CN114276406B - 去羟米松中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种去羟米松中间体的制备方法，采用21‑羟基孕甾‑1，4，9(11)，16‑四烯‑3，20‑二酮‑21‑醋酸酯为起始物料，依次经过溴羟化、环氧化、甲基化及水解反应，得到去羟米松中间体9β，11β‑环氧‑21‑羟基‑16α‑甲基孕酮‑1，4‑二烯‑3，20‑二酮。本发明提供的制备工艺路线反应步骤较少，产品的质量、收率均具有明显的竞争力，且不涉及危险化学工艺，绿色清洁，提高了原子经济性；该制备工艺具有广阔的工业应用前景。
Description
技术领域
本发明属于有机合成及药物化学技术领域，具体涉及一种去羟米松中间体的制备方法。
背景技术
去羟米松是非常有用的一类糖皮质激素药物，属于局部应用皮质激素类，主要用于治疗皮肤疾患。去羟米松最早由罗素公司(Roussel)开发得到。主要合成文献见于美国专利US3099654A1，其合成方法是以16α-甲基-11α，21-二羟基-1，4-孕二烯-3，20-二酮-21-醋酸酯为起始原料，在9，11位和21位上，经过六步改造得到去羟米松，整个合成路线较长，从起始物料到最终产物收率约28％左右，而且起始物料获取不易。
中国专利CN101397322A公开了一种去羟米松的制备方法，以1，4，9，16-四烯-孕甾-3，20-二酮(CN1896090)为起始物，经过16，17-格氏化，9，11位和21位的改造，得到去羟米松及其21-位酯化物。
但包括上述专利在内的现有制备技术，反应路线依然较长，产品收率不尽如人意。
发明内容
针对上述问题，本发明提供一种去羟米松中间体的制备方法，该方法使用的起始原料价格低廉，反应步骤少，合成线路简洁；使用该方法制备得到的去羟米松中间体，经过氢氟酸开环合成后，可便利地获得去羟米松，生产成本和产品收率均优于现有技术。
本发明采用如下技术方案：
去羟米松中间体的制备方法，采用下式所示的化合物I为原料，化合物I为21-羟基孕甾-1，4，9(11)，16-四烯-3，20-二酮-21-醋酸酯，依次经过溴羟化、环氧化、甲基化及水解反应，得到化合物IV，化合物IV为9β，11β-环氧-21-羟基-16α-甲基孕酮-1，4-二烯-3，20-二酮，反应式如下：
其中，反应步骤如下：
S1溴羟化及环氧化反应：
取1质量份数的化合物I，溶于10-20体积份数的丙酮中，加入0.1-0.4体积份数的酸水调节至酸性环境，在加入0.5-1.2质量份数的溴化试剂，反应完成后加入碱水，在碱性环境下进行环氧化反应，反应完成后加水析料，过滤、烘干得化合物II。
S2甲基化反应：
在氮气保护下，取1质量份数的化合物II，溶于9-10.5体积份数的四氢呋喃中，加入0.09-0.11质量份数的卤化铜后搅拌，滴加3.5-5体积份数的格式试剂，反应完成后得化合物III溶液。
S3水解反应：
在氮气保护下，向步骤S2制得的化合物III溶液中加入0.15-0.2体积份数冰醋酸，调节pH至6-7，滴加无机碱/甲醇溶液，反应完成后冲入20-30体积份数的水，水析、过滤、脱色、干燥后得到化合物IV。
进一步优选的，
步骤S1中，酸水的浓度为10％，其中酸为甲酸、醋酸、高氯酸、高碘酸中的一种或多种；溴化试剂为NBS或者二溴海因；碱水的浓度为40％，其中碱为碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠中的一种或多种。
步骤S2中，四氢呋喃为无水四氢呋喃；卤化铜为氯化亚铜、溴化铜、碘化铜中的一种或多种；格式试剂为甲基氯化镁、甲基溴化镁、甲基碘化镁中的一种或多种。
步骤S3中，无机碱/甲醇溶液的配制方法为：在氮气保护下，取0.43-0.5质量份数的无机碱投入3.25-3.75体积份数的甲醇中，搅拌获得无机碱/甲醇溶液；其中无机碱为氢氧化钠、氢氧化钾或两者的混合。
本发明的有益效果是：
1、采用21-羟基孕甾-1，4，9(11)，16-四烯-3，20-二酮-21-醋酸酯为起始物料，该物料来源于微生物发酵，价格低廉，货源稳定，利于控制、降低生产成本；
2、使用该方法制备得到的去羟米松中间体，经过氢氟酸开环合成后，可便利地获得去羟米松，生产成本和产品收率均优于现有技术；
3、使用该方法制备得到的去羟米松中间体，还可用作氟可龙、双氟可龙等等高端甾体的制备起始物料，有利于实现对应甾体产品的工业化生产，具有极大的经济价值。
附图说明
图1是本发明实施例1中化合物II的液质色谱图；
图2是本发明实施例3中化合物IV的液质色谱图；
图3是本发明实施例3中化合物IV的液相色谱图。
具体实施方式
下面通过实施方式对本发明进行进一步详细的说明。
实施例1化合物II的制备
取50g化合物I(21-羟基孕甾-1，4，9(11)，16-四烯-3，20-二酮-21-醋酸酯)溶于500ml丙酮中，降温至10℃加入10mL高氯酸和100mL水。分两批加入30gNBS，TLC(乙酸乙酯：甲醇＝4:1)检测反应完后，滴加40％NaOH溶液(80gNaOH+200mL水)，升温到35℃，保温反应完全后冲入1000mL水，过滤、烘干得49.7g化合物II。
实施例2化合物III溶液的制备
在氮气保护下，向干燥的反应罐内置入400ml四氢呋喃，投入40g化合物II，降温至0～2℃，投入4g氯化亚铜，继续降温至-15～-10℃，滴加150ml格式试剂(1mol/L甲基溴化镁四氢呋喃)，保温反应直到TLC(乙酸乙酯：甲醇＝4:1)检测反应完全后，继续滴加10-15分钟，搅拌，在-15～-10℃条件下保温15分钟以上，得到化合物III溶液。
实施例3化合物IV的制备
配置氢氧化钠/甲醇溶液：在氮气保护下，取20g氢氧化钠投入140ml甲醇中，搅拌备用。
在氮气保护下，向步骤S2制得的化合物III溶液中加入8ml冰醋酸中和，测得pH为6-7；滴加氢氧化钠/甲醇溶液，滴加温度条件设置为-13～-10℃，滴加时间控制在20-40分钟，滴加完成后保温1-2小时，进行TLC(苯：丙酮＝4:1)检测。反应完全后用30ml冰醋酸中和，压入装有1000ml冰纯化水中水析，加入400ml氯仿萃取，对有机层及乳化层进行过滤，过滤器中加入30g中性氧化铝；对水层使用400ml氯仿进行三次萃取。
将有机层置入脱色罐，加入3.2g药用活性炭，加入回流40-60分钟；过滤、减压浓缩至近干，分两次冲入100ml醋酸乙酯，继续浓缩剩余母液，冷却至0～5℃；出料、离心、甩干后，在烘箱(60-80℃)中烘干10-15小时，收料得到36.35g化合物IV，即9β，11β-环氧-21-羟基-16α-甲基孕酮-1，4-二烯-3，20-二酮。该实施例制得的化合物IV的液相色谱数据如下表：
从表中数据可知，主峰的面积占比为98.3％，主峰的停留时间为12.265s，其成分为化合物IV——9β，11β-环氧-21-羟基-16α-甲基孕酮-1，4-二烯-3，20-二酮。杂质9β,11β-环氧-21-羟基-16β-甲基孕酮-1,4-二烯-3,20-二酮的峰面积占比约为1％。
综上，本发明提供了一种去羟米松中间体的制备方法，采用21-羟基孕甾-1，4，9(11)，16-四烯-3，20-二酮-21-醋酸酯为起始物料，该物料来源于微生物发酵，价格低廉，货源稳定，利于控制、降低生产成本；制备得到的去羟米松中间体，经过氢氟酸开环合成后，可便利地获得去羟米松，总重量收率达到90.3％，生产成本和产品收率均优于现有技术。此外本合成方法工艺操作简便，易于放大，在实际的工业生产中，通过母液回收套用，可进一步提升收率，应用前景良好。
本领域的技术人员可以明确，在不脱离本发明的总体精神以及构思的情形下，可以做出对于以上实施例的各种变型。其均落入本发明的保护范围之内。本发明的保护方案以本发明所附的权利要求书为准。
Claims (8)
1.去羟米松中间体的制备方法，其特征在于，采用下式所示的化合物I为原料，化合物I为21-羟基孕甾-1，4，9(11)，16-四烯-3，20-二酮-21-醋酸酯，依次经过溴羟化、环氧化、甲基化及水解反应，得到化合物IV，化合物IV为9β，11β-环氧-21-羟基-16α-甲基孕酮-1，4-二烯-3，20-二酮，反应式如下：
具体包括以下反应步骤：
S1溴羟化及环氧化反应：
将化合物I溶于丙酮中，加入酸水调节至酸性环境，再加入溴化试剂，反应完成后加入碱水，在碱性环境下进行环氧化反应，反应完成后加水析料，过滤、烘干得化合物II；
S2甲基化反应：
在氮气保护下，将化合物II溶于四氢呋喃中，加入卤化铜搅拌，滴加格式试剂，反应得化合物III溶液；
S3水解反应：
在氮气保护下，将步骤S2制得的化合物III溶液调节至中性偏酸，滴加无机碱/甲醇溶液，反应完成后，冲水出料过滤，得到化合物IV。
2.根据权利要求1所述的去羟米松中间体的制备方法，其特征在于，步骤S1中，取1质量份数的化合物I，溶于10-20体积份数的丙酮中，加入0.1-0.4体积份数的酸水调节至酸性环境，在加入0.5-1.2质量份数的溴化试剂，反应完成后加入碱水，在碱性环境下进行环氧化反应，反应完成后加水析料，过滤、烘干得化合物II。
3.根据权利要求1或2所述的去羟米松中间体的制备方法，其特征在于，步骤S1中，酸水的浓度为10％，其中酸为甲酸、醋酸、高氯酸、高碘酸中的一种或多种；溴化试剂为NBS或者二溴海因；碱水的浓度为40％，其中碱为碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠中的一种或多种。
4.根据权利要求1所述的去羟米松中间体的制备方法，其特征在于，步骤S2中，取1质量份数的化合物II，溶于9-10.5体积份数的四氢呋喃中，加入0.09-0.11质量份数的卤化铜后搅拌，滴加格式试剂，反应完成后得化合物III溶液。
5.根据权利要求1或4所述的去羟米松中间体的制备方法，其特征在于，步骤S2中，四氢呋喃为无水四氢呋喃；卤化铜为氯化亚铜、溴化铜、碘化铜中的一种或多种；格式试剂为甲基氯化镁、甲基溴化镁、甲基碘化镁中的一种或多种。
6.根据权利要求1所述的去羟米松中间体的制备方法，其特征在于，步骤S3中，向步骤S2制得的化合物III溶液中加入0.15-0.2体积份数冰醋酸，调节pH至6-7，滴加无机碱/甲醇溶液，反应完成后冲入20-30体积份数的水，水析、过滤、脱色、干燥后得到化合物IV。
7.根据权利要求6所述的去羟米松中间体的制备方法，其特征在于，无机碱/甲醇溶液的配制方法为：在氮气保护下，取0.43-0.5质量份数的无机碱投入3.25-3.75体积份数的甲醇中，搅拌获得无机碱/甲醇溶液。
8.根据权利要求1或6或7所述的去羟米松中间体的制备方法，其特征在于，步骤S3中，无机碱为氢氧化钠、氢氧化钾或两者的混合。
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