CN112409432B - 一种依西美坦的合成方法 - Google Patents
一种依西美坦的合成方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN112409432B CN112409432B CN202011279902.5A CN202011279902A CN112409432B CN 112409432 B CN112409432 B CN 112409432B CN 202011279902 A CN202011279902 A CN 202011279902A CN 112409432 B CN112409432 B CN 112409432B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- reduced pressure
- exemestane
- room temperature
- reaction
- under reduced
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N Aromasine Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC(=C)C2=C1 BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N 0.000 title claims abstract description 53
- 229960000255 exemestane Drugs 0.000 title claims abstract description 51
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 title claims abstract description 11
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 50
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims abstract description 26
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 25
- -1 phosphorus ester compound Chemical class 0.000 claims abstract description 25
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 24
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims abstract description 14
- 239000002994 raw material Substances 0.000 claims abstract description 13
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims abstract description 12
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 claims abstract description 10
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 claims abstract description 10
- 238000006356 dehydrogenation reaction Methods 0.000 claims abstract description 9
- OSVMTWJCGUFAOD-KZQROQTASA-N formestane Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1O OSVMTWJCGUFAOD-KZQROQTASA-N 0.000 claims abstract description 9
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims abstract description 7
- 239000003446 ligand Substances 0.000 claims abstract description 6
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims abstract description 4
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 claims abstract description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 121
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 66
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 65
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 63
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 40
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 claims description 24
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 21
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 claims description 21
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 21
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 claims description 21
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 18
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 15
- GZNJJEODYYLYSA-UHFFFAOYSA-N diethyl prop-2-enyl phosphate Chemical compound CCOP(=O)(OCC)OCC=C GZNJJEODYYLYSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 12
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 9
- 238000004821 distillation Methods 0.000 claims description 9
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims description 9
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims description 8
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 claims description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims description 3
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 claims description 2
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 claims 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 abstract description 8
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 abstract description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 5
- AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 1,4-benzoquinone Chemical compound O=C1C=CC(=O)C=C1 AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- KQRGETZTRARSMA-DAELLWKTSA-N (8r,9s,10r,13s,14s)-10,13-dimethyl-6-methylidene-1,2,7,8,9,11,12,14,15,16-decahydrocyclopenta[a]phenanthrene-3,17-dione Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC(=C)C2=C1 KQRGETZTRARSMA-DAELLWKTSA-N 0.000 description 19
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000000034 method Methods 0.000 description 16
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 9
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 8
- 102000014654 Aromatase Human genes 0.000 description 4
- 108010078554 Aromatase Proteins 0.000 description 4
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- RFDNAAHBIYPJCO-KVSHDJGKSA-N (8S,9S,10R,13R,14S)-10,13-dimethyl-3,5,6,7,8,9,11,12,14,15-decahydro-2H-cyclopenta[a]phenanthrene-1,4-dione Chemical compound C[C@@]12C=CC[C@H]1[C@@H]1CCC3C(CCC([C@]3(C)[C@H]1CC2)=O)=O RFDNAAHBIYPJCO-KVSHDJGKSA-N 0.000 description 3
- HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone Chemical compound ClC1=C(Cl)C(=O)C(C#N)=C(C#N)C1=O HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000006683 Mannich reaction Methods 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 3
- 238000005839 oxidative dehydrogenation reaction Methods 0.000 description 3
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003810 Jones reagent Substances 0.000 description 2
- AFBPFSWMIHJQDM-UHFFFAOYSA-N N-methylaniline Chemical compound CNC1=CC=CC=C1 AFBPFSWMIHJQDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 2
- AEMFNILZOJDQLW-QAGGRKNESA-N androst-4-ene-3,17-dione Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 AEMFNILZOJDQLW-QAGGRKNESA-N 0.000 description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 2
- XHFGWHUWQXTGAT-UHFFFAOYSA-N dimethylamine hydrochloride Natural products CNC(C)C XHFGWHUWQXTGAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IQDGSYLLQPDQDV-UHFFFAOYSA-N dimethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CNC IQDGSYLLQPDQDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 2
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 2
- NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);dihydroxide Chemical compound O[Pd]O NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 2
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 2
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 2
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005899 aromatization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 1
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000009849 deactivation Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 1
- 102000015694 estrogen receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010038795 estrogen receptors Proteins 0.000 description 1
- 239000008098 formaldehyde solution Substances 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000415 inactivating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 208000030776 invasive breast carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 239000006225 natural substrate Substances 0.000 description 1
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 1
- 230000009965 odorless effect Effects 0.000 description 1
- 238000005580 one pot reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 208000037821 progressive disease Diseases 0.000 description 1
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 150000003515 testosterones Chemical class 0.000 description 1
- UGNWTBMOAKPKBL-UHFFFAOYSA-N tetrachloro-1,4-benzoquinone Chemical compound ClC1=C(Cl)C(=O)C(Cl)=C(Cl)C1=O UGNWTBMOAKPKBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N triethyl orthoformate Chemical compound CCOC(OCC)OCC GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
- C07J1/0003—Androstane derivatives
- C07J1/0011—Androstane derivatives substituted in position 17 by a keto group
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Abstract
本发明公开了一种依西美坦的合成方法，以6‑亚甲基雄甾‑4‑烯‑3,17‑二酮为原料，在有机溶剂中、氮气保护下、无机碱的存在下，有机磷酯类化合物做配基，加热回流条件下经催化剂催化直接对原料进行选择性Δ1,2脱氢反应，反应一段时间后，经后处理得到依西美坦。相较传统的合成方法，该路线通过催化剂对6‑亚甲基雄甾‑4‑烯‑3,17‑二酮进行1,2选择性脱氢制备依西美坦，避免使用苯醌类氧化剂及Jones氧化剂等，简化了后续纯化过程、提高了收率、减少生产过程中的污染问题。
Description
技术领域
本发明属于药物化学合成技术领域，具体地说，涉及一种依西美坦的合成方法。
背景技术
依西美坦(Exemestane)化学名称为1,4-二烯-3,17-二酮-6-亚甲基雄烷或6-亚甲基雄甾-1,4-二烯-3,17-二酮，为白色或类白色结晶性粉末，熔点192～193℃，无臭味，易溶于三氯甲烷，微溶于乙酸乙酯、丙酮、甲醇或乙醇，在水中几乎不溶。1992年，Di Salle发现依西美坦的结构与甾体芳香化酶的自然底物相似，能不可逆地与芳香化酶的活性位点结合而使其灭活。依西美坦能特异性导致芳香化酶失活，阻断芳构化反应，从而抑制雌激素生成，降低血液中雌激素水平达到治疗乳腺癌的目的。依西美坦是Pharmacia&UpjohnCompany(玛西亚普强公司)开发的一种口服不可逆芳香化酶灭活剂，商品名
于1999年10月21日获得美国FDA批准上市，2008年12月17日获批进入中国市场，临床适用于经他莫昔芬辅助治疗2-3年后，绝经后雌激素受体阳性妇女的早期浸润性乳腺癌的辅助治疗，直至完成总共5年的辅助内分泌治疗；以及用于经他莫昔芬治疗后，其病情仍有进展的自然获人工绝经后妇女的晚期乳腺癌，及用作早期乳腺癌的辅助治疗，疗效确切且耐受性良好。
目前文献报道依西美坦的合成工艺有以下几种方法：
(1)Antonio等人报道(Antonio Longo PL:SYNTHESIS OF6-DIENE-3,17-DIONEDERIVATIVES OF ANDROSTA-1,4-DIENE-3,17-DOONE.United States Patent 1989)，以雄甾-4-烯-3,17-二酮为原料与二甲胺盐酸盐、多聚甲醛经Mannich反应制得6-亚甲基-4-烯-3，17-雄甾二酮，再经2，3-二氯-5，6-二氰基苯醌(DDQ)或四氯苯醌等氧化剂氧化脱氢制得产品。此方法路线简洁，第一步亚甲基化反应操作简单，但结晶纯化时极其困难，且有大量油状物粘附于结晶上，影响了产物的纯度和收率，收率仅为70％，粗品含量为70％～75％；第二步氧化脱氢技术难度较大，且DDQ反应后产生有色溶液后处理较为麻烦。此后，邵颖(邵颖等.中国医药工业杂志,2001,32(8):345-346.)、刘滔(刘滔等.中国现代应用药学,2002,19(5):359-361.)、杨建锋(杨建锋等.中国医药工业杂志,2017,48(2):163-165.)、徐慧婷(徐慧婷.依西美坦的合成新工艺及其螺环衍生物的研究[D].2018.)等在此方法的基础上进行改进，将雄甾-4-烯-3,17-二酮先与原甲酸三乙酯、N-甲基苯胺及40％甲醛溶液缩合制得6-亚甲基雄甾-4-烯-3,17-二酮，再经氧化制得依西美坦，纯度98％，总收率最高为42％(杨建锋等.中国医药工业杂志,2017,48(2):163-165.)。对于6-亚甲基-4-烯-3,17-雄甾二酮脱氢反应也有文献报道溴化脱氢法(A.Longo,P.Lombardi,US Pat.4,990,635；徐军等.中国现代应用药学,2002,19(1):44-46.)和IBX氧化脱氢法(CN02137599.2；CN201610624506.9)。以上方法的第二步脱氢反应的氧化剂用量较大(原料的2-5倍量)，氧化产物纯化困难，需经柱色谱纯化或者氧化反应收率较低(41-53％)。
(2)Antonio等报道(A.Longo,P.Lombardi,US Pat.4,876,045；BUZZETTI F,etal.Steroids,1993,58(11):527-532.)以脱氢睾酮为原料，先与二甲胺盐酸盐和多聚甲醛发生Mannich反应制得6-亚甲基脱氢睾酮，再经Jones试剂氧化17位羟基得到依西美坦。该路线中起始原料比较昂贵，首步收率较低(35％)，且Jones试剂污染较大，工业化生产成本较高。
(3)文献报道的其他方法还有：以1,4-雄烯二酮为原料，17位羰基经乙二醇进行缩酮保护、再经Mannich反应引入6位亚甲基、脱保护得到依西美坦，总收率21％(CN201711211243.X；罗秋露等.安徽化工,2016,42(5):58-59.)；以1,4-雄烯二酮为原料，17位羰基经羟胺保护成酮肟、再经Mannich反应引入6位亚甲基、脱保护得到依西美坦，总收率23.2％(CN201410292857.5；钱诗筠等.山东化工,2016(45):17-18.)；以1,4-雄烯二酮为原料，与四氢吡咯和甲醛一锅反应生成6-羟甲基-1,4-雄烯二酮，再经分子内脱水反应得到依西美坦，总收率6-7.4％(
K et al.Pharmazie,2006,61(7):575-581.)
现有方法脱氢反应的氧化剂用量较大，氧化产物纯化困难，或起始原料比较昂贵、污染较大，生产成本较高。
发明内容
有鉴于此，本发明针对上述的问题，提供了一种依西美坦的合成方法，该方法步骤简单、产品收率高、纯化方法简单，能够大量制备依西美坦，用于依西美坦的原料药生产。
为了解决上述技术问题，本发明公开了一种依西美坦的合成方法，其合成路线如下：
具体地，以6-亚甲基雄甾-4-烯-3,17-二酮(I)为原料，在有机溶剂中、氮气保护下、无机碱的存在下，有机磷酯类化合物做配基，加热回流条件下经催化剂催化直接对原料进行选择性Δ1,2脱氢反应，反应一段时间后，经后处理得到依西美坦(II)。
可选地，包括以下步骤：
步骤1、将有机磷酯类化合物溶入有机溶剂中，再加入催化剂，在氮气保护室温下搅拌反应，再加入无机碱和6-亚甲基雄甾-4-烯-3,17-二酮，加热至回流反应；
步骤2、冷却至室温，抽滤除去固体不溶物，滤液经减压蒸馏去除有机溶剂，再加入水，用二氯甲烷萃取，3次；
步骤3、有机相合并后用饱和氯化钠溶液洗涤，2次，分液，将有机相进行减压蒸馏去除溶剂，剩余物用甲醇溶解、活性炭脱色，过滤，室温结晶，再用乙醇重结晶，减压干燥得到类白色固体依西美坦。
可选地，所述步骤1中的6-亚甲基雄甾-4-烯-3,17-二酮、无机碱、有机磷酯类化合物配基与催化剂的摩尔比为1：4～6：3～6：0.02～0.05。
可选地，所述步骤1中的有机溶剂为无水N,N-二甲基甲酰胺或无水四氢呋喃。
可选地，所述步骤1中的无机碱为无水碳酸钾或无水碳酸钠。
可选地，所述步骤1中的有机磷酯类化合物为磷酸烯丙基二乙酯或磷酸烯丙基二甲酯。
可选地，所述步骤1中的催化剂为10％钯碳、醋酸钯或10％氢氧化钯碳。
可选地，所述步骤1中的搅拌反应的时间为0.5h；回流反应时间为12～48h。
可选地，所述步骤2中的减压蒸馏温度为50-80℃。
可选地，所述步骤3中减压蒸馏温度为30℃，减压干燥温度为50℃。
与现有技术相比，本发明可以获得包括以下技术效果：
1)本发明以6-亚甲基雄甾-4-烯-3,17-二酮为原料，在有机溶剂中、氮气保护下、无机碱的存在下、有机磷酯类化合物做配基，加热条件下经催化剂催化直接进行选择性Δ1,2脱氢反应，经后处理后得到依西美坦。
2)相较传统的合成方法，该路线通过催化剂对6-亚甲基雄甾-4-烯-3,17-二酮进行1,2选择性脱氢制备依西美坦，避免使用苯醌类氧化剂及Jones氧化剂等，简化了后续纯化过程、提高了收率、减少生产过程中的污染问题。
3)本发明采用简便的、新的合成路线实现了依西美坦的合成，产率较高、纯化容易，为依西美坦的生产提供了新方法。
当然，实施本发明的任一产品并不一定需要同时达到以上所述的所有技术效果。
具体实施方式
以下将配合实施例来详细说明本发明的实施方式，藉此对本发明如何应用技术手段来解决技术问题并达成技术功效的实现过程能充分理解并据以实施。
本发明公开了一种依西美坦的合成方法，其合成路线如下：
包括以下步骤：
步骤1、将有机磷酯类化合物溶入有机溶剂中，再加入催化剂，在氮气保护室温下搅拌反应0.5h，再加入无机碱和6-亚甲基雄甾-4-烯-3,17-二酮，加热至回流反应12～48h；
其中，6-亚甲基雄甾-4-烯-3,17-二酮、无机碱、有机磷酯类化合物配基与催化剂的摩尔比为1：4-6：3～6：0.02～0.05。
有机溶剂为无水N,N-二甲基甲酰胺或无水四氢呋喃。
无机碱为无水碳酸钾或无水碳酸钠。
有机磷酯类化合物为磷酸烯丙基二乙酯或磷酸烯丙基二甲酯。
催化剂为10％钯碳、醋酸钯或10％氢氧化钯碳。
步骤2、冷却至室温，抽滤除去固体不溶物，滤液在50-80℃的温度条件下经减压蒸馏去除有机溶剂，再加入水，用二氯甲烷萃取，3次；
步骤3、有机相合并后用饱和氯化钠溶液洗涤，2次，分液，将有机相于30℃下减压蒸馏去除溶剂，剩余物用甲醇溶解、活性炭脱色，过滤，室温结晶，再用乙醇重结晶，于50℃下减压干燥得到类白色固体依西美坦。
实施例1
将磷酸烯丙基二乙酯(52.4g，0.27mol)溶入无水N,N-二甲基甲酰胺(DMF，200mL)中，再加入10％钯炭(2.5g)，在氮气保护室温下搅拌反应0.5h，再加入无水碳酸钠(38.2g，0.36mol)和6-亚甲基雄甾-4-烯-3,17-二酮(26.9g，90mmol)，加热至回流反应16h。冷却至室温，抽滤除去固体不溶物，滤液80℃下减压蒸去大部分DMF，再加入水(100mL)，用二氯甲烷(70mL×3)萃取。有机相合并后用饱和氯化钠溶液(100mL×2)洗涤，分液，将有机相于30℃下减压蒸除溶剂，剩余物用甲醇(80mL)溶解、活性炭(1g)脱色，过滤，室温结晶，再用乙醇(50mL)重结晶，于50℃下减压干燥得到类白色固体依西美坦(17g,收率64％)，纯度97.23％[HPLC峰面积归一化法：色谱柱Agilent ZORBAX 300Extend-C18柱(4.6mm×100mm，3.5μm)；流动相乙腈∶水(1∶1)；检测波长254nm；柱温25℃；流速1mL/min；保留时间2.7min]。mp 191～193℃。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.08(d,J＝10.2Hz,1H,C＝CH),6.26(dd,J＝10.2、1.8Hz,1H,CH＝C),6.18(d,J＝1.8Hz,1H,CH＝C),5.07(s,1H,C＝CH2),5.00(s,1H,C＝CH2),2.63(d,J＝9.4Hz,1H),2.50(dd,J＝19.4、8.9Hz,1H),2.08～2.17(m,1H),1.96～2.03(m,1H),1.88～1.96(m,4H),1.67～1.75(m,1H),1.59～1.67(m,1H),1.30～1.40(m,3H),1.17(s,3H,CH3),0.95(s,3H,CH3)；13C NMR(150MHz,CDCl3)δ219.63，186.36，167.20，154.02,145.27,127.84,122.80,112.48,50.78,49.90,47.64,43.64,39.25,35.62,35.31,31.13,22.03,21.83,19.70,13.82；ESI-MS(m/z):297.3[M+H]+。
其中，收率计算公式为：收率＝实际产品质量/理论产品质量＝实际产品质量/(原料摩尔量*产品摩尔质量)；产品纯度由高效液相色谱仪(HPLC)测定得到，下同。
实施例2
将磷酸烯丙基二乙酯(52.4g，0.27mol)溶入无水N,N-二甲基甲酰胺(DMF，300mL)中，再加入10％钯炭(1.9g)，在氮气保护室温下搅拌反应0.5h，再加入无水碳酸钾(49.8g，0.36mol)和6-亚甲基雄甾-4-烯-3,17-二酮(26.9g，90mmol)，加热至回流反应24h。冷却至室温，抽滤除去固体不溶物，滤液80℃下减压蒸去大部分DMF，再加入水(100mL)，用二氯甲烷(70mL×3)萃取。有机相合并后用饱和氯化钠溶液(100mL×2)洗涤，分液，将有机相于30℃下减压蒸除溶剂，剩余物用甲醇(80mL)溶解、活性炭(1g)脱色，过滤，室温结晶，再用乙醇(50mL)重结晶，于50℃下减压干燥得到类白色固体依西美坦(14.1g,收率53％)，纯度97.11％.结构表征如实施例1所示。
实施例3
将磷酸烯丙基二乙酯(52.4g，0.27mol)溶入无水N,N-二甲基甲酰胺(DMF，200mL)中，再加入10％钯炭(2.5g)，在氮气保护室温下搅拌反应0.5h，再加入无水碳酸钾(74.7g，0.54mol)和6-亚甲基雄甾-4-烯-3,17-二酮(26.9g，90mmol)，加热至回流反应24h。冷却至室温，抽滤除去固体不溶物，滤液80℃下减压蒸去大部分DMF，再加入水(100mL)，用二氯甲烷(70mL×3)萃取。有机相合并后用饱和氯化钠溶液(100mL×2)洗涤，分液，将有机相于30℃下减压蒸除溶剂，剩余物用甲醇(80mL)溶解、活性炭(1g)脱色，过滤，室温结晶，再用乙醇(50mL)重结晶，于50℃下减压干燥得到类白色固体依西美坦(14.9g,收率56％)，纯度97.58％.结构表征如实施例1所示。
实施例4
将磷酸烯丙基二乙酯(104.8g，0.54mol)溶入无水N,N-二甲基甲酰胺(DMF，300mL)中，再加入10％钯炭(4.8g)，在氮气保护室温下搅拌反应0.5h，再加入无水碳酸钠(38.2g，0.36mol)和6-亚甲基雄甾-4-烯-3,17-二酮(26.9g，90mmol)，加热至回流反应12h。冷却至室温，抽滤除去固体不溶物，滤液80℃下减压蒸去大部分DMF，再加入水(100mL)，用二氯甲烷(70mL×3)萃取。有机相合并后用饱和氯化钠溶液(100mL×2)洗涤，分液，将有机相于30℃下减压蒸除溶剂，剩余物用甲醇(80mL)溶解、活性炭(1g)脱色，过滤，室温结晶，再用乙醇(50mL)重结晶，于50℃下减压干燥得到类白色固体依西美坦(18.1g,收率68％)，纯度97.82％.结构表征如实施例1所示。
实施例5
将磷酸烯丙基二乙酯(52.4g，0.27mol)溶入无水四氢呋喃(THF，300mL)中，再加入10％钯炭(2.5g)，在氮气保护室温下搅拌反应0.5h，再加入无水碳酸钾(49.8g，0.36mol)和6-亚甲基雄甾-4-烯-3,17-二酮(26.9g，90mmol)，加热至回流反应36h。冷却至室温，抽滤除去固体不溶物，滤液50℃下减压蒸去大部分THF，再加入水(100mL)，用二氯甲烷(70mL×3)萃取。有机相合并后用饱和氯化钠溶液(100mL×2)洗涤，分液，将有机相于30℃下减压蒸除溶剂，剩余物用甲醇(80mL)溶解、活性炭(1g)脱色，过滤，室温结晶，再用乙醇(50mL)重结晶，于50℃下减压干燥得到类白色固体依西美坦(13.6g,收率51％)，纯度97.35％.结构表征如实施例1所示。
实施例6
将磷酸烯丙基二乙酯(52.4g，0.27mol)溶入无水N,N-二甲基甲酰胺(DMF，300mL)中，再加入醋酸钯(0.4g)，在氮气保护室温下搅拌反应0.5h，再加入无水碳酸钠(38.2g，0.36mol)和6-亚甲基雄甾-4-烯-3,17-二酮(26.9g，90mmol)，加热至回流反应18h。冷却至室温，抽滤除去固体不溶物，滤液80℃下减压蒸去大部分DMF，再加入水(100mL)，用二氯甲烷(70mL×3)萃取。有机相合并后用饱和氯化钠溶液(100mL×2)洗涤，分液，将有机相于30℃下减压蒸除溶剂，剩余物用甲醇(80mL)溶解、活性炭(1g)脱色，过滤，室温结晶，再用乙醇(50mL)重结晶，于50℃下减压干燥得到类白色固体依西美坦(16.8g,收率63％)，纯度97.68％.结构表征如实施例1所示。
实施例7
将磷酸烯丙基二乙酯(104.8g，0.54mol)溶入无水N,N-二甲基甲酰胺(DMF，300mL)中，再加入醋酸钯(1g)，在氮气保护室温下搅拌反应0.5h，再加入无水碳酸钠(47.7g，0.45mol)和6-亚甲基雄甾-4-烯-3,17-二酮(26.9g，90mmol)，加热至回流反应12h。冷却至室温，抽滤除去固体不溶物，滤液80℃下减压蒸去大部分DMF，再加入水(100mL)，用二氯甲烷(70mL×3)萃取。有机相合并后用饱和氯化钠溶液(100mL×2)洗涤，分液，将有机相于30℃下减压蒸除溶剂，剩余物用甲醇(80mL)溶解、活性炭(1g)脱色，过滤，室温结晶，再用乙醇(50mL)重结晶，于50℃下减压干燥得到类白色固体依西美坦(17.3g,收率65％)，纯度97.83％.结构表征如实施例1所示。
实施例8
将磷酸烯丙基二乙酯(52.4g，0.27mol)溶入无水N,N-二甲基甲酰胺(DMF，200mL)中，再加入10％氢氧化钯碳(2.5g)，在氮气保护室温下搅拌反应0.5h，再加入无水碳酸钠(38.2g，0.36mol)和6-亚甲基雄甾-4-烯-3,17-二酮(26.9g，90mmol)，加热至回流反应24h。冷却至室温，抽滤除去固体不溶物，滤液80℃下减压蒸去大部分DMF，再加入水(100mL)，用二氯甲烷(70mL×3)萃取。有机相合并后用饱和氯化钠溶液(100mL×2)洗涤，分液，将有机相于30℃下减压蒸除溶剂，剩余物用甲醇(80mL)溶解、活性炭(1g)脱色，过滤，室温结晶，再用乙醇(50mL)重结晶，于50℃下减压干燥得到类白色固体依西美坦(17.3g,收率65％)，纯度97.51％。结构表征如实施例1所示。
实施例9
将磷酸烯丙基二乙酯(104.8g，0.54mol)溶入无水N,N-二甲基甲酰胺(DMF，300mL)中，再加入10％氢氧化钯碳(6.25g)，在氮气保护室温下搅拌反应0.5h，再加入无水碳酸钠(47.7g，0.45mol)和6-亚甲基雄甾-4-烯-3,17-二酮(26.9g，90mmol)，加热至回流反应24h。冷却至室温，抽滤除去固体不溶物，滤液80℃下减压蒸去大部分DMF，再加入水(100mL)，用二氯甲烷(70mL×3)萃取。有机相合并后用饱和氯化钠溶液(100mL×2)洗涤，分液，将有机相于30℃下减压蒸除溶剂，剩余物用甲醇(80mL)溶解、活性炭(1g)脱色，过滤，室温结晶，再用乙醇(50mL)重结晶，于50℃下减压干燥得到类白色固体依西美坦(17.8g,收率67％)，纯度97.65％。结构表征如实施例1所示。
实施例10
将磷酸烯丙基二甲酯(40.5g，0.27mol)溶入无水四氢呋喃(THF，300mL)中，再加入10％钯炭(4.8g)，在氮气保护室温下搅拌反应0.5h，再加入无水碳酸钠(47.7g，0.45mol)和6-亚甲基雄甾-4-烯-3,17-二酮(26.9g，90mmol)，加热至回流反应48h。冷却至室温，抽滤除去固体不溶物，滤液50℃下减压蒸去大部分THF，再加入水(100mL)，用二氯甲烷(70mL×3)萃取。有机相合并后用饱和氯化钠溶液(100mL×2)洗涤，分液，将有机相于30℃下减压蒸除溶剂，剩余物用甲醇(80mL)溶解、活性炭(1g)脱色，过滤，室温结晶，再用乙醇(50mL)重结晶，于50℃下减压干燥得到类白色固体依西美坦(15.2g,收率57％)，纯度97.42％.结构表征如实施例1所示。
实施例11
将磷酸烯丙基二甲酯(81.5g，0.54mol)溶入无水N,N-二甲基甲酰胺(DMF，300mL)中，再加入10％钯炭(2.5g)，在氮气保护室温下搅拌反应0.5h，再加入无水碳酸钠(38.2g，0.36mol)和6-亚甲基雄甾-4-烯-3,17-二酮(26.9g，90mmol)，加热至回流反应36h。冷却至室温，抽滤除去固体不溶物，滤液50℃下减压蒸去大部分DMF，再加入水(100mL)，用二氯甲烷(70mL×3)萃取。有机相合并后用饱和氯化钠溶液(100mL×2)洗涤，分液，将有机相于30℃下减压蒸除溶剂，剩余物用甲醇(80mL)溶解、活性炭(1g)脱色，过滤，室温结晶，再用乙醇(50mL)重结晶，于50℃下减压干燥得到类白色固体依西美坦(16.5g,收率62％)，纯度97.53％.结构表征如实施例1所示。
实施例12
将磷酸烯丙基二甲酯(40.5g，0.27mol)溶入无水N,N-二甲基甲酰胺(DMF，200mL)中，再加入10％钯炭(2.5g)，在氮气保护室温下搅拌反应0.5h，再加入无水碳酸钾(49.8g，0.36mol)和6-亚甲基雄甾-4-烯-3,17-二酮(26.9g，90mmol)，加热至回流反应24h。冷却至室温，抽滤除去固体不溶物，滤液50℃下减压蒸去大部分DMF，再加入水(100mL)，用二氯甲烷(70mL×3)萃取。有机相合并后用饱和氯化钠溶液(100mL×2)洗涤，分液，将有机相于30℃下减压蒸除溶剂，剩余物用甲醇(80mL)溶解、活性炭(1g)脱色，过滤，室温结晶，再用乙醇(50mL)重结晶，于50℃下减压干燥得到类白色固体依西美坦(14.9g,收率56％)，纯度97.35％.结构表征如实施例1所示。
实施例13
将磷酸烯丙基二甲酯(81.5g，0.54mol)溶入无水N,N-二甲基甲酰胺(DMF，300mL)中，再加入10％钯炭(2.5g)，在氮气保护室温下搅拌反应0.5h，再加入无水碳酸钾(74.7g，0.54mol)和6-亚甲基雄甾-4-烯-3,17-二酮(26.9g，90mmol)，加热至回流反应12h。冷却至室温，抽滤除去固体不溶物，滤液50℃下减压蒸去大部分DMF，再加入水(100mL)，用二氯甲烷(70mL×3)萃取。有机相合并后用饱和氯化钠溶液(100mL×2)洗涤，分液，将有机相于30℃下减压蒸除溶剂，剩余物用甲醇(80mL)溶解、活性炭(1g)脱色，过滤，室温结晶，再用乙醇(50mL)重结晶，于50℃下减压干燥得到类白色固体依西美坦(15.4g,收率58％)，纯度97.49％.结构表征如实施例1所示。
实施例14
将磷酸烯丙基二甲酯(81.5g，0.54mol)溶入无水N,N-二甲基甲酰胺(DMF，300mL)中，再加入10％钯炭(1.9g)，在氮气保护室温下搅拌反应0.5h，再加入无水碳酸钾(74.7g，0.54mol)和6-亚甲基雄甾-4-烯-3,17-二酮(26.9g，90mmol)，加热至回流反应24h。冷却至室温，抽滤除去固体不溶物，滤液80℃下减压蒸去大部分DMF，再加入水(100mL)，用二氯甲烷(70mL×3)萃取。有机相合并后用饱和氯化钠溶液(100mL×2)洗涤，分液，将有机相于30℃下减压蒸除溶剂，剩余物用甲醇(80mL)溶解、活性炭(1g)脱色，过滤，室温结晶，再用乙醇(50mL)重结晶，于50℃下减压干燥得到类白色固体依西美坦(15.4g,收率58％)，纯度97.47％.结构表征如实施例1所示。
实施例15
将磷酸烯丙基二甲酯(40.5g，0.27mol)溶入无水N,N-二甲基甲酰胺(DMF，200mL)中，再加入10％氢氧化钯碳(2.5g)，在氮气保护室温下搅拌反应0.5h，再加入无水碳酸钠(38.2g，0.36mol)和6-亚甲基雄甾-4-烯-3,17-二酮(26.9g，90mmol)，加热至回流反应24h。冷却至室温，抽滤除去固体不溶物，滤液80℃下减压蒸去大部分DMF，再加入水(100mL)，用二氯甲烷(70mL×3)萃取。有机相合并后用饱和氯化钠溶液(100mL×2)洗涤，分液，将有机相于30℃下减压蒸除溶剂，剩余物用甲醇(80mL)溶解、活性炭(1g)脱色，过滤，室温结晶，再用乙醇(50mL)重结晶，于50℃下减压干燥得到类白色固体依西美坦(16g,收率60％)，纯度97.66％。结构表征如实施例1所示。
实施例16
将磷酸烯丙基二甲酯(81.5g，0.54mol)溶入无水N,N-二甲基甲酰胺(DMF，200mL)中，再加入10％氢氧化钯碳(6.25g)，在氮气保护室温下搅拌反应0.5h，再加入无水碳酸钠(47.7g，0.45mol)和6-亚甲基雄甾-4-烯-3,17-二酮(26.9g，90mmol)，加热至回流反应24h。冷却至室温，抽滤除去固体不溶物，滤液80℃下减压蒸去大部分DMF，再加入水(100mL)，用二氯甲烷(70mL×3)萃取。有机相合并后用饱和氯化钠溶液(100mL×2)洗涤，分液，将有机相于30℃下减压蒸除溶剂，剩余物用甲醇(80mL)溶解、活性炭(1g)脱色，过滤，室温结晶，再用乙醇(50mL)重结晶，于50℃下减压干燥得到类白色固体依西美坦(17g,收率64％)，纯度97.38％。结构表征如实施例1所示。
实施例17
将磷酸烯丙基二甲酯(40.5g，0.27mol)溶入无水N,N-二甲基甲酰胺(DMF，200mL)中，再加入醋酸钯(0.4g)，在氮气保护室温下搅拌反应0.5h，再加入无水碳酸钠(38.2g，0.36mol)和6-亚甲基雄甾-4-烯-3,17-二酮(26.9g，90mmol)，加热至回流反应48h。冷却至室温，抽滤除去固体不溶物，滤液80℃下减压蒸去大部分DMF，再加入水(100mL)，用二氯甲烷(70mL×3)萃取。有机相合并后用饱和氯化钠溶液(100mL×2)洗涤，分液，将有机相于30℃下减压蒸除溶剂，剩余物用甲醇(80mL)溶解、活性炭(1g)脱色，过滤，室温结晶，再用乙醇(50mL)重结晶，于50℃下减压干燥得到类白色固体依西美坦(16.5g,收率62％)，纯度97.38％.结构表征如实施例1所示。
实施例18
将磷酸烯丙基二甲酯(81.5g，0.54mol)溶入无水N,N-二甲基甲酰胺(DMF，300mL)中，再加入醋酸钯(1g)，在氮气保护室温下搅拌反应0.5h，再加入无水碳酸钠(47.7g，0.45mol)和6-亚甲基雄甾-4-烯-3,17-二酮(26.9g，90mmol)，加热至回流反应48h。冷却至室温，抽滤除去固体不溶物，滤液80℃下减压蒸去大部分DMF，再加入水(100mL)，用二氯甲烷(70mL×3)萃取。有机相合并后用饱和氯化钠溶液(100mL×2)洗涤，分液，将有机相于30℃下减压蒸除溶剂，剩余物用甲醇(80mL)溶解、活性炭(1g)脱色，过滤，室温结晶，再用乙醇(50mL)重结晶，于50℃下减压干燥得到类白色固体依西美坦(17.5g,收率66％)，纯度97.44％.结构表征如实施例1所示。
上述说明示出并描述了发明的若干优选实施例，但如前所述，应当理解发明并非局限于本文所披露的形式，不应看作是对其他实施例的排除，而可用于各种其他组合、修改和环境，并能够在本文所述发明构想范围内，通过上述教导或相关领域的技术或知识进行改动。而本领域人员所进行的改动和变化不脱离发明的精神和范围，则都应在发明所附权利要求的保护范围内。
Claims (7)
1.一种依西美坦的合成方法，其特征在于，其合成路线如下：
具体地，以6-亚甲基雄甾-4-烯-3,17-二酮(I)为原料，在无水N,N-二甲基甲酰胺或无水四氢呋喃为有机溶剂，氮气保护下，无机碱的存在下，磷酸烯丙基二乙酯或磷酸烯丙基二甲酯的有机磷酯类化合物做配基，加热回流条件下，经10％钯碳、醋酸钯或10％氢氧化钯碳为催化剂催化，直接对原料进行选择性Δ1,2脱氢反应，反应一段时间后，经后处理得到产物依西美坦(II)。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：步骤1、将有机磷酯类化合物溶入有机溶剂中，再加入催化剂，在氮气保护室温下搅拌反应，再加入无机碱和6-亚甲基雄甾-4-烯-3,17-二酮，加热至回流反应；步骤2、冷却至室温，抽滤除去固体不溶物，滤液经减压蒸馏去除有机溶剂，再加入水，用二氯甲烷萃取，3次；步骤3、有机相合并后用饱和氯化钠溶液洗涤，2次，分液，将有机相进行减压蒸馏去除溶剂，剩余物用甲醇溶解、活性炭脱色，过滤，室温结晶，再用乙醇重结晶，减压干燥得到类白色固体依西美坦。
3.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述步骤1中的6-亚甲基雄甾-4-烯-3,17-二酮、无机碱、有机磷酯类化合物与催化剂的摩尔比为1：4～6：3～6：0.02～0.05。
4.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述步骤1中的无机碱为无水碳酸钾或无水碳酸钠。
5.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述步骤1中的搅拌反应的时间为0.5h；回流反应时间为12～48h。
6.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述步骤2中的减压蒸馏温度为50-80℃。
7.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述步骤3中减压蒸馏温度为30℃，减压干燥温度为50℃。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202011279902.5A CN112409432B (zh) | 2020-11-16 | 2020-11-16 | 一种依西美坦的合成方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202011279902.5A CN112409432B (zh) | 2020-11-16 | 2020-11-16 | 一种依西美坦的合成方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN112409432A CN112409432A (zh) | 2021-02-26 |
| CN112409432B true CN112409432B (zh) | 2023-07-07 |
Family
ID=74831241
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202011279902.5A Active CN112409432B (zh) | 2020-11-16 | 2020-11-16 | 一种依西美坦的合成方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN112409432B (zh) |
Citations (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN86104664A (zh) * | 1985-07-09 | 1987-02-18 | 法米塔利亚·卡洛·埃巴公司 | 取代的雄-1，4-二烯-3，17-二酮类化合物的制法 |
| CN1415624A (zh) * | 2002-10-24 | 2003-05-07 | 南京长澳医药科技有限公司 | 一种依西美坦的合成工艺 |
| CN1453288A (zh) * | 2002-04-25 | 2003-11-05 | 北京万全阳光医药科技有限公司 | 催化脱氢法制备依西美坦(Exemestane) |
| CN1491957A (zh) * | 2002-10-24 | 2004-04-28 | 上海华拓医药科技发展有限公司 | 一种抗癌药物依西美坦制备方法 |
| WO2009077454A1 (en) * | 2007-12-14 | 2009-06-25 | Crystal Pharma, S.A. | Process for obtaining 6-alkylidenandrost-1, 4-diene-3-one |
| RU2425052C1 (ru) * | 2010-03-04 | 2011-07-27 | Татьяна Степановна Савинова | Способ получения 6-метиленандрост-4-ен-3,17-диона из андрост-4-ен-3,17-диона, способ получения 6-метиленандроста-1,4-диен-3,17-диона (эксеместана) с использованием полученного 6-метиленандрост-4-ен-3,17-диона |
| CN103596930A (zh) * | 2011-06-14 | 2014-02-19 | 伊莱利利公司 | 用作醛固酮合酶抑制剂的吡唑衍生物 |
| CN106243179A (zh) * | 2016-07-31 | 2016-12-21 | 合肥远志医药科技开发有限公司 | 一种依西美坦工业化生产方法 |
-
2020
- 2020-11-16 CN CN202011279902.5A patent/CN112409432B/zh active Active
Patent Citations (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN86104664A (zh) * | 1985-07-09 | 1987-02-18 | 法米塔利亚·卡洛·埃巴公司 | 取代的雄-1，4-二烯-3，17-二酮类化合物的制法 |
| CN1453288A (zh) * | 2002-04-25 | 2003-11-05 | 北京万全阳光医药科技有限公司 | 催化脱氢法制备依西美坦(Exemestane) |
| CN1415624A (zh) * | 2002-10-24 | 2003-05-07 | 南京长澳医药科技有限公司 | 一种依西美坦的合成工艺 |
| CN1491957A (zh) * | 2002-10-24 | 2004-04-28 | 上海华拓医药科技发展有限公司 | 一种抗癌药物依西美坦制备方法 |
| WO2009077454A1 (en) * | 2007-12-14 | 2009-06-25 | Crystal Pharma, S.A. | Process for obtaining 6-alkylidenandrost-1, 4-diene-3-one |
| RU2425052C1 (ru) * | 2010-03-04 | 2011-07-27 | Татьяна Степановна Савинова | Способ получения 6-метиленандрост-4-ен-3,17-диона из андрост-4-ен-3,17-диона, способ получения 6-метиленандроста-1,4-диен-3,17-диона (эксеместана) с использованием полученного 6-метиленандрост-4-ен-3,17-диона |
| CN103596930A (zh) * | 2011-06-14 | 2014-02-19 | 伊莱利利公司 | 用作醛固酮合酶抑制剂的吡唑衍生物 |
| CN106243179A (zh) * | 2016-07-31 | 2016-12-21 | 合肥远志医药科技开发有限公司 | 一种依西美坦工业化生产方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN112409432A (zh) | 2021-02-26 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US10000524B2 (en) | Synthesis of estetrol via estrone derived steroids | |
| CN102603843B (zh) | 一种地塞米松中间体的制备方法 | |
| US9522934B2 (en) | Acetatic abiraterone trifluoroacetate and preparation method and application of same | |
| CN112409432B (zh) | 一种依西美坦的合成方法 | |
| CN105017365B (zh) | 一种合成6-甲基-17α-羟基-19-去甲孕甾-4,6-二烯-3,20-二酮的方法 | |
| KR101446825B1 (ko) | 아로마타제 억제제의 제조 방법 | |
| EP2414378B1 (en) | Separation of 4-aza-androst-1-ene-17-oic acid from 4-aza-androstan-17-oic acid | |
| CN112225773B (zh) | 一种醋酸乌利司他原料药杂质的制备方法 | |
| Magyar et al. | Synthesis of novel steroid-tetrahydroquinoline hybrid molecules and D-homosteroids by intramolecular cyclization reactions | |
| CN107176965B (zh) | 一种合成醋酸阿比特龙新方法 | |
| CN101429224A (zh) | 1,4-双烯-6-亚甲基甾体化合物的合成方法及中间体 | |
| KR970005317B1 (ko) | 19-노르 프로게스테론의 유도체, 이들을 생성시키는 방법 및 이들을 혼입시킨 제약조성물 | |
| CN114031659B (zh) | 左炔诺孕酮杂质o的制备方法 | |
| CN111848430B (zh) | 2-([1,1’-联苯]-4-基)-2-甘氨酸类化合物的合成方法 | |
| JP7344983B2 (ja) | ケノデオキシコール酸誘導体の調製方法 | |
| CN102060906B (zh) | 一种r布地奈德的制备方法 | |
| CN110028543B (zh) | 一种醋酸优力司特的制备方法 | |
| CN114057695A (zh) | 一种阿美替尼关键中间体的合成方法和应用 | |
| CN110590793A (zh) | 一种2,4-二苯基吡啶并[3,2-c]香豆素的合成方法 | |
| CN118251402A (zh) | 制备(15α,16α,17β)-雌甾-1,3,5(10)-三烯-3,15,16,17-四醇（雌四醇）一水合物的方法 | |
| Klinot et al. | Preparation of isomeric 2-methyl-3-oxolupane-28-nitriles | |
| Bazzini et al. | Efficient synthesis of C-11 functionalized steroids | |
| CN115947773A (zh) | 一种屈螺酮关键中间体的制备方法 | |
| CN111349137A (zh) | 一种绿色合成醋酸乌利司他中间体及醋酸乌利司他的方法 | |
| CN114249790A (zh) | 一种甾体化合物的制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20241024 Address after: 723200 Circular Economy Industrial Park, Sanhe Town, Chenggu County, Hanzhong City, Shaanxi Province Patentee after: CHENGGU ZHENHUA BIOLOG SCIENCE & TECHNOLOGY Co.,Ltd. Country or region after: China Address before: 723001 No.1, East 1st ring, Hantai District, Hanzhong City, Shaanxi Province Patentee before: Shaanxi University of Technology Country or region before: China |