CN1491957A - 一种抗癌药物依西美坦制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种制备依西美坦的方法，该方法采用由雄甾－4－烯－3、17二酮作起始原料与原甲酸三烷酯在催化剂催化下生成烯醇醚，再直接与N－甲基苯胺、甲醛反应，所得反应物在惰性溶剂及惰性气体保护下用脱氢试剂IBX在一定温度下反应得到依西美坦。本法具有操作简单，后处理方便，不污染环境，大大降低成本，适合工业生产。

Description

一种抗癌药物依西美坦制备方法

技术领域

本发明涉及有机合成更具体地指一种抗癌药物依西美坦的合成工艺改进。

技术背景

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤。随着生活方式和环境的改变，我国晚婚或婚后未生育、未哺乳的妇女越来越多，乳腺癌的发生率逐年增多。据统计，乳腺癌的发病率已从10年前的第七位跃居女性肿瘤发病率的首位。在美国，乳腺癌的死亡率仅次于肺癌，居第二位。

目前乳腺癌的有效治疗手段包括手术、化疗、放疗等，近年来对乳腺癌的抗雌激素疗法越来越受重视，尤其在晚期乳腺癌的治疗中具有重要地位。

乳腺癌是激素依赖性肿瘤。对乳腺癌通过抑制雌激素的作用进行治疗有明显的疗效。自七十年代以来，临床上已广泛使用他莫昔芬、孕酮类(如醋酸甲地孕酮、醋酸羟甲孕酮等)等抗雌激素疗法用于乳腺癌的治疗。芳香化酶抑制剂可抑制体内雌激素的生物合成，从而减少循环和肿瘤部位的雌激素水平，来治疗乳腺癌。对子宫内膜癌等雌激素依赖性肿瘤也有明显疗效。

第一代芳香化抑制剂氨鲁米特由于选择性较差，对皮质激素等其它甾体激素的生物合成也有影响，且在临床使用中需补充皮质激素，副作用较多。

新二代非甾体芳香化酶抑制剂，如Anastrozole、Letrozole等，为可逆性的芳香化酶抑制剂，选择性更高，且不干扰皮质激素等体内其它甾体激素的生物合成，临床使用中不需要补充皮质激素。

依西美坦是一种副作用低、使用方便的第三代新型甾体不可逆性芳香化酶抑制剂乳腺癌治疗药物。能不可逆地与芳香化酶结合，阻止雌激素的合成，而抑制乳腺癌的生长。与同类药物福美司坦相比，本品可口服，使用方便。与醋酸甲地孕酮相比，依西美坦在有效性、安全性和副作用方面更优，尤其在缩小肿瘤、延长存活期和病情稳定期等方面均更优。本品可使肿瘤恶化及致死率分别降低18％和23％。由于本品与非甾体类芳香化酶抑制剂的酶作用部位不同，彼此无交叉耐药性。对使用其它芳香化酶抑制剂无效的患者本品仍可能有效。本品耐受性甚好，无明显副作用。本品将逐步成为晚期乳腺癌的一线治疗药物。

依西美坦最早由意大利Farmitatia Carlo Erba公司与Pharmacia Upjohn公司合作开发，于1999年10月首次获准在美国上市，同年在英国也上市，商品名Aromasin。剂型为薄膜包衣片，规格25mg/片。适应症为经他莫昔芬治疗无效的绝经后妇女乳腺癌。Pharmacia Upjohn公司正在进行将本品用作绝经后乳腺癌一线治疗的临床研究，于1999年向欧洲递交了本品扩大适应症的新药申请。

目前有关依西美坦合成主要有US 4,904,650、US 4,990,635以及US4876045等文献方法：其中目前广泛采用的US 4,904,650方法以雄甾-4-烯-3，17-二酮1为原料，使用DDQ为脱氢试剂，该方法步骤虽然简单，但产率不高，最后一步仅为40％，且副产物多，需要使用柱层析纯化；如果不使用柱层析，则其最后一步收率仅为10~20％。此外，该方法使用到的DDQ价格昂贵且毒性较大，回收、后处理都比较麻烦。另外专利US 4,990,635报道说从中间体到最后产物都不需要柱层析的总产率可达到30％，但该方法步骤较长，操作条件严格而难以重复。此外其他文献报道的合成方法都较复杂产率低、纯化困难以及环境污染大等的问题存在。总的来说，目前的方法都需要较高的合成成本。

发明内容

本发明目的是能克服现有技术存在的原料昂贵、收率低以及环境污染等的不足之处，提供一种原料较廉、收率高、操作简单且减少环境污染的合成依西美坦的方法。

依西美坦的化学名称为6-亚甲基雄甾-1、4-二烯-3、17二酮，它的结构如下：

本发明制备依美西坦的步骤如下：

从雄甾-4-烯-3、17-二酮(代合物III)作起始原料，在对-甲苯磺酸催化下与原甲酸三烷酯在混合溶剂中一定温度下得烯醇醚化合物(化合物IV)；

烯醇醚化合物(化合物IV)与N-甲基苯胺在甲醛存在下在混合溶剂中一定温度下反应，经处理后得6-亚甲基雄甾-4-烯3、17-二酮(化合物V)；

6-亚甲基雄甾-4-烯3、17-二酮在隋性溶剂或混合溶剂中和隋性气体保护下，用IBX在加热下进行脱氢反应，经处理后得依美西坦。

本发明采用雄甾-4-烯-3、17二酮与原甲酸三烷酯在催化剂催化下生成烯醇醚化，所得之烯醇醚不需分离纯化直接与N-甲基苯胺及甲醛反应，经处理得中间体6-亚甲基雄甾-4-烯-3、17-二酮，产物可直接用于下步反应。

使用的脱氢试剂是一种碘氧化物II，即邻碘酰基苯甲酸(IBX)，该试剂从邻碘苯甲酸(I)在酸性条件下，用溴酸钾或溴酸钠氧化得到(参照文献方法：J.Indian Chem.Soc.，1981,58：606)。

雄甾-4-烯-3，17-二酮III(化合物III从常州医药原料厂获得)首先与原甲酸三乙酯在对-甲基苯磺酸的催化下成烯醇醚化，得到中间体IV。该反应一般在四氢呋喃以及乙醇的混合液中进行，在40～50℃条件下，在1～2小时内就可反应完全。所得的烯醇醚不需要分离纯化，直接与N-甲基苯胺以及甲醛在相同溶剂以及温度下反应，再用浓酸处理及可得中间产物V即6-亚甲基雄甾-4-烯-3，17-二酮。所得到的产物可直接用于以后反应，必要时可以用重结晶方法纯化。

依西美坦的合成：如反应式所示，中间体V在惰性溶剂中在氮气保护下用过量的脱氢试剂IBX处理，在加热下搅拌24～72小时即可得到。在这里使用的惰性溶剂有二甲亚砜、四氢呋喃、N-甲基吡咯烷酮、N，N-二甲基甲酰胺、苯、甲苯、氯苯、氟苯、二甲苯、二氯苯、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、乙酸乙酯、丙酮等。如果溶剂极性太大，则促进副产物的生成并导致试剂回收率下降，但在低极性溶剂中试剂IBX又不溶解，因此该反应通常在一对高极性和低极性的混合溶剂如二甲亚砜、N-甲基吡咯烷酮等与甲苯、氯苯的混合溶液中进行，一般在二甲亚砜-甲苯溶剂中进行。混合溶剂的比例通常为二甲亚砜∶甲苯＝1∶4～1∶1。反应的温度可在0～150℃下进行，一般在40～100℃下进行。所用的试剂一般过量3～5倍。所得到的产物通过重结晶纯化可得到依西美坦晶体。

本发明的有益效果：

本发明使用了一种新的脱氢试剂即邻碘酰基苯甲酸II，该试剂可由邻碘苯甲酸一步合成得到，价格非常便宜，并且无毒；此外该试剂可以方便地回收重复利用，回收率可达到85％以上。因此几乎没有环境污染。使用该试剂进行脱氢反应，在普通条件下进行，操作简单；后处理方便，使用重结晶就可以方便地纯化产物，重结晶收率达到40％以上。因此本发明大大降低了成本，并且非常适合工业生产。

实施方式

下面结合具体的实施例对本发明作进一步描述，但不限制本发明。

1、脱氢试剂邻碘酰基苯甲酸II的制备：13.5克邻碘苯甲酸，加入85毫升硫酸(8N)以及50毫升冰乙酸，加热沸腾，混合物溶解。然后滴加8.4克溴酸钾在85毫升热水中的溶液。产生的溴蒸汽用氢氧化钠水溶液吸收。可观察到反应液逐渐浑浊并产生晶体沉淀。在1小时内加完，加完后再回流2小时。反应物冷却，倒到冰水中，过滤，用300毫升水洗涤，然后用氯仿洗涤，得到银白色晶体14.5克。MP＝220℃(分解)，产率：95％。

2、6-亚甲基-雄甾-4-烯-3，17-二酮(化合物Ⅳ)的合成雄烯二酮(化合物III)40g(0.14mol)、四氢呋喃260ml、无水乙醇40ml、原甲酸三乙酯40ml(0.24mol)、对甲苯磺酸1.04g(6.04mmol)依次加入反应器内，40-45℃搅拌反应1小时后加入对甲苯磺酸1.04g(6.04mmol)，反应1小时，随后加入N-甲基苯胺15.6ml(0.14mol)、37％甲醛18ml(0.22mol)，并维持此温度反应2小时后，冷至20℃以下，滴加浓盐酸100ml，加毕，继续反应2小时，冷至0-5℃，缓慢加冰水700ml(控制温度0-5℃)，加完后再搅拌反应2小时，抽滤，

用水洗涤固体直至滤液为中性，干燥后得黄色固体28.6g，收率68.6％，

mp159-162℃。

¹HNMR(CDCl₃)：0.92(s，3H)，1.12(s，3H)，1.40(m，1H)，

1.41(m，2H)，

               1.7(m，2H)，1.9(m，2H)，2.0(m，2H)，

2.1(s，1H)，

               5.1(d，1H)，5.9(d，1H)，7.28(d，1H)

质量控制：TLC检测(展开剂氯仿∶乙酸乙酯∶正己烷＝4∶1∶3)，紫

外灯下显色，跟踪反应至原料(化合物III)点的消失；HPLC检测保留时间为10.44分钟(化合物III)的含量小于1％为反应终点。

3、6-亚甲基-雄甾-4-烯-3，17-二酮V的合成：雄烯二酮40g(0.14mol)、四氢呋喃260ml、无水乙醇40ml、原甲酸三乙酯40ml(0.24mol)、对甲苯磺酸1.04g(6.04mmol)依次加入反应器内，40-45℃搅拌反应1小时后加入对甲苯磺酸1.04g(6.04mmol)，反应1小时，随后加入N-甲基苯胺15.6ml(0.14mol)、37％甲醛18ml(0.22mol)，并维持此温度反应2小时后，冷至20℃以下，滴加浓盐酸100ml，加毕，继续反应2小时，冷至0-5℃，缓慢加冰水700ml(控制温度0-5℃)，加完后再搅拌反应2小时，抽滤，用水洗涤固体直至滤液为中性，干燥后得黄色固体28.6g，收率68.6％，Mp＝159-162℃(文献值160-163℃)。¹HNMR(CDCl₃)：0.92(s，3H)，1.12(s，3H)，1.40(m，1H)，1.41(m，2H)，1.7(m，2H)，1.9(m，2H)，2.0(m，2H)，2.1(s，1H)，5.1(d，1H)，5.9(d，1H)，7.28(d，1H)

4、依西美坦VI的合成：2.0g6-亚甲基雄甾-4-烯-3，17-二酮3(6.7mol)溶解在30ml二甲亚砜-甲苯混合溶剂(1∶2)中，加入6.0gIBX(20mmol)，在氮气保护下，加热到85℃，搅拌48小时。反应物冷却，加入60ml乙醚，过滤。滤渣用乙醚洗涤，得到白色固体5.1g(该固体为IBX的还原产物亚碘酰基苯甲酸VII，回收率为85％)。滤液用饱和碳酸氢钠洗涤两次，再用饱和氯化钠洗涤一次，然后用无水硫酸钠干燥过夜。滤去干燥剂，滤液减压蒸干得到1.2克淡黄色固体。该固体用二氯甲烷-正己烷重结晶两次得到白色柱状晶体0.82g。产率42％。Mp＝192.5-193℃。¹HNMR(CDCl₃)：0.95(s，3H)，1.18(s，3H)，1.30(m，1H)，1.4(m，2H)，1.41(m，1H)，1.6(m，2H)，1.9(m，2H)，2.0(m，2H)，2.2(s，1H)，5.06(m，1H)，6.17(d，1H)，6.25(dd，1H)，7.09(d，1H)

5、依西美坦(化合物VI)的合成(使用二甲亚砜-氯苯混合溶剂)2.0g6-亚甲基雄甾-4-烯-3，17-二酮3(6.7mol)溶解在30ml二甲亚

砜-氯苯混合溶剂(1∶2)中，加入6.0gIBX(20mmol)，在氮气保护下，加热到80℃，搅拌48小时。反应物冷却，加入60ml乙醚，过滤。滤渣用乙醚洗涤，得到白色固体5.0g(回收率为83％)。滤液用饱和碳酸氢钠洗涤两次，再用饱和氯化钠洗涤一次，然后用无水硫酸钠干燥过夜。滤去干燥剂，滤液减压蒸干得到1.1克淡黄色固体。该固体用二氯甲烷-正己烷重结晶两次得到白色柱状晶体0.78g。产率40％。Mp＝192.5-193℃。

6、依西美坦(化合物VI)的合成(使用N-甲基吡咯烷酮-甲苯混合溶剂)2.0g6-亚甲基雄甾-4-烯-3，17-二酮3(6.7mol)溶解在25ml二甲亚

砜-甲苯混合溶剂(1∶1)中，加入8.0gIBX(26.7mmol)，在氮气保护下，加热到98℃，搅拌48小时。反应物冷却，加入60ml乙醚，过滤。滤渣用乙醚洗涤，得到黄色固体6.8克。滤液用饱和碳酸氢钠洗涤两次，再用饱和氯化钠洗涤一次，然后用无水硫酸钠干燥过夜。滤去干燥剂，滤液减压蒸干得到0.7克淡黄色固体。该固体用二氯甲烷正己烷重结晶两次得到白色柱状晶体0.32g。产率16％。Mp＝192.5-193℃

¹HNMR(CDCl₃)：0.95(s，3H)，1.18(s，3H)，1.30(m，1H)，1.4(m，2H)，

1.41(m，1H)，1.6(m，2H)，1.9(m，2H)，2.0(m，2H)，2.2(s，1H)，5.06(m，1H)，

6.17(d，1H)，6.25(dd，1H)，7.09(d，1H)

Claims (8)

1、一种制备依西美坦的方法，其特征在于由下列步骤组成：

1-1、从雄甾-4-烯-3、17-二酮(代合物III)作起始原料，在对-甲苯磺酸催化下与原甲酸三烷酯在混合溶剂中一定温度下得烯醇醚化合物(化合物IV)；

1-2、烯醇醚化合物(化合物IV)与N-甲基苯胺在甲醛存在下在混合溶剂中一定温度下反应，经处理后得6-亚甲基雄甾-4-烯3、17-二酮(化合物V)；

1-3、6-亚甲基雄甾-4-烯3、17-二酮在隋性溶剂或混合溶剂中和隋性气体保护下，用IBX在加热下进行脱氢反应，经处理后得依西美坦。

2、根据权利要求1-1所述制备依西美坦的方法，其特征在于原甲酸三烷酯为原甲酸三甲酯或原甲酸三乙酯，反应混合溶剂为THF及乙醇。

3、根据权利要求1-2所述制备依西美坦的方法，其特征在于反应温度为30℃-60℃，最佳范围为40℃-50℃。

4、根据权利要求1-3所述制备依西美坦的方法，其特征在于所述的隋性溶剂为二甲亚砜、四氢呋喃、N-甲基吡咯烷酮、N、N-二甲氧基-甲酰胺、苯、甲苯、氯苯、氟苯、二甲苯、二氯苯、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、乙酸乙酯、丙酮。

5、根据权利要求1-3所述制备依西美坦的方法，其特征在于6-亚甲基雄甾-4-烯-3、17-二酮脱氢用邻碘酰基苯甲酸为脱氢试剂。

6、根据权利要求1-3所述制备依西美坦的方法，其特征在于反应在一对高极性和低极性的混合溶剂中进行。

7、根据权利要求6所述制备依西美坦的方法，其特征在于一对高极性和低极性的混合溶剂为二甲亚砜、N-甲基吡咯烷酮与甲苯、氯苯的混合溶剂。

8、根据权利要求6所述制备依西美坦的方法，其特征在于6-亚甲基雄甾-4-烯-3、17-二酮脱氢用邻碘酰基苯甲酸作脱氢试剂，反应温度为0-150℃，通常在40-100℃进行。