 2002-03-28 2010-05-11 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
US6924285B2 (en) * 2002-03-30 2005-08-02 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Bicyclic heterocyclic compounds, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and process for preparing them
GB0309009D0 (en) * 2003-04-22 2003-05-28 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
GB0309850D0 (en) * 2003-04-30 2003-06-04 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
GB0317665D0 (en) * 2003-07-29 2003-09-03 Astrazeneca Ab Qinazoline derivatives
WO2005012290A1 (en) * 2003-07-29 2005-02-10 Astrazeneca Ab Piperidyl-quinazoline derivatives as tyrosine kinase inhibitors
AU2004272350A1 (en) * 2003-09-16 2005-03-24 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives as tyrosine kinase inhibitors
WO2005026157A1 (en) * 2003-09-16 2005-03-24 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
SI1667991T1 (sl) * 2003-09-16 2008-10-31 Astrazeneca Ab Kinazolinski derivati kot inhibitorji tirozin kinaze
WO2005028470A1 (en) * 2003-09-19 2005-03-31 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
GB0322409D0 (en) * 2003-09-25 2003-10-29 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
CA2540008A1 (en) * 2003-09-25 2005-04-07 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
GB0326459D0 (en) * 2003-11-13 2003-12-17 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
ES2315834T3 (es) * 2004-02-03 2009-04-01 Astrazeneca Ab Derivados de quinazolina.
BRPI0511741A (pt) * 2004-06-04 2008-01-02 Astrazeneca Ab derivado de quinazolina ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, composição farmacêutica, processo para a preparação de um derivado de quinazolina ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo

Also Published As

Publication number Publication date
IL174260A0 (en) 2006-08-01
ZA200602189B (en) 2007-11-28
WO2005026152A1 (en) 2005-03-24
BRPI0414486A (pt) 2006-11-14
GB0321648D0 (en) 2003-10-15
CA2539024A1 (en) 2005-03-24
DE602004024420D1 (de) 2010-01-14
NO20061320L (no) 2006-04-26
TW200526628A (en) 2005-08-16
US20070015743A1 (en) 2007-01-18
AR045752A1 (es) 2005-11-09
AU2004272351A1 (en) 2005-03-24
JP2007505874A (ja) 2007-03-15
EP1664029B1 (en) 2009-12-02
EP1664029A1 (en) 2006-06-07
MXPA06002965A (es) 2006-06-14
ATE450528T1 (de) 2009-12-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1882572A (zh) 作为抗肿瘤药物的喹唑啉衍生物
CN1882573A (zh) 作为酪氨酸激酶抑制剂的喹唑啉衍生物
CN100343238C (zh) 用作抗肿瘤药物的喹唑啉衍生物
CN1656081A (zh) 作为抗增殖剂的4－苯胺基喹唑啉衍生物
CN1993349A (zh) 作为erbb受体酪氨酸激酶的喹唑啉衍生物
CN1882580A (zh) 作为抗增殖药物的喹唑啉衍生物
CN100347169C (zh) 喹唑啉衍生物
CN1277829C (zh) 具有抗生素活性的3,5－二取代－1,3－噁唑烷－2－酮,其制备方法和用途
CN1269813C (zh) 作为细胞增生抑制剂的咪唑－5－基－2－苯胺基－嘧啶
CN1809360A (zh) 抗增殖药4－苯胺基－喹唑啉衍生物
CN1324022C (zh) 酪氨酸激酶抑制剂
CN1764651A (zh) 用作抗肿瘤药物的喹唑啉衍生物
CN1167422C (zh) 用作血管生成抑制剂的喹唑啉衍生物
CN1161352C (zh) 喹唑啉衍生物
CN1906178A (zh) 喹唑啉衍生物
CN1882570A (zh) 喹唑啉衍生物
CN1620296A (zh) 作为Aurora激酶抑制剂的取代喹唑啉衍生物
CN1914182A (zh) 喹唑啉衍生物
CN1882569A (zh) 喹唑啉衍生物
CN1753889A (zh) 喹唑啉化合物
CN1553899A (zh) 抑制肝细胞生长因子受体自磷酸化的喹啉衍生物和喹唑啉衍生物以及含有这些化合物的药物组合物
CN1889951A (zh) 取代的苯并唑及其用作raf激酶抑制剂的应用
CN1331688A (zh) 氨基吡啶衍生物
CN1138773C (zh) 4-链烯基(和炔基)氧吲哚作为细胞周期蛋白-依赖性激酶尤其是cdk2的抑制剂
CN101080396A (zh) 作为B－Raf抑制剂的喹喔啉

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Open date: 20061220