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CN1331679A - 作为阿片受体配体的3－氮杂二环[3.1.0]己烷衍生物 - Google Patents

作为阿片受体配体的3－氮杂二环[3.1.0]己烷衍生物 Download PDF

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Abstract

公开了式(Ⅰ)化合物、它们的盐及其药物前体作为阿片结合剂,可用于阿片－介导的疾患的治疗,其中各取代基是如本文所定义的。还描述了制备这些物质的方法。

Description

作为阿片受体配体的3-氮杂二环 [3.1.0.]己烷衍生物
本发明涉及药学上有用的化合物，确切地是与阿片受体(例如μ、κ和δ阿片样受体)结合的化合物。与这些受体结合的化合物可能可用于治疗动物和人受阿片受体调制的疾病，例如肠易激综合征；便秘；恶心；呕吐；和瘙痒性皮肤病，例如变应性皮炎和特异反应。与阿片受体结合的化合物还提示可治疗进食机能紊乱、阿片制剂用量过多、抑郁、吸烟与酒精成瘾、性功能障碍、休克、中风、脊柱损伤和头部创伤。
对改进瘙痒的治疗存在特别的需求。瘙痒、或瘙痒症，是常见的皮肤病学症状，能够给人和动物带来相当可观的痛苦。瘙痒症经常与炎性皮肤疾病有关，后者可以是由过敏反应导致的，包括对昆虫叮咬的反应，例如跳蚤的叮咬，和对环境变应原的反应，例如屋尘螨或花粉；是由皮肤细菌与真菌感染导致的；或者是由外寄生物感染导致的。
在瘙痒症治疗中所采用的现有治疗包括皮质类固醇和抗组胺药的使用。不过，这两种治疗已知都具有不良的副作用。其它已经采用的疗法包括必需脂肪酸膳食添加剂的使用，不过它们的缺点是起效慢、对变应性皮炎的疗效有限。还采用过各种润肤剂，例如软石蜡、甘油和羊毛脂，但是仅获得有限的成功。
因此，仍然对瘙痒症的替代治疗和/或改进治疗存在需求。
某些4-芳基哌啶类化合物尤其公开在欧洲专利申请EP287339、EP506468和EP506478中，它们是阿片样拮抗剂。另外，国际专利申请WO95/15327公开了氮杂二环烷烃衍生物，可用作神经安定剂。
按照本发明，提供了式I化合物，
其中“Ar”环代表可选苯并稠合的苯基或5-或6-元杂芳基环；
R1在单独的时候是H、卤素、NO2、NH2、NY2WY1、Het1、AD、CO2R7、C(O)R8、C(＝NOH)R8或OE，
Y2是H、C1-6烷基、C3-6链烯基(每个烷基和链烯基可选地被芳基、芳氧基或Het1取代)，
W是SO2、CO、C(O)O、P(Y1)＝O、P(Y1)＝S，
Y1是C1-10烷基(可选地被一个或多个取代基取代，取代基独立地选自卤素、OH、C1-4烷氧基、C1-6链烷酰氧基、CONH2、C1-6烷氧羰基、NH2、芳基、一或二(C1-4烷基)氨基、C3-8环烷基、邻苯二甲酰亚胺基、Het1)、Het1、芳基(可选地被一个或多个取代基取代，取代基独立地选自C1-4烷基、C1-4卤代烷基和卤素)、NH2、N(C1-6烷基)2或NH(C1-6烷基)，
Het1是含有至多4个选自N、O和S的杂原子的杂环基，它可以包含至多3个环(优选为杂芳基，可选苯并或吡啶并稠合的杂芳基)，可选地被一个或多个取代基取代，取代基独立地选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、C1-6卤代烷氧基、C1-6卤代烷基、C3-6卤代环烷基、＝O、OH、卤素、NO2、SiR19aR19bR19c、CONR20aR20b、NR20aR20b、SR21a、NR21bSO2R22a、NR21cC(O)OR22b、NR21dCOR22d和C1-6烷氧羰基，
如果环内含有S原子，那么它可以是-S-、S(O)-或-S(O2)-基团的一部分，环内碳原子可以是羰基的一部分；
R19a、R19b、R19c各自独立地代表C1-6烷基或芳基，
R20a和R20b各自独立地代表H、C1-6烷基、芳基、(C1-4烷基)苯基，每个烷基、芳基和烷基苯基可选地被一个或多个C1-4烷基、C1-4烷氧基、OH、NO2、NH2和/或卤素取代，
或者R20a和R20b可以与它们所连接的N原子一起形成4-至6-元环，可选地被一个或多个取代基取代，取代基独立地选自一个或多个C1-4烷基、C1-4烷氧基、OH、＝O、NO2、NH2和/或卤素，
R21a、b、c和d各自独立地代表H、C1-6烷基、芳基或C1-4烷基苯基，每个烷基、芳基和烷基苯基可选地被一个或多个C1-4烷基、C1-4烷氧基、OH、NO2、卤素、NH2取代，
R22a、b和c各自独立地代表C1-6烷基、芳基或C1-4烷基苯基，每个烷基、芳基和烷基苯基可选地被一个或多个C1-4烷基、C1-4烷氧基、OH、NO2、卤素、NH2取代，
A是C1-4亚烷基、C2-4亚链烯基或C2-4亚炔基，它们各自可选地被一个或多个C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素和/或OH取代，
D是H、OH、CN、NR25R26、CONR25R26、NHR27、CO2R28、COR29、C(＝NOH)R29，
或者AD是CN、NR25R26、CONR25R26，
其中R25和R26各自独立地是H、C1-3烷基、C3-8环烷基、芳基、C1-4烷基苯基(每个C1-3烷基、C3-8环烷基、芳基和C1-4烷基苯基可选地被一个或多个NO2、卤素、C1-4烷基和/或C1-4烷氧基取代(每个后面的C1-4烷基和C1-4烷氧基可选地被一个或多个卤素取代))，
或者R25和R26与它们所连接的N原子一起形成4-至7-元杂环，可选地进一步结合有一个或多个选自N、O和S的杂原子，该环可选地被一个或多个C1-4烷基、OH、＝O、NO2、NH2和/或卤素取代，
R27是COR30、CO2R31a、SO2R31b，
R28和R29各自独立地是H、C1-6烷基、C3-8环烷基、芳基或C1-4烷基苯基，每个C1-6烷基、C3-8环烷基、芳基和C1-4烷基苯基可选地被一个或多个NO2、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基取代(每个后面的C1-4烷基和C1-4烷氧基可选地被一个或多个卤素取代)，
R30是H、C1-4烷基、C3-8环烷基、C1-4烷氧基、C3-8环烷氧基、芳基、芳氧基、C1-4烷基苯基、苯基(C1-4)烷氧基(每个C1-4烷基、C3-8环烷基、C1-4烷氧基、C3-8环烷氧基、芳基、芳氧基、C1-4烷基苯基和苯基(C1-4)烷氧基可选地被一个或多个NO2、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基取代(每个后面的烷基和烷氧基可选地被一个或多个卤素取代))，
R31a和R31b各自独立地是C1-4烷基、C3-8环烷基、芳基或C1-4烷基苯基，它们各自可选地被一个或多个NO2、卤素、C1-4烷基或C1-4烷氧基取代，每个后面的烷基和烷氧基可选地被一个或多个卤素取代，
E是H、CONR32R33、CSNR32R33、COR34、CO2R34、COCH(R34a)NH2、R35、CH2CO2R35a、CHR35bCO2R35a、CH2OCO2R35c、CHR35dOCO2R35c、COCR36＝CR37NH2、COCHR36CHR37NH2或PO(OR38)2，
R32和R33各自独立地是H、C3-10烷基链烯基、C3-7环烷基(可选地被C1-4烷基取代)、苯基(可选地被(X)n取代)、C1-10烷基(可选地被C4-7环烷基(可选地被C1-4烷基取代)或可选被(X)n取代的苯基取代)，
或者R32和R33可以与它们所连接的N原子一起形成5-至8-元杂环，可选地进一步包含选自N、O和S的杂原子，该杂环可选地被C1-4烷基取代，该烷基可选地被一个或多个卤素取代，
R34是H、C4-7环烷基(可选地被一个或多个C1-4烷基取代)、苯基(可选地被(X)n、C1-4链烷酰氧基、NR32R33、CONR32R33和/或OH取代)或C1-6烷基(可选地被一个或多个卤素、C4-7环烷基(可选地被一个或多个C1-4烷基取代)或苯基(可选地被(X)n、C1-4链烷酰氧基、NR32R33、CONR32R33和/或OH取代)取代)，
R34a是H、C1-6烷基(可选地被一个或多个卤素、C4-7环烷基(可选地被一个或多个C1-4烷基取代)或苯基(可选地被(X)n、C1-4链烷酰氧基、NR32R33、CONR32R33和/或OH取代)取代)、C4-7环烷基(可选地被一个或多个C1-4烷基取代)、苯基(可选地被(X)n、C1-4链烷酰氧基、NR32R33、CONR32R33和/或OH取代)或天然来源的氨基酸取代基，
R35是可选地被一个或多个C1-4烷基取代的C4-7环烷基、苯基(可选地被一个或多个(X)n、C1-4链烷酰基、NHR32、CON(R32)2和/或OH取代)、C1-6烷基(可选地被可选被一个或多个C1-4烷基取代的C4-7环烷基或苯基(可选地被一个或多个(X)n、C1-4链烷酰基、NHR32、CON(R32)2和/或OH取代)取代)、C1-4烷氧基(C1-4烷基)、苯基(C1-4)烷基氧基(C1-4)烷基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、肉桂基或三甲基甲硅烷基，
R35a、b、c和d各自独立地是H、可选被一个或多个C1-4烷基取代的C4-7环烷基、可选被一个或多个(X)n取代的苯基或C1-6烷基(可选地被可选被一个或多个C1-4烷基取代的C4-7环烷基或可选被一个或多个(X)n取代的苯基取代)，
R36和R37各自独立地代表H、C3-6烷基链烯基、C4-7环烷基、可选被一个或多个(X)n取代的苯基或C1-6烷基(可选地被可选被一个或多个C1-4烷基取代的C4-7环烷基或可选被一个或多个(X)n取代的苯基取代)，
R38是可选被一个或多个C1-4烷基取代的C4-7环烷基、可选被一个或多个(X)n取代的苯基或C1-6烷基(可选地被可选被一个或多个C1-4烷基取代的C4-7环烷基或可选被一个或多个(X)n取代的苯基取代)，
R2在单独的时候是H或卤素；
或者R1和R2在连于相邻碳原子的时候，可以与它们所连接的碳原子一起代表Het1a；
Het1a是含有至多4个选自N、O和S的杂原子的杂环基，它可以包含至多3个环(优选为可选苯并稠合的5-至7-元杂环)，该基团可选地被一个或多个取代基取代，取代基独立地选自OH、＝O、卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基和C1-4卤代烷氧基，
该C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基和C1-4卤代烷氧基可以可选地被一个或多个C3-6环烷基、芳基(C1-6)烷基取代，
该芳基可选地被一个或多个卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基和C1-4卤代烷氧基取代，
该后面的C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基和C1-4卤代烷氧基可以可选地被一个或多个NR23R24、NR23S(O)nR24、NR23C(O)mR24取代，
如果环内含有S原子，那么它可以是-S-、S(O)-或-S(O2)-基团的一部分，
该R23和R24在单独的时候独立地代表H、C1-4烷基或C1-4卤代烷基，
或者R23和R24可以与它们所连接的N原子一起形成4-至6-元杂环，可选地进一步包含一个或多个选自N、O或S的杂原子，该杂环可选地被一个或多个卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基和/或C1-4卤代烷氧基取代，
R3是H、CN、卤素、C1-6烷氧基、C1-6烷氧羰基、C2-6链烷酰基、C2-6链烷酰氧基、C3-8环烷基、C3-8环烷氧基、C4-9环烷酰基、芳基、芳氧基、杂芳基、饱和的杂环、NR12R13、CONR12R13、NY2WY1、C1-6烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基(每个烷基、链烯基和炔基可选地被一个或多个CN、卤素、OH、C1-6烷氧基、C1-6烷氧羰基、C2-6烷氧羰基氧基、C1-6链烷酰基、C1-6链烷酰氧基、C3-8环烷基、C3-8环烷氧基、C4-9环烷酰基、芳基、芳氧基、杂芳基、饱和的杂环、NR12R13、CONR12R13和/或NY2WY1取代)，
R4是C1-10烷基、C3-10链烯基或C3-10炔基，它们各自通过sp3碳与N原子连接，并且可选地被一个或多个OH、CN、卤素、C1-6烷氧基(可选地被芳基取代)、芳氧基(可选地被一个或多个卤素、C1-6烷基(可选地被一个或多个CN和/或卤素取代)、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、OH和/或NY2WY取代)、C1-6烷氧羰基、C2-6链烷酰基、C2-6链烷酰氧基、C3-8环烷基、C3-8环烷氧基、C4-9环烷酰基、芳基(可选地被一个或多个卤素、C1-6烷基(可选地被一个或多个CN和/或卤素取代)、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、OH和/或NY2WY取代)、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、OH、C1-4卤代烷氧基和/或NY2WY)、杂环(可选为苯并稠合的，并且可选地被一个或多个卤素、C1-6烷基(可选地被一个或多个CN和/或卤素取代)、C1-4烷氧基、OH、C1-4卤代烷氧基和/或NY2WY取代)、杂环氧基(可选地被一个或多个卤素、C1-6烷基(可选地被一个或多个CN和/或卤素取代)、C1-4烷氧基、OH、C1-4卤代烷氧基和/或NY2WY取代)、金刚烷基或ZBNR14R15取代，
Z是直接键、CO或S(O)n基团，
B是(CH2)p，
R12和R13各自独立地代表H或C1-4烷基，
或者R12和R13可以与它们所连接的N原子一起形成4-至7-元杂环，可选地进一步包含选自NR16、O和/或S的杂原子部分，该杂环可选地被一个或多个C1-4烷基取代，
R14和R15各自独立地代表H、C1-10烷基、C3-10链烯基、C3-10炔基、C3-8环烷基、芳基或杂芳基，
或者R14和R15可以与它们所连接的N原子一起形成4-至7-元杂环，可选地进一步包含选自NR16、O和/或S的杂原子部分，该杂环可选地被一个或多个C1-4烷基取代，
R16是H、C1-6烷基、C3-8环烷基、(C1-6亚烷基)(C3-8环烷基)或(C1-6亚烷基)芳基，
R5和R8在分开的时候各自独立地是H、C1-6烷基，
R5和R8可以与它们所连接的碳原子一起形成C3-8环烷基环，
R6、R7、R9和R10在分开的时候是H，
R5和R6或R7可以与它们所连接的碳原子一起形成C3-8环烷基环，
X是卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基或C1-4卤代烷氧基，
m是1或2，
n是0、1或2，
p是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10，
q是0或1；
“天然来源的氨基酸取代基”指存在于下列天然氨基酸任意一种中的α-取代基：甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、酪氨酸、组氨酸、丝氨酸、苏氨酸、甲硫氨酸、半胱氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、赖氨酸、精氨酸、脯氨酸；
“杂芳基”表示含有至多四个独立地选自N、O和S的杂原子的芳环，如果环内含有S原子，那么它可以是-S-、S(O)-或-S(O2)-基团的一部分，该环可以通过任何可利用的原子与化合物的其余部分连接；
“杂环”是含有1、2或3个环的基团，并且含有至多4个选自N、O和S的环杂原子和至多18个环碳原子；
“芳基”，包括“芳氧基”等中的定义，指包含苯基环的基团，并且可以进一步结合与所述苯基环稠合的碳环，可以通过任何可利用的原子与化合物的其余部分连接(这类基团的实例包括萘基、2，3-二氢茚基等)；
“烷基”、“链烯基”和“炔基”可以是直链或支链的，只要碳原子数允许；
“环烷基”可以是多环的，只要碳原子数允许；
或其药学上或兽医上可接受的衍生物或药物前体。
若存在稠合的杂环基，它可以通过任何可利用的原子与化合物的其余部分连接。
“卤代烷基”、“卤代烷氧基”等可以含有一个以上的卤原子，例如可以是全卤化的。
某些本发明化合物可以以一种或多种几何异构和/或立体异构形式存在。本发明包括所有这样的单个异构体及其盐和药物前体。
某些本发明化合物可以以一种以上的互变异构形式存在。类似地，某些本发明化合物可以具有两性离子形式。不言而喻的是，本发明涵盖所有这样的互变异构体、两性离子和它们的衍生物。
式(I)化合物的药学上可接受的盐包括其酸加成盐和碱盐。合适的酸加成盐是从生成无毒性盐的酸生成的，实例有盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、硝酸盐、磷酸盐、磷酸氢盐、乙酸盐、马来酸盐、富马酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、葡萄糖酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐和对甲苯磺酸盐。合适的碱盐是从生成无毒性盐的碱生成的，实例有铝、钙、锂、镁、钾、钠、锌和二乙醇胺的盐。关于合适的盐的评论，参见Berge等《药物科学杂志》66，1-19(1977)。
本领域技术人员将领会到，某些式(I)化合物的被保护衍生物可以在最后的去保护阶段之前制备，其本身可以不具有药理学活性，但是在某些情况下，在对机体给药之后，例如通过代谢作用可以转化生成药理学上活性的式(I)化合物。这样的衍生物包括在术语“药物前体”含义之内。本领域技术人员将进一步领会到，某些部分是本领域技术人员已知的“前体部分(pro-moiety)”，例如《药物前体的设计》(H Bundgaard(E1sevier)1985)所述，可以被安置在适当的官能度上，也生成“药物前体”，只要式(I)化合物中含有这样的官能度。进而，某些式I化合物可以充当其它式I化合物的药物前体。式I化合物的所有被保护衍生物和药物前体包括在本发明范围内。
优选地，“Ar”环代表苯基或吡啶基。
最优选地，“Ar”环代表下式基团：
优选地，R1在单独的时候是OH、CN、卤素、NO2、NH2、NY2WY1或Het1。
更优选地，R1在单独的时候是OH、CN、I、Cl、NH2、NO2、可选苯并稠合的杂芳基、NHSO2Y1、NHCOY1或NHCO2Y1。
仍然更优选地，R1在单独的时候是OH、CN、I、Cl、NH2、NO2、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、咪唑-2-基、吡啶-2-基、噻吩-2-基、咪唑-4-基、苯并咪唑-2-基、NHSO2(C1-6烷基)、NHSO2(被甲氧基、CONH2、OH、CO2(C2-6烷基)、苯二甲酰亚氨基、NH2或卤素取代的C1-6烷基)、NHSO2NH2、NHSO2NH(C1-6烷基)、NHSO2N(C1-6烷基)2、NHSO2Het1a、NHCO(C1-6烷基)或NHCO2(C1-6烷基)。
进而更优选地，R1是OH、NHSO2CH3、NHSO2C2H5、NHSO2(n-C3H7)、NHSO2(i-C3H7)、NHSO2(n-C4H7)、NHSO2NH(i-C3H7)、NHSO2(N-甲基咪唑-4-基)、NHSO2(CH2)2OCH3、NHSO2(CH2)2OH、1，2，4-三唑基或咪唑-2-基。
最优选地，R1是OH、NHSO2CH3、NHSO2C2H5或咪唑-2-基。
优选地，R2在单独的时候是H。
R1和R2在与它们所连接的碳原子一起的时候，优选地为可选苯并稠合的5-至7-元杂芳基环，可选地被C1-4烷基或C1-4卤代烷基取代。
更优选地，R1和R2与它们所连接的碳原子一起是5-元杂芳基部分，可选地被C1-4烷基或C1-4卤代烷基取代。
仍然更优选地，R1和R2与它们所连接的碳原子一起是咪唑基，可选地被CF32-取代。
优选地，X是Cl。
优选地，n是0。
优选地，q是0。
优选地，R3是H、CN、C1-6烷基(可选地被一个或多个卤素、OH、C1-6烷氧基、C1-6烷氧羰基、C2-6链烷酰基、C2-6链烷酰氧基、C2-6烷氧羰基氧基、NR12R13、CONR12R13和/或NY2WY1取代)。
更优选地，R3是H、CH3、C2H5、i-C3H7、n-C3H7或CH2OCH3。
最优选地，R3是CH3。
优选地，R4是C1-10烷基、C3-10链烯基或C3-10炔基，它们各自通过sp3碳与N原子连接，并且可选地被C3-8环烷基、芳基(可选地被一个或多个甲基、乙基、卤素、CH2CN、CF3、NHSO2CH3、OH、＝O、甲氧基、OCF3取代)、可选苯并稠合的杂芳基(可选地被一个或多个甲基、卤素、CH2CN、OH、＝O、CF3、NHSO2CH3、甲氧基、OCF3取代)、OH、芳氧基(可选地被一个或多个甲基、卤素、CH2CN、OH、＝O、CF3、NHSO2CH3、甲氧基、OCF3取代)、CN、CF3、C1-6烷氧基、C3-8环烷氧基、CONH(C3-8环烷基)、金刚烷基或(可选苯并稠合的)杂芳氧基(可选地被一个或多个甲基、卤素、CH2CN、CF3、NHSO2CH3、OH、＝O、甲氧基、OCF3取代)取代。
更优选地，R4是正己基、3-苯基丙基、3-苯氧基丙基、3-环己基丙基、5-甲基己基、2-苯氧基乙基、(4-氰甲基)苄基、2-环己氧基乙基、2-苄氧基乙基、3-环己基丙-2-烯-1-基、2-(环己基羰基)乙基、3-(2-甲基苯基)丙基、3-苯基丙-2-烯-1-基、2-(吲哚-3-基)乙基、3-环己基-3-羟基丙基、(2，3-二氢茚-2-基)甲基、3-(4-氟苯基)丙基、3-(噻吩-2-基)丙基、3-(噻吩-3-基)丙基、3-(吡啶-2-基)丙基、3-(3-甲基噻吩-2-基)丙基、3-(噻吩-2-基)丙-2-烯-1-基、3-(噻吩-3-基)丙-2-烯-1-基、3-(吡啶-2-基)丙-2-烯-1-基、3-(3-甲基噻吩-2-基)丙-2-烯-1-基、3-(3-甲基吡啶-2-基)丙-2-烯-1-基或3-(2-甲氧基苯基)丙基。
仍然更优选地，R4是正己基、3-苯基丙基、(4-氰甲基)苄基、2-苄氧基乙基、3-环己基丙-2-烯-1-基、2-(吲哚-3-基)乙基、3-(2-甲基苯基)丙基、3-(4-氟苯基)丙基、3-(吡啶-2-基)丙基、3-苯基丙-2-烯-1-基、3-环己基-3-羟基丙基、3-(噻吩-2-基)丙基、3-(噻吩-3-基)丙基、3-(3-甲基噻吩-2-基)丙基、3-(噻吩-2-基)丙-2-烯-1-基、3-(噻吩-3-基)丙-2-烯-1-基、3-(吡啶-2-基)丙-2-烯-1-基、3-(3-甲基噻吩-2-基)丙-2-烯-1-基、3-(6-甲基吡啶-2-基)丙-2-烯-1-基或3-(2-甲氧基苯基)丙基。
优选地，R5、R6、R7、R8、R9和R10各自分开地是H。
优选的一组物质是其中“Ar”环、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、q和(X)n具有如下列实施例所详述的值的那些。
最优选的一组物质是实施例中提到的那些，尤其是实施例1、5、6、10-13、18、20、25-28、32-34、36、38、40、42、45、47、48、57、62、67-69、76、79、80、84、88、90、92、97、99、102、113、114、118、119、122-124、136、139和143，及其盐和药物前体，进而尤其是实施例1、5、10、12、13、26、28、36、40、45、47、48、62、68、69、79、80、84、88、90、97、99、102、113、114、118、119、122-124、136、139和143，及其盐和药物前体。仍然更优选的是实施例1、10、13、26、28、62、68、69、79、80、84、88、90、97、102、113、114、118、119、122、123、124、136、139和143的化合物，及其盐和药物前体。最优选的是实施例1、10、26、79、97、102、118、139和143的化合物，及其盐和药物前体。
本发明进一步提供生产本发明化合物与盐的合成方法，对此下文和实施例与制备例有所描述。技术人员将领会到，本发明化合物也能够通过那些不是本文所述的方法、通过本文所述方法的改进和/或本领域已知方法的改进加以制备，例如本文所述的领域，或者采用标准教科书，例如
《Comprehensive Organic Transformations-A Guide toFunctional Group Transformations》，RC Larock，VCH(1989年版或后续版本)，
《Advanced Organic Chemistry-Reactions，Mechanisms andStructure》，J.March，Wiley-Interscience(第3版或后续版本)，
《Organic Synthesis-The Disconnection Approach》，SWarren(Wiley)，(1982年版或后续版本)，
《Designing Organic Syntheses》，S Warren(Wiley)，(1983年版或后续版本)，
《Guidebook To Organic Synthesis》RK Mackie和DM Smith(Longman)，(1982年版或后续版本)等，
以及其中作为指导的参考文献。
不言而喻的是，本文提到的合成转化方法仅供例证，它们可以按照各种不同的顺序进行，以便能够有效地合成所需的化合物。熟练化学人员将发挥其判断能力和技能，为合成给定目标的化合物而采取最有效的反应顺序。例如，结合下文提到的特定反应，对不同的中间体可以加入取代基和/或进行化学转化。这一点将尤其取决于诸如这样的因素：特定反应物中含有的其它官能团的性质、关键中间体的可利用性和所要采取的保护基团策略(如果有的话)。显然，所涉及的化学类型将影响所述合成步骤中所用试剂的选择、所采用的保护基团的需要及类型、和完成合成的顺序。为了适应反应剂、试剂和其它反应参数，可以按一定方式修改操作，参照标准教科书和下文提供的实施例，这对技术人员来说将是显而易见的。
对本领域技术人员来说将是显而易见的是，在本发明化合物的合成期间，敏感的官能团可能需要保护和去保护。这可以通过常规方法实现，例如《Protective Groups in Organic Synthesis》TWGreene和PGM Wuts，John Wiley & Sons Inc(1999)及其参考文献。可能需要保护的官能团包括氧代、羟基、氨基和羧酸。适合于氧代的保护基团包括缩醛、缩酮(例如乙二醇缩酮)和二噻烷。适合于羟基的保护基团包括三烷基甲硅烷基与二芳基烷基甲硅烷基(例如叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基或三甲基甲硅烷基)和四氢吡喃基。适合于氨基的保护基团包括叔丁氧羰基、9-芴基甲氧羰基或苄氧羰基。适合于羧酸的保护基团包括C1-6烷基或苄基酯。
在下列方法中，除非另有指定，关于式(I)化合物的取代基是如上所定义的。
本发明提供如上所定义的式I化合物或其药学上或兽医上可接受的衍生物的制备方法，该方法包括：
(a)关于其中q是0且R1代表NY2WY1的式I化合物，使式II化合物
Figure A9981504300281
与式III化合物反应，
            Z1-WY1                 III
其中Z1是合适的离去基团，例如卤素或Y1SO2O-；
(b)关于其中q是0且R6和R7都代表H的式I化合物，用合适的还原剂还原式IV化合物，
(c)关于其中q是0且R9和R10都代表H的式I化合物，用合适的还原剂还原式V化合物，
Figure A9981504300292
(d)关于其中q是0且R1和R2与相邻碳原子连接并且与它们所连接的碳原子一起代表Het1a的式I化合物，其中Het1a代表咪唑并(imidazolo)单元，使相应的式VI化合物
Figure A9981504300301
与式VII化合物反应，
            RyCO2H              VII
其中Ry代表H或(如上所定义的)Het1a上的任意可选的取代基，优选为H、C1-4烷基或C1-4卤代烷基；
(e)若q是0，则使式VIII化合物
Figure A9981504300302
与式IX化合物反应，
              R4-Lg             IX
其中Lg是离去基团；
(f)关于其中q是0且R6、R7、R9和R10都是H的式I化合物，用合适的还原剂还原式X化合物，
Figure A9981504300311
(g)关于其中q是0且R1代表OH的式I化合物，使其中Y2是H的、如上所定义的式II化合物与氟硼酸和亚硝酸异戊酯反应；
(h)关于其中q是0且R1代表Cl的式I化合物，使其中Y2是H的、如上所定义的式II化合物与亚硝酸钠在稀酸的存在下反应，然后与氯化铜(I)在浓酸的存在下反应；
(i)关于其中q是1的式I化合物，使其中q是0的式I化合物与合适的氧化剂反应，例如含水过氧化氢；或
(j)关于其中q是0的式I化合物，还原相应的式XXXI化合物，
其中R4aCH2具有与上述R4相同的含义，
如果需要或必要的话，使所得式I化合物转化为药学上或兽医上可接受的衍生物，或反之亦然。
方法(a)中，反应可以在0℃与室温之间、在合适的碱(例如吡啶)和适当的有机溶剂(例如二氯甲烷)的存在下进行。
式II化合物可以通过相应的式XI或式XII化合物在合适的还原剂的存在下的还原反应加以制备，还原剂例如氢化铝锂。反应可以在室温与回流温度之间、在合适的溶剂(例如四氢呋喃)的存在下进行。
式XI和XII化合物可以通过相应的-NO2化合物在本领域技术人员熟知的条件(例如使用H2/阮内镍或在CaCl2与铁粉的存在下、在合适的溶剂体系(例如EtOH、EtOAc和/或水)的存在下)下的还原反应加以制备。技术人员将领会到，在从这样一种相应的-NO2化合物制备其中Y2是H的式II化合物时，上述两个还原步骤可以在相同步骤中或者按任意顺序循序地进行。
所述相应的-NO2化合物可以酌情通过式XIII或式XIV化合物
Figure A9981504300322
其中L1代表合适的离去基团(例如卤(例如氯或溴))，L2代表合适的离去基团(例如C1-3烷氧基)，R3是如上所定义的，
与式XV化合物的反应加以制备，
              R4NH2                XV
该反应可以在室温与回流温度之间、在合适的碱(例如NaHCO3)和适当的有机溶剂(例如二甲基甲酰胺)的存在下进行，或者在更高温度下(例如50与200℃之间，优选地在100与160℃之间)、在净式XV化合物的存在下进行。
式XIII和XIV化合物可以按照标准工艺加以制备。例如，式XIII和XIV化合物可以通过使相应的式XVI或XVII化合物
Figure A9981504300331
分别与式XVIII或XIX化合物反应加以制备，
N2CHR5COL2            XVIII
N2CHR8COL2            XIX
其中L2是如上所定义的。反应可以在室温下、在合适的催化剂(例如Rh2(OAc)4)和适当的非质子有机溶剂(例如二氯甲烷)的存在下进行。
式XVI和式XVII化合物是可得到的，或者可以用已知工艺制备。式XVI和式XVII化合物例如可以从相应的式XX化合物制备，
例如在本领域技术人员熟知的条件下，酌情用适当的亲核基团RO2C-CR5H-或RO2C-CR8H-(其中R代表低级(例如C1-3)烷基)供体进行维蒂希反应。在本领域技术人员熟知的条件下，所得化合物的-CO2R基团可以用标准工艺(例如酯还原为伯醇，后者转化为烷基卤)转化为适当的-CH2L1基团。
方法(b)和(c)中，合适的还原剂包括氢化铝锂。反应可以在室温与回流温度之间、在合适的溶剂(例如四氢呋喃)的存在下进行。
式II化合物可以通过相应的式XXX化合物的还原反应加以制备，
Figure A9981504300341
类似于上述方法步骤。
式IV和V化合物可以分别从式XXI和XXII化合物制备，
Figure A9981504300342
其中L3代表能够用标准官能团取代或转化工艺进行官能团转化(例如氰基)的基团。
例如：
(1)其中R1代表1，2，4-三唑-3-基的式IV和V化合物可以这样制备，在适当的低级烷基醇(例如乙醇)的存在下，例如在0℃与室温之间，使其中L3代表-CN的适当的式XXI或XXII化合物与HCl(气体)反应，然后使所得中间体与甲酰肼反应(例如在回流温度下，在有或没有合适的有机溶剂(例如甲醇)的存在下，然后如果必要的话，除去溶剂，加热所得残余物至高温(例如约150℃))。
(2)其中R1代表咪唑-2-基的式IV和V化合物可以这样制备，在适当的低级烷基醇(例如乙醇)的存在下，例如在0℃与室温之间，使其中L3代表-CN的适当的式XXI或XXII化合物与HCl(气体)反应，然后使所得中间体与氨基乙醛二烷基缩醛(例如二甲基缩醛)反应(例如在回流温度下或左右，在适当溶剂的存在下，例如甲醇)。
(3)其中R1代表1，2，3-三唑-5-基的式IV和V化合物可以这样制备，例如在0℃与室温之间，在合适的碱(例如n-BuLi)和可选的适当的有机溶剂(例如THF)的存在下，使其中L3代表-CN的适当的式XXI或XXII化合物与重氮甲烷或其被保护的(例如三烷基甲硅烷基)衍生物反应，然后在必要时除去保护基团。
(4)其中R1代表苯并咪唑-2-基的式IV和V化合物可以这样制备，使其中L3代表C＝NH(OEt)的适当的式XXI或XXII化合物与1，2-二氨基苯反应。反应可以在溶剂中、例如甲醇，在高温(例如溶剂的回流温度)下进行。制备例81等提供进一步的细节。
其中R1代表Het1的式IV和V化合物还可以按照下列方案，分别从式XI和XII化合物制备：
其中Het1是如上所定义的。进一步的细节可以在下列制备例67、68等中找到。
式XXI和XXII化合物可以按照类似于本文所述方法的方式加以制备，例如上述关于式II化合物的制备方法。
其它式(IV)和(V)化合物可以按照类似于本文所述的方法加以制备(例如类似于上述关于式XI和XII化合物的制备方法(尤其是相应的-NO2化合物))。
方法(d)中，反应可以在有或没有适当有机溶剂的存在下，通过加热回流进行。
式VI化合物可以用已知工艺制备。例如，式VI化合物可以这样制备，(4-位)硝化相应的3-氨基苯化合物(式II化合物)，后一化合物可以通过3-氨基转化为3-酰氨基而被活化，然后水解酰胺和还原4-硝基苯化合物。所有这些反应都可以用技术人员熟悉的工艺进行，并阐述在下列制备例45-48等中。
方法(e)中，Lg可能代表的合适的离去基团包括卤素，例如溴，或磺酸盐基团，例如甲苯磺酸盐。反应可以在对反应没有不利影响的溶剂(例如二甲基甲酰胺)中、在高温(例如50℃)下、在碱(例如碳酸氢钠)的存在下进行。可以可选地加入催化剂，例如碘化钠。
式VIII化合物可以从式XXV化合物制备，
Figure A9981504300371
其中Pg代表合适的保护基团。合适的保护基团包括烯丙基，它可以用钯(O)催化剂和N，N-二甲基巴比土酸除去(见下制备例53等)。式XXV化合物可以用类似于本文所述关于式I化合物的制备方法加以制备。
方法(f)中，合适的还原剂包括氢化铝锂。反应可以在对反应没有不利影响的溶剂(例如四氢呋喃)中、在高温(例如溶剂的回流温度)下进行。
式X化合物可以通过式XXVI化合物与式XXVII化合物在氧化剂存在下反应加以制备。合适的氧化剂包括二氧化锰。反应可以在对反应没有不利影响的溶剂(例如二噁烷)中、在高温下进行，例如溶剂的回流温度(例如参见下列制备例77等)。中间体化合物XXIXa用合适的条件分离(例如参见制备例58)。
式XXVI化合物可以从式XXVIII化合物制备，用已知工艺使相应的酮与一水合肼反应(如下制备例76等所述)。
当Ar代表可选苯并稠合的5-或6-元杂芳基环时，方法(f)是特别有用的。相似的方法可以用于得到式II化合物：利用上述步骤，前体硝基化合物可以从如上所定义的式XX化合物制备(例如参见制备例57-61等)。
方法(g)中，反应可以在对反应没有不利影响的溶剂(例如乙醇)中、先在低于室温、再在高温下进行(实施例79等提供进一步的细节)。
方法(h)中，合适的酸分别包括稀的含水盐酸和浓盐酸。反应可以在室温下或左右进行，在高温(例如90℃)下结束。实施例51提供进一步的细节。
方法(j)中，式XXXI化合物可以这样制备，将如上所定义的式VIII化合物用式R4aCO-Lg酰化剂酰化，其中Lg是如上关于(e)所定义的合适的离去基团，包括卤素、(烷基、卤代烷基或芳基)磺酸酯、OCOR4a(即酸酐)等，这对本领域的实践来说是熟知的。例如参见制备例47所用的条件。
对本领域技术人员来说将是显而易见的是，式I化合物利用已知工艺可以转化为其它式I化合物。例如，其中Y1代表烷氧羰基的式I化合物通过用LiAlH4还原，可以转化为其中Y1代表被OH取代的烷基的化合物(实施例57提供进一步的细节)。类似地，中间体化合物利用已知工艺可以相互转化(例如参见制备例85)。
诸如式III、XV、XVIII、XIX、XX、VII、IX、XXVI、XXVII和XXVIII等中间体化合物及其衍生物若不是商业上可得到的或者没有随后加以描述，则可以通过类似于本文所述的方法获得，或者可以通过常规的合成操作获得，按照标准工艺，从易于得到的原料开始，采用适当的试剂和反应条件。
本发明进一步提供如上所定义的式II、IV、V、VI、VIII、X、Xa、XI、XII、XIII、XIV、XXI、XXII、XXIII、XXIV、XXV、XXIX、XXIXa、XXX、XXXI的中间体化合物。
如果需要或必要的话，式(I)化合物可以转化为其药学上可接受的盐，适宜的方法是将式(I)化合物的溶液酌情与所需的酸或碱混合在一起。盐可以从溶液中沉淀出来，过滤收集之，或者可以通过其它方式收集，例如蒸发溶剂。这两种类型的盐还可以利用离子交换树脂工艺生成或相互转化。
本发明化合物可以通过常规方法纯化，例如非对映异构体的分离可以通过常规工艺实现，例如式(I)化合物或其盐的非对映异构混合物的分级结晶、色谱或H.P.L.C.。式(I)化合物的各对映异构体还可以从相应的旋光纯中间体制备，或者通过拆分制备，例如利用合适的手性载体进行相应外消旋物的H.P.L.C.，或者进行相应外消旋物与合适的旋光活性碱或酸的反应所生成的非对映异构盐的分级结晶。
本发明化合物是有用的，因为它们对动物、尤其是包括人在内的哺乳动物具有药理学活性。它们因此提示作为药物，确切地说用作动物药剂。
按照发明的进一步方面，提供了用作药剂的本发明化合物，例如药物和动物药剂。
术语“治疗”包括治疗性(治愈性)或预防性治疗。
确切地说，本发明物质已经发现可用于治疗受阿片受体调制的疾病和疾患，例如肠易激综合征；便秘；恶心；呕吐；瘙痒；进食机能紊乱；阿片制剂用量过多；抑郁；吸烟与酒精成瘾；性功能障碍；休克；中风；脊柱损伤和/或头部创伤；和以瘙痒为症状的疾患。
因此，按照发明的进一步方面，提供了本发明化合物在药剂制备中的用途，该药剂用于治疗受阿片受体调制的疾病。进一步提供了本发明化合物在药剂制备中的用途，该药剂用于治疗肠易激综合征；便秘；恶心；呕吐；瘙痒；进食机能紊乱；阿片制剂用量过多；抑郁；吸烟与酒精成瘾；性功能障碍；休克；中风；脊柱损伤和/或头部创伤；和以瘙痒为症状的疾患。
本发明化合物因此预期可用于治愈性或预防性治疗动物和人的瘙痒性皮肤病，包括变应性皮炎和特异反应。其它可以提到的疾病和疾患包括接触性皮炎、牛皮癣、湿疹和昆虫叮咬。
因此，本发明提供治疗或预防受阿片受体调制的疾病的方法。进一步提供治疗动物(例如哺乳动物)的肠易激综合征；便秘；恶心；呕吐；瘙痒；进食机能紊乱；阿片制剂用量过多；抑郁；吸烟与酒精成瘾；性功能障碍；休克；中风；脊柱损伤和/或头部创伤；或以瘙痒为症状的疾患的方法，该方法包括将治疗学上有效量的本发明化合物对需要接受治疗的动物给药。
本发明化合物在正常情况下将通过口服或任何肠胃外途径、以包含活性成分的药物制剂形式、以药学上可接受的剂型给药，活性成分可选地以无毒性有机或无机酸或碱加成盐的形式。依赖于所治疗的病症和患者以及给药途径，组合物可以按不同剂量给药(见下)。
尽管有可能将本发明化合物不经配制直接给药，不过化合物优选地采用药物或兽医制剂的形式，其中包含药学上或兽医上可接受的载体、稀释剂或赋形剂和本发明化合物。载体、稀释剂或赋形剂可以根据给药途径和标准的药物和/或兽医实践加以选择。包含本发明化合物的药物组合物可以含有0.1重量％至90.0重量％的活性成分。
关于兽医用途的化合物给药方法包括作为胶囊剂、大丸剂、片剂或兽用顿服剂口服给药，作为软膏剂、倾倒剂(pour-on)、点注剂(spot-on)、浸涂剂、喷雾剂、摩丝、香波、颈圈或粉末制剂局部给药，或者它们可以通过注射(例如皮下、肌内或静脉内方式)或作为植入物给药。按照标准兽医实践，这样的制剂可以按常规方式制备。
制剂所含有的活性化合物重量将因所治疗动物种类、感染的严重性与类型和动物体重而异。关于肠胃外、局部和口服给药，典型的活性成分剂量范围是0.01至100mg/kg动物体重。优选地，范围是0.1至10mg/kg。
无论如何，兽医医师或技术人员将能够确定最适合于各患者的实际剂量，这可因特定患者的种类、年龄、体重和反应而异。上述剂量是一般情况的例证；当然可以存在更高或更低剂量范围的个别情况，这也在本发明的范围之内。
关于兽医用途，本发明化合物对治疗诸如猫和狗等家畜和马瘙痒是特别有价值的。
作为治疗动物的替代选择，化合物可以随着动物饲料给药，为此可以与正常的动物饲料混合，制备浓缩的饲料添加剂或预混物。
关于对人的用途，化合物可以作为药物制剂给药，其中含有活性成分以及药学上可接受的稀释剂或载体。这样的组合物包括常规的片剂、胶囊剂和软膏剂，它们按照标准的药学实践加以配制。
本发明化合物既可以单独给药，也可以结合一种或多种试剂给药，该试剂用于疾病的治疗或预防或者用于症状的减少或抑制。这些试剂的实例(仅供举例说明，不应被解释为限制性的)包括抗寄生物剂，例如氟虫腈、虱螨脲、吡虫啉、阿维菌素(例如阿巴菌素、伊维菌素、doramectin)、米尔倍霉素、有机磷酸酯、拟除虫菊酯；抗组胺剂，例如氯苯吡胺、异丁嗪、苯海拉明、多西拉敏；抗真菌剂，例如氟康唑、酮康唑、伊曲康唑、灰黄霉素、两性霉素B；抗菌剂，例如恩氟沙星、marbofloxacin、氨苄西林、阿莫西林；抗炎剂，例如泼尼松龙、倍他米松、地塞米松、卡洛芬、酮洛芬；食品强化剂，例如γ-亚油酸；和润肤剂。因此，本发明进一步提供含有本发明化合物和一种或多种选自上述的化合物的产品，作为联合制剂，同时、单独或连续地用于治疗受阿片受体调制的疾病。
技术人员还将领会到，本发明化合物在服用时可以采取单一剂量或者在“根据需要”的基础上(也就是视需要而定)。
因此，按照本发明的进一步方面，提供了药物或兽医制剂，其中包括本发明化合物与药学上或兽医上可接受的助剂、稀释剂或载体的混合物。
本发明化合物还可能具有这样的优点，在人和/或动物患者的治疗中，它们可以比现有技术已知的化合物更有效、更低毒、具有更广泛的活性、更有力、产生更少的副作用、更易于吸收，或者它们可以具有其它有用的药理学性质。
本发明化合物的生物学活性通过下列试验方法加以确定。
生物学试验
本发明化合物已经发现在狗脑三种阿片样受体结合测定法中显示活性，这三种受体是μ、κ和δ阿片样受体。按下列操作进行测定。
使用实验室喂养的比格犬作为狗脑组织来源。使动物安乐死，取出脑，弃去小脑。其余脑组织切成约3g重的小块，利用KinematicaPolytron组织匀浆器在4℃50mM Tris pH7.4缓冲液中匀化。所得匀浆产物在48,400×g下离心10分钟，弃去上清液。将颗粒状物再次悬浮在Tris缓冲液中，在37℃下温育10分钟。再重复两次离心、再悬浮和温育步骤，将最终的颗粒状物再次悬浮在Tris缓冲液中，贮存在-80℃下。按这种方式制备的膜原料可以在使用前贮存长达四周。
关于μ、κ和δ测定，在聚苯乙烯试管内混合递增浓度的实验化合物(5×10-12至10-5M)、Tris缓冲液和3H配体(μ＝[D-Ala2，N-Me-Phe4，Gly-ol5]-脑啡肽，DAMGO；κ＝U-69,593；δ＝脑啡肽，[D-pen2，5]DPDPE)。加入组织引发反应，混合物在室温下温育90分钟。利用Brandel Cell HarvesterTM快速滤过BetaplateTM GF/A玻璃纤维滤器以终止反应，滤器预先浸泡在50mM Tris pH7.4、0.1％聚乙烯亚胺缓冲液中。滤器然后用0.5ml冰冷的Tris pH7.4缓冲液洗涤三次。关于μ和δ测定，将洗涤后的滤器放入袋内，加入StarscintTM闪烁剂，关于κ测定，使用MeltilexTM B/HS固体闪烁剂。将含有滤器和闪烁剂的袋子热密封，利用BetaplateTM 1204β计数器计数。
每种实验化合物样本取双份，所生成的数据利用GraphpadPrism的IC50分析软件加以分析。按照下列等式，利用GraphpadPrism计算Ki值：
Ki＝IC50/1＋[3H配体]/KD
其中IC50是50％3H配体被供试化合物替换的浓度，KD是3H配体在受体部位的离解常数。
生物学活性
测定了某些本发明化合物在阿片样受体结合测定中的Ki值，发现实施例1、6、8、14-16、19和21-24化合物对μ受体具有4000nM或以下的Ki值。
据信，下列实施例所用方法生产具有下示相对立体化学的化合物，这样的化合物是优选的：
Figure A9981504300441
其中R1-4和(X)n是如上所定义的。
本发明通过下列实施例和制备例加以阐述，其中可能用到下列缩写：
APCI＝大气压化学电离
DMF＝二甲基甲酰胺
DMSO＝二甲基亚砜
d(关于时间)＝天
d(关于NMR)＝双峰
ES(关于MS)＝电喷射
EtOAc＝乙酸乙酯
EtOH＝乙醇
h＝小时
MeOH＝甲醇
min＝分钟
MS＝质谱
n-BuOH＝正丁醇
ODS＝十八烷基甲硅烷基
THF＝四氢呋喃
TSP＝热喷射
熔点是利用Gallenkamp熔点仪测定的，未经校正。核磁共振(NMR)光谱数据涉及1H，是利用Varian Unity 300或400光谱计得到的，所观测的化学位移(δ)与预期结构一致。质谱(MS)数据是在Fisons Instruments Trio 1000、或Fisons Instruments Trio 1000APCI、或Finnigan Navigator MS、或Micromass Platform LC光谱计上得到的。所计算和观测的引证离子涉及最低质量的同位素组成。室温指20至25℃。用作分析型HPLC-MS系统检测仪的质谱计是Micromass VG Plateform II，运行在Masslynx/Openlynx软件上。该系统适用于正离子和负离子，具有电喷射或APCI探针，校准在1972道尔顿，它收集从190nm至600nm的全部二极管阵列数据。
HPLC指高效液相色谱。所用HPLC条件是：
条件1：Rainin DynamaxTM柱，8μODS，24×300mm，柱温40℃，流速45ml/min，用甲醇∶水(70∶30)洗脱，在246nm下进行产物检测。
条件2：Rainin DynamaxTM柱，5μODS，21.6×250mm，柱温40℃，流速5ml/min，用乙腈∶水(50∶50)洗脱，在246nm下进行产物检测。
条件3：Rainin DynamaxTM柱，8μODS，41×250mm，柱温40℃，流速45ml/min，用乙腈∶0.1M含水乙酸铵缓冲液(50∶50)洗脱，在235nm下进行产物检测。
条件4：Phenomenex MagellanTM柱，5μC18二氧化硅，21.2×150mm，柱温40℃，流速20ml/min，用乙腈∶0.1M含水乙酸铵缓冲液梯度(在10min内30∶70至95∶5)洗脱，在220nm下进行产物检测。
条件5：Phenomenex MagellanTM柱，5μODS，21.2×150mm，柱温40℃，流速20ml/min，用乙腈∶0.1M含水乙酸铵缓冲液梯度(在20min内5∶95至95∶5)洗脱，在215nm下进行产物检测。
条件6：Phenomenex MagellanTM柱，5μC18二氧化硅，4.6×150mm，柱温40℃，流速1ml/min，用乙腈∶0.1M含水庚磺酸梯度(在30min内10∶90至90∶10)洗脱，在220nm下进行产物检测。
条件7：Phenomenex MagellanTM柱，5μC18二氧化硅，21.2×150mm，柱温40℃，流速20ml/min，用乙腈∶0.05M含水乙酸铵缓冲液梯度(50∶50达15min，再在5min内50∶50至90∶10)洗脱，在220nm下进行产物检测。
条件8：Phenomenex MagellanTM柱，5μC18二氧化硅，21.2×150mm，柱温40℃，流速20ml/min，用乙腈∶0.1M含水乙酸铵缓冲液梯度(15∶85至85∶15)洗脱，在220nm下进行产物检测。
条件9：Phenomenex MagellanTM柱，5μODS，10×150mm，柱温40℃，流速5ml/min，用乙腈∶0.1M含水乙酸铵缓冲液梯度(在5min内5∶95至30∶70，再30∶70达20min)洗脱，在225nm下进行产物检测。
条件10：Phenomenex MagellanTM柱，5μC18二氧化硅，21.2×150mm，柱温40℃，流速20ml/min，用乙腈∶0.1M含水乙酸铵梯度(在5min内5∶95至40∶60，再40∶60达25min)洗脱，在210nm下进行产物检测。
条件11：Phenomenex MagellanTM柱，5μODS，10×150mm，柱温40℃，流速5ml/min，用乙腈∶水梯度(在5min内5∶95至55∶45)洗脱，在210nm下进行产物检测。
例如按照下列方法，可以从盐酸盐或乙酸盐得到氮杂二环的游离碱形式。将盐(0.3mmol)溶于二氯甲烷(20ml)，用饱和碳酸氢钠水溶液(20ml)洗涤。分离碱性混合物，水层用二氯甲烷萃取(2×20ml)。将合并后的有机萃取液干燥(Na2SO4)，在真空中浓缩，得到游离碱。
SPE柱指固相萃取柱。它们在商业上可以从Varian(Mega BondElut)或IsoluteTM获得。
实施例1
N-{3-[6-甲基-3-(3-苯基丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基]苯基}甲磺酰胺
Figure A9981504300471
在0℃氮气下，向3-[6-甲基-3-(3-苯基丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基]苯胺(制备例8，28mg，0.09mmol)的二氯甲烷(2ml)溶液中加入吡啶(20μl，0.24mmol)，然后在5分钟内加入甲磺酰氯(25μl，37mg，0.32mmol)。混合物温热至室温，然后搅拌2小时。混合物在真空中浓缩，残余物经过二氧化硅(5g)柱色谱纯化，用80∶20∶1乙酸乙酯∶己烷∶氨溶液(0.880)洗脱。合并含有产物的级分，在真空中浓缩，得到标题化合物，为无色的油(18mg，52％)。NMR(CDCl3)δ：1.56(s，3H)，1.77(m，4H)，2.48(t，2H)，2.66(t，2H)，2.80(d，2H)，3.01(s，3H)，3.05(d，2H)，7.01(d，1H)，7.07(m，2H)，7.14-7.3(m，6H).MS(热喷射)：M/Z[MH+]385.4；C22H28N2SO2＋H为385.2
实施例2
N-{3-[6-甲基-3-(3-苯基丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基]苯基}甲磺酰胺乙酸盐
N-{3-[6-甲基-3-(3-苯基丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基]苯基}甲磺酰胺(实施例1，260mg，0.67mmol)进一步经过制备型HPLC纯化(条件3)。纯级分的合并和蒸发得到标题化合物，为白色固体(87mg)。mp116-117℃NMR(CD3OD)δ：1.45(s，3H)，1.93(m，5H)，2.09(s，2H)，2.67(t，2H)，2.86(t，2H)，2.93(s，3H)，3.05(d，2H)，3.46(d，2H)，7.04(m，2H)，7.10-7.33(m，7H)
实施例3
N-{3-[6-甲基-3-(3-苯基丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基]苯基}-1-乙磺酰胺
在0℃氮气下，向3-[6-甲基-3-(3-苯基丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基]苯胺(制备例8，110mg，0.36mmol)的二氯甲烷(4ml)溶液中加入吡啶(56μl，0.72mmol)，然后在5分钟内滴加乙磺酰氯(67μl，92mg，0.72mmol)。混合物温热至室温，搅拌16小时。进一步加入吡啶(56μl，0.72mmol)和乙磺酰氯(67μl，92mg，0.72mmol)，混合物搅拌2小时。粗混合物经过二氧化硅(40g)柱色谱纯化，用80∶20∶1乙酸乙酯∶己烷∶氨溶液(0.880)洗脱。合并含有产物的级分，在真空中浓缩，得到标题化合物，为无色的油(48mg，34％)。NMR(CDCl3)δ：1.39(t，3H)，1.57(s，3H)，1.76(m，4H)，2.48(t，2H)，2.66(t，2H)，2.80(d，2H)，3.04(d，2H)，3.12(q，3H)，6.97-7.11(m，3H)，7.11-7.33(m，6H).MS(热喷射)：M/Z[MH+]399.2；C23H30N2SO2＋H为399.2
实施例4
N-{3-[3-(3-环己基丙基)-6-甲基-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基]苯基}甲磺酰胺
在0℃氮气下，向3-[3-(3-环己基丙基)-6-甲基-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基]苯胺(制备例10，25mg，0.08mmol)的二氯甲烷(2ml)溶液中加入吡啶(20μl，0.24mmol)，然后在5分钟内滴加甲磺酰氯(25μl，37mg，0.32mmol)。混合物温热至室温，搅拌90分钟。进一步加入甲磺酰氯(10μl，15mg，0.13mmol)，混合物搅拌1小时。混合物在真空中浓缩，残余物经过二氧化硅(5g)柱色谱纯化，用80∶20∶1乙酸乙酯∶己烷∶氨溶液(0.880)洗脱。合并含有产物的级分，在真空中浓缩，得到标题化合物，为淡黄色油(18mg，58％)。NMR(CDCl3)δ：0.90(m，2H)，1.06-1.31(m，6H)，1.43(m，2H)，1.51(s，3H)，1.60-1.76(m，7H)，2.43(t，2H)，2.81(d，2H)，2.99(d，2H)，3.01(s，3H)，6.98-7.10(m，3H)，7.24(m，1H).MS(热喷射)：m/z[MH+]391.5.；C22H34N2SO2＋H为391.2
实施例5
N-{3-[3-(3-苯基丙基)-6-甲基-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基]苯基}-1-乙磺酰胺
Figure A9981504300492
在0℃氮气下，向3-[3-(3-环己基丙基)-6-甲基-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基]苯胺(制备例10，25mg，0.08mmol)的二氯甲烷(2ml)溶液中加入吡啶(20μl，0.24mmol)，然后在5分钟内滴加乙磺酰氯(25μl，34mg，0.26mmol)。混合物温热至室温，搅拌1.5h。进一步加入乙磺酰氯(25μl，34mg，0.26mmol)，混合物搅拌2小时。混合物在真空中浓缩，残余物经过二氧化硅(5g)柱色谱纯化，用80∶20∶1乙酸乙酯∶己烷∶氨溶液(0.880)洗脱。合并含有产物的级分，在真空中浓缩，得到标题化合物，为淡黄色油(21mg，65％)。NMR(CDCl3)δ：0.90(m，2H)，1.06-1.31(m，6H)，1.37(t，3H)，1.44(m，2H)，1.51(s，3H)，1.60-1.76(m，7H)，2.43(t，2H)，2.83(d，2H)，2.98(d，2H)，3.13(q，2H)，6.98-7.10(m，3H)，7.24(t，1H)MS(热喷射)：m/z[MH+]405.6.；C23H36N2SO2＋H为405.3
实施例6
N-[3-(3-己基-6-甲基-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基)苯基]甲磺酰胺
Figure A9981504300501
在室温下，向3-(3-己基-6-甲基-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基)苯胺(制备例12，200mg，0.735mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液中加入吡啶(0.15ml，1.84mmol)，然后在5分钟内滴加甲磺酰氯(0.11ml，158mg，1.38mmol)。混合物搅拌48h，在真空中浓缩，残余物经过二氧化硅(10g)柱色谱纯化，用90∶10∶1乙酸乙酯∶甲醇∶氨溶液(0.880)、再用80∶20∶1乙酸乙酯∶甲醇∶氨溶液(0.880)洗脱。合并含有产物的级分，在真空中浓缩，得到标题化合物，为淡黄色油(212mg，82％)。NMR(CDCl3)δ：0.90(t，3H)，1.28(m，6H)，1.47(s，3H)，1.54(m，2H)，1.90(s，2H)，2.60(t，2H)，2.97(d，2H)，3.00(s，3H)，3.15(m，2H)，7.02(d，1H)，7.07-7.15(m，2H)，7.22(m，1H)MS(热喷射)：m/z[MH+]351.1；C19H30N2SO2＋H为351.2
实施例7
N-[3-(3-己基-6-甲基-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基)苯基]-1-乙磺酰胺
Figure A9981504300511
在室温下，向3-(3-己基-6-甲基-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基)苯胺(制备例12，200mg，0.735mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液中加入吡啶(0.15ml，1.84mmol)，然后在5分钟内滴加乙磺酰氯(0.131ml，177mg，1.38mmol)。混合物搅拌48小时，在真空中浓缩，残余物经过二氧化硅(10g)柱色谱纯化，用乙酸乙酯、再用90∶10∶1乙酸乙酯∶甲醇∶氨溶液(0.880)洗脱。合并含有产物的级分，在真空中浓缩，得到标题化合物，为淡黄色油(140mg，52％)。NMR(CDCl3)δ：0.90(t，3H)，1.28(m，6H)，1.34(t，3H)，1.47(s，3H)，1.55(m，2H)，1.90(s，2H)，2.63(m，2H)，2.97(m，2H)，3.11(q，2H)，3.20(m，2H)，7.02(d，1H)，7.04-7.15(m，2H)，7.21(m，1H)MS(热喷射)：m/z[MH+]365.3；C20H32N2SO2＋H为365.2
实施例8
N-[3-(3-己基-6-甲基-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基)苯基]-1-丙磺酰胺
在室温下，向3-(3-己基-6-甲基-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基)苯胺(制备例12，200mg，0.735mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液中加入吡啶(0.15ml，1.84mmol)，然后在5分钟内滴加丙磺酰氯(0.16ml，202mg，1.42mmol)。混合物搅拌48小时，在真空中浓缩，残余物经过二氧化硅(10g)柱色谱纯化，用乙酸乙酯、再用90∶10∶1乙酸乙酯∶甲醇∶氨溶液(0.880)洗脱。合并含有产物的级分，在真空中浓缩，得到标题化合物，为淡黄色油(40mg，14％)。NMR(CDCl3)δ：0.90(t，3H)，1.02(t，3H)，1.30(m，6H)，1.46(m，2H)，1.50(s，3H)，1.77(s，2H)，1.87(m，2H)，2.47(t，2H)，2.87(m，2H)，2.93-3.07(m，4H)，6.97-7.09(m，3H)，7.22(m，1H)MS(热喷射)：m/z[MH+]379.2；C21H34N2SO2＋H为379.2
实施例9
N-[3-(3-己基-6-甲基-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基)苯基]-3-吡啶磺酰胺
Figure A9981504300531
在室温下，向3-(3-己基-6-甲基-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基)苯胺(制备例12，220mg，0.809mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液中加入吡啶(0.196ml，2.42mmol)，然后在5分钟内滴加3-吡啶磺酰氯(198mg，1.21mmol)。混合物搅拌48小时，在真空中浓缩，残余物经过二氧化硅(10g)柱色谱纯化，用乙酸乙酯、再用90∶10∶1乙酸乙酯∶甲醇∶氨溶液(0.880)洗脱。合并含有产物的级分，在真空中浓缩，得到标题化合物，为淡橙色油(200mg，60％)。NMR(CDCl3)δ：0.89(t，3H)，1.30(m，6H)，1.40(s，3H)，1.52(m，2H)，1.77(s，2H)，2.58(t，2H)，2.91(d，2H)，3.11(m，2H)，6.91-7.04(m，3H)，7.13(t，1H)，7.35(m，1H)，8.06(d，1H)，8.73(d，1H)，8.94(s，1H)MS(热喷射)：m/z[MH+]414.2；C23H31N3SO2＋H为414.2
实施例10
N-{3-[6-乙基-3-(3-苯基丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基]苯基}甲磺酰胺乙酸盐
Figure A9981504300532
在0℃氮气下，向3-[6-乙基-3-(3-苯基丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基]苯胺(制备例18，500mg，1.56mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液中加入吡啶(0.20ml，2.6mmol)，然后在5分钟内滴加甲磺酰氯(0.20ml，300mg，2.6mmol)。混合物温热至室温，搅拌18h。混合物在真空中浓缩，残余物经过二氧化硅(25g)柱色谱纯化，用70∶30∶1乙酸乙酯∶己烷∶氨溶液(0.880)洗脱。合并含有产物的级分，在真空中浓缩，得到标题化合物，为淡黄色油。进一步经过制备型HPLC纯化(条件3)。纯级分的合并和蒸发得到标题化合物，为白色固体(140mg，20％)。NMR(CDCl3)δ：0.82(t，3H)，1.76(q，2H)，1.92(m，2H)，2.05(m，5H)，2.65(t，2H)，2.73(t，2H)，2.82(d，2H)，2.97(s，3H)，3.50(d，2H)，7.05(m，3H)，7.14-7.33(m，6H)MS：m/z[MH+]399.1；C23H30N2O2S＋H为399.2
实施例11
N-{3-[6-乙基-3-(3-苯基丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基]苯基}-1-乙磺酰胺乙酸盐
Figure A9981504300541
在0℃氮气下，向3-[6-乙基-3-(3-苯基丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基]苯胺(制备例18，500mg，1.56mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液中加入吡啶(0.20ml，2.6mmol)，然后在5分钟内滴加乙磺酰氯(0.20ml，0.27g，2.1mmol)。混合物温热至室温，搅拌18小时。混合物在真空中浓缩，残余物经过二氧化硅(25g)柱色谱纯化，用50∶50∶1乙酸乙酯∶己烷∶氨溶液(0.880)洗脱。合并含有产物的级分，在真空中浓缩，得到标题化合物，为淡黄色油。进一步经过制备型HPLC纯化(条件3)。纯级分的合并和蒸发得到标题化合物，为白色固体(120mg，17％)。NMR(CDCl3)δ：0.80(t，3H)，1.32(t，3H)，1.74(q，2H)，1.89(m，2H)，1.99(m，5H)，2.62(t，2H)，2.72(t，2H)，2.81(d，2H)，3.08(q，2H)，3.43(d，2H)，6.97(d，1H)，7.07-7.37(m，8H)MS：m/z[MH+]413.1；C24H32N2O2S＋H为413.2
实施例12
N-[3-(6-乙基-3-己基-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基)苯基]甲磺酰胺
在0℃氮气下，在5分钟内向3-(6-乙基-3-己基-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基)苯胺(制备例20，500mg，1.56mmol)的吡啶(5ml)溶液中滴加甲磺酰氯(0.20ml，0.30g，2.6mmol)。混合物温热至室温，搅拌18小时。混合物在真空中浓缩，残余物经过二氧化硅(25g)柱色谱纯化，用50∶50∶1乙酸乙酯∶己烷∶氨溶液(0.880)洗脱。合并含有产物的级分，在真空中浓缩，得到标题化合物，为淡黄色油(180mg，33％)。NMR(CDCl3)δ：0.85(m，6H)，1.27(m，6H)，1.44(m，2H)，1.77(m，2H)，1.94(q，2H)，2.43(m，2H)，2.81(m，2H)，2.98(m，2H)，2.99(s，3H)，7.00-7.13(m，3H)，7.24(t，1H).MS(电喷射)：m/z[MH+]；365.1C20H32N2O2S＋H为365.2
实施例13
N-[3-(6-乙基-3-己基-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基)苯基]-1-乙磺酰胺
Figure A9981504300561
在0℃氮气下，在5分钟内向3-(6-乙基-3-己基-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基)苯胺(制备例20，500mg，1.56mmol)的吡啶(5ml)溶液中滴加乙磺酰氯(0.25ml，0.34g，2.6mmol)。混合物温热至室温，搅拌18小时。混合物在真空中浓缩，残余物经过二氧化硅(25g)柱色谱纯化，用50∶50∶1乙酸乙酯∶己烷∶氨溶液(0.880)洗脱。合并含有产物的级分，在真空中浓缩，得到标题化合物，为淡黄色油(150mg，31％)。NMR(CDCl3)δ：0.80(t，3H)，0.88(t，3H)，1.29(m，6H)，1.35(t，3H)，1.44(m，2H)，1.77(m，2H)，1.93(q，2H)，2.45(t，2H)，2.82(m，2H)，2.97(d，2H)，3.1 0(q，2H)，7.02-7.29(m，4H)MS(电喷射)：m/z[MH+]379.1；C21H34N2O2S＋H为379.2
实施例14
N-[3-(3-{3-苯基丙基}-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基)苯基]甲磺酰胺
Figure A9981504300562
在0℃氮气下，向3-[3-(3-苯基丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基]苯胺(制备例25，34mg，0.11mmol)的二氯甲烷(2ml)溶液中加入吡啶(20μl，0.24mmol)，然后加入甲磺酰氯(13mg，10μl，0.11mmol)。混合物温热至室温，搅拌1.5小时。混合物在真空中浓缩，残余物经过二氧化硅(5g)柱色谱纯化，用80∶20∶1乙酸乙酯∶己烷∶氨溶液(0.880)洗脱。合并含有产物的级分，在真空中浓缩，得到标题化合物，为淡黄色油(29mg，71％)。NMR(CDCl3)δ：1.66(s，2H)，1.80(m，2H)，2.26(s，1H)，2.41(d，2H)，2.47(t，2H)，2.65(t，2H)，3.00(s，3H)，3.19(d，2H)，6.85(d，1H)，6.90(s，1H)，6.98(d，1H)，7.20(m，4H)，7.29(m，2H)MS：m/z[MH+]371.0；C21H26N2O2S＋H为371.2
实施例15
3-己基-6-苯基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷
Figure A9981504300571
在室温氮气下，向3-己基-6-苯基-3-氮杂二环[3.1.0]己-2-酮(制备例27，40mg，0.15mmol)的无水四氢呋喃(2ml)溶液中滴加1.0M氢化铝锂的四氢呋喃溶液(0.3ml，0.3mmol)，然后将混合物加热至60℃并保持4小时，冷却，在室温下搅拌64小时。小心地加入水(30ml)，混合物然后用乙酸乙酯萃取(2×25ml)。合并后的萃取液用水(30ml)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，在真空中浓缩。残余物经过二氧化硅(1.5g)柱色谱纯化，用80∶20∶1乙酸乙酯∶己烷∶氨溶液(0.880)洗脱。合并含有产物的级分，在真空中浓缩，得到标题化合物，为淡黄色油(14mg，38％)。NMR(CDCl3)δ：0.90(t，3H)，1.30(m，6H)，1.44(m，2H)，1.65(s，2H)，2.16(t，1H)，2.42(m，4H)，3.19(d，2H)，7.04(d，2H)，7.12(m，1H)，7.24(m，2H)MS(APCI)：m/z[MH+]244.4；C17H25N＋H为244.2
实施例16
N-{3-[6-甲基-3-(3-苯基丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基]苯基}基磺酰胺乙酸盐
Figure A9981504300581
在0℃氮气下，向3-[6-甲基-3-(3一苯基丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基]苯胺(制备例8,200mg，0.65mmol)的吡啶(2ml)溶液中加入苯磺酰氯(172mg，0.98mmol)，混合物然后在室温下搅拌16小时。加入水(5ml)和二氯甲烷(5ml)，混合物搅拌30分钟。有机相进一步用水(5ml)洗涤30分钟，分离，干燥(Na2SO4)，过滤，在真空中浓缩。残余物经过二氧化硅(10g)柱色谱纯化，用20∶80∶1乙酸乙酯∶己烷∶氨溶液(0.880)、再用50∶50∶1乙酸乙酯∶己烷∶氨溶液(0.880)洗脱。合并含有产物的级分，在真空中浓缩。残余物进一步经过制备型HPLC纯化(条件4)。适当级分的合并和蒸发得到标题化合物，为淡棕色固体(5mg，2％)。NMR(CDCl3)δ：1.39(s，3H)，1.84(s，2H)，1.89(m，2H)，2.06(s，3H)，2.65(m，4H)，2.90(d，2H)，3.23(br.d，2H)，6.89(m，2H)，6.97(d，1H)，7.07-7.35(m，6H)，7.43(m，2H)，7.52(m，1H)，7.73(d，2H)MS(电喷射)：m/z[MH+]447.2；C27H30N2O2S＋H为447.2
实施例17
N，N-二甲基-N’-{3-[6-甲基-3-(3-苯基丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基]苯基}硫酰胺乙酸盐
在0℃氮气下，向3-[6-甲基-3-(3-苯基丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基]苯胺(制备例8，200mg，0.65mmol)的吡啶(2ml)溶液中加入二甲基氨磺酰氯(140mg，0.98mmol)，混合物然后在室温下搅拌16小时。加入水(5ml)和二氯甲烷(5ml)，混合物搅拌30分钟。有机相进一步用水(5ml)洗涤30分钟，分离，干燥(Na2SO4)，过滤，在真空中浓缩。残余物经过二氧化硅(10g)柱色谱纯化，用乙酸乙酯∶己烷∶氨溶液(0.880)(20∶80∶1，然后50∶50∶1)洗脱。合并含有产物的级分，在真空中浓缩。残余物进一步经过制备型HPLC纯化(条件4)。适当级分的合并和蒸发得到标题化合物，为淡棕色固体(7mg，3％)。NMR(CDCl3)δ：1.46(s，3H)，1.89(m，2H)，1.94(s，2H)，2.06(s，3H)，2.66(m，4H)，2.84(s，6H)，2.92(m，2H)，3.27(br.d，2H)，6.95-7.07(m，4H)，7.14-7.33(m，5H).MS(电喷射)：m/z[MH+]414.3；C23H31N3O2S＋H为414.2.
实施例18
N-{3-[6-甲基-3-(3-苯基丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基]苯基}丙磺酰胺乙酸盐
在0℃氮气下，向3-[6-甲基-3-(3-苯基丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基]苯胺(制备例8，200mg，0.65mmol)的吡啶(2ml)溶液中加入正丙磺酰氯(140mg，0.98mmol)，混合物然后在室温下搅拌16小时。加入水(5ml)和二氯甲烷(5ml)，混合物搅拌30分钟。有机相进一步用水(5ml)洗涤30分钟，分离，干燥(Na2SO4)，过滤，在真空中浓缩。残余物经过二氧化硅(10g)柱色谱纯化，用乙酸乙酯∶己烷∶氨溶液(0.880)(20∶80∶1，然后50∶50∶1)洗脱。合并含有产物的级分，在真空中浓缩。残余物进一步经过制备型HPLC纯化(条件4)。适当级分的合并和蒸发得到标题化合物，为淡棕色固体(11mg，4％)。NMR(CDCl3)δ：1.04(t，3H)，1.50(s，3H)，1.84(m，6H)，2.06(s，3H)，2.54-2.70(m，4H)，2.95(d，2H)，3.08(m，4H)，7.00-7.12(m，3H)，7.12-7.32(m，6H).MS(电喷射)：m/z[MH+]413.3；C24H32N2O2S＋H为413.2.
实施例19
N-{3-[6-甲基-3-(3-苯基丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基]苯基}-3，5-二甲基-4-异噁唑磺酰胺乙酸盐
Figure A9981504300611
在0℃氮气下，向3-[6-甲基-3-(3-苯基丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基]苯胺(制备例8，200mg，0.65mmol)的吡啶(2ml)溶液中加入3，5-二甲基异噁唑磺酰氯(190mg，0.98mmol)，混合物然后在室温下搅拌16小时。加入水(5ml)和二氯甲烷(5ml)，混合物搅拌10分钟。有机相进一步用水(5ml)洗涤，分离，干燥(Na2SO4)，过滤，在真空中浓缩。残余物经过二氧化硅(10g)柱色谱纯化，用乙酸乙酯∶己烷∶氨溶液(0.880)(20∶80∶1，然后60∶40∶1)洗脱。合并含有产物的级分，在真空中浓缩。残余物进一步经过制备型HPLC纯化(条件4)。适当级分的合并和蒸发得到标题化合物，为淡棕色固体(18mg，6％)。NMR(CDCl3)δ：1.42(s，3H)，1.87(br.s，2H)，1.95(m，2H)，2.09(s，3H)，2.25(s，3H)，2.43(s，3H)，2.55-2.76(m，6H)，2.95(m，2H)，6.91(d，1H)，7.00(s，1H)，7.05(d，1H)，7.13-7.34(m，6H)MS(电喷射)：m/z[MH+]466.3；C26H31N3O3S＋H为466.2
实施例20
N-{3-[6-甲基-3-(3-苯基丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基]苯基}-2-甲氧基-1-乙磺酰胺
在0℃氮气下，向3-[6-甲基-3-(3-苯基丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基]苯胺(制备例8，200mg，0.65mmol)的吡啶(2ml)溶液中加入2-甲氧基-1-乙磺酰氯(J.Chem.Soc.，1968，2895；155mg，0.98mmol)，混合物然后在室温下搅拌16小时。加入水(5ml)和二氯甲烷(5ml)，混合物搅拌10分钟。有机相进一步用水(5ml)洗涤，分离，干燥(Na2SO4)，过滤，在真空中浓缩。残余物经过二氧化硅(10g)柱色谱纯化，用乙酸乙酯∶己烷∶氨溶液(0.880)(20∶80∶1，然后60∶40∶1)洗脱。合并含有产物的级分，在真空中浓缩。残余物进一步经过制备型HPLC纯化(条件4)。适当级分的合并和蒸发得到标题化合物，为淡棕色固体(3mg，1％)。NMR(CDCl3)δ：1.55(s，3H)，1.82(m，4H)，2.55(m，2H)，2.66(t，2H)，2.80-3.05 (br.m，4H)，3.23(t，2H)，3.42(s，3H)，3.84(t，2H)，7.00-7.33(m，9H)MS(电喷射)：m/z[MH+]429.3；C24H32N2O3S＋H为429.2
实施例21
N-{3-[6-甲基-3-(3-苯基丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基]苯基}-(苯基)甲磺酰胺乙酸盐
Figure A9981504300631
在0℃氮气下，向3-[6-甲基-3-(3-苯基丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基]苯胺(制备例8，200mg，0.65mmol)的吡啶(2ml)溶液中加入α-甲苯磺酰氯(186mg，0.98mmol)，混合物然后在室温下搅拌16小时。加入水(5ml)和二氯甲烷(5ml)，混合物搅拌10分钟。有机相进一步用水(5ml)洗涤，分离，干燥(Na2SO4)，过滤，在真空中浓缩。残余物经过二氧化硅(10g)柱色谱纯化，用乙酸乙酯∶己烷∶氨溶液(0.880)(20∶80∶1，然后60∶40∶1)洗脱。合并含有产物的级分，在真空中浓缩。残余物进一步经过制备型HPLC纯化(条件4)。适当级分的合并和蒸发得到标题化合物，为淡棕色固体(3mg，1％)。NMR(CDCl3)δ：1.48(s，3H)，1.87(m，4H)，2.06(s，3H)，2.65(m，4H)，2.96(d，2H)，3.16(br.d，2H)，4.32(s，2H)，6.93-7.06(m，3H)，7.14-7.40(m，11H)MS(电喷射)：m/z[MH+]461.3；C28H32N2O2S＋H为461.2
实施例22
N-[3-(3-苄基-6-甲基-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基)苯基]甲磺酰胺
Figure A9981504300632
在0℃氮气下，向3-(3-苄基-6-甲基-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基)苯胺(制备例30，1.58g，5.68mmol)的吡啶(10ml)溶液中滴加甲磺酰氯(0.66ml，8.52mmol)，混合物在室温下搅拌14小时。在真空中蒸发吡啶，使残余物在二氯甲烷(50ml)与稀碳酸氢钠水溶液(1M，50ml)之间分配。分层，将有机萃取液干燥(Na2SO4)，过滤，在真空中浓缩。残余物经过二氧化硅(60g)柱色谱纯化，用乙酸乙酯∶己烷(5∶95)、再用乙酸乙酯∶己烷∶三乙胺(5∶95∶0.1递增至80∶20∶0.1)洗脱。合并适当的级分，在真空中浓缩，得到标题化合物，为灰白色固体(1g，50％)。mp117-118℃NMR(CDCl3)δ：1.62(s，3H)，1.77(s，2H)，2.83(d，2H)，3.00(s，3H)，3.07(d，2H)，3.68(s，2H)，6.27(br.s，1H)，7.01(d，1H)，7.08(m，2H)，7.24-7.33(m，6H)MS(热喷射)：m/z[MH+]356.9；C20H24N2O2S＋H为357.2
实施例23
6-甲基-3-(3-苯基丙基)-6-[3-(1H-1，2，3-三唑-5-基)苯基]-3-氮杂二环[3.1.0]己烷
Figure A9981504300641
在室温下，在几分钟内，向6-甲基-3-(3-苯基丙基)-6-[3-(1H-1，2，3-三唑-5-基)苯基]-3-氮杂二环[3.1.0]己-2-酮(制备例41，32mg，0.087mmol)的四氢呋喃(2ml)溶液中滴加氢化铝锂(0.43ml，0.43mmol，1.0M THF溶液)。混合物在室温下搅拌6小时，然后在0℃下小心地加入2N氢氧化钠(0.5ml)以终止反应。然后加入过量固体碳酸氢钠和乙酸乙酯(5ml)，混合物快速搅拌30分钟，然后通过硅藻土过滤，用乙酸乙酯洗涤。在真空中蒸发溶剂，粗残余物经过二氧化硅柱色谱纯化，先用己烷∶乙酸乙酯(1∶1)、再用己烷∶乙酸乙酯∶氨溶液(0.880)(10∶90∶1)洗脱，得到标题化合物，为无色的油(15.0mg，48％)。NMR(CDCl3)δ：1.38(s，3H)，1.79-1.90(m，4H)，2.50(t，2H)，2.65(t，2H)，2.84(m，2H)，3.03(m，2H)，7.17-7.40(m，7H)，7.60(d，1H)，7.74(br.s，1H)，7.97(s，1H).MS(热喷射)：m/z[MH+]359.4；C23H26N4＋H为359.2.
实施例24
3-己基-6-甲基-6-[3-(1H-1，2，3-三唑-5-基)苯基]-3-氮杂二环[3.1.0]己烷
Figure A9981504300651
在0℃下，在几分钟内，向3-己基-6-甲基-6-[3-(1H-1，2，3-三唑-4-基)苯基]-3-氮杂二环[3.1.0]己-2-酮(制备例40，2.88mmo1)的四氢呋喃(25ml)溶液中滴加氢化铝锂(5.8ml，5.76mmol，1.0M THF溶液)。混合物在室温下搅拌2小时，然后在0℃下小心地加入2N氢氧化钠(3ml)以终止反应。然后加入乙酸乙酯(15ml)，混合物快速搅拌30分钟，然后通过硅藻土过滤，用乙酸乙酯洗涤。在真空中蒸发溶剂，粗残余物经过二氧化硅柱色谱纯化，用己烷∶乙酸乙酯(1∶1)、再用乙酸乙酯∶甲醇∶氨溶液(0.880)(95∶5∶1)洗脱，得到标题化合物(301mg，2步收率32％)，为无色的油。NMR(CDCl3)δ：0.85-0.95(m，3H)，1.25-1.40(m，6H)，1.42-1.55(m，2H)，1.58(s，3H)，1.84(m，2H)，2.46(m，2H)，2.84-3.00(4H，m)，7.23-7.40(m，2H)，7.58(d，1H)，7.76(br.s，1H)，7.98(s，1H).MS(热喷射)：m/z[MH+]325.0；C20H28N4＋H为325.2.
实施例25
3-己基-6-甲基-6-[3-(4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基]-3-氮杂二环[3.1.0]己烷
在室温下，在几分钟内，向3-己基-6-甲基-6-[3-(4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基]-3-氮杂二环[3.1.0]己-2-酮(制备例43，220mg，0.65mmol)的四氢呋喃(5ml)溶液中滴加氢化铝锂(1.3ml，1.30mmol，1.0M THF溶液)。混合物然后加热回流2小时，然后冷却至0℃。小心地加入2N氢氧化钠(1.0ml)，然后加入乙酸乙酯(10ml)，混合物快速搅拌30分钟，然后通过硅藻土过滤。滤液在真空中浓缩，残余物经过二氧化硅柱色谱纯化，用乙酸乙酯∶甲醇∶氨溶液(0.880)(80∶20∶1)洗脱，得到标题化合物(190mg，90％)，为无色的油。NMR(CDCl3)δ：0.82-0.92(m，3H)，1.25-1.38(m，6H)，1.40(s，3H)，1.50-1.65(m，2H)，1.99(m，2H)，2.70(m，2H)，2.85(m，2H)，3.46(m，2H)，7.18-7.38(m，2H)，7.89-7.92(m，2H)，8.18(s，1H).MS(热喷射)：m/z325.1[MH+]；C20H28N4＋H为325.2
实施例26
3-己基-6-[3-(1H-咪唑-2-基)苯基]-6-甲基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷
Figure A9981504300671
在室温下，在几分钟内，向3-己基-6-[3-(1H-咪唑-2-基)苯基]-6-甲基-3-氮杂二环[3.1.0]己-2-酮(制备例44，190mg，0.56mmol)的四氢呋喃(5ml)溶液中滴加氢化铝锂(1.1ml，1.12mmol，1.0M THF溶液)。混合物加热回流1小时，然后冷却至0℃。小心地加入2N氢氧化钠(1.0ml)，然后加入乙酸乙酯(10ml)，混合物快速搅拌30分钟，然后通过硅藻土过滤。滤液在真空中浓缩，残余物经过二氧化硅柱色谱纯化，用乙酸乙酯∶甲醇∶氨溶液(0.880)(90∶10∶1)洗脱，得到标题化合物(140mg，74％)，为白色固体。NMR(CDCl3)δ：0.85-0.95(m，3H)，1.24-1.36(m，6H)，1.39-1.45(m，2H)，1.50(s，3H)，1.78(m，2H)，2.42(m，2H)，2.80(m，2H)，2.95(m，2H)，7.10-7.35(m，4H)，7.58(d，1H)，7.79(s，1H)MS(热喷射)：m/z324.1[MH+]；C21H29N3＋H为324.2
实施例27
5-(3-己基-6-甲基-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基)-1H-苯并咪唑
Figure A9981504300681
将2-氨基-4-(3-己基-6-甲基-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基)苯胺(制备例48，112mg，0.39mmol)的甲酸(2.0ml)溶液加热回流1h。混合物冷却，用水(3ml)稀释，用5N氢氧化钠调pH至10。水层用二乙醚(3×5ml)和乙酸乙酯(2×5ml)萃取。合并后的有机层干燥(MgSO4)，过滤，在真空中除去溶剂。粗残余物经过二氧化硅柱色谱纯化，用乙酸乙酯、再用乙酸乙酯∶甲醇∶氨溶液(0.880)(80∶20∶1)洗脱，得到标题化合物(46mg，40％)，为无色的油。NMR(CDCl3)δ：0.85-0.95(m，3H)，1.22-1.56(m，11H)，1.83(m，2H)，2.50(t，2H)，2.92-3.00(m，4H)，7.20(d，1H)，7.50(s，1H)，7.56(d，1H)，8.00(s，1H)MS(热喷射)：m/z 298.2[MH+]；C19H27N3＋H为298.2.
实施例28
5-(3-己基-6-甲基-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑
Figure A9981504300682
将2-氨基-4-(3-己基-6-甲基-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基)苯胺(制备例48，99.0mg，0.345mmol)的三氟乙酸(2.0ml)溶液加热回流1小时。混合物冷却，在真空中除去溶剂。将残余物悬浮在2N氢氧化钠(5ml)中，水层用萃取二乙醚(3×5ml)。合并后的萃取液干燥(MgSO4)，过滤，在真空中浓缩。粗残余物经过二氧化硅柱色谱纯化，用乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物(67mg，54％)，为无色的油。NMR(CDCl3)δ：0.85-0.95(m，3H)，1.25-1.52(m，8H)，1.56(s，3H)，1.83(m，2H)，2.50(t，2H)，2.92-3.00(m，4H)，7.30(d，1H)，7.56(s，1H)，7.62(d，1H)MS(热喷射)：M/Z[MH+]366.4；C20H26F3N3＋H为366.2
实施例29
N-[3-(3-己基-6-甲基-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基)苯基]-2-甲基苯磺酰胺
将在0℃下冷却的3-(3-己基-6-甲基-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基)苯胺(制备例12，0.10g，0.37mmol)的吡啶(5ml)溶液用2-甲基苯磺酰氯(0.08g，0.44mmol)处理。反应混合物在室温下搅拌3h，加入水(30ml)，产物用二乙醚萃取(30ml×3)。合并后的有机萃取液干燥(Na2SO4)，然后在真空中浓缩。粗产物经过制备型HPLC纯化(条件5)，得到乙酸盐，为棕色胶状物(30mg，20％)。NMR(CDCl3，乙酸盐的选定数据)：0.9(m，3H)，1.1-1.2(m，9H)，1.6(m，2H)，2.0(m，2H)，2.6(s，3H)，2.9(m，2H)，3.0(m，2H)，3.55(m，2H)，6.8-7.9(m，8H).MS(ES)：M/Z(MH+)427.3；C25H34N2O2S＋H为427.2.
实施例30
2-氯-N-[3-(3-己基-6-甲基-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基)苯基]苯磺酰胺
Figure A9981504300701
将2-甲基苯磺酰氯用2-氯苯磺酰氯(90mg，0.44mmol)代替，按照实施例29的方法制备标题化合物，得到浅棕色胶状物(30mg，18％)。NMR(CDCl3，乙酸盐的选定数据)：0.9(m，3H)，1.1-1.2(m，9H)，1.6(m，2H)，2.8(m，2H)，3.0(m，2H)，3.4(m，2H)，6.85-6.95(m，2H)，7.05(s，1H)，7.1(t，1H)，7.4(m，1H)，7.5-7.6(m，2H)，8.0(d，1H).MS(ES)：M/Z(MH+)447.3；C24H31ClN2O2S＋H为447.2.
实施例31
4-氯-N-[3-(3-己基-6-甲基-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基)苯基]苯磺酰胺
将在0℃下冷却的3-(3-己基-6-甲基-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基)苯胺(制备例12，0.10g，0.37mmol)的吡啶(5ml)溶液用4-氯苯磺酰氯(90mg，0.44mmol)处理。反应混合物在室温下搅拌3h，加入水(30ml)，产物用二乙醚萃取(30ml×3)。合并后的有机萃取液干燥(Na2SO4)，然后在真空中浓缩。粗产物经过制备型HPLC纯化(条件5)。所得乙酸盐用饱和碳酸氢钠水溶液(20ml)碱化，用二氯甲烷萃取(2×20ml)。合并后的有机萃取液干燥(Na2SO4)，在真空中浓缩，得到无色的油(20mg，13％)。NMR(CDCl3，游离碱的选定数据)：0.85(m，3H)，1.2-1.35(m，6H)，1.4(s，3H)，1.7(m，2H)，2.5(m，2H)，2.9(m，2H)，6.8(d，1H)，6.9(s，1H)，7.0(d，1H)，7.1(t，1H)，7.4(d，2H)，7.65(d，2H).MS(ES)：M/Z(MH+)447.3；C24H31ClN2O2S＋H为447.2.
实施例32
N-[3-(3-己基-6-甲基-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基)苯基]-N’-异丙基硫酰胺
将4-氯苯磺酰氯用2-[(氯磺酰)氨基]丙烷(制备例49，70mg，0.44mmol)代替，按照实施例31的方法制备标题化合物，得到无色的油(20mg，14％)。NMR(CDCl3，乙酸盐的选定数据)：0.85(m，3H)，1.15(d，6H)，1.2-1.4(m，9H)，1.4(m，2H)，1.8(m，2H)，2.4(m，2H)，2.8(m，2H)，2.95(m，2H)，3.55(m，1H)，4.25(br，1H)，6.9-7.05(m，3H)，7.2，t，1H).MS(ES)：M/Z(MH+)394.3；C21H35N3O2S＋H为394.3.
实施例33
N-[3-(3-己基-6-甲基-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基)苯基]-1-丁磺酰胺
Figure A9981504300721
将4-氯苯磺酰氯用1-丁磺酰氯(69mg，0.44mmol)代替，按照实施例31的方法制备标题化合物，得到无色的油(20mg，14％)。
MS(ES)：M/Z(MH+)393.3；C22H36N2O2S＋H为393.3.
分析型HPLC纯度：95％，保留时间17.6min(条件6)
实施例34
N-[3-(3-己基-6-甲基-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基)苯基]-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺
将在0℃下冷却的3-(3-己基-6-甲基-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基)苯胺(制备例12，0.10g，0.37mmol)的吡啶(5ml)溶液用1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰氯(0.08g，0.44mmol)处理。反应混合物在室温下搅拌3h，加入水(30ml)，产物用二氯甲烷萃取(30ml×3)。合并后的有机萃取液干燥(Na2SO4)，然后在真空中浓缩。粗产物经过制备型HPLC纯化(条件5)。所得乙酸盐用饱和碳酸氢钠水溶液(20ml)碱化，用二氯甲烷萃取(2×20ml)。合并后的有机萃取液干燥(Na2SO4)，在真空中浓缩，得到灰白色固体(30mg，20％)。NMR(CDCl3，游离碱的选定数据)：0.9(t，3H)，1.2-1.35(m，6H)，1.4(s，3H)，1.65(m，2H)，2.45(m，2H)，2.8(m，2H)，2.95(d，2H)，3.65(s，3H)，6.9-7.2(m，4H)，7.3，(s，1H)，7.45(s，1H).MS(ES)：M/Z(MH+)417.0；C22H32N4O2S＋H为417.2.
实施例35
N-[3-(3-己基-6-甲基-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基)苯基]-2，1，3-苯并噁二唑-4-磺酰胺
Figure A9981504300731
将在0℃下冷却的3-(3-己基-6-甲基-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基)苯胺(制备例12，0.10g，0.37mmol)的吡啶(5ml)溶液用2，1，3-苯并噁二唑-4-磺酰氯(0.1g，0.44mmol)处理。反应混合物在室温下搅拌3h，加入水(30ml)，产物用二乙醚萃取(30ml×3)。合并后的有机萃取液干燥(Na2SO4)，然后在真空中浓缩。粗产物经过制备型HPLC纯化(条件1)，得到乙酸盐，为灰白色胶状物(14mg，8％)。NMR(CDCl3，乙酸盐的选定数据)：0.85(t，3H)，1.2-1.30(m，6H)，1.35(s，3H)，1.5(m，2H)，1.6(m，2H)，2.45(m，2H)，2.8-2.95(m，4H)，3.65(s，3H)，3.7(br，1H)，6.8(d，1H)，6.85-6.95(m，2H)，7.0(t，1H)，7.45(m，1H)，7.9-8.1(m，2H).MS(ES)：M/Z(MH+)455.3；C24H30N4O3S＋H为455.2.
实施例36
N-{3-[6-甲基-3-(5-甲基己基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基]苯基}甲磺酰胺
向N-[3-(6-甲基-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基)苯基]甲磺酰胺盐酸盐(制备例53，57mg，0.18mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(2ml)溶液中加入碳酸氢钠溶液(63mg，0.75mmol)和1-溴-5-甲基己烷(37mg，0.20mmol)。反应混合物在50℃下加热30h，然后冷却至室温。加入二乙醚(5ml)，然后加入水(10ml)，分离有机萃取液，水层进一步用二乙醚洗涤(2×5ml)。合并后的有机萃取液干燥(Na2SO4)，在真空中浓缩。残余物经过装有硅胶(5g)的SPE柱快速色谱纯化，用二氯甲烷∶乙醇∶0.880氨(200∶8∶1)洗脱，得到产物，为一种油(32mg，49％)。NMR(CDCl3，游离碱的选定数据)：0.85(d，6H)，1.15-1.6(m，8H)，1.5(s，3H)，1.75(m，2H)，2.5(m，2H)，2.8-3.0(m，4H)，3.0(s，3H)，7.0-7.1(m，3H)，7.2(t，1H).MS(ES)：M/Z(MH+)365.2；C20H32N2O2S＋H为365.2.
实施例37
N-[3-(6-甲基-3-苯乙基-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基)苯基]甲磺酰胺
Figure A9981504300742
向N-[3-(6-甲基-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基)苯基]甲磺酰胺盐酸盐(制备例53，68mg，0.23mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(2ml)溶液中加入碳酸氢钠溶液(76mg，0.90mmol)和(2-溴乙基)苯(46mg，0.25mmol)。反应混合物在50℃下加热17h，然后冷却至室温。加入二乙醚(5ml)，然后加入水(10ml)，分离有机萃取液，水层进一步用二乙醚洗涤(3×6ml)。合并后的有机萃取液干燥(Na2SO4)，在真空中浓缩。残余物经过装有硅胶(5g)的SPE柱快速色谱纯化，用二氯甲烷∶乙醇∶0.880氨(200∶8∶1)洗脱，得到产物，为淡黄色油(35mg，41％)。NMR(CDCl3，游离碱的选定数据)：1.6(s，3H)，1.8(m，2H)，2.75-2.85(m，4H)，2.9-3.1(m，7H)，6.9-7.1(m，3H)，7.15-7.3(m，6H).MS(ES)：M/Z(MH+)：371.0，C21H26N2O2S＋H为371.2.
实施例38
N-{3-[6-甲基-3-(2-苯氧基乙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基]苯基}甲磺酰胺
Figure A9981504300751
向N-[3-(6-甲基-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基)苯基]甲磺酰胺盐酸盐(制备例53，57mg，0.18mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(2ml)溶液中加入碳酸氢钠溶液(63mg，0.75mmol)和2-(溴乙氧基)苯(42mg，0.20mmol)。反应混合物在50℃下加热30h，然后冷却至室温。加入二乙醚(5ml)，然后加入水(10ml)，分离有机萃取液，水层进一步用二乙醚洗涤(2×5ml)。合并后的有机萃取液干燥(Na2SO4)，在真空中浓缩。残余物经过装有硅胶(5g)的SPE柱快速色谱纯化，用二氯甲烷∶乙醇∶0.880氨(200∶8∶1)洗脱，得到产物，为一种油(41mg，59％)。NMR(CDCl3，游离碱的选定数据)：1.5(s，3H)，1.8(m，2H)，2.9-3.1(m，9H)，4.05(m，2H)，6.85-6.95(m，3H)，7.0-7.1(m，3H)，7.2-7.35(m，3H).MS(ES)：M/Z(MH+)387.3；C21H26N2O3S＋H为387.2.
实施例39
2-{[3-(3-己基-6-甲基-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基)苯氨基]磺酰}乙酰胺
Figure A9981504300761
将2-{[3-(3-己基-6-甲基-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基)苯氨基]磺酰}乙酸乙酯(实施例41，0.13g，0.38mmol)的氨(2M甲醇溶液，3.0ml，1.5mmol)溶液在密封试管内加热至60℃并保持12h。混合物冷却，在真空中浓缩，然后经过硅胶色谱纯化，用甲醇∶乙酸乙酯(2∶98)洗脱，得到产物，为淡黄色泡沫(80mg，53％)。NMR(CDCl3，游离碱的选定数据)：0.9(m，3H)，1.25-1.4(m，6H)，1.4-1.5(m，5H)，1.8(m，2H)，2.5(m，2H)，2.85-3.0(m，4H)，3.85(s，2H)，5.8(br，1H)，6.3(br，1H)，7.1-7.25(m，4H).MS(ES)：M/Z(MH+)394.4；C20H31N3O3S＋H为394.2.
实施例40
N-[3-(3-己基-6-甲基-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基)苯基]-2-甲氧基-1-乙磺酰胺
Figure A9981504300771
向3-(3-己基-6-甲基-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基)苯胺(制备例12，0.11g，0.40mmol)的二氯甲烷(1.5ml)溶液中加入吡啶(64mg)的二氯甲烷(0.75ml)溶液和2-甲氧基-1-乙磺酰氯(J.F.King，J.Y.L.Lam，S.Kronieczny《美国化学会会志》1992，114(5)，1743；0.96g，0.60mmol)。反应混合物在室温下搅拌16h，然后在真空中浓缩。粗残余物经过硅胶色谱纯化，用乙酸乙酯∶2M氨的甲醇溶液(99∶1)洗脱。NMR(CDCl3，游离碱的选定数据)：0.9(m，3H)，1.2-1.4(m，6H)，1.45(m，2H)，1.5(s，3H)，1.8(m，2H)，2.4(m，2H)，2.8(m，2H)，3.0(m，2H)，3.2(m，2H)，3.4(s，3H)，3.8(m，2H)，6.95-7.15(m，3H)，7.25(m，1H).MS(ES)：M/Z(MH+)395.2；C21H34N2O3S＋H为395.2
实施例41
2-{[3-(3-己基-6-甲基-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基)苯氨基]磺酰}乙酸乙酯
向3-(3-己基-6-甲基-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基)苯胺(制备例12，0.50g，1.84mmol)的二氯甲烷(5.0ml)溶液中加入吡啶(0.27ml)的二氯甲烷(2.5ml)溶液和(2-氯磺酰)乙酸乙酯(J.E.Oliver，A.B.DeMilo《合成》1975，321；0.48g，2.5mmol)。反应混合物在室温下搅拌8h，加入饱和碳酸氢钠水溶液(10ml)，分离有机萃取液，水层进一步用二氯甲烷萃取(2×10ml)。合并后的有机层干燥(MgSO4)，在真空中浓缩。粗萃取液经过硅胶色谱纯化，用乙酸乙酯∶己烷(10∶1)洗脱，得到无色的油，冷却后固化(0.70g，91％)。NMR(CDCl3，游离碱的选定数据)：0.85(m，3H)，1.2-1.4(m，9H)，1.4(m，2H)，1.5(s，3H)，1.7(m，2H)，2.4(m，2H)，2.8(m，2H)，3.0(m，2H)，3.85(s，2H)，4.25(q，2H)，7.05-7.2(m，4H).MS(ES)：M/Z(MH+)423.2；C22H34N2O4S＋H为423.2
实施例42
N-[3-(3-己基-6-甲基-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基)苯基]-2-丙磺酰胺
将在0℃下冷却的3-(3-己基-6-甲基-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基)苯胺(制备例12，0.75g，0.28mmol)的吡啶(1.5ml)溶液用2-丙磺酰氯(0.05g，0.33mmol)处理。反应混合物在室温下搅拌16h。反应混合物在真空中浓缩，粗制红色残余物经过硅胶(5g)色谱纯化，用己烷∶乙酸乙酯∶0.880氨(50∶50∶0.5)洗脱，得到产物，为浅绿色胶状物(15mg，14％)。NMR(CDCl3，游离碱的选定数据)：0.9(t，3H)，1.05-1.15(m，12H)，1.2-1.35(m，5H)，1.8(m，2H)，2.5(m，2H)，2.8(m，2H)，3.0(m，2H)，3.2(m，1H)，6.95-7.1(m，2H)，7.15-7.25(m，2H).MS(ES)：M/Z(MH+)379.4；C21H34N2O2S＋H为379.2.
实施例43
N-{3-[3-(5-氰基戊基)-6-甲基-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基]苯基}甲磺酰胺
Figure A9981504300791
向N-[3-(6-甲基-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基)苯基]甲磺酰胺盐酸盐(制备例53，57mg，0.18mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(2ml)溶液中加入碳酸氢钠溶液(63mg，0.75mmol)和6-溴己腈(36mg，0.20mmol)。反应混合物在50℃下加热30h，然后冷却至室温。加入二乙醚(5ml)，然后加入水(10ml)，分离有机萃取液，水层进一步用二乙醚洗涤(2×5ml)。合并后的有机萃取液干燥(Na2SO4)，在真空中浓缩。残余物经过装有硅胶(5g)的SPE柱快速色谱纯化，用二氯甲烷∶乙醇∶0.880氨(200∶8∶1)洗脱，得到产物，为一种油(32mg，49％)。NMR(CDCl3，游离碱的选定数据)：1.4-1.6(m，7H)，1.7(m，2H)，1.8(m，2H)，2.3(m，2H)，2.5(m，2H)，2.8(m，2H)，2.9-3.0(m，5H)，6.95-7.1(m，3H)，7.25(t，1H).MS(ES)：M/Z(MH+)362.2；C19H27N3O2S＋H为362.2.
实施例44
N-{3-[6-甲基-3-(4，4，4-三氟丁基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基]苯基}甲磺酰胺
Figure A9981504300801
向N-[3-(6-甲基-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基)苯基]甲磺酰胺盐酸盐(制备例53，57mg，0.18mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(2ml)溶液中加入碳酸氢钠溶液(63mg，0.75mmol)和4-溴-1，1，1-三氟丁烷(40mg，0.20mmol)。反应混合物在50℃下加热30h，然后进一步加入4-溴-1，1，1-三氟丁烷(20mg，0.10mmol)。反应混合物冷却至室温。加入二乙醚(5ml)，然后加入水(10ml)，分离有机萃取液，水层进一步用二乙醚洗涤(2×5ml)。合并后的有机萃取液干燥(Na2SO4)，在真空中浓缩。残余物经过装有硅胶(5g)的SPE柱快速色谱纯化，用二氯甲烷∶乙醇∶0.880氨(200∶8∶1)洗脱，得到产物，为一种油(29mg，43％)。NMR(CDCl3，游离碱的选定数据)：1.5(s，3H)，1.65-2.85(m，4H)，2.15(m，2H)，2.6(m，2H)，2.8-3.1(m，4H)，3.0(s，3H)，7.0-7.15(m，3H)，7.2(m，1H).MS(ES)：M/Z(MH+)377.3；C17H23F3N2O2S＋H为377.2.
实施例45
N-{3-[6-甲基-3-(3-苯氧基丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基]苯基}甲磺酰胺
Figure A9981504300802
向N-[3-(6-甲基-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基)苯基]甲磺酰胺盐酸盐(制备例53，57mg，0.18mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(2ml)溶液中加入碳酸氢钠溶液(63mg，0.75mmol)和3-苯氧基丙基溴(45mg，0.20mmol)。反应混合物在50℃下加热30h，然后冷却至室温。加入二乙醚(5ml)，然后加入水(10ml)，分离有机萃取液，水层进一步用二乙醚洗涤(2×5ml)。合并后的有机萃取液干燥(Na2SO4)，在真空中浓缩。残余物经过装有硅胶(5g)的SPE柱快速色谱纯化，用二氯甲烷∶乙醇∶0.880氨(200∶8∶1)洗脱，得到产物，为一种油(40mg，55％)。NMR(CDCl3，游离碱的选定数据)：1.55(s，3H)，1.8(m，2H)，1.95(m，2H)，2.65(m，2H)，2.9(m，2H)，3.0(s，3H)，3.05(m，2H)，4.0(t，2H)，6.85-6.95(m，3H)，7.0-7.1(m，3H)，7.2-7.35(m，3H).MS(ES)：M/Z(MH+)401.3；C22H28N2O3S＋H为401.2.
实施例46
N-[3-(3-己基-6-甲基-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基)苯基]-5-异喹啉磺酰胺
Figure A9981504300811
将在0℃下冷却的3-(3-己基-6-甲基-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基)苯胺(制备例12，0.10g，0.37mmol)的吡啶(10ml)溶液用5-异喹啉磺酰氯(0.10g，0.44mmol)处理。反应混合物在室温下搅拌16h，然后进一步加入5-异喹啉磺酰氯(0.05g，0.22mol)。反应混合物在真空中浓缩，将粗制红色残余物溶于二氯甲烷(20ml)，用饱和碳酸氢钠水溶液(20ml)洗涤，含水相用二氯甲烷萃取(2×20ml)。合并后的有机萃取液干燥(Na2SO4)，过滤，在真空中浓缩。粗产物经过硅胶(5g)色谱纯化，用己烷∶乙酸乙酯∶0.880氨(30∶70∶0.5，然后0∶100∶0.5)洗脱，得到产物，为黄色胶状物(90mg，52％)。NMR(CDCl3，游离碱的选定数据)：0.85(m，3H)，1.2-1.35(m，9H)，1.3-1.6(m，4H)，2.45(m，2H)，2.8-3.0(br，3H)，6.75(d，1H)，6.8(s，1H)，6.9(d，1H)，7.0(t，1H)，7.6(t，1H)，8.15(d，1H)，8.3-8.4(m，2H)，8.6(m，1H)，9.3(m，1H).MS(ES)：M/Z(MH+)464.2；C27H33N3O2S＋H为464.2.
实施例47
N-[3-(3-己基-6-异丙基-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基)苯基]甲磺酰胺
在氮气下，向搅拌着的3-(3-己基-6-异丙基-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基)苯胺(制备例61，0.17g，0.57mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液中加入吡啶(0.07ml，0.91mmol)，反应混合物冷却至-5℃。滴加甲磺酰氯(0.05ml，0.68mmol)，使内部温度保持在-2℃以下。反应混合物搅拌3h，然后用水(40ml)处理，用二氯甲烷萃取(3×50ml)。合并后的有机萃取液用盐水(50ml)洗涤，干燥(Na2SO4)，在真空中浓缩，得到琥珀色油。粗产物经过装有硅胶(8g)的BiotageFlash12MTM柱色谱纯化，产物用乙酸乙酯∶0.880氨(99∶1)洗脱，得到纯化的产物(0.12g，56％)。NMR(CDCl3，游离碱的选定数据)：0.8(d，6H)，0.9 (m，3H)，1.2-1.4(m，6H)，2.4(m，2H)，2.8(m，2H)，2.9(m，2H)，3.0(s，3H)，7.0-7.25(m，4H)，MS(ES)：M/Z(MH+)379.0；C21H34N2O2S＋H为379.2.
实施例48
N-[3-(3-己基-6-丙基-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基)苯基]甲磺酰胺
Figure A9981504300831
在氮气下，向搅拌着的3-(3-己基-6-丙基-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基)苯胺(制备例66，1.0g，3.32mmol)的二氯甲烷(52ml)溶液中加入吡啶(53μl，6.56mmol)，反应混合物冷却至0℃。滴加甲磺酰氯(280μl，3.61mmol)，然后将反应混合物在室温下搅拌16h。将粗残余物溶于二氯甲烷∶2M氨的甲醇溶液(80∶20)，通过硅胶垫、再通过注射滤器过滤，在真空中浓缩，得到盐酸盐，然后用0.880氨∶水(1∶3)处理，用二乙醚萃取。合并后的有机萃取液干燥(Na2SO4)，在真空中浓缩，得到橙色的油(1.18g，94％)。NMR(CDCl3，s游离碱的选定数据)：0.8-1.0(m，6H)，1.2-1.4(m，8H)，1.45(m，2H)，1.8(m，2H)，1.9(m，2H)，2.5(m，2H)，2.8(m，2H)，2.9-3.0(m，5H)，7.0-7.1(m，3H)，7.2(t，1H).MS(APCI)：M/Z(MH+)379.1；C21H34N2O2S＋H为379.2.
实施例49
3-己基-6-甲基-6-[3-(2-吡啶基)苯基]-3-氮杂二环[3.1.0]己烷
Figure A9981504300841
在0℃下，将3-己基-6-甲基-6-[3-(2-吡啶基)苯基]-3-氮杂二环[3.1.0]己-2-酮(制备例68，33mg，0.09mmol)溶于四氢呋喃(10ml)。在氮气下加入氢化铝锂(1M四氢呋喃溶液，0.2ml，0.2mmol)，然后将反应混合物在室温下搅拌16h。向反应混合物中加入氢氧化钠水溶液(2N，0.4ml)以终止反应，然后加入固体碳酸氢钠和乙酸乙酯。反应混合物剧烈搅拌，然后通过硅藻土过滤。滤液在真空中浓缩，残余物经过硅胶色谱纯化，用乙酸乙酯洗脱，得到产物，为无色的油(13mg，41％)。NMR(CDCl3，游离碱的选定数据)：0.9(m，3H)，1.2-1.4(m，6H)，1.55-1.65(m，5H)，1.8(m，2H)，2.45(m，2H)，2.8(m，2H)，3.0(m，2H)，7.2-7.4(m，4H)，7.7-7.8(m，2H)，7.9(m，1H)，8.7(m，1H).MS(TSP)：M/Z(MH+)335.6；C23H30N2＋H为335.2.
实施例50
3-己基-6-甲基-6-[3-(2-噻吩基)苯基]-3-氮杂二环[3.1.0]己烷
Figure A9981504300842
在0℃下，将3-己基-6-甲基-6-[3-(2-噻吩基)苯基]-3-氮杂二环[3.1.0]己-2-酮(制备例69，64mg，0.19mmol)溶于四氢呋喃(20ml)。在氮气下加入氢化铝锂(1M四氢呋喃溶液，0.4ml，0.4mmol)，然后将反应混合物在室温下搅拌16h。向反应混合物中加入氢氧化钠水溶液(2N，0.8ml)以终止反应，然后加入固体碳酸氢钠和乙酸乙酯。反应混合物剧烈搅拌，然后通过硅藻土过滤。滤液在真空中浓缩，残余物经过硅胶色谱纯化，用己烷∶乙酸乙酯(2∶1)洗脱产物，为无色的油(66mg，64％)。NMR(CDCl3，游离碱的选定数据)：0.8(m，3H)，1.2-1.4(m，6H)，1.45(m，2H)，1.55(s，3H)，1.8(m，2H)，2.45(m，2H)，2.8(m，2H)，3.0(m，2H)，7.0(t，1H)，7.15(d，1H)，7.2-7.35(m，3H)，7.4(d，1H)，7.5(s，1H).MS(TSP)：M/Z(MH+)340.3；C22H29NS＋H为340.2.
实施例51
6-(3-氯苯基)-3-己基-6-甲基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷
Figure A9981504300851
在0℃下，在几分钟内，将亚硝酸钠(97mg，1.4mmol)的水(2ml)溶液加入到3-(3-己基-6-甲基-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基)苯胺(制备例12，0.17g，0.61mmol)的含水盐酸(2.0M，2ml)溶液中。在0℃下30分钟后，将反应混合物加入到氯化铜(I)(1.57g，15.8mmol)的浓盐酸(4.0ml)溶液中。反应混合物在室温下搅拌45min后，将反应混合物加热至90℃并保持5min。将反应混合物小心地倒在预先湿润的固体碳酸氢钠上，产物先用二乙醚、再用乙酸乙酯萃取。合并后的有机萃取液干燥(MgSO4)，然后在真空中浓缩。粗残余物经过硅胶色谱纯化，用己烷∶乙酸乙酯(8∶1)洗脱，得到产物(69mg，39％)。NMR(CDCl3，游离碱的选定数据)：0.9(m，3H)，1.2-1.4(m，6H)，1.4(m，2H)，1.5 (m，3H)，1.75(m，2H)，2.4(m，2H)，2.75(m，2H)，2.95(m，2H)，7.0-7.3(m，4H).MS(TSP)：M/Z(MH+)292.2；C18H26ClN＋H为292.2.
实施例52
3-己基-6-[3-(1H-咪唑-5-基)苯基]-6-甲基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷
Figure A9981504300861
在室温下，在2min内向3-己基-6-[3-(1H-咪唑-5-基)苯基]-6-甲基-3-氮杂二环[3.1.0]己-2-酮(制备例75，21mg，62.3μmol)的四氢呋喃(1.5ml)溶液中加入氢化铝锂(1.0M四氢呋喃溶液，0.12ml，0.12mmol)。反应混合物在室温下搅拌30min，然后加热回流2h，再冷却至室温。加入氢氧化钠水溶液(1M，几滴)和过量乙酸乙酯，然后加入固体碳酸氢钠。反应混合物快速搅拌1h，然后过滤。母液在真空中浓缩，粗残余物经过硅胶色谱纯化，用乙酸乙酯、再用乙酸乙酯∶甲醇(80∶20)洗脱，得到产物，为无色的半固体(15mg，75％)。NMR(CDCl3，游离碱的选定数据：0.85(m，3H)，1.2-1.4(m，6H)，1.45(m，2H)，1.5(s，3H)，1.8(m，2H)，2.5(m，2H)，2.85-3.0(m，4H)，7.15(d，1H)，7.2-7.25(m，2H)，7.5(m，1H)，7.65(m，1H)，7.7(s，1H).MS(ES)：M/Z(MH+)324.3；C21H29N3＋H为324.2.实施例533-苄基-6-甲基-6-(3-吡啶基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷
Figure A9981504300871
向3-苄基-6-甲基-6-(3-吡啶基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-2，4-二酮(制备例77，1.0g，3.42mmol)的四氢呋喃(50ml)溶液中加入氢化铝锂(1.0M四氢呋喃溶液，13.7ml，14.0mmol)。反应混合物加热回流2h，冷却至室温并保持16h，然后进一步回流3h。反应混合物冷却至室温，加入氢氧化钠水溶液(5M，14ml)，然后加入乙酸乙酯(20ml)。反应混合物通过硅藻土过滤，滤液在真空中浓缩，粗残余物经过硅胶色谱纯化，用甲醇∶二氯甲烷∶0.880氨(2∶97∶1，然后5∶94∶1)洗脱，得到产物(0.30g，33％)。NMR(CDCl3，游离碱的选定数据)：1.2(s，3)，1.4(m，2H)，2.8(s，2H)，3.4(s，2H)，4.6(s，2H)，7.2-7.3(m，4H)，7.4-7.45(m，2H)，7.6(m，1H)，8.5-8.6(m，2H).MS(TSP)：M/Z(MH+)265.1；C18H20N2＋H为265.2.
实施例54
3-己基-6-甲基-6-(3-吡啶基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷
向3-己基-6-甲基-6-(3-吡啶基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-2，4-二酮(制备例78，0.22g，0.78mmol)的四氢呋喃(15ml)溶液中加入氢化铝锂(1.0M四氢呋喃溶液，1.6ml，1.6mmol)。反应混合物加热回流3h，然后冷却至室温，搅拌16h。加入水(2ml)，然后加入乙酸乙酯(5ml)。反应混合物通过硅藻土过滤，滤液在真空中浓缩，粗残余物经过硅胶纯化，用二氯甲烷∶甲醇∶0.880氨(99∶0∶1，然后89∶10∶1)洗脱，得到纯产物(0.13g，64％)。NMR(CDCl3，游离碱的选定数据)：0.9(m，3H)，1.2-1.4(m，6H)，1.5(m，2H)，1.55(s，3H)，1.8(m，2H)，2.5(m，2H)，2.85(m，2H)，3.05(m，2H)，7.15(m，1H)，7.55(m，1H)，8.4(m，1H)，8.55(m，1H).MS(TSP)：M/Z(MH+)259.9；C17H26N2＋H为259.2.
实施例55
6-甲基-3-(3-苯基丙基)-6-(3-吡啶基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷
向6-甲基-3-(3-苯基丙基)-6-(3-吡啶基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-2，4-二酮(制备例79，0.23g，0.72mmol)的四氢呋喃(15ml)溶液中加入氢化铝锂(1.0M四氢呋喃溶液，1.4ml，1.4mmol)。反应混合物加热回流4h，然后冷却至室温，加入水(2ml)和乙酸乙酯(5ml)。反应混合物通过硅藻土过滤，滤液在真空中浓缩，粗残余物经过硅胶(10g)纯化，用二氯甲烷∶甲醇∶0.880氨(99∶0∶1，然后89∶10∶1)洗脱，得到纯产物(0.2g，95％)。NMR(CDCl3，游离碱的选定数据)：1.6(s，3H)，1.75(m，4H)，2.45(m，2H)，2.65(m，2H)，2.8(m，2H)，3.1(m，2H)，7.05-7.3(m，6H)，7.5(m，1H)，8.4(m，1H)，8.5(s，1H).MS(TSP)：M/Z(MH+)293.0；C20H24N2＋H为293.2.
实施例56
N-[3-(3-烯丙基-6-甲基-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基)苯基]甲磺酰胺
Figure A9981504300891
在0℃下，在20min内向3-(3-烯丙基-6-甲基-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基)苯胺(制备例52，8.5g，37.2mmol)的吡啶(70ml)溶液中滴加甲磺酰氯(4.32ml，55.8mmol)。反应混合物搅拌16h，然后用冰(5g)终止反应。反应混合物在真空中浓缩，将残余物溶于二氯甲烷，用饱和碳酸氢钠水溶液、再用水洗涤。有机萃取液在真空中浓缩，然后经过硅胶快速色谱纯化，用乙酸乙酯∶二氯甲烷∶2N氨的甲醇溶液(30∶69∶1)洗脱。所得产物为粘性棕色的油(7.7g，68％)。NMR(CDCl3，游离碱的选定数据)：1.5(s，3H)，1.8(m，2H)，2.8(m，2H)，2.95-3.05(m，5H)，3.1(m，2H)，5.05(m，1H)，5.2(m，1H)，5.85(m，1H)，7.0-7.1(3H)，7.2(t，1H).MS(ES)：M/Z(MH+)307.0；C16H22N2O2S＋H为307.1.
实施例57
N-[3-(3-己基-6-甲基-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基)苯基]-2-羟基-1-乙磺酰胺
Figure A9981504300901
向2-{[3-(3-己基-6-甲基-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基)苯氨基]磺酰}乙酸乙酯(实施例41，0.17g，0.43mmol)的二乙醚(6.5ml)溶液中加入硼氢化锂(20mg，0.91mmol)，然后加入甲醇(37l)的二乙醚(0.5ml)溶液。反应混合物在室温下搅拌5h，然后用饱和碳酸氢钠水溶液终止反应。有机萃取液用乙酸乙酯萃取，干燥(MgSO4)，然后在真空中浓缩。粗残余物经过硅胶色谱纯化，用乙酸乙酯、再用乙酸乙酯∶甲醇∶0.880氨(94∶5∶1)洗脱，得到产物，为无色的油(10mg，6％)。NMR(CDCl3，游离碱的选定数据)：0.85(m，3H)，1.2-1.4(m，6H)，1.4(m，2H)，1.45(s，3H)，1.8(m，2H)，2.45(m，2H)，2.8(m，2H)，3.0(m，2H)，3.2(m，2H)，4.1(m，2H)，7.0-7.15(m，3H)，7.2(m，1H).MS(ES)：M/Z(MH+)381.1；C20H32N2O3S＋H为381.2.
实施例58
N-{3-[3-(2-丁氧基乙基)-6-甲基-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基]苯基}甲磺酰胺
Figure A9981504300911
向N-[3-(6-甲基-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基)苯基]甲磺酰胺盐酸盐(制备例53，57mg，0.18mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(2ml)溶液中加入碳酸氢钠(63mg，0.75mmol)和1-(2-溴乙氧基)丁烷(38mg，0.20mmol)。反应混合物在50℃下加热30h，然后冷却至室温。加入二乙醚(5ml)，然后加入水(7ml)，分离有机萃取液，水层进一步用二乙醚洗涤(2×5ml)。合并后的有机萃取液干燥(Na2SO4)，在真空中浓缩。残余物经过装有硅胶(5g)的SPE柱快速色谱纯化，用二氯甲烷∶乙醇∶0.880氨(200∶8∶1)洗脱，得到产物，为一种油(29mg，44％)。NMR(CDCl3，游离碱的选定数据)：0.95(t，3H)，1.35(m，2H)，1.45(s，3H)，1.55(m，2H)，1.75(m，2H)，2.7(m，2H)，2.9-3.05(m，7H)，3.45(m，2H)，3.5(m，2H)，7.0-7.15(m，3H)，7.25(t，1H).MS(ES)：M/Z(MH+)367.1；C19H30N2O3S＋H为367.2.
实施例59
N-{3-[6-甲基-3-(3-甲基苯乙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基]苯基}甲磺酰胺
Figure A9981504300912
向N-[3-(6-甲基-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基)苯基]甲磺酰胺盐酸盐(制备例53，57mg，0.18mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(2ml)溶液中加入碳酸氢钠(63mg，0.75mmol)和1-(2-溴乙基)-3-甲基苯(A.Mitre，S.Ghoshe，Ind.J.Chem.Sect.B，1996，35B，785；41mg，0.20mmol)。反应混合物在50℃下加热30h，然后冷却至室温。加入二乙醚(5ml)，然后加入水(7ml)，分离有机萃取液，水层进一步用二乙醚洗涤(2×5ml)。合并后的有机萃取液干燥(Na2SO4)，在真空中浓缩。残余物经过装有硅胶(5g)的SPE柱快速色谱纯化，用二氯甲烷∶乙醇∶0.880氨(200∶8∶1)洗脱，得到产物，为一种油(20mg，29％)。NMR(CDCl3，游离碱的选定数据)：1.45(s，3H)，1.8(m，2H)，2.35(s，3H)，2.7-2.8(m，4H)，2.85-3.1(m，7H)，7.0-7.3(m，8H).MS(ES)：M/Z(MH+)385.5；C22H28N2O2S＋H为385.2.
实施例60
N-(3-{3-[2-(4-氟苯氧基)乙基]-6-甲基-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基}苯基)甲磺酰胺
向N-[3-(6-甲基-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基)苯基]甲磺酰胺盐酸盐(制备例53，57mg，0.18mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(2ml)溶液中加入碳酸氢钠(63mg，0.75mmol)和4-氟苯氧基乙基溴(45mg，0.20mmol)。反应混合物在50℃下加热30h，然后冷却至室温。加入二乙醚(5ml)，然后加入水(7ml)，分离有机萃取液，水层进一步用二乙醚洗涤(2×5ml)。合并后的有机萃取液干燥(Na2SO4)，在真空中浓缩。残余物经过装有硅胶(5g)的SPE柱快速色谱纯化，用二氯甲烷∶乙醇∶0.880氨(200∶8∶1)洗脱，得到产物，为一种油(18mg，25％)。NMR(CDCl3，游离碱的选定数据)：1.5(s，3H)，1.8(s，2H)，2.9-3.15(m，9H)，4.05(m，2H)，6.8-6.9(m，2H)，6.95-7.15(m，5H)，7.25(m，1H).MS(ES)：M/Z(MH+)405.3；C21H25FN2O3S＋H为405.2.
实施例61
N-{3-[3-(5-己烯基)-6-甲基-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基]苯基}甲磺酰胺
向N-[3-(6-甲基-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基)苯基]甲磺酰胺盐酸盐(制备例53，57mg，0.18mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(2ml)溶液中加入碳酸氢钠(63mg，0.75mmol)和6-溴-1-己烯(34mg，0.20mmol)。反应混合物在50℃下加热30h，然后冷却至室温。加入二乙醚(5ml)，然后加入水(7ml)，分离有机萃取液，水层进一步用二乙醚洗涤(2×5ml)。合并后的有机萃取液干燥(Na2SO4)，在真空中浓缩。残余物经过装有硅胶(5g)的SPE柱快速色谱纯化，用二氯甲烷∶乙醇∶0.880氨(200∶8∶1)洗脱，得到产物，为一种油(29mg，46％)。NMR(CDCl3，游离碱的选定数据)：1.4-1.45(m，4H)，1.5(s，3H)，1.75(m，2H)，2.1(m，2H)，2.5(m，2H)，2.85(m，2H)，2.95-3.05(m，5H)，4.9-5.05(m，2H)，5.8(m，1H)，7.0-7.15(m，3H)，7.25(t，1H).MS(ES)：M/Z(MH+)349.5；C19H28N2O2S＋H为349.2.
实施例62
N-(3-{3-[4-(氰基甲基)苄基]-6-甲基-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基}苯基)甲磺酰胺
向N-[3-(6-甲基-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基)苯基]甲磺酰胺盐酸盐(制备例53，57mg，0.18mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(2ml)溶液中加入碳酸氢钠(63mg，0.75mmol)和2-[4-(溴甲基)苯基]乙腈(E.Laurent，B.Marquet，R.Tardivel《四面体》1991，47，3969)(44mg，0.20mmol)。反应混合物在50℃下加热30h，然后冷却至室温。加入二乙醚(5ml)，然后加入水(7ml)，分离有机萃取液，水层进一步用二乙醚洗涤(2×5ml)。合并后的有机萃取液干燥(Na2SO4)，在真空中浓缩。残余物经过装有硅胶(5g)的SPE柱快速色谱纯化，用二氯甲烷∶乙醇∶0.880氨(200∶8∶1)洗脱，得到产物，为一种油(31mg，43％)。NMR(CDCl3，游离碱的选定数据)：1.6(s，3H)，1.80(m，2H)，2.85(m，2H)，3.0-3.1(m，5H)，3.7(s，2H)，3.75(s，2H)，6.75(br，1H)，7.0-7.1(m，3H)，7.2-7.4(m，5H).MS(ES)：M/Z(MH+)396.0；C22H25N3O2S＋H为396.2.
实施例63
N-{3-[3-(4-氟苯乙基)-6-甲基-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基]苯基}甲磺酰胺
向N-[3-(6-甲基-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基)苯基]甲磺酰胺盐酸盐(制备例53，57mg，0.18mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(2ml)溶液中加入碳酸氢钠(63mg，0.75mmol)和1-(2-溴乙基)-4-氟苯(C.M.Suter，A.W.Weston《美国化学会会志》1941，63，602；42mg，0.20mmol)。反应混合物在50℃下加热30h，然后冷却至室温。加入二乙醚(5ml)，然后加入水(7ml)，分离有机萃取液，水层进一步用二乙醚洗涤(2×5ml)。合并后的有机萃取液干燥(Na2SO4)，在真空中浓缩。残余物经过装有硅胶(5g)的SPE柱快速色谱纯化，用二氯甲烷∶乙醇∶0.880氨(200∶8∶1)洗脱，得到产物，为一种油(18mg，26％)。NMR(CDCl3，游离碱的选定数据)：1.65(s，3H)，1.8(m，2H)，2.75-2.85(m，4H)，2.9-3.1(m，7H)，6.9-7.3(m，8H).MS(ES)：M/Z(MH+)389.0；C21H25FN2O2S＋H为389.2.
实施例64
N-{3-[3-(2-氯苯乙基)-6-甲基-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基]苯基}甲磺酰胺
Figure A9981504300952
向N-[3-(6-甲基-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基)苯基]甲磺酰胺盐酸盐(制备例53，57mg，0.18mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(2ml)溶液中加入碳酸氢钠(63mg，0.75mmol)和1-(2-溴乙基)-2-氯苯(R.A.Glennon等《医药化学杂志》1981，24，678；45mg，0.20mmol)。反应混合物在50℃下加热30h，然后冷却至室温。加入二乙醚(5ml)，然后加入水(7ml)，分离有机萃取液，水层进一步用二乙醚洗涤(2×5ml)。合并后的有机萃取液干燥(Na2SO4)，在真空中浓缩。残余物经过装有硅胶(5g)的SPE柱快速色谱纯化，用二氯甲烷∶乙醇∶0.880氨(200∶8∶1)洗脱，得到产物，为一种油(19mg，26％)。NMR(CDCl3，游离碱的选定数据)：1.45(s，3H)，1.8(m，2H)，2.75(m，2H)，2.85-3.1(m，9H)，7.0-7.4(m，8H).MS(ES)：M/Z(MH+)405.0；C21H25ClN2O2S＋H为405.1.
实施例65
N-(3-{3-[2-(2-氯苯氧基)乙基]-6-甲基-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基}苯基)甲磺酰胺
Figure A9981504300961
向N-[3-(6-甲基-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基)苯基]甲磺酰胺盐酸盐(制备例53，57mg，0.18mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(2ml)溶液中加入碳酸氢钠(63mg，0.75mmol)和1-(2-溴乙氧基)-2-氯苯(J.D.Genzer，C.P.Huttrer，G.C.van Wessem《美国化学会会志》1951，73，3159；49mg，0.20mmol)。反应混合物在50℃下加热30h，然后冷却至室温。加入二乙醚(5ml)，然后加入水(7ml)，分离有机萃取液，水层进一步用二乙醚洗涤(2×5ml)。合并后的有机萃取液干燥(Na2SO4)，在真空中浓缩。残余物经过装有硅胶(5g)的SPE柱快速色谱纯化，用二氯甲烷∶乙醇∶0.880氨(200∶8∶1)洗脱，得到产物，为一种油(30mg，40％)。NMR(CDCl3，游离碱的选定数据)：1.50(s，3H)，1.8(m，2H)，3.0-3.2(m，9H)，4.15(m，2H)，6.85-6.95(m，2H)，7.05-7.15(m，3H)，7.20-7.25(m，2H)，7.35(m，1H).MS(ES)：M/Z(MH+)421.0；C21H25ClN2O3S＋H为421.1.
实施例66
N-(3-{6-甲基-3-[2-(2-甲基苯氧基)乙基]-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基}苯基)甲磺酰胺
向N-[3-(6-甲基-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基)苯基]甲磺酰胺盐酸盐(制备例53，57mg，0.18mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(2ml)溶液中加入碳酸氢钠(63mg，0.75mmol)和1-(2-溴乙氧基)-2-甲基苯(45mg，0.20mmol)。反应混合物在50℃下加热30h，然后冷却至室温。加入二乙醚(5ml)，然后加入水(7ml)，分离有机萃取液，水层进一步用二乙醚洗涤(2×5ml)。合并后的有机萃取液干燥(Na2SO4)，在真空中浓缩。残余物经过装有硅胶(5g)的SPE柱快速色谱纯化，用二氯甲烷∶乙醇∶0.880氨(200∶8∶1)洗脱，得到产物，为一种油(12mg，17％)。NMR(CDCl3，游离碱的选定数据)：1.5(s，3H)，1.8(m，2H)，2.25(s，3H)，2.95-3.1(m，5H)，3.15-3.2(m，4H)，4.1(m，2H)，6.8-6.9(m，2H)，7.0-7.3(m，6H).MS(ES)：M/Z(MH+)401.0；C22H28N2O3S＋H为401.2.
实施例67
N-(3-{3-[2-(环己氧基)乙基]-6-甲基-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基}苯基)甲磺酰胺
Figure A9981504300981
向N-[3-(6-甲基-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基)苯基]甲磺酰胺盐酸盐(制备例53，57mg，0.18mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(2ml)溶液中加入碳酸氢钠(63mg，0.75mmol)和1-(2-碘乙氧基)环己烷(制备例87，53mg，0.20mmol)。反应混合物在50℃下加热30h，然后冷却至室温。加入二乙醚(5ml)，然后加入水(7ml)，分离有机萃取液，水层进一步用二乙醚洗涤(2×5ml)。合并后的有机萃取液干燥(Na2SO4)，在真空中浓缩。残余物经过装有硅胶(5g)的SPE柱快速色谱纯化，用二氯甲烷∶乙醇∶0.880氨(200∶8∶1)洗脱，得到产物，为一种油(33mg，47％)。NMR(CDCl3，游离碱的选定数据)：1.15-135(m，5H)，1.45(s，3H)，1.5(m，1H)，1.65-1.8(m，4H)，1.9(m，2H)，2.7(m，2H)，2.9-3.1(m，7H)，3.25(m，1H)，3.55(m，2H)，7.0-7.15(m，3H)，7.25(t，1H).MS(ES)：M/Z(MH+)393.1；C21H32N2O3S＋H为393.2.
实施例68
N-(3-{3-[2-(苄氧基)乙基]-6-甲基-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基}苯基)甲磺酰胺
Figure A9981504300991
向N-[3-(6-甲基-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基)苯基]甲磺酰胺盐酸盐(制备例53，57mg，0.18mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(2ml)溶液中加入碳酸氢钠(63mg，0.75mmol)和1-[(2-碘乙氧基)甲基]苯(制备例90，54mg，0.20mmol)。反应混合物在50℃下加热15h，然后冷却至室温。加入二乙醚(5ml)，然后加入水(7ml)，分离有机萃取液，水层进一步用二乙醚洗涤(2×5ml)。合并后的有机萃取液干燥(Na2SO4)，在真空中浓缩。残余物经过装有硅胶(5g)的SPE柱快速色谱纯化，用二氯甲烷∶乙醇∶0.880氨(200∶8∶1)洗脱，得到产物，为一种油(36mg，50％)。NMR(CDCl3，游离碱的选定数据)：1.5(s，3H)，1.8(s，2H)，2.75(m，2H)，2.95-3.05(m，7H)，3.55(m，2H)，4.55(s，2H)，7.0-7.1(m，3H)，7.2-7.4(m，6H).MS(ES)：M/Z(MH+)401.0；C22H28N2O3S＋H为401.2.
实施例69
N-(3-{3-[(E)-3-环己基-2-丙烯基]-6-甲基-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基}苯基)甲磺酰胺
Figure A9981504300992
向N-[3-(6-甲基-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基)苯基]甲磺酰胺盐酸盐(制备例53，57mg，0.18mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(2ml)溶液中加入碳酸氢钠(63mg，0.75mmol)和1-[(E)-3-溴-1-丙烯基]环己烷(制备例88，42mg，0.20mmol)。反应混合物在50℃下加热15h，然后冷却至室温。加入二乙醚(5ml)，然后加入水(7ml)，分离有机萃取液，水层进一步用二乙醚洗涤(2×5ml)。合并后的有机萃取液干燥(Na2SO4)，在真空中浓缩。残余物经过装有硅胶(5g)的SPE柱快速色谱纯化，用二氯甲烷∶乙醇∶0.880氨(200∶8∶1)洗脱，得到产物，为一种油(30mg，43％)。NMR(CDCl3，游离碱的选定数据)：1.0-1.35(m，6H)，1.5(s，3H)，1.6-1.75(m，4H)，1.8(m，2H)，1.95(m，1H)，2.85-2.95(m，4H)，3.0(s，3H)，3.1(m，2H)，5.4-5.6(m，2H)，7.0-7.15(m，3H)，7.15(dd，1H).MS(ES)：M/Z(MH+)389.1；C22H32N2O2S＋H为389.2.
实施例70
N-{3-[6-甲基-3-(3，4，4-三氟-3-丁烯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基]苯基}甲磺酰胺
Figure A9981504301001
向N-[3-(6-甲基-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基)苯基]甲磺酰胺盐酸盐(制备例53，57mg，0.18mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(2ml)溶液中加入碳酸氢钠(63mg，0.75mmol)和4-溴-1，1，2-三氟丁-1-烯(39mg，0.20mmol)。反应混合物在50℃下加热30h，然后进一步加入4-溴-1，1，2-三氟丁-1-烯(19mg，0.10mmol)，反应混合物进一步加热13h。反应冷却至室温后，加入二乙醚(5ml)，然后加入水(7ml)，分离有机萃取液，水层进一步用二乙醚洗涤(2×5ml)。合并后的有机萃取液干燥(Na2SO4)，在真空中浓缩。残余物经过装有硅胶(5g)的SPE柱快速色谱纯化，用二氯甲烷∶乙醇∶0.880氨(200∶8∶1)洗脱，得到产物，为一种油(18mg，27％)。NMR(CDCl3，游离碱的选定数据)：1.5(s，3H)，1.75(m，2H)，2.45(m，2H)，2.7(m，2H)，2.85(m，2H)，3.0(s，3H)，3.1(m，2H)，6.7(br，1H)，7.05-7.15(m，3H)，7.25(t，1H).MS(ES)：M/Z(MH+)375.0；C17H21F3N2O2S＋H为375.1.
实施例71
N-{3-[6-甲基-3-(3-苯基-2-丙炔基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基]苯基}甲磺酰胺
Figure A9981504301011
向N-[3-(6-甲基-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基)苯基]甲磺酰胺盐酸盐(制备例53，57mg，0.18mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(2ml)溶液中加入碳酸氢钠(63mg，0.75mmol)和1-(3-溴-1-丙炔基)苯(P.Place，C.Vernière，J.Goré《四面体》1981，37，1359)(40mg，0.20mmol)。反应混合物在50℃下加热15h，然后冷却至室温。加入二乙醚(5ml)，然后加入水(7ml)，分离有机萃取液，水层进一步用二乙醚洗涤(2×5ml)。合并后的有机萃取液干燥(Na2SO4)，在真空中浓缩。残余物经过装有硅胶(5g)的SPE柱快速色谱纯化，用二氯甲烷∶乙醇∶0.880氨(200∶8∶1)洗脱，得到产物，为一种油(27mg，39％)。NMR(CDCl3，游离碱的选定数据)：1.55(s，3H)，1.8(m，2H)，3.0(s，3H)，3.1(m，2H)，3.2(m，2H)，3.65(s，2H)，7.0-7.15(m，3H)，7.2-7.35(m，4H)，7.4-7.45(m，2H).MS(ES)：M/Z(MH+)381.0；C22H24N2O2S＋H为381.2.
实施例72
2-[3-(3-己基-6-甲基-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基)苯基]-1H-苯并咪唑
Figure A9981504301021
在数分钟内，向在氮气下搅拌着的6-[3-(1H-苯并咪唑-2-基)苯基]-3-己基-6-甲基-3-氮杂二环[3.1.0]己-2-酮(制备例81，61mg，1.58mmol)的四氢呋喃(4ml)溶液中滴加氢化铝锂(1M四氢呋喃溶液，0.4ml，0.39mmol)。反应混合物在室温下搅拌16h，进一步加入氢化铝锂(1M四氢呋喃溶液，0.4ml，0.39mmol)，反应混合物加热回流1h，然后冷却至室温。向反应混合物中加入氢氧化钠水溶液(2M，1.0ml)以终止反应，加入过量固体碳酸氢钠，然后加入乙酸乙酯(15ml)。反应混合物快速搅拌30min，通过硅藻土过滤，用乙酸乙酯(15ml)洗涤后，合并有机溶液，在真空中浓缩。粗残余物经过硅胶色谱纯化，用乙酸乙酯、再用乙酸乙酯∶甲醇∶0.880氨(90∶10∶1)洗脱，得到产物，为白色固体(31mg，53％)。NMR(CDCl3，游离碱的选定数据)：0.85(m，3H)，1.2-1.4(m，6H)，1.4-1.5(m，5H)，1.6(m，2H)，2.4(m，2H)，2.75(m，2H)，2.85(m，2H)，7.2-7.3(m，3H)，7.35(m，1H)，7.5(m，1H)，7.75-7.9(m，2H)，8.0(s，1H).MS(TSP)：M/Z(MH+)374.1；C25H31N3＋H为374.3.
实施例73
2-(1，3-二氧代-1，3-2H-异氮茚-2-基-N-[3-(3-己基-6-甲基-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基)苯基]-1-乙磺酰胺
Figure A9981504301031
将在氮气下搅拌着的3-(3-己基-6-甲基-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基)苯胺(制备例12，0.10g，0.37mmol)的吡啶(8ml)溶液用2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异氮茚-2-基)-1-乙磺酰氯(0.50g，1.84mmol)处理。反应混合物在室温下搅拌16h，然后在真空中浓缩。将粗残余物溶于二氯甲烷(30ml)，用饱和碳酸氢钠水溶液(100ml)洗涤，含水相用二氯甲烷萃取(2×30ml)。合并后的有机萃取液干燥(Na2SO4)，过滤，在真空中浓缩。粗制暗红色胶状物用二乙醚研制，得到产物，为棕色粉末(80mg，42％)。NMR(CDCl3，游离碱的选定数据)：0.8(t，3H)，1.2-1.4(m，6H)，1.45(m，2H)，1.5(s，3H)，1.75(m，2H)，2.45(m，2H)，2.8(m，2H)，2.95(m，2H)，3.5(m，2H)，4.05(m，2H)，7.0(d，1H)，7.1(d，1H)，7.15-7.25(m，2H)，7.75(m，2H)，7.85(m，2H).MS(ES)：M/Z(NH+)510.1；C28H35N3O4S＋H为510.2.
实施例74
2-氨基-N-[3-(3-己基-6-甲基-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基)苯基]-1-乙磺酰胺
将2-(1，3-二氧代-1，3-2H-异氮茚-2-基-N-[3-(3-己基-6-甲基-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基)苯基]-1-乙磺酰胺(实施例73，0.70mg，0.14mmol)的乙醇(3ml)溶液用一水合肼(6.7μl，0.4mmol)处理。反应混合物加热回流3h，反应混合物冷却，过滤，白色沉淀用乙醇洗涤，滤液在真空中浓缩。残余物经过硅胶(5g)色谱纯化，产物用甲醇∶乙酸乙酯∶0.88氨溶液梯度(10∶90∶1，然后20∶80∶1)洗脱，得到产物，为微黄色胶状物(50mg，94％)。NMR(CDCl3，游离碱的选定数据)：0.9(m，3H)，1.2-1.4(m，6H)，1.45(m，2H)，1.35(s，3H)，1.8(m，2H)，2.45(m，2H)，2.8(m，2H)，3.0(m，2H)，3.2(m，2H)，3.3(m，2H)，7.0-7.15(m，3H)，7.2(m，1H).MS(TSP)：M/Z(MH+)380.1；C20H33N3O2S＋H为380.2.
实施例75
N-[3-(3-己基-6-甲基-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基)苯基]硫酰胺
Figure A9981504301042
在0℃下，将在氮气下搅拌着的3-(3-己基-6-甲基-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基)苯胺(制备例12，0.25g，0.93mmol)的吡啶(10ml)溶液用[(叔丁氧羰基)氨基](氯代)二氧代-λ6-硫(制备例83，0.24g，1.12mmol)处理。反应混合物温热至室温，搅拌过夜，然后在真空中浓缩。粗制胶状物用饱和碳酸氢钠溶液(100ml)处理，产物用二氯甲烷萃取(3×30ml)。合并后的有机溶液干燥(Na2SO4)，在真空中浓缩，得到不溶性灰白色固体(0.28g，0.62mmol)。将白色固体悬浮在二氯甲烷(5ml)中，冷却至0℃，滴加三氟乙酸(1.5ml)。反应混合物温热至室温，然后搅拌2h。将反应混合物倒在0.1M碳酸钠水溶液(50ml)和冰(～50g)上。混合物搅拌10min，然后用二氯甲烷萃取(3×20ml)。合并后的有机物干燥(Na2SO4)，在真空中浓缩，得到黄色固体(130mg，60％)。NMR(CDCl3，游离碱的选定数据)：0.9(m，3H)，1.25-1.4(m，6H)，1.4-1.5(m，2H)，1.5(s，3H)，1.75(m，2H)，2.45(m，2H)，2.8(m，2H)，2.95(m，2H)，7.0-7.1(m，3H)，7.25(m，1H).MS(ES)：M/Z(MH+)352.1；C18H29N3O2S＋H为352.2.
实施例76
3-(3-己基-6-甲基-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基)苯酚
Figure A9981504301051
将3-己基-6-(3-羟基苯基)-6-甲基-3-氮杂二环[3.1.0]己-2-酮(制备例84，0.34g，1.2mmol)溶于四氢呋喃(10ml)。在氮气下加入氢化铝锂(1M二乙醚溶液，1.5ml，1.5mmol)，反应混合物搅拌1h，然后加入更多的氢化铝锂(1M二乙醚溶液，3.0ml，3.0mmol)，反应混合物搅拌16h。向反应混合物中加入氢氧化钠水溶液(1M，50ml)以终止反应，产物用二氯甲烷(150ml)萃取。有机萃取液干燥(Na2SO4)，在真空中浓缩，得到棕色蜡状固体。产物经过硅胶(20g)色谱纯化，用乙酸乙酯洗脱，得到纯的产物，为黄色固体(0.17g，51％)。NMR(CDCl3，游离碱的选定数据)：0.85(m，3H)，1.2-1.4(m，6H)，1.4(s，3H)，1.5(m，2H)，1.9(m，2H)，2.5(m，2H)，2.8(m，2H)，3.2(m，2H)，6.6-6.7(m，2H)，6.8(d，1H)，7.1(dd，1H).MS(ES)：M/Z(MH+)274.1；C18H27NO＋H为274.2.
实施例77
三氟-N-[3-(3-己基-6-甲基-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基)苯基]甲磺酰胺
将在0℃下冷却的3-(3-己基-6-甲基-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基)苯胺(制备例12，0.10g，0.37mmol)的吡啶(10ml)溶液用三氟甲磺酰氯(0.14g，0.88mmol)和4-二甲氨基吡啶(5mg)处理。反应混合物在室温下搅拌3h。反应混合物在真空中浓缩，将残余物倒入饱和碳酸氢钠水溶液(100ml)中，用二氯甲烷萃取(3×50ml)。合并后的有机物干燥(Na2SO4)，然后在真空中浓缩。粗残余物经过制备型HPLC纯化(条件7)，得到棕色固体(17mg，12％)。NMR(CD3OD，游离碱的选定数据)：0.9(m，3H)，1.3-1.5(m，6H)，1.65(m，2H)，1.95(s，3H)，2.2(m，2H)，3.3-3.15(m，4H)，3.8(m，2H)，6.85(d，1H)，6.95(d，1H)，7.0(s，1H)，7.05(t，1H).MS(ES)：M/Z(MH+)405.0；C19H27F3N2O2S＋H为405.2.
实施例78
2，2，2-三氟-N-[3-(3-己基-6-甲基-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基)苯基]-1-乙磺酰胺
Figure A9981504301071
将在0℃下冷却的3-(3-己基-6-甲基-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基)苯胺(制备例12，0.10g，0.37mmol)的吡啶(8ml)溶液用2，2，2-三氟乙磺酰氯(0.08g，0.44mmol)处理。反应混合物温热至室温，然后搅拌16h。反应混合物在真空中浓缩，将残余物倒入饱和碳酸氢钠水溶液(100ml)中，用二氯甲烷萃取(3×50ml)。合并后的有机物干燥(Na2SO4)，然后在真空中浓缩。粗残余物经过制备型HPLC纯化(条件7)，得到黄色固体(15mg，10％)。NMR(CD3OD，游离碱的选定数据)：0.9(m，3H)，1.2-1.4(m，6H)，1.45(s，3H)，1.5-1.6(m，2H)，2.0(m，2H)，2.65(m，2H)，2.9(m，2H)，3.2(m，2H)，4.05(m，2H)，7.05-7.10(m，2H)，7.15(s，1H)，7.2-7.3(t，1H).MS(ES)：M/Z(MH+)419.0；C20H29F3N2O2S＋H为419.2.
实施例79
3-[6-甲基-3-(3-苯基丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基]苯酚
向在0℃下搅拌着的3-[6-甲基-3-(3-苯基丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基]苯胺(制备例8，100mg，0.33mmol)的无水乙醇(0.5ml)溶液中加入氟硼酸(50％水溶液，0.082ml，0.66mmol)。反应混合物冷却至-5℃，在10分钟内加入亚硝酸异戊酯(0.2ml，1.5mmol)。反应混合物在-5℃下搅拌30分钟后，生成红色胶状物。除去上清液，加入浓硫酸(1.5ml)的水(4.5ml)溶液。反应混合物在50℃下搅拌30分钟，然后在室温下搅拌12h，然后用水(50ml)稀释，用二氯甲烷洗涤(25ml×3)。水层用0.880氨溶液碱化至pH10，用二氯甲烷萃取(3×25ml)。后一有机萃取液干燥(Na2SO4)，在真空中浓缩，得到黄色的油。粗残余物经过FlorisilTM(5g)色谱纯化，用二氯甲烷∶甲醇∶0.880氨(98∶1.5∶0.5)洗脱，得到黄色的油(20mg，收率20％)。NMR(CDCl3，游离碱的选定数据)1.45(s，3H)，1.75-1.85(m，4H)，2.50(m，2H)，2.65(m，2H)，2.85(m，2H)，3.10(m，2H)，6.6-6.7(m，2H)，6.80(d，1H)，7.10-7.25(m，6H).MS(APCI)：M/Z(MH+)307.9，C21H25NO＋H为308.2
实施例80
N-(3-{6-甲基-3-[3-(3-甲基苯基)丙基]-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基}苯基)甲磺酰胺
向N-[3-(6-甲基-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基)苯基]甲磺酰胺盐酸盐(制备例53，57mg，0.19mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(2ml)溶液中加入碳酸氢钠(630mg，7.52mmol)和1-(3-碘丙基)-2-甲基苯(EP 279681 A2，41mg，0.16mmol)，反应混合物在50℃下加热20h。冷却后，加入二乙醚(5ml)和水(7ml)，反应混合物剧烈搅拌5min。发生相分离，水层进一步用二乙醚萃取(2×5ml)。合并后的有机萃取液干燥(Na2SO4)，过滤，在真空中浓缩。残余的油经过装有硅胶(5g)的Sep-PakTM柱快速柱色谱纯化，用二氯甲烷∶乙醇∶0.88氨溶液(200∶8∶1)洗脱，得到标题化合物，为一种油(23mg，30％)。NMR(CDCl3，游离碱的选定数据)：1.6(s，3H)，1.8(m，2H)，2.3(s，3H)，2.5(m，2H)，2.6(m，2H)，2.8(m，2H)，3.0(s，3H)，3.1(m，2H)，7.0-7.2(m，6H)，7.2-7.3(m，2H).MS(热喷射)：M/Z(MH+)399.1；C23H30N2O2S＋H为399.2.
实施例81
N-{3-[3-(4-乙基苄基)-6-甲基-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基]苯基}甲磺酰胺
向N-[3-(6-甲基-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基)苯基]甲磺酰胺盐酸盐(制备例53，57mg，0.19mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(2ml)溶液中加入碳酸氢钠(630mg，7.52mmol)、1-(氯甲基)-4-乙基苯(32mg，0.20mmol)和碘化钠(催化量)，反应混合物在50℃下加热20h。冷却后，加入二乙醚(5ml)和水(7ml)，反应混合物剧烈搅拌5min。发生相分离，水层进一步用二乙醚萃取(2×5ml)。合并后的有机萃取液干燥(Na2SO4)，过滤，在真空中浓缩。残余的油经过装有硅胶(5g)的Sep-PakTM柱快速柱色谱纯化，用二氯甲烷∶乙醇∶0.88氨溶液(200∶8∶1)洗脱，得到标题化合物，为一种油(30mg，41％)。NMR(CDCl3，游离碱的选定数据)：1.2(t，3H)，1.6(s，3H)，2.6(q，2H)，3.0(s，3H)，3.1(m，2H)，3.6(m，2H)，7.0-7.3(m，8H).MS(热喷射)：M/Z(MH+)384.8；C22H28N2O2S＋H为385.2.
实施例82
N-(3-{3-[(E)-2-己烯基]-6-甲基-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基}苯基)甲磺酰胺
Figure A9981504301101
向N-[3-(6-甲基-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基)苯基]甲磺酰胺盐酸盐(制备例53，57mg，0.19mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(2ml)溶液中加入碳酸氢钠(630mg，7.52mmol)和1-溴-2-己炔(H.A.J.Charles，R.J.Batten，J.Chem.Soc.，Perkin Trans 1，1987，1999；33mg，0.2mmol)，反应混合物在50℃下加热20h。冷却后，加入二乙醚(5ml)和水(7ml)，反应混合物剧烈搅拌5min。发生相分离，水层进一步用二乙醚萃取(2×5ml)。合并后的有机萃取液干燥(Na2SO4)，过滤，在真空中浓缩。残余的油经过装有硅胶(5g)的Sep-PakTM柱快速柱色谱纯化，用二氯甲烷∶乙醇∶0.88氨溶液(200∶8∶1)洗脱，得到标题化合物，为一种油(33mg，50％)。NMR(CDCl3，游离碱的选定数据)：1.0(t，3H)，1.45-1.6(m，5H)，1.8(m，2H)，2.2(t，2H)，2.95-3.1(m，7H)，3.4(m，2H)，7.0-7.1(m，3H)，7.25(m，1H).MS(热喷射)：M/Z(MH+)347.0；C19H26N2O2S＋H为347.2.
实施例83
N-环己基-2-(6-甲基-6-{3-[(甲磺酰)氨基]苯基}-3-氮杂二环[3.1.0]己-3-基)乙酰胺
Figure A9981504301111
向N-[3-(6-甲基-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基)苯基]甲磺酰胺盐酸盐(制备例53，57mg，0.19mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(2ml)溶液中加入碳酸氢钠(630mg，7.52mmol)、2-氯-N-环己基乙酰胺(36mg，0.2mmol)和碘化钠(催化量)，反应混合物在50℃下加热20h。冷却后，加入二乙醚(5ml)和水(7ml)，反应混合物剧烈搅拌5min。发生相分离，水层进一步用二乙醚萃取(2×5ml)。合并后的有机萃取液干燥(Na2SO4)，过滤，在真空中浓缩。残余的油经过装有硅胶(5g)的Sep-PakTM柱快速柱色谱纯化，用二氯甲烷∶乙醇∶0.88氨溶液(200∶8∶1)洗脱，得到标题化合物，为一种油(22mg，28％)。NMR(CDCl3，游离碱的选定数据)：1.1-1.3(m，3H)，1.3-2.0(m，12H)，2.9-3.2(m，10H)，3.8(m，2H)，6.6(br，1H)，6.8(m，1H)，7.0-7.3(m，4H).MS(电喷射)：M/Z(MH+)406.1；C21H31N3O3S＋H为406.2.
实施例84
N-{3-[3-(3-环己基-3-氧代丙基)-6-甲基-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基]苯基}甲磺酰胺
向N-[3-(6-甲基-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基)苯基]甲磺酰胺盐酸盐(制备例53，57mg，0.19mmol)的二甲氧基乙醚(2ml)溶液中加入碳酸氢钠(630mg，7.52mmol)和4-溴苯磺酸3-环己基-3-氧代丙基酯(制备例91，75mg，0.2mmol)，反应混合物在50℃下加热20h。冷却后，加入二乙醚(5ml)和水(7ml)，反应混合物剧烈搅拌5min。发生相分离，水层进一步用二乙醚萃取(2×5ml)。合并后的有机萃取液干燥(Na2SO4)，过滤，在真空中浓缩。残余的油经过装有硅胶(5g)的Sep-PakTM柱快速柱色谱纯化，用二氯甲烷∶乙醇∶0.88氨溶液(200∶8∶1)洗脱，得到标题化合物，为一种油(42mg，52％)。NMR(CDCl3，游离碱的选定数据)：1.1-1.3(m，6H)，1.6-1.9(m，10H)，2.3(m，1H)，2.6(t，2H)，2.7-2.85(m，4H)，3.0-3.1(m，5H)，7.0-7.15(m，3H)，7.2(m，1H).MS(电喷射)：M/Z(MH+)405.1；C22H32N2O3S＋H为405.2.
实施例85
N-(3-{3-[2-(1-金刚烷基)乙基]-6-甲基-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基}苯基)甲磺酰胺
Figure A9981504301122
向N-[3-(6-甲基-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基)苯基]甲磺酰胺盐酸盐(制备例53，57mg，0.19mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(2ml)溶液中加入碳酸氢钠(630mg，7.52mmol)和1-金刚烷基-2-碘乙烷(制备例93，58mg，0.2mmol)，反应混合物在50℃下加热20h。冷却后，加入二乙醚(5ml)和水(7ml)，反应混合物剧烈搅拌5min。发生相分离，水层进一步用二乙醚萃取(2×5ml)。合并后的有机萃取液干燥(Na2SO4)，过滤，在真空中浓缩。残余的油经过装有硅胶(5g)的Sep-PakTM柱快速柱色谱纯化，用二氯甲烷∶乙醇∶0.88氨溶液(200∶8∶1)洗脱，得到标题化合物，为一种油(32mg，39％)。NMR(CDCl3，游离碱的选定数据)：1.2(m，3H)，1.5-1.8(m，13H)，1.9(m，2H)，2.8-2.9(m，2H)，3.0(s，3H)，7.0-7.3(m，4H).MS(电喷射)：M/Z(M+)429.2；C25H36N2O2S＋H为429.3.
实施例86
6-(3-碘苯基)-6-甲基-3-(3-苯基丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷
Figure A9981504301131
将3-(3-己基-6-甲基-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基)苯胺(制备例12，2.7g，8.8mmol)的盐酸(2M，20ml)溶液在冰浴中冷却，滴加亚硝酸钠(1.3g，19mmol)的水(20ml)溶液进行处理。反应混合物搅拌30分钟，然后缓慢加入碘化钾(3.1g，19mmol)的水(20ml)溶液。在3h内使反应混合物温热至室温，然后在90℃下加热5分钟，然后冷却，缓慢倒在饱和碳酸氢钠水溶液(100ml)上。反应混合物然后用乙酸乙酯萃取(4×75ml)，深色有机萃取液用含水硫代硫酸钠(10％w/w，100ml)洗涤。合并后的有机萃取液干燥(MgSO4)，然后在真空中浓缩，得到黑色的油(1.2g)。粗残余物经过硅胶(100g)色谱纯化，用己烷∶乙酸乙酯(70∶30，然后30∶70)洗脱，得到黑色的油(160mg，12％)。NMR(CDCl3，游离碱的选定数据)：1.55(s，3H)，1.70-1.85(m，4H)，2.50 (t，2H)，2.65(t，2H)，2.80(m，2H)，3.05(m，2H)，7.00(m，1H)，7.05-7.20(m，6H)，7.50(d，1H)，7.65(s，1H).MS(APCI)：M/Z(MH+)418.0：C21H24 129IN＋H为418.1.
实施例87
3-[6-甲基-3-(3-苯基丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基]苄腈
在氮气下，向脱气的6-(3-碘苯基)-6-甲基-3-(3-苯基丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷(实施例86，490mg，1.18mmol)的甲苯(20ml)溶液中加入四(三苯膦)钯(0)(0.68g，0.60mmol)和微细粉碎的氰化钾(320mg，5.0mmol)与中性活化氧化铝(640mg)的混合物。反应混合物加热至80℃并保持3h，然后回流30分钟，然后冷却至室温，在真空中浓缩。使混合物吸附在硅胶(7g)上，然后经过硅胶(100g)色谱纯化，用己烷∶乙酸乙酯(95∶5，然后50∶50)洗脱，得到红色固体(165mg，44％)。NRM(CDCl3，游离碱的选定数据)：1.60(s，3H)，1.70-1.85(m，4H)，2.50(t，2H)，2.65(t，2H)，2.80(m，2H)，3.10(m，2H)，7.10-7.60(m，9H).MS(APCI)：M/Z(MH+)317.0：C22H24N2＋H为317.2
实施例88
N-{3-[3-(3-羟基丙基)-6-甲基-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基]苯基}甲磺酰胺
向N-[3-(6-甲基-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基)苯基]甲磺酰胺盐酸盐(制备例53，200mg，0.89mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(8ml)溶液中加入碳酸氢钠(3g，36mmol)和3-溴-1-丙醇(0.08ml，0.89mmol)，反应混合物在50℃下加热20h。冷却后，加入二乙醚(15ml)和水(15ml)，反应混合物剧烈搅拌5min。发生相分离，水层进一步用二乙醚萃取(2×15ml)。合并后的有机萃取液干燥(Na2SO4)，过滤，在真空中浓缩。残余的油经过装有硅胶(10g)的Sep-PakTM柱快速柱色谱纯化，用二氯甲烷∶乙醇∶0.88氨溶液(200∶8∶1)洗脱，得到标题化合物，为一种油(42mg，15％)。NMR(CDCl3，游离碱的选定数据)：1.4(s，3H)，1.7(m，2H)，2.0(m，2H)，2.8(m，2H)，3.0-3.2(m，5H)，3.8(m，2H)，7.8-7.1(m，3H)，7.3(m，1H)MS(热喷射)：M/Z(MH+)325.1；C16H24N2O3S＋H为325.2.
实施例89
N-(3-{6-甲基-3-[(E)-3-苯基-2-丙烯基]-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基}苯基)甲磺酰胺
Figure A9981504301161
向N-[3-(6-甲基-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基)苯基]甲磺酰胺盐酸盐(制备例53，200mg，0.89mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(8ml)溶液中加入碳酸氢钠(3g，36mmol)和1-[(E)-3-溴-1-丙烯基]苯(0.13ml，0.89mmol)，反应混合物在50℃下加热20h。冷却后，加入二乙醚(15ml)和水(15ml)，反应混合物剧烈搅拌5min。发生相分离，水层进一步用二乙醚萃取(2×15ml)。合并后的有机萃取液干燥(Na2SO4)，过滤，在真空中浓缩。残余的油经过装有硅胶(10g)的Sep-PakTM柱快速柱色谱纯化，用二氯甲烷∶乙醇∶0.88氨溶液(200∶8∶1)洗脱，得到标题化合物，为一种油(40mg，12％)。NMR(CDCl3，游离碱的选定数据)：1.6(s，3H)，1.8(m，2H)，2.9-3.1(m，9H)，3.3(m，2H)，6.25(m，1H)，6.5(d，1H)，7.0-7.1(m，7H)MS(热喷射)：M/Z(MH+)383.3；C22H26N2O2S＋H为383.2.
实施例90
N-{3-[3-(3-环己基-3-羟基丙基)-6-甲基-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基]苯基}甲磺酰胺
Figure A9981504301162
向N-[3-(6-甲基-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基)苯基]甲磺酰胺盐酸盐(制备例53，200mg，0.66mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(8ml)溶液中加入碳酸氢钠(3g，36mmol)和4-溴苯磺酸(S)-3-环己基-3-羟基丙基酯(J.A.Werner等《有机化学杂志》1996，61，587)(0.08ml，0.89mmol)，反应混合物在50℃下加热20h。冷却后，加入二乙醚(15ml)和水(15ml)，反应混合物剧烈搅拌5min。发生相分离，水层进一步用二乙醚萃取(2×15ml)。合并后的有机萃取液干燥(Na2SO4)，过滤，在真空中浓缩。残余的油经过装有硅胶(10g)的Sep-PakTM柱快速柱色谱纯化，用二氯甲烷∶乙醇∶0.88氨溶液(200∶8∶1)洗脱，得到标题化合物，为一种油(90mg，25％)。NMR(CDCl3，游离碱的选定数据)：0.9-1.1(m，2H)，1.2-1.4(m，6H)，1.5(m，2H)，1.6-1.8(m，6H)，1.9-2.0(m，1H)，2.65-2.95(m，4H)，3.0(s，2H)，3.0-3.2(dd，2H)，3.5(q，1H)，3.7(q，1H)，7.0(m，3H)，7.3(m，1H)MS(热喷射)：M/Z(MH+)407.0C22H34N2O3S＋H为407.2.
实施例91
外-N-{3-[3-己基-6-(羟基甲基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基]苯基}甲磺酰胺
Figure A9981504301171
在0℃氮气下，向[6-(3-氨基苯基)-3-己基-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基]甲醇(制备例94，15mg，0.052mmol)的无水吡啶(0.2ml)溶液中加入新经过五氧化磷蒸馏的甲磺酰氯(4.3μl，6.3mg，55μmol)。反应物搅拌2h，逐渐温热至室温。将混合物倒入含水氢氧化钠(1N，5ml)中，用水(20ml)稀释。含水相用乙酸乙酯萃取(2×25ml)，合并后的有机层用盐水(25ml)洗涤。合并后的有机萃取液干燥(MgSO4)，然后在真空中浓缩。粗产物经过Merck 230-400目硅胶(5g)色谱纯化，用乙酸乙酯∶2M氨的乙醇溶液(98∶2)洗脱，得到所需化合物，为淡黄色油(5mg，26％)。NMR(CDCl3，游离碱的选定数据)：0.90(m，3H)，1.20-1.35(m，6H)，1.45(m，2H)，1.85(brs，2H)，2.50(t，2H)，2.65(brd，2H)，3.00(s，3H)，3.40(d，2H)，4.10(s，2H)，7.00-7.20(m，H).MS(热喷射)：M/Z(MH+)366.9；C19H30N2O3S＋H为367.2
实施例92
外-N-{3-[3-己基-6-(甲氧基甲基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基]苯基}甲磺酰胺
Figure A9981504301181
在0℃氮气下，向3-[3-己基-6-(甲氧基甲基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基]苯胺(制备例98，11mg，0.036mmol)的无水吡啶(0.3ml)溶液中加入新从五氧化磷蒸馏的甲磺酰氯(3.4μl，5mg，43μmol)。反应物搅拌3h，加入水(5ml)和饱和碳酸钠溶液(25ml)以终止反应。水层用乙酸乙酯萃取(2×25ml)，有机萃取液用盐水(25ml)洗涤。有机层干燥(MgSO4)，然后在真空中浓缩。粗产物经过Merck 230-400目硅胶(5g)色谱纯化，用乙酸乙酯∶2M氨的乙醇溶液(99∶1)洗脱，得到所需化合物，为淡黄色油(11mg，79％)。
NMR(CDCl3，游离碱的选定数据)：0.90(m，3H)，1.15-1.45(m，8H)，1.80(brs，
2H)，2.40(t，2H)，2.70(brd，2H)，3.00(s，3H)，3.20(d，2H)，3.30(s，3H)，4.10(s，2H)，7.00
(d，1H)，7.10-7.20(m，2H)，7.25(m，1H).
MS(热喷射)：M/Z(M+)380.6；C20H32N2O3S为380.6
实施例93
N-{3-[3-己基-6-(2，2，2-三氟乙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基]苯基}甲磺酰胺
Figure A9981504301191
在干燥的、氮气冲洗过的烧瓶内，将3-[3-己基-6-(2，2，2-三氟乙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基]苯胺(制备例101，143mg，0.42mmol)溶于无水二氯甲烷(3ml)，在冰/甲醇浴中冷却至-12℃。滴加吡啶(54μl，0.67mmol)，然后滴加甲磺酰氯(39μl，0.50mmol)。混合物缓慢温热至室温，此时颜色从黄色变为浅琥珀色。3h后，混合物用水(20ml)处理，用二氯甲烷萃取(3×20ml)。合并后的有机萃取液用盐水(20ml)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，在真空中除去溶剂。粗产物经过硅胶(5g)色谱纯化，用己烷∶乙醚(2∶1)洗脱，得到产物，为琥珀色胶状物(71mg，40％)。NMR(CDCl3，游离碱的选定数据)：0.85-0.95(m，3H)，1.20-1.35(m，6H)，1.35-1.45(m，2H)，1.85(m，2H)，2.40(t，2H)，2.60(d，2H)，2.95(s，3H)，3.15(q，2H)，2.25(d，2H)，7.05，(d，1H)，7.10(d，1H)，7.20(s，1H)，7.25(s，1H).MS(热喷射)：(MH+)419.4，C20H29F3N2O2S＋H为419.5.
实施例94
外-N-[3-(6-氰基-3-己基-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基)苯基]甲磺酰胺
Figure A9981504301201
在0℃氮气下，向6-(3-氨基苯基)-3-己基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-6-甲腈(制备例105，1.7mg，6.0μmol)的无水吡啶(0.2ml)溶液中加入新经过五氧化磷蒸馏的甲磺酰氯(0.5μl，0.8mg，6.6μmol)。反应物搅拌2h，逐渐温热至室温。将混合物倒入饱和碳酸钠溶液(5ml)中，用水(20ml)稀释。含水相用乙酸乙酯萃取(2×25ml)，有机萃取液用盐水(25ml)洗涤。合并后的有机萃取液干燥(MgSO4)，然后在真空中浓缩。粗产物经过Merck 230-400目硅胶(5g)色谱纯化，用乙酸乙酯∶己烷∶2M氨的乙醇溶液(50∶49∶1)洗脱，得到所需化合物，为淡黄色油(2mg，92％)。NMR(CDCl3，游离碱的选定数据)：0.90(m，3H)，1.20-1.35(m，6H)，1.50(m，2H)，2.20(m，2H)，2.50(m，2H)，2.85(m，2H)，3.00(s，3H)，3.30(m，2H)，7.10-7.30(m，4H).MS(热喷射)：M/Z(MH+)362.1；C19H27N3O2S＋H为362.2
实施例95
N-[(3-己基-6-{3-[(甲磺酰)氨基]苯基}-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基)甲基]乙酰胺
将N-{[6-(3-氨基苯基)-3-己基-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基]甲基}乙酰胺(制备例108，67mg，0.203mmol)的无水吡啶(0.5ml)溶液在氮气下搅拌，在冰浴中冷却。滴加甲磺酰氯(0.02ml，0.258mmol)，在搅拌16h内，使反应混合物温热至室温。混合物然后用二氯甲烷(5ml)稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液(5ml)洗涤。含水相用二氯甲烷洗涤(2×5ml)，合并后的有机相干燥(Na2SO4)，在真空中浓缩，得到橙色残余物(80mg)。进行硅胶(4g)柱色谱纯化，用二氯甲烷∶乙醇∶0.88氨(200∶8∶1，然后150∶8∶1)洗脱，得到标题化合物，为奶油状泡沫(65mg，78％)。NMR(CDCl3)：0.90(m，3H)，1.20-1.35(m，6H)，1.45(m，2H)，1.85(m，2H)，1.90(s，3H)，2.45(m，2H)，2.75(m，2H)，3.00(s，3H)，3.20(m，2H)，4.00(m，2H)，5.65(m，1H)，7.00-7.10(m，2H)，7.20-7.30(m，2H).MS(热喷射)：M/Z(MH+)408.4；C21H33N3O3S＋H为408.2.
实施例96
乙酸(6-[3-(乙酰氨基)苯基]-3-己基-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基}甲基酯
Figure A9981504301211
将在氮气下搅拌并冷却至0℃的[6-(3-氨基苯基)-3-己基-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基]甲醇(制备例94，0.03g，0.09mmol)的四氢呋喃(2ml)溶液用三乙胺(0.03ml，0.19mmol)和乙酰氯(0.01ml，0.17mmol)处理。反应混合物在室温下搅拌3h，加入饱和含水碳酸氢钠(50ml)，产物用乙酸乙酯萃取(25ml×3)。合并后的有机萃取液干燥(Na2SO4)，然后在真空中浓缩。粗残余物经过装有硅胶(5g)的Sep-PakTM柱纯化，得到产物，为透明的玻璃状物(11mg，34％)。NMR(CDCl3，游离碱的选定数据)：0.90(m，3H)，1.20-1.35(m，6H)，1.40(m，2H)，1.85(s，2H)，1.95(s，3H)，2.40(t，2H)，2.65(m，2H)，3.20(m，2H)，4.80(s，2H)，7.05(m，1H)，7.15-7.30(m，2H)，7.45(s，1H).MS(ES)：M/Z(MH+)373.3；C22H32N2O3＋H为373.2.
实施例97
N-(3-{3-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-6-甲基-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基}苯基)甲磺酰胺
Figure A9981504301221
向N-[3-(6-甲基-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基)苯基]甲磺酰胺盐酸盐(制备例53，50mg，0.165mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(2ml)溶液中加入碳酸氢钠(35mg，0.413mmol)和3-(2-溴乙基)吲哚(37mg，0.165mmol)。反应混合物在55℃下加热48h，冷却至室温，在真空中浓缩。加入水(10ml)，产物用乙酸乙酯萃取(3×10ml)。合并后的有机萃取液干燥(Na2SO4)，过滤，在真空中浓缩，得到棕色的油。粗产物经过装有硅胶(8g)的Biotage Flash 12TM柱色谱纯化，用己烷∶乙酸乙酯(100∶0，然后0∶100)洗脱。得到玻璃状物的标题化合物(22mg，33％)。NMR(CD3OD，盐酸盐的选定数据)：1.5(s，3H)，1.8(m，2H)，2.8-3.15(m，11H)，7.0-7.3(m，7H)，7.4(d，1H)，7.8(d，1H)，8.0(br，1H).MS(热喷射)：M/Z(MH+)410.2；C23H27N3O2S＋H为410.2.
实施例98
N-(3-{6-甲基-3-[4-(三氟甲基)苯乙基]-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基}苯基)甲磺酰胺
Figure A9981504301231
将N-[3-(6-甲基-3-{2-[4-(三氟甲基)苯基]乙酰基}-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基)苯基]甲磺酰胺(制备例114，65mg，0.144mmol)的无水四氢呋喃(1.0ml)溶液在氮气下搅拌，冷却至0℃。向该溶液中滴加氢化铝锂(1.0M四氢呋喃溶液，0.28ml，0.28mmol)，然后在室温下搅拌18h。将快速搅拌着的反应混合物用水(0.28ml)、碳酸氢钠(200mg)和乙酸乙酯(15ml)处理。30min后，反应混合物过滤，在真空中浓缩，得到无色的油。残余物经过装有硅胶(10g)的Sep-PakTM柱色谱部分纯化，用二氯甲烷∶乙醇∶0.88氨(300∶8∶1)洗脱，得到灰白色固体。进一步经过制备型HPLC纯化(条件8)，得到标题化合物，为灰白色固体(22mg，35％，m.p.159-161℃)。NMR(CD3OD，游离碱的选定数据)：1.40(s，3H)，1.80(m，2H)，2.75-2.85(m，4H)，2.90(s，3H)，2.90-3.00(m，4H)，7.02(m，2H)，7.10(br.s，1H)，7.20(dd，1H)，7.40(d，2H)，7.75(d，2H).MS(热喷射)：M/Z(MH+)439.3；C22H25F3N2O2S＋H为439.2.
实施例99
N-{3-[3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基甲基)-6-甲基-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基]苯基}甲磺酰胺
Figure A9981504301241
在0℃氮气下，向N-{3-[3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基羰基)-6-甲基-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基]苯基}甲磺酰胺(制备例115，94mg，0.23mmol)的无水四氢呋喃(2ml)溶液中滴加氢化铝锂(1.0M四氢呋喃溶液，0.40ml，0.40mmol)，混合物在室温下搅拌3h。将快速搅拌着的反应混合物连续用水(0.40ml)、碳酸氢钠(400mg)和乙酸乙酯(15ml)处理。30min后，反应混合物过滤，在真空中浓缩，得到无色的油。经过制备型HPLC纯化(条件8)，得到浅棕色油，使其在二氯甲烷(10ml)与碳酸钾水溶液(4％w∶v，5ml)之间分配。分层，有机层用水(3ml)和饱和盐水(2ml)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，在真空中浓缩，得到标题化合物，为无色的油(62mg，68％)。将游离的碱(55mg，0.14mmol)溶于无水二乙醚(5ml)和二氯甲烷(1ml)，溶液用氯化氢(1.0M二乙醚溶液，0.153ml)处理。将不均匀悬浮液在真空中浓缩，得到标题化合物的盐酸盐，为白色固体(50mg，83％)。NMR(CD3OD，盐酸盐的选定数据)：1.50(s，3H)，2.40(m，2H)，2.70-2.90(m，3H)，2.95(s，3H)，3.05-3.30(m，4H)，3.40-3.60(m，3H)，4.18(br.d，1H)，7.00-7.37(m，8H).MS(热喷射)：M/Z(MH+)397.5；C23H28N2O2S＋H为397.2.
实施例100
N-(3-{3-[2-(1-苯并噻吩-3-基)乙基]-6-甲基-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基}苯基)甲磺酰胺
在0℃氮气下，向N-(3-{3-[2-(1-苯并噻吩-3-基)]-6-甲基-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基}苯基)甲磺酰胺(制备例116，87mg，0.2mmol)的无水四氢呋喃(2ml)溶液中滴加氢化铝锂(1.0M四氢呋喃溶液，0.40ml，0.40mmol)，混合物在室温下搅拌3h。将快速搅拌着的反应混合物连续用水(0.40ml)、碳酸氢钠(400mg)和乙酸乙酯(15ml)处理。30min后，反应混合物过滤，在真空中浓缩，得到无色的油。经过制备型HPLC纯化(条件8)，得到浅棕色油，使其在二氯甲烷(10ml)与碳酸钾水溶液(4％w∶v，5ml)之间分配。分层，有机层用水(3ml)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，在真空中浓缩，得到标题化合物，为无色的油(45mg，53％)。NMR(CDCl3，选定数据)：1.50(s，3H)，1.85(br.，2H)，2.90-3.20(m，11H)，7.00-7.15(m，3H)，7.15-7.30(m，2H)，7.30-7.45(m，2H)，7.80(d，1H)，7.85(d，1H).MS(热喷射)：M/Z(MH+)427.3；C23H26N2O2S2＋H为427.2.
实施例101
N-(3-{6-甲基-3-[2-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基}苯基)甲磺酰胺
在0℃氮气下，向N-(3-{6-甲基-3-[2-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基}苯基)甲磺酰胺(制备例117，55mg，0.126mmol)的无水四氢呋喃(1ml)溶液中滴加氢化铝锂(1.0M四氢呋喃溶液，0.26ml，0.26mmol)，混合物在室温下搅拌3h。将快速搅拌着的反应混合物连续用水(0.26ml)、碳酸氢钠(250mg)和乙酸乙酯(10ml)处理。30min后，反应混合物过滤，在真空中浓缩，得到无色的油。经过制备型HPLC纯化(条件8)，得到淡黄色油，使其在二氯甲烷(10ml)与碳酸钾水溶液(4％w∶v，5ml)之间分配。分层，有机层用水(3ml)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，在真空中浓缩，得到标题化合物，为无色的油(28mg，52％)。NMR(CDCl3，游离碱的选定数据)：1.50(br.s.3H)，1.85(m，2H)，2.80-3.20(m，11H)，3.75(s，3H)，6.90(s，1H)，7.00-7.18(m，4H)，7.20-7.35(m，3H)，7.66(d，1H).MS(热喷射)：M/Z(MH+)424.1；C24H29N3O2S＋H为424.2.
实施例102
N-(3-{3-[3-(4-氟苯基)丙基]-6-甲基-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基}苯基)甲磺酰胺
在0℃氮气下，向N-(3-{3-[3-(4-氟苯基)丙酰基]-6-甲基-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基}苯基)甲磺酰胺(制备例118，86mg，0.21mmol)的无水四氢呋喃(2ml)溶液中滴加氢化铝锂(1.0M四氢呋喃溶液，0.42ml，0.42mmol)，混合物在室温下搅拌3h。将快速搅拌着的反应混合物连续用水(0.42ml)、碳酸氢钠(400mg)和乙酸乙酯(10ml)处理。30min后，反应混合物过滤，在真空中浓缩，得到无色的油。该油经过制备型HPLC纯化(条件8)，得到淡黄色油，使其在二氯甲烷(10ml)与碳酸钾水溶液(4％w∶v，5ml)之间分配。分层，有机层用水(3ml)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，在真空中浓缩，得到标题化合物，为无色的油(52mg，62％)。将游离的碱(45mg，0.112mmol)溶于无水二乙醚(5ml)和二氯甲烷(1ml)，溶液用氯化氢(1.0M二乙醚溶液，0.123ml)处理。将不均匀悬浮液在真空中浓缩，得到标题化合物的盐酸盐，为白色固体(46mg，94％)。NMR(CD3OD，盐酸盐的选定数据)：1.45(s，3H)，2.00(m，2H)，2.35(m，2H)，2.70(m，2H)，2.95(s，3H)，3.00-3.40(m，6H)，7.00-7.15(m，4H)，7.20-7.35(m，4H).MS(热喷射)：M/Z(MH+)403.3；C22H27FN2O2S＋H为403.2.
实施例103
N-(3-{3-[3-(3，4-二氯苯基)丙基]-6-甲基-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基}苯基)甲磺酰胺
Figure A9981504301271
在0℃氮气下，向N-(3-{3-[3-(3，4-二氯苯基)丙酰基]-6-甲基-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基}苯基)甲磺酰胺(制备例119，30mg，0.06mmol)的无水四氢呋喃(1ml)溶液中滴加氢化铝锂(1.0M四氢呋喃溶液，0.12ml，0.12mmol)，混合物在室温下搅拌3h。将快速搅拌着的反应混合物连续用水(0.12ml)、碳酸氢钠(200mg)和乙酸乙酯(10ml)处理。30min后，反应混合物过滤，在真空中浓缩，得到无色的油。经过制备型HPLC纯化(条件8)，得到标题化合物，为淡黄色油(5.2mg，19％)。MS(热喷射)：M/Z(MH+)453.1；C22H26Cl2N22O2S＋H为453.1.
实施例104
N-(3-{3-[3-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)丙基]-6-甲基-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基}苯基)甲磺酰胺
Figure A9981504301281
在0℃氮气下，向N-(3-{3-[3-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)丙酰基]-6-甲基-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基}苯基)甲磺酰胺(制备例120，96mg，0.22mmol)的无水四氢呋喃(2ml)溶液中滴加氢化铝锂(1.0M四氢呋喃溶液，0.44ml，0.44mmol)，混合物在室温下搅拌3h。将快速搅拌着的反应混合物连续用水(0.44ml)、碳酸氢钠(400mg)和乙酸乙酯(10ml)处理。30min后，反应混合物过滤，在真空中浓缩，得到无色的油。该油经过制备型HPLC纯化(条件8)，得到淡黄色油，使其在二氯甲烷(10ml)与碳酸钾水溶液(4％w∶v，5ml)之间分配。分层，有机层用水(3ml)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，在真空中浓缩，得到标题化合物，为无色的油(32mg，34％)。将游离的碱(23mg，0.054mmol)溶于无水二乙醚(5ml)和二氯甲烷(1ml)，溶液用氯化氢(1.0M二乙醚溶液，0.06ml)处理。将不均匀悬浮液在真空中浓缩，得到标题化合物的盐酸盐，为白色固体(20mg，80％)。NMR(CD3OD，盐酸盐的选定数据)：1.45(s，3H)，1.95(br.，2H)，2.35(m，2H)，2.65(m，2H)，2.95(s，3H)，3.00-3.40(m，6H)，5.90(m，2H)，6.65-6.80(m，3H)，7.05-7.35(m.4H).MS(热喷射)：M/Z(MH+)429.0；C23H28N2O4S＋H为429.2.
实施例105
N-(3-{3-[2-(5-氯-3-噻吩基)乙基]-6-甲基-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基}苯基)甲磺酰胺
Figure A9981504301291
在0℃氮气下，向N-(3-{3-[2-(5-氯-3-噻吩基)乙酰基]-6-甲基-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基}苯基)甲磺酰胺(制备例121，45mg，0.11mmol)的无水四氢呋喃(1ml)溶液中滴加氢化铝锂(1.0M四氢呋喃溶液，0.22ml，0.22mmol)，混合物在室温下搅拌3h。将快速搅拌着的反应混合物连续用水(0.22ml)、碳酸氢钠(200mg)和乙酸乙酯(10ml)处理。30min后，反应混合物过滤，在真空中浓缩，得到淡黄色油。经过制备型HPLC纯化(条件8)，得到非常淡的黄色油，使其在二氯甲烷(10ml)与碳酸钾水溶液(4％w∶v，5ml)之间分配。分层，有机层用水(3ml)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，在真空中浓缩，得到标题化合物，为无色的油(14mg，33％)。NMR(CDCl3，游离碱的选定数据)：1.25(s，3H)，1.80(m，2H)，2.75-3.10(m，11H)，6.60(m，1H)，6.70(m，1H)，7.00-7.15(m，3H)，7.25(m，1H).MS(电喷射)：M/Z(MH+)411.1；C19H23ClN2O2S2＋H为411.1.
实施例106
N-{3-[6-甲基-3-(3-甲基-3-苯基丁基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基]苯基}甲磺酰胺
在0℃氮气下，向N-{3-[6-甲基-3-(3-甲基-3-苯基丁酰基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基]苯基}甲磺酰胺(制备例122，59mg，0.138mmol)的无水四氢呋喃(1ml)溶液中滴加氢化铝锂(1.0M四氢呋喃溶液，0.28ml，0.28mmol)，混合物在室温下搅拌3h。将快速搅拌着的反应混合物连续用水(0.28ml)、碳酸氢钠(200mg)和乙酸乙酯(10ml)处理。30min后，反应混合物过滤，在真空中浓缩，得到淡黄色油。经过制备型HPLC纯化(条件8)，得到浅棕色油，使其在二氯甲烷(15ml)与碳酸钾水溶液(7％w∶v，5ml)之间分配。分层，有机层用水(5ml)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，在真空中浓缩，得到标题化合物，为无色的油(38mg，66％)。NMR(CDCl3，游离碱的选定数据)：1.30(s，6H)，1.40(s，3H)，1.70-1.90(m，4H)，2.35(m，2H)，2.80-3.00(m，4H)，3.00(s，3H)，7.00-7.10(m，3H)，7.15-7.40(m，6H).MS(热喷射)：M/Z(MH+)413.2；C24H32N2O2S＋H为413.2.
实施例107
N-(3-{3-[3-(1H-吲哚-3-基)丙基]-6-甲基-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基}苯基)甲磺酰胺
Figure A9981504301311
在0℃氮气下，向N-(3-{3-[3-(1H-吲哚-3-基)丙酰基]-6-甲基-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基}苯基)甲磺酰胺(制备例123，135mg，0.34mmol)的无水四氢呋喃(2.5ml)溶液中滴加氢化铝锂(1.0M四氢呋喃溶液，0.68ml，0.68mmol)，混合物在室温下搅拌20h。将快速搅拌着的反应混合物连续用水(0.68ml)、碳酸氢钠(400mg)和乙酸乙酯(15ml)处理。30min后，反应混合物过滤，在真空中浓缩，得到玻璃状油。经过制备型HPLC纯化(条件8)，得到浅棕色油，使其在二氯甲烷(15ml)与碳酸钾水溶液(7％w∶v，5ml)之间分配。分层，有机层用水(5ml)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，在真空中浓缩，得到标题化合物，为无色的油(69mg，50％)。NMR(CDCl3，游离碱的选定数据)：1.57(s，3H)，1.80(m，2H)，1.80-2.00(m，2H)，2.60(m，2H)，2.75-3.10(m，9H)，7.00-7.30(m，7H)，7.35(d，1H)，7.60(d，1H)，7.95(br.，1H).MS(电喷射)：M/Z(MH+)424.2；C24H29N3O2S＋H为424.2.
实施例108
N-(3-{6-甲基-3-[3-(4-吡啶基)丙基]-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基}苯基)甲磺酰胺
Figure A9981504301312
在0℃氮气下，向N-(3-{6-甲基-3-[3-(4-吡啶基)丙酰基]-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基}苯基)甲磺酰胺(制备例124，100mg，0.25mmol)的无水四氢呋喃(2.5ml)溶液中滴加氢化铝锂(1.0M四氢呋喃溶液，0.50ml，0.50mmol)，混合物在10℃下搅拌2h。将快速搅拌着的反应混合物连续用水(0.40ml)、碳酸氢钠(400mg)和乙酸乙酯(20ml)处理。18h后，反应混合物过滤，在真空中浓缩，得到无色的油(70mg)。将游离的碱溶于无水二乙醚(5ml)和二氯甲烷(1ml)，溶液用氯化氢(1.0M二乙醚溶液，0.18ml)处理。从所得沉淀中倾析出过量二乙醚，其余悬浮液在真空中浓缩，得到标题化合物的盐酸盐，为白色固体(64mg，83％)。NMR(CD3OD，盐酸盐的选定数据)：1.45(br.，3H)，2.10(m，2H)，2.38(m，2H)，2.82(m，2H)，2.95(m，3H)，3.08(m，1H)，3.22-3.40(m，4H)，4.05(m，1H)，7.05-7.15(m，2H)，7.20(s，1H)，7.28(dd，1H)，7.50(d，2H)，8.55(d，2H).MS(电喷射)：M/Z(MH+)386.2；C21H28N3O2S＋H为386.2.
实施例109
N-(3-{6-甲基-3-[2-(2-萘基)乙基]-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基}苯基)甲磺酰胺
向N-[3-(6-甲基-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基)苯基]甲磺酰胺盐酸盐(制备例53，122mg，0.404mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(4ml)溶液中加入2-(2-溴乙基)萘(A.K.Mitra，R.C.Bannerjee，R.Bhattacharya，J.Ind.Chem.Soc.，1971，48，391；95mg，0.404mmol)和碳酸氢钠(102mg，1.212mmol)。反应混合物在80℃下加热6h，然后冷却至室温。使混合物在水(5ml)与二氯甲烷(5ml)之间分配，水层用二氯甲烷萃取(2×5ml)。合并后的有机萃取液干燥(Na2SO4)，过滤，在真空中浓缩，得到棕色的油(130mg)。残余物经过装有硅胶(8g)的Biotage Flash 12TM柱色谱纯化，用二氯甲烷∶乙醇∶0.88氨(400∶8∶1)洗脱，得到标题化合物，为淡黄色油。将游离的碱溶于无水二乙醚(2ml)和二氯甲烷(0.5ml)，溶液用氯化氢(1.0M二乙醚溶液，0.15ml)处理。所得悬浮液在真空中浓缩，得到标题化合物的盐酸盐，为淡黄色固体(52mg，28％)。NMR(CD3OD，盐酸盐)：1.28(m，2H)，1.50(br.，3H)，2.38(m，2H)，2.95(s，3H)，3.10-3.25(m，3H)，3.55-3.65(m，3H)，4.10(br.，1H)，7.05-7.15(m，2H)，7.22-7.35(m，2H)，7.45-7.55(m，3H)，7.80-7.92(m，4H).MS(电喷射)：M/Z(MH+)421.2；C25H28N2O2S＋H为421.2.
实施例110
N-[3-(6-甲基-3-{4-[(甲磺酰)氨基]苯乙基}-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基)苯基]甲磺酰胺
Figure A9981504301331
向N-[3-(6-甲基-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基)苯基]甲磺酰胺盐酸盐(制备例53，100mg，0.33mmol)的乙二醇二甲醚(10ml)溶液中加入碳酸氢钠(1.5g，18mmol)和甲磺酸4-[(甲磺酰)氨基]苯乙基酯(P.E.Cross，J.E.Arrowsmith，G.N.Thomas，R.P.Dickinson，DD 281599 A5；97mg，0.33mmol)。反应混合物在60℃下加热20h。冷却后，加入二乙醚(15ml)和水(15ml)，反应混合物剧烈搅拌5min。发生相分离，水层进一步用二乙醚萃取(2×10ml)。合并后的有机萃取液干燥(Na2SO4)，过滤，在真空中浓缩。残余的油经过装有硅胶(10g)的Sep-PakTM柱快速柱色谱纯化，用二氯甲烷∶乙醇∶0.88氨溶液(200∶8∶1)洗脱，得到标题化合物，为一种油。该油进一步经过制备型HPLC纯化(条件9)，得到标题化合物，为无色玻璃状物(11mg，7％)。NMR(CDCl3，游离碱的选定数据)：0.8-1.0(m，2H)，1.2(s，3H)，1.5(s，6H)，1.9(m，1H)，2.8(m，2H)，3.0(d，6H)，3.1(m，2H)，7.0-7.3(m，8H)MS(热喷射)：M/Z(MH+)464.0，C22H29N3O4S2＋H为464.1.
实施例111
N-[2，4-二氯-5-(3-己基-6-甲基-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基)苯基]甲磺酰胺
在0℃下，在30min内向N-[3-(3-己基-6-甲基-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基)苯基]甲磺酰胺(实施例6，132mg，0.39mmol)的二氯甲烷(12ml)溶液中滴加氯(0.132M乙酸溶液，2.94ml，0.39mmol)。混合物搅拌3h，缓慢温热至室温。向反应混合物中小心地加入饱和碳酸钾水溶液，碱化至pH8，所得混合物在室温下搅拌15小时。分层，水层用二氯甲烷萃取(2×15ml)。合并后的有机萃取液干燥(Na2SO4)，过滤，在真空中浓缩。残余的油经过装有硅胶(10g)的Sep-PakTM柱色谱纯化，用二氯甲烷∶乙醇∶0.88氨(100∶2∶1，然后400∶4∶1)洗脱，得到两种产物的混合物。这两种产物经过制备型HPLC分离(条件10)，首先得到标题化合物，为无色玻璃状物(12mg，7％)。NMR(CDCl3，游离碱的选定数据)：0.90(m，3H)，1.20-1.40(m，7H)，1.40-1.50(m，4H)，1.75(m，2H)，2.40(m，2H)，2.80(m，2H)，3.00-3.10(m，5H)，7.40(s，1H)，7.60(s，1H).MS(电喷射)：M/Z(MH+)419.0；C19H28Cl2N2O2S＋H为419.1.
实施例111
N-[2，4-二氯-3-(3-己基-6-甲基-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基)苯基]甲磺酰胺
Figure A9981504301351
在0℃下，在30min内向N-[3-(3-己基-6-甲基-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基)苯基]甲磺酰胺(实施例6，132mg，0.39mmol)的二氯甲烷(12ml)溶液中滴加氯(0.132M乙酸溶液，2.94ml，0.39mmol)。混合物搅拌3h，缓慢温热至室温。向反应混合物中小心地加入饱和碳酸钾水溶液，碱化至pH8，所得混合物在室温下搅拌15小时。分层，水层用二氯甲烷萃取(2×15ml)。合并后的有机萃取液干燥(Na2SO4)，过滤，在真空中浓缩。残余的油经过装有硅胶(10g)的Sep-PakTM柱色谱纯化，用二氯甲烷∶乙醇∶0.88氨(100∶2∶1再400∶4∶1)洗脱，得到两种产物的混合物。这两种产物经过制备型HPLC分离(条件10)，首先得到N-[2，4-二氯-5-(3-己基-6-甲基-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基)苯基]甲磺酰胺，为无色玻璃状物(实施例111，12mg，7％)。进一步用制备型HPLC洗脱(条件10)，得到标题化合物，为无色玻璃状物(11mg，7％)。NMR(CDCl3，游离碱的选定数据)：0.90(m，3H)，1.20-1.40(m，7H)，1.40-1.50(m，4H)，1.75(m，1H)，1.85(m，1H)，2.45(m，2H)，2.80(m，2H)，3.00(m，3H)，3.10(m，
2H)，7.25(d，1H)，7.45(d，1H).
MS(电喷射)：M/Z(MH+)419.0；C19H28Cl2N2O2S＋H为419.1.
实施例113
N-(3-{6-甲基-3-[3-(2-噻吩基)丙基]-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基}苯基)甲磺酰胺
在0℃氮气下，向N-(3-{6-甲基-3-[3-(2-噻吩基)丙酰基]-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基}苯基)甲磺酰胺(制备例125，200mg，0.49mmol)的无水四氢呋喃(7.5ml)溶液中滴加氢化铝锂(1.0M四氢呋喃溶液，0.99ml，0.99mmol)，混合物在室温下搅拌2h。将快速搅拌着的反应混合物连续用水(1.0ml)、碳酸氢钠(1.0g)和乙酸乙酯(25ml)处理。15min后，反应混合物过滤，在真空中浓缩，得到浅黄色油。经过装有硅胶(8g)的Biotage Flash 12TM柱色谱纯化，用己烷∶乙酸乙酯(100∶0至0∶100)洗脱，得到标题化合物，为无色的油(135mg，70％)。NMR(CDCl3，游离碱的选定数据)：1.55(s，3H)，1.75-1.90(m，4H)，2.50-2.70(m，2H)，2.85-3.10(m，9H)，6.80(m，1H)，6.95(m，1H)，7.00-7.15(m，4H)，7.20-7.30(m，1H).MS(电喷射)：M/Z(MH+)391.1；C20H26N2O2S2＋H为391.1.
实施例114
N-(3-{6-甲基-3-[3-(3-噻吩基)丙基]-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基}苯基)甲磺酰胺
Figure A9981504301371
在0℃氮气下，向N-(3-{6-甲基-3-[3-(3-噻吩基)丙酰基]-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基}苯基)甲磺酰胺(制备例126，200mg，0.49mmol)的无水四氢呋喃(7.5ml)溶液中滴加氢化铝锂(1.0M四氢呋喃溶液，0.99ml，0.99mmol)，混合物在室温下搅拌2h。将快速搅拌着的反应混合物连续用水(1.0ml)、碳酸氢钠(1.0g)和乙酸乙酯(25ml)处理。15min后，反应混合物过滤，在真空中浓缩，得到浅黄色油。经过装有硅胶(8g)的Biotage Flash 12TM柱色谱纯化，用己烷∶乙酸乙酯(100∶0至0∶100)洗脱，得到标题化合物，为无色的油(108mg，56％)。NMR(CDCl3，游离碱的选定数据)：1.55(s，3H)，1.70-1.90(m，4H)，2.45-2.60(m，2H)，2.70(m，2H)，2.80-3.10(m，7H)，6.95(d，2H)，7.00-7.15(m，3H)，7.20-7.30(m，2H).MS(电喷射)：M/Z(MH+)391.1；C20H26N2O2S2＋H为391.1.
实施例115
(3-己基-6-{3-[(甲氧羰基)氨基]苯基}-3-氮杂二环[3.1.0]
将[6-(3-氨基苯基)-3-己基-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基]甲醇(制备例94，0.03g，0.09mmol)的四氢呋喃(1ml)溶液在0℃氮气下搅拌。反应混合物用三乙胺(0.03ml，0.19mmol)处理，然后滴加氯甲酸甲酯(0.01ml，0.17mmol)。反应混合物温热至室温，搅拌2h，然后倒在饱和含水碳酸氢钠(50ml)上。产物用乙酸乙酯萃取(3×25ml)，合并后的有机萃取液干燥(Na2SO4)，然后在真空中浓缩，得到棕色残余物。粗产物经过制备型HPLC纯化(条件11)，得到透明的玻璃状物(6mg，收率15％)。NMR(CD3OD，游离碱的选定数据)：1.55(m，2H)，2.10(m，1H)，3.55(m，2H)，3.70(s，3H)，3.75(s，3H)，4.0-4.15(m，3H)，4.25(m，1H)，6.85(d，1H)，7.19-7.35(m，3H).
实施例116
N-{3-[3-(1-苯并呋喃-2-基甲基)-6-甲基-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基]苯基}甲磺酰胺
在0℃氮气下，向N-{3-[3-(1-苯并呋喃-2-基羰基)-6-甲基-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基]苯基}甲磺酰胺(制备例127，200mg，0.487mmol)的无水四氢呋喃(5ml)溶液中滴加氢化铝锂(1.0M四氢呋喃溶液，0.97ml，0.97mmol)，反应混合物在室温下搅拌过夜。将快速搅拌着的反应混合物连续用水(1.0ml)、碳酸氢钠(1.0g)和乙酸乙酯(15ml)处理。5min后，反应混合物过滤，在真空中浓缩，得到180mg淡黄色油。经过装有硅胶(8g)的Biotage Flash 12TM柱色谱纯化，用己烷∶乙酸乙酯(在30min内100∶0至0∶100)、再用乙酸乙酯∶甲醇(在15min内100∶0至0∶100)洗脱，得到标题化合物，为白色泡沫(136mg，70％)。NMR(CDCl3，游离碱的选定数据)：1.55(s，3H)，1.83(m，2H)，3.00(s，3H)，3.05-3.20(m，4H)，3.88(m，2H)，6.40-6.70(m，2H)，7.00-7.13(m，3H)，7.18-7.35(m，2H)，7.45(d，1H)，7.55(d，1H).MS(电喷射)：M/Z(MH+)397.4；C22H24N2O3S＋H为397.2.
实施例117
N-(3-{3-[3-(5-氟-3-甲基-1H-吲哚-2-基)丙基]-6-甲基-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基}苯基)甲磺酰胺
Figure A9981504301391
在0℃氮气下，向N-(3-{3-[3-(5-氟-3-甲基-1H-吲哚-2-基)丙酰基]-6-甲基-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基}苯基)甲磺酰胺(制备例128，100mg，0.213mmol)的无水四氢呋喃(2.5ml)溶液中滴加氢化铝锂(1.0M四氢呋喃溶液，0.42ml，0.42mmol)，反应混合物在室温下搅拌过夜。将快速搅拌着的反应混合物连续用水(0.45ml)、碳酸氢钠(450mg)和乙酸乙酯(10ml)处理。5min后，反应混合物过滤，在真空中浓缩，得到95mg无色的油。经过装有硅胶(8g)的Biotage Flash 12TM柱色谱纯化，用己烷∶乙酸乙酯(在30min内100∶0至0∶100)、再用乙酸乙酯∶甲醇(在15min内100∶0至0∶100)洗脱，得到标题化合物，为白色泡沫(56mg，46％)。NMR(CDCl3，游离碱的选定数据)：1.55(s，3H)，1.80-1.93(m，4H)，2.20(s，3H)，2.59(t，2H)，2.83(t，2H)，3.00-3.10(m，7H)，6.83(ddd，1H)，7.00-7.15(m，4H)，7.18(dd，1H)，7.24(m，1H).MS(电喷射)：M/Z(MH+)456.2；C25H30FN3O2S＋H为456.2.
实施例118
N-(3-{6-甲基-3-[3-(2-吡啶基)丙基]-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基}苯基)甲磺酰胺
Figure A9981504301401
在0℃氮气下，向N-(3-{6-甲基-3-[3-(2-吡啶基)丙酰基]-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基}苯基)甲磺酰胺(制备例129，16mg，0.04mmol)的无水四氢呋喃(2ml)溶液中滴加氢化铝锂(1.0M四氢呋喃溶液，80μl，80μmol)，反应混合物在室温下搅拌5h。将快速搅拌着的反应混合物连续用水(100μl)、碳酸氢钠(100mg)和乙酸乙酯(5ml)处理。5min后，反应混合物过滤，在真空中浓缩，得到10mg无色的油。经过硅胶(1g)色谱纯化，用二氯甲烷∶乙醇∶0.880氨(200∶8∶1)洗脱，得到标题化合物，为无色的油(3mg，19％)。NMR(CDCl3，游离碱的选定数据)：1.55(s，3H)，1.75(m，2H)1.90(t，2H)，2.50(t，2H)，2.75-2.88(m，4H)，3.00(s，3H)，3.05(d，2H)，7.00(d，1H)，7.05-7.30(m，5H)，7.60(d，1H)，8.55(d，1H).MS(电喷射)：M/Z(MH+)386.2；C21H28N3O2S＋H为386.2.
实施例119
N-(3-{6-甲基-3-[3-(3-甲基-2-噻吩基)丙基]-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基}苯基)甲磺酰胺
Figure A9981504301411
在0℃氮气下，向N-(3-{6-甲基-3-[3-(3-甲基-2-噻吩基)丙酰基]-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基}苯基)甲磺酰胺(制备例130，150mg，0.358mmol)的无水四氢呋喃(10ml)溶液中滴加氢化铝锂(1.0M四氢呋喃溶液，0.72ml，0.72mmol)，反应混合物在室温下搅拌过夜。将快速搅拌着的反应混合物连续用水(0.75ml)、碳酸氢钠(750mg)和乙酸乙酯(15ml)处理。15min后，反应混合物过滤，在真空中浓缩，得到140mg无色的油。经过装有硅胶(8g)的BiotageFlash 12TM柱色谱纯化，用己烷∶乙酸乙酯(在30min内100∶0至0∶100)、再用乙酸乙酯∶甲醇(在5min内100∶0至0∶100)洗脱，得到标题化合物，为无色的油(74mg，50％)。NMR(CDCl3，游离碱的选定数据)：1.57(s，3H)，1.75-1.90(m，4H)，2.18(s，3H)，2.58(m，2H)，2.79(t，2H)，2.82-3.12(m，7H)，6.78(d，1H)，7.00-7.15(m，4H)，7.25(m，1H).MS(电喷射)：M/Z(MH+)405；C21H28N2O2S2＋H为405.
实施例120
N-(3-{3-[3-(4-甲氧基苯基)丙基]-6-甲基-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基}苯基)甲磺酰胺
向N-[3-(6-甲基-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基)苯基]甲磺酰胺盐酸盐(制备例53，450mg，1.50mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(20ml)溶液中加入碳酸氢钠(375mg，4.50mmol)、1-(3-氯丙基)-4-甲氧基苯(274mg，1.50mmol)和碘化钠(35mg)，反应物在55℃下加热3d。反应混合物在真空中浓缩，残余物用水(15ml)处理，用乙酸乙酯萃取(2×20ml)。合并后的有机萃取液用水(15ml)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，在真空中浓缩，得到570mg棕色胶状物。经过装有硅胶(8g)的Biotage Flash 12TM柱色谱纯化，用二氯甲烷∶乙醇∶0.880氨(250∶8∶1)洗脱，得到标题化合物，为无色的油(37mg，6％)。NMR(CDCl3，游离碱的选定数据)：1.55(s，3H)，1.70-1.85(m，4H)，2.52(t，2H)，2.60(t，2H)，2.83-3.08(m，7H)，3.80(s，3H)，6.82(d，2H)，7.00-7.15(m，5H)，7.24(dd，1H).MS(热喷射)：M/Z(MH+)415；C23H30N2O3S＋H为415.
实施例121
N-(3-{3-[3-(2-氯苯基)丙基]-6-甲基-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基}苯基)甲磺酰胺
Figure A9981504301431
在0℃氮气下，向N-(3-{3-[3-(2-氯苯基)丙酰基]-6-甲基-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基}苯基)甲磺酰胺(制备例131，100mg，0.231mmol)的无水四氢呋喃(2.5ml)溶液中滴加氢化铝锂(1.0M四氢呋喃溶液，0.25ml，0.25mmol)，反应混合物在室温下搅拌7h。将快速搅拌着的反应混合物连续用水(0.25ml)、碳酸氢钠(250mg)和乙酸乙酯(2.5ml)处理。反应混合物搅拌过夜，然后过滤，在真空中浓缩。经过硅胶(2g)色谱纯化，用乙酸乙酯∶己烷∶0.880氨(60∶40∶1)洗脱，得到标题化合物，为无色的油(77mg，80％)。NMR(CDCl3，选定数据)：138(s，3H)，1.70-1.80(m，4H)，2.52(t，2H)，2.65-2.82(m，4H)，3.00(s，3H)，3.03(d，2H)，7.00-7.38(m，8H).MS(电喷射)：M/Z(M+H+)419.2；C22H27ClN2O2S＋H为419.2.IR？max(聚乙烯卡)/cm-1：1607(w)，1472(w)，1325(m)，1156(s).
实施例122
N-(3-{6-甲基-3-[(E)-3-(3-噻吩基)-2-丙烯基]-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基}苯基)甲磺酰胺
Figure A9981504301432
在0℃氮气下，向N-(3-{6-甲基-3-[(E)-3-(3-噻吩基)-2-丙烯酰基]-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基}苯基)甲磺酰胺(制备例132，100mg，0.248mmol)的无水四氢呋喃(2.5ml)溶液中滴加氢化铝锂(1.0M四氢呋喃溶液，0.25ml，0.25mmol)，反应混合物在室温下搅拌7h。将快速搅拌着的反应混合物连续用水(0.25ml)、碳酸氢钠(250mg)和乙酸乙酯(2.5ml)处理。反应混合物搅拌过夜，然后过滤，在真空中浓缩。经过硅胶(2g)色谱纯化，用乙酸乙酯∶己烷∶0.880氨(60∶40∶1)洗脱，得到标题化合物，为无色的油(32mg，33％)。NMR(CDCl3，选定数据)：1.58(s，3H)，1.78(m，2H)，2.42-2.95(m，2H)，3.00-3.10(m，5H)，3.25(d，2H)，6.05(dt，1H)，6.55(d，1H)，6.92-7.15(m，5H)，7.20-7.30(m，2H).MS(电喷射)：M/Z(MH+)389.1；C20H24N2O2S2＋H为389.1.IR？max(聚乙烯卡)/cm-1：1607(w)，1472(w)，1325(m)，1155(s)，971(m).
实施例123
N-(3-{6-甲基-3-[(E)-3-(2-噻吩基)-2-丙烯基]-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基}苯基)甲磺酰胺
Figure A9981504301441
在0℃氮气下，向N-(3-{6-甲基-3-[(E)-3-(2-噻吩基)-2-丙烯酰基]-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基}苯基)甲磺酰胺(制备例133，100mg，0.248mmol)的无水四氢呋喃(2.5ml)溶液中滴加氢化铝锂(1.0M四氢呋喃溶液，0.25ml，0.25mmol)，反应混合物在室温下搅拌7h。将快速搅拌着的反应混合物连续用水(0.25ml)、碳酸氢钠(250mg)和乙酸乙酯(2.5ml)处理。反应混合物搅拌过夜，然后过滤，在真空中浓缩。经过硅胶(2g)色谱纯化，用乙酸乙酯∶己烷∶0.880氨(60∶40∶1)洗脱，得到标题化合物，为浅黄色的油(67mg，69％)。NMR(CDCl3，选定数据)：1.58(s，3H)，1.80(m，2H)，2.95(m，2H)，3.00(s，3H)，3.04(d，2H)，3.23(d，2H)，6.10(dt，1H)，6.65(d，1H)，6.92-6.98(m，2H)，7.00-7.15(m，4H)，7.23(m，1H).MS(电喷射)：M/Z(M+H+)389.1；C20H24N2O2S2＋H为389.1.IR？max(聚乙烯卡)/cm-1：1607(w)，1472(w)，1325(m)，1155(s)，974(m).
实施例124
N-(3-{6-甲基-3-[(E)-3-(3-甲基-2-噻吩基)-2-丙烯基]-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基}苯基)甲磺酰胺
Figure A9981504301451
在0℃氮气下，向N-(3-{6-甲基-3-[(E)-3-(3-甲基-2-噻吩基)-2-丙烯酰基]-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基}苯基)甲磺酰胺(制备例134，100mg，0.240mmol)的无水四氢呋喃(2.5ml)溶液中滴加氢化铝锂(1.0M四氢呋喃溶液，0.25ml，0.25mmol)，反应混合物在室温下搅拌7h。将快速搅拌着的反应混合物连续用水(0.25ml)、碳酸氢钠(250mg)和乙酸乙酯(2.5ml)处理。反应混合物搅拌过夜，然后过滤，在真空中浓缩。经过硅胶(2g)色谱纯化，用乙酸乙酯∶己烷∶0.880氨(60∶40∶1)洗脱，得到标题化合物，为非常淡的黄色油(60mg，62％)。NMR(CDCl3，选定数据)：1.58(s，3H)，1.78(m，2H)，2.02(s，3H)，2.90(m，2H)，3.00(s，3H)，3.05(d，2H)，3.27(d，2H)，6.00(dt，1H)，6.65(d，1H)，6.78(d，1H)，7.00-7.05(m，2H)，7.05-7.10(m，2H)，7.25(m，1H).MS(电喷射)：M/Z(M+H+)403.2；C21H26N2O2S2＋H为403.2.IR？max(聚乙烯卡)/cm-1：2360(m)，1607(w)，1472(w)，1325(m)，1155(s)，975(m).
实施例125
N-(2-{3-己基-6-甲基-2-氮杂二环[3.1.0]己-6-基}苯基)甲磺酰胺
Figure A9981504301461
在室温氮气下，向2-[3-己基-6-甲基-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基]苯胺(制备例140，30mg，0.11mmol)的吡啶(1.0ml)溶液中滴加甲磺酰氯(13μl，0.16mmol)，反应混合物在室温下搅拌2d。加入冰(2g)和二氯甲烷(5ml)，分层，水层进一步用二氯甲烷(5ml)萃取。合并后的萃取液干燥(Na2SO4)，过滤，在真空中浓缩。经过硅胶(1.5g)色谱纯化，用二氯甲烷∶乙醇∶0.880氨(200∶8∶1)洗脱，得到标题化合物，为非常淡的黄色油(5.2mg，14％)。NMR(CDCl3，选定数据)：0.88(m，3H)，1.20-1.40(m，6H)，2.18(d，1H)，2.40(d，1H)，3.15-3.30(m，4H)，3.38(m，1H)，7.14(dd，1H)，7.23(s，1H)，7.32(dd，1H)，7.55(d，1H).
实施例126
N-(3-{6-甲基-3-(苯基丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基}苯基)甲磺酰胺盐酸盐
在0℃下，向3-[6-甲基-3-(苯基丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基]苯胺(制备例8，1.00g，3.26mmol)的丙酮(5ml)溶液中加入甲磺酰氯(0.28ml，3.58mmol)，反应混合物在室温下搅拌过夜。过滤收集所得沉淀，得到标题化合物，为白色结晶性固体(1.19g，87％)。
熔点212-214℃MS(APCI)：M/Z(MH+)385.8；C22H28N2O2S＋H为385.2.
实施例127
N-(3-{6-甲基-3-(3-苯基丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基}苯基)甲磺酰胺苯磺酸盐
Figure A9981504301472
将N-(3-{6-甲基-3-(3-苯基丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基}苯基)甲磺酰胺(实施例1，53.88g，0.14mol)的2-丁酮(480ml)溶液加热回流。向该溶液中加入苯磺酸(22.17g，0.14mol)的2-丁酮(50ml)溶液，反应混合物加热回流30min，然后在2h内冷却至10℃。过滤收集所得沉淀，得到标题化合物，为米色结晶性固体(73.55g，97％)。
熔点166-168℃
MS(APCI)：M/Z(MH+)385.7；C22H28N2O2S＋H为385.2.
实施例128
N-(3-{6-甲基-3-(3-苯基丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基}苯基)甲磺酰胺对甲苯磺酸盐
Figure A9981504301481
将N-(3-{6-甲基-3-(3-苯基丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基}苯基)甲磺酰胺(实施例1，25.00g，65mmol)的乙酸乙酯(250ml)溶液加热回流。向该溶液中加入对甲苯磺酸(12.36g，72mmol)，反应混合物加热回流60min，然后在2h内冷却至10℃。过滤收集所得沉淀，得到标题化合物，为白色固体(35.46g，95％)。
熔点182-184℃MS(APCI)：M/Z(MH+)385.3；C22H28N2O2S＋H为385.2.
实施例129
N-(3-{6-甲基-3-(3-苯基丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基}苯基)甲磺酰胺L-酒石酸盐
Figure A9981504301491
将N-(3-{6-甲基-3-(3-苯基丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基}苯基)甲磺酰胺(实施例1，2.00g，5.2mmol)的工业用甲醇变性酒精(20ml)溶液加热回流。向该溶液中加入L-酒石酸(0.86g，5.8mmol)，反应混合物加热回流30min，然后在2h内冷却至10℃。过滤收集所得沉淀，得到标题化合物，为白色固体(1.40g，50％)。
熔点162-164℃MS(APCI)：M/Z(MH+)385.5；C22H28N2O2S＋H为385.2.
实施例130
N-(3-{6-甲基-3-(3-苯基丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基}苯基)甲磺酰胺琥珀酸盐
将N-(3-{6-甲基-3-(3-苯基丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基}苯基)甲磺酰胺(实施例1，2.00g，5.2mmol)的工业用甲醇变性酒精(20ml)溶液加热回流。向该溶液中加入琥珀酸(0.68g，5.8mmol)，反应混合物加热回流30min，然后在2h内冷却至10℃。过滤收集所得沉淀，得到标题化合物，为白色固体(1.42g，54％)。
熔点162-164℃MS(APCI)：M/Z(MH+)385.4；C22H28N2O2S＋H为385.2.
实施例131
N-(3-{6-甲基-3-(3-苯基丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基}苯基)甲磺酰胺的制剂
适合于静脉内给药的组合物如下：
N-(3-{6-甲基-3-(3-苯基丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基}苯基)甲磺酰胺乙酸盐(实施例2)    45mg
二甲基亚砜                  2.02ml
0.9％w∶v氯化钠水溶液       42.98ml
实施例132
N-(3-{6-甲基-3-(3-苯基丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基}苯基)甲磺酰胺的制剂
适合于口服胶囊剂给药的组合物如下：
N-(3-{6-甲基-3-(3-苯基丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基}苯基)甲磺酰胺盐酸盐(实施例126)    59.4mg
四甘醇                        2.715ml
聚乙二醇400                   2.715ml
将N-(3-{6-甲基-3-(3-苯基丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基}苯基)甲磺酰胺盐酸盐(实施例126)的50∶50四甘醇∶聚乙二醇400悬浮液放置在Denley Spiromix 5TM上过夜，得到溶液。将该溶液置于0号硬明胶胶囊外壳内，将胶囊帽盖在胶囊体上，密封。
实施例133
N-(3-{6-甲基-3-(3-苯基丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基}苯基)甲磺酰胺的制剂
适合于口服管饲法给药的组合物如下：
N-(3-{6-甲基-3-(3-苯基丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基}苯基)甲磺酰胺对甲苯磺酸盐(实施例128)140mg
丙二醇     70ml
实施例134
N-(3-{3-己基-6-甲基-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基}苯基)甲磺酰胺的制剂
适合于口服管饲法给药的组合物如下：
N-(3-{3-己基-6-甲基-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基}苯基)甲磺酰胺盐酸盐(实施例6)    80mg
丙二醇               40ml
实施例135
N-(3-{3-(3-环己基丙基)-6-甲基-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基}苯基)乙磺酰胺的制剂
适合于口服管饲法给药的组合物如下：
N-(3-{3-(3-环己基丙基)-6-甲基-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基}苯基)乙磺酰胺盐酸盐(实施例5)    70mg
水                             35ml
实施例136
N-(3-{6-甲基-3-[(E)-3-(2-吡啶基)-2-丙烯基]-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基}苯基)甲磺酰胺
Figure A9981504301511
在室温氮气下，向N-(3-{6-甲基-3-[(E)-3-(2-吡啶基)-2-丙烯酰基]-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基}苯基)甲磺酰胺(制备例141，172mg，0.43mmol)的无水四氢呋喃(2.5ml)溶液中滴加氢化铝锂(1.0M四氢呋喃溶液，0.50ml，0.50mmol)，反应混合物在室温下搅拌2h。将快速搅拌着的反应混合物连续用水(0.5ml)、碳酸钠(0.5g)和乙酸乙酯(5ml)处理。反应混合物搅拌1h 30min，过滤，固体用甲醇(5ml)洗涤，合并后的滤液用氮气流浓缩，得到215mg淡棕色油。经过装有硅胶(40g)的Biotage Flash 40STM柱色谱纯化，用二氯甲烷∶乙醇∶0.880氨(300∶8∶1)洗脱，得到标题化合物，为淡棕色油(78mg，47％)。NMR(CDCl3，选定数据)：1.58(s，3H)，1.78(br.s，2H)，2.90(br.d，2H)，3.00(s，3H)，3.12(d，2H)，3.37(d，2H)，6.60-6.70(m，2H)，7.00(d，1H)，7.05-7.15(m，3H)，7.20-7.35(m，2H)，7.62(dd，1H)，8.57(d，1H).MS(电喷射)：M/Z(MH+)384.3；C21H25N3O2S＋H为384.2.
实施例137
N-(3-{6-甲基-3-[(E)-3-(2-喹啉基)-2-丙烯基]-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基}苯基)甲磺酰胺
Figure A9981504301521
在室温氮气下，向N-(3-{6-甲基-3-[(E)-3-(2-喹啉基)-2-丙烯酰基]-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基}苯基)甲磺酰胺(制备例142，206mg，0.46mmol)的无水四氢呋喃(2.5ml)溶液中滴加氢化铝锂(1.0M四氢呋喃溶液，0.50ml，0.50mmol)，反应混合物在室温下搅拌2h。将快速搅拌着的反应混合物连续用水(0.5ml)、碳酸钠(0.5g)和乙酸乙酯(5ml)处理。反应混合物搅拌1h 30min，过滤，固体用甲醇(5ml)洗涤，合并后的滤液用氮气流浓缩，得到221mg淡棕色油。经过装有硅胶(40g)的Biotage Flash 40STM柱色谱纯化，用二氯甲烷∶乙醇∶0.880氨(300∶8∶1)洗脱，得到标题化合物，为暗黄色油(84mg，42％)。NMR(CDCl3，选定数据)：1.58(s，3H)，1.79(br.s，2H)，2.92(d，2H)，3.00(s，3H)，3.13(d，2H)，3.42(d，2H)，6.80-6.88(m，2H)，7.00(d，1H)，7.05-7.10(m，2H)，7.23(m，1H)，7.47(dd，1H)，7.56(d，1H)，7.68(dd，1H)，7.75(d，1H)，8.05(d，1H)，8.10(d，1H).MS(电喷射)：M/Z(MH+)434.3；C25H27N3O2S＋H为434.2.
实施例138
N-(3-{3-[3-(1，3-苯并噻唑-2-基)丙基]-6-甲基-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基}苯基)甲磺酰胺
在室温氮气下，向N-(3-{3-[3-(1，3-苯并噻唑-2-基)丙酰基]-6-甲基-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基}苯基)甲磺酰胺(制备例143，228mg，0.50mmol)的无水四氢呋喃(2.5ml)溶液中滴加氢化铝锂(1.0M四氢呋喃溶液，0.50ml，0.50mmol)，反应混合物在室温下搅拌2h。将快速搅拌着的反应混合物连续用水(0.5ml)、碳酸钠(0.5g)和乙酸乙酯(5ml)处理。反应混合物搅拌1h 30min，过滤，固体用甲醇(5ml)洗涤，合并后的滤液用氮气流浓缩，得到650mg淡棕色油。经过装有硅胶(40g)的Biotage Flash 40STM柱色谱纯化，用二氯甲烷∶乙醇∶0.880氨(300∶8∶1)洗脱，得到标题化合物，为黄色的油(198mg，90％)。NMR(CDCl3，选定数据)：1.58(s，3H)，1.76(m，2H)，2.02(dd，2H)，2.60(dd，2H)，2.80(br.d，2H)，3.00(s，3H)，3.10(d，2H)，3.16(dd，2H)，7.00(d，1H)，7.05-7.10(m，2H)，
7.23(m，1H)，7.35(dd，1H)，7.45(dd，1H)，7.83(d，1H)，7.96(d，1H).
MS(电喷射)：M/Z(MH+)442.3；C23H27N3O2S＋H为442.2.
实施例139
N-(3-{6-甲基-3-[(E)-3-(6-甲基-2-吡啶基)-2-丙烯基]-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基}苯基)甲磺酰胺
Figure A9981504301541
在室温氮气下，向N-(3-{6-甲基-3-[(E)-3-(6-甲基-2-吡啶基)-2-丙烯酰基]-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基}苯基)甲磺酰胺(制备例144，191mg，0.46mmol)的无水四氢呋喃(2.5ml)溶液中滴加氢化铝锂(1.0M四氢呋喃溶液，0.50ml，0.50mmol)，反应混合物在室温下搅拌2h。将快速搅拌着的反应混合物连续用水(0.5ml)、碳酸钠(0.5g)和乙酸乙酯(5ml)处理。反应混合物搅拌1h 30min，过滤，固体用甲醇(5ml)洗涤，合并后的滤液用氮气流浓缩，得到221mg暗黄色油。经过装有硅胶(40g)的Biotage Flash 40STM柱色谱纯化，用二氯甲烷∶乙醇∶0.880氨(300∶8∶1)洗脱，得到标题化合物，为淡棕色油(102mg，56％)。NMR(CDCl3，选定数据)：1.58(s，3H)，1.78(br.s，2H)，2.55(s，3H)，2.90(d，2H)，3.00(s，3H)，3.08(d，2H)，3.35(d，2H)，6.63-6.69(m，2H)，6.97-7.03(m，2H)，7.05-7.10(m，2H)，7.15(d，1H)，7.23(m，1H)，7.53(dd，1H).MS(电喷射)：M/Z(MH+)398.3；C22H27N3O2S＋H为398.2.
实施例140
N-[3-(6-甲基-3-{(E)-3-[2-(三氟甲基)苯基]-2-丙烯基}-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基)苯基]甲磺酰胺
Figure A9981504301551
在室温氮气下，向N-[3-(6-甲基-3-{(E)-3-[2-(三氟甲基)苯基]-2-丙烯酰基}-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基)苯基]甲磺酰胺(制备例145，240mg，0.52mmol)的无水四氢呋喃(2.5ml)溶液中滴加氢化铝锂(1.0M四氢呋喃溶液，0.55ml，0.55mmol)，反应混合物在室温下搅拌5h。进一步滴加氢化铝锂(1.0M四氢呋喃溶液，0.50ml，0.50mmol)，反应混合物进一步搅拌30min。将快速搅拌着的反应混合物连续用水(1.0ml)、碳酸钠(1.0g)和乙酸乙酯(5ml)处理。反应混合物搅拌1h 30min，过滤，固体用甲醇(5ml)洗涤，合并后的滤液用氮气流浓缩，得到689mg淡黄色油。经过装有硅胶(40g)的Biotage Flash 40STM柱色谱纯化，用二氯甲烷∶乙醇∶0.880氨(600∶8∶1)洗脱，得到标题化合物，为淡黄色油(77mg，33％)。NMR(CDCl3，选定数据)：1.58(s，3H)，1.76(m，2H)，2.55(dd，1H)，2.80(dd，1H)，2.88(d，1H)，3.00(s，3H)，3.07-3.13(m，2H)，3.33(d，1H)，6.22(ddd，1H)，6.95(d，1H)，7.02(d，1H)，7.05-7.12(m，2H)，7.24-7.28(m，2H)，7.33(dd，1H)，7.49(dd，1H)，7.62(d，1H).MS(电喷射)：M/Z(MH+)451.4；C23H25 19F3N2O2S＋H为451.2.
实施例141
N-(3-{3-[3-(2，6-二氯苯基)丙基]-6-甲基-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基}苯基)甲磺酰胺
Figure A9981504301561
向N-[3-(6-甲基-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基)苯基]甲磺酰胺盐酸盐(制备例53，226mg，0.746mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(10ml)溶液中加入2-(3-溴丙基)-1，3-二氯苯(J.Augstein等《医药化学杂志》1967，10，391；200mg，0.746mmol)和碳酸氢钠(187mg，2.238mmol)，反应物在80℃下加热过夜，然后冷却至室温。混合物在真空中浓缩，使残余物在水(10ml)与乙酸乙酯(15ml)之间分配。有机萃取液干燥(Na2SO4)，过滤，在真空中浓缩，得到棕色的油(325mg)。残余物经过二氧化硅(5g)凝胶色谱纯化，用二氯甲烷∶乙醇∶0.880氨(250∶8∶1)洗脱，得到标题化合物，为淡黄色油(42mg，13％)。NMR(CDCl3，游离碱的选定数据)：1.58(s，3H)，1.65-1.80(m，4H)，2.60(t，2H)，2.85(br.m，2H)，2.97(d，2H)，3.00(s，3H)，3.15(d，2H)，7.00-7.15(m，4H)，7.22-7.30(m，3H).MS(电喷射)：M/Z(MH+)453；C22H26Cl2N2O2S＋H为453.
实施例142
N-{3-[6-甲基-3-(4-苯基丁基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基]苯基}甲磺酰胺
Figure A9981504301562
在0℃氮气下，向N-{3-[6-甲基-3-(4-苯基丁酰基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-7-基]苯基}甲磺酰胺(制备例146，100mg，0.24mmol)的无水四氢呋喃(2.5ml)溶液中滴加氢化铝锂(1.0M四氢呋喃溶液，0.48ml，0.48mmol)，反应混合物在室温下搅拌过夜。将快速搅拌着的反应混合物连续用水(0.48ml)、碳酸钠(500mg)和乙酸乙酯(10ml)处理。反应混合物搅拌15min，过滤，固体用乙酸乙酯(10ml)洗涤，合并后的滤液在真空中浓缩，得到102mg淡黄色油。残余物经过二氧化硅(4g)凝胶色谱纯化，用二氯甲烷∶乙醇∶0.880氨(250∶8∶1)洗脱，得到标题化合物，为淡黄色油(80mg，84％)。NMR(CDCl3，选定数据)：1.45-1.58(m，5H)，1.66(dd，2H)，1.75(m，2H)，2.48(t，2H)，2.63(t，2H)，2.80(br.d，2H)，2.95-3.00(m，5H)，7.00-7.12(m，3H)，7.15-7.32(m，6H).MS(电喷射)：M/Z(MH+)398.8；C23H30N2O2S＋H为399.2.
实施例143
N-(3-{3-[3-(2-甲氧基苯基)丙基]-6-甲基-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基}苯基)甲磺酰胺
Figure A9981504301571
在0℃氮气下，向N-(3-{3-[3-(2-甲氧基苯基)丙酰基]-6-甲基-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基}苯基)甲磺酰胺(制备例147，100mg，0.234mmol)的无水四氢呋喃(2.5ml)溶液中滴加氢化铝锂(1.0M四氢呋喃溶液，0.47ml，0.47mmol)，反应混合物在室温下搅拌过夜。将快速搅拌着的反应混合物连续用水(0.47ml)、碳酸钠(500mg)和乙酸乙酯(10ml)处理。反应混合物搅拌15min，过滤，固体用乙酸乙酯(10ml)洗涤，合并后的滤液在真空中浓缩，得到103mg淡黄色油。残余物经过二氧化硅(4g)凝胶色谱纯化，用二氯甲烷∶乙醇∶0.880氨(250∶8∶1)洗脱，得到标题化合物，为无色的油(86mg，89％)。NMR(CDCl3，选定数据)：1.55(s，3H)，1.70-1.85(m，4H)，2.50(t，2H)，2.65(t，2H)，2.80(m，2H)，3.00-3.10(m，5H)，3.80(s，3H)，6.80-6.95(m，2H)，7.00-7.30(m，6H).MS(热喷射)：M/Z(MH+)415.1；C23H30N2O3S＋Hn为415.2.
实施例144
N-{3-[3-(1-苯并噻吩-2-基甲基)-6-甲基-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基]苯基}甲磺酰胺
Figure A9981504301581
在0℃氮气下，向N-{3-[3-(1-苯并噻吩-2-基羰基)-6-甲基-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基]苯基}甲磺酰胺(制备例148，100mg，0.235mmol)的无水四氢呋喃(2.5ml)溶液中滴加氢化铝锂(1.0M四氢呋喃溶液，0.47ml，0.47mmol)，反应混合物在室温下搅拌过夜。将快速搅拌着的反应混合物连续用水(0.47ml)、碳酸钠(500mg)和乙酸乙酯(10ml)处理。反应混合物搅拌15min，过滤，固体用乙酸乙酯(10ml)洗涤，合并后的滤液在真空中浓缩，得到104mg浅黄色油。残余物经过二氧化硅(4g)凝胶色谱纯化，用己烷∶乙酸乙酯∶0.880氨(50∶50∶1)洗脱，得到标题化合物，为无色的油(74mg，76％)。NMR(CDCl3，选定数据)：1.60(s，3H)，1.80(br.s，2H)，2.88(m，2H)，3.00(s，3H)，3.98(br.s，2H)，7.00-7.20(m，3H)，7.25-7.40(m，4H)，7.70(d，1H)，7.80(d，1H).
MS(电喷射)：M/Z(MH+)413.2；C22H24N2O2S2＋H为413.1.
制备例1
(E)-3-(3-硝基苯基)-2-丁烯酸乙酯
在30分钟内，向在-10℃氮气下搅拌着的氢化钠(60％油分散体，20g，0.5mol)的四氢呋喃(11)溶液中滴加膦酰乙酸三乙酯(112g，0.5mol)。进一步加入氢化钠(60％油分散体，20g，0.5mol)和四氢呋喃(1l)，然后在30分钟内滴加膦酰乙酸三乙酯(112g，0.5mol)。分批加入3-硝基苯乙酮(165g，1mol)，使温度保持在10℃以下。混合物温热至室温，搅拌1h。加入水(2l)，混合物用二乙醚萃取(2×1l)。合并后的萃取液用水(1l)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，在真空中浓缩。残余物从异丙醇中重结晶，得到第一批标题化合物，为白色固体(90g，38％)。mp43-44℃NMR(CDCl3)δ：1.34(t，3H)，2.60(s，3H)，4.25(q，2H)，6.20(s，1H)，7.56(t，1H)，7.80(d，1H)，8.22(d，1H)，8.33(s，1H)MS(热喷射)：M/Z[MNH4 +]253.1；C12H13NO4＋NH4为253.1
制备例2
(E)-3-(3-硝基苯基)-2-丁烯-1-醇
在-10℃氮气下，在3h内向(E)-3-(3-硝基苯基)-2-丁烯酸乙酯(制备例1，102g，0.43mol)的甲苯(1400ml)溶液中滴加二异丁基氢化铝(1.0M甲苯溶液，1l)，然后将混合物在0℃下搅拌1h。小心地加入水(400ml)，然后加入碳酸氢钠(300g)。所得浆液剧烈搅拌10min，然后加入乙酸乙酯(2l)，混合物搅拌1h。混合物干燥(MgSO4)，过滤，在真空中浓缩，得到标题化合物，为淡棕色油(81g，97％)。NMR(CDCl3)δ：2.11(s，3H)，4.41(d，2H)，6.08(t，1H)，7.48(t，1H)，7.72(d，1H)，8.10(d，1H)，8.25(s，1H).MS(热喷射)：M/Z[MH+]194.1；C10H11NO3＋H为194.1
制备例3
1-[(E)-3-氯-1-甲基-1-丙烯基]-3-硝基苯
在0℃下，在1h内向N-氯琥珀酰亚胺(52.3g，0.39mol)的二氯甲烷(800ml)溶液中滴加二甲硫(27.9ml，0.38mol)。在0℃下，在30min内向该混合物中滴加(E)-3-(3-硝基苯基)-2-丁烯-1-醇(制备例2，72g，0.373mol)的二氯甲烷(200ml)溶液。混合物在1h内温热至室温，然后倒在盐水(500ml)上。合并有机萃取液，干燥(MgSO4)，过滤，在真空中浓缩。残余物经过二氧化硅柱色谱纯化，用10∶1己烷/乙酸乙酯洗脱，然后用直至4∶1己烷/乙酸乙酯的梯度洗脱。合并适当的级分，在真空中浓缩，得到标题化合物，为非常淡的黄色固体(69g，88％)。mp46-47℃NMR(CDCl3)δ：2.20(s，3H)，4.27(d，2H)6.10(t，1H)，7.52(t，1H)，7.73(d，1H)，8.13(d，1H)，8.26(s，1H).
制备例4
1-[(E)-3-溴-1-甲基-1-丙烯基]-3-硝基苯
在5分钟内向三苯膦(5.15g，19.7mmol)的乙腈(140ml)溶液中滴加溴(3.15g，19.7mmol)的乙腈(5ml)溶液，滴加速率使温度不超过-10℃。混合物温热至室温，然后向其中加入(E)-3-(3-硝基苯基)-2-丁烯-1-醇(制备例2，4g，20.7mmol)的乙腈(5ml)溶液。混合物温和地温热至65℃并保持1h，冷却至室温，然后倒在二乙醚(50ml)上。混合物在真空中浓缩，然后加入二乙醚(200ml)。混合物过滤，再在真空中浓缩，残余物经过二氧化硅柱(300g)色谱纯化，用3∶1己烷/二氯甲烷、再用1∶1己烷/二氯甲烷洗脱。合并适当的级分，在真空中浓缩，得到标题化合物，为非常淡的黄色油(4g，75％)。NMR(CDCl3)δ：2.20(s，3H)，4.20(d，2H)6.20(t，1H)，7.51(t，1H)，7.73(d，1H)，8.13(d，1H)，8.26(s，1H).
制备例5
3-(氯甲基)-2-甲基-2-(3-硝基苯基)环丙烷羧酸乙酯
向1-[(E)-3-氯-1-甲基-1-丙烯基]-3-硝基苯(制备例3，36g，0.17mol)的二氯甲烷(50m1)溶液中加入乙酸铑(II)二聚物(1g，2.3mmol)。在室温下，在8h内向该混合物中滴加重氮基乙酸乙酯(50ml，54.25g，0.475mol)的二氯甲烷(50ml)溶液，然后将混合物在室温下搅拌16h。在室温下，在7h内向该混合物中进一步滴加重氮基乙酸乙酯(50ml，54.25g，0.475mol)的二氯甲烷(50ml)溶液，然后将混合物在室温下进一步搅拌16h。混合物在真空中浓缩，残余物经过二氧化硅柱(1kg)色谱纯化，用1∶1己烷/二氯甲烷、再用二氯甲烷洗脱。合并含有产物的级分，在真空中浓缩，然后在氮气流下浓缩16h。残余物经过二氧化硅柱(2kg)色谱纯化，用1∶1己烷/二氯甲烷、再用二氯甲烷洗脱。合并含有产物的级分，在真空中浓缩，得到标题化合物，为非常淡的黄色油(14.2g，29％)。NMR(CDCl3)δ：1.34(t，3H)，1.60(s，3H)，2.01(m，1H)，2.20(d，1H)，4.03(dd，1H)，4.15-4.27(m，3H)，7.50(t，1H)，7.69(d，1H)，8.10(d，1H)，8.19(s，1H)
制备例6
3-(溴甲基)-2-甲基-2-(3-硝基苯基)环丙烷羧酸乙酯
向1-[(E)-3-溴-1-甲基-1-丙烯基]-3-硝基苯(制备例4，4g，15.6mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液中加入乙酸铑(II)二聚物(100mg，0.22mmol)。在室温下，在4.5h内向该混合物中滴加重氮基乙酸乙酯(3.1ml，2.84g，25mmol)的二氯甲烷(15ml)溶液。混合物过滤，在真空中浓缩，残余物经过二氧化硅柱(100g)色谱纯化，用2∶1己烷/二氯甲烷、再用二氯甲烷洗脱。合并含有产物的级分，在真空中浓缩，然后进一步经过制备型HPLC纯化(条件1)。适当级分的合并和蒸发得到标题化合物，为无色的油(0.5g，11％)。NMR(CDCl3)δ：1.34(t，3H)，1.60(s，3H)，2.10(m，1H)，2.22(d，1H)，3.88(dd，1H)，4.06(t，1H)，4.23(m，2H)，7.50(t，1H)，7.72(d，1H)，8.12(d，1H)，8.22(s，1H).
制备例7
6-甲基-6-(3-硝基苯基)-3-(3-苯基丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-2-酮
向3-(氯甲基)-2-甲基-2-(3-硝基苯基)环丙烷羧酸乙酯(制备例5，14.4g，48.6mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(120ml)溶液中加入碳酸氢钠(12g，143mmol)和3-苯基丙胺(38.8g，41ml，290mmol)。混合物加热至150℃并保持7h，然后冷却至室温，倒在水(1000ml)上。混合物用二乙醚萃取(2×500ml)，合并后的萃取液用水洗涤(2×250ml)，干燥(Na2SO4)，过滤，在真空中浓缩。残余物经过二氧化硅(1000g)柱色谱纯化，用二氯甲烷、再用二氯甲烷/乙酸乙酯4∶1洗脱。合并含有产物的级分，在真空中浓缩，得到标题化合物，为非常淡的黄色油(6.2g，36％)。NMR(CDCl3)δ：1.37(s，3H)，1.88(p，2H)，2.16(t，1H)，2.36(d，1H)，2.66(t，2H)，3.23(m，1H)，3.38(m，2H)，3.70(m，1H)，7.20(m，3H)，7.27(m，2H)，7.48(t，1H)，7.64(d，1H)，8.07(d，1H)，8.16(s，1H)MS(热喷射)：M/Z[MH+]351.1；C21H22N2O3＋H为351.2
制备例8
3-[6-甲基-3-(3-苯基丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基]苯胺
方法A：在室温氮气下，向6-甲基-6-(3-硝基苯基)-3-(3-苯基丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-2-酮(制备例7，6.2g，17.71mmol)的无水四氢呋喃(200ml)溶液中滴加氢化铝锂的溶液(1.0M四氢呋喃溶液，100ml，100mmol)，然后将混合物轻微地回流4h。混合物冷却，然后小心地加入水(200ml)以终止反应。向混合物中加入稀盐酸调pH为4，然后加入稀氢氧化钠溶液调pH为10。混合物用乙酸乙酯萃取(2×200ml)，合并后的萃取液用水(100ml)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，在真空中浓缩，得到5.2g黄色的油。将其溶于乙醇(200ml)，加入阮内镍(300mg)，将混合物置于氢气氛(2atm，203kPa)下，在60℃下搅拌18h。混合物冷却，通过ArbocelTM过滤，在真空中浓缩，得到标题化合物，为非常淡的黄色油(4.6g，85％)。
或方法B：(i)在氮气下，向搅拌着的6-甲基-6-(3-硝基苯基)-3-(3-苯基丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-2，4-二酮(制备例136，15.0g，41.2mmol)的四氢呋喃(60ml)溶液加入硼氢化钠(3.27g，86.4mmol)，反应混合物在室温下搅拌1h。反应混合物冷却至0℃与5℃之间，加入三氟化硼二乙醚合物(16.36g，115mmol)。反应混合物在2h内温热至室温，然后进一步加热回流2h。反应混合物冷却至0℃与5℃之间，加入哌嗪(20.92g)水溶液(120ml)。反应混合物然后加热回流18h。通过蒸馏除去四氢呋喃，反应混合物冷却至50℃。加入乙酸乙酯(90ml)，所得两相混合物冷却至室温。发生相分离，有机萃取液用水洗涤(3×60ml)，得到6-(3-硝基苯基)-6-甲基-3-(3-苯基丙基)氮杂二环[3.1.0]己烷的乙酸乙酯溶液。
(ii)向反应混合物中加入5％碳上的钯(Johnsson Matthery 87型，1.5g)，将反应混合物放置在25℃氢气氛(60psi)下达16h。通过硅藻土TM过滤除去催化剂，滤液在真空中浓缩，得到标题化合物，为黄色的油，放置后结晶(11.09g，88％)。NMR(CDCl3，游离碱的选定数据)：1.52(s，3H)，1.71-1.78(m，4H)，2.47(t，2H)，2.66(t，2H)，2.79(d，2H)，2.99(d，2H)，3.59(s，2H)，6.49(d，1H)，6.60(s，1H)，6.65(d，1H)，7.06(t，1H)，7.15-7.20(m，2H)，7.20-7.30(m，3H).MS(APCI)：M/Z[MH+]307.3；C21H26N2＋H为307.2
制备例9
3-(3-环己基丙基)-6-甲基-6-(3-硝基苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-2-酮
将3-(氯甲基)-2-甲基-2-(3-硝基苯基)环丙烷羧酸乙酯(制备例5，1g，3.36mmol)的3-环己基丙胺(制备-《欧洲医药化学杂志》(1992)，27，321-330；2.9g，20.5mmol)溶液加热至160℃并保持16h。混合物冷却，加入2N盐酸溶液(20ml)，混合物用二氯甲烷萃取(3×20ml)。合并后的萃取液干燥(Na2SO4)，过滤，在真空中浓缩。残余物经过二氧化硅(200g)柱色谱纯化，用二氯甲烷、再用二乙醚洗脱。合并适当的级分，在真空中浓缩，得到标题化合物，为琥珀色油(870mg，73％)。NMR(CDCl3)δ：0.90(m，2H)，1.22(m，6H)，1.38(s，3H)，1.47-1.60(m，2H)，1.60-1.75(m，5H)，2.14(t，1H)，2.37(d，1H)，3.08-3.30(m，2H)，3.36(d，1H)，3.73(dd，1H)，7.48(t，1H)，7.64(d，1H)，8.08(d，1H)，8.16(s，1H)MS(热喷射)：M/Z[MH+]357.1；C21H28N2O3＋H为357.2
制备例10
3-[3-(3-环己基丙基)-6-甲基-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基]苯胺
在室温氮气下，向3-(3-环己基丙基)-6-甲基-6-(3-硝基苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-2-酮(制备例9，56mg，0.16mmol)的无水四氢呋喃(2.5ml)溶液中滴加氢化铝锂的溶液(1.0M四氢呋喃溶液，0.8ml，0.8mmol)，然后将混合物轻微地回流4.5h。混合物冷却，然后小心地加入水(30ml)以终止反应。向混合物中加入稀盐酸调pH为1，然后加入稀氢氧化钠溶液调pH为10。混合物用乙酸乙酯(40ml)萃取，有机萃取液用水(10ml)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，在真空中浓缩，得到50mg黄色的油。将其溶于乙醇(6ml)，加入阮内镍(50mg)，将混合物置于氢气氛(2atm，203kPa)下，在60℃下搅拌7h。混合物冷却，通过ArbocelTM过滤，在真空中浓缩，得到标题化合物，为非常淡的黄色油(50mg，99％)。NMR(CDCl3)δ：0.90(m，2H)，1.06-1.31(m，6H)，1.43(s，3H)，1.58-1.76(m，7H)，2.02(s，2H)，2.70(t，2H)，2.97(d，2H)，3.42(m，2H)，6.40-6.63(m，3H)，7.08(m，1H)MS(热喷射)：M/Z[MH+]313.4；C21H32N2＋H为313.3
制备例11
3-己基-6-甲基-6-(3-硝基苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-2-酮
向3-(氯甲基)-2-甲基-2-(3-硝基苯基)环丙烷羧酸乙酯(制备例5，20g，67.2mmol)的己胺(36ml，270mmol)溶液中加入碳酸氢钠(5.64g，67.2mmol)，混合物在100℃下加热16h。混合物冷却，用水(80ml)稀释，用二氯甲烷萃取(3×150ml)。合并后的萃取液干燥(MgSO4)，过滤，在真空中浓缩。残余物经过二氧化硅柱色谱纯化，用2∶1至1∶2己烷/乙酸乙酯梯度洗脱。合并适当的级分，在真空中浓缩，得到标题化合物，为非常淡的黄色油(14.2g，67％)。NMR(CDCl3)δ：0.90(t，3H)，1.23-1.38(m，6H)，1.38(s，3H)，1.46-1.60(m，2H)，2.17(t，1H)，2.37(d，1H)，3.11-3.40(m，3H)，3.71(dd，1H)，7.49(t，1H)，7.65(m，1H)，8.08(d，1H)，8.15(s，1H)MS(APCI)：M/Z[MH+]317.5；C18H24N2O3＋H为317.2
实施例12
3-(3-己基-6-甲基-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基)苯胺
在室温氮气下，在1h内向3-己基-6-甲基-6-(3-硝基苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-2-酮(制备例11，10.7g，33.86mmol)的四氢呋喃(500ml)溶液中滴加1.0M氢化铝锂的四氢呋喃溶液(100ml，100mmol)。混合物加热至50℃并保持2h，然后冷却至室温。小心地加入水(50ml)，混合物搅拌1h，然后在真空中除去四氢呋喃。向含水残余物中加入2N盐酸(20ml)进行酸化，然后加入2N氢氧化钠溶液(25ml)进行碱化。混合物用乙酸乙酯萃取(3×250ml)。合并后的萃取液干燥(MgSO4)，过滤，在真空中浓缩。将残余物溶于乙醇(450ml)，加入阮内镍(500mg)，将混合物置于氢气氛(2atm，203kPa)下，在50℃下搅拌24小时。混合物通过硅藻土TM过滤，在真空中浓缩。残余物经过二氧化硅柱色谱纯化，用80∶20∶2乙酸乙酯/甲醇/氨溶液(0.880)洗脱。合并含有产物的级分，在真空中浓缩，得到标题化合物，为无色的油(3.3g，36％)。NMR(CDCl3)δ：0.90(t，3H)，1.30(m，6H)，1.42(m，2H)，1.46(s，3H)，1.74(s，2H)，2.43(t，2H)，2.82(d，2H)，2.93(d，2H)，6.48(d，1H)，6.59(s，1H)，6.65(d，1H)，7.05(t，1H)MS(热喷射)：M/Z(MH+]273.4；C18H28N2＋H为273.2
制备例13
(E)-3-(3-硝基苯基)-2-戊烯酸乙酯
在30分钟内，向在-10℃氮气下搅拌着的氢化钠(60％油分散体，40g，1.0mol)的四氢呋喃(2l)溶液中滴加膦酰乙酸三乙酯(224g，1.0mol)。分批加入3-硝基苯基乙基酮(180g，1mol)，使温度保持在10℃以下。混合物温热至室温，搅拌18h。加入水(1.5l)，混合物用二乙醚萃取(2×1l)。合并后的萃取液用水(1l)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，在真空中浓缩。残余物经过二氧化硅柱(4×2kg)色谱纯化，用12∶1己烷/二乙醚洗脱。合并适当的级分，在真空中浓缩，得到标题化合物，为非常淡的黄色油(105g，42％)。NMR(CDCl3)δ：1.08(t，3H)，1.33(t，3H)，3.13(q，2H)，4.22(q，2H)，6.05(s，1H)，7.56(t，1H)，7.76(d，1H)，8.21(d，1H)，8.30(s，1H)MS(热喷射)：m/z[MH+]250.0；C13H15NO4＋H为250.1
制备例14
(E)-3-(3-硝基苯基)-2-戊烯-1-醇
在-10℃氮气下，在3h内向(E)-3-(3-硝基苯基)-2-戊烯酸乙酯(制备例13，105g，0.43mol)的甲苯(1400ml)溶液中滴加二异丁基氢化铝(1.0M甲苯溶液，1l，1.0mol)，然后将混合物在0℃下搅拌1小时。小心地加入水(400ml)，然后加入碳酸氢钠(700g)。所得浆液剧烈搅拌10分钟，然后加入乙酸乙酯(2l)，混合物搅拌1h。混合物干燥(MgSO4)，过滤，在真空中浓缩，得到标题化合物，为淡棕色油(80g，90％)。NMR(CDCl3)δ：0.99(t，3H)，2.60(q，2H)，4.39(d，2H)，5.91(t，1H)，7.47(t，1H)，7.67(d，1H)，8.09(d，1H)，8.20(s，1H)
制备例15
1-[(E)-3-氯-1-乙基-1-丙烯基]-3-硝基苯
在0℃下，在20分钟内向N-氯琥珀酰亚胺(52.3g，0.39mol)的二氯甲烷(1.2l)溶液中滴加二甲硫(27.9ml，0.38mol)。在0℃下，在20分钟内向该混合物中滴加(E)-3-(3-硝基苯基)-2-戊烯-1-醇(制备例14，80g，0.39mol)的二氯甲烷(300ml)溶液。混合物在1h内温热至室温，在室温下搅拌16h，然后在水(2l)与二氯甲烷(1l)之间分配。分层，有机层干燥(MgSO4)，过滤，在真空中浓缩。残余物经过二氧化硅柱色谱(2kg)纯化，用10∶1己烷/二乙醚洗脱。合并适当的级分，在真空中浓缩，得到标题化合物，为非常淡的黄色油(54g，62％)。NMR(CDCl3)δ：1.33(t，3H)，2.63(q，2H)，4.27(d，2H)，5.94(t，1H)，7.52(t，1H)，7.69(d，1H)，8.15(d，1H)，8.23(s，1H).
制备例16
3-(氯甲基)-2-乙基-2-(3-硝基苯基)环丙烷羧酸乙酯
向1-[(E)-3-氯-1-乙基-1-丙烯基]3-硝基苯(制备例15，50g，0.22mol)的二氯甲烷(40ml)溶液中加入乙酸铑(II)二聚物(2.0g，4.6mmol)。在室温下，在6小时内向该混合物中滴加重氮基乙酸乙酯(50ml，54.25g，0.475mol)的二氯甲烷(50ml)溶液，然后将混合物在室温下搅拌16小时。在室温下，在7小时内向该混合物中滴加重氮基乙酸乙酯(20ml，21.70g，0.190mol)的二氯甲烷(20ml)溶液，然后将混合物在室温下搅拌16h。混合物在真空中浓缩，残余物经过二氧化硅柱(1kg)色谱纯化，用1∶1己烷/二氯甲烷洗脱。合并含有产物的级分，在真空中浓缩，得到标题化合物，为淡橙色油(10.5g，15％)。NMR(CDCl3)δ：0.79(t，3H)，1.33(t，3H)，1.93-2.11(m，3H)，2.20(d，1H)，4.04(dd，1H)，4.23(m，3H)，7.51(t，1H)，7.68(d，1H)，8.13(d，1H)，8.17(s，1H)
制备例17
6-乙基-6-(3-硝基苯基)-3-(3-苯基丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-2-酮
向3-(氯甲基)-2-乙基-2-(3-硝基苯基)环丙烷羧酸乙酯(制备例16，3.5g，11.2mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(33ml)溶液中加入碳酸氢钠(3.3g，39mmol)和3-苯基丙胺(10.6g，11.2ml，79.2mmol)。混合物加热至150℃并保持12h，然后冷却至室温，使其在水(500ml)与二乙醚(500ml)之间分配。有机层连续用水洗涤(4×250ml)。合并水层，用二乙醚(250ml)萃取。合并后的有机萃取液干燥(MgSO4)，过滤，在真空中浓缩。残余物经过二氧化硅(200g)柱色谱纯化，用二氯甲烷洗脱。合并含有产物的级分，在真空中浓缩，得到标题化合物，为非常淡的黄色油(1.8g，43％)。NMR(CDCl3)δ：0.87(t，3H)，1.64(m，2H)，1.86(m，2H)，2.15(t，1H)，2.37(d，1H)，2.65(t，2H)，3.26(m，1H)，3.37(m，2H)，3.67(dd，1H)，7.20(m，3H)，7.27(m，2H)，7.48(t，1H)，7.67(d，1H)，8.08(d，1H)，8.17(s，1H)
制备例18
3-[6-乙基-3-(3-苯基丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基]苯胺
在室温氮气下，向6-乙基-6-(3-硝基苯基)-3-(3-苯基丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-2-酮(制备例17，1.8g，4.9mmol)的无水四氢呋喃(60ml)溶液中滴加氢化铝锂的溶液(1.0M四氢呋喃溶液，32ml，32mmol)，然后将混合物轻微地回流6h。混合物冷却，然后小心地倒入冰冷的盐酸(1N，400ml)中以终止反应。酸性层用二乙醚(300ml)萃取。加入碳酸钾调节水层的pH为10，用二乙醚(300ml)萃取。合并有机层，干燥(MgSO4)，过滤，在真空中浓缩，得到黄色的油(1.2g)。将其溶于乙醇(60ml)，加入阮内镍(120mg)，将混合物置于氢气氛(2atm，203kPa)下，在60℃下搅拌40h。混合物冷却，通过ArbocelTM过滤，在真空中浓缩，得到标题化合物，为非常淡的黄色油(1.3g，82％)。NMR(CDCl3)δ：0.86(m，3H)，1.88(m，6H)，2.64(m，4H)，2.96(m，2H)，3.09(m，2H)，6.46-6.75(m，4H)，7.06(m，1H)，7.13-7.35(m，4H)MS(电喷射)：m/z[MH+]321.1；C22H28N2＋H为321.2
制备例19
6-乙基-3-己基-6-(3-硝基苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-2-酮
向3-(氯甲基)-2-乙基-2-(3-硝基苯基)环丙烷羧酸乙酯(制备例16，4.0g，12.8mmol)的溶液中加入碳酸氢钠(1.3g，15.4mmol)和己胺(15.3g，20ml，151mmol)。混合物在150℃下加热12h，然后冷却至室温，在盐酸(2N，500ml)与乙酸乙酯(2×500ml)之间分配。合并后的有机层用水(500ml)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，在真空中浓缩。残余物经过二氧化硅(200g)柱色谱纯化，用100∶0至90∶10二氯甲烷/乙酸乙酯梯度洗脱。合并含有产物的级分，在真空中浓缩，得到标题化合物，为橙色的油(1.4g，32％)。NMR(CDCl3)δ：0.93(m，6H)，1.30(m，6H)，1.52(m，2H)，1.62(m，2H)，2.17(m，1H)，2.38(d，1H)，3.25(m，2H)，3.38(d，1H)，3.69(dd，1H)，7.50(t，1H)，7.68(d，1H)，8.10(d，1H)，8.18(s，1H)MS(电喷射)：m/z[MH+]331.1；C19H26N2O3＋H为331.2
实施例20
3-(6-乙基-3-己基-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基)苯胺
在室温氮气下，向6-乙基-3-己基-6-(3-硝基苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-2-酮(制备例19，1.4g，4.2mmol)的无水四氢呋喃(42ml)溶液中滴加氢化铝锂的溶液(1.0M四氢呋喃溶液，23ml，23mmol)，混合物然后轻微地加热回流18h。混合物冷却，然后小心地倒在冰冷的盐酸(1N，400ml)上以终止反应。酸性层用二乙醚萃取(2×200ml)。加入碳酸钾调节水层的pH为10，然后用二乙醚(300ml)萃取。有机萃取液干燥(MgSO4)，过滤，在真空中浓缩，得到黄色的油(1.2g)。将其溶于乙醇(50ml)，加入阮内镍(100mg)，将混合物置于氢气氛(2atm，203kPa)下，在60℃下搅拌40h。混合物冷却，通过ArbocelTM过滤，在真空中浓缩，得到标题化合物，为非常淡的黄色油(1.1g，77％)。NMR(CDCl3)δ：0.85(m，6H)，1.27(m，6H)，1.44(m，2H)，1.87(m，4H)，2.48(m，2H)，2.93(m，4H)，6.46-6.73(m，3H)，7.04(m，1H)MS(电喷射)：m/z[MH+]287.1；C19H30N2＋H为287.2
制备例21
(E)-3-(3-硝基苯基)-2-丙烯-1-醇
在0℃氮气下，在5分钟内向(E)-3-(3-硝基苯基)-2-丙烯酸乙酯(8.04g，36mmol)的二氯甲烷溶液中滴加二异丁基氢化铝(1.0M二氯甲烷溶液，80ml，80mmol)。混合物在0℃下搅拌10分钟，然后在30分钟内温热至室温。加入盐酸(1N，500ml)，分层，水层用二氯甲烷萃取(2×250ml)。合并有机层，用盐水洗涤(2×100ml)，过滤，在真空中浓缩，得到标题化合物，为红色的油。NMR(CDCl3)δ：4.40(d，2H)，6.50(dt，1H)，6.70(d，1H)，7.48(t，1H)，7.67(d，1H)，8.09(d，1H)，8.23(s，1H).
制备例22
1-[(E)-3-溴-1-丙烯基]-3-硝基苯
在0℃下，在5分钟内向三苯膦(1.47g，5.6mmol)的乙腈(35ml)溶液中滴加溴(0.88g，5.6mmol)的乙腈(5ml)溶液，滴加速率使温度保持在5℃与10℃之间。混合物然后温热至室温，然后向其中滴加(E)-3-(3-硝基苯基)-2-丙烯-1-醇(制备例21，1g，5.6mmol)的乙腈(5ml)溶液。混合物温热至65℃并保持40min，冷却至室温，倒在二乙醚(150ml)上。混合物在真空中浓缩。残余物经过二氧化硅(10g)柱色谱纯化，用己烷、再用二氯甲烷洗脱。合并含有产物的级分，在真空中浓缩，残余物从环己烷中重结晶，得到标题化合物，为非常淡的黄色固体(0.82g，61％)。NMR(CDCl3)δ：4.18(d，2H)，6.48-6.60(m，1H)，6.72(d，1H)，7.52(t，1H)，7.68(d，1H)，8.12(d，1H)，8.24(s，1H).
制备例23
2-(溴甲基)-3-(3-硝基苯基)环丙烷羧酸乙酯
向1-[(E)-3-溴-1-丙烯基]-3-硝基苯(制备例22，820mg，3.23mmol)的二氯甲烷(3ml)溶液中加入乙酸铑(II)二聚物(20mg，0.046mmol)。在室温下，在3h内向该混合物中滴加重氮基乙酸乙酯(0.47ml，510mg，4.47mmol)的二氯甲烷(3ml)溶液，然后将混合物在室温下搅拌66h。混合物经过二氧化硅(100g)柱色谱纯化，用100∶0至50∶50己烷/二氯甲烷洗脱。合并含有产物的级分，在真空中浓缩，得到标题化合物，为无色的油(65mg，7％)。NMR(CDCl3)δ：1.33(t，3H)，2.20(m，1H)，2.35(m，1H)，2.80(m，1H)，3.74(t，1H)，3.90(m，1H)，4.25(m，2H)，7.58(m，2H)，7.98(s，1H)，8.09(m，1H)
制备例24
6-(3-硝基苯基)-3-(3-苯基丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-2-酮
向2-(溴甲基)-3-(3-硝基苯基)环丙烷羧酸乙酯(制备例23，60mg，0.18mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(2ml)溶液中加入碳酸氢钠(30mg，0.36mmol)和3-苯基丙胺(30mg，31μl，0.22mmol)。混合物加热至150℃并保持1小时，然后冷却至室温，搅拌16小时。加入水(30ml)，混合物用二乙醚萃取(2×50ml)。合并后的萃取液在真空中浓缩。残余物经过二氧化硅(5g)柱色谱纯化，用二氯甲烷、再用4∶1二氯甲烷∶乙酸乙酯洗脱。合并含有产物的级分，在真空中浓缩，得到标题化合物，为无色的玻璃状固体(55mg，90％)。NMR(CDCl3)δ：1.85(m，2H)，2.02(m，1H)，2.20(m，1H)，2.32(m，1H)，2.64(t，2H)，3.20-3.40(m，2H)，3.49(d，1H)，3.65(dd，1H)，7.14-7.49(m，7H)，7.87(s，1H)，8.05(d，1H)MS(APCI)：m/z[MH+]337.2；C20H20N2O3＋H为337.2
制备例25
3-[3-(3-苯基丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基]苯胺
在室温氮气下，向6-(3-硝基苯基)-3-(3-苯基丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-2-酮(制备例24，55mg，0.16mmol)的四氢呋喃(3ml)溶液中滴加1.0M氢化铝锂的四氢呋喃溶液(0.81ml，0.81mmol)。混合物加热至60℃并保持4h。进一步加入氢化铝锂的四氢呋喃溶液(1.0M，0.3ml，0.3mmol)，混合物在60℃下加热20分钟，然后冷却至室温。小心地加入水(30ml)，然后向残余物中加入2N盐酸(5ml)进行酸化，再用2N氢氧化钠溶液(6ml)碱化。混合物用乙酸乙酯萃取(3×50ml)。合并后的萃取液干燥(Na2SO4)，过滤，在真空中浓缩。将残余物溶于乙醇(5ml)，加入阮内镍(50mg)，将混合物置于氢气氛(2atm，203kPa)下，在60℃下搅拌16h。混合物通过硅藻土TM过滤，在真空中浓缩，得到标题化合物，为淡黄色油(35mg，75％)。NMR(CDCl3)δ：1.74(m，2H)，1.95(m，2H)，2.39(br.s，1H)，2.65(m，6H)，3.38(br.d，2H)，6.28-6.50(m，3H)，7.05(m，1H)，7.15-7.34(m，5H).MS(热喷射)：M/Z[MH+]293.3；C20H24N2＋H为293.2
制备例26
2-(溴甲基)-3-苯基环丙烷羧酸乙酯
向[(E)-3-溴-1-丙烯基]苯(705mg，3.58mol)的二氯甲烷(1ml)溶液中加入乙酸铑(II)二聚物(20mg，0.05mmol)。在室温下，在4h内向该混合物中滴加重氮基乙酸乙酯(0.43ml，0.47g，4.15mmol)的二氯甲烷(2.5ml)溶液。混合物在室温下搅拌60h。混合物经过二氧化硅柱(40g)色谱纯化，用1∶1己烷∶二氯甲烷、再用二氯甲烷洗脱。合并含有产物的级分，进一步经过二氧化硅柱(10g)色谱纯化，用9∶1己烷∶二氯甲烷、再用二氯甲烷洗脱。合并含有产物的级分，在真空中浓缩，得到标题化合物，为无色的油(75mg，8％)。NMR(CDCl3)δ：1.32(t，3H)，2.16(m，1H)，2.27(dd，1H)，2.70(t，1H)，3.76(t，1H)，3.90(dd，1H)，4.23(m，2H)，7.12(d，2H)，7.17-7.36(m，3H)
制备例27
3-己基-6-苯基-3-氮杂二环[3.1.0]己-2-酮
向2-(溴甲基)-3-苯基环丙烷羧酸乙酯(制备例26，65mg，0.22mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(2ml)溶液中加入碳酸氢钠(30mg，0.36mmol)和己胺(33μl，26mg，0.26mmol)，混合物加热至150℃并保持3h。混合物冷却，加入水(30ml)，混合物用二乙醚萃取(2×30ml)。合并萃取液，干燥(Na2SO4)，过滤，在真空中浓缩。混合物经过二氧化硅柱(5g)色谱纯化，用4∶1二氯甲烷∶乙酸乙酯洗脱。合并含有产物的级分，在真空中浓缩，得到标题化合物，为无色的油(45mg，76％)。NMR(CDCl3)δ：0.89(t，3H)，1.28(m，6H)，1.48(m，2H)，2.00(m，1H)，2.12(m，1H)，2.22(m，1H)，3.08-3.31(m，2H)，3.47(d，1H)，3.63(m，1H)，7.03(d，2H)，7.12-7.33(m，3H)MS(APCI)：M/Z[MH+]258.1；C17H23NO＋H为258.2
制备例28
3-苄基-6-甲基-6-(3-硝基苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-2-酮
将3-(氯甲基)-2-甲基-2-(3-硝基苯基)环丙烷羧酸乙酯(制备例5，10g，33.6mmol)的苄胺(21.6g，201.6mmol)溶液加热至160℃并保持16h。混合物冷却，加入2N盐酸(200ml)，混合物用二氯甲烷萃取(3×250ml)。合并后的萃取液干燥(Na2SO4)，过滤，在真空中浓缩。残余物经过二氧化硅(600g)柱色谱纯化，用二氯甲烷、再用二氯甲烷∶乙酸乙酯梯度、最后用纯的乙酸乙酯洗脱。合并适当的级分，在真空中浓缩，得到标题化合物，为琥珀色油(6g，55％)。NMR(CDCl3)δ：1.27(s，3H)，2.13(t，1H)，2.42(d，1H)，3.25(d，1H)，3.62(dd，1H)，4.31(d，1H)，4.57(d，1H)，7.33(m，5H)，7.49(t，1H)，7.63(d，1H)，8.08(d，1H)，8.13(s，1H)MS(电喷射)：M/Z[MH+]323.1；C19H18N2O3＋H为323.1
实施例29
6-(3-氨基苯基)-3-苄基-6-甲基-3-氮杂二环[3.1.0]己-2-酮
向3-苄基-6-甲基-6-(3-硝基苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-2-酮(制备例28，2g，6.2mmol)的无水乙醇(170ml)溶液中加入水(30ml)、氯化钙(344mg，3.1mmol)和铁粉(3.02g，53.8mmol)。混合物在氮气下加热回流4h，然后冷却。溶液通过二氧化硅(10g)过滤，用甲醇洗脱，然后在真空中浓缩，得到标题化合物，为白色固体(1.73g，95％)。NMR(CDCl3)δ：1.22(s，3H)，2.03(t，1H)，2.33(d，1H)，3.15(d，1H)，3.53(dd，1H)，4.23(d，1H)，4.54(d，1H)，6.53(d，1H)，6.66(m，2H)，7.05(t，1H)，7.30(m，5H)MS(电喷射)：M/Z[MH+]293.1；C19H20N2O＋H为293.2
实施例30
3-(3-苄基-6-甲基-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基)苯胺
在氮气下，将氢化铝锂(1M四氢呋喃溶液，11.84ml，11.84mmol)滴加到无水四氢呋喃(60ml)中。将6-(3-氨基苯基)-3-苄基-6-甲基-3-氮杂二环[3.1.0]己-2-酮(制备例29，1.73g，5.90mmol)悬浮在无水四氢呋喃(100ml)中，通过套管缓慢加入到氢化铝锂溶液中。反应然后在50℃下搅拌2小时。冷却后，小心地向溶液中加入水(20ml)，加入2N盐酸调节水层的pH为4，再用稀氢氧化钠溶液调至10。混合物用乙酸乙酯萃取(3×200ml)，合并后的萃取液用水(100ml)洗涤，干燥(Na2SO4)，在真空中浓缩，得到标题化合物，为黄色的油(1.58g，96％)。NMR(CDCl3)δ：1.60(s，3H)，1.78(s，2H)，2.83(d，2H)，3.02(d，2H)，3.67(s，2H)，6.48(d，1H)，6.60(s，1H)，6.67(d，1H)，7.05(t，1H)，7.33(m，5H).MS(电喷射)：M/Z[MH+]279.1；C19H22N2＋H为279.2
制备例31
(E)-3-(3-氰基苯基)-2-丁烯酸乙酯
在45分钟内，向在0℃氮气下搅拌着的氢化钠的60％油分散体(8.28g，0.19mol)的四氢呋喃(300ml)溶液中滴加膦酰乙酸三乙酯(46.2g，0.21mol)。混合物然后在室温下搅拌30分钟。在室温下，通过套管加入3-氰基苯乙酮(25.1g，0.172mol)的四氢呋喃(200ml)溶液，将该棕色反应混合物搅拌1h。加入饱和氯化铵溶液(150ml)，混合物在真空中浓缩。水层用乙酸乙酯萃取(3×150ml)。合并后的萃取液干燥(MgSO4)，过滤，在真空中浓缩。残余物经过二氧化硅柱色谱纯化，用梯度己烷∶乙酸乙酯100∶0至70∶30洗脱，得到标题化合物，为E和Z异构体的混合物(5∶1)，为无色的油，放置后固化。无需进一步纯化即可加以利用。NMR(CDCl3)E异构体δ：1.34(t，3H)，2.58(s，3H)，4.25(q，2H)，6.15(s，1H)，7.50(t，1H)，7.62-7.70(m，2H)，7.77(s，1H)
制备例32
(E)-3-(3-氰基苯基)-2-丁烯酸
向氢氧化锂一水合物(10.8g，0.26mol)在四氢呋喃(100ml)与水(100ml)中的混合物中加入粗制(E)-3-(3-氰基苯基)-2-丁烯酸乙酯(制备例31)的四氢呋喃(150ml)溶液。加入甲醇(约50ml)使所得混合物呈均相，然后在室温下搅拌16h。混合物在真空中浓缩，用2N盐酸酸化，随后有固体沉淀出来。通过吸滤法收集固体，用冷水洗涤。然后将固体干燥，从乙腈中重结晶。从第一次收获中分离到15.8g(2步收率49％)纯的E-异构体。NMR(CDCl3)δ：2.58(s，3H)，6.18(s，1H)，7.58(t，1H)，7.72(d，1H)，7.81(d，1H)，7.90(s，1H)
制备例33
3-[(E)-3-羟基-1-甲基-1-丙烯基]苄腈
在0℃下，在10分钟内向(E)-3-(3-氰基苯基)-2-丁烯酸(制备例32，15.83g，84.6mmol)与三乙胺(8.99g，88.8mmol)的四氢呋喃(150ml)溶液中加入氯甲酸乙酯(9.65g，88.8mmol)。混合物然后在0℃下搅拌30分钟，在室温下进一步搅拌30分钟。过滤收集所得沉淀，固体用冷四氢呋喃洗涤(2×30ml)。然后在0℃下，在30分钟内将预先生成的混合酸酐的四氢呋喃溶液通过套管加入到硼氢化钠(11.2g，0.30mol)的四氢呋喃/水混合物(4∶1，100ml)溶液中。所得混合物在0℃下搅拌1h，在室温下搅拌3h，然后冷却至0℃。小心地加入2N盐酸，直到停止冒泡为止。混合物在真空中浓缩，加入1N盐酸(100ml)。水溶液用乙酸乙酯萃取(3×150ml)，合并后的萃取液干燥(MgSO4)，过滤，在真空中浓缩。粗制油经过二氧化硅柱色谱纯化，用乙酸乙酯∶己烷梯度(1∶1至100∶0)洗脱。用2N氢氧化钠溶液(150ml)进行碱性洗涤除去杂质、即未反应的羧酸原料，纯产物用二氯甲烷萃取(3×100ml)。合并后的萃取液干燥(MgSO4)，过滤，在真空中浓缩，得到标题化合物，为无色的油(11.9g，82％)。NMR(CDCl3)δ：1.4(t，1H)，2.05 (br.s，3H)，4.40(t，2H)，6.01(m，1H)，7.42(t，1H)，7.57(d，1H)，7.62(d，1H)，7.68(s，1H)
制备例34
3-[(E)-3-氯-1-甲基-1-丙烯基]苄腈
在-10℃下，在15分钟内向N-氯琥珀酰亚胺(9.8g，73.1mmol)的二氯甲烷(25ml)溶液中滴加二甲硫(5.4ml，73.1mmol)。混合物在-10℃下搅拌30min，然后在-10℃下，在15分钟内滴加3-[(E)-3-羟基-1-甲基-1-丙烯基]苄腈(制备例33，11.9g，69.6mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液。混合物在0℃下搅拌1h，然后倒在饱和盐水(50ml)上。分层，水层用二乙醚萃取(2×50ml)。合并萃取液，用水(50ml)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，在真空中浓缩。粗制淡黄色油(13.1g，100％)直接用在下面的步骤中。NMR(CDCl3)δ：2.16(s，3H)，4.27(d，2H)6.04(t，1H)，7.42(t，1H)，7.59(d，1H)，7.63(d，1H)，7.68(s，1H)
制备例35
3-(氯甲基)-2-(3-氰基苯基)-2-甲基环丙烷羧酸乙酯
向3-[(E)-3-氯-1-甲基-1-丙烯基]苄腈(制备例34，13.1g，69.6mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液中加入乙酸铑(II)二聚物(0.46g，1.0mmol)。在室温下，在8h内(通过注射泵)向该混合物中滴加重氮基乙酸乙酯(14.6ml，0.14mol)的二氯甲烷(20ml)溶液。在真空中除去溶剂，粗残余物然后经过二氧化硅柱色谱部分纯化，用二氯甲烷∶己烷(80∶20)洗脱。然后将该物质溶于含有乙酸铑(II)二聚物(0.46g，1.0mmol)的二氯甲烷(20ml)。在室温下，在8h内向该混合物中滴加重氮基乙酸乙酯(14.6ml，0.14mol)的二氯甲烷(20ml)溶液。混合物在真空中浓缩，残余物经过二氧化硅柱色谱部分纯化，用己烷∶二氯甲烷(80∶20)、再用己烷∶二乙醚(80∶20)洗脱，得到标题化合物，为无色的油，放置后固化(5.82g，30％)。NMR(CDCl3)δ：1.30(t，3H)，1.58(s，3H)，1.95(m，1H)，2.15(m，1H)，4.00(dd，1H)，4.17-4.27(m，3H)，7.43(t，1H)，7.56(d， 1H)，7.58(d，1H)，7.62(s，1H)
制备例36
3-(3-己基-6-甲基-2-氧代-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基)苄腈
在室温下，向3-(氯甲基)-2-(3-氰基苯基)-2-甲基环丙烷羧酸乙酯(制备例35，5.82g，21.1mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(20ml)溶液中加入碳酸氢钠(1.77g，21.1mmol)，然后加入己胺(16.7ml，0.13mol)。混合物然后加热回流16h，冷却至室温，倒在冰上。温热至室温后，使混合物对二乙醚(50ml)进行分配。分为两层，水层用二乙醚萃取(2×30ml)。醚萃取液用水(50ml)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，在真空中浓缩。粗制油经过二氧化硅柱色谱纯化，用己烷∶乙酸乙酯梯度(5∶1至0∶100)洗脱，得到标题化合物(2.2g，35％)，为无色的油。NMR(CDCl3)δ：0.82-0.91(m，3H)，1.20-1.40(m，9H)，1.47-1.58(m，2H)，2.10(m，1H)，2.30(m，1H)，3.10-3.38(m，3H)，3.70(dd，1H)，7.41(t，1H)，7.56(m，2H)，7.59(s，1H).
制备例37
3-[6-甲基-2-氧代-3-(3-苯基丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基]苄腈
在室温下，向3-(氯甲基)-2-(3-氰基苯基)-2-甲基环丙烷羧酸乙酯(制备例35，170mg，0.62mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(6.0ml)溶液中加入碳酸氢钠(52mg，0.62mmol)，然后加入3-苯基丙胺(0.35ml，2.47mmol)。混合物在100℃下加热6h，在回流下加热5h。混合物冷却至室温后，加入水(4ml)，水层用二乙醚萃取(3×4ml)。合并后的醚萃取液干燥(MgSO4)，过滤，在真空中浓缩。粗制油经过二氧化硅柱色谱纯化，用己烷∶乙酸乙酯梯度(50∶50至0∶100)洗脱，得到标题化合物(80mg，40％)，为无色的油。NMR(CDCl3)δ：1.35(s，3H)，1.87(m，2H)，2.10(t，1H)，2.30(d，1H)，2.64(m，2H)，3.16-3.40(m，3H)，3.70(dd，1H)，7.17-7.60(m，9H)
制备例38
6-甲基-3-(3-苯基丙基)-6-{3-[5-(三甲基甲硅烷基)-1H-1，2，3-三唑-5-基]苯基}-3-氮杂二环[3.1.0]己-2-酮
在0℃下，在几分钟内向(三甲基甲硅烷基)重氮甲烷(0.36ml，0.74mmol)的四氢呋喃(4ml)溶液中滴加正丁基锂(0.40ml，0.64mmol)。混合物然后在0℃下搅拌30分钟。在0℃下，通过套管向该混合物中加入3-[6-甲基-2-氧代-3-(3-苯基丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基]苄腈(制备例37，78.0mg，0.24mmol)的四氢呋喃(2ml)溶液。混合物然后温热至室温，搅拌16h。加入饱和氯化铵溶液(5ml)以终止进一步的反应，水层用乙酸乙酯萃取(3×5ml)。合并后的萃取液干燥(MgSO4)，过滤，在真空中浓缩。粗制油经过二氧化硅柱色谱纯化，用己烷∶乙酸乙酯梯度(50∶50至0∶100)洗脱，得到标题化合物(58mg，55％)，为无色的油。NMR(CDCl3)δ：0.37(s，9H)，1.38(s，3H)，1.85(m，2H)，2.09(t，1H)，2.40(d，1H)，2.64(m，2H)，3.16-3.44(m，3H)，3.65(dd，1H)，7.17-7.45(m，8H)，7.64(s，1H)
制备例39
3-己基-6-甲基-6-{3-[5-(三甲基甲硅烷基)-1H-1，2，3-三唑-5-基]苯基}-3-氮杂二环[3.1.0]己-2-酮
在0℃下，在10分钟内向(三甲基甲硅烷基)重氮甲烷(4.32ml，8.64mmol)的四氢呋喃(10ml)溶液中滴加正丁基锂(3.46ml，8.64mmol)。混合物然后在0℃下搅拌30分钟。在0℃下，通过套管向该混合物中加入3-(3-己基-6-甲基-2-氧代-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基)苄腈(制备例36，852mg，2.88mmol)的四氢呋喃(12ml)溶液。混合物然后温热至室温，搅拌48h。加入饱和氯化铵溶液(25ml)以终止进一步的反应，在真空中除去四氢呋喃。含水溶液用乙酸乙酯萃取(3×20ml)。合并后的萃取液干燥(MgSO4)，过滤，在真空中浓缩。粗制油经过二氧化硅柱色谱纯化，用己烷∶乙酸乙酯梯度(66∶33至0∶100)洗脱，得到标题化合物(1.2g，100％)，为无色的油。NMR(CDCl3)δ：0.38(s，9H)，0.82-0.95(m，3H)，1.30-1.40(m，9H)，1.47-1.58(m，2H)，2.08(t，1H)，2.40(d，1H)，3.10-3.38(m，3H)，3.67(dd，1H)，7.30-7.45(m，3H)，7.63(s，1H).
制备例40
3-己基-6-甲基-6-[3-(1H-1，2，3-三唑-5-基)苯基]-3-氮杂二环[3.1.0]己-2-酮
向3-己基-6-甲基-6-{3-[5-(三甲基甲硅烷基)-1H-1，2，3-三唑-4-基]苯基}-3-氮杂二环[3.1.0]己-2-酮(制备例39，1.2g，2.88mmol)的乙醇(15ml)溶液中加入氟化钾(183mg，3.17mmol)和几滴浓盐酸。混合物加热回流1.5小时，然后冷却至室温。在真空中除去溶剂，将粗残余物溶于二氯甲烷(40ml)，用10％碳酸钾溶液洗涤。萃取液干燥(MgSO4)，过滤，在真空中浓缩，得到粗产物，直接用在下面的步骤中。NMR(CDCl3)δ：0.80-0.98(m，3H)，1.25-1.40(m，9H)，1.43-1.58(m，2H)，2.10(t，1H)，2.43(d，1H)，3.13-3.40(m，3H)，3.65-3.76(m，1H)，7.25-7.38(m，2H)，7.63(d，1H)，7.86(s，1H)，7.99(s，1H)
制备例41
6-甲基-3-(3-苯基丙基)-6-[3-(1H-1，2，3-三唑-5-基)苯基]-3-氮杂二环[3.1.0]己-2-酮
向6-甲基-3-(3-苯基丙基)-6-{3-[5-(三甲基甲硅烷基)-1H-1，2，3-三唑-4-基]苯基}-3-氮杂二环[3.1.0]己-2-酮(制备例38，58.0mg，0.13mmol)的乙醇(2ml)溶液中加入氟化钾(8.3mg，0.14mmol)和一滴浓硫酸。混合物加热回流4小时，然后在室温下搅拌16小时。在真空中除去溶剂，使粗残余物吸附在二氧化硅上。该物质然后经过二氧化硅柱色谱纯化，先用己烷∶乙酸乙酯(1∶1)洗脱，再逐渐增加至净乙酸乙酯。分离到所需的标题化合物(32mg，66％)，为无色的油。NMR(CDCl3)δ：1.38(s，3H)，1.85(p，2H)，2.09(t，1H)，2.45(d，1H)，2.65(m，2H)，3.19-3.48(m，3H)，3.70(dd，1H)，7.17-7.40(m，7H)，7.66(d，1H)，7.86(br.s，1H)，7.99(s，1H)MS(热喷射)：m/z[MH+]373.5；C23H24N4O＋H为373.2
制备例42
3-(3-己基-6-甲基-2-氧代-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基)苯亚氨酸(carboximidoate)乙酯
在0℃下，将氯化氢气体通入3-(3-己基-6-甲基-2-氧代-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基)苄腈(制备例36，0.55g，1.86mmol)的乙醇(8ml)溶液达1h。然后密封反应容器，放置在冰箱内达48h。混合物温热至室温，在真空中除去溶剂(得到标题化合物的盐酸盐)。将残余物溶于二氯甲烷(20ml)，用10％w/v碳酸钾溶液洗涤(2×10ml)。有机层干燥(MgSO4)，过滤，在真空中浓缩。分离到粗制标题化合物(700mg)，为无色的油，无需进一步纯化即可加以利用。NMR(CDCl3)δ：0.82-0.91(m，3H)，1.20-1.38(m，9H)，1.42(t，3H)，1.44-1.58(m，2H)，2.10(m，1H)，2.35(m，1H)，3.10-3.38(m，3H)，3.68(dd，1H)，4.38(t，2H)，7.30-7.44(m，2H)，7.60(m，1H)，7.68(s，1H).
制备例43
3-己基-6-甲基-6-[3-(4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基]-3-氮杂二环[3.1.0]己-2-酮
向粗制3-(3-己基-6-甲基-2-氧代-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基)苯亚氨酸乙酯(制备例42，700mg，1.86mmol)的甲醇(5ml)溶液中加入甲酰肼(123mg，2.05mmol)，混合物加热回流90min。冷却至室温后，在真空中除去溶剂，残余物加热至150℃并保持12h。混合物冷却，直接经过二氧化硅柱色谱纯化，用乙酸乙酯∶甲醇(95∶5)洗脱，得到标题化合物(400mg，64％)，为无色胶状物。NMR(CDCl3)6：0.83-0.94(m，3H)，1.22-1.38(m，9H)，1.44-1.58(m，2H)，2.17(t，1H)，2.41(m，1H)，3.10-3.38(m，3H)，3.68(dd，1H)，7.36-7.43(m，2H)，7.92-7.99(m，2H)，8.20(s，1H)
制备例44
3-己基-6-[3-(1H-咪唑-2-基)苯基]-6-甲基-3-氮杂二环[3.1.0]己-2-酮
在室温下，向3-(3-己基-6-甲基-2-氧代-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基)苯亚氨酸乙酯盐酸盐(制备例42，528mg，1.45mmol)的甲醇(6ml)溶液中加入氨基乙醛二甲基缩醛(0.16g，1.52mmol)。混合物加热回流90min，冷却至室温，在真空中除去溶剂。将粗残余物溶于6N盐酸(8ml)，混合物加热至80℃并保持30min，然后在室温下放置2h。混合物用水(5ml)稀释，用5N氢氧化钠溶液调pH为9，水溶液用乙酸乙酯萃取(3×20ml)。合并后的萃取液干燥(MgSO4)，过滤，在真空中浓缩。粗残余物经过二氧化硅柱色谱纯化，用乙酸乙酯∶甲醇∶氨溶液(0.880)(90∶10∶1)洗脱，得到标题化合物(190mg，39％)，为无色的油。NMR(CDCl3)δ：0.82-0.91(m，3H)，1.18(s，3H)，1.24-1.38(m，6H)，1.44-1.58(m，2H)，2.0(m，1H)，2.18(m，1H)，3.08-3.38(m，3H)，3.62(dd，1H)，7.12-7.35(m，4H)，
7.58(s，1H)，7.82(d，1H).
制备例45
N-[3-(3-己基-6-甲基-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基)苯基]乙酰胺
在室温下，向3-(3-己基-6-甲基-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基)苯胺(制备例12，1.30g，4.8mmol)与三乙胺(3.34ml，24.0mmol)的二氯甲烷(30ml)溶液中缓慢加入乙酰氯(0.48ml，6.72mmol)。混合物在室温下搅拌过夜，然后加入饱和氯化铵溶液(50ml)。分为两层，水层用二氯甲烷萃取(3×20ml)。合并后的萃取液干燥(MgSO4)，过滤，在真空中浓缩。粗残余物经过二氧化硅柱色谱纯化，用乙酸乙酯∶甲醇∶氨溶液(0.880)(90∶10∶1)洗脱，得到标题化合物(1.5g，100％)，为无色胶状物。NMR(CDCl3)δ：0.82-0.95(m，3H)，1.25-1.38(m，6H)，1.38-1.43(m，2H)，1.50(s，3H)，1.76(m，2H)，2.18(s，3H)，2.42(m，2H)，2.78(m，2H)，2.98(m，2H)，7.00(d，1H)，7.10-7.30(m，3H)，7.38(s，1H).
制备例46
N-[5-(3-己基-6-甲基-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基)-2-硝基苯基]乙酰胺
在0℃下，在5分钟内向N-[3-(3-己基-6-甲基-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基)苯基]乙酰胺(制备例45，1.5g，4.78mmol)的乙腈(20ml)溶液中分若干部分加入四氟硼酸硝鎓(1.0g，7.53mmol)。混合物在0℃下搅拌30分钟，然后加入饱和碳酸氢钠溶液(30ml)。含水混合物用乙酸乙酯萃取(3×15ml)。合并后的萃取液干燥(MgSO4)，过滤，在真空中浓缩。粗残余物经过二氧化硅柱色谱纯化，用乙酸乙酯∶己烷(50∶50)洗脱，得到标题化合物(534mg，32％)，为淡黄色片状物。NMR(CDCl3)δ：0.82-0.92(m，3H)，1.25-1.45(m，8H)，1.58(s，3H)，1.80(m，2H)，2.28(s，3H)，2.40(t，2H)，2.78(m，2H)，3.02(m，2H)，7.00(d，1H)，8.09(d，1H)，8.64(s.1H)，10.4(broad s，1H)
MS(热喷射)：m/z[MH+]360.2；C20H29N3O3+H为360.2
制备例47
5-(3-己基-6-甲基-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基)-2-硝基苯胺
向氢氧化钾(100mg，1.79mmol)的甲醇(5.0ml)与水(2.0ml)溶液中加入N-[5-(3-己基-6-甲基-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基)-2-硝基苯基]乙酰胺(制备例46，534mg，1.49mmol)的甲醇(5ml)溶液。混合物加热回流30分钟，然后冷却。在真空中除去溶剂，加入水(5ml)，水溶液用乙酸乙酯萃取(3×5ml)。合并后的萃取液干燥(MgSO4)，过滤，在真空中浓缩，得到标题化合物(360mg，76％)，为粗制油，无需进一步纯化即可使用。NMR(CDCl3)δ：0.82-0.95(m，3H)，1.25-1.45(m，8H)，1.56(s，3H)，1.79(m，2H)，2.42(t，2H)，2.80(m，2H)，3.00(m，2H)，6.00(broad s，2H)，6.53(d，1H)，6.63(s，1H)，7.99(d，1H)
制备例48
2-氨基-4-(3-己基-6-甲基-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基)苯胺
向5-(3-己基-6-甲基-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基)-2-硝基苯胺(制备例47，360mg，1.14mmol)的乙醇(15ml)溶液中加入10％碳上的钯(50mg)。将混合物置于氢气氛(50psi，345kPa)下，在50℃下加热16小时。混合物然后冷却，通过硅藻土TM过滤，用乙醇洗涤。滤液在真空中浓缩，得到粗制标题化合物(328mg，100％)，为黄色的油，无需进一步纯化即可使用。NMR(CDCl3)δ：0.82-0.92(m，3H)，1.25-1.38(m，6H)，1.42-1.60(m，5H)，1.80(m，2H)，2.45-2.60(m，2H)，2.80-3.10(m，4H)，3.35(broad s，4H)，6.57-6.62(m，3H)MS(热喷射)：m/z[MH+]288.4；C18H29N3＋H为288.2
制备例49
2-[(氯磺酰)氨基]丙烷
Figure A9981504301821
在0℃下，在30min内向发烟硫酸(sulfuric acid oleum)(6ml)的硝基甲烷(15ml)溶液中滴加异氰酸异丙酯。反应混合物加热回流30min，然后冷却至室温，通过吸滤法收集固体，用二乙醚洗涤。将固体溶于甲苯(6ml)，加入五氯化磷(7.58g，36.4mmol)。反应混合物加热回流2.5h，在真空中除去溶剂。粗产物蒸馏，得到标题化合物，为一种油(在0.5mmHg下，b.p.80℃)。
NMR(CDCl3)：1.35(d，6H)，3.9(m，1H)，5.4(br，1H).
制备例50
3-烯丙基-6-甲基-6-(3-硝基苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-2-酮
Figure A9981504301831
将3-(氯甲基)-2-甲基-2-(3-硝基苯基)环丙烷羧酸乙酯(制备例5，1g，3.36mmol)的烯丙胺(1.15g，20.1mmol)溶液在密封试管内在150℃下加热16h。冷却后，反应混合物在真空中浓缩。将残余物溶于二氯甲烷，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。有机萃取液干燥(Na2SO4)，在真空中浓缩，得到粗产物，为黄色的油(0.92g，100％)。NMR(CDCl3，游离碱的选定数据)：1.4(s，3H)，2.1(m，1H)，2.4(m，1H)，3.35(m，1H)，3.7(m，1H)，3.8-4.0(m，2H)，5.2-5.3(m，2H)，5.75(m，1H)，7.5(t，1H)，7.65(d，1H)，8.05(d，1H)，8.15(s，1H).MS(ES)：M/Z(MH+)273.0；C15H16N2O3＋H为273.1.
制备例51
3-烯丙基-6-(3-氨基苯基)-6-甲基-3-氮杂二环[3.1.0]己-2-酮
向3-烯丙基-6-甲基-6-(3-硝基苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-2-酮(制备例50，10.2g，37.5mmol)的乙醇(850ml)与水(150ml)溶液中加入铁粉(18.9g，337.5mmol)和氯化钙(2.1g，18.7mmol)。反应混合物回流5h，然后过滤除去铁粉。反应混合物在真空中浓缩，将残余物溶于二氯甲烷∶甲醇(85∶15)，过滤，然后在真空中浓缩，溶于四氢呋喃，过滤，然后在真空中浓缩，得到标题化合物，为淡黄色泡沫(9g，99％)。NMR(CDCl3，游离碱的选定数据)：1.2(s，3H)，2.05(m，1H)，2.2(m，1H)，3.2(m，1H)，3.6(m，1H)，3.7-3.8(m，2H)，5.1-5.2(m，2H)，5.7(m，1H)，6.5(d，1H)，6.6-6.7(m，2H)，7.0(t，1H).
制备例52
3-(3-烯丙基-6-甲基-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基)苯胺
在氮气下，向无水四氢呋喃(300ml)中滴加氢化铝锂(1M四氢呋喃溶液，75ml，75mmol)。在0℃下，向该溶液中滴加3-烯丙基-6-(3-氨基苯基)-6-甲基-3-氮杂二环[3.1.0]己-2-酮(制备例51，9.0g，37.1mmol)的四氢呋喃(200ml)溶液。反应混合物搅拌1h，然后加热至50℃并保持3h。向反应混合物中加入水(150ml)以终止反应，加入固体碳酸氢钠。浆液用乙酸乙酯、再用二氯甲烷萃取。合并有机萃取液，干燥(Na2SO4)，然后在真空中浓缩，得到标题化合物，为稠厚的黄色油(8.5g，100％)。NMR(CDCl3，游离碱的选定数据)：1.5(s，3H)，1.8(m，2H)，2.85(m，2H)，2.95(m，2H)，3.2(m，2H)，5.0-5.3(m，2H)，5.9(m，1H)，6.5(d，1H)，6.6(s，1H)，6.65(d，1H)，7.1(t，1H).
制备例53
N-[3-(6-甲基-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基)苯基]甲磺酰胺
Figure A9981504301851
将搅拌着的N-[3-(3-烯丙基-6-甲基-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基)苯基]甲磺酰胺(实施例56，1.90g，6.19mmol)、四(三苯膦)钯(0)(71.8mg，62.1μmol)与N，N-二甲基巴比土酸(2.91g，18.6mmol)在二氯甲烷(15ml)中的混合物脱气，然后在氮气下加热至35℃并保持3h。将溶液与盐酸水溶液(2M，40ml)快速搅拌，分离含水部分，重复该过程。合并后的水层用二氯甲烷洗涤(7×50ml)，然后在真空中浓缩，得到标题化合物的盐酸盐，为灰白色固体(1.40g，74％)。NMR(d6-DMSO，盐酸盐的选定数据)：1.25(s，3H)，2.15(m，2H)，2.95(s，3H)，3.2(m，2H)，3.6(m，2H)，6.95-7.05(m，2H)，7.1(s，1H)，7.2(t，1H)，9.6(br，1H).MS(ES)：M/Z(MH+)267.1；C13H18N2O2S＋H为267.1.
制备例54
4-(己氨基)-4-氧代-2-丁烯酸
Figure A9981504301861
将马来酸酐(39.4g，0.40mmol)部分溶于甲苯(1l)，形成乳状悬浮液。将N-己胺(53ml，0.40mmol)用甲苯(500ml)稀释，在1.5h内滴加。2h后，反应混合物过滤，在40℃真空烘箱内干燥16h，得到标题化合物，为白色固体(76.4g，96％)。
NMR(CDCl3，游离碱的选定数据)0.8(m，3H)，1.2-1.4(m，6H)，1.6(m，2H)，
3.3(m，2H)6.25(d，1H)，6.45(d，1H)，7.8(br，1H).
制备例55
2-甲基-1-(3-硝基苯基)-1-丙酮
Figure A9981504301862
在冷却下，向浓硫酸(50ml)中小心地加入浓硝酸(20ml)，保持温度为-5℃。另在摇动下制备2-甲基-1-苯基-1-丙酮(29.6g，0.2mol)的浓硫酸(70ml)溶液，保持温度在-5℃。在30min内将前一硝酸/硫酸溶液分批加入到后一酮的硫酸溶液中，在加入期间和随后30min保持温度在-10℃+/-5℃。将反应混合物倒在碎冰(1l)上，然后用二乙醚萃取(3×100ml)。有机萃取液用水(300ml)、再用盐水(300ml)洗涤，干燥(Na2SO4)，然后在真空中浓缩。得到粗产物，为橙色的油(40g)，经过硅胶(450g)色谱纯化，用己烷∶二乙醚(9∶1)洗脱，得到标题化合物，为淡黄色固体(16.3g，42％)，m.p.33-35℃。NMR(CDCl3，游离碱的选定数据)：1.25(d，6H)，3.6(m，1H)，7.65(t，1H)，8.25(d，1H)，8.4(d，1H)，8.9(s，1H).
制备例56
1-己基-1H-吡咯-2，5-二酮
将4-(己氨基)-4-氧代-2-丁烯酸(制备例54，75.8g，0.38mol)部分溶于乙酸酐(1.5l)，一次性加入乙酸钠(125.6g，0.19mol)。反应混合物逐渐加热至110℃并保持4h。在真空中除去乙酸酐，通过粗残余物的真空蒸馏得到标题化合物，为无色的油(49.8g，72％)，放置后部分结晶。NMR(CDCl3，游离碱的选定数据)：0.85(m，3H)，1.2-1.4(m，6H)，1.6(m，2H)，3.5(m，2H)，6.7(s，2H).
制备例57
2-甲基-1-(3-硝基苯基)-1-丙酮腙
Figure A9981504301872
向部分溶解的2-甲基-1-(3-硝基苯基)-1-丙酮(制备例55，1.0g，5.2mmol)的工业用甲醇变性酒精(6ml)溶液中滴加水合肼一水合物(0.5ml，10.4mmol)。反应混合物回流16h，然后冷却至室温，倒在冰和水(50∶50，15ml)中，在黄色溶液中产生非常细小的白色沉淀。混合物用二乙醚萃取(2×50ml)，合并后的有机萃取液用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，然后浓缩得到琥珀色油。粗产物经过硅胶色谱纯化，用二氯甲烷∶乙酸乙酯(19∶1)洗脱，得到标题化合物，为顺式与反式腙的混合物(0.54g，50％)。NMR(CDCl3，游离碱的选定数据，异构体的2∶1混合物)：1.1(d，4H)，1.25(d，2H)，2.75(m，0.6)，3.2(m，0.4)，4.95(br，1.2)，5.6(br，0.8)，7.45-8.3(m，4H).MS(ES)：M/Z(MH+)208.2；C10H13N3O2＋H为208.1.
制备例58
5-己基-3-异丙基-3-(3-硝基苯基)-3a，6a-二氢吡咯并(3，4-c)吡唑-4，6(3H，5H)-二酮
Figure A9981504301881
将2-甲基-1-(3-硝基苯基)-1-丙酮腙(制备例57，0.52g，2.5mmol)溶于二噁烷(10ml)，分批加入二氧化锰(CMD-1级，来自Sumitomo，5.2g，60.0mmol)，反应混合物在室温下搅拌20分钟。该溶液逐滴经过硅藻土垫直接过滤进入1-己基-1H-吡咯-2，5-二酮(制备例56，0.54g，3.0mmol)的二噁烷(10ml)溶液。硅藻土垫用二噁烷(40ml)洗涤，以确保反应剂加入完全，然后将反应混合物用塞子塞住，搅拌72h。反应混合物经过装有硅胶(40g)的BiotageFlash 40STM柱色谱纯化，用石油醚∶乙酸乙酯(4∶1)洗脱。得到标题化合物，为黄色固体(0.65g，67％)。
NMR(CDCl3，游离碱的选定数据)：0.8-1.4(m，15H)，1.8(M，2H)，2.7(m，1H)，
3.1-3.25(m，3H)，5.85(d，1H)，7.6(m，2H)，8.2(m，2H).
制备例59
3-己基-6-异丙基-6-(3-硝基苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-2，4-二酮
Figure A9981504301891
将5-己基-3-异丙基-3-(3-硝基苯基)-3a，6a-二氢吡咯并(3，4-c)吡唑-4，6(3H，5H)-二酮(制备例58，0.65g，1.6mmol)溶于二噁烷(25ml)，加热回流3h。在真空中除去溶剂，油性残余物在室温真空中干燥16h，得到粗产物，为黄色固体。粗产物经过装有硅胶(8g)的Biotage Flash 12MTM柱色谱纯化，用己烷∶乙酸乙酯(9∶1)洗脱。得到标题化合物(0.60g，100％)。NMR(CDCl3，游离碱的选定数据)：0.85(m，3H)，0.95(d，6H)，1.2-1.4(m，6H)，1.55(m，2H)，1.7(m，1H)，2.8(s，2H)，3.45(m，2H)，7.5(t，1H)，7.65(d，1H)，8.2(m，2H).MS(TSP)：M/Z(MNH4 +)376.4；C20H26N2O4＋NH4 +为376.2.
制备例60
3-己基-6-异丙基-6-(3-硝基苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷
Figure A9981504301892
在氮气下，向搅拌着的3-己基-6-异丙基-6-(3-硝基苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-2，4-二酮(制备例59，0.57g，1.6mmol)的四氢呋喃(6ml)溶液中加入甲硼烷四氢呋喃配合物(1M四氢呋喃溶液，3.0ml，3.0mmol)，反应混合物加热回流2h。反应混合物冷却至室温，然后进一步加入甲硼烷四氢呋喃配合物(1M四氢呋喃溶液，3.0ml，3.0mmol)。20min后，反应混合物冷却至室温，加入甲醇(8ml)，然后再一次将反应混合物加热回流6h。反应混合物在真空中浓缩，残余物在室温真空下干燥。残余物用二氯甲烷(4ml)处理，过滤，经过装有硅胶(40g)的Biotage Flash 40STM柱色谱纯化，用己烷∶乙酸乙酯(6∶1)洗脱。得到标题化合物，最初为黄色的油，放置后结晶(0.2g，40％)。NMR(CDCl3，游离碱的选定数据)：0.8-1.0(m，9H)，1.25-1.4(m，6H)，1.4(m，2H)，1.8(m，2H)，2.45(m，2H)，2.69m，1H)，2.85(m，2H)，3.05(m，2H)，7.4(t，1H)，7.6(d，1H)，8.0-8.15(m，2H).
制备例61
3-(3-己基-6-异丙基-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基)苯胺
Figure A9981504301901
向搅拌着的3-己基-6-异丙基-6-(3-硝基苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷(制备例60，0.18g，0.54mmol)、乙醇(15ml)和铁粉(0.27g，4.88mmol)的悬浮液中加入氯化钙(0.06g，0.54mmol)的水(3ml)溶液。反应混合物加热回流3h，然后通过硅藻土垫过滤，母液在真空中浓缩。将残余物溶于二氯甲烷，再次通过含有二氧化硅(1.5g)的Sep-PakPlus柱(Water Division Millipore)过滤，除去所有残留的铁盐，然后浓缩，得到粗制标题化合物，为黄色固体(0.17g，100％)。NMR(CDCl3，游离碱的选定数据)：0.75-0.85(m，9H)，1.2-1.4(m，6H)，6.4-6.6(m，3H)，7.0(t，1H).MS(APCI)：M/Z(MH+)301.1；C20H32N2＋H+为301.3.
制备例62
1-(3-硝基苯基)-1-丁酮
Figure A9981504301911
在冷却下，向浓硫酸(100ml)中小心地加入浓硝酸(40ml)，保持温度为-5℃。另在摇动下制备丁酰苯(59.2g，0.47mol)的浓硫酸(140ml)溶液，保持温度在-5℃(+/-5℃)。在45min内将前一硝酸/硫酸溶液分批加入到后一酮的硫酸溶液中，在加入期间和随后30min保持温度在-10℃+/-5℃。将反应混合物倒在碎冰(1.5l)上，然后用二乙醚萃取(200ml，然后3×100ml)。合并后的有机萃取液用水、再用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，干燥(MgSO4)，然后在真空中浓缩。粗制黄色油在16h后结晶，经过硅胶(1kg)色谱纯化，用己烷∶二乙醚(9∶1)洗脱，得到标题化合物，为白色固体(9.1g，10％)。NMR(CDCl3，游离碱的选定数据)：1.05(t，3H)，1.8(m，2H)，3.0(t，2H)，7.65(t，1H)，8.25(d，1H)，8.4(d，1H)，8.9(s，1H).
制备例63
1-(3-硝基苯基)-1-丁酮腙
Figure A9981504301912
向部分溶解的1-(3-硝基苯基)-1-丁酮(制备例62，9.0g，46.6mmol)的工业用甲醇变性酒精(60ml)溶液中滴加水合肼一水合物(4.5ml，93.2mmol)。反应混合物回流6h，然后冷却至0℃，在搅拌下滴加水(60ml)。混合物在冰箱内冷却16h，过滤除去所生成的橙色晶体(7.5g)。滤液用水(350ml)稀释，用二氯甲烷萃取(3×150ml)，合并后的有机萃取液干燥(Na2SO4)，浓缩，得到橙色的油(1.8g)。合并晶体和油，得到所需的标题化合物(9.3g，96％)。NMR(CDCl3，游离碱的选定数据)：1.1(m，3H)，1.6(m，2H)，2.6(m，2H)，7.5(t，1H)，8.0(d，1H)，8.1(d，1H)，8.5(s，1H).MS(TSP)：M/Z(MH+)207.9；C10H13N3O2＋H为208.1.
制备例64
3-己基-6-(3-硝基苯基)-6-丙基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-2，4-二酮
Figure A9981504301921
将1-(3-硝基苯基)-1-丁酮腙(制备例63，1.0g，4.8mmol)溶于二噁烷(20ml)，冷却至10℃，分批加入二氧化锰(CMD-1级，来自Sumitomo，10g，117mmol)。加入完全后，反应混合物在室温下搅拌30分钟。该悬液经过硅藻土垫直接过滤进入1-己基-1H-吡咯-2，5-二酮(制备例56，0.88g，4.5mmol)的二噁烷(20ml)溶液。硅藻土垫用二噁烷(125ml)洗涤，然后在室温下搅拌20h。反应混合物在真空中浓缩，得到粗制橙色油。加入甲醇(8ml)，混合物冷却至0℃，刮擦后有白色固体沉淀出来。滤出固体，用冷甲醇洗涤，得到纯产物，母液在真空中浓缩，再次用甲醇处理，操作同上，进一步得到产物。得到标题化合物，为白色固体(0.28g，16％)。NMR(CDCl3，游离碱的选定数据)：0.8(m，3H)，0.9(m，3H)，1.2-1.4(m，8H)，1.6(m，2H)，1.7(m，2H)，2.8(m，2H)，3.5(m，2H)，7.5(t，1H)，7.65(d，1H)，8.1(d，1H)，8.2(s，1H).
制备例65
3-己基-6-(3-硝基苯基)-6-丙基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷
Figure A9981504301931
在氮气下，向搅拌着的3-己基-6-(3-硝基苯基)-6-丙基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-2，4-二酮(制备例64，0.28g，0.78mmol)的四氢呋喃(3ml)溶液中加入甲硼烷四氢呋喃配合物(1M四氢呋喃溶液，1.7ml，1.7mmol)，反应混合物加热回流2h。反应混合物冷却至室温，加入甲醇(1.5ml)，反应混合物然后加热回流16h。反应混合物在真空中浓缩，将残余物溶于甲醇(14ml)，回流5h。反应混合物在真空中浓缩，加入甲醇(14ml)，反应混合物进一步回流3h，然后在真空中浓缩。粗残余物经过装有硅胶(8g)的Biotage Flash 12MTM柱色谱纯化，用己烷∶乙酸乙酯(4∶1)洗脱。得到标题化合物，为黄色的油(0.2g，79％)。NMR(CDCl3，游离碱的选定数据)：0.8-1.0(m，6H)，1.15-1.5(m，10H)，1.8(m，2H)，2，0(m，2H)，2.4(m，2H)，2.8(m，2H)，3.0(m，2H)，7.4(t，H)，7.6(d，1H)，8.0(d，1H)，8.1(s，1H).MS(ES)：M/Z(MH+)331.1；C20H30N2O2＋H为331.2.
制备例66
3-(3-己基-6-丙基-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基)苯胺
向搅拌着的3-己基-6-(3-硝基苯基)-6-丙基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷(制备例65，2.60g，7.2mmol)、乙醇(150ml)和铁粉(0.41g，73.2mmol)的悬浮液中加入氯化钙(1.5g，13.0mmol)的水(50ml)溶液。反应混合物加热回流16h。反应混合物冷却至室温，通过硅藻土垫过滤，母液在真空中浓缩。将残余物溶于二氯甲烷，通过硫酸钠垫过滤，浓缩后得到标题化合物，为黄色的油(2.17g，100％)。NMR(CDCl3，游离碱的选定数据)：0.8-1.0(m，6H)，1.2-1.4(m，10H)，1.6-1.8(m，4H)，2.0(m，2H)，2.8(m，2H)，3.6(m，2H)，6.45-6.55(m，2H)，6.6(d，1H)，7.0(m，1H).MS(ES)：M/Z(MH+)301.2；C20H32N2＋H+为301.3.
制备例67
3-己基-6-(3-碘苯基)-6-甲基-3-氮杂二环[3.1.0]己-2-酮
Figure A9981504301941
在0℃下，将亚硝酸钠(0.25g，3.6mmol)的水(4ml)溶液加入到3-(3-己基-6-甲基-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基)苯胺(制备例12，0.43g，1.6mmol)的含水盐酸(2.0M，4ml)溶液中。在0℃下15min后，在0℃和快速搅拌下，将反应混合物加入到碘化钾(0.61g，3.69mmol)的水(4ml)溶液中。反应混合物在室温下搅拌30min，然后加热至90℃并保持5min。反应混合物冷却至室温，然后在冷却下小心地倒在固体碳酸氢钠上。12h后，反应混合物用二乙醚、再用乙酸乙酯萃取，合并后的有机萃取液用硫代硫酸钠水溶液洗涤，干燥(MgSO4)，然后在真空中浓缩。粗残余物经过硅胶色谱纯化，用己烷∶乙酸乙酯(10∶1，然后3∶1)洗脱，得到标题化合物(0.18g，24％)。NMR(CDCl3，游离碱的选定数据se)：0.85(m，3H)，1.2-1.4(m，9H)，1.5(m，2H)，2.05(m，1H)，2.25(m，1H)，3.05-3.3(m，3H)，3.65(m，1H)，7.0(t，1H)，7.2(d，1H)，7.5(d，1H)，7.65(s，1H).MS(TSP)：M/Z(MH+)398.1；C18H24 129INO＋H+为398.1.
制备例68
3-己基-6-甲基-6-[3-(2-吡啶基)苯基]-3-氮杂二环[3.1.0]己-2-酮
在室温下，向三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(4.4mg，4.80μmol)的四氢呋喃(1ml)溶液中加入三苯胂(5.9mg，19.2μmol)。5min后，加入2-(三丁基甲锡烷基)吡啶(0.10g，0.29mmol)的四氢呋喃(1ml)溶液，然后加入3-己基-6-(3-碘苯基)-6-甲基-3-氮杂二环[3.1.0]己-2-酮(制备例67，77mg，0.19mmol)的四氢呋喃(1ml)溶液。反应混合物在室温下搅拌16h，然后回流2h。冷却后的反应混合物在真空中浓缩，经过硅胶色谱纯化，用己烷∶乙酸乙酯(1∶1，然后0∶1)洗脱，得到标题化合物，为无色的油(67mg，100％)。NMR(CDCl3，游离碱的选定数据ase)：0.9(m，3H)，1.2-1.4(m，6H)，1.5-1.7(m，5H)，2.1(m，1H)，2.4(m，1H)，3.1-3.4(m，3H)，3.7(m，1H)，7.2-7.3(m，2H)，7.35-7.45(m，2H)，7.65-7.85(m，2H)，8.0(m，1H)，8.7(m，H).MS(TSP)：M/Z(MH+)348.9；C23H28N2O＋H为349.2.
制备例69
3-己基-6-甲基-6-[3-(2-噻吩基)苯基]-3-氮杂二环[3.1.0]己-2-酮
Figure A9981504301961
在室温下，向三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(4.5mg，4.91μmol)的四氢呋喃(1ml)溶液中加入三苯胂(5.9mg，19.2μmol)。5min后，加入2-(三丁基甲锡烷基)噻吩(0.10g，0.27mmol)的四氢呋喃(1ml)溶液，然后加入3-己基-6-(3-碘苯基)-6-甲基-3-氮杂二环[3.1.0]己-2-酮(制备例67，78mg，0.19mmol)的四氢呋喃(1ml)溶液。反应混合物在室温下搅拌16h，然后回流2h。冷却后的反应混合物在真空中浓缩，经过硅胶色谱纯化，用己烷∶乙酸乙酯(2∶1)洗脱，得到标题化合物，为无色的油(68mg，98％)。NMR(CDCl3，游离碱的选定数据)：0.9(m，3H)，1.2-1.4(m，9H)，1.5(m，2H)，2.15(m，1H)，2.4(m，1H)，3.1-3.4(m，3H)，3.7(m，1H)，7.05(m，1H)，7.2-7.35(m，4H)，7.45(d，1H)，7.55(s，1H).MS(TSP)：M/Z(MH+)354.2；C22H27NOS＋H为354.2.
制备例70
4，5-二碘-1H-咪唑
在室温下，将碘(22.5g，88mmol)的20％含水碘化钾(150ml)溶液滴加到搅拌着的咪唑(3.4g，49mmol)在氢氧化钠水溶液(1M，300ml)中的溶液中。搅拌16h后，加入乙酸以中和反应混合物。滤出所生成的白色沉淀，用水洗涤，然后溶解在乙醇中，在真空中浓缩，得到标题化合物(7.7g，54％)。
NMR(d6-DMSO，游离碱的选定数据：7.8(br，1H)，12.75(br，1H).
MS(TSP)：M/Z(MH+)320.8；C3H2 129I2N2＋H为320.8.
制备例71
4-碘-1H-咪唑
Figure A9981504301971
向4，5-二碘-1H-咪唑(制备例70，7.7g，24mmol)的乙醇(80ml)与水(20ml)溶液中加入固体亚硫酸钠七水合物(20g，79mmol)。反应混合物加热回流16h，冷却，过滤除去固体副产物。滤液然后在真空中浓缩，所得固体通过抽吸干燥。粗残余物从二氯甲烷中重结晶，得到标题化合物，为白色固体(4.6g，64％)。
  NMR(CDCl3，游离碱的选定数据：7.0(s，1H)，7.5(s，1H).
  MS(TSP)：M/Z(MH+)：195.2；C3H3 129IN2＋H为194.9.
制备例72
4-碘-1-三苯甲基-1H-咪唑
Figure A9981504301972
向4-碘-1H-咪唑(制备例71，3.0g，15.3mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(25ml)溶液中加入三苯甲基氯(4.72g，16.9mmol)，然后加入三乙胺(2.5ml，18.4mmol)。在室温下搅拌2.5h后，加入水(200ml)，反应混合物过滤，用水洗涤。粗制固体经过硅胶色谱纯化，用己烷∶乙酸乙酯(5∶1，然后2∶1)洗脱。然后从己烷和二氯甲烷中重结晶，得到标题化合物，为白色固体(4.0g，59％)。NMR(CDCl3，游离碱的选定数据：6.9(m，1H)，7.0-7.2(m，6H)，7.25-7.4(m，10H).MS(TSP)：M/Z(MH+)：436.3；C22H17 129IN2＋H为437.1.
制备例73
4-(三丁基甲锡烷基)-1-三苯甲基-1H-咪唑
Figure A9981504301981
在室温下，向4-碘-1-三苯甲基-1H-咪唑(制备例72，0.44g，0.10mmol)的二氯甲烷(8.0ml)溶液中缓慢加入乙基溴化镁(3.0M二乙醚溶液，0.35ml，1.0mmol)。30min后，加入三丁基氯化锡(0.3ml，1.1mmol)，反应混合物在室温下搅拌2h。向反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液(10ml)以终止反应，产物用二氯甲烷萃取(3×10ml)。合并后的有机层干燥(Na2SO4)，在真空中浓缩。残余物经过硅胶快速色谱纯化，用己烷∶乙酸乙酯(10∶1，然后5∶1)洗脱，得到标题化合物(59mg，98％)。NMR(CDCl3，游离碱的选定数据：0.8-1.0(m，9H)，1.2-1.7(m，18H)，6.75(m，1H)，7.1-7.2(m，6H)，7.25-7.4(m，9H)，7.6(s，1H).
制备例74
3-己基-6-甲基-6-[3-(1-三苯甲基-1H-咪唑-5-基)苯基]-3-氮杂二环[3.1.0]己-2-酮
在室温下，向三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(8.7mg，9.5μmol)的四氢呋喃(2.5ml)溶液中加入三苯胂(12mg，39.2μmol)。10min后，加入3-己基-6-(3-碘苯基)-6-甲基-3-氮杂二环[3.1.0]己-2-酮(制备例67，0.15g，3.8mmol)的四氢呋喃(2.5ml)溶液。一分钟后，加入4-(三丁基甲锡烷基)-1-三苯甲基-1H-咪唑(制备例73，0.332g，0.55mmol)的四氢呋喃(3ml)溶液。反应混合物在室温下搅拌30min，然后回流3.5h。冷却后的反应混合物在真空中浓缩，经过硅胶色谱纯化，用己烷∶乙酸乙酯(1∶1，然后0∶1)洗脱，得到标题化合物(55mg，25％)。NMR(CDCl3，游离碱的选定数据：0.9(m，3H)，1.2-1.4(m，9H)，1.5(m，2H)，2.15(m，1H)，.35(m，1H)，3.05-3.4(m，3H)，3.65(m，1H)，7.1-7.4(m，18H)，7.5-7.6(m，2H)，7.75(m，1H).MS(ES)：M/Z(MH+)580.4；C40H41N3O＋H为580.3.
制备例75
3-己基-6-[3-(1H-咪唑-5-基)苯基]-6-甲基-3-氮杂二环[3.1.0]己-2-酮
向3-己基-6-甲基-6-[3-(1-三苯甲基-1H-咪唑-5-基)苯基]-3-氮杂二环[3.1.0]己-2-酮(制备例74，55mg，0.95mmol)的甲醇(1.5ml)溶液中加入含水盐酸(2M，0.5ml)，混合物加热回流16h。反应混合物然后冷却至室温，倒在固体碳酸氢钠上。加入二氯甲烷，分层，有机萃取液干燥(MgSO4)，在真空中浓缩。粗残余物经过硅胶色谱纯化，用乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物，为澄清的油(21mg，66％)。NMR(CDCl3，游离碱的选定数据：0.9(m，3H)，1.2-1.4(m，9H)，1.5(m，2H)，2.15(m，1H)，2.35(m，1H)，3.1-3.4(m，3H)，3.7(m，1H)，7.2(d，1H)，7.3(t，1H)，7.35(s，1H)，7.55(d，1H)，7.65(s，1H)，7.75(s，1H).MS(ES)：M/Z(MH+)338.3；C21H27N3O＋H为338.2.制备例761-(3-吡啶基)-1-乙酮腙
Figure A9981504302001
向3-乙酰吡啶(6.1g，52mmol)的工业用甲醇变性酒精(50ml)溶液中滴加水合肼一水合物(3.11ml，0.1mol)。反应混合物回流4h，然后冷却至室温，搅拌16h。加入水(25ml)，在真空中除去挥发性有机物。占大多数的含水残液用乙酸乙酯萃取，合并后的有机萃取液干燥(Na2SO4)，浓缩，得到黄色的油(5.4g，80％)，无需进一步纯化即可加以进一步利用。NMR(CDCl3，游离碱的选定数据)：2.1(s，3H)，5.5(br，2H)，7.2(m，1H)，7.9(m，1H)，8.45(m，1H)，8.8(s，1H).MS(ES)：M/Z(2M+H+)270.7；C14H19N6＋H为271.2.
制备例77
3-苄基-6-甲基-6-(3-吡啶基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-2，4-二酮
将1-(3-吡啶基)-1-乙酮腙(制备例76，5.0g，40.0mmol)溶于二噁烷(250ml)，分批加入二氧化锰(6.4g，40.0mmol)，然后加入饱和氢氧化钾乙醇溶液(2ml)。反应混合物在室温下搅拌4h，然后经过硅藻土垫过滤。将滤液加入到1-苄基-1H-吡咯-2，5-二酮(7.5g，40.0mmol)中，反应混合物在室温下搅拌16h，然后回流72h。反应混合物在真空中浓缩，将残余物悬浮在甲醇中，过滤，得到标题化合物，为白色固体(3g，25％)。NMR(CDCl3，游离碱的选定数据)：1.2(s，3H)，2.8(s，2H)，4.6(s，2H)，7.1-7.6(m，7H)，8.4-8.6(m，2H).MS(TSP)：M/Z(MH+)293.0；C18H16N2O2＋H为293.1.
制备例78
3-己基-6-甲基-6-(3-吡啶基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-2，4-二酮
将1-(3-吡啶基)-1-乙酮腙(制备例76，0.69g，5.3mmol)溶于二噁烷(30ml)，分批加入二氧化锰(0.85g，5.3mmol)，然后加入饱和氢氧化钾乙醇溶液(0.5ml)。反应混合物在室温下搅拌1.5h，然后经过硅藻土垫过滤。向一半滤液中加入1-己基-1H-吡咯-2，5-二酮(制备例56，0.48g，2.6mmol)，反应混合物加热至90℃并保持7h，然后冷却至室温并保持16h。反应混合物加热回流16h，然后在室温下搅拌72h，然后在真空中浓缩。反应混合物经过硅胶(30g)色谱纯化，用二氯甲烷∶0.880氨(99∶1)、再用二氯甲烷∶甲醇∶0.880氨(97∶2∶1)洗脱，得到标题化合物(0.22g，29％)。NMR(CDCl3，游离碱的选定数据)：0.8(m，3H)，1.2-1.4(m，6H)，1.5(s，3H)，1.6(m，2H)，2.8(m，2H)，3.45 (m，2H)，7.3(m，1H)，7.65(m，1H)，8.5(m，1H)，8.6(m，1H).
制备例79
6-甲基-3-(3-苯基丙基)-6-(3-吡啶基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-2，4-二酮
将1-(3-吡啶基)-1-乙酮腙(制备例76，0.69g，5.3mmol)溶于二噁烷(30ml)，分批加入二氧化锰(0.85g，5.3mmol)，然后加入饱和氢氧化钾乙醇溶液(0.5ml)。反应混合物在室温下搅拌1.5h，然后经过硅藻土垫过滤。向一半滤液中加入1-(3-苯基丙基)-1H-吡咯-2，5-二酮(制备例80，0.57g，2.6mmol)，反应混合物加热至90℃并保持7h，然后冷却至室温并保持16h。反应混合物加热回流16h，然后冷却至室温并保持72h，然后在真空中浓缩。反应混合物经过硅胶(30g)色谱纯化，用二氯甲烷∶0.880氨(99∶1)、再用二氯甲烷∶甲醇∶0.880氨(97∶2∶1)洗脱，得到标题化合物，为一种油(230mg，28％)。NMR(CDCl3，游离碱的选定数据)：1.5(s，3H)，1.9(m，2H)，2.6(m，2H)，2.75(s，2H)，3.5(m，2H)，7.1-7.4(m，6H)，7.65(m，1H)，8.5-8.65(m，2H).
制备例80
1-(3-苯基丙基)-1H-吡咯-2，5-二酮
在1h内，向搅拌着的马来酸酐(54.4g，0.55mol)的甲苯(1.51)溶液中滴加3-苯基丙胺(79.0ml，0.55mol)的甲苯(500ml)溶液，得到苍白的乳状溶液。2h后，反应混合物过滤，所得白色固体在40℃真空中干燥16h。在搅拌下将固体溶于乙酸酐(2.01)，在蒸汽浴中加热。10min后，加入乙酸钠(23g，0.27mol)。4h后，在真空中除去乙酸酐，残留的黑色固体用不饱和盐水(400ml)处理，用乙酸乙酯萃取(3x)。合并后的有机相用饱和碳酸氢钠水溶液、再用盐水洗涤。有机层干燥(Na2SO4)，过滤，在真空中浓缩，得到深色固体。将粗残余物溶于二氯甲烷，通过大硅胶塞，用二氯甲烷洗脱，得到桃红色固体。该固体然后从二异丙醚中重结晶，过滤，在40℃真空中干燥，得到标题化合物，为米色固体(69.6g，59％)。NMR(CDCl3，游离碱的选定数据)：1.95(m，2H)，2.65(t，2H)，3.55(m，2H)，6.65(s，2H)，7.1-7.2(m，3H)，7.25-7.35(m，2H).MS(ES)：M/Z(MH+)216；C13H13NO2＋H为216.
制备例81
6-[3-(1H-苯并咪唑-2-基)苯基]-3-己基-6-甲基-3-氮杂二环[3.1.0]己-2-酮
在室温下，向3-(3-己基-6-甲基-2-氧代-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基)苯亚氨基酸乙酯(制备例42，0.13g，0.34mmol)的甲醇(4ml)溶液中加入1，2-二氨基苯(37mg，0.34mmol)，混合物加热回流1h，然后冷却，在真空中浓缩。将残余物溶于二氯甲烷(10ml)，用10％碳酸钾水溶液(10ml)洗涤。水层然后用二氯甲烷反萃取(2×8ml)。合并后的有机层干燥(MgSO4)，然后在真空中浓缩。粗残余物经过硅胶色谱纯化，用己烷∶乙酸乙酯(1∶1，然后1∶2)洗脱，得到标题化合物，为白色泡沫(61mg，47％)。NMR(CDCl3，游离碱的选定数据)：0.85(m，3H)，1.0(s，3H)，1.2-1.4(m，6H)，1.5(m，2H)，1.8(m，2H)，2.1(m，1H)，3.05-3.2(m，2H)，3.35(m，1H)，3.5(m，1H)，7.15-7.35(m，4H)，7.6-7.8(m，3H)，8.0(d，1H).MS(ES)：M/Z(MH+)388.1 C25H29N3O＋H为388.2.
制备例82
2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异氮茚-2-基)-1-乙磺酰氯
Figure A9981504302041
将牛磺酸(8.0g，63.9mmol)与乙酸钾(6.7g，68.3mmol)的乙酸悬浮液回流15min。加入邻苯二甲酸酐(10.1g，68.4mmol)，溶液回流3h。反应冷却至室温，滤出固体，用冷乙酸洗涤，在100℃真空下干燥，得到白色固体。将该固体(14.3g，54.7mmol)悬浮在甲苯(50ml)中，在氮气下加入五氯化磷(8.12g，39.0mmol)。反应混合物加热回流1h。进一步加入五氯化磷(8.12g，39.0mmol)，反应混合物回流2.5h。从所生成的少量固体中倾析出棕色溶液，然后在真空中浓缩，将残余物倒在冰∶水(50∶50，100ml)上，过滤。固体在45℃真空中干燥16h，得到淡棕色固体(6.4g，34％)。
制备例83
[(叔丁氧羰基)氨基](氯代)二氧代-λ6-硫
Figure A9981504302051
向在0℃氮气下搅拌着的异氰酸氯磺酰酯(2.4g，17.0mmol)的无水二氯甲烷(10ml)溶液中加入叔丁醇(2.2g，34.0mmol)。反应混合物温热至室温，搅拌16h，然后在真空中除去溶剂，得到绒毛状白色固体。
制备例84
6-(3-氨基苯基)-3-己基-6-甲基-3-氮杂二环[3.1.0]己-2-酮
Figure A9981504302052
将3-己基-6-甲基-6-(3-硝基苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-2-酮(制备例11，6.3g，19.9mmol)溶于乙醇(250ml)，加入铁粉(8.5g，0.15mol)、氯化钙(0.95g，8.6mmol)和水(50ml)。反应混合物回流2h。反应混合物冷却至室温，加入氯化钙(0.95g，8.6mmol)，反应混合物进一步回流16h。反应混合物冷却并过滤，然后在真空中浓缩，使残余物在二氯甲烷与水之间分配，分离有机层，水层用二氯甲烷萃取(3x)，合并后的萃取液干燥(Na2SO4)，在真空中浓缩。得到标题化合物，为橙色固体(5.72g，100％)。NMR(CDCl3，游离碱的选定数据)：0.85(m，3H)，1.2-1.4(m，9H)，1.4-1.6(m，2H)，2.05(m，1H)，2.3(m，1H)，3.1-3.3(m，3H)，3.6-3.7(m，2H)，6.5(d，1H)，6.6-6.7(m，2H)，7.05(t，1H).MS(ES)：M/Z(MH+)287.1C18H26N2O＋H为287.2制备例853-己基-6-(3-羟基苯基)-6-甲基-3-氮杂二环[3.1.0]己-2-酮
Figure A9981504302061
将6-(3-氨基苯基)-3-己基-6-甲基-3-氮杂二环[3.1.0]己-2-酮(制备例84，1.0g，3.5mmol)溶于含水盐酸(2.5M，3.5ml)，冷却至0℃。向反应混合物中加入亚硝酸钠(0.25g，3.6mmol)的水(1ml)溶液，搅拌30min。反应混合物用固体碳酸钠中和，然后用水(5ml)稀释。反应混合物加热至60℃并保持1h，其间在水层上方生成深棕色油。产物用二氯甲烷(50ml)萃取，有机萃取液干燥(Na2SO4)，在真空中浓缩，得到棕色的油。粗产物经过硅胶(20g)色谱纯化，用乙酸乙酯∶己烷(1∶1)洗脱，得到标题化合物(0.34g，34％)。NMR(CDCl3，游离碱的选定数据)：0.85(m，3H)，1.2-1.4(m，9H)，1.4-1.6(m，2H)，2.1(m，1H)，2.4(m，1H)，3.1-3.4 (m，3H)，3.65(m，1H)，6.7-6.8(m，2H)，6.9(s，1H)，7.15(t，1H).MS(ES)：M/Z(MH+)288.2；C18H25NO2＋H为288.2.
制备例86
4-溴苯磺酸2-环己氧基乙基酯
Figure A9981504302062
在0℃氮气下，向2-环己氧基-1-丙醇(4.0g，28mmol)的三乙胺(5.8ml)与二氯甲烷(250ml)溶液中加入4-溴苯磺酰氯，所得混合物在室温下搅拌16h。反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液、水和盐水(各100ml)洗涤，干燥(MgSO4)，在真空中浓缩，得到粗产物。经过二氧化硅(200g)柱色谱纯化，用己烷∶乙酸乙酯梯度(6∶1至1∶1)洗脱，得到标题化合物，为白色结晶性固体(8.0g，80％)。NMR(CDCl3)：1.1-1.8(m，14H)，3.2(m，2H)，3.65(t，2H)，4.15(t，2H)，7.6-7.9(m，4H).MS(热喷射)：M/Z[MH+]362.9；C14H19 79BrO4S＋H为363.0.
制备例87
2-环己氧基-1-碘乙烷
Figure A9981504302071
向4-溴苯磺酸2-环己氧基乙基酯(制备例86，120mg，0.3mmol)的丙酮(5ml)溶液中加入碘化钠(90mg，0.6mmol)，反应混合物在室温下搅拌18h。进一步加入等量碘化钠，反应混合物进一步在室温下搅拌18h，然后将反应混合物加热至80℃并保持5h。所得沉淀过滤，滤液用水(100ml)稀释，用二氯甲烷(100ml)萃取。萃取液用盐水(100ml)洗涤，干燥(MgSO4)，在真空中浓缩，得到标题化合物，为无色的油(50mg，60％)。
NMR(CDCl3)：1.1-1.9(m，11H)，3.1(t，2H)，3.7(t，2H).
制备例88
1-[(E)-3-溴-1-丙烯基]环己烷
Figure A9981504302072
在室温氮气氛下，向搅拌着的(E)-3-环己基-2-丙烯-1-醇(A.G.M.Barrett等《四面体》1996，52，15325；1.47g，10.5mmol)的二乙醚(20ml)与吡啶(1ml)溶液中滴加三溴化磷(1.40ml，15mmol)。16h后，将反应混合物小心地倒在冰水(100ml)上，用二乙醚(100ml)萃取。萃取液用饱和碳酸氢钠水溶液(100ml)洗涤，干燥(MgSO4)，在真空中浓缩，得到粗产物。经过二氧化硅(20g)柱色谱纯化，用己烷∶乙酸乙酯(4∶1)洗脱，得到标题化合物，为无色的油(1.3g，61％)。NMR(CDCl3)：0.8-1.4(m，6H)，1.6-1.8(m，4H)，2.0(m，1H)，3.95(d，2H)，5.6-5.8(m，2H).MS(热喷射)：M/Z[MH+]203.3；C9H15 79Br＋H为203.0.
制备例89
4-溴苯磺酸(苄氧基)乙基酯
在0℃氮气下，将4-溴苯磺酰氯(5.5g，21.7mmol)的二氯甲烷(15ml)溶液滴加到2-苄氧基乙醇(3.0g，19.7mmol)的三乙胺(3g，29.6mmol)溶液中。所得混合物在室温下搅拌16h。向反应混合物中加入水(3ml)，然后将合并后的混合物倒在水(100ml)上，产物用二氯甲烷萃取。有机层反复用水、再用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，然后干燥(Na2SO4)，在真空中浓缩，得到标题化合物，为白色固体(6.9g，94％)。NMR(CDCl3)：3.65(m，2H)，4.2(m，2H)，4.45(s，2H)，7.2(m，2H)，7.25-7.35(m，3H)，7.6(d，2H)，7.8(d，2H).
制备例90
1-[(2-碘乙氧基)甲基]苯
向4-溴苯磺酸(苄氧基)乙基酯(制备例89，6.92g，19.5mmol)的丙酮(60ml)溶液中加入碘化钠(5.84g，39.0mmol)，反应混合物在室温下搅拌16h。过滤所得沉淀，滤液在真空中浓缩。将粗残余物溶于二氯甲烷，用硫代硫酸钠水溶液、再用水洗涤(2×60ml)。有机层干燥(Na2SO4)，在真空中浓缩，得到标题化合物，为淡棕色油(4.5g，88％)。
  NMR(CDCl3)：3.25(t，2H)，3.75(t，2H)，4.6(s，2H).
制备例91
4-溴苯磺酸3-环己基-3-氧代丙基酯
向4-溴苯磺酸(S)-3-环己基-3-羟基丙基酯(J.A.Werner等《有机化学杂志》1996，61，587；40mg，0.106mmol)的二氯甲烷(3ml)溶液中加入二氧化硅(50mg)和氯铬酸吡啶鎓(20mg，0.09mmol)，反应混合物在室温下搅拌16h。反应混合物直接经过二氧化硅(5g)柱色谱纯化，用二氯甲烷∶己烷(4∶1)洗脱，得到标题化合物，为黄色固体(38mg，96％)。NMR(CDCl3)：1.1-1.9(m，10H)，2 3(m，1H)，2 85(m，2H)，4.3(m，2H)，7.7-7.85(m，4H).
制备例92
4-溴苯磺酸2-金刚烷基乙基酯在室温下，向1-金刚烷基乙醇(5.8g，32mmol)的三乙胺(6.7ml)与二氯甲烷(50ml)溶液中加入4-溴苯磺酰氯(8.9g，35mmol)。溶液搅拌16h，用含水盐酸(2M，100ml)稀释，用二氯甲烷(100ml)萃取。萃取液用饱和碳酸氢钠水溶液(100ml)和盐水(100ml)洗涤，干燥(MgSO4)，在真空中浓缩，得到标题化合物，为白色结晶性固体(11.2g，88％)。NMR(CDCl3)：1.4-1.6(m，11H)，1.65(d，3H)，2.0(2，3H)，4.1(t，2H)，7.6-7.8(m，4H).MS(热喷射)：M/Z[MH+]416.3；C18H23 79BrO3S＋NH4为416.1.
制备例93
1-金刚烷基-2-碘乙烷
Figure A9981504302101
向4-溴苯磺酸2-金刚烷基乙基酯(制备例92，1.0g，2.5mmol)的丙酮(25ml)溶液中加入碘化钠(0.75g，5mmol)，反应混合物在室温下搅拌72h。过滤所得沉淀，滤液用水(100ml)稀释，用二氯甲烷(100ml)萃取。萃取液用盐水(100ml)洗涤，干燥(MgSO4)，在真空中浓缩，得到标题化合物，为白色结晶性固体(0.54g，75％)。
NMR(CDCl3)：1.4-1.8(m，15H)，1.95(t，2H)，3.1(t，2H).
制备例94
外-[6-(3-氨基苯基)-3-己基-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基]甲醇
Figure A9981504302102
在-10℃氮气下，在10min内向6-(3-氨基苯基)-3-己基-2，4-二氧代-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-6-羧酸甲酯(制备例95，25mg，0.0726mmol)的无水四氢呋喃(1ml)溶液中滴加氢化铝锂(1M四氢呋喃溶液，218μl，0.218mmol)。反应温热至室温，然后加热回流18h。将冷却后的反应液倒入盐酸(2M，5ml)中，然后用含水氢氧化钠(2M，10ml)碱化。混合物用乙酸乙酯萃取(2×25ml)，有机层用盐水(25ml)洗涤，合并，然后干燥(MgSO4)。有机萃取液在真空中干燥，然后经过Merck 230-400硅胶(7g)色谱纯化，用乙酸乙酯∶2M氨的乙醇溶液(197∶3)洗脱，得到所需产物，为无色的油(15mg，71％)。NMR(CDCl3，游离碱的选定数据)：0.90(m，3H)，1.20-1.40(m，6H)，1.50(m，2H)，1.85(br s，2H)，2.50(t，2H)，2.60(br d，2H)，3.40(d，2H)，4.10(s，2H)，6.50(d，1H)，6.60(br s，1H)，6.65(d，1H)，7.05(dd，1H)。MS(热喷射)：M/Z(MH+)289.1；C18H28N2O＋H为289.4
制备例95
外6-(3-氨基苯基)-3-己基-2，4-二氧代-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-6-羧酸甲酯
Figure A9981504302111
向3-己基-6-(3-硝基苯基)-2，4-二氧代-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-6-羧酸甲酯(制备例96，50mg，0.134mmol)的乙醇(4.3ml)与水(0.8ml)溶液中加入铁粉(68mg，1.21mmol)，然后加入氯化钙(8mg，0.067mmol)。反应加热回流6h，冷却，然后通过硅藻土TM过滤，用乙酸乙酯(50ml)洗涤。滤液浓缩，经过Merck230-400硅胶(10g)色谱纯化，用乙酸乙酯∶己烷(40∶60)洗脱，得到所需产物，为淡黄色半固体(26mg，56％)。NMR(CDCl3，游离碱的选定数据)：0.90(m，3H)，1.25-1.35(m，6H)，1.45(m，2H)，2.90(s，2H)，3.35(t，2H)，3.60(s，3H)，6.65(br d，1H)，6.75(br s，1H)，6.80(d，1H)，7.10(dd，1H).MS(热喷射)：M/Z(MH+)345.1；C19H24N2O4＋H为345.4
制备例96
外与内3-己基-6-(3-硝基苯基)-2，4-二氧代-3-氮杂二环
Figure A9981504302121
在氮气下，向搅拌着的1-己基-1H-吡咯-2，5-二酮(制备例56，123mg，0.678mmol)的1，4-二噁烷(2ml)溶液中加入2-重氮基-2-(3-硝基苯基)乙酸甲酯(制备例97，100mg，0.452mmol)，反应混合物加热回流48h。冷却后的混合物在真空中浓缩，残余物经过Merck230-400硅胶(20g)色谱纯化，用乙酸乙酯∶己烷(15∶85，然后30∶70)洗脱，得到两种异构环丙烷的混合物(140mg)。它们通过制备型HPLC分离(条件2)，按顺序洗脱内异构体，为白色固体(30mg，12％)，一些混合级分(40mg，16％)，然后是外异构体，为白色固体(60mg，24％)。NMR(CDCl3，游离碱内异构体的选定数据)：0.50(tt，2H)，0.80(t，3H)，0.85-1.15(m，6H)，2.90(t，2H)，3.30(s，2H)，3.70(s，3H)，7.50(dd，1H)，7.65(d，1H)，8.20(br s，2H).MS(电喷射)：M/Z(MH+)375；C19H22N2O6＋H为375NMR(CDCl3，游离碱外异构体的选定数据)：0.90(m，3H)，1.25-1.35(m，6H)，1.50(m，2H)，3.00(s，2H)，3.40(t，2H)，3.70(s，3H)，7.60(dd，1H)，7.80(d，1H)，8.20(br d，1H)，8.30(br s，1H).MS(电喷射)：M/Z(MH+)375；C19H22N2O6＋H为375
制备例97
2-重氮基-2-(3-硝基苯基)乙酸甲酯
UK-388510
向2-(3-硝基苯基)乙酸甲酯(C.Abell等，J.Chem.Soc.，Perkin Trans.1，1994，1997；3.13g，16.0mmol)与1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(7.18ml，7.31g，48.0mmol)的无水乙腈(35ml)溶液中一次性加入4-乙酰氨基苯磺酰叠氮化物(4.81g，20.0mmol)的无水乙腈(5ml)溶液。反应混合物在室温氮气下搅拌48h，然后倒入水(300ml)中。过滤收集所得沉淀，用水(50ml)和冷甲醇(50ml)洗涤，得到所需产物，为橙/黄色固体(2.60g，74％)。NMR(CDCl3，游离碱的选定数据)：3.90(s，3H)，7.60(dd，1H)，7.85(br d，1H)，8.00(br d，1H)，8.40(br s，1H).
制备例98
外-3-[3-己基-6-(甲氧甲基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基]苯胺
Figure A9981504302132
向[3-己基-6-(3-硝基苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基]甲基甲基醚(制备例99，16mg，0.048mmol)的乙醇(1.5ml)与水(0.3ml)溶液中加入铁粉(25mg，0.435mmol)，然后加入氯化钙(3mg，0.24mmol)。反应混合物加热回流6小时，冷却，然后通过硅藻土TM过滤，用乙酸乙酯洗涤。滤液在真空中浓缩，经过Merck 230-400目硅胶(7g)色谱纯化，用乙酸乙酯∶己烷∶2M氨的己烷溶液(50∶49∶1，然后99∶0∶1)洗脱，得到所需产物，为淡黄色油(11mg，76％)。NMR(CDCl3，游离碱的选定数据)：0.90(m，3H)，1.20-1.50(m，8H)，1.85(br s，2H)，2.45(t，2H)，2.70(br d，2H)，3.20(d，2H)，3.30(s，3H)，4.05(s，2H)，6.50(br d，1H)，6.70(br s，1H)，6.75(d，1H)，7.05(dd，1H).MS(热喷射)：M/Z(MH+)303；C19H30N2O＋H为303
制备例99
外-[3-己基-6-(3-硝基苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基]甲基甲基醚
在氮气下，在10分钟内向氢化钠(60％油分散体，用无水戊烷洗涤，13mg，0.320mmol)中滴加[3-己基-6-(3-硝基苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基]甲醇(制备例100，51mg，0.160mmol)的无水四氢呋喃(1ml)溶液。反应在室温下搅拌1h，在冰水浴中冷却，加入硫酸二甲酯(18μl，24mg，0.192mmol)。反应混合物缓慢温热至室温，然后在室温下搅拌16h，然后滴加水(5ml)以终止反应。使反应混合物在乙酸乙酯(25ml)与碳酸钠(25ml)之间分配。分离后的水层用乙酸乙酯(25ml)萃取，有机萃取液用盐水(25ml)洗涤。合并后的有机萃取液干燥(MgSO4)，然后在真空中浓缩。残余物经过Merck230-400目硅胶色谱纯化，用乙酸乙酯∶己烷∶2M氨的乙醇溶液(20∶79∶1，然后40∶49∶1)洗脱，得到所需产物，为淡黄色油(16mg，30％)。NMR(CDCl3，游离碱的选定数据)：0.90(m，3H)，1.25-1.45(m，8H)，1.90(br s，2H)，2.45(t，2H)，2.70(br d，2H)，3.20(d，2H)，3.30(s，3H)，4.15(s，2H)，7.40(dd，1H)，7.65(d，1H)，8.05(br d，1H)，8.15(br s，1H).MS(热喷射)：M/Z(MH+)333；C19H28N2O3＋H为333
制备例100
外-[3-己基-6-(3-硝基苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基]甲醇
Figure A9981504302151
在氮气下，在30分钟内向在冰水浴中冷却的3-己基-6-(3-硝基苯基)-2，4-二氧代-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-6-羧酸甲酯(制备例96，200mg，0.534mmol)的无水四氢呋喃(1ml)溶液中滴加甲硼烷(1M四氢呋喃溶液，2.14ml，2.14mmol)。反应混合物温热至室温，然后加热回流1h。向混合物中小心地加入甲醇以终止反应，然后加热回流16h。反应冷却，在真空中除去溶剂。加入更多的甲醇，混合物加热回流16h。再次在真空中除去溶剂，该过程再重复两次。残余物经过Merck 230-400目硅胶(25g)色谱纯化，用乙酸乙酯∶己烷∶2M氨的乙醇溶液(40∶59∶1)洗脱，得到所需产物，为淡黄色固体(113mg，66％)。NMR(CDCl3，游离碱的选定数据)：0.90(m，3H)，1.20-1.40(m，6H)，1.50(m，2H)，1.90(br s，2H)，2.50(t，2H)，2.65(br d，2H)，3.45(d，2H)，  4.20(s，2H)，7.45(dd，1H)，7.65(d，1H)，8.05(br d，1H)，8.15(br s，1H).MS(热喷射)：M/Z(MH+)319；C18H26N2O3＋H为319
制备例101
3-[3-己基-6-(2，2，2-三氟乙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基]苯胺
在干燥的、用氮气冲洗过的、装有温度计和回流冷凝器的烧瓶内，将3-己基-6-(3-氨基苯基)-6-(2，2，2-三氟乙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-2，4-二酮(制备例102，170mg，0.46mmol)溶于无水四氢呋喃(5ml)。淡橙色溶液在冰/甲醇浴中冷却至-12℃，滴加氢化铝锂(1M四氢呋喃溶液，0.9ml，0.9mmol)，保持内部温度在-10℃以下。一旦加入完成，使红橙色混合物温热至室温，然后加热回流1.5h。混合物冷却至室温，小心地加入含水盐酸(2M)，直到氢气放出停止为止，以终止残留氢化铝锂的反应。混合物然后用饱和碳酸氢钠溶液中和，用乙酸乙酯萃取(2×20ml)。合并后的有机萃取液用盐水洗涤(10ml)，干燥(MgSO4)，过滤，在真空中除去溶剂，得到产物，为淡棕色胶状物(145mg，93％)。NMR(CDCl3，游离碱的选定数据)：0.80-0.95(m，3H)，1.20-1.45(m，8H)，1.45-1.60(m，2H)，2.40(t，2H)，2.60(d，2H)，3.10(q，2H)，3.20(d，2H)，3.60(br，2H)，6.50(d，1H)，6.60(s，1H)，6.65(d，1H)，7.05(t，1H).MS(电喷射)：M/Z(MH+)341.4；C19H27F3N2＋H为341.4.
制备例102
3-己基-6-(3-氨基苯基)-6-(2，2，2-三氟乙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-2，4-二酮
Figure A9981504302171
将3-己基-6-(3-硝基苯基)-6-(2，2，2-三氟乙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-2，4-二酮(制备例103，178mg，0.45mmol)溶于乙醇(15ml)。在室温下加入铁粉(225mg，4.0mmol)，然后加入氯化钙(50mg，0.45mmol)，溶解在水(2ml)中。将剧烈搅拌着的混合物加热回流2h，然后冷却至室温，通过二氧化硅垫过滤。在真空中除去溶剂，将滤液溶于二氯甲烷，滤过Whatman anotop 10plusTM柱。有机混合物在真空中浓缩，得到产物，为棕色胶状物(170mg，100％)。NMR(CDCl3，游离碱的选定数据)：0.80-0.95(m，3H)，1.20-1.35(m，6H)，1.45-1，60(m，2H)，2.55(q，2H)，2.80(s，2H)，3.45(t，2H)，2.75(broad s，2H)，6.55(d，1H)，6.65(s，1H)，6.70(d，1H)，7.10(t，1H).MS(热喷射)：M/Z(MNH4 +)386.5；C19H23F3N2O2＋NH4为386.4
制备例103
3-己基-6-(3-硝基苯基)-6-(2，2，2-三氟乙基)-3-氮杂二环
Figure A9981504302172
将3，3，3-三氟-1-(3-硝基苯基)-1-丙酮腙(制备例104，150mg，0.6mmol)溶于二噁烷(10ml)，在室温下一次性加入二氧化锰(600mg，7.1mmol)。搅拌30min后，反应混合物通过ArboelTM垫直接过滤进入烧瓶内，其中含有搅拌着的1-己基-1H-吡咯-2，5-二酮(制备例56，44mg，0.2mmol)的二噁烷(10ml)溶液。滤垫进一步用二噁烷(40ml)洗涤，也加入到反应混合物中。所得琥珀-黄色溶液在室温下搅拌16h。无色混合物然后加热回流1h，然后冷却至室温，在真空中浓缩。残余物经过硅胶(10g)色谱纯化，用己烷∶乙醚(2∶1)洗脱，得到产物，为白色固体(178mg，74％)。NMR(选定数据)：0.85-0.95(m，3H)，1.25-1.35(m，6H)，1.50-1.65(m，2H)，2.60(q，2H)，2.90(s，2H)，3.40-3.55(t，2H)，7.60(t，1H)，7.75(d，1H)，8.20(d，1H)，8.30(s，1H).MS(APCI)：M/Z(M-H+)397.0：C19H21F3N2O4-H为397.4.
制备例104
3，3，3-三氟-1-(3-硝基苯基)-1-丙酮腙
Figure A9981504302181
将3，3，3-三氟-1-(3-硝基苯基)-1-丙酮(Sov.Prog.Chem.(Engl.Transl.)，1966，32，745；1.8g，7.72mmol)溶于四氢呋喃(10ml)，在室温下滴加一水合肼(0.56ml，11.58mmol)。反应混合物在室温下搅拌1h，然后加热回流40min。反应混合物在真空中浓缩，残余物用水(10ml)处理，用二氯甲烷萃取(4×10ml)。有机萃取液在真空中浓缩，残余物经过硅胶(100g)色谱纯化，用二氯甲烷∶己烷(1∶1，然后2∶1)洗脱。得到产物，为琥珀色胶状物(159mg，8％)。NMR(CDCl3，游离碱的选定数据)：3.55(q，2H)，5.95(br s，2H)，7.55(t，1H)，8.00(d，1H)，8.15(d，1H)，8.55(s，1H).MS(电喷射)：M/Z(M-H+)246.1C9H8F3N3O2-H为246.2.制备例105外-6-(3-氨基苯基)-3-己基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-6-甲腈
向3-己基-6-(3-硝基苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-6-甲腈(制备例106，3mg，0.0096mmol)的乙醇(1ml)与水(0.2ml)溶液中加入铁粉(6mg，0.096mmol)，然后加入氯化钙(0.6mg，0.0048mmol)。反应加热回流6h，冷却，然后通过硅藻土TM过滤，用乙酸乙酯(50ml)洗涤。滤液在真空中浓缩，得到所需产物，为淡黄色油(1.7mg，63％)。NMR(CDCl3，游离碱的选定数据)：0.90(m，3H)，1.25-1.35(m，6H)，1.45(m，2H)，2.20(m，2H)，2.45(m，2H)，2.85(m，2H)，3.20(m，2H)，6.50-6.60(m，2H)，6.70(br s，1H)，7.10(dd，1H).MS(热喷射)：M/Z(M+)283.2；C18H25N3为283.2
制备例106
外-3-己基-6-(3-硝基苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-6-甲腈
Figure A9981504302192
将3-己基-6-(3-硝基苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-6-甲醛(制备例107，9mg，0.028mmol)与二苯基硫亚胺一水合物(12.5mg，0.057mmol)的无水苯(1ml)溶液在氮气下加热回流24小时。在真空中除去溶剂，残余物经过Merck 230-400目硅胶(5g)色谱纯化，用乙酸乙酯∶己烷(30∶70，然后50∶50)洗脱，得到所需产物，为淡黄色油(3mg，34％)。NMR(CDCl3，游离碱的选定数据)：0.90(m，3H)，1.20-1.45(m，6H)，1.50(m，2H)，2.25(m，2H)，2.55(m，2H)，2.80(m，2H)，3.35(m，2H)，7.5(dd，1H)，7.80(d，1H)，8.05(br s，1H)，8.15(br d，1H).MS(热喷射)：M/Z(MH+)314.2；C18H23N3O2＋H为314.2
制备例107
外-3-己基-6-(3-硝基苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-6-甲醛
Figure A9981504302201
向[3-己基-6-(3-硝基苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基]甲醇(制备例100，50mg，0.157mmol)的无水二甲基亚砜(1ml)溶液中加入无水三乙胺(131μl，0.941mmol)，然后加入三氧化硫-吡啶配合物(75mg，0.471mmol)的无水二甲基亚砜(0.7ml)溶液。反应混合物在室温氮气下搅拌40h，然后倒入二氯甲烷(25ml)中，用饱和碳酸氢钠水溶液(20ml)碱化。分离后的水层用二氯甲烷(20ml)萃取，合并后的有机萃取液干燥(MgSO4)，然后在真空中浓缩，得到所需产物，为淡黄色油(9mg，18％)。NMR(CDCl3，游离碱的选定数据)：0.90(m，3H)，1.20-1.40(m，6H)，1.50(m，2H)，2.05(br s，2H)，2.55-2.60(m，4H)，3.15(d，2H)，7.45(dd，1H)，7.70(d，1H)，8.05(br d，1H)，8.15(br s，1H)，9.40(s，1H).
制备例108
N-{[6-(3-氨基苯基)-3-己基-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基]甲基}乙酰胺
向N-{[3-己基-6-(3-硝基苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基]甲基}乙酰胺(制备例109，84mg，0.234mmol)的乙醇(4ml)与水(1ml)溶液中加入铁粉(120mg，2.15mmol)和氯化钙(16mg，0.14mmol)。将混合物搅拌并加热回流11/4h，然后冷却，通过硅藻土TM过滤，用热乙醇洗涤。滤液在真空中浓缩，得到棕色残余物，使其在二氯甲烷(5ml)与水(5ml)之间分配，在界面处出现一些不溶物。发生相分离，水层用二氯甲烷反萃取(2×5ml)。合并后的有机萃取液干燥(Na2SO4)，在真空中浓缩，得到标题化合物，为金色的油(68mg，77％)。NMR(CDCl3)：0.90(m，3H)，1.23-1.40(m，6H)，1.45(m，2H)，1.80-1.90(m，5H)，2.50(m，2H)，2.80(m，2H)，3.10(m，2H)，3.65(m，2H)，3.95(m，2H)，5.45(m，1H)，6.5(m，1H)，6.55-6.65(m，2H)，7.05(t，1H).MS(热喷射)：M/Z(MH+)330.3；C20H31N3O＋H为330.3.
制备例109
N-{[3-己基-6-(3-硝基苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基]甲基}乙酰胺
将[3-己基-6-(3-硝基苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基]甲胺(制备例110，80mg，0.234mmol)与三乙胺(0.16ml，0.35mmol)的无水二氯甲烷(2ml)溶液在氮气下搅拌，用乙酰氯(0.025ml，0.35mmol)处理，然后用4-二甲氨基吡啶(几粒晶体)处理。反应混合物在室温下搅拌18h，然后在真空中浓缩，得到黄色固体(205mg)。粗的固体经过硅胶(10g)柱色谱纯化，用二氯甲烷∶乙醇∶0.88氨(300∶8∶1，然后50∶8∶1)洗脱，得到标题化合物，为黄色固体(84mg，100％)。NMR(CDCl3)：0.90(m，3H)，1.22-1.35(m，6H)，1.50(m，2H)，1.80-1.95(m，5H)，2.50(m，2H)，2.75(m，2H)，3.25(m，2H)，4.25(m，2H)，5.55(m，1H)，7.45(m，1H)，7.65(d，1H)，8.00-8.10(m，2H).MS(热喷射)：M/Z(MH+)360.2；C20H29N3O3＋H为360.2.
制备例110
[3-己基-6-(3-硝基苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基]甲胺
Figure A9981504302221
向在氮气下搅拌着的3-己基-6-(3-硝基苯基)-2，4-二氧代-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-6-甲腈(制备例111，250mg，0.732mmol)的无水四氢呋喃(3ml)溶液中滴加甲硼烷-四氢呋喃配合物(1.0M四氢呋喃溶液，2.9ml，2.9mmol)。反应混合物加热回流2h，然后冷却，用无水甲醇(2ml)终止反应。将甲醇溶液加热回流18h，然后在真空中浓缩。将残余物再次溶于甲醇(约5ml)，加热回流3小时，然后在真空中蒸发至干。该过程再重复一次，充分干燥，得到棕色的油(270mg)，经过硅胶(13g)柱色谱纯化，用二氯甲烷∶乙醇∶0.88氨(150∶8∶1)洗脱，得到标题化合物，为橙色的油(124mg，53％)。NMR(CDCl3)：0.90(t，3H)，1.20-1.35(m，6H)，1.45(m，2H)，1.85(m，2H)，2.45(t，2H)，2.75(m，2H)，3.20(m，2H)，3.42(s，2H)，7.45(t，1H)，7.65(d，1H)，8.05(d，1H)，8.17(s，1H).MS(热喷射)：M/Z(MH+)318.2；C20H29N3O3＋H为318.2.
制备例111
3-己基-6-(3-硝基苯基)-2，4-二氧代-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-6-甲腈
Figure A9981504302231
在0℃下，将2-氯-2-(3-硝基苯基)乙腈(制备例112，103mg，0.524mmol)与1-己基-1H-吡咯-2，5-二酮(制备例56，79mg，0.436mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(2ml)溶液在30min内滴加到搅拌着的碳酸钾(120mg，0.868mmol)与碘化钠(33mg，0.22mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(4ml)与水(0.1ml)浆液中。反应混合物在0℃下搅拌30min，然后温热至室温。在室温下搅拌2h后，混合物用水(10ml)稀释，用乙酸乙酯萃取(3×5ml)。合并后的有机相干燥(MgSO4)，在真空中浓缩，得到残余物，经过硅胶柱色谱纯化，用己烷∶乙酸乙酯(5∶1，然后3∶1)洗脱。得到标题化合物，为棕色针状物(47mg，32％)。NMR(CDCl3)：0.90(m，3H)，1.20-1.40(m，6H)，1.63(m，2H)，3.21(s，2H)，3.56(m，2H)，7.68(t，1H)，7.80(m，1H)，8.12(s，1H)，8.30(d，1H).
制备例112
2-氯-2-(3-硝基苯基)乙腈
将2-羟基-2-(3-硝基苯基)乙腈(制备例113，1.0g，5.62mmol)的二乙醚(10ml)溶液在室温下搅拌，用吡啶(0.1ml，1.24mmol)处理，然后在5分钟内滴加亚硫酰氯(0.82ml，11.2mmol)。将混合物轻微地加热回流，30min后蒸发除去溶剂，得到淡黄色固体。经过硅胶柱色谱纯化，用己烷∶乙酸乙酯(3∶1，然后2∶1)洗脱，得到标题化合物，为白色结晶性固体(980mg，89％)。NMR(CDCl3)：5.68(s，1H)，7.70(t，1H)，7.95(d，1H)，8.35(d，1H)，8.42(s，1H).MS(电喷射)：M/Z(M+)195.6；C8H5ClN2O2为196.0.
制备例113
2-羟基-2-(3-硝基苯基)乙腈
在0℃下，向搅拌着的3-硝基苯甲醛(5.0g，33.1mmol)的二氯甲烷(30ml)溶液中加入三甲基甲硅烷基氰(4.63ml，34.7mmol)。在室温下搅拌6h后，加入碘化锌(210mg，0.66mmol)，导致反应混合物温热，轻微地回流。30min后，反应混合物用盐酸(2M，100ml)和二乙醚(150ml)处理，剧烈搅拌16h。发生相分离，水相进一步用二乙醚萃取(3×100ml)。合并后的有机萃取液干燥(MgSO4)，在真空中浓缩，得到残余物，经过硅胶柱色谱纯化，用己烷∶乙酸乙酯(3∶1，然后1∶1)洗脱，得到标题化合物，为澄清的油(5.0g，85％)。NMR(CDCl3)：3.42(br s，1H)，5.70(s，1H)，7.65(t，1H)，7.92(d，1H)，8.32(m，1H)，8.42(s，1H).MS(电喷射)：M/Z(M-H+)177.0；C8H6N2O3-H为177.0.
制备例114
N-[3-(6-甲基-3-{2-[4-(三氟甲基)苯基]乙酰基}-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基)苯基]甲磺酰胺
Figure A9981504302251
向4-(三氟甲基)苯基乙酸(63mg，0.31mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(6.5ml)溶液中加入1-羟基苯并三唑一水合物(50mg，0.33mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(85mg，0.44mmol)。在室温下搅拌5min后，混合物用N-[3-(6-甲基-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基)苯基]甲磺酰胺的盐酸盐(制备例53，100mg，0.33mmol)和碳酸氢钠(28mg，0.34mmol)处理。反应混合物在室温下搅拌18h，然后在真空中浓缩。加入水(10ml)，反应混合物用乙酸乙酯萃取(2×15ml)。合并后的有机萃取液干燥(Na2SO4)，过滤，在真空中浓缩，得到浅棕色油。残余物经过装有硅胶(5g)的Sep-PakTM柱色谱纯化，用二氯甲烷∶乙醇∶0.88氨(200∶8∶1)洗脱，得到标题化合物，为玻璃状油(70mg，47％)。NMR(CDCl3)：1.15(s，3H)，1.95(m，2H)，3.00(s，3H)，3.55-3.90(m，6H)，6.45(br.s，1H)，7.00-7.15(m，3H)，7.25(m，1H)，7.40(d，2H)，7.60(d，2H).MS(热喷射)：M/Z(MH+)452.8；C22H23F3N2O3S＋H为453.1.
制备例115
N-{3-[3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基羰基)-6-甲基-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基]苯基}甲磺酰胺
Figure A9981504302261
向2-二氢化茚羧酸(E.D.Bergmann和E.Hoffmann《有机化学杂志》1961，26，3555；100mg，0.62mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(13ml)溶液中加入1-羟基苯并三唑一水合物(100mg，0.66mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(170mg，0.88mmol)。在室温下搅拌5min后，混合物用N-[3-(6-甲基-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基)苯基]甲磺酰胺的盐酸盐(制备例53，200mg，0.66mmol)和三乙胺(133mg，1.32mmol)处理。反应混合物在室温下搅拌72h，然后在真空中浓缩。加入水(10ml)，反应混合物用乙酸乙酯萃取(2×15ml)。合并后的有机萃取液用水(10ml)和饱和盐水(10ml)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，在真空中浓缩，得到浅棕色油。残余物经过装有硅胶(10g)的Sep-PakTM柱色谱纯化，用二氯甲烷∶乙醇∶0.88氨(300∶8∶1)洗脱，得到标题化合物，为白色泡沫(117mg，43％)。NMR(CDCl3，选定数据)：1.30(s，3H)，2.00(m，2H)，3.00(s，3H)，3.05-3.45(m，5H)，3.70-3.80(m，3H)，3.95(m，1H)，6.50(br.，1H)，7.00-7.35(m，8H).MS(热喷射)：M/Z(MH+)411.2；C23H26N2O3S＋H为411.2.
制备例116
N-(3-{3-[2-(1-苯并噻吩-3-基)乙酰基]-6-甲基-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基}苯基)甲磺酰胺
向2-(1-苯并噻吩-3-基)乙酸(118mg，0.62mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(13ml)溶液中加入1-羟基苯并三唑一水合物(100mg，0.66mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(170mg，0.88mmol)。在室温下搅拌5min后，混合物用N-[3-(6-甲基-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基)苯基]甲磺酰胺的盐酸盐(制备例53，200mg，0.66mmol)和三乙胺(133mg，1.32mmol)处理。反应混合物在室温下搅拌72h，然后在真空中浓缩。加入水(10ml)，反应混合物用乙酸乙酯萃取(2×15ml)。合并后的有机萃取液用水(10ml)和饱和盐水(10ml)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，在真空中浓缩，得到浅棕色油。残余物经过装有硅胶(10g)的Sep-PakTM柱色谱纯化，用二氯甲烷∶乙醇∶0.88氨(300∶8∶1)洗脱，得到标题化合物，为白色泡沫(99mg，34％)。NMR(CDCl3)：1.15(s，3H)，1.95(m，2H)，3.00(s，3H)，3.60(d，1H)，3.75-3.90(m，5H)，6.5(br.，1H)，7.00-7.10(m，3H)，7.20-7.35(m，2H)，7.35-7.45(m，2H)，7.85(m，2H).MS(热喷射)：M/Z(MH+)441.1；C23H24N2O3S2＋H为441.1.
制备例117
N-(3-{6-甲基-3-[2-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基}苯基)甲磺酰胺
向2-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酸(117mg，0.62mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(13ml)溶液中加入1-羟基苯并三唑一水合物(100mg，0.66mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(170mg，0.88mmol)。在室温下搅拌5min后，混合物用N-[3-(6-甲基-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基)苯基]甲磺酰胺的盐酸盐(制备例53，200mg，0.66mmol)和三乙胺(133mg，1.32mmol)处理。反应混合物在室温下搅拌72h，然后在真空中浓缩。加入水(10ml)，反应混合物用乙酸乙酯萃取(2×15ml)。合并后的有机萃取液用水(10ml)和饱和盐水(10ml)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，在真空中浓缩，得到浅棕色油。残余物经过装有硅胶(10g)的Sep-PakTM柱色谱纯化，用二氯甲烷∶乙醇∶0.88氨(300∶8∶1)洗脱，得到标题化合物，为白色泡沫(58mg，20％)。NMR(CDCl3，选定数据)：1.15(s，3H)，1.90(br.s，2H)，3.00(s，3H)，3.60-3.90(m，9H)，6.55(br.，1H)，7.00-7.35(m，8H)，7.60(d，1H).MS(热喷射)：M/Z(MH+)438.2；C24H27N3O3S＋H为438.2
制备例118
N-(3-{3-[3-(4-氟苯基)丙酰基]-6-甲基-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基}苯基)甲磺酰胺
Figure A9981504302291
向3-(4-氟苯基)丙酸(104mg，0.62mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(13ml)溶液中加入1-羟基苯并三唑一水合物(100mg，0.66mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(170mg，0.88mmol)。在室温下搅拌5min后，混合物用N-[3-(6-甲基-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基)苯基]甲磺酰胺的盐酸盐(制备例53，200mg，0.66mmol)和三乙胺(133mg，1.32mmol)处理。反应混合物在室温下搅拌72h，然后在真空中浓缩。加入水(10ml)，反应混合物用乙酸乙酯萃取(2×15ml)。合并后的有机萃取液用水(10ml)和饱和盐水(10ml)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，在真空中浓缩，得到浅棕色油。残余物经过装有硅胶(10g)的Sep-PakTM柱色谱纯化，用二氯甲烷∶乙醇∶0.88氨(300∶8∶1)洗脱，得到标题化合物，为白色泡沫(100mg，36％)。NMR(CDCl3)：1.15(s，3H)，1.95(m，2H)，2.55(m，2H)，2.95(m，2H)，3.00(s，3H)，3.50(d，1H)，3.60-3.80(m，3H)，6.55(br.，1H)，6.90-7.30(m，8H)MS(热喷射)：M/Z(MH+)417.3；C22H25FN2O3S＋H为417.2.
制备例119
N-(3-{3-[3-(3，4-二氯苯基)丙酰基]-6-甲基-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基}苯基)甲磺酰胺
Figure A9981504302292
向3-(3，4-二氯苯基)丙酸(35mg，0.16mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(4ml)溶液中加入1-羟基苯并三唑一水合物(26mg，0.17mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(44mg，0.23mmol)。在室温下搅拌5min后，混合物用N-[3-(6-甲基-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基)苯基]甲磺酰胺的盐酸盐(制备例53，52mg，0.17mmol)和三乙胺(33mg，0.33mmol)处理。反应混合物在室温下搅拌72h，然后在真空中浓缩。加入水(10ml)，反应混合物用乙酸乙酯萃取(2×15ml)。合并后的有机萃取液用水(10ml)和饱和盐水(10ml)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，在真空中浓缩，得到浅棕色油。残余物经过装有硅胶(10g)的Sep-PakTM柱色谱纯化，用二氯甲烷∶乙醇∶0.88氨(300∶8∶1)洗脱，得到标题化合物，为白色泡沫(38mg，51％)。NMR(CDCl3)：1.20(s，3H)，1.95(m，2H)，2.55(m，2H)，2.95(m，2H)，3.00(s，3H)，3.50(m，1H)，3.70-3.80(m，3H)，6.50(br.，1H)，7.00-7.15(m，4H)，7.20-7.40(m，3H).MS(热喷射)：M/Z(MH+)466.8；C22H24Cl2N2O3S＋H为467.1.
制备例120
N-(3-{3-[3-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)丙酰基]-6-甲基-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基}苯基)甲磺酰胺
Figure A9981504302301
向3-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)丙酸(120mg，0.62mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(13ml)溶液中加入1-羟基苯并三唑-水合物(100mg，0.66mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(170mg，0.88mmol)。在室温下搅拌5min后，混合物用N-[3-(6-甲基-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基)苯基]甲磺酰胺的盐酸盐(制备例53，200mg，0.66mmol)和三乙胺(133mg，1.32mmol)处理。反应混合物在室温下搅拌72h，然后在真空中浓缩。加入水(10ml)，反应混合物用乙酸乙酯萃取(2×15ml)。合并后的有机萃取液用水(10ml)和饱和盐水(10ml)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，在真空中浓缩，得到浅棕色油。残余物经过装有硅胶(10g)的Sep-PakTM柱色谱纯化，用二氯甲烷∶乙醇∶0.88氨(300∶8∶1)洗脱，得到标题化合物，为白色泡沫(107mg，38％)。NMR(CDCl3)：1.20(s，3H)，1.95(br.，2H)，2.55(m，2H)，2.95(m，2H)，3.00(s，3H)，3.50(m，1H)，3.65-3.80(m，3H)，5.90(s，2H)，6.55(br.，1H)，6.65-6.75(m，3H)，7.00-7.15(m，3H)，7.15-7.20(m，1H).MS(热喷射)：M/Z(MH+)443.2；C23H26N2O5S＋H为443.2.
制备例121
N-(3-{3-[2-(5-氯-3-噻吩基)乙酰基]-6-甲基-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基}苯基)甲磺酰胺
Figure A9981504302311
向2-(5-氯-3-噻吩基)乙酸(T.L.Cairns和B.C.McKusick《有机化学杂志》1950，15，790；109mg，0.62mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(13ml)溶液中加入1-羟基苯并三唑一水合物(100mg，0.66mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(170mg，0.88mmol)。在室温下搅拌5min后，混合物用N-[3-(6-甲基-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基)苯基]甲磺酰胺的盐酸盐(制备例53，200mg，0.66mmol)和三乙胺(133mg，1.32mmol)处理。反应混合物在室温下搅拌72h，然后在真空中浓缩。加入水(10ml)，反应混合物用乙酸乙酯萃取(2×15ml)。合并后的有机萃取液用水(10ml)和饱和盐水(10ml)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，在真空中浓缩，得到浅棕色油。残余物经过装有硅胶(8g)的Biotage Flash 12TM柱色谱纯化，用二氯甲烷∶乙醇∶0.88氨(250∶8∶1)洗脱，得到粗产物，进一步用装有硅胶(10g)的Sep-PakTM柱色谱纯化，用二氯甲烷∶乙醇∶0.88氨(300∶8∶1)洗脱，得到标题化合物，为白色泡沫(51mg，19％)。NMR(CDCl3，选定数据)：1.20(s，3H)，2.00(m，2H)，3.00(s，3H)，3.60-3.95(m，6H)，6.50(br.，1H)，6.70-6.80(m，2H)，7.00-7.15(m，3H)，7.25(m，1H).MS(热喷射)：M/Z(MH+)425.2；C19H21CIN2O3S2＋H为425.1.
制备例122
N-{3-[6-甲基-3-(3-甲基-3-苯基丁酰基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基]苯基}甲磺酰胺
向3-甲基-3-苯基丁酸(F.C.Whitmore，C.A.Weisgerber和A.C.Shabica Jr.《美国化学会会志》1943，65，1469；110mg，0.62mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(13ml)溶液中加入1-羟基苯并三唑一水合物(100mg，0.66mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(170mg，0.88mmol)。在室温下搅拌5min后，混合物用N-[3-(6-甲基-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基)苯基]甲磺酰胺的盐酸盐(制备例53，200mg，0.66mmol)和三乙胺(133mg，1.32mmol)处理。反应混合物在室温下搅拌72h，然后在真空中浓缩。加入水(10ml)，反应混合物用乙酸乙酯萃取(2×15ml)。合并后的有机萃取液用水(10ml)和饱和盐水(10ml)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，在真空中浓缩，得到浅棕色油。残余物经过装有硅胶(8g)的BiorageFlash 12TM柱色谱纯化，用二氯甲烷∶乙醇∶0.88氨(250∶8∶1)洗脱，得到淡黄色油，进一步用装有硅胶(10g)的Sep-PakTM柱色谱纯化，用二氯甲烷∶乙醇∶0.88氨(300∶8∶1)洗脱，得到标题化合物，为白色泡沫(70mg，26％)。NMR(CDCl3)：1.05(s，3H)，1.55(m，6H)，1.85(m，2H)，2.55(m，2H)，3.00(s，3H)，3.30-3.50(m，2H)，3.50-3.70(m，2H)，6.50(br.，1H)，6.95-7.10(m，3H)，7.10-7.50(m，6H).MS(热喷射)：M/Z(MH+)427.4；C24H30N2O3S＋H为427.2.
制备例123
N-(3-{3-[3-(1H-吲哚-3-基)丙酰基]-6-甲基-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基}苯基)甲磺酰胺
Figure A9981504302331
向3-(1H-吲哚-3-基)丙酸(235mg，1.2mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(13ml)溶液中加入1-羟基苯并三唑一水合物(200mg，1.31mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(340mg，1.77mmol)。在室温下搅拌5min后，混合物用N-[3-(6-甲基-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基)苯基]甲磺酰胺的盐酸盐(制备例53，400mg，1.3mmol)和碳酸氢钠(220mg，2.6mmol)处理。反应混合物在室温下搅拌72h，然后在真空中浓缩。加入水(20ml)，反应混合物用乙酸乙酯萃取(2×30ml)。合并后的有机萃取液用水(20ml)和饱和盐水(20ml)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，在真空中浓缩，得到淡黄色固体。粗产物与二氯甲烷(10ml)一起摇动进行纯化，过滤后，滤液在真空中浓缩，得到淡黄色固体，进一步经过装有硅胶(10g)的Sep-PakTM柱色谱纯化，用二氯甲烷∶乙醇∶0.88氨(300∶8∶1)洗脱，得到标题化合物，为白色固体(235mg，43％)。NMR(CDCl3)：1.05(s，3H)，1.90(m，2H)，2.70(m，2H)，3.00(s，3H)，3.20(m，2H)，3.45(m，1H)，3.60-3.80(m，3H)，6.40(br.，1H)，7.00-7.30(m，7H)，7.37(d，1H)，7.60(d，1H)，7.95(br.，1H).MS(热喷射)：M/Z(MH+)438.1；C24H27N3O3S＋H为438.2.
制备例124
N-(3-{6-甲基-3-[3-(4-吡啶基)丙酰基]-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基}苯基)甲磺酰胺
向3-(4-吡啶基)丙酸(E.A.Hallinan等《医药化学杂志》1996，39，609；96mg，0.635mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(6ml)溶液中加入1-羟基苯并三唑一水合物(96mg，0.627mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(122mg，0.636mmol)。在室温下搅拌5min后，混合物用N-[3-(6-甲基-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基)苯基]甲磺酰胺的盐酸盐(制备例53，193mg，0.635mmol)和碳酸氢钠(160mg，1.907mmol)处理。反应混合物在室温下搅拌5d，然后在水(5ml)与二氯甲烷(5ml)之间分配。分层，水层用二氯甲烷萃取(2×5ml)。合并后的有机萃取液干燥(Na2SO4)，过滤，在真空中浓缩，得到棕色的油(260mg)。残余物经过装有硅胶(8g)的Biotage Flash12TM柱色谱纯化，用二氯甲烷∶乙醇∶0.88氨(300∶8∶1)洗脱，得到标题化合物，为粉红色泡沫(100mg，62％)。NMR(CDCl3)：1.18(s，3H)，1.95(m，2H)，2.60(m，2H)，2.95-3.05(m，4H)，3.52(m，2H)，3.70-3.80(m，4H)，7.00-7.10(m，2H)，7.10-7.20(m，2H)，7.20-7.30(m，2H)，8.50(d，2H).MS(电喷射)：M/Z(MH+)400.2；C21H25N3O3S＋H为400.2.IR？max(聚乙烯卡)/cm-1：1328(w)，1447(w)，1606(m)，1622(m)，2915(m).
制备例125
N-(3-{6-甲基-3-[3-(2-噻吩基)丙酰基]-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基}苯基)甲磺酰胺
Figure A9981504302351
向3-(2-噻吩基)丙酸(200mg，1.2mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(25ml)溶液中加入1-羟基苯并三唑一水合物(200mg，1.31mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(340mg，1.77mmol)。在室温下搅拌10min后，混合物用N-[3-(6-甲基-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基)苯基]甲磺酰胺的盐酸盐(制备例53，400mg，1.3mmol)和碳酸氢钠(220mg，2.6mmol)处理。反应混合物在室温下搅拌3h，然后在真空中浓缩。加入水(15ml)，反应混合物用乙酸乙酯萃取(1×30ml，然后2×15ml)。合并后的有机萃取液用水(15ml)和饱和盐水(15ml)洗涤，干燥(MgSO4)，在真空中浓缩，得到浅黄色固体。粗产物在甲醇(5ml)中进行声波处理，得到标题化合物，为灰白色固体(350mg，66％，m.p.184.5℃)。NMR(CDCl3，选定数据)：1.20(s，3H)，1.95(m，2H)，2.60(m，2H)，3.00(s，3H)，3.25(m，2H)，3.55(d，1H)，3.70-3.85(m，3H)，6.62(br.，1H)，6.85(m，1H)，6.95(m，1H)，7.00-7.20(m，4H)，7.22-7.35(m，1H).MS(电喷射)：M/Z(MH+)405.1；C20H24N2O3S2＋H为405.1.
制备例126
N-(3-{6-甲基-3-[3-(3-噻吩基)丙酰基]-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基}苯基)甲磺酰胺
向3-(3-噻吩基)丙酸(200mg，1.2mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(25ml)溶液中加入1-羟基苯并三唑一水合物(200mg，1.31mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(340mg，1.77mmol)。在室温下搅拌10min后，混合物用N-[3-(6-甲基-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基)苯基]甲磺酰胺的盐酸盐(制备例53，400mg，1.3mmol)和碳酸氢钠(220mg，2.6mmol)处理。反应混合物在室温下搅拌72h，然后在真空中浓缩。加入水(15ml)，反应混合物用乙酸乙酯萃取(1×20ml，然后2×15ml)。合并后的有机萃取液用水(15ml)和饱和盐水(15ml)洗涤，干燥(MgSO4)，在真空中浓缩，得到浅黄色固体。粗产物在甲醇(5ml)中进行声波处理，得到标题化合物，为灰白色固体(330mg，63％，m.p.179.7℃)。NMR(CDCl3，选定数据)：1.20(s，3H)，1.95(m，2H)，2.55(m，2H)，2.90-3.10(m，5H)，3.50(m，1H)，3.60-3.80(m，3H)，6.60(br.，1H)，6.95-7.15(m，5H)，7.20-7.30(m，2H).MS(电喷射)：M/Z(MH+)405.1；C20H24N2O3S2＋H为405.1.
制备例127
N-{3-[3-(1-苯并呋喃-2-基羰基)-6-甲基-3-氮杂二环[3.1.0]
Figure A9981504302371
向1-苯并呋喃-2-羧酸(201mg，1.24mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(25ml)溶液中加入1-羟基苯并三唑一水合物(200mg，1.31mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(340mg，1.77mmol)。在室温下搅拌10min后，混合物用N-[3-(6-甲基-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基)苯基]甲磺酰胺的盐酸盐(制备例53，400mg，1.3mmol)和碳酸氢钠(220mg，2.6mmol)处理。反应混合物在室温下搅拌过夜，然后在真空中浓缩。加入水(15ml)，反应混合物用乙酸乙酯萃取(2×20ml)。合并后的有机萃取液用水(15ml)处理，此时有浅黄色固体沉淀出来。两相混合物过滤，得到380mg浅黄色固体。分离两相滤液，有机层干燥(MgSO4)，在真空中浓缩，进一步得到80mg浅黄色固体。将合并后的浅黄色固体在甲醇中温热至60℃，缓慢冷却至室温，过滤收集标题化合物，为灰白色固体(340mg，63％)。NMR(DMSO，选定数据)：1.20(s，3H)，2.02(m，2H)，2.95(s，3H)，3.75-3.90(m，2H)，4.02(m，1H)，4.25(m，1H)，7.00-7.08(m，2H)，7.15(s，1H)，7.2-7.35(m，2H)，7.45(dd，1H)，7.55(s，1H)，7.68(d，1H)，7.78(d，1H).MS(电喷射)：M/Z(MH+)411.1；C22H22N2O4S＋H为411.1.
制备例128
N-(3-{3-[3-(5-氟-3-甲基-1H-吲哚-2-基)丙酰基]-6-甲基-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基}苯基)甲磺酰胺
向3-(5-氟-3-甲基-1H-吲哚-2-基)丙酸(按照EP510398A2所述方法制备，200mg，0.90mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(20ml)溶液中加入1-羟基苯并三唑一水合物(154mg，1.00mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(262mg，1.36mmol)。在室温下搅拌10min后，混合物用N-[3-(6-甲基-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基)苯基]甲磺酰胺的盐酸盐(制备例53，308mg，0.90mmol)和碳酸氢钠(150mg，1.80mmol)处理。反应混合物在室温下搅拌过夜，然后在真空中浓缩。加入水(15ml)，反应混合物用乙酸乙酯萃取(2×20ml)。合并后的有机萃取液用水(15ml)洗涤，干燥(MgSO4)，在真空中浓缩，得到350mg棕色粘性的油，不作进一步纯化。NMR(CDCl3，选定数据)：1.15(s，3H)，1.95(m，2H)，2.20(s，3H)，2.50(m，2H)，3.00(s，3H)，3.18(m，2H)，3.50(m，1H)，3.60-3.80(m，3H)，6.60(br.s，1H)，6.82(dd，1H)，7.00-7.15(m，4H)，7.18(m，1H)，7.25(m，1H).MS(电喷射)：M/Z(MH+)470.2；C25H28FN3O3S＋H为470.2.制备例129N-(3-{6-甲基-3-[3-(2-吡啶基)丙酰基]-3-氮杂二环[3.1.0]向3-(2-吡啶基)丙酸(按照WO9730045A1所述方法制备，32mg，0.212mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(2ml)溶液中加入1-羟基苯并三唑一水合物(32mg，0.209mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(41mg，0.214mmol)。在室温下搅拌10min后，混合物用N-[3-(6-甲基-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基)苯基]甲磺酰胺的盐酸盐(制备例53，64mg，0.212mmol)和碳酸氢钠(36mg，0.424mmol)处理。反应混合物在室温下搅拌5d。加入水(5ml)，反应混合物用二氯甲烷萃取(3×5ml)。合并后的有机萃取液干燥(MgSO4)，过滤，在真空中浓缩，得到70mg棕色的油。经过装有硅胶(8g)的BiotageFlash 12TM柱色谱纯化，用二氯甲烷∶乙醇∶0.88氨(400∶8∶1，然后300∶8∶1)洗脱，得到标题化合物，为无色的油(17mg，20％)。NMR(CDCl3，选定数据)：1.18(s，3H)，1.95(m，2H)，2.75(m，2H)，3.00(s，3H)，3.20(dd，2H)，3.60(m，1H)，3.70(m，2H)，3.80(dd，1H)，7.00-7.18(m，4H)，7.20-7.30(m，2H)，7.45(br.s，1H)，7.58(m，1H)，8.50(d，1H).MS(电喷射)：M/Z(M＋H+)400.2；C21H25N3O3S＋H为400.2.
        M/Z(MNa+)422.2；C21H25N3O3S＋Na为422.2.IR？max(聚乙烯卡)/cm-1：2360(s)，2341(m)，1624(m)，1437(w)，1238(w)，1154(w).
制备例130
N-(3-{6-甲基-3-[3-(3-甲基-2-噻吩基)丙酰基]-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基}苯基)甲磺酰胺向3-(3-甲基-2-噻吩基)丙酸(J.W.McFarland等，《医药化学杂志》1970，13，113；200mg，1.17mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(25ml)溶液中加入1-羟基苯并三唑一水合物(200mg，1.31mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(340mg，1.77mmol)。在室温下搅拌10min后，混合物用N-[3-(6-甲基-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基)苯基]甲磺酰胺的盐酸盐(制备例53，400mg，1.32mmol)和碳酸氢钠(200mg，2.38mmol)处理。反应混合物在室温下搅拌过夜，然后在真空中浓缩。加入水(10ml)，反应混合物用乙酸乙酯萃取(2×15ml)。合并后的有机萃取液用水(10ml)洗涤，干燥(MgSO4)，在真空中浓缩，得到620mg棕色的油。经过装有硅胶(8g)的Biotage Flash 12TM柱色谱纯化，用己烷∶乙酸乙酯(在30min内100∶0至0∶100)、再用乙酸乙酯∶甲醇(在5min内100∶0至0∶100)洗脱，得到标题化合物，为无色的油(244mg，50％)。NMR(CDCl3，选定数据)：1.19(s，3H)，1.95(m，2H)，2.20(s，3H)，2.48(m，2H)，3.00(s，3H)，3.15(dd，2H)，3.55(m，1H)，3.70-3.80(m，1H)，6.65(br.s1H)，6.78(d，1H)，7.00-7.15(m，4H)，7.25(m，1H).MS(电喷射)：M/Z(MH+)419.1；C21H26N2O3S2＋H为419.1.
        M/Z(MNa+)441.1；C21H25N3O3S＋Na为441.1.
制备例131
N-(3-{3-[3-(2-氯苯基)丙酰基]-6-甲基-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基}苯基)甲磺酰胺
Figure A9981504302411
向3-(2-氯苯基)丙酸(200mg，1.08mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(20ml)溶液中加入1-羟基苯并三唑一水合物(187mg，1.22mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(318mg，1.66mmol)。在室温下搅拌10min后，混合物用N-[3-(6-甲基-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基)苯基]甲磺酰胺的盐酸盐(制备例53，400mg，1.32mmol)和碳酸氢钠(200mg，2.38mmol)处理。反应混合物在室温下搅拌3d，然后在真空中浓缩。加入水(15ml)，反应混合物用乙酸乙酯萃取(2×20ml)。合并后的有机萃取液用水(10ml)洗涤，干燥(MgSO4)，在真空中浓缩，得到510mg浅棕色油。在室温下，在二氯甲烷(5ml)中进行声波处理5min，然后过滤，得到标题化合物，为灰白色固体(124mg，27％)。NMR(CDCl3，选定数据)：1.18(s，3H)，1.95(m，2H)，2.60(t，2H)，3.00(s，3H)，3.12(dd，2H)，3.55(m，1H)，3.70-3.80(m，3H)，6.55(br.s 1H)，7.00-7.20(m，4H)，7.25-7.40(m，4H).MS(电喷射)：M/Z(MH+)433.1；C22H25ClN2O3S＋H为433.1.
制备例132
N-(3-{6-甲基-3-[(E)-3-(3-噻吩基)-2-丙烯酰基]-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基}苯基)甲磺酰胺
向(E)-3-(3-噻吩基)-2-丙烯酸(200mg，1.08mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(20ml)溶液中加入1-羟基苯并三唑一水合物(225mg，1.47mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(328mg，1.71mmol)。在室温下搅拌10min后，混合物用N-[3-(6-甲基-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基)苯基]甲磺酰胺的盐酸盐(制备例53，449mg，1.48mmol)和碳酸氢钠(225mg，2.68mmol)处理。反应混合物在室温下搅拌7d，然后在真空中浓缩。在水(10ml)与乙酸乙酯(15ml)之间分配，得到浅黄色固体，过滤收集之。在室温下，在二氯甲烷(5ml)中进行声波处理5min，然后过滤，得到标题化合物，为灰白色固体(430mg，72％)。NMR(DMSO，选定数据)：1.18(s，3H)，1.95(ddd，2H)，2.95(s，3H)，3.58(d，1H)，3.68(dd，1H)，3.82(d，1H)，3.95(dd，1H)，6.78(d，1H)，6.98-7.05(m，2H)，7.10(s，1H)，7.22(dd，1H)，7.45(d，1H)，7.52-7.60(m，2H)，7.83(m，1H).MS(热喷射)：M/Z(MH+)403.1；C20H22N2O3S2＋H为403.1.
制备例133
N-(3-{6-甲基-3-[(E)-3-(2-噻吩基)-2-丙烯酰基]-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基}苯基)甲磺酰胺
Figure A9981504302422
向(E)-3-(2-噻吩基)-2-丙烯酸(200mg，1.08mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(20ml)溶液中加入1-羟基苯并三唑一水合物(225mg，1.47mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(328mg，1.71mmol)。在室温下搅拌10min后，混合物用N-[3-(6-甲基-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基)苯基]甲磺酰胺的盐酸盐(制备例53，449mg，1.48mmol)和碳酸氢钠(225mg，2.68mmol)处理。反应混合物在室温下搅拌7d，然后在真空中浓缩。在水(15ml)与乙酸乙酯(20ml)之间分配，得到浅黄色固体，过滤收集之。在室温下，在二氯甲烷(5ml)中进行声波处理5min，然后过滤，得到标题化合物，为灰白色固体(337mg，77％)。NMR(DMSO，选定数据)：1.18(s，3H)，1.95(ddd，2H)，2.95(s，3H)，3.58(d，1H)，3.68(dd，1H)，3.80(d，1H)，3.95(dd，1H)，6.60(d，1H)，6.95-7.05(m，2H)，7.10-7.15(m，2H)，7.22(dd，1H)，7.43(d，1H)，7.58-7.65(m，2H).MS(热喷射)：M/Z(MH+)403.0；C20H22N2O3S2＋H为403.1.
制备例134
N-(3-{6-甲基-3-[(E)-3-(3-甲基-2-噻吩基)-2-丙烯酰基]-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基}苯基)甲磺酰胺向(E)-3-(3-甲基-2-噻吩基)-2-丙烯酸(200mg，1.00mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(20ml)溶液中加入1-羟基苯并三唑一水合物(212mg，1.39mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(352mg，1.84mmol)。在室温下搅拌10min后，混合物用N-[3-(6-甲基-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基)苯基]甲磺酰胺的盐酸盐(制备例53，414mg，1.36mmol)和碳酸氢钠(225mg，2.68mmol)处理。反应混合物在室温下搅拌7d，然后在真空中浓缩。在水(15ml)与乙酸乙酯(20ml)之间分配，得到浅黄色固体，过滤收集之。在室温下，在二氯甲烷(5ml)中进行声波处理5min，然后过滤，得到标题化合物，为灰白色固体(280mg，67％)。NMR(DMSO，选定数据)：1.18(s，3H)，1.95(ddd，2H)，2.28(s，3H)，2.95(s，3H)，3.59(d，1H)，3.70(dd，1H)，3.80(d，1H)，3.97(dd，1H)，6.47(d，1H)，6.95(d，1H)，6.97-7.03(m，2H)，7.10(s，2H)，7.22(dd，1H)，7.43(d，1H)，7.58-7.65(m，2H).MS(热喷射)：M/Z(MH+)417.1；C21H24N2O3S2＋H为417.1.
制备例135
1-(3-硝基苯基)-1-乙酮腙
向3-硝基苯乙酮(200g，1.12mol)的工业用甲醇变性酒精(1.21)溶液中加入一水合肼(140ml，2.25mol)，反应混合物加热回流2h。加入水(1.21)，反应混合物冷却至室温。过滤收集所得沉淀，得到标题化合物，为黄色结晶性固体(180g，82％)。NMR(CDCl3，选定数据)：2.15(s，3H)，5.52(br.s，2H)，7.48(dd，1H)，7.99(d，1H)，8.12(d，1H)，8.46(s，1H).MS(APCI)：m/z(MH+)180.5；C8H9N3O2＋H为180.1.
制备例136
6-甲基-6-(2-硝基苯基)-3-(3-苯基丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-2，4-二酮
Figure A9981504302451
向1-(3-硝基苯基)-1-乙酮腙(制备例135，100g，0.56mol)的二噁烷(1l)溶液中加入氧化锰(IV)(200g，2.3mol)，反应混合物在室温下搅拌30min。悬浮液通过硅藻土TM过滤，用二噁烷(约200ml)洗涤。向滤液中加入1-(3-苯基丙基)-1H-吡咯-2，4-二酮(制备例80，110g，0.54mol)，反应混合物在室温下搅拌4h，然后加热回流16h。反应混合物冷却至室温，在真空中浓缩。残余物在甲醇(500ml)中研制，过滤收集沉淀，得到标题化合物，为白色结晶性固体(121g，65％)。NMR(CDCl3，选定数据)：1.51(m，3H)，1.93(m，2H)，2.65(t，2H)，2.77(s，2H)，3.50(t，2H)，7.15-7.19(m，3H)，7.24-7.30(m，2H)，7.54(dd，1H)，7.65(d，1H)，8.15(d，1H)，8.19(s，1H).MS(APCI)：m/z(MH+)365.5；C21H20N2O4＋H为365.2.
制备例137
1-(2-硝基苯基)-1-乙酮腙
Figure A9981504302452
向2’-硝基苯乙酮(8.26g，50.00mmol)的乙醇(50ml)溶液中加入一水合肼(4.85ml，100mmol)，反应混合物在70℃下加热5h。反应混合物冷却至室温，加入水(100ml)。5d后，反应混合物在真空中浓缩至约100ml，加入二乙醚(100ml)。分层，水层用二乙醚(100ml)萃取。合并后的萃取液干燥(Na2SO4)，在真空中浓缩，得到约8.0g粗制黄色油。分两批经过装有硅胶(90g)的Biotage Flash 40MTM柱色谱纯化，用二氯甲烷∶二乙醚(19∶1)洗脱，得到标题化合物，为粘性黄色油(4.20g，45％)。NMR(CDCl3，选定数据)：2.05(s，3H)，5.40(br.s，2H)，7.42-7.50(m，2H)，7.60(dd，1H)，7.90(d，1H).
制备例138
3-己基-6-甲基-6-(2-硝基苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-2，4-二酮
Figure A9981504302461
向1-(2-硝基苯基)-1-乙酮腙(制备例137，4.00g，22.3mmol)的二噁烷(50ml)溶液中加入氧化锰(IV)(4.27g，49.2mmol)，然后加入饱和氢氧化钾乙醇溶液(2.0ml)，反应混合物在室温下搅拌4h。悬浮液通过硅藻土TM过滤，用二噁烷(约150ml)洗涤，得到深红色溶液。向溶液中加入1-己基-1H-吡咯-2，4-二酮(制备例56，4.05g，22.4mmol)，反应混合物在室温下搅拌过夜，然后加热回流24h。反应混合物冷却至室温，通过硅藻土TM过滤，在真空中浓缩，得到粗制暗棕色油。分两批经过装有硅胶(90g)的Biotage Flash40MTM柱色谱纯化，用二氯甲烷∶己烷(2∶1)洗脱，得到标题化合物的8∶1外：内非对映异构体的混合物，为淡棕色油(880mg，12％)。NMR(CDCl3，外异构体的选定数据)：0.90(m，3H)，1.25-1.40(m，6H)，1.55-1.60(m，5H)，2.62(s，2H)，3.42(m，2H)，7.45(m，1H)，7.60-7.65(m，2H)，7.95(d，1H).NMR(CDCl3，内异构体的选定数据)：0.82(m，3H)，1.20-1.30(m，6H)，1.45(m，2H)，2.22(s，3H)，3.30-3.48(m，4H)，7.20(d，1H)，7.52(dd，1H)，7.62(dd，1H)，8.18(d，1H).MS(电喷射)：m/z(MH+)331.2；C18H22N2O4＋H为331.2.制备例139   m/z(MNa+)353.1；C18H22N2O4＋Na为353.1.6-(2-氨基苯基)-3-己基-6-甲基氮杂二环[3.1.0]己烷-2，4-二酮
向3-己基-6-甲基-6-(2-硝基苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-2，4-二酮(制备例138，880mg，2.66mmol)的四氢呋喃(10ml)溶液中加入5％碳上的钯(Johnsson Matthey 87型，50mg)，将反应混合物放置在室温氢气氛(60psi)下达4h。通过硅藻土TM过滤除去催化剂，滤液在真空中浓缩。残余物通过小硅胶塞冲洗(＜1g)，用二氯甲烷洗脱，仅得到标题化合物的外异构体，为淡黄色油(310mg，39％)。NMR(CDCl3，选定数据)：0.90(m，3H)，1.15-1.40(m，6H)，1.45(m，2H)，1.60(s，3H)，2.75(m，2H)，3.45(m，2H)，3.90(br.s 2H)，6.65-6.80(m，2H)，7.08-7.18(m，2H).MS(热喷射)：m/z(MH+)301.1；C18H22N2O2＋H为301.2.
制备例140
2-[3-己基-6-甲基-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基]苯胺
Figure A9981504302472
在0℃氮气下，向6-(2-氨基苯基)-3-己基-6-甲基氮杂二环[3.1.0]己烷-2，4-二酮(制备例139，310mg，1.03mmol)的四氢呋喃(10ml)溶液中滴加1.0M氢化铝锂的四氢呋喃溶液(2.5ml，2.5mmol)，反应混合物在室温下搅拌4h。将快速搅拌着的反应混合物连续用水(2.5ml)、碳酸钠(2.5g)和乙酸乙酯(25ml)处理。反应混合物搅拌1h，过滤，在真空中浓缩。经过装有硅胶(8g)的BiotageFlash 12TM柱色谱纯化，用乙酸乙酯∶己烷∶0.880氨(25∶75∶1)洗脱，得到标题化合物，为淡黄色油(123mg，44％)。NMR(CDCl3，选定数据)：0.90(m，3H)，1.15-1.40(m，6H)，1.45(m，2H)，1.60(s，3H)，2.75(m，2H)，3.45(m，2H)，3.90(br.s 2H)，6.65-6.80(m，2H)，7.08-7.18(m，2H).MS(电喷射)：m/z(MH+)267.2；C18H22N2＋H为267.2.
制备例141
N-(3-{6-甲基-3-[(E)-3-(2-吡啶基)-2-丙烯酰基]-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基}苯基)甲磺酰胺
向(E)-3-(2-吡啶基)-2-丙烯酸(197mg，1.32mmol)中加入1-羟基苯并三唑一水合物(224mg，1.46mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(306mg，1.60mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(10ml)溶液。在室温下搅拌15min后，将混合物加入到N-[3-(6-甲基-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基)苯基]甲磺酰胺的盐酸盐(制备例53，404mg，1.32mmol)和碳酸氢钠(220mg，2.64mmol)中。反应混合物在室温下搅拌过夜，然后加入水(20ml)和二氯甲烷(10ml)。通过Whatman Microfiltration Device Filter Tube过滤以分离两相混合物，所得有机萃取液用氮气流浓缩，得到377mg粗制暗棕色油。经过装有硅胶(40g)的Biotage Flash 40STM柱色谱纯化，用二氯甲烷∶乙醇∶0.880氨(100∶2∶1)洗脱，得到标题化合物，为白色固体(172mg，33％)。NMR(CDCl3，选定数据)：1.25(s，3H)，2.02(m，2H)，3.00(s，3H)，3.80-3.95(m，3H)，4.05(dd，1H)，7.05-7.18(m，2H)，7.20-7.30(m，3H)，7.35(d，1H)，7.41(d，1H)，7.72(dd，1H)，7.79(d，1H)，8.62(d，1H).MS(电喷射)：M/Z(MH+)398；C21H23N3O3S＋H为398.
制备例142
N-(3-{6-甲基-3-[(E)-3-(2-喹啉基)-2-丙烯酰基]-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基}苯基)甲磺酰胺
Figure A9981504302491
向(E)-3-(2-喹啉基)-2-丙烯酸(M.Hamana，K.Funakoshi和Y.Kuchino《化学与药学通报》1974，22，1806；131mg，0.66mmol)中加入1-羟基苯并三唑一水合物(112mg，0.73mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(153mg，0.80mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(5ml)溶液。在室温下搅拌15min后，将混合物加入到N-[3-(6-甲基-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基)苯基]甲磺酰胺的盐酸盐(制备例53，202mg，0.66mmol)和碳酸氢钠(110mg，1.32mmol)中。反应混合物在室温下搅拌过夜，然后加入水(10ml)和二氯甲烷(5ml)。通过Whatman Microfiltration Device Filter Tube过滤以分离两相混合物，所得有机萃取液用氮气流浓缩，得到400mg粗制暗红色油。经过装有硅胶(40g)的Biotage Flash 40STM柱色谱纯化，用二氯甲烷∶乙醇∶0.880氨(100∶2∶1)洗脱，得到标题化合物，为奶油状固体(206mg，70％)。NMR(CDCl3，选定数据)：1.32(s，3H)，2.05(m，2H)，3.02(s，3H)，3.85-3.95(m，2H)，4.00(d，1H)，4.15(dd，1H)，6.88(br.s，1H)，7.15(dd，1H)，7.20-7.35(m，2H)，7.48(d，1H)，7.52-7.60(m，2H)，7.75(dd，1H)，7.82(d，1H)，7.95(d，1H)，8.12(d，1H)，8.19(d，1H).MS(电喷射)：M/Z(MH+)448；C25H25N3O3S＋H为448.
制备例143
N-(3-{3-[3-(1，3-苯并噻唑-2-基)丙酰基]-6-甲基-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基}苯基)甲磺酰胺
向3-(1，3-苯并噻唑-2-基)丙酸(P.Baudet和C.Otten，《瑞士化学学报》1970，53，1683；137mg，0.66mmol)中加入1-羟基苯并三唑一水合物(112mg，0.73mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(153mg，0.80mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(5ml)溶液。在室温下搅拌15min后，将混合物加入到N-[3-(6-甲基-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基)苯基]甲磺酰胺的盐酸盐(制备例53，202mg，0.66mmol)和碳酸氢钠(110mg，1.32mmol)中。反应混合物在室温下搅拌过夜，然后加入水(10ml)和二氯甲烷(5ml)。通过Whatman Microfiltration Device Filter Tube过滤以分离两相混合物，所得有机萃取液用氮气流浓缩，得到326mg粗制暗绿色固体。经过装有硅胶(40g)的Biotage Flash 40STM柱色谱纯化，用二氯甲烷∶乙醇∶0.880氨(100∶2∶1)洗脱，得到标题化合物，为灰白色固体(228mg，76％)。NMR(CDCl3，选定数据)：1.30(s，3H)，2.02(m，2H)，3.00(s，3H)，3.78-3.90(m，3H)，4.00(dd，1H)，6.47(br.s，1H)，6.63(d，1H)，7.03-7.15(m，3H)，7.29(dd，1H)，7.46(dd，1H)，7.56(dd，1H)，7.67-7.73(m，2H)，8.06(d，1H).MS(电喷射)：M/Z(MH+)456；C23H25N3O3S2＋H为456.
制备例144
N-(3-{6-甲基-3-[(E)-3-(6-甲基-2-吡啶基)-2-丙烯酰基]-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基}苯基)甲磺酰胺
Figure A9981504302511
向(E)-3-(6-甲基-2-吡啶基)-2-丙烯酸(F.Freeman，L.Y.Chang，J.C.Kappos和L.Sumarta，《有机化学杂志》1987，52，1460；108mg，0.66mmol)中加入1-羟基苯并三唑一水合物(112mg，0.73mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(153mg，0.80mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(5ml)溶液。在室温下搅拌15min后，将混合物加入到N-[3-(6-甲基-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基)苯基]甲磺酰胺的盐酸盐(制备例53，202mg，0.66mmol)和碳酸氢钠(110mg，1.32mmol)中。反应混合物在室温下搅拌过夜，然后加入水(10ml)和二氯甲烷(5ml)。通过Whatman MicrofiltrationDevice Filter Tube过滤以分离两相混合物，所得有机萃取液用氮气流浓缩，得到290mg粗制奶油状固体。经过装有硅胶(40g)的Biotage Flash 40STM柱色谱纯化，用二氯甲烷∶乙醇∶0.880氨(100∶2∶1)洗脱，得到标题化合物，为白色固体(191mg，70％)。NMR(CDCl3，选定数据)：1.27(s，3H)，2.02(m，2H)，2.60(s，3H)，3.01(s，3H)，3.82-3.98(m，3H)，4.08(dd，1H)，6.87(br.s，1H)，7.07-7.15(m，2H)，7.19-7.37(m，5H)，7.59(dd，1H)，7.73(d，1H).MS(电喷射)：M/Z(MH+)412；C22H25N3O3S＋H为412.
制备例145
N-(3-{6-甲基-3-[(E)-3-(2-(三氟甲基)苯基)-2-丙烯酰基]-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基}苯基)甲磺酰胺
Figure A9981504302521
向(E)-3-(2-(三氟甲基)苯基)-2-丙烯酸(143mg，0.66mmol)中加入1-羟基苯并三唑一水合物(112mg，0.73mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(153mg，0.80mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(5ml)溶液。在室温下搅拌15min后，将混合物加入到N-[3-(6-甲基-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基)苯基]甲磺酰胺的盐酸盐(制备例53，202mg，0.66mmol)和碳酸氢钠(110mg，1.32mmol)中。反应混合物在室温下搅拌过夜，然后加入水(10ml)和二氯甲烷(5ml)。通过Whatman Microfiltration Device Filter Tube过滤以分离两相混合物，所得有机萃取液用氮气流浓缩，得到364mg粗制棕色油。经过装有硅胶(40g)的Biotage Flash 40STM柱色谱纯化，用二氯甲烷∶乙醇∶0.880氨(100∶2∶1)洗脱，得到标题化合物，为黄色的油(240mg，78％)。NMR(CDCl3，选定数据)：1.30(s，3H)，2.02(m，2H)，3.00(s，3H)，3.78-3.90(m，3H)，4.00(dd，1H)，6.47(br.s，1H)，6.63(d，1H)，7.03-7.15(m，3H)，7.29(dd，1H)，7.46(dd，1H)，7.56(dd，1H)，7.67-7.73(m，2H)，8.06(d，1H).MS(电喷射)：M/Z(MH+)465；C23H23F3N2O3S＋H为465.
制备例146
N-{3-[6-甲基-3-(4-苯基丁酰基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基]苯基}甲磺酰胺
向4-苯基丁酸(219mg，1.33mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(20ml)溶液中加入1-羟基苯并三唑一水合物(225mg，1.48mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(382mg，1.98mmol)。在室温下搅拌15min后，混合物用N-[3-(6-甲基-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基)苯基]甲磺酰胺的盐酸盐(制备例53，449mg，1.48mmol)和碳酸氢钠(225mg，2.7mmol)处理。反应混合物在室温下搅拌过夜，然后在真空中浓缩。加入水(15ml)，反应混合物用乙酸乙酯萃取(20，15ml)。合并后的有机萃取液用水(15ml)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，在真空中浓缩，得到无色的油(540mg)。经过装有硅胶(8g)的Biotage Flash12TM柱色谱纯化，用己烷∶乙酸乙酯(在30min内100∶0至0∶100)、再用乙酸乙酯∶甲醇(在5min内100∶0至0∶100)洗脱，得到标题化合物，为无色玻璃状物(360mg，59％)。NMR(CDCl3，选定数据)：1.25(s，3H)，1.90-2.10(m，4H)，2.25(t，2H)，2.70(t，2H)，3.00(s，3H)，3.50(d，1H)，3.65-3.80(m，3H)，6.70(br.s，1H)，7.00-7.40(m，9H).MS(电喷射)：M/Z(MH+)413；C23H28N2O3S＋H为413.
制备例147
N-(3-{3-[3-(2-甲氧基苯基)丙酰基]-6-甲基-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基}苯基)甲磺酰胺
向3-(2-甲氧基苯基)丙酸(240mg，1.33mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(20ml)溶液中加入1-羟基苯并三唑一水合物(225mg，1.48mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(382mg，1.98mmol)。在室温下搅拌15min后，混合物用N-[3-(6-甲基-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基)苯基]甲磺酰胺的盐酸盐(制备例53，449mg，1.48mmol)和碳酸氢钠(225mg，2.7mmol)处理。反应混合物在室温下搅拌过夜，然后在真空中浓缩。加入水(15ml)，反应混合物用乙酸乙酯萃取(20，15ml)。合并后的有机萃取液用水(15ml)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，在真空中浓缩，得到暗黄色固体(470mg)。粗产物在二氯甲烷(5ml)中经过声波处理，过滤收集，得到标题化合物，为灰白色固体(220mg，39％)。NMR(CDCl3，选定数据)：1.18(s，3H)，1.93(m，2H)，2.58(dd，2H)，2.95-3.02(m，5H)，3.52(d，1H)，3.65-3.77(m，3H)，3.85(s，3H)，6.58(br.s，1H)，6.80-6.92(m，2H)，7.00-7.30(m，6H).
MS(电喷射)：M/Z(MH+)429；C23H28N2O4S＋H为429.
制备例148
N-{3-[3-(1-苯并噻吩-2-基羰基)-6-甲基-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基]苯基}甲磺酰胺
向1-苯并噻吩-2-羧酸(236mg，1.33mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(20ml)溶液中加入1-羟基苯并三唑一水合物(225mg，1.48mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(382mg，1.98mmol)。在室温下搅拌15min后，混合物用N-[3-(6-甲基-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基)苯基]甲磺酰胺的盐酸盐(制备例53，449mg，1.48mmol)和碳酸氢钠(225mg，2.7mmol)处理。反应混合物在室温下搅拌过夜，然后在真空中浓缩。加入水(15ml)，反应混合物用乙酸乙酯萃取(20，15ml)。合并后的有机萃取液用水(15ml)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，在真空中浓缩，得到浅黄色固体(545mg)。粗产物在二氯甲烷(5ml)中经过声波处理，过滤收集，得到标题化合物，为灰白色固体(410mg，72％)。NMR(DMSO，选定数据)：1.20(s，3H)，2.03(m，2H)，3.00(m，3H)，3.80-4.00(m，3H)，4.25(m，1H)，7.00-7.08(m，2H)，7.12(s，1H)，7.24(dd，1H)，7.40-7.50(m，2H)，7.93-8.03(m，3H).MS(电喷射)：M/Z(MH+)427；C22H22N2O3S2＋H为427.

Claims (33)

1、一种为式I化合物的物质
Figure A9981504300021
其中“Ar”环代表可选苯并稠合的苯基或5-或6-元杂芳基环；
R1在单独的时候是H、卤素、NO2、NH2、NY2WY1、Het1、AD、CO2R7、C(O)R8、C(＝NOH)R8或OE，
Y2是H、C1-6烷基、C3-6链烯基(每个烷基和链烯基可选地被芳基、芳氧基或Het1取代)，
W是SO2、CO、C(O)O、P(Y1)＝O、P(Y1)＝S，
Y1是C1-10烷基(可选地被一个或多个取代基取代，取代基独立地选自卤素、OH、C1-4烷氧基、C1-6链烷酰氧基、CONH2、C1-6烷氧羰基、NH2、芳基、一或二(C1-4烷基)氨基、C3-8环烷基、邻苯二甲酰亚胺基、Het1)、Het1、芳基(可选地被一个或多个取代基取代，取代基独立地选自C1-4烷基、C1-4卤代烷基和卤素)、NH2、N(C1-6烷基)2或NH(C1-6烷基)，
Het1是含有至多4个选自N、O和S的杂原子的杂环基，它可以包含至多3个环(优选为杂芳基，可选苯并或吡啶并稠合的杂芳基)，可选地被一个或多个取代基取代，取代基独立地选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、C1-6卤代烷氧基、C1-6卤代烷基、C3-6卤代环烷基、＝O、OH、卤素、NO2、SiR19aR19bR19c、CONR20aR20b、NR20aR20b、SR21a、NR21bSO2R22a、NR21cC(O)OR22b、NR21dCOR22d和C1-6烷氧羰基，
如果环内含有S原子，那么它可以是-S-、S(O)-或-S(O2)-基团的一部分，环内碳原子可以是羰基的一部分；
R19a、R19b、R19c各自独立地代表C1-6烷基或芳基，
R20a和R20b各自独立地代表H、C1-6烷基、芳基、(C1-4烷基)苯基，每个烷基、芳基和烷基苯基可选地被一个或多个C1-4烷基、C1-4烷氧基、OH、NO2、NH2和/或卤素取代，
或者R20a和R20b可以与它们所连接的N原子一起形成4-至6-元环，可选地被一个或多个取代基取代，取代基独立地选自一个或多个C1-4烷基、C1-4烷氧基、OH、＝O、NO2、NH2和/或卤素，
R21a、b、c和d各自独立地代表H、C1-6烷基、芳基或C1-4烷基苯基，每个烷基、芳基和烷基苯基可选地被一个或多个C1-4烷基、C1-4烷氧基、OH、NO2、卤素、NH2取代，
R22、b和c各自独立地代表C1-6烷基、芳基或C1-4烷基苯基，每个烷基、芳基和烷基苯基可选地被一个或多个C1-4烷基、C1-4烷氧基、OH、NO2、卤素、NH2取代，
A是C1-4亚烷基、C2-4亚链烯基或C2-4亚炔基，它们各自可选地被一个或多个C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素和/或OH取代，
D是H、OH、CN、NR25R26、CONR25R26、NHR27、CO2R28、COR29、C(＝NOH)R29，
或者AD是CN、NR25R26、CONR25R26，
其中R25和R26各自独立地是H、C1-3烷基、C3-8环烷基、芳基、C1-4烷基苯基(每个C1-3烷基、C3-8环烷基、芳基和C1-4烷基苯基可选地被一个或多个NO2、卤素、C1-4烷基和/或C1-4烷氧基取代(每个后面的C1-4烷基和C1-4烷氧基可选地被一个或多个卤素取代))，
或者R25和R26与它们所连接的N原子一起形成4-至7-元杂环，可选地进一步结合有一个或多个选自N、O和S的杂原子，该环可选地被一个或多个C1-4烷基、OH、＝O、NO2、NH2和/或卤素取代，
R27是COR30、CO2R31a、SO2R31b，
R28和R29各自独立地是H、C1-6烷基、C3-8环烷基、芳基或C1-4烷基苯基，每个C1-6烷基、C3-8环烷基、芳基和C1-4烷基苯基可选地被一个或多个NO2、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基取代(每个后面的C1-4烷基和C1-4烷氧基可选地被一个或多个卤素取代)，
R30是H、C1-4烷基、C3-8环烷基、C1-4烷氧基、C3-8环烷氧基、芳基、芳氧基、C1-4烷基苯基、苯基(C1-4)烷氧基(每个C1-4烷基、C3-8环烷基、C1-4烷氧基、C3-8环烷氧基、芳基、芳氧基、C1-4烷基苯基和苯基(C1-4)烷氧基可选地被一个或多个NO2、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基取代(每个后面的烷基和烷氧基可选地被一个或多个卤素取代))，
R31a和R31b各自独立地是C1-4烷基、C3-8环烷基、芳基或C1-4烷基苯基，它们各自可选地被一个或多个NO2、卤素、C1-4烷基或C1-4烷氧基取代，每个后面的烷基和烷氧基可选地被一个或多个卤素取代，
E是H、CONR32R33、CSNR32R33、COR34、CO2R34、COCH(R34a)NH2、R35、CH2CO2R35a、CHR35bCO2R35a、CH2OCO2R35c、CHR35dOCO2R35c、COCR36＝CR37NH2、COCHR36CHR37NH2或PO(OR38)2，
R32和R33各自独立地是H、C3-10烷基链烯基、C3-7环烷基(可选地被C1-4烷基取代)、苯基(可选地被(X)n取代)、C1-10烷基(可选地被C4-7环烷基(可选地被C1-4烷基取代)或可选被(X)n取代的苯基取代)，
或者R32和R33可以与它们所连接的N原子一起形成5-至8-元杂环，可选地进一步包含选自N、O和S的杂原子，该杂环可选地被C1-4烷基取代，该烷基可选地被一个或多个卤素取代，
R34是H、C4-7环烷基(可选地被一个或多个C1-4烷基取代)、苯基(可选地被(X)n、C1-4链烷酰氧基、NR32R33、CONR32R33和/或OH取代)或C1-6烷基(可选地被一个或多个卤素、C4-7环烷基(可选地被一个或多个C1-4烷基取代)或苯基(可选地被(X)n、C1-4链烷酰氧基、NR32R33、CONR32R33和/或OH取代)取代)，
R34a是H、C1-6烷基(可选地被一个或多个卤素、C4-7环烷基(可选地被一个或多个C1-4烷基取代)或苯基(可选地被(X)n、C1-4链烷酰氧基、NR32R33、CONR32R33和/或OH取代)取代)、C4-7环烷基(可选地被一个或多个C1-4烷基取代)、苯基(可选地被(X)n、C1-4链烷酰氧基、NR32R33、CONR32R33和/或OH取代)或天然来源的氨基酸取代基，
R35是可选地被一个或多个C1-4烷基取代的C4-7环烷基、苯基(可选地被一个或多个(X)n、C1-4链烷酰基、NHR32、CON(R32)2和/或OH取代)、C1-6烷基(可选地被可选被一个或多个C1-4烷基取代的C4-7环烷基或苯基(可选地被一个或多个(X)n、C1-4链烷酰基、NHR32、CON(R32)2和/或OH取代)取代)、C1-4烷氧基(C1-4烷基)、苯基(C1-4)烷基氧基(C1-4)烷基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、肉桂基或三甲基甲硅烷基，
R35a、b、c和d各自独立地是H、可选被一个或多个C1-4烷基取代的C4-7环烷基、可选被一个或多个(X)n取代的苯基或C1-6烷基(可选地被可选被一个或多个C1-4烷基取代的C4-7环烷基或可选被一个或多个(X)n取代的苯基取代)，
R36和R37各自独立地代表H、C3-6烷基链烯基、C4-7环烷基、可选被一个或多个(X)n取代的苯基或C1-6烷基(可选地被可选被一个或多个C1-4烷基取代的C4-7环烷基或可选被一个或多个(X)n取代的苯基取代)，
R38是可选被一个或多个C1-4烷基取代的C4-7环烷基、可选被一个或多个(X)n取代的苯基或C1-6烷基(可选地被可选被一个或多个C1-4烷基取代的C4-7环烷基或可选被一个或多个(X)n取代的苯基取代)，
R2在单独的时候是H或卤素；
或者R1和R2在连于相邻碳原子的时候，可以与它们所连接的碳原子一起代表Het1a；
Het1a是含有至多4个选自N、O和S的杂原子的杂环基，它可以包含至多3个环(优选为可选苯并稠合的5-至7-元杂环)，该基团可选地被一个或多个取代基取代，取代基独立地选自OH、＝O、卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基和C1-4卤代烷氧基，
该C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基和C1-4卤代烷氧基可以可选地被一个或多个C3-6环烷基、芳基(C1-6)烷基取代，
该芳基可选地被一个或多个卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基和C1-4卤代烷氧基取代，
该后面的C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基和C1-4卤代烷氧基可以可选地被一个或多个NR23R24、NR23S(O)nR24、NR23C(O)mR24取代，
如果环内含有S原子，那么它可以是-S-、S(O)-或-S(O2)-基团的一部分，
该R23和R24在单独的时候独立地代表H、C1-4烷基或C1-4卤代烷基，
或者R23和R24可以与它们所连接的N原子一起形成4-至6-元杂环，可选地进一步包含一个或多个选自N、O或S的杂原子，该杂环可选地被一个或多个卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基和/或C1-4卤代烷氧基取代，
R3是H、CN、卤素、C1-6烷氧基、C1-6烷氧羰基、C2-6链烷酰基、C2-6链烷酰氧基、C3-8环烷基、C3-8环烷氧基、C4-9环烷酰基、芳基、芳氧基、杂芳基、饱和的杂环、NR12R13、CONR12R13、NY2WY1、C1-6烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基(每个烷基、链烯基和炔基可选地被一个或多个CN、卤素、OH、C1-6烷氧基、C1-6烷氧羰基、C2-6烷氧羰基氧基、C1-6链烷酰基、C1-6链烷酰氧基、C3-8环烷基、C3-8环烷氧基、C4-9环烷酰基、芳基、芳氧基、杂芳基、饱和的杂环、NR12R13、CONR12R13和/或NY2WY1取代)，
R4是C1-10烷基、C3-10链烯基或C3-10炔基，它们各自通过sp3碳与N原子连接，并且可选地被一个或多个OH、CN、卤素、C1-6烷氧基(可选地被芳基取代)、芳氧基(可选地被一个或多个卤素、C1-6烷基(可选地被一个或多个CN和/或卤素取代)、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、OH、＝O和/或NY2WY1取代)、C1-6烷氧羰基、C2-6链烷酰基、C2-6链烷酰氧基、C3-8环烷基、C2-8环烷氧基、C4-9环烷酰基、芳基(可选地被一个或多个卤素、C1-6烷基(可选地被-个或多个CN和/或卤素取代)、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、OH、＝O和/或NY2WY1取代)、C1-4烷氧基、C1-14卤代烷氧基、OH、C1-4卤代烷氧基和/或NY2WY1、杂环(可选为苯并稠合的，并且可选地被一个或多个卤素、C1-6烷基(可选地被一个或多个CN和/或卤素取代)、C1-4烷氧基、OH、＝O、C1-4卤代烷氧基和/或NY2WY1取代)、杂环氧基(可选地被一个或多个卤素、C1-6烷基(可选地被一个或多个CN和/或卤素取代)、C1-4烷氧基、OH、＝O、C1-4卤代烷氧基和/或NY2WY1取代)、金刚烷基或ZBNR14R15取代，
Z是直接键、CO或S(O)n基团，
B是(CH2)p，
R12和R13各自独立地代表H或C1-4烷基，
或者R12和R13可以与它们所连接的N原子一起形成4-至7-元杂环，可选地进一步包含选自NR16、O和/或S的杂原子部分，该杂环可选地被一个或多个C1-4烷基取代，
R14和R15各自独立地代表H、C1-10烷基、C3-10链烯基、C3-10炔基、C3-8环烷基、芳基或杂芳基，
或者R14和R15可以与它们所连接的N原子一起形成4-至7-元杂环，可选地进一步包含选自NR16、O和/或S的杂原子部分，该杂环可选地被一个或多个C1-4烷基取代，
R16是H、C1-6烷基、C3-8环烷基、(C1-6亚烷基)(C3-8环烷基)或(C1-6亚烷基)芳基，
R5和R8在分开的时候各自独立地是H、C1-6烷基，
R5和R8可以与它们所连接的碳原子一起形成C3-8环烷基环，
R6、R7、R9和R10在分开的时候是H，
R5和R6或R7可以与它们所连接的碳原子一起形成C3-8环烷基环，
X是卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基或C1-4卤代烷氧基，
m是1或2，
n是0、1或2，
p是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10，
q是0或1；
“天然来源的氨基酸取代基”指存在于下列天然氨基酸任意一种中的α-取代基：甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、酪氨酸、组氨酸、丝氨酸、苏氨酸、甲硫氨酸、半胱氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、赖氨酸、精氨酸、脯氨酸；
“杂芳基”表示含有至多四个独立地选自N、O和S的杂原子的芳环，如果环内含有S原子，那么它可以是-S-、S(O)-或-S(O2)-基团的一部分，该环可以通过任何可利用的原子与化合物的其余部分连接；
“杂环”是含有1、2或3个环的基团，并且含有至多4个选自N、O和S的环杂原子和至多18个环碳原子；
“芳基”，包括“芳氧基”等中的定义，指包含苯基环的基团，并且可以进一步结合与所述苯基环稠合的碳环，可以通过任何可利用的原子与化合物的其余部分连接(这类基团的实例包括萘基、2，3-二氢茚基等)；
“烷基”、“链烯基”和“炔基”可以是直链或支链的，只要碳原子数允许；
“环烷基”可以是多环的，只要碳原子数允许；
或其药学上或兽医上可接受的衍生物或药物前体。
2、根据权利要求1的物质，其中“Ar”环代表苯基或吡啶基。
3、根据任一前述权利要求的物质，其中R1在单独的时候是OH、CN、卤素、NO2、NH2、NY2WY1或Het1。
4、根据任一前述权利要求的物质，其中R2在单独的时候是H。
5、根据权利要求1或2的物质，其中R1和R2在与它们所连接的碳原子一起的时候，代表可选为苯并稠合的5-至7-元杂芳基环，可选地被C1-4烷基或C1-4卤代烷基取代。
6、根据任一前述权利要求的物质，其中X是Cl。
7、根据任一前述权利要求的物质，其中n是0，q是0。
8、根据任一前述权利要求的物质，其中R3是H、CN、C1-6烷基(可选地被一个或多个卤素、OH、C1-6烷氧基、C1-6烷氧羰基、C2-6链烷酰基、C2-6链烷酰氧基、C2-6烷氧羰基氧基、NR12R13、CONR12R13和/或NY2WY1取代)。
9、根据任一前述权利要求的物质，其中R4是C1-10烷基、C3-10链烯基或C3-10炔基，它们各自通过sp3碳与N原子连接，并且可选地被C3-8环烷基、芳基(可选地被一个或多个甲基、乙基、卤素、CH2CN、CF3、NHSO2CH3、OH、＝O、甲氧基、OCF3取代)、可选苯并稠合的杂芳基(可选地被一个或多个甲基、卤素、CH2CN、OH、＝O、CF3、NHSO2CH3、甲氧基、OCF3取代)、OH、芳氧基(可选地被一个或多个甲基、卤素、CH2CN、OH、＝O、CF3、NHSO2CH3、甲氧基、OCF3取代)、CN、CF3、C1-6烷氧基、C3-8环烷氧基、CONH(C3-8环烷基)、金刚烷基或(可选苯并稠合的)杂芳氧基(可选地被一个或多个甲基、卤素、CH2CN、CF3、NHSO2CH3、OH、＝O、甲氧基、OCF3取代)取代。
10、根据任一前述权利要求的物质，其中R5、R6、R7、R8、R9和R10是各自分开的且都是H。
11、根据任一前述权利要求的物质，其中“Ar”环代表下式基团：
Figure A9981504300091
12、根据任一前述权利要求的物质，其中R3是H、CH3、C2H5、i-C3H7、n-C3H7或CH2OCH3。
13、根据除权利要求5以外的任一前述权利要求的物质，其中R1是OH、CN、I、Cl、NH2、NO2、可选苯并稠合的杂芳基、NHSO2Y1、NHCOY1或NHCO2Y1。
14、根据任一前述权利要求的物质，其中R4是正己基、3-苯基丙基、3-苯氧基丙基、3-环己基丙基、5-甲基己基、2-苯氧基乙基、(4-氰甲基)苄基、2-环己氧基乙基、2-苄氧基乙基、3-环己基丙-2-烯-1-基、2-(环己基羰基)乙基、3-(2-甲基苯基)丙基、3-苯基丙-2-烯-1-基、2-(吲哚-3-基)乙基、3-环己基-3-羟基丙基、(2，3-二氢茚-2-基)甲基、3-(4-氟苯基)丙基、3-(噻吩-2-基)丙基、3-(噻吩-3-基)丙基、3-(吡啶-2-基)丙基、3-(3-甲基噻吩-2-基)丙基、3-(噻吩-2-基)丙-2-烯-1-基、3-(噻吩-3-基)丙-2-烯-1-基、3-(吡啶-2-基)丙-2-烯-1-基、3-(3-甲基噻吩-2-基)丙-2-烯-1-基、3-(3-甲基吡啶-2-基)丙-2-烯-1-基或3-(2-甲氧基苯基)丙基。
15、根据除权利要求3、4和13以外的任一前述权利要求的物质，其中R1和R2与它们所连接的碳原子一起是5-元杂芳基部分，可选地被C1-4烷基或C1-4卤代烷基取代。
16、根据任一前述权利要求的物质，其中R3是CH3或C2H5。
17、根据除权利要求5和15以外的任一前述权利要求的物质，其中R1在单独的时候是OH、CN、I、Cl、NH2、NO2、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、咪唑-2-基、吡啶-2-基、噻吩-2-基、咪唑-4-基、苯并咪唑-2-基、NHSO2(C1-6烷基)、NHSO2(被甲氧基、CONH2、OH、CO2(C2-6烷基)、苯二甲酰亚氨基、NH2或卤素取代的C1-6烷基)、NHSO2NH2、NHSO2NH(C1-6烷基)、NHSO2N(C1-6烷基)2、NHSO2Het1a、NHCO(C1-6烷基)或NHCO2(C1-6烷基)。
18、根据权利要求17的物质，其中R1是OH、NHSO2CH3、NHSO2C2H5、NHSO2(n-C3H7)、NHSO2(i-C3H7)、NHSO2(n-C4H7)、NHSO2NH(i-C3H7)、NHSO2(N-甲基咪唑-4-基)、NHSO2(CH2)2OCH3、NHSO2(CH2)2OH、1，2，4-三唑基或咪唑-2-基。
19、根据权利要求18的物质，其中R1是OH、NHSO2CH3、NHSO2C2H5或咪唑-2-基。
20、根据权利要求15的物质，其中R1和R2与它们所连接的碳原子一起是咪唑基，可选地被CF32-取代。
21、根据任一前述权利要求的物质，其中R4是正己基、3-苯基丙基、(4-氰甲基)苄基、2-苄氧基乙基、3-环己基丙-2-烯-1-基、2-(吲哚-3-基)乙基、3-(2-甲基苯基)丙基、3-(4-氟苯基)丙基、3-(吡啶-2-基)丙基、3-苯基丙-2-烯-1-基、3-环己基-3-羟基丙基、3-(噻吩-2-基)丙基、3-(噻吩-3-基)丙基、3-(3-甲基噻吩-2-基)丙基、3-(噻吩-2-基)丙-2-烯-1-基、3-(噻吩-3-基)丙-2-烯-1-基、3-(吡啶-2-基)丙-2-烯-1-基、3-(3-甲基噻吩-2-基)丙-2-烯-1-基、3-(6-甲基吡啶-2-基)丙-2-烯-1-基或3-(2-甲氧基苯基)丙基。
22、根据权利要求1的物质，具有下列相对立体化学：
Figure A9981504300111
23、根据权利要求1的物质，选自如本文所述的实施例化合物，及其盐和药物前体。
24、根据权利要求23的物质，选自实施例1、5、6、10-13、18、20、25-28、32-34、36、38、40、42、45、47、48、57、62、67-69、76、79、80、84、88、90、92、97、99、102、113、114、118、119、122-124、136、139和143的化合物，及其盐和药物前体。
25、根据权利要求24的物质，选自如本文所述的实施例1、5、10、12、13、26、28、36、40、45、47、48、62、68、69、79、80、84、88、90、97、99、102、113、114、118、119、122-124、136、139和143的化合物，及其盐和药物前体。
26、根据权利要求25的物质，选自如本文所述的实施例1、10、13、26、28、62、68、69、79、80、84、88、90、97、102、113、114、118、119、122、123、124、136、139和143的化合物，及其盐和药物前体。
27、根据权利要求26的物质，选自如本文所述的实施例1、10、26、79、97、102、118、139和143的化合物，及其盐和药物前体。
28、药物或兽医组合物，包含根据前述权利要求任意一项的物质，和药学上或兽医上可接受的载体。
29、根据权利要求1至27任意一项的物质，用在医药中。
30、根据权利要求1至27任意一项的物质在药物制备中的用途，该药物用于受阿片受体介导的疾病或疾患的治疗。
31、治疗受一种或多种阿片受体介导的疾患的方法，包括治疗学上有效量的根据权利要求1至27任意一项的物质的给药。
32、制备根据权利要求1的物质的方法，该方法包括：
(a)关于其中q是0且R1代表NY2WY1的式I化合物，使式II化合物
Figure A9981504300121
与式III化合物反应，
          Z1-WY1              III
其中Z1是合适的离去基团，例如卤素或Y1SO2O-；
(b)关于其中q是0且R6和R7都代表H的式I化合物，用合适的还原剂还原式IV化合物，
Figure A9981504300122
(c)关于其中q是0且R9和R10都代表H的式I化合物，用合适的还原剂还原式V化合物，
Figure A9981504300131
(d)关于其中q是0且R1和R2与相邻碳原子连接并且与它们所连接的碳原子一起代表Het1a的式I化合物，其中Het1a代表咪唑并单元，使相应的式VI化合物
Figure A9981504300132
与式VII化合物反应，
         RyCO2H               VII
其中Ry代表H或(如上所定义的)Het1a上的任意可选的取代基，优选为H、C1-4烷基或C1-4卤代烷基；
(e)若q是0，则使式VIII化合物
与式IX化合物反应，
       R4-Lg
其中Lg是离去基团；
(f)关于其中q是0且R6、R7、R9和R10都是H的式I化合物，用合适的还原剂还原式X化合物，
Figure A9981504300142
(g)关于其中q是0且R1代表OH的式I化合物，使其中Y2是H的、如上所定义的式II化合物与氟硼酸和亚硝酸异戊酯反应；
(h)关于其中q是0且R1代表Cl的式I化合物，使其中Y2是H的、如上所定义的式II化合物与亚硝酸钠在稀酸的存在下反应，然后与氯化铜(I)在浓酸的存在下反应；
(i)关于其中q是1的式I化合物，使其中q是0的式I化合物与合适的氧化剂反应，例如含水过氧化氢；或
(j)关于其中q是0的式I化合物，还原相应的式XXXI化合物，
Figure A9981504300151
其中R4aCH2具有与上述R4相同的含义，
如果需要或必要的话，使所得式I化合物转化为药学上或兽医上可接受的衍生物，或反之亦然。
33、如本文所述的式II、IV、V、VI、VIII、X、Xa、XI、XII、XIII、XIV、XXI、XXII、XXIII、XXIV、XXV、XXIX、XXIXa、XXX、XXXI化合物。
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