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CN1128790C - 用作抗病毒剂的4－羟基喹啉－3－甲酰胺和酰肼化合物 - Google Patents

用作抗病毒剂的4－羟基喹啉－3－甲酰胺和酰肼化合物 Download PDF

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Abstract

本发明提供了式I的4-羟基喹啉-3-甲酰胺和酰肼化合物，这些化合物可用于治疗或预防疱疹病毒感染，特别是人巨细胞病毒感染。

Description

用作抗病毒剂的4-羟基喹啉-3-甲酰胺和酰肼化合物
                       发明领域
本发明提供4-羟基喹啉-3-甲酰胺衍生物，更具体地讲，本发明提供式I的N-[(4-氯苯基)甲基]-4-羟基-3-喹啉甲酰胺化合物。这些化合物可用作抗病毒剂，特别是用作疱疹病毒家族的抗病毒剂。
                       发明背景
疱疹病毒包括-大家族双链DNA病毒。它们是最常见的人类病毒性疾病的病因。已证实有8种疱疹病毒可以感染人类，包括1型和2型单纯疱疹病毒(HSV-1和HSV-2)、水痘带状疱疹病毒(VZV)、人巨细胞病毒(HCMV)、EB病毒(EBV)和人疱疹病毒6、7和8(HHV-6、HHV-7和HHV-8)。
HSV-1和HSV-2分别可以在嘴唇和生殖器上引起疱疹损伤。它们偶尔还会引起眼部感染和脑炎。HCMV会引起婴儿的出生缺陷并在免疫低下的患者中引起各种疾病如视网膜炎、肺炎和胃肠疾病。VZV是水痘和带状疱疹的病因。EBV可以引起传染性的单核细胞增多。它还可以在免疫低下的患者中引起淋巴瘤并且与Burkitt’s淋巴瘤、鼻咽癌和霍奇森氏病有关。HHV-6是风疹的病因并且可能与多发性硬化和慢性疲劳综合征有关。与HHV-7有关的疾病是溃疡，但该病毒可能与某些风疹有关。HHV-8与卡波济氏肉瘤、体腔淋巴瘤和多发性骨髓瘤有关。
本发明化合物与其它所有羟基喹啉类药物的区别在于，式I的N-苯基甲基上的氯取代基的独特位置对于具有抗病毒活性是很关键的。这些化合物可用于治疗或预防以上提到的疱疹病毒感染，特别是人巨细胞病毒感染。
                       现有技术信息
美国专利4,959,363公开了可用作抗疱疹病毒试剂的结构式3的喹啉酮化合物其中R是氢、羟基、氨基或低级烷基；R1是低级烷基、低级链烯基、环烷基、吡啶基、苯基或取代的苯基；R2是氢、氨基或羟基；R6是H或F；R7是苯基、吡啶基或选定的其它杂环。该文献没有公开其中R是烷基芳基(取代的)并且R1是氢的化合物。
结构式3中的NHR基团被N(CH3)2、NHOCH3或N(CH3)OH等基团代替了的相关化合物记载于药物化学杂志(Journal of MedicinalChemistry)36，1580-1596(1993)；和Book of Abstracts，第211届国家ACS会议，New Orleans，LA(1996)。
德国专利申请1,908,548公开了结构式4的抗病毒剂：
Figure C9881191500422
其中R1是H、-OH、卤素、-SH或低级烷基硫化物；R2是H、-COOH、-CN、CHO、低级烷基羧基、-CONHR4或-CON(R4)2；R3是各种取代基；R4是低级烷基、芳基、芳基烷基或低级烷基胺。但是，该申请未公开任何具体的甲酰胺喹啉化合物的制备或活性试验。
美国专利5,175,151公开了具有抗病毒和抗低血压特性的结构式5和6的化合物。其中类属地公开了大量喹啉化合物，包括结构式5和6。该专利的优选化合物是羧酸酯：
对于这些化合物所公开的基团如下：R1是烷基、链烯基、酰基和其它基团；R2是烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、卤素和各种极性和/或酸性功能基；R3是H、烷基、芳基、芳烷基和其它基团；R4和R5相同或不同，可以是H、烷基、芳基、烷芳基、链烯基、杂烷基、杂芳基和其它基团。所有这些化合物均在喹啉环的2位带有氧取代基或咪唑基团。
日本专利JP08151368公开了具有抗疱疹病毒活性的结构式7的化合物：其中R1是链烯基、环烷基、芳基或杂环；R2是选择性取代的芳基或杂环；X是H或卤素；A是N或CH。
日本专利JP02264724公开了结构式8的抗病毒剂：其中R1是烷基、链烯基、环烷基、芳基或杂环；R2是H、卤素、烷氧基、OH、保护的OH、单或二烷基氨基；R3是选择性取代的环烷基或乙烯基；A是N或C(R4)；R4是H或卤素。
日本专利JP02152966公开了可用作抗哮喘和抗过敏剂的结构式9的化合物：
Figure C9881191500433
其中R1是H、低级烷基、苯基或苯基-低级烷基；R2是氢或低级烷基；R3是烷基(被低级烷氧基或杂环基团选择性取代)、苯基低级烷基(在苯环上被低级烷基、卤素、低级烷氧基或氨磺酰基选择性取代)或萘基-低级烷基。还公开了R2和R3形成包含酰胺氮的杂环的组合。
在文献中记载了用作合成抗疟疾化合物的合成中间体的苯乙基化合物，例如结构式10-14(印度化学杂志(Indian J.of Chemistry)，1010(1969)；印度化学杂志，vol.24B，737(1985))。
        化合物#   R1    R2    R3
       10          H      H      H
       11          H      Cl     H
       12          OMe    H      H
       13          H      OMe    H
       14          H      H      OMe美国专利4,450,167公开了用作抗焦虑剂的结构式15的化合物。
Figure C9881191500442
            R1＝H、烷基、苯基、PhCH2
            R4＝烷基、芳基、杂芳基
            R3＝H、OH
            R＝6-或7-H、卤素、烷基、环烷基等。这些化合物是芳基胺或烷基胺化合物的衍生物，这与本发明的化合物不同，本发明的化合物是苄胺(芳烷基胺)衍生物。
美国专利4,786,644公开了用作镇痛剂的结构式16的喹啉甲酰胺化合物：R1，R2＝卤素、低级烷基、低级烷氧基，可以相同或不同R3＝选择性取代的苯基或杂芳基。m，n＝0或1
美国专利4,397,856公开了4-羟基喹啉化合物的结构变化形式，例如结构式17，它具有镇痛剂活性。
                                 X＝H、卤素、低级烷基、低级烷氧基、OCF3、SCF3或CF3R1＝H、低级烷基R2＝H或环，该环可以是选择性不饱和的、选择性的是杂环、选择性地被取代。R3＝H、低级烷基、卤素R4＝H或卤素R5＝卤素DE 3808118公开了通式18的合成中间体。R＝低级烷基、苯基或取代的苯基R5，R6＝H、NO2或卤素，可以相同或不同R7＝H、低级烷基、卤素、氨基或取代的氨基R8＝H、低级烷基、烷氧基(1-3碳)、烷基巯基(1-3碳)、卤素、硝基、烷氧基羰基或氰基。这些化合物是芳基胺或烷基胺化合物的衍生物，这与本发明的化合物不同，本发明的化合物是苄胺(芳烷基胺)衍生物。
许多文献公开了在合成抗生素(如通式20)中用作合成中间体(如通式19)的喹啉化合物，例如美国专利3,864,329；US3,951,955；EP736531(其中公开了α-取代的哒嗪并喹啉化合物)；DD279887。在其中的一些参考文献中，以下结构式(苯基甘氨酸衍生物)被画成了喹啉酮互变异构体。
美国专利5,019,570(及其同族专利EP304158)和美国专利5,491,139公开了羟基喹啉-β内酰胺结合物。
美国专利3,496,184(及其同族专利GB1270412和DE1929165)公开了用作家畜生长促进剂的通式22的羧酸酯。其以通式的形式要求了相应的羧酸、酰胺、腈和酰肼化合物。其中的酰胺和酰肼化合物在氮上选择性地被一个或多个烷基或芳烷基所取代。在实施例中描述了酰胺23和酰肼24。R1，R2，R3或R4中至少有一个是(环烷基-A-X-)其中X＝S或O，A＝-(CH2)n-或烷基或环烷基和A之间的单键。
Figure C9881191500463
美国专利3,960,868公开了具有抗炎、镇痛、抗菌和组胺释放抑制活性的结构式25的酸、酯和酰胺。
Figure C9881191500464
          Rx＝OH、低级烷氧基、-NH2、低级烷基氨基、低级二
          烷基氨基、环状的胺、苯基胺(苯胺)和芳烷基胺如苄基
          胺，该基团为选择性取代的。
          R0＝H、烷基、OH或低级烷氧基。
          R1＝选择性取代的烷基或环烷基。
          R2＝环烷基、环烯基或1-金刚烷基(adamentyl)。
          R3＝烷基、卤素或氢。
美国专利5,563,141公开了含有由适宜的连接基隔开的酸性和碱性功能基的结构式26的化合物，该化合物为粘着分子的拮抗剂。R＝H、烷基或苯基-(CH2)n-X＝氨基-取代的芳族杂环Y＝酸性功能基
这些化合物含有通过适宜的连接基与甲酰胺氮连接的氨基-取代的杂环。
公开的PCT申请，WO96/16046，公开了用作抗菌剂的嘧啶衍生物，包括结构式27和28。
Figure C9881191500472
R1＝OH、烷氧基、氨基或(羟基烷基)氨基
R2和R3＝H、F、OH或OMe，可以相同或不同
R4＝Br或低级烷氧基
R5＝低级烷氧基结构式27和28所描述的化合物均含有通过哌嗪或苯环间隔基与喹啉环连接的二氨基嘧啶基团。
公开的PCT申请，WO95/11592，公开了用作海洋抗污垢剂的取代的喹啉化合物29。WO96/32015要求了用作抗真菌剂的同样宽范围的喹啉化合物。X1，X2，X4，X5，X6和X7彼此独立地是极宽范围的取代基之一，包括OH、(C＝O)NHR，其中R是C1-C12烷基。
公开的PCT申请，WO97/15557公开了制备结构式29的取代的喹啉化合物的组合文库的方法。根据X1-X6的宽范围的定义，喹啉环任何取代基可以彼此独立地是OH或(C＝O)NHR7，其中R7是芳烷基。“Nuc”被定义为带有活泼电子对的化学基团，包括但不仅限于胺、烯醇、格氏试剂、醇盐和氰化物。
一些文献描述了酰肼化合物的合成及其向酰腙化合物30的转变，例如：印度化学会志(J.Indian Chem.Soc.)，vol.68，138-141(1991)；J.Sci Ind.Res.，vol.14c，228-230(1955)和J.Sci Ind.Res.，vol.14b，261-263(1955)。
Figure C9881191500482
结构式30的化合物通过碳-氮双键在外侧的酰肼氮上被取代。
印度化学杂志，vol.16B，231-234(1978)描述了酰基氨基硫脲31的化学合成。在CAS登记文档中列出了结构式32，但没有相应的参考文献。以上两个结构式所描述的化合物带有与外侧的肼氮原子连接的羰基(C＝O)或硫羰基(C＝S)。
美国专利5,318,96、美国专利4,777,252和加拿大专利申请2,024,282公开了结构式33和34的化合物。
美国专利5,610,192公开了用作后生动物蛋白酶抑制剂的结构式35的化合物，其中X是平面连接基，包括酰胺、脲、富马酸二酰胺和N-酰腙。
Figure C9881191500493
         R＝芳基或杂芳基
         喹啉环选择性地在一个或
         两个环上被OH或各种其它
         基团所取代。结构式35的化合物带有通过碳-氮双键与外侧的肼氮原子连接的取代基。
日本专利申请JP8301849-A公开了用作速激肽受体拮抗剂的结构式36的杂环化合物：
Figure C9881191500501
其中环A是选择性取代的纯环或杂环；B是选择性取代的氨基或选择性取代的羟基；环C是选择性取代的纯环或杂环；-X-Y-是这样的单元，其中(1)一个成分是-NR1-(R1是H或选择性取代的烃基)或-O-，第二个成分是-CO-或CS-，或者(2)一个成分是-N＝而另一个成分是＝CR2(R2是H、卤素、选择性取代的烃基、选择性取代的氨基或选择性取代的羟基)；R是H或选择性取代的烃基；n是1-3。
公开的PCT申请，WO98/12180，公开了用于控制不想要的植物的结构式37的化合物：
Figure C9881191500502
其中R1，R2是氢、硝基、卤素、腈、SCN、羟基、巯基、选择性取代的烷基烷基(1-6)、烷氧基(1-6)、烷硫基(C1-6)、烷基亚磺酰基(C1-6)、烷基磺酰基(C1-6)、烷氧基磺酰基(C1-6)或选择性取代的苯基、苯硫基、苯氧基、苯基亚磺酰基或苯磺酰基；Z是选择性取代的4元不饱和、部分饱和或完全饱和的含有3个碳原子和一个氮原子的链；Q是连接在2位的选择性取代的环己烷-1，3-二酮。
WO97/48694公开了用于治疗骨生长的结构式38的化合物：
Figure C9881191500503
其中R1-4是各种取代基，包括被卤素选择性取代的烷基以及链烯基。R5是选择性取代的碳环或杂环。
DE19642290公开了用于治疗早老性痴呆的结构式39的化合物：其中R1是氢、卤素、烷基(1-4)或烷氧基(1-4)。R2是氢、卤素、被氟选择性取代的烷基(1-4)、被氟选择性取代的烷硫基(1-4)、被氟选择性取代的烷氧基(1-4)、O(CH2)0-3(芳基)氨基。R3和R4是氢、烷基(1-4)、(CH2)0-N(烷基)1-2、烷基氨基连接的酰胺、-C5HN(CH2)0-9Ph(OS)。
美国专利4870182公开了用作抗过敏剂的结构式40的化合物：其中Y是CONR’R″，R’和R″是氢或烷基(1-4)，R″还可以是苯基；X2可以是硝基、氨基、氰基、烷基(1-3)、烷氧基(1-3)、烷硫基(1-3)、烷基磺酰基(1-3)或苯磺酰基；X3，X4和X5是氢、卤素、硝基、氰基、烷基(1-3)、烷氧基(1-3)、烷硫基(1-3)、烷基磺酰基(1-3)或在芳基部分被选择性取代的苯磺酰基。
美国专利4965266公开了用作抗过敏剂的结构式41的化合物：
Figure C9881191500513
其中A是亚烷基；X是NCHPh2或C＝CPh2；R1是氢、卤素、羟基、烷基(1-6)、烷氧基(1-6)、硝基或氰基。
公开的PCT申请，WO97/04779公开了用作磷酸二酯酶IV酯酶和/或肿瘤坏死因子活性抑制剂的结构式42的化合物。在结构式42中，R1是选择性取代的烷基(1-6)、烷基环烷基(1-6)、烷基芳基(1-6)、烷基杂环(1-6)或烷基杂芳基(1-6)，该化合物与其中R1是氢的本发明化合物不同。
                      发明概述
本发明提供式I的化合物：
Figure C9881191500522
或其可药用盐，其中A是：
a)-CH2-，或
b)-NH-；R1，R2，R3和R4彼此独立地是
a)-H，
b)卤素，
c)-CN，
d)-NO2，
e)芳基，
f)het，
g)-OR5，
h)C1-12烷基，
i)被1-3个-CN、卤素、-NO2、OR5、-C(＝O)R5、-COOR5、het、
  芳基、-SR5、-OR6、-NR7R8、-OP(＝O)(R9)2、-OPH(＝O)R9、
  -OC(＝O)R10、-O-甘氨酰基、-O-缬氨酰基或-O-赖氨酰基取
  代的C1-12烷基，
j)-C≡CR11，
k)-CH＝CH-R12，
l)-(CH2)m-C(＝O)R13，
m)-SR14，
n)-C(＝S)R15，
o)-(CH2)m-SOiR13，
p)-NR7R8，
q)-NHSOiR13，
r)R1和R2合在一起是het或C4-6环烷基，或者
s)R2和R3合在一起是het或C4-6环烷基；R5是
a)H，
b)选择性地被1-3个-OH、CN、C1-4烷氧基、卤素、-NO2、het
  或芳基所取代的C1-8烷基，
c)芳基，或
d)het；R6是
a)-SO2C1-6烷基，
b)-SO2-(CH2)m-芳基，或
c)-SO2-(CH2)m-het；R7和R8彼此独立地是
a)H，
b)选择性地被1-3个-NO2、卤素、-CN、OR5、芳基、het、C3-6
  环烷基、C1-6链炔基、C1-6链烯基、-SR14或-NR16R17所取代的
  C1-8烷基，
c)芳基，
d)het，
e)-(CH2)m-C(＝O)OR5，
f)-(CH2)m-C(＝O)R5，或
g)R7和R8合在一起形成het；R9是
a)-OH，或
b)-OC1-8烷基；R10是
a)H，
b)C1-8烷基；
c)-NR7R8，
d)被1-2个卤素、het、-NR7R8、-COOH、-O(CH2)mCOOH或
  -C(＝O)N(C1-4烷基)(CH2)nS(＝O)2O-M+取代的C1-8烷基，R11是
a)C1-8烷基，
b)被1-3个-CN、卤素、-NO2、-COOR5、-C(＝O)R5、-SR5、芳基、
  -OR5、-NR7R8、-OP(＝O)(R9)2、-OPH(＝O)R9、-OC(＝O)R10、
  -O-甘氨酰基、-O-缬氨酰基、-O-赖氨酰基或
  -O-seluptamatyl取代的C1-8烷基，或
c)-(CH2)m-het；R12是
a)H，
b)-CN，
c)C1-8烷基，
d)被1-3个CN、卤素、-NO2、-C(＝O)R5、-COOR5、芳基、het、
  -SR5、-OR5、-NR7R8、-OP(＝O)(R9)2或OPH(＝O)R9取代的C1-8
  烷基，
e)-C(＝O)R5或
f)-COOR5；R13是
a)C1-8烷基，
b)被1-3个-CN、卤素、-NO2、-C(＝O)R5、het、芳基、-COOR5、
  -SR5、-OR5或-NR7R8取代的C1-8烷基，
c)het，
d)芳基，
e)-NR7R8，
f)OR5或
g)卤素；R14是
a)C1-8烷基或
b)被1-3个-CN、卤素、-NO2、-C(＝O)R5、-COOR5、het、芳基、
  -OR5或-NR7R8取代的C1-8烷基；R15是
a)-NH2或
b)-NHNH2；R16和R17彼此独立地是
a)H，
b)C1-4烷基，
c)-C(＝O)C1-4烷基或
d)-C(＝O)-(CH)m-芳基；芳基是被R18选择性取代的苯基或萘基；het是含有1-3个选自氮、氧和硫的杂原子的5、6或7元饱和或不饱和的杂环，该杂环可以选择性地与苯环稠合，其中的芳基、het和苯环选择性地被R18所取代；R18是
a)卤素，
b)-NO2，
c)选择性地被1-5个-OH、-CN、卤素、-NO2、C1-6烷基、het
  或OC1-4烷基取代的苯基，
d)选择性地被1-3个卤素、-CN、-NO2、芳基、-SR5、-OR5或-NR7R8
  取代的C1-8烷基，
e)OR5或
f)-SO2NH2；M是钠、钾或锂原子；i是1或2；m是0、1、2或4；n是1、2、3或4；条件是：(a)当R2、R3和R4均是氢时，则R1不是甲氧基，(b)当R4是Cl，R2和R3均是氢时，则R1不是甲基，(c)当R1是氢，R2和R4均是氟，R3是het时，则het不是取代的哌嗪基，(d)当R1和R3均是氢，R2是氟时，则R4不是氟，(e)当R2和R4均是氢，R1是氟时，则R3不是氟，(f)当R1和R3均是氢，R2是氯时，则R4不是氯，(g)当R1、R2和R3均是氢时，则R4不是溴，(h)当R1、R3和R4均是氢时，则R2不是三氟甲氧基，(i)当R1、R2和R4均是氢时，则R3不是三氟甲氧基，并且(j)当R1、R2和R3均是氢时，则R4不是吗啉基。
另一方面，本发明还提供：
式I的化合物，其中
R1为
a)H，
b)卤素，
c)CF3，
d)OH，
e)C1-6烷基；
R2和R3彼此独立地是
a)卤素，
b)-CN，
c)-NO2，
d)苯基，
e)het，
f)-OR5，
g)C1-6烷基，
h)被1-3个-CN、卤素、OR5、-C(＝O)R5、het、-COOR5、苯基、
  -OP(＝O)(R9)2、-OPH(＝O)R9或-OC(＝O)R10取代的C1-6烷基，
i)-C≡CR11，
j)-CH＝CH-R12，
k)-C(＝O)R13，
1)-SR14，
m)-SOiR13，
n)-NR7R8，
o)-NHSOiR13，或
p)R1和R2合在一起是het；R4是
a)H，
b)卤素，
c)OH，
d)NO2；R5是
a)H，
b)选择性地被1-3个-OH、卤素、-CN、C1-4烷氧基或苯基所取
  代的C1-4烷基，或
c)苯基；R7和R8彼此独立地是
a)H，
b)选择性地被1-3个-NO2、卤素、-CN、OR5或苯基所取代的C1-4
  烷基，
c)芳基，
d)-(CH2)m-C(＝O)OR5，或
e)-(CH2)m-C(＝O)R5；R9是
a)-OH，或
b)-OC1-8烷基；R10是
a)H，
b)-NR7R8，或
c)被1-2个卤素、het、-NR7R8或-C(＝O)N(C1-4烷
  基)(CH2)nS(＝O)2O-M+取代的C1-8烷基；R11是
a)被1-3个卤素、-CN、-C(＝O)R5、苯基、-OR5、-NR7R8或-OC(＝O)R10
  取代的C1-8烷基；R12是
a)-CN，
b)-C(＝O)R5或
c)被1-3个-CN、卤素或-OR5取代的C1-4烷基；R13是
a)C1-4烷基，
b)被1-3个苯基、-OR5或-NR7R8取代的C1-4烷基，
c)苯基，
e)-NR7R8，或
f)OR5；R14是
a)被苯基选择性取代的C1-4烷基；芳基是苯基或萘基，其中的苯基选择性地被R18所取代；het是吡咯基、吗啉基、噻吩基、噻唑基、吡啶基、噻二唑基或2-氧代噁唑基，其中的het择性地被R18所取代；R18是
a)卤素，
b)苯基，
c)选择性地被1-3个卤素或-OR5取代的C1-4烷基，或
d)OR5；M是钠、钾或锂原子；i是2；m是0、1、2或4；n是1、2、3或4。
式I的化合物，其中R1是氢；R2和R3彼此独立地是
a)氟，
b)het，
c)-OR5，
d)被卤素、OR5、-C(＝O)R5、-OP(＝O)(R9)2、het、-OPH(＝O)R9或
  -OC(＝O)R10取代的C1-6烷基，
e)-C≡CR11，
f)-CH＝CH-R12，
g)-C(＝O)R13，或
h)-NR7R8；R4是
a)OC1-4烷基，
b)SC1-4烷基，
c)CF3，
d)OCF3；R5是
a)H，或
b)选择性地被-OH、卤素或C1-4烷氧基取代的C1-4烷基；R7和R8彼此独立地是
a)H，
b)选择性地被1-2个卤素、OR5或苯基取代的C1-4烷基，或
c)-C(＝O)OR5；R9是
a)-OH，或
b)-OC1-4烷基；R10是被1或2个如下基团取代的C1-8烷基
a)-C(＝O)N(C1-4烷基)(CH2)nS(＝O)2O-M+，
b)卤素，或
c)-NR7R8；R11是被-OR5、-NR7R8或-OC(＝O)R10取代的C1-4烷基；R12是被-OR5取代的C1-4烷基；R13是被-OR5取代的C1-4烷基；het是吗啉基或噻吩基；M是钠、钾或锂原子；n是1或2。
式I的化合物，其中R1和R3彼此独立地是氢；R4是
a)H，
b)氟，或
c)-OH，-OC1-4烷基，-OCF3；R2是
a)噻吩基，
b)被-OR5、-OP(＝O)(OH)2、-OPH(＝O)(OH)或-OC(＝O)R10取代的C1-6
  烷基，
c)-C≡CR11，或
d)-CH＝CH-R12；R5是
a)H，或
b)选择性地被-OH或C1-4烷氧基取代的C1-4烷基；R10是被1或2个如下基团取代的C1-8烷基
a)-C(＝O)N(C1-4烷基)(CH2)2S(＝O)2O-M+，或
b)-NH2；R11是被-OR5或-OC(＝O)R10取代的C1-4烷基；R12是被-OR5取代的C1-4烷基；M是钠原子。
式I化合物：
Figure C9881191500611
或其可药用盐，其中
A是
a)-CH2-，或
b)-NH-；R1、R3和R4彼此独立地是
a)het，
b)被1-3个-C(＝O)R5、het、芳基、-NR7R8、-OP(＝O)(R9)2、
  -OPH(＝O)R9或-OC(＝O)R10取代的C1-12烷基，
c)-C≡CR11，
d)-CH＝CH-R12，
e)-C(＝S)R15，
f)-NR7R8，
g)-NHSOiR13，
h)R1和R2合在一起是het或C4-6环烷基，或者
i)R2和R3合在一起是het或C4-6环烷基；R2是het；R5是
a)H，
b)选择性地被1-3个-OH、CN、C1-4烷氧基、卤素、-NO2、het
  或芳基所取代的C1-8烷基，
c)芳基，或
d)het；R7和R8彼此独立地是
a)H，
b)选择性地被1-3个-NO2、卤素、-CN、OR5、芳基或het所取
  代的C1-8烷基，
c)芳基，
d)het，
e)-(CH2)m-C(＝O)OR5，
f)-(CH2)m-C(＝O)R5，或
g)R7和R8合在一起形成het；R9是
a)-OH，或
b)-OC1-8烷基；R10是
a)H，
b)C1-8烷基；
c)-NR7R8，
d)被1-2个卤素、het、-NR7R8或-C(＝O)N(C1-4烷
  基)(CH2)nS(＝O)2O-M+取代的C1-8烷基，R11是
a)C1-8烷基，
b)被1-3个-CN、卤素、-NO2、-COOR5、-C(＝O)R5、-SR5、芳基、
  -OR5、-NR7R8、-OP(＝O)(R9)2、-OPH(＝O)R9或-OC(＝O)R10取代
  的C1-8烷基，或
c)-(CH2)m-het；R12是
a)H，
b)-CN，
c)C1-8烷基，
d)被1-3个CN、卤素、-NO2、-C(＝O)R5、-COOR5、芳基、het、
  -SR5、-OR5、-NR7R8、-OP(＝O)(R9)2或-OPH(＝O)R9取代的C1-8
  烷基，
e)-C(＝O)R5或
f)-COOR5；R13是
a)C1-8烷基，
b)被1-3个-CN、卤素、-NO2、-C(＝O)R5、het、芳基、-COOR5、
  -SR5、-OR5或-NR7R8取代的-(CH2)m-烷基，
c)het，
d)芳基，
e)-NR7R8，或
f)OR5；R15是
a)-NH2或
b)-NHNH2；芳基是被R16选择性取代的苯基或萘基；het是含有1-3个选自氮、氧和硫的杂原子的5、6或7元饱和或不饱和杂环，该杂环选择性地与苯环稠合，并且选择性地被R18所取代；R18是
a)卤素，
b)-NO2，
c)选择性地被1-5个-OH、-CN、卤素、-NO2、C1-6烷基或OC1-4
  烷基取代的苯基，
d)选择性地被1-3个卤素、-CN、-NO2、芳基、-SR5、-OR5或-NR7R8
  取代的C1-8烷基，或
e)OR5；M是钠、钾或锂原子；i是1或2；m是0、1、2或4；n是1、2、3或4；条件是：(a)当R1是氢，R2和R4均是氟，R3是het时，则het不是取代的哌嗪基，(b)当R1、R2和R3均是氢时，则R4不是吗啉基，(c)当R1、R2、R3和R4彼此独立地是-NR7R8时，则R7和R8不是氢或烷基，(d)het不是环状氨基。
抗病毒药物组合物，所述组合物含有可药用赋形剂和有效量的式I化合物，
在哺乳动物、包括人中治疗和预防疱疹病毒感染的方法，以及
式I化合物在制备用于治疗和预防哺乳动物、包括人疱疹病毒感染的药物中的用途。
                      发明详述
对于本发明，各种含烃基部分的碳原子含量由指明该部分碳原子最小和最大值的前缀表示，即，前缀Ci-j表示整数：“i”至整数“j”(包括端值)个碳原子的部分。因此，例如，(C1-3)烷基是指1-3个(包括端值)碳原子的烷基，或甲基、乙基、丙基和异丙基，其直链或支链形式的异构体。
本发明的化合物按照IUPAC或CAS命名系统命名。
术语“C1-8”、“C1-6”和“C1-4”烷基分别是指含有1-8个、1-6个和1-4个碳原子的烷基，例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基及其各种异构体形式。
术语“C2-6链炔基”是指含有2-6个碳原子的至少一个叁键链炔基。
术语“C2-6”链烯基是指含有2-6个碳原子的至少一个双键链烯基。
术语“C3-6环烷基”是指含有3-6个原子的饱和或不饱和的环，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基及其异构体形式。
术语“C1-4烷氧基”是指与羟基的氧原子连接的含有1-4个碳原子的烷基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基及其异构体形式。
术语“芳基”是指苯基或萘基，该基团可选择性地被1-4个适宜的取代基取代。
术语“het”是指含有1-3个选自氮、氧和硫的杂原子的5或6元饱和或不饱和杂环。氮原子可以是保护的形式。“het”选择性地被1-3个适宜的取代基所取代。“het”的例子是噻二唑基、噻唑基、苯并噻唑基、吡啶基、吗啉基、咪唑基、吲哚基、吡咯基、吗啉基、噻吩基和2-氧代-噁唑基。
术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘。
在整个申请中，可能会使用本领域普通技术人员熟知的缩写，例如“Ph”表示苯基，“Me”表示甲基，“Et”表示乙基，“h”表示小时，“rt”表示室温。
本发明的化合物可以是可药用盐的形式。
“可药用盐”是指具有母体化合物的生物学效力和特性而没有生物学或其它不利因素的盐。
“N-氧化物”是指本发明的4-羟基-喹啉化合物环中氮的氧化形式。该化合物的制备是有机化学领域普通技术人员熟知的，包括用间氯过氧苯甲酸氧化。
“拉电子基团”是指任何趋向于降低环上电子密度的环取代基。所述基团的例子包括卤素、硝基、氰基、羧酸、羧酸酯、亚砜、砜、磺酰胺、酮和醛。
本发明的化合物还可以用式II的互变异构体结构式表示，其中的各变量如式I所定义。
Figure C9881191500661
图A-V描述了本发明化合物的制备。所有的原料均通过这些图中描述的方法或与其类似的方法制备，这是有机化学领域的普通技术人员熟知的。所有最终的本发明化合物均通过这些图中描述的方法或与其类似的方法制备，这是有机化学领域的普通技术人员熟知的。图中所用的所有变量均如以下或权利要求中所定义。
在图A中，本发明的化合物可以通过数种方法中的一种从适宜的4-羟基喹啉-3-甲酸酯a-1开始制备。在第一种方法A-1中，将酯a-1悬浮在5-10份的胺中并将混合物加热至190-200℃30分钟至4小时。将冷却的反应混合物用己烷或甲苯稀释并过滤收集固体沉淀分离出产物a-2。在某些情况下，需要将该最初产物通过色谱或用适宜的溶剂混合物(通常是乙酸/水)重结晶进行进一步纯化。
在第二种方法A-2中，将酯a-1用2当量或更多当量的适宜胺的二甲基铝盐处理得到所需的酰胺。通过用盐酸处理将产物a-2与反应混合物中存在的铝盐分离，然后将其通过重结晶或色谱法进一步纯化。该方法的优点在于对反应物的加热比第一种方法少，因此可以在第一种方法不能应用的某些情况下获得成功。
在第三种方法A-3中，将酯a-1用氢氧化钠或氢氧化锂水解成相应的羧酸a-3然后中和。然后用1，1’-羰基二咪唑将羧酸a-3转变成咪唑酰胺a-4。将咪唑酰胺(可将其分离出来或就地使用)用所需的胺处理转变成所需的酰胺a-2。通常通过蒸除溶剂然后进行色谱分离或重结晶将产物从反应混合物中分离出来，或者通过用多倍体积的水稀释将产物从反应混合物中沉淀出来。
在第四种方法A-4中，将羧酸a-3用亚硫酰氯转变成酰氯a-5，然后按照与咪唑酰胺a-4所描述的相似方式将其转变成所需的酰胺a-2。该图中所用的原料a-1通过熟知的方法，将适宜取代的苯胺与乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯反应然后将得到的加合物热解进行制备(美国化学会志(J.Amer.Chem.Soc.)，68，1264(1946)及以下引用的其它参考文献)。
本发明的化合物还可以通过图B中描述的方法制备。该方法将在实施例38-47中进一步详细描述。
本发明的化合物还可以通过图C中描述的方法制备。该方法将在实施例48-49中进一步详细描述。
本发明的化合物还可以通过图D中描述的方法制备。该方法将在实施例54-55中进一步详细描述。
本发明的化合物还可以通过图E中描述的方法制备。将结构式e-1的苯胺与乙氧基亚乙基丙二酸二乙酯缩合(无溶剂，140℃，1.5小时)得到烯胺中间体。向含有该中间体的反应混合物中加入二苯基醚然后加热至250℃2小时得到喹啉中间体e-2。将该酯在对氯苄基胺中于190℃加热1.5小时将其转变成式e-3的所需酰胺。
本发明的化合物还可以通过图F中所描述的方法制备。将可购买到的2-氟苯胺(f-1)用乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯处理并于135℃加热1小时，然后用二苯基醚稀释并于260℃加热3小时将其转变成8-氟-4-羟基-3-喹啉甲酸乙酯(f-2)。将得到的酯用氢氧化锂水溶液皂化得到酸f-3，然后将其用1，1’-羰基二咪唑活化得到咪唑酰胺f-4。与各种胺反应得到式f-5的所需酰胺。制备的酰胺可以是不连续的类似物，也可以是平行合成的一部分。
本发明的化合物还可以按照图G中描述的方法制备。在图G中，将化合物g-1和伯胺的溶液于90℃加热过夜得到化合物g-2。
本发明的化合物还可以通过图H中描述的方法制备。在图H中，将乙炔h-2通过钯催化与碘代喹啉h-1偶联。将得到的喹啉基-乙炔h-3用中毒的钯催化剂用氢气部分还原得到顺式烯烃h-4。或者，将喹啉基-乙炔h-3用氢气和活化的钯催化剂完全还原得到相应的烷烃h-5。
本发明的化合物还可以通过图I中描述的方法制备。在图I中，杂环取代的喹啉i-2通过将相应的三丁基甲锡烷基-杂环与碘代喹啉i-1在钯催化下偶联进行制备。
本发明的化合物还可以通过图J中描述的方法制备。在图J中，氰基取代的喹啉j-2可以通过将碘代喹啉j-1与氰化钾在钯催化下偶联进行制备。然后将氰基喹啉j-2用硫化氢处理生成相应的硫代酰胺j-3。硫代酰胺j-3是合成各种杂环的多用途中间体。例如，将硫代酰胺j-3用溴乙醛二乙缩醛处理得到噻唑j-4。或者，将硫代酰胺j-3用三氟甲磺酸甲酯处理，然后用硫化氢和肼处理得到硫代羰基酰肼j-5。这也是杂环合成的多用途中间体。例如，用乙酰氯处理得到甲基噻二唑j-6。
本发明的化合物还可以通过图K中描述的方法制备。在图K中，用硫氰酸铵和溴对苯胺进行亲电芳香取代反应制备硫氰酸酯k-1。将硫氰酸酯碱水解，然后用苄基氯将中间体硫醇烷基化将其转变成苄基硫醚得到化合物k-2。将苯胺和乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯首先在130-150℃下加热，然后在回流的二苯基醚中加热将其转变成k-3所示的4-羟基喹啉环系。将k-3的酯用4-氯苄基胺在升高的温度下处理进行氨解，生成式k-4的化合物。用氯在乙酸水溶液中处理将硫醚氧化成磺酰氯。用胺在吡啶溶液中处理将得到的式k-5的磺酰氯转变成磺酰胺k-6。
本发明的化合物还可以通过图L中描述的方法制备。在图L中，将化合物1-1用二乙基氨基磷酸二叔丁基酯亚磷酸化得到中间体亚磷酸酯，将其就地用间-氯过氧苯甲酸氧化得到磷酸二叔丁酯1-2。将磷酸酯用三氟乙酸处理除去叔丁基，得到磷酸l-3。如果从亚磷酸化反应中省略间-氯过氧苯甲酸氧化的步骤，则可以分离得到亚磷酸单叔丁酯1-4。将其用三氟乙酸处理得到亚磷酸酯1-5。
本发明的化合物还可以通过图M中描述的方法制备。在图M中，将醇m-1与suleptanic酸三乙铵盐(三乙铵2-[(7-羧基庚酰基)(甲基)氨基]-1-乙磺酸盐)用二异丙基碳二亚胺和4-二甲氨基吡啶偶联得到相应的酯。将三乙铵盐与钠离子进行交换得到钠盐m-2。
本发明的化合物还可以通过图N中描述的方法制备。在图N中，将3-巯基苯胺用苄氯和氢化钠烷基化得到苄基硫醚n-1。将苯胺和乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯首先在135℃下加热，然后在回流的二苯基醚中加热将其转变成n-2所示的4-羟基喹啉环系。将n-2的酯用4-氯苄基胺在升高的温度下处理进行氨解，生成n-3的酰胺。用氯在乙酸水溶液中处理将硫醚氧化成磺酰氯。用胺在吡啶溶液中处理将得到的式n-4的磺酰氯转变成磺酰胺n-5。
本发明的化合物还可以通过图O中描述的方法制备。在图O中，将酚o-1用氯乙醇和氢氧化钠处理制得中间体o-2。将o-2在钯催化剂的存在下氢化得到o-3，将其与乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯一起搅拌得到中间体o-4。将o-4的羟基用乙酸和乙酸酐的混合物选择性地酰化得到中间体o-5，将其在回流的二苯基醚中环化得到羟基喹啉o-6。将该混合物用苄胺衍生物于190℃下处理得到所需产物o-7。
本发明的化合物还可以通过图P中描述的方法制备。在图P中，将4-氰基苄基溴p-1用叠氮化钠在二甲基甲酰胺中处理得到苄基叠氮化物p-2。将该中间体用三苯膦在含水四氢呋喃中处理进行还原得到所需的胺p-3。该胺p-3在图A、B、C、D和F中所示的酰胺键形成反应中用作胺成分。
本发明的化合物还可以通过图Q中描述的方法制备。在图Q中，将苯胺q-1用乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯于135℃处理然后将形成的加合物在回流的二苯基醚中加热得到得到喹啉q-2。将q-2用二硫苏糖醇处理得到硫醇q-3，将其用适宜的烷基卤烷基化得到q-4。将q-4用4-氯苄胺于190℃处理得到酰胺q-5。将该酰胺用1当量的间氯过氧苯甲酸处理得到亚砜q-7，或用2当量或更多当量的间氯过氧苯甲酸处理得到砜q-6。
本发明的化合物还可以通过图R中描述的方法制备。在图R中，将式r-1的N-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-4-羟基-6-碘-3-喹啉甲酰胺用乙酸钯(II)、1，3-二(二苯基膦)丙烷和各种胺在一氧化碳气氛下加热处理转变成6-甲酰胺r-2。
本发明的化合物还可以通过图S中描述的方法制备。在图S中，将式s-1的N-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-4-羟基-6-碘-3-喹啉甲酰胺用乙酸钯(II)、1，3-二(二苯基膦)丙烷和水在一氧化碳气氛下加热处理转变成6-甲酸s-2。将酸s-2用亚硫酰氯处理得到酰氯，然后用对-氯苄胺在吡啶中处理转变成6-甲酰胺s-3。
本发明的化合物还可以通过图T中描述的方法制备。在图T中，将式t-1的3-{[(4-氯苄基)氨基]羰基}-8-氟-4-羟基-6-喹啉甲酸用二苯基磷酰基叠氮化物在叔丁醇中加热处理转变成6-氨基甲酸叔丁基酯t-2。用三氟乙酸除去氨基甲酸酯得到6-氨基喹啉t-3。将该胺用4-甲氧基苯磺酰氯在吡啶中磺酰化得到6-磺酰胺t-4。
本发明的化合物还可以通过图U中描述的方法制备。在图U中，将1-氟-4-硝基苯u-1与乙醇胺一起在乙醇中加热转变成2-(4-硝基苯氨基)-1-乙醇u-2(R＝H)。将2-(4-硝基苯氨基)-1-乙醇u-2用乙酰氯处理转变成2-(4-硝基苯氨基)乙基乙酸酯u-3。将硝基用钯炭和氢气还原成游离的胺。将得到的苯胺用乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯处理得到u-4。将烯胺在二苯基醚中加热环化得到喹啉u-5。用过量的对-氯苄胺处理得到3-甲酰胺u-6。
本发明的化合物还可以通过图V中描述的方法制备。在图V中，将2-(4-硝基苯氨基)-1-乙醇v-1(R＝H)用钯炭和氢气还原。将得到的苯胺用乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯处理得到v-2。用1，1’-羰基二咪唑将v-2环化得到v-3。然后将烯胺在二苯基醚中加热环化得到喹啉v-4。用过量的对-氯苄胺处理得到3-甲酰胺v-5。
本领域技术人员可以理解，所描述的合成方法仅仅是代表性的，其它的合成方法是有机化学领域普通技术人员所熟知的。
本发明的例子包括：
(1)N-[(4-氯苯基)甲基]-4-羟基-7-(三氟甲基)-3-喹啉甲酰胺；
(2)7-氨基-N-[(4-氯苯基)甲基]-4-羟基-3-喹啉甲酰胺；
(3)N-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-4，6-二羟基-3-喹啉甲酰胺；
(4)6-溴-N-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-3-喹啉甲酰胺；
(5)N-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-4-羟基-6-碘-3-喹啉甲酰胺；
(6)N-[(4-氯苯基)甲基]-4-羟基-3-喹啉甲酰胺；
(7)N-[(4-氯苯基)甲基]-4-羟基-7-甲氧基-3-喹啉甲酰胺；
(8)N-[(4-氯苯基)甲基]-4-羟基-5，7-二(三氟甲基)-3-喹啉甲酰胺；
(9)N-[(4-氯苯基)甲基]-7-氟-4-羟基-3-喹啉甲酰胺；
(10)N-[(4-氯苯基)甲基]-6-氟-4-羟基-3-喹啉甲酰胺；
(11)N-[(4-氯苯基)甲基]-4-羟基-7-甲基-3-喹啉甲酰胺；
(12)N-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-4-羟基-3-喹啉甲酰胺；
(13)N-[(4-氯苯基)甲基]-4-羟基-6-硝基-3-喹啉甲酰胺；
(14)N-[(4-氯苯基)甲基]-5，6，7，8-四氟-4-羟基-3-喹啉甲酰胺；
(15)N-[(4-氯苯基)甲基]-6，7，8-三氟-4-羟基-3-喹啉甲酰胺；
(16)6，7，8-三氟-4-羟基-3-喹啉甲酸2-(4-氯苯基)酰肼；
(17)N-[(4-氯苯基)甲基]-5，8-二氟-4-羟基-3-喹啉甲酰胺；
(18)N-[(4-氯苯基)甲基]-7，8-二氟-4-羟基-3-喹啉甲酰胺；
(19)6-苯甲酰基-N-(4-氯苄基)-4-羟基-3-喹啉甲酰胺；
(20)N-[(4-氯苯基)甲基]-4-羟基-8-甲氧基-3-喹啉甲酰胺；
(21)6-氯-N-[(4-氯苯基)甲基]-4-羟基-3-喹啉甲酰胺；
(22)N-[(4-氯苯基)甲基]-4-羟基-6-甲基-3-喹啉甲酰胺；
(23)N-[(4-氯苯基)甲基]-4-羟基-6-甲氧基-3-喹啉甲酰胺；
(24)N-[(4-氯苯基)甲基]-6-氰基-4-羟基-3-喹啉甲酰胺；
(25)7-(乙酰基氨基)-N-[(4-氯苯基)甲基]-4-羟基-3-喹啉甲酰胺；
(26)N-[(4-氯苯基)甲基]-4-羟基-7-[(甲基磺酰基)氨基]-3-喹啉甲酰胺；
(27)N-[(4-氯苯基)甲基]-7-(二甲基氨基)-4-羟基-3-喹啉甲酰胺；
(28)6-氨基-N-[(4-氯苯基)甲基]-4-羟基-3-喹啉甲酰胺；
(29)N-[(4-氯苯基)甲基]-4-羟基-6-[(甲基磺酰基)氨基]-3-喹啉甲酰胺；
(30)N-[(4-氯苯基)甲基]-6-(二甲基氨基)-4-羟基-3-喹啉甲酰胺；
(31)6-(乙酰基氨基)-N-[(4-氯苯基)甲基]-4-羟基-3-喹啉甲酰胺；
(32)N-[(4-氯苯基)甲基]-4-羟基-7-(1-吡咯基)-3-喹啉甲酰胺；
(33)N-[(4-氯苯基)甲基]-4-羟基-7-[(苯磺酰基)氨基]-3-喹啉甲酰胺；
(34)N-[(4-氯苯基)甲基]-4-羟基-7-[[(苯甲基)磺酰基]氨基]-3-喹啉甲酰胺；
(35)N-[(4-氯苯基)甲基]-7-[[(4-氯苯基)磺酰基]氨基]-4-羟基-3-喹啉甲酰胺；
(36)8-氟-4-羟基-3-喹啉甲酸2-(4-氯苯基)酰肼；
(37)N-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-4-羟基-6-甲基-3-喹啉甲酰胺；
(38)(278)N-(4-氯苄基)-8-羟基[1，3]二氧杂环戊烯并[4，5-g]喹啉-7-甲酰胺；
(39)N-[(4-氯苯基)甲基]-4-羟基-6-碘-3-喹啉甲酰胺；
(40)N-[(4-氯苯基)甲基]-6-(氰基甲基)-4-羟基-3-喹啉甲酰胺；
(41)N-[(4-氯苯基)甲基]-4，5-二羟基-3-喹啉甲酰胺；
(42)7，8-二氯-N-[(4-氯苯基)甲基]-4-羟基-3-喹啉甲酰胺；
(43)N-[(4-氯苯基)甲基]-4，6-二羟基-3-喹啉甲酰胺；
(44)N-[(4-氯苯基)甲基]-4，8-二羟基-3-喹啉甲酰胺；
(45)8-氯-N-[(4-氯苯基)甲基]-4-羟基-3-喹啉甲酰胺；
(46)N-[(4-氯苯基)甲基]-4-羟基-6-[[(1-苯基-1H-吡唑-5-基)氨基]磺酰基]-3-喹啉甲酰胺；
(47)N-[(4-氯苯基)甲基]-8-氰基-4-羟基-3-喹啉甲酰胺；
(48)N-[(4-氯苯基)甲基]-4-羟基-8-硝基-3-喹啉甲酰胺；
(49)7-氨基-N-[(4-氯苯基)甲基]-4-羟基-8-甲基-3-喹啉甲酰胺；
(50)N-[(4-氯苯基)甲基]-6-氰基-8-氟-4-羟基-3-喹啉甲酰胺；
(51)6-(氨基硫代甲基)-N-[(4-氯苯基)甲基8]--氟-4-羟基-3-喹啉甲酰胺；
(52)N-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-4-羟基-6-(3-羟基-1-丙炔基)-3-喹啉甲酰胺；
(53)8-氟-4-羟基-6-碘-3-喹啉甲酸2-(4-氯苯基)酰肼；
(54)8-氟-4-羟基-6-甲基-3-喹啉甲酸2-(4-氯苯基)酰肼；
(55)N-((4-氯苯基)甲基)-7-氯-4-羟基-3-喹啉甲酰胺；
(56)N-((4-氯苯基)甲基)-6-溴-4-羟基-3-喹啉甲酰胺；
(57)N-((4-氯苯基)甲基)-4-羟基-6-苯基-3-喹啉甲酰胺；
(58)N-((4-氯苯基)甲基)-8-氯-4-羟基-5-三氟甲基-3-喹啉甲酰胺；
(59)N-((4-氯苯基)甲基)-6，8-二甲氧基-4-羟基-3-喹啉甲酰胺；
(60)N-((4-氯苯基)甲基)-6，7-二甲氧基-4-羟基-3-喹啉甲酰胺；
(61)N-((4-氯苯基)甲基)-4-羟基-5-甲基-3-喹啉甲酰胺；
(62)N-[(4-氯苯基)甲基]-6-(1，1-二甲基乙基)-4-羟基-3-喹啉甲酰胺；
(63)N-[(4-氯苯基)甲基]-7，8-二氢-4-羟基-6H-环戊二烯并[g]喹啉-3-甲酰胺；
(64)N-[(4-氯苯基)甲基]-1，4-二氢-8-(甲硫基)-4-氧代-3-喹啉甲酰胺；
(65)N-[(4-氯苯基)甲基]-9-羟基噻唑并[5，4-f]喹啉-8-甲酰胺；
(66)2-[(8-{[3-(3-{[(4-氯苄基)氨基]羰基]}-4-羟基-6-喹啉基)-2-丙炔基}氧)-8-氧代辛酰基](甲基)氨基]-1-乙磺酸钠；
(67)2-[(8-{[3-(3-{[4-氯苄基)氨基]羰基]}-8-氟-4-羟基-6-喹啉基)-2-丙炔基]氧)-8-氧代辛酰基](甲基)氨基]}-1-乙磺酸钠；
(68)2-[{8-[3-(3-{[(4-氯苄基)氨基]羰基]}-4-羟基-6-喹啉基)丙氧基]-8-氧代辛酰基}(甲基)氨基]-1-乙磺酸钠；
(69)N-(4-氯苄基)-4-羟基-7-{[(1-萘基甲基)氨基]磺酰基}-3-喹啉甲酰胺；
(70)N-(4-氯苄基)-4-羟基-7-(甲硫基)-3-喹啉甲酰胺；
(71)N-[(4-氯苯基)甲基]-4-羟基-6-[(苯甲基)硫基]-7-(三氟甲基)-3-喹啉甲酰胺；
(72)膦酸氢3-(3-{[(4-氯苄基)氨基]羰基}-4-羟基-6-喹啉基)丙基酯；
(73)N-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-4-羟基-6-(2-噻唑基)-3-喹啉甲酰胺；
(74)N-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-4-羟基-6-(2-噻吩基)-3-喹啉甲酰胺；
(75)N-((4-氯苯基)甲基)-4-羟基-5-三氟甲基-3-喹啉甲酰胺；
(76)N-((4-氯苯基)甲基)-8-氟-4-羟基-6-(2-甲基苯基)-3-喹啉甲酰胺；
(77)N-((4-氯苯基)甲基)-6，7-二氟-4-羟基-8-(四氢-2H-吡喃-4-氧基)-3-喹啉甲酰胺；
(78)N-((4-氯苯基)甲基)-6，7-二氟-4-羟基-8-甲氧基-3-喹啉甲酰胺；
(79)N-((4-氯苯基)甲基)-7，8-二甲氧基-6-氟-4-羟基-3-喹啉甲酰胺；
(80)N-((4-氯苯基)甲基)-6，8-二氟-4-羟基-7-(4-(羟甲基)苯氧基)-3-喹啉甲酰胺；
(81)N-((4-氯苯基)甲基)-6，8-二氟-4-羟基-7-甲氧基-3-喹啉甲酰胺；
(82)N-((4-氯苯基)甲基)-6，8-二氟-4-羟基-7-(2-(甲氧基)乙氧基)-3-喹啉甲酰胺；
(83)N-((4-氯苯基)甲基)-6，7-二氟-4-羟基-7-(2-(甲氧基)乙氧基)-3-喹啉甲酰胺；
(84)N-((4-氯苯基)甲基)-7，8-二(2-(甲氧基)乙氧基)-6-氟-4-羟基-3-喹啉甲酰胺；
(85)N-((4-氯苯基)甲基)-6，8-二氟-4-羟基-7-(1-甲基乙氧基)-3-喹啉甲酰胺；
(86)N-(4-氯苄基)-8-氟-4-羟基-6-(1，3-噻唑-2-基)-3-喹啉甲酰胺；
(87)N-(4-氯苄基)-6，8-二氟-4-羟基-7-[(2-甲氧基乙基)氨基]-3-喹啉甲酰胺；
(88)N-(4-氯苄基)-6-(5-氰基-1-戊炔基)-8-氟-4-羟基-3-喹啉甲酰胺；
(89)N-(4-氯苄基)-8-氟-4-羟基-6-(2-吡啶基)-3-喹啉甲酰胺；
(90)N’-(4-氯苯基)-4-羟基-6-碘-3-喹啉甲酰胺；
(91)N-(4-氯苄基)-8-氟-4-羟基-6-[2-(2-吡啶基)乙炔基]-3-喹啉甲酰胺；
(92)N-(4-氯苄基)-6，8-二氟-4-羟基-7-[(2-羟基乙基)氨基]-3-喹啉甲酰胺；
(93)N-(4-氯苄基)-8-氟-4-羟基-6-(4-羟基-1-丁炔基)-3-喹啉甲酰胺；
(94)N-(4-氯苄基)-8-氟-4-羟基-6-(3-甲氧基-1-丙炔基)-3-喹啉甲酰胺；
(95)N-(4-氯苄基)-8-氟-4-羟基-6-(3-羟基-1-丁炔基)-3-喹啉甲酰胺；
(96)6-(4-溴-2-噻吩基)-N-(4-氯苄基)-8-氟-4-羟基-3-喹啉甲酰胺；
(97)N-(4-氯苄基)-8-氟-6-(肼基硫代羰基)-4-羟基-3-喹啉甲酰胺；
(98)N-(4-氯苄基)-8-氟-4-羟基-6-(4-羟基丁基)-3-喹啉甲酰胺；
(99)N-(4-氯苄基)-8-氟-4-羟基-6-(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)-3-喹啉甲酰胺；
(100)N-(4-氯苄基)-4-羟基-7-(3-羟基-1-丙炔基)-3-喹啉甲酰胺；
(101)7-(氨基硫代羰基)-N-(4-氯苄基)-4-羟基-3-喹啉甲酰胺；
(102)N-(4-氯苄基)-8-氟-4-羟基-6-(3-甲氧基丙基)-3-喹啉甲酰胺；
(103)N-(4-氯苄基)-8-氟-4-羟基-6-[(Z)-4-羟基-1-丁烯基]-3-喹啉甲酰胺；
(104)N-(4-氯苄基)-6-(5-氰基戊基)-8-氟-4-羟基-3-喹啉甲酰胺；
(105)N-(4-氯苄基)-8-氟-4-羟基-6-(3-羟基-3-甲基丁基)-3-喹啉甲酰胺；
(106)N-(4-氯苄基)-8-氟-4-羟基-6-(5-羟基-1-戊炔基)-3-喹啉甲酰胺；
(107)6-{3-[苄基(甲基)氨基]丙基}-N-(4-氯苄基)-8-氟-4-羟基-3-喹啉甲酰胺；
(108)3-{[(4-氯苄基)氨基]羰基}-8-氟-4-羟基-6-喹啉甲酸甲酯；
(109)N-(4-氯苄基)-8-氟-4-羟基-6-(3-羟基丙基)-3-喹啉甲酰胺；
(110)N-(4-氯苄基)-4-羟基-7-(3-羟基丙基)-3-喹啉甲酰胺；
(111)(E)-3-(3-{[(4-氯苄基)氨基]羰基}-8-氟-4-羟基-6-喹啉基)-2-丙烯酸乙酯；
(112)2-[{8-[3-(3-{[(4-氯苄基)氨基]羰基}-8-氟-4-羟基-6-喹啉基)丙氧基]-8-氧代辛酰基}(甲基)氨基]-1-乙磺酸钠；
(113)3-(3-{[(4-氯苄基)氨基]羰基}-8-氟-4-羟基-6-喹啉基)丙酸；
(114)5-(3-{[(4-氯苄基)氨基]羰基}-8-氟-4-羟基-6-喹啉基)-4-戊炔酸；
(115)N-[(4-氯苯基)甲基]-9-羟基-3H-吡唑并[4，3-f]喹啉-8-甲酰胺；
(116)N-(4-氯苄基)-4-羟基-6-碘-8-甲氧基-3-喹啉甲酰胺；
(117)N-(4-氯苄基)-4-羟基-6-(3-羟基-1-丙炔基)-8-甲氧基-3-喹啉甲酰胺；
(118)N-(4-氯苄基)-4-羟基-8-甲氧基-6-(3-甲氧基-1-丙炔基)-3-喹啉甲酰胺；
(119)N-(4-氯苄基)-4-羟基-6-(3-羟基丙基)-8-甲氧基-3-喹啉甲酰胺；
(120)N-(4-氯苄基)-4-羟基-6-(3-羟基-1-丙炔基)-8-(三氟甲基)-3-喹啉甲酰胺；
(121)N-(4-氯苄基)-4-羟基-6-(3-羟基-1-丙炔基)-8-(三氟甲氧基)-3-喹啉甲酰胺；
(122)N-(4-氯苄基)-4-羟基-6-(3-羟基丙基)-8-(三氟甲基)-3-喹啉甲酰胺；
(123)N-(4-氯苄基)-4-羟基-8-(2-羟基乙氧基)-6-(3-羟基丙基)-3-喹啉甲酰胺；
(124)N-(4-氯苄基)-4-羟基-6-(3-羟基-1，1-二甲基丙基)-3-喹啉甲酰胺；
(125)N-(4-氯苄基)-8-氟-4-羟基-6-[3-(甲硫基)-1-丙炔基]-3-喹啉甲酰胺；
(126)N-(4-氯苄基)-6-[3-(乙硫基)-1-丙炔基]-8-氟-4-羟基-3-喹啉甲酰胺；
(127)N-(4-氯苄基)-8-氟-4-羟基-6-[(Z)-3-(甲硫基)-1-丙烯基]-3-喹啉甲酰胺；
(128)N-(4-氯苄基)-6-[(Z)-3-(乙硫基)-1-丙烯基]-8-氟-4-羟基-3-喹啉甲酰胺；
(129)N-(4-氯苄基)-8-氟-4-羟基-6-[3-(甲硫基)丙基]-3-喹啉甲酰胺；
(130)甲酸3-(3-{[(4-氯苄基)氨基]羰基}-8-氟-4-羟基-6-喹啉基)-2-丙炔基酯；
(131)N-(4-氯苄基)-8-氟-4-羟基-6-(3-羟基丁基)-3-喹啉甲酰胺；
(132)N-(4-氯苄基)-6-[(E)-2-氰基乙烯基]-8-氟-4-羟基-3-喹啉甲酰胺；
(133)N-(4-氯苄基)-4-羟基-6-(3-羟基-1-丙炔基)-3-喹啉甲酰胺；
(134)N-(4-氯苄基)-6-[(Z)-3-羟基-1-丙烯基]-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉甲酰胺；
(135)N-(4-氯苄基)-6-[(E)-3-羟基-1-丙烯基]-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉甲酰胺；
(136)N-(4-氯苄基)-8-氟-4-羟基-6-[(Z)-3-羟基-1-丙烯基]-3-喹啉甲酰胺；
(137)N-(4-氯苄基)-6-(2-氰基乙基)-8-氟-4-羟基-3-喹啉甲酰胺；
(138)N-(4-氯苄基)-8-氟-4-羟基-6-(3-氧代丙基)-3-喹啉甲酰胺；
(139)N-(4-氯苄基)-4-羟基-7-(4-羟基丁基)-3-喹啉甲酰胺；
(140)N-(4-氯苄基)-8-氟-4-羟基-6-(羟甲基)-3-喹啉甲酰胺；
(141)甲磺酸3-(3-{[(4-氯苄基)氨基]羰基}-8-氟-4-羟基-6-喹啉基)丙基酯；
(142)N-(4-氯苄基)-8-氟-6-(3-氟-1-丙炔基)-4-羟基-3-喹啉甲酰胺；
(143)N-(4-氯苄基)-4-羟基-6-(3-羟基丙基)-3-喹啉甲酰胺；
(144)2-溴乙酸3-(3-{[(4-氯苄基)氨基]羰基}-8-氟-4-羟基-6-喹啉基)丙基酯；
(145)2-[(叔丁氧羰基)氨基]-3-甲基丁酸3-(3-{[(4-氯苄基)氨基]羰基}-8-氟-4-羟基-6-喹啉基)丙基酯；
(146)2-(4-吗啉基)乙酸3-(3-{[(4-氯苄基)氨基]羰基}-8-氟-4-羟基-6-喹啉基)丙基酯；
(147)2-(二甲基氨基)乙酸3-(3-{[(4-氯苄基)氨基]羰基}8-氟-4-羟基-6-喹啉基)丙基酯；
(148)2-氨基-3-甲基丁酸3-(3-{[(4-氯苄基)氨基]羰基}-8-氟-4-羟基-6-喹啉基)丙基酯；
(149)苯基氨基甲酸3-(3-{[(4-氯苄基)氨基]羰基}-8-氟-4-羟基-6-喹啉基)-2-丙炔基酯；
(150)N-(4-氯苄基)-4-羟基-6-丙基-3-喹啉甲酰胺；
(151)N-(4-氯苄基)-4-羟基-6-(3-羟基-1-丁炔基)-3-喹啉甲酰胺；
(152)N-(4-氯苄基)-8-氟-4-羟基-6-[(E)-3-氧代-1-丁烯基]-3-喹啉甲酰胺；
(153)N-(4-氯苄基)-8-氟-4-羟基-6-(5-羟基戊基)-3-喹啉甲酰胺；
(154)2，6-二[(叔丁氧羰基)氨基]己酸3-(3-{[(4-氯苄基)氨基]羰基}-8-氟-4-羟基-6-喹啉基)丙基酯；
(155)2，6-二氨基己酸3-(3-{[(4-氯苄基)氨基]羰基}-8-氟-4-羟基-6-喹啉基)丙基酯，三氟乙酸盐；
(156)N-(4-氯苄基)-4-羟基-6-(3-羟基丁基)-3-喹啉甲酰胺；
(157)N-(4-氯苄基)-8-氟-4-羟基-6-(4-吗啉基甲基)-3-喹啉甲酰胺；
(158)苯基氨基甲酸3-(3-{[(4-氯苄基)氨基]羰基}-8-氟-4-羟基-6-喹啉基)丙基酯；
(159)N-(4-氯苄基)-8-氟-4-羟基-6-(3-氧代丁基)-3-喹啉甲酰胺；
(160)2，6-二[(叔丁氧羰基)氨基]己酸3-(3-{[(4-氯苄基)氨基]羰基}-4-羟基-6-喹啉基)-2-丙炔基酯；
(161)2，6-二氨基己酸3-(3-{[(4-氯苄基)氨基]羰基}-4-羟基-6-喹啉基)-2-丙炔基酯，三氟乙酸盐；
(162)N-(4-氯苄基)-4-羟基-6-[(2-羟基乙氧基)甲基卜3-喹啉甲酰胺；
(163)N-(4-氯苄基)-4-羟基-6-{[2-羟基-1-(羟甲基)乙氧基]甲基}-3-喹啉甲酰胺；
(164)3-{[(4-氯苄基)氨基]羰基}-4-羟基-6-喹啉甲酸甲酯；
(165)N-(4-氯苄基)-4-羟基-6-(羟甲基)-3-喹啉甲酰胺；
(166)6-氯-N-(4-氯苄基)-4-羟基-8-甲基-3-喹啉甲酰胺；
(167)N-(4-氯苄基)-5，6，8-三氟-4-羟基-3-喹啉甲酰胺；
(168)N-(4-氯苄基)-6，7-二氟-4-羟基-3-喹啉甲酰胺；
(169)N-(4-氯苄基)-8-氟-4-羟基-6-(甲硫基)-3-喹啉甲酰胺；
(170)N-(4-氯苄基)-8-氟-4-羟基-6-[(2-羟基乙基)硫基]-3-喹啉甲酰胺；
(171)6-[(2-氨基乙基)硫基]-N-(4-氯苄基)-8-氟-4-羟基-3-喹啉甲酰胺氢溴酸盐；
(172)N-(4-氯苄基)-8-氟-4-羟基-6-{[(2-甲氧基乙氧基)甲基]硫基}-3-喹啉甲酰胺；
(173)N-(4-氯苄基)-8-氟-4-羟基-6-{[2-(4-吗啉基)乙基]硫基}-3-喹啉甲酰胺；
(174)N-(4-氯苄基)-8-氟-4-羟基-6-(甲基亚磺酰基)-3-喹啉甲酰胺；
(175)N-(4-氯苄基)-8-氟-4-羟基-6-(甲基磺酰基)-3-喹啉甲酰胺；
(176)N-(4-氯苄基)-8-氟-4-羟基-6-[(2-羟基乙基)亚磺酰基]-3-喹啉甲酰胺；
(177)N-(4-氯苄基)-4-羟基-6-(2-噻吩基)-3-喹啉甲酰胺；
(178)N-(4-氯苄基)-4-羟基-6-(2-羟基乙氧基)-3-喹啉甲酰胺；
(179)N-(4-氯苄基)-8-氟-4-羟基-6-(4-吗啉基羰基)-3-喹啉甲酰胺；
(180)N3-(4-氯苄基)-8-氟-4-羟基-N6-(2-羟基乙基)-3，6-喹啉二甲酰胺；
(181)N3-(4-氯苄基)-8-氟-4-羟基-N6，N6-二甲基-3，6-喹啉二甲酰胺；
(182)N3-(4-氯苄基)-8-氟-4-羟基-N6-(4-羟基苯乙基)-3，6-喹啉二甲酰胺；
(183)N3-(4-氯苄基)-8-氟-4-羟基-3，6-喹啉二甲酰胺；
(184)N3，N6-二(4-氯苄基)-8-氟-4-羟基-3，6-喹啉二甲酰胺；
(185)6-氨基-N-(4-氯苄基)-8-氟-4-羟基-3-喹啉甲酰胺；
(186)N-(4-氯苄基)-8-氟-4-羟基-6-{[(4-甲氧基苯基)磺酰基]氨基}-3-喹啉甲酰胺
(187)N-(4-氯苄基)-4-羟基-6-[(2-羟基乙基)氨基]-3-喹啉甲酰胺；
(188)N-(4-氯苄基)-6-[乙基(2-羟基乙基)氨基]-4-羟基-3-喹啉甲酰胺；
(189)N-(4-氯苄基)-4-羟基-6-(2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基)-3-喹啉甲酰胺；
(190)N-(4-氯苄基)-4-羟基-6-(4-吗啉基甲基)-3-喹啉甲酰胺；
(191)N-(4-氯苄基)-8-氟-4-羟基-6-{[(1-萘基甲基)氨基]磺酰基}-3-喹啉甲酰胺；
(192)N-(4-氯苄基)-8-氟-4-羟基-6-({[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]氨基}磺酰基)-3-喹啉甲酰胺；
(193)N-(4-氯苄基)-8-氟-6-{[(2-呋喃基甲基)氨基]磺酰基}-4-羟基-3-喹啉甲酰胺；
(194)6-{[二(2-羟基乙基)氨基]磺酰基}-N-(4-氯苄基)-8-氟-4-羟基-3-喹啉甲酰胺；
(195)2-{[(3-{[(4-氯苄基)氨基]羰基}-8-氟-4-羟基-6-喹啉基)磺酰基]氨基}乙酸乙酯；
(196)N-(4-氯苄基)-8-氟-4-羟基-6-{[(2-羟基乙基)氨基]磺酰基}-3-喹啉甲酰胺；
(197)N-(4-氯苄基)-8-氟-4-羟基-6-(4-吗啉基磺酰基)-3-喹啉甲酰胺；
(198)N-(4-氯苄基)-8-氟-4-羟基-6-{[(2-吡啶基甲基)氨基]磺酰基}-3-喹啉甲酰胺；
(199)N-(4-氯苄基)-8-氟-4-羟基-6-[(2-吡啶基氨基)磺酰基]-3-喹啉甲酰胺；
(200)N-(4-氯苄基)-6-{[(环己基甲基)氨基]磺酰基]-8-氟-4-羟基-3-喹啉甲酰胺；
(201)N-(4-氯苄基)-8-氟-4-羟基-6-({[2-(1-甲基-2-吡咯烷基)乙基]氨基}磺酰基)-3-喹啉甲酰胺；
(202)N-(4-氯苄基)-8-氟-4-羟基-6-({[2-(1-吡咯烷基)乙基]氨基}磺酰基)-3-喹啉甲酰胺；
(203)N-(4-氯苄基)-8-氟-6-{[(2-呋喃基甲基)氨基]磺酰基}-4-羟基-3-喹啉甲酰胺；
(204)N-(4-氯苄基)-6-({[3-(环己基氨基)丙基]氨基}磺酰基)-8-氟-4-羟基-3-喹啉甲酰胺；
(205)N-(4-氯苄基)-8-氟-4-羟基-6-{[(1-萘基甲基)氨基]磺酰基}-3-喹啉甲酰胺；
(206)N-(4-氯苄基)-8-氟-4-羟基-6-({[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]氨基}磺酰基)-3-喹啉甲酰胺；
(207)N-(4-氯苄基)-8-氟-4-羟基-6-{[(四氢-2-呋喃基甲基)氨基]磺酰基}-3-喹啉甲酰胺；
(208)N-(4-氯苄基)-8-氟-4-羟基-6-{[(2-噻吩基甲基)氨基]磺酰基}-3-喹啉甲酰胺；
(209)N-(4-氯苄基)-8-氟-4-羟基-6-({[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]氨基}磺酰基)-3-喹啉甲酰胺；
(210)N-(4-氯苄基)-8-氟-4-羟基-6-({[2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基}磺酰基)-3-喹啉甲酰胺；
(211)6-{[(苯并1，3-二氧杂环戊烯-5-基甲基)氨基]磺酰基}-N-(4-氯苄基)-8-氟-4-羟基-3-喹啉甲酰胺；
(212)N-(4-氯苄基)-8-氟-4-羟基-6-({[2-(4-吗啉基)乙基]氨基}磺酰基)-3-喹啉甲酰胺；
(213)N-(4-氯苄基)-8-氟-4-羟基-6-({[3-(4-吗啉基)丙基]氨基}磺酰基)-3-喹啉甲酰胺；
(214)N-(4-氯苄基)-8-氟-4-羟基-6-[({2-[(5-硝基-2-吡啶基)氨基]乙基}氨基)磺酰基]-3-喹啉甲酰胺；
(215)N-(4-氯苄基)-8-氟-4-羟基-6-{[(2-吡啶基甲基)氨基]磺酰基}-3-喹啉甲酰胺；
(216)N-(4-氯苄基)-8-氟-4-羟基-6-({[2-(2-吡啶基)乙基]氨基}磺酰基)-3-喹啉甲酰胺；
(217)N-(4-氯苄基)-8-氟-4-羟基-6-{[(3-吡啶基甲基)氨基]磺酰基}-3-喹啉甲酰胺；
(218)N-(4-氯苄基)-8-氟-4-羟基-6-{[(4-吡啶基甲基)氨基]磺酰基}-3-喹啉甲酰胺；
(219)N-(4-氯苄基)-6-{[(4-氯苄基)氨基]磺酰基}-8-氟-4-羟基-3-喹啉甲酰胺；
(220)N-(4-氯苄基)-8-氟-4-羟基-6-{[(4-甲氧基苄基)氨基]磺酰基}-3-喹啉甲酰胺；
(221)N-(4-氯苄基)-8-氟-4-羟基-6-[(新戊基氨基)磺酰基]-3-喹啉甲酰胺；
(222)N-(4-氯苄基)-8-氟-4-羟基-6-({[2-羟基丙基)氨基]磺酰基}-3-喹啉甲酰胺；
(223)N-(4-氯苄基)-6-{[(2，3-二羟基丙基)氨基]磺酰基}-8-氟-4-羟基-3-喹啉甲酰胺；
(224)N-(4-氯苄基)-6-{[(2，2-二苯基乙基)氨基]磺酰基}-8-氟-4-羟基-3-喹啉甲酰胺；
(225)11-{[{3-{[(4-氯苄基)氨基]羰基}-8-氟-4-羟基-6-喹啉基)磺酰基]氨基}十一酸；
(226)6-({[2-(乙酰基氨基)乙基]氨基}磺酰基)-N-(4-氯苄基)-8-氟-4-羟基-3-喹啉甲酰胺；
(227)N-(4-氯苄基)-8-氟-4-羟基-6-({[2-(2-羟基乙氧基)乙基]氨基]磺酰基)-3-喹啉甲酰胺；
(228)N-(4-氯苄基)-8-氟-4-羟基-6-{[(2-羟基乙基)氨基]磺酰基}-3-喹啉甲酰胺；
(229)N-(4-氯苄基)-8-氟-4-羟基-6-[(苯乙基氨基)磺酰基]-3-喹啉甲酰胺；
(230)N-(4-氯苄基)-6-{[(4-氯苯乙基)氨基]磺酰基}-8-氟-4-羟基-3-喹啉甲酰胺；
(231)N-(4-氯苄基)-8-氟-4-羟基-6-[(2-丙炔基氨基)磺酰基]-3-喹啉甲酰胺；
(232)N-(4-氯苄基)-8-氟-4-羟基-6-[(异戊基氨基)磺酰基]-3-喹啉甲酰胺；
(233)N-(4-氯苄基)-8-氟-4-羟基-6-{[(3-苯基丙基)氨基]磺酰基}-3-喹啉甲酰胺；
(234)N-(4-氯苄基)-8-氟-4-羟基-6-[(戊基氨基)磺酰基]-3-喹啉甲酰胺；
(235)6-({[3，5-二(三氟甲基)苄基]氨基}磺酰基)-N-(4-氯苄基)-8-氟-4-羟基-3-喹啉甲酰胺；
(236)N-(4-氯苄基)-6-({[2-(1-环己烯-1-基)乙基]氨基}磺酰基)-8-氟-4-羟基-3-喹啉甲酰胺；
(237)N-(4-氯苄基)-8-氟-4-羟基-6-({[2-(1-萘基氨基)乙基]氨基}磺酰基)-3-喹啉甲酰胺；
(238)N-(4-氯苄基)-8-氟-4-羟基-6-[(甲基氨基)磺酰基]-3-喹啉甲酰胺；
(239)N-(4-氯苄基)-6-{[(氰基甲基)氨基]磺酰基]-8-氟-4-羟基-3-喹啉甲酰胺；
(240)N-(4-氯苄基)-6-{[(2，4-二甲氧基苄基)氨基]磺酰基}-8-氟-4-羟基-3-喹啉甲酰胺；
(241)N-(4-氯苄基)-8-氟-4-羟基-6-{[(3-碘苄基)氨基]磺酰基}-3-喹啉甲酰胺；
(242)N-(4-氯苄基)-8-氟-4-羟基-6-{[(2，2，2-三氟乙基)氨基]磺酰基}-3-喹啉甲酰胺；
(243)6-{[(2-溴乙基)氨基]磺酰基}-N-(4-氯苄基)-8-氟-4-羟基-3-喹啉甲酰胺；
(244)N-(4-氯苄基)-6-{[(2-氯乙基)氨基]磺酰基}-8-氟-4-羟基-3-喹啉甲酰胺；
(245)N-(4-氯苄基)-6-{[(3，4-二羟基苯乙基)氨基]磺酰基}-8-氟-4-羟基-3-喹啉甲酰胺；
(246)N-(4-氯苄基)-6-({[2-(乙硫基)乙基]氨基}磺酰基)-8-氟-4-羟基-3-喹啉甲酰胺；
(247)6-{[(3-溴丙基)氨基]磺酰基}-N-(4-氯苄基)-8-氟-4-羟基-3-喹啉甲酰胺；
(248)6-({[4-(氨基磺酰基)苄基]氨基}磺酰基)-N-(4-氯苄基)-8-氟-4-羟基-3-喹啉甲酰胺；
(249)6-[({2-[二(2-羟基乙基)氨基]乙基}氨基)磺酰基]-N-(4-氯苄基)-8-氟-4-羟基-3-喹啉甲酰胺；
(250)N-(4-氯苄基)-6-({[2-(乙硫基)乙基]氨基}磺酰基)-8-氟-4-羟基-3-喹啉甲酰胺；
(251)N-(4-氯苄基)-6-{[(3，4-二甲基苄基)氨基]磺酰基}-8-氟-4-羟基-3-喹啉甲酰胺；
(252)N-(4-氯苄基)-6-{[(环丙基甲基)氨基]磺酰基}-8-氟-4-羟基-3-喹啉甲酰胺；
(253)6-{[(4-溴苄基)氨基]磺酰基}-N-(4-氯苄基)-8-氟-4-羟基-3-喹啉甲酰胺；
(254)N-(4-氯苄基)-8-氟-4-羟基-6-({[2-(2-噻吩基)乙基]氨基}磺酰基)-3-喹啉甲酰胺；
(255)N-(4-氯苄基)-8-氟-4-羟基-6-{[(2-苯氧基乙基)氨基]磺酰基}-3-喹啉甲酰胺；
(256)2-{[(3-{[(4-氯苄基)氨基]羰基}-8-氟-4-羟基-6-喹啉基)磺酰基]氨基}乙酸叔丁酯；
(257)3-{[(3-{[(4-氯苄基)氨基]羰基}-8-氟-4-羟基-6-喹啉基)磺酰基]氨基}丙酸叔丁酯；
(258)N-(4-氯苄基)-8-氟-4-羟基-6-({[3-(三氟甲氧基)苄基]氨基}磺酰基)-3-喹啉甲酰胺；
(259)N-(4-氯苄基)-8-氟-4-羟基-6-{[(2-{[2-(羟甲基)苯基]硫基}苄基)氨基]磺酰基}-3-喹啉甲酰胺；
(260)N-(4-氯苄基)-8-氟-4-羟基-6-({[4-(1，2，3-噻二唑-4-基)苄基]氨基}磺酰基)-3-喹啉甲酰胺；
(261)N-(4-氯苄基)-6-{[(4-氯-2-氟苄基)氨基]磺酰基}-8-氟-4-羟基-3-喹啉甲酰胺；
(262)N-(4-氯苄基)-8-氟-4-羟基-6-[({2-[(2-羟基乙基)硫基]乙基}氨基)磺酰基]-3-喹啉甲酰胺；
(263)6-{[(2-氨基-2-甲基丙基)氨基]磺酰基}-N-(4-氯苄基)-8-氟-4-羟基-3-喹啉甲酰胺；
(264)6-{[(2-氨基-2-氧代乙基)氨基]磺酰基}-N-(4-氯苄基)-8-氟-4-羟基-3-喹啉甲酰胺；
(265)6-{[(4-氨基苄基)氨基]磺酰基}-N-(4-氯苄基)-8-氟-4-羟基-3-喹啉甲酰胺；
(266)磷酸3-(3-{[(4-氯苄基)氨基]羰基}-8-氟-4-羟基-6-喹啉基)丙基·二(叔丁基)酯；
(267)磷酸二氢3-(3-{[(4-氯苄基)氨基]羰基}-8-氟-4-羟基-6-喹啉基)丙基酯；
(268)磷酸二氢3-(3-{[(4-氯苄基)氨基]羰基}-4-羟基-6-喹啉基)丙基酯；
(269)膦酸3-(3-{[(4-氯苄基)氨基]羰基}-4-羟基-6-喹啉基)丙基·叔丁基酯；
(270)膦酸3-(3-{[(4-氯苄基)氨基]羰基}-8-氟-4-羟基-6-喹啉基)丙基·叔丁基酯；
(271)(E)-3-(3-{[(4-氯苄基)氨基]羰基}-8-氟-4-羟基-6-喹啉基)-2-丙烯酸；或
(272)N-[(4-氯苯基)甲基]-4-羟基-7-碘-3-喹啉甲酰胺。
优选的本发明化合物是：
(1)7-氨基-N-(4-氯苄基)-4-羟基-3-喹啉甲酰胺；
(2)N-(4-氯苄基)-4-羟基-7-甲氧基-3-喹啉甲酰胺；
(3)N-(4-氯苄基)-7-氟-4-羟基-3-喹啉甲酰胺；
(4)N-(4-氯苄基)-8-氟-4-羟基-3-喹啉甲酰胺；
(5)6-氯-N-(4-氯苄基)-4-羟基-3-喹啉甲酰胺；
(6)N-(4-氯苄基)-4-羟基-6-甲基-3-喹啉甲酰胺；
(7)N-(4-氯苄基)-4-羟基-6-甲氧基-3-喹啉甲酰胺；
(8)N-(4-氯苄基)-8-氟-4-羟基-6-甲基-3-喹啉甲酰胺；
(9)N-(4-氯苄基)-4-羟基-6-碘-3-喹啉甲酰胺；
(10)N-(4-氯苄基)-4-羟基-6-苯基-3-喹啉甲酰胺；
(11)N-(4-氯苄基)-4-羟基-6，8-二甲氧基-3-喹啉甲酰胺；
(12)6-(叔丁基)-N-(4-氯苄基)-4-羟基-3-喹啉甲酰胺；
(13)N-(4-氯苄基)-6-(氰基甲基)-4-羟基-3-喹啉甲酰胺；
(14)N-(4-氯苄基)-9-羟基[1，3]噻唑并[5，4-f]喹啉-8-甲酰胺；
(15)N-(4-氯苄基)-8-氟-4-羟基-6-(3-羟基-1-丙炔基)-3-喹啉甲酰胺；
(16)N-(4-氯苄基)-8-氟-4-羟基-6-(1，3-噻唑-2-基)-3-喹啉甲酰胺；
(17)N-(4-氯苄基)-8-氟-4-羟基-6-(2-噻吩基)-3-喹啉甲酰胺；
(18)N-(4-氯苄基)-8-氟-4-羟基-6-(3-甲氧基-1-丙炔基)-3-喹啉甲酰胺；
(19)6-(4-溴-2-噻吩基)-N-(4-氯苄基)-8-氟-4-羟基-3-喹啉甲酰胺；
(20)N-(4-氯苄基)-8-氟-4-羟基-6-(4-羟基丁基)-3-喹啉甲酰胺；
(21)N-(4-氯苄基)-8-氟-4-羟基-6-[(Z)-4-羟基-1-丁烯基]-3-喹啉甲酰胺；
(22)N-((4-氯苄基)-6，8-二氟-4-羟基-7-[4-(羟甲基)苯氧基]-3-喹啉甲酰胺；
(23)N-((4-氯苄基)-6，8-二氟-4-羟基-7-甲氧基-3-喹啉甲酰胺；
(24)N-(4-氯苄基)-8-氟-4-羟基-6-(5-羟基-1-戊炔基)-3-喹啉甲酰胺；
(25)甲酸3-(3-{[(4-氯苄基)氨基]羰基}-8-氟-4-羟基-6-喹啉基)-2-丙炔基酯；
(26)N-(4-氯苄基)-8-氟-4-羟基-6-(3-羟基丙基)-3-喹啉甲酰胺；
(27)N-(4-氯苄基)-4-羟基-7-(3-羟基丙基)-3-喹啉甲酰胺；
(28)N-((4-氯苄基)-8-氟-4-羟基-6-(3-羟基丁基)-3-喹啉甲酰胺；
(29)N-((4-氯苄基)-6-[(E)-2-氰基乙烯基]-8-氟-4-羟基-3-喹啉甲酰胺；
(30)N-((4-氯苄基)-4-羟基-6-(3-羟基-1-丙炔基)-8-甲氧基-3-喹啉甲酰胺；
(31)N-(4-氯苄基)-4-羟基-6-(3-羟基-1-丙炔基)-3-喹啉甲酰胺；
(32)N-(4-氯苄基)-4-羟基-8-甲氧基-6-(3-甲氧基-1-丙炔基)-3-喹啉甲酰胺；
(33)N-(4-氯苄基)-8-氟-4-羟基-6-[(Z)-3-羟基-1-丙烯基]-3-喹啉甲酰胺；
(34)N-(4-氯苄基)-8-氟-4-羟基-6-(3-氧代丙基)-3-喹啉甲酰胺；
(35)N-(4-氯苄基)-4-羟基-7-(4-羟基丁基)-3-喹啉甲酰胺；
(36)N-(4-氯苄基)-4-羟基-6-碘-8-甲氧基-3-喹啉甲酰胺；
(37)N-(4-氯苄基)-8-氟-6-(3-氟-1-丙炔基)-4-羟基-3-喹啉甲酰胺；
(38)N-(4-氯苄基)-4-羟基-6-(3-羟基丙基)-3-喹啉甲酰胺；
(39)2-溴乙酸3-(3-{[(4-氯苄基)氨基]羰基}-8-氟-4-羟基-6-喹啉基)丙基酯；
(40)2-[(叔丁氧羰基)氨基]-3-甲基丁酸3-(3-{[(4-氯苄基)氨基]羰基}-8-氟-4-羟基-6-喹啉基)丙基酯；
(41)2-氨基-3-甲基丁酸3-(3-{[(4-氯苄基)氨基]羰基}-8-氟-4-羟基-6-喹啉基)丙基酯；
(42)苯基氨基甲酸3-(3-{[(4-氯苄基)氨基]羰基}-8-氟-4-羟基-6-喹啉基)-2-丙炔基酯；
(43)N-((4-氯苄基)-4-羟基-6-丙基-3-喹啉甲酰胺；
(44)N-((4-氯苄基)-4-羟基-6-(3-羟基丙基)-8-甲氧基-3-喹啉甲酰胺；
(45)N-(4-氯苄基)-8-氟-4-羟基-6-(甲硫基)-3-喹啉甲酰胺；
(46)N-(4-氯苄基)-4-羟基-7-{[(1-萘基甲基)氨基]磺酰基}-3-喹啉甲酰胺；
(47)N-(4-氯苄基)-8-氟-4-羟基-6-[(E)-3-氧代-1-丁烯基]-3-喹啉甲酰胺；
(48)N-(4-氯苄基)-4-羟基-6-(3-羟基-1-丙炔基)-8-(三氟甲氧基)-3-喹啉甲酰胺；
(49)2-[{8-[3-(3-{[(4-氯苄基)氨基]羰基}-8-氟-4-羟基-6-喹啉基)丙氧基]-8-氧代辛酰基}(甲基)氨基]-1-乙磺酸钠；
(50)磷酸二氢3-(3-{[(4-氯苄基)氨基]羰基}-8-氟-4-羟基-6-喹啉基)丙基酯；
(51)2，6-二[(叔丁氧羰基)氨基]己酸3-(3-{[(4-氯苄基)氨基]羰基}-8-氟-4-羟基-6-喹啉基)丙基酯；
(52)膦酸3-(3-{[(4-氯苄基)氨基]羰基}-8-氟-4-羟基-6-喹啉基)丙基·叔丁基酯；
(53)2-[(8-{[3-(3-{[(4-氯苄基)氨基]羰基}-8-氟-4-羟基-6-喹啉基)-2-丙炔基]氧基}-8-氧代辛酰基)(甲基)氨基]-1-乙磺酸钠；
(54)N-(4-氯苄基)-4-羟基-6-(2-羟基乙氧基)-3-喹啉甲酰胺；
(55)2，6-二氨基己酸3-(3-{[(4-氯苄基)氨基]羰基}-8-氟-4-羟基-6-喹啉基)丙基酯三氟乙酸盐；
(56)N-(4-氯苄基)-4-羟基-6-[(2-羟基乙基)氨基]-3-喹啉甲酰胺；
(57)N-(4-氯苄基)-4-羟基-6-(3-羟基丁基)-3-喹啉甲酰胺；
(58)2-[(8-{[3-(3-{[(4-氯苄基)氨基]羰基}-4-羟基-6-喹啉基)-2-丙炔基]氧基}-8-氧代辛酰基)(甲基)氨基]-1-乙磺酸钠；
(59)2-[{8-[3-(3-{[(4-氯苄基)氨基]羰基}-4-羟基-6-喹啉基)丙氧基]-8-氧代辛酰基}(甲基)氨基]-1-乙磺酸钠；
(60)膦酸3-(3-{[(4-氯苄基)氨基]羰基}-4-羟基-6-喹啉基)丙基·叔丁基酯；
(61)磷酸二氢3-(3-{[(4-氯苄基)氨基]羰基}-4-羟基-6-喹啉基)丙基酯；
(62)N-(4-氯苄基)-4-羟基-8-(2-羟基乙氧基)-6-(3-羟基丙基)-3-喹啉甲酰胺；
(63)N-(4-氯苄基)-8-氟-4-羟基-6-(4-吗啉基甲基)-3-喹啉甲酰胺；
(64)N-(4-氯苄基)-8-氟-4-羟基-6-(3-氧代丁基)-3-喹啉甲酰胺；
(65)N-(4-氯苄基)-4-羟基-6-(2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基)-3-喹啉甲酰胺；
(66)2，6-二[(叔丁氧羰基)氨基]己酸3-(3-{[(4-氯苄基)氨基]羰基}-4-羟基-6-喹啉基)-2-丙炔基酯；
(67)N-(4-氯苄基)-6-[(Z)-3-羟基-1-丙烯基]-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉甲酰胺；
(68)N-(4-氯苄基)-6-[(E)-3-羟基-1-丙烯基]-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉甲酰胺；
(69)2，6-二氨基己酸3-(3-{[(4-氯苄基)氨基]羰基}-4-羟基-6-喹啉基)-2-丙炔基酯三氟乙酸盐；
(70)膦酸氢3-(3-{[(4-氯苄基)氨基]羰基}-4-羟基-6-喹啉基)丙基酯；
(71)N-(4-氯苄基)-4-羟基-6-(2-噻吩基)-3-喹啉甲酰胺；
(72)N-((4-氯苄基)-4-羟基-6-[(2-羟基乙氧基)甲基]-3-喹啉甲酰胺；
(73)N-(4-氯苄基)-4-羟基-6-(3-羟基-1，1-二甲基丙基)-3-喹啉甲酰胺；
(74)N-(4-氯苄基)-4-羟基-6-{[2-羟基-1-(羟甲基)乙氧基]甲基}-3-喹啉甲酰胺；
(75)N-((4-氯苄基)-4-羟基-6-(羟甲基)-3-喹啉甲酰胺；
(76)3-{[(4-氯苄基)氨基]羰基}-4-羟基-6-喹啉甲酸甲酯；或
(77)N-(4-氯苄基)-4-羟基-6-(4-吗啉基甲基)-3-喹啉甲酰胺。
更优选的本发明化合物是：
(1)N-(4-氯苄基)-4-羟基-7-甲氧基-3-喹啉甲酰胺；
(2)N-(4-氯苄基)-7-氟-4-羟基-3-喹啉甲酰胺；
(3)N-(4-氯苄基)-8-氟-4-羟基-3-喹啉甲酰胺；
(4)N-(4-氯苄基)-4-羟基-6-甲氧基-3-喹啉甲酰胺；
(5)N-(4-氯苄基)-8-氟-4-羟基-6-(2-噻吩基)-3-喹啉甲酰胺；
(6)N-(4-氯苄基)-8-氟-4-羟基-6-(4-羟基丁基)-3-喹啉甲酰胺；
(7)N-(4-氯苄基)-8-氟-4-羟基-6-[(Z)-4-羟基-1-丁烯基]-3-喹啉甲酰胺；
(8)N-(4-氯苄基)-8-氟-4-羟基-6-(3-羟基丙基)-3-喹啉甲酰胺；
(9)N-(4-氯苄基)-4-羟基-7-(3-羟基丙基)-3-喹啉甲酰胺；
(10)N-(4-氯苄基)-4-羟基-6-(3-羟基-1-丙炔基)-8-甲氧基-3-喹啉甲酰胺；
(11)N-(4-氯苄基)-4-羟基-6-(3-羟基-1-丙炔基)-3-喹啉甲酰胺；
(12)N-(4-氯苄基)-4-羟基-8-甲氧基-6-(3-甲氧基-1-丙炔基)-3-喹啉甲酰胺；
(13)N-(4-氯苄基)-4-羟基-7-(4-羟基丁基)-3-喹啉甲酰胺；
(14)N-(4-氯苄基)-4-羟基-6-(3-羟基丙基)-3-喹啉甲酰胺；
(15)2-溴乙酸3-(3-{[(4-氯苄基)氨基]羰基}-8-氟-4-羟基-6-喹啉基)丙基酯；
(16)2-氨基-3-甲基丁酸3-(3-([(4-氯苄基)氨基]羰基}-8-氟-4-羟基-6-喹啉基)丙基酯；
(17)N-(4-氯苄基)-4-羟基-6-(3-羟基丙基)-8-甲氧基-3-喹啉甲酰胺；
(18)2-[{8-[3-(3-{[(4-氯苄基)氨基]羰基}-8-氟-4-羟基-6-喹啉基)丙氧基]-8-氧代辛酰基}(甲基)氨基]-1-乙磺酸钠；
(19)磷酸二氢3-(3-{[(4-氯苄基)氨基]羰基}-8-氟-4-羟基-6-喹啉基)丙基酯；
(20)2，6-二[(叔丁氧羰基)氨基]己酸3-(3-{[(4-氯苄基)氨基]羰基}-8-氟-4-羟基-6-喹啉基)丙基酯；
(21)膦酸3-(3-{[(4-氯苄基)氨基]羰基}-8-氟-4-羟基-6-喹啉基)丙基·叔丁基酯；
(22)2，6-二氨基己酸3-(3-{[(4-氯苄基)氨基]羰基}-8-氟-4-羟基-6-喹啉基)丙基酯三氟乙酸盐；
(23)N-(4-氯苄基)-4-羟基-6-[(2-羟基乙基)氨基]-3-喹啉甲酰胺；
(24)N-(4-氯苄基)-4-羟基-6-(3-羟基丁基)-3-喹啉甲酰胺；
(25)2-[(8-{[3-(3-{[(4-氯苄基)氨基]羰基}-4-羟基-6-喹啉基)丙炔基]氧基}-8-氧代辛酰基)(甲基)氨基]-1-乙磺酸钠；
(26)2-[{8-[3-(3-{[(4-氯苄基)氨基]羰基}-4-羟基-6-喹啉基)丙氧基]-8-氧代辛酰基}(甲基)氨基]-1-乙磺酸钠；
(27)膦酸3-(3-{[(4-氯苄基)氨基]羰基}-4-羟基-6-喹啉基)丙基·叔丁基酯；
(28)磷酸二氢3-(3-{[(4-氯苄基)氨基]羰基}-4-羟基-6-喹啉基)丙基酯；
(29)N-(4-氯苄基)-4-羟基-8-(2-羟基乙氧基)-6-(3-羟基丙基)-3-喹啉甲酰胺；
(30)N-(4-氯苄基)-8-氟-4-羟基-6-(4-吗啉基甲基)-3-喹啉甲酰胺；
(31)2，6-二[(叔丁氧羰基)氨基]己酸3-(3-{[(4-氯苄基)氨基]羰基}-4-羟基-6-喹啉基)-2-丙炔基酯；
(32)N-(4-氯苄基)-6-[(Z)-3-羟基-1-丙烯基]-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉甲酰胺；
(33)N-{4-氯苄基)-6-[(E)-3-羟基-1-丙烯基]-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉甲酰胺；
(34)2，6-二[(叔丁氧羰基)氨基]己酸3-(3-{[(4-氯苄基)氨基]羰基}-4-羟基-6-喹啉基)-2-丙炔基酯三氟乙酸盐；
(35)膦酸氢3-(3-{[(4-氯苄基)氨基]羰基}-4-羟基-6-喹啉基)丙基酯；
(36)N-(4-氯苄基)-4-羟基-6-(2-噻吩基)-3-喹啉甲酰胺；
(37)N-(4-氯苄基)-4-羟基-6-[(2-羟基乙氧基)甲基]-3-喹啉甲酰胺；
(38)N-(4-氯苄基)-4-羟基-6-(3-羟基-1，1-二甲基丙基)-3-喹啉甲酰胺；
(39)3-{[(4-氯苄基)氨基]羰基}-4-羟基-6-喹啉甲酸甲酯；或
(40)N-(4-氯苄基)-4-羟基-6-(4-吗啉基甲基)-3-喹啉甲酰胺。
首选的本发明化合物是：
(1)N-(4-氯苄基)-8-氟-4-羟基-6-(3-羟基丙基)-3-喹啉甲酰胺；
(2)N-(4-氯苄基)-4-羟基-6-(3-羟基-1-丙炔基)-8-甲氧基-3-喹啉甲酰胺；
(3)N-(4-氯苄基)-4-羟基-8-甲氧基-6-(3-甲氧基-1-丙炔基)-3-喹啉甲酰胺；
(4)N-(4-氯苄基)-4-羟基-6-(3-羟基丙基)-3-喹啉甲酰胺；
(5)N-(4-氯苄基)-4-羟基-6-(3-羟基丙基)-8-甲氧基-3-喹啉甲酰胺；
(6)2-[(8-{[3-(3-{[(4-氯苄基)氨基]羰基}-4-羟基-6-喹啉基)-2-丙炔基]氧基}-8-氧代辛酰基)(甲基)氨基]-1-乙磺酸钠；
(7)2-[{8-[3-(3-{[(4-氯苄基)氨基]羰基}-4-羟基-6-喹啉基)-2-丙氧基]-8-氧代辛酰基}(甲基)氨基]-1-乙磺酸钠；
(8)磷酸二氢3-(3-{[(4-氯苄基)氨基]羰基}-4-羟基-6-喹啉基)丙基酯；
(9)N-(4-氯苄基)-6-[(Z)-3-羟基-1-丙烯基]-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉甲酰胺；
(10)N-(4-氯苄基)-6-[(E)-3-羟基-1-丙烯基]-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉甲酰胺；
(11)2，6-二氨基己酸3-(3-{[(4-氯苄基)氨基]羰基}-4-羟基-6-喹啉基)-2-丙炔基酯三氟乙酸盐；
(12)膦酸氢3-(3-{[(4-氯苄基)氨基]羰基}-4-羟基-6-喹啉基)丙基酯；
(13)N-(4-氯苄基)-4-羟基-6-(2-噻吩基)-3-喹啉甲酰胺；
(14)N-((4-氯苄基)-4-羟基-6-[(2-羟基乙氧基)甲基]-3-喹啉甲酰胺；或
(15)N-(4-氯苄基)-4-羟基-6-(4-吗啉基甲基)-3-喹啉甲酰胺。
本发明的化合物及其可药用盐可用作抗病毒剂。因此，这些化合物可用于对抗动物、包括人的病毒感染。具体地讲，这些化合物对疱疹病毒、巨细胞病毒(CMV)具有抗病毒活性。这些化合物还对其它疱疹病毒如水痘带状疱疹病毒、EB病毒、单纯疱疹病毒和8型人疱疹病毒(HHV-8)具有活性。
此外，虽然许多本发明的化合物对CMV聚合酶具有活性，但这些化合物可能是通过该机制或其它的作用机制对巨细胞病毒有活性。因此，以下针对这些化合物对CMV聚合酶活性所作的描述并不是想要将本发明限定于特定的作用机制。
本发明的化合物在下述的一种或多种试验中表现出活性。所有这些试验均是化合物活性的象征，因此也是其作为抗病毒剂的用途的象征。
HCMV聚合酶试验用文献中记载的闪烁亲近试验(SPA)进行，参见，例如N.D，Cook等，国际药物生产(Pharmaceutical ManufacturingInternational)，49-53页(1992)；K Takeuchi，实验室实践(Laboratory Practice)，9月发行(1992)；美国专利4,568,649(1986)；这些文献均引入本文作为参考。反应在96孔板中进行。试验以100μl的体积用5.4mM HEPES(pH7.5)、11.7mM KCl、4.5mM MgCl2、0.36mg/ml BSA和90nM 3H-dTTP进行。试验在含或不含CHAPS(3-[(3-胆酰胺丙基)-二甲铵]-1-丙磺酸盐，最终浓度为2mM)的条件下进行。将HCMV聚合酶在含有50％甘油、250mM NaCl、10mM HEPES(pH7.5)、100μg/ml BSA和0.01％叠氮化钠的酶稀释缓冲液中稀释。将HCMV聚合酶(在重组杆状病毒感染的SF-9细胞中表达并按照文献中的方法纯化)以最终反应液体积(即100μl)的10％(或10μl)加入。将化合物在50％DMSO中稀释并向每个孔中加入10μl。对照孔含有等浓度的DMSO。若无另外说明，均是通过向含有酶、底物和所研究化合物的反应混合物中加入6nM生物素化的聚(dA)-寡(dT)模板/引物来引发反应。将平板在25℃或37℃的水浴中保温，然后向各孔中加入40μl/0.5M EDTA(pH8)反应液终止反应。在底物掺入呈线性的时间范围内终止反应，所述时间范围取决于所用的酶和条件，即，对于HCMV聚合酶为30分钟。反应终止后，加入10μl链亲和素-SPA珠(20mg/ml PBS/10％甘油)。将平板于37℃保温10分钟，然后平衡至室温并在Packard Topcount上计数。进行线性回归并用计算机软件计算IC50。
上述HCMV聚合酶试验的一种改变形式按照以上描述进行，但有以下改变：将化合物在100％DMSO中稀释直至最终稀释至分析缓冲液中。在上述试验中，化合物在50％DMSO中稀释。向聚合酶缓冲液中加入4.5mM二硫苏糖醇。此外，使用的是不同批次的CMV聚合酶，该聚合酶似乎活性更强，使得聚合酶反应更为迅速。本发明化合物在该试验中的结果如下表1所示。其它病毒聚合酶试验采用与以上描述相似的方法进行。
本发明的化合物以含有该化合物和适宜赋形剂的药物组合物给药，该组合物可用于对抗病毒感染。含有适于抗病毒应用的化合物的药物组合物通过本领域熟知的方法制备并且含有本领域熟知的赋形剂。关于所述方法和成分的公认的概述是Remington’s PharmaceuticalSciences，E.W.Martin(Mark Publ.Co.，第15版，1975)，将其引入本文作为参考。
本发明的化合物可以通过胃肠外(例如静脉内、腹膜内或肌肉内注射)、局部、口服或直肠给药，这取决于该制剂是用于治疗内部还是外部病毒感染。
对于内部感染，可以将组合物通过口服或胃肠外给药，以游离碱计，给药剂量为约0.1-300mg/kg，优选1.0-30mg/kg哺乳动物体重，对人以单位剂量形式给药，每天给药1-4次，给药量为1-1000mg/单位剂量。
对于胃肠外给药或以滴剂的形式给药(例如用于眼部感染)，化合物以水溶液的形式存在，浓度为约0.1-10％，更优选约0.1-7％。溶液还可含有其它成分，例如乳化剂、抗氧剂或缓冲剂。
本文所公开的化合物和组合物的确切给药方案需要取决于所治疗个体的需要、治疗的种类以及主治医师的判断。
                  表1
    抗病毒选择性聚合酶IC50值
  实施例号    聚合酶     IC50(uM)
    1     CMVHSVVZV      38.235.513.3
    2     CMVHSVVZV      5.23.50.6
    3     CMV      24.0
    4     CMV      3.4
    5     CMV      5.8
    6     CMVHSVVZV      7.62.30.7
    7     CMVHSVVZV      4.95.50.7
    8     CMV      55.3
    9     CMVHSVVZV    ＜2.3＜2.32.5
    10     CMVHSVVZV      9.714.03.9
    11     CMV      21.2
    12     CMVHSVVZV      1.43.4＜3.1
    13     CMVHSVVZV    ＜2.33.0＜2.3
    14     CMVHSVVZV      11.57.93.6
    15     CMVHSVVZV      20.822.013.1
    16     CMVHSVVZV      2.72.81.3
    17     CMV      3.3
    18     CMV    ＜3.1
    20     CMV      6.5
    21     CMV      4.4
    22     CMV      4.0
    23     CMV      3.4
    24     CMV      4.9
    25     CMVHSVVZV      13.518.58.4
    26     CMVHSVVZV      17.025.014.0
    27     CMV      16.0
    抗病毒选择性聚合酶IC50值
   实施例号    聚合酶     IC50(uM)
    28     CMVHSVVZV      18.019.78.3
    29     CMVHSVVZV      34.170.625.2
    30     CMVHSVVZV      10.614.37.5
    31     CMVHXVVZV      26.281.526.0
    32     CMVHSVVZV      22.0＞100.053.8
    33     CMV      24.3
    34     CMV      17.9
    35     CMV      9.2
    36     CMV      7.8
    38     CMV      3.2
    39     CMV    ＜3.1
    40     CMV      3.5
    41     CMV      12.1
    42     CMV      19.2
    43     CMV      1.3
    44     CMV      28.7
    45     CMV      4.6
    46     CMV      2.8
    47     CMV      39.7
    48     CMV      6.5
    49     CMV      3.7
    50     CMV      6.9
    51     CMV      12.2
    52     CMV      11.0
    53     CMVHSVVZV    ＜0.780.640.39
    54     CMV      8.6
    55     CMV      5.0
    56     CMV      3.1
    57     CMV      5.2
    58     CMV      1
    59     CMV      33.1
    60     CMV      4.0
    61     CMV      3.1
    62     CMV      4.6
    63     CMV      7.0
    64     CMV      8.5
    65     CMV      3.3
    66     CMV      0.29
    72     CMV      94
    75     CMVHSVVZV      0.170.430.16
    76     CMV      5.2
    抗病毒选择性聚合酶IC50值
 实施例号    聚合酶    IC50(uM)
    77     CMV      4.0
    78     CMV      0.71
    79     CMV      0.96
    80     CMV      2.4
    81     CMV      7.8
    82     CMV      2.5
    83     CMV      4.3
    84     CMV      0.79
    85     CMV      18.1
    86     CMV      10.7
    87     CMV      7.9
    88     CMV      30.3
    89     CMV      7.2
    90     CMV      2.9
    91     CMV      3.8
    92     CMV      20.6
    94     CMV      5.3
    95     CMV      1.9
    96     CMV      4.5
    97     CMV      18.6
    98     CMV      1.3
    99     CMVHSVVZV      0.140.200.09
    100     CMV      6.7
    101     CMV      25.8
    102     CMV      4.6
    103     CMV      2.5
    104     CMV    ＜0.78
    105     CMV      10.4
    106     CMVHSVV2V      10.316.49.6
    107     CMV      5.4
    108     CMV      6.5
    109     CMV      11
    110     CMV      0.28
    111     CMV      2.6
    112     CMV      14.0
    113     CMV      10.4
    114     CMV      2.2
    115     CMV      6.1
    116     CMV      16.5
    117     CMV      8.7
    118     CMVVZVHSV      0.670.20.66
    119     CMVVZVHSV      1.50.570.73
    120     CMVVZVHSV      0.270.080.25
    121     CMV      15.0
    122     CMV      1.8
    抗病毒选择性聚合酶IC50值
 实施例号    聚合酶    IC50(uM)
    123     CMV      2.2
    124     CMVHSVVZV      0.250.60.39
    125     CMVHSVVZV      0.872.51.7
    126     CMV      19.7
    127     CMV      23.5
    128     CMV      0.46
    129     CMV      1.0
    130     CMV      1.1
    131     CMV      1.8
    132     CMV      0.64
    133     CMVVZVHSV      4.02.23.2
    134     CMVVZVHSV      0.900.190.72
    135     CMV      0.78
    136     CMVHSVVZV      0.680.70.39
    137     CMV      0.60
    138     CMVVZVHSV      4.72.03.5
    139     CMV      1.9
    140     CMVVZVHSV      1.41.01.7
    141     CMV      10.1
    142     CMVVZVHSV      3.82.12.9
    143     CMV      3.0
    144     CMVVZVHSV      0.280.070.28
    145     CMVVZVHSV      2.92.53.5
    146     CMV      38.7
    147     CMV      7.0
    148     CMVVZVHSV      2.41.01.4
    149     CMV      6.3
    150     CMV      4.8
    151     CMV      0.91
    152     CMV      5.4
    153     CMV      8.3
    154     CMV      3.4
    155     CMV    ≥50
    156     CMV      15.9
    抗病毒选择性聚合酶IC50值
  实施例号    聚合酶    IC50(uM)
    157     CMVHSVVZV      0.921.80.89
    158     CMV    ＜0.78
    159     CMV      5.0
    160     CMV      1.2
    163     CMV      0.59
    164     CMV      2.3
    165     CMV      6.7
    166     CMV      7
    167     CMV      5
    168     CMVHSVVZV      108.44.1
    169     CMV      3.7
    170     CMV      4.4
    171     CMV      1.9
    172     CMV      35.1
    173     CMV      12.8
    174     CMV      28.9
    175     CMV      7.2
    176     CMV      11.4
    177     CMV      7.2
    178     CMVHSVVZV      0.150.80.64
    179     CMVVZVHSV      1.80.661.4
    180     CMV      28.2
    181     CMV      39.2
    182     CMV      5.0
    183     CMV      32.0
    184     CMV      30.4
    185     CMV      32.8
    186     CMV      13.8
    187     CMV      17.7
    188     CMV      2.1
    189     CMV      19.4
    190     CMV      2.7
    191     CMVHSVVZV      0.50.630.64
    192     CMV      1.6
    193     CMV      2.7
    194     CMV      15.3
    195     CMV      18.3
    196     CMV      19.4
    197     CMV      19.6
    198     CMV      21.0
    199     CMV      26.4
    200     CMV      38.8
    201     CMV      6.0
    202     CMV    ≥50
    203     CMV      38.8
    抗病毒选择性聚合酶IC50值
  实施例号    聚合酶     IC50(uM)
    204     CMV      13.8
    205     CMV    ≥50
    206     CMV      2.4
    207     CMV      14.4
    208     CMV      41.6
    209     CMV      8.6
    210     CMV      4.8
    211     CMV      5.1
    212     CMV      14.5
    213     CMV      18.9
    214     CMV      29.7
    215     CMV      8.6
    216     CMV      18.7
    217     CMV      15.2
    218     CMV      17.6
    219     CMV      11.0
    220     CMV      10.7
    221     CMV      12.5
    222     CMV      11.5
    223     CMV      14.5
    224     CMV      21.6
    225     CMV      8.5
    226     CMV      18.5
    227     CMV      26.7
    228     CMV      44.3
    229     CMV      10.7
    230     CMV      9.6
    231     CMV      8.3
    232     CMV      23.4
    233     CMV      11.2
    234     CMV      8.9
    235     CMV      11.8
    236     CMV      6.6
    237     CMV      6.9
    238     CMV      1.6
    239     CMV      13.1
    240     CMV      11.4
    241     CMV      16.0
    242     CMV      8.4
    243     CMV      15.5
    244     CMV      19.0
    245     CMV      13.3
    246     CMV      8.6
    247     CMV      10.2
    248     CMV      11.6
    249     CMV      7.6
    250     CMV      45.2
    251     CMV      18.7
    252     CMV      18.9
    253     CMV      20.6
    254     CMV      14.7
    255     CMV      12.1
    256     CMV      9.3
    257     CMV      16.3
    抗病毒选择性聚合酶IC50值
  实施例号   聚合酶     IC50(uM)
    258     CMV      15.2
    259     CMV      6.1
    260     CMV      5.7
    261     CMV      15.1
    262     CMV      9.9
    263     CMV      23.1
    264     CMV      90.2
    265     CMV      11.4
    266     CMV      10.1
    267     CMV      52.2
    268     CMV      9.5
    269     CMV      9.8
    270     CMV      2.8
    271     CMV      20.4
    272     CMV      8.6
    273     CMV      11.5
    274     CMV      16.5
    275     CMV      28.4
    277     CMV      0.77
    278     CMV      2.1
    279     CMV      4.9
    280     CMV      57.8
实施例1 N-[(4-氯苯基)甲基]-4-羟基-7-(三氟甲基)-3-喹啉甲酰胺
Figure C9881191501051
向0.892g 1，1’-羰基二咪唑的30mL四氢呋喃溶液中加入1.29g4-羟基-7-三氟甲基-3-喹啉甲酸。将反应室温搅拌1小时。滴加0.91mL4-氯苄胺的10mL四氢呋喃溶液。将反应液缓慢升温至室温并搅拌18小时。  将反应混合物真空浓缩。将残余物溶入100mL二氯甲烷中然后过滤。将滤液色谱分离两次，用5％甲醇/二氯甲烷洗涤。合并经TLC证实相同的馏份并真空浓缩得到浅黄色固体。将固体用乙酸乙酯重结晶得到0.298g标题化合物，为白色结晶状固体。
物理性质如下：Mp189-190℃。
1H NMR(DMSO)δ12.96，10.28，8.92，8.46，8.08，7.79，7.43-7.36，4.58。
13C NMR(DMSO)δ175.4，164.0，145.0，138.7，138.5，131.3，129.1，128.3，127.3，120.5，116.7，111.7，41.4。
IR(Nujol)3185，3077，3028，1647，1614，1600，1570，1534，1478，1319，1170，1143cm-1。
MS(EI) m/z 380(M+)，362，240，213，184，140，125。
元素分析实测值：C，56.74；H，3.44；N，7.35；Cl，9.04。实施例2 7-氨基-N-[(4-氯苯基)甲基]-4-羟基-3-喹啉甲酰胺
将0.60mL 4-氯苄胺和0.200g 4-羟基-7-硝基-3-喹啉甲酸乙酯的悬浮液于180℃加热1小时。将反应液冷却至室温。加入乙酸乙酯，收集形成的固体并用乙酸乙酯洗涤得到0.071g黄褐色固体状标题化合物。
物理性质如下：
Mp 244-245℃(分解)。
1H NMR(DMSO)δ12.10，10.63，8.44，7.85，7.37，7.31，6.67，6.53，6.13，4.49。
13C NMR(DMSO)δ175.9，165.6，153.4，142.8，141.9，139.3，131.8，129.6，128.8，127.1，116.9，114.8，109.8，97.9，41.7。
IR(研磨)3480，3357，2748，2726，1650，1586，1553，1528，1506，1494，1480，1281，789，737，621cm-1。
MS(EI) m/z 327(M+)，329，327，188，187，186，160，140，132，125，104。
HRMS(EI)实测值327.0778。实施例3 N-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-4，6-二羟基-3-喹啉甲酰胺
向10％Pd/C和2.0g 3-氟-4-硝基苯酚在10mL四氢呋喃和10mL甲醇中的混合物中加入4.817g甲酸铵。将反应液室温搅拌1小时后，将其用硅藻土过滤然后浓缩。然后向残余物中加入2.57mL乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯和10mL二甲苯。将混合物加热至135℃1小时，用Dean-Stark分水器除去形成的乙醇.将反应液冷却。收集形成的固体，用己烷洗涤然后干燥。然后将固体溶于50mL二苯基醚并加热至250℃3小时，用Dean-Stark分水器收集乙醇。将溶液冷却并用己烷稀释。收集形成的固体并干燥得到0.527g。将0.415g该固体在4mL 4-氯苄胺中的溶液加热至180℃1小时。将溶液冷却并用乙醚稀释。收集形成的固体并用丙酮/己烷重结晶得到0.226g黄褐色固体状标题化合物。
物理性质如下：
Mp310-313℃。
1H NMR(DMSO)δ12.73，10.34，8.51，7.35，7.18，4.52。
IR(研磨)3195，3127，3097，3068，1651，1639，1612，1538，1493，1399，1352，1283，1193，1142，797cm-1。
MS(EI) m/z 346(M+)，348，346，207，206，179，151，150，142，140，125。实施例4 6-溴-N-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-3-喹啉甲酰胺
Figure C9881191501071
将9.50g 4-溴-2-氟苯胺和10.81g乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯的混合物在烧瓶中加热至130℃，烧瓶上装有Dean-Stark分水器以收集所形成的乙醇。然后将混合物冷却至75℃并用己烷稀释。收集形成的固体并干燥。然后将固体溶于60mL二苯基醚并在烧瓶中加热至250℃2小时，烧瓶上装有Dean-Stark分水器以收集所形成的乙醇。将溶液冷却至室温并收集形成的固体，用己烷洗涤然后干燥得到8.69g。将该物质(0.49g)和5mL 4-氯苄胺于180℃加热1小时。将反应溶液冷却然后倒入80mL乙醚中。滤出形成的固体并用乙酸乙酯/己烷重结晶得到米色固体状标题化合物(0.35g)。
物理性质如下：
Mp254-255℃。
1H NMR(DMSO)δ10.16，8.61，8.11，8.03，7.38，7.33，4.52。
IR(研磨)3168，3075，1650，1611，1590，1572，1547，1524，1489，1347，1297，1283，1238，1182，804cm-1。
MS(ES-)408.9(M-H+)。
元素分析实测值：C，49.84；H，3.05；N，6.70；Cl，8.87。实施例5 N-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-4-羟基-6-碘-3-喹啉甲酰胺
Figure C9881191501081
将11.85g 2-氟-4-碘苯胺和10.81g乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯的混合物在烧瓶中加热至130℃，烧瓶上装有Dean-Stark分水器以收集所形成的乙醇。然后将混合物冷却至75℃并用己烷稀释。收集形成的固体并干燥。然后将固体溶于60mL二苯基醚并在烧瓶中加热至250℃3小时，烧瓶上装有Dean-Stark分水器以收集所形成的乙醇。将溶液冷却至室温，收集形成的固体并干燥得到11.73g。将该物质(0.55g)和3mL 4-氯苄胺于180℃加热1小时。将反应溶液冷却然后倒入75mL乙醚中。滤出形成的固体并用乙酸乙酯/己烷重结晶得到米色固体状标题化合物(0.45g)。
物理性质如下：
Mp 268-270℃。
1H NMR(DMSO)δ10.17，8.59，8.29，8.05，7.37，7.33，4.51。
IR(研磨)3180，3078，3059，3004，1647，1607，1551，1524，1489，1344，1297，1285，1240，1183，805cm-1。
MS(ES-)454.9(M-H+)。
HRMS(FAB)实测值456.9628。实施例6 N-[(4-氯苯基)甲基]-4-羟基-3-喹啉甲酰胺
将0.50g 4-羟基-3-喹啉甲酸乙酯(美国化学会志，68，1264(1946))和5.0mL 4-氯苄胺的混合物于200℃搅拌18小时。将混合物冷却至25℃并将其用25mL己烷稀释。继续搅拌1小时后，过滤收集固体沉淀并用10mL己烷洗涤。将其于20托和45℃下干燥18小时。产量0.28g。
物理性质如下：
Mp245-48℃。
1H NMR(DMSO)δ10.58，8.76，8.23，7.74-7.66，7.45-7.20，4.53。
MS(EI) m/z 312(M+)，173，172，145，142，140，125，117，116，89。
元素分析实测值：C，64.42；H，4.34；N，8.79。制备例1 4-羟基-6-(三氟甲氧基)-3-喹啉甲酸乙酯
Figure C9881191501091
将4-(三氟甲基)苯胺(4.14g)和5.2mL乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯的混合物于130℃搅拌2小时。将冷却至25℃所形成的固体用己烷洗涤然后在空气流中干燥。将其在20托和34℃下继续干燥18小时得到5.09g固体状缩合产物。将该固体(5.0g)悬浮在20mL二苯基醚中并将混合物回流1小时。将混合物冷却至25℃并用100mL己烷稀释。搅拌20分钟后，过滤收集固体然后于20托和45℃下干燥18小时。得到1.8g固体状的酯。
物理性质如下：
MS(EI) m/z 301(M+)，302，256，255，254，228，227，186，158，69。
元素分析实测值：C，51.83；H，3.38；N，4.66。实施例7 N-[(4-氯苯基)甲基]-4-羟基-7-甲氧基-3-喹啉甲酰胺
Figure C9881191501101
将0.50g 4-羟基-7-甲氧基-3-喹啉甲酸乙酯(美国化学会志，68，1268(1946))和3.0mL 4-氯苄胺的混合物于200℃搅拌1小时。将混合物冷却至25℃并将其用25mL己烷稀释。继续搅拌1小时后，过滤收集固体沉淀并用10mL己烷洗涤。将其在空气流中干燥然后将其悬浮在20mL冰乙酸中。将混合物加热至固体完全溶解，然后将形成的溶液用200mL蒸馏水稀释。将混合物冷却至25℃并过滤收集固体。将其用少量10％乙酸水溶液洗涤然后于20托和45℃下干燥18小时。产量0.39g。
物理性质如下：
Mp230-35℃。
1H NMR(DMSO)δ12.5，10.48，8.67，8.12，7.42-7.31，7.06-7.03，4.51，3.86。
MS(EI) m/z 342(M+)，344，203，202，201，176，175，140，132，125。
元素分析实测值：C，62.45；H，4.55；N，8.00。实施例8 N-[(4-氯苯基)甲基]-4-羟基-5，7-二(三氟甲基)-3-喹啉甲酰胺
将0.35g 4-羟基-5，7-二(三氟甲基)-3-喹啉甲酸乙酯(FR2537140)和3.0mL 4-氯苄胺的混合物于200℃搅拌1小时。将混合物冷却至25℃并将其用25mL己烷稀释。继续搅拌1小时后，过滤收集固体沉淀并用10mL己烷洗涤。将其在空气流中干燥然后悬浮在20mL冰乙酸中。将混合物加热至固体完全溶解，然后将形成的溶液用200mL蒸馏水稀释。将混合物冷却至25℃并过滤收集固体。将其用少量10％乙酸水溶液洗涤然后于20托和45℃下干燥18小时。产量0.23g。
物理性质如下：
Mp115-118℃。
1H NMR(DMSO)δ13.09，10.10，8.93，8.38，8.02，7.40-7.32，4.53。
MS(EI) m/z 448(M+)，450，449，288，281，142，141，140，127，125。
元素分析实测值：C，50.08；H，2.75；N，5.94；C1，7.43。实施例9 N-[(4-氯苯基)甲基]-7-氟-4-羟基-3-喹啉甲酰胺
Figure C9881191501111
向4-氯苄胺(0.52mL)的5mL甲苯溶液中加入2.13mL 2.0M三甲基铝的甲苯溶液。将溶液于0℃搅拌5分钟，然后加入0.50g 7-氟-4-羟基3-喹啉甲酸乙酯(药物化学杂志(J.Med.Chem.)，20，1001(1977))在5mL甲苯中的悬浮液。将溶液于0℃继续搅拌10分钟，然后于90℃搅拌18小时。将混合物冷却至25℃并将其倒在大大过量的3M盐酸和冰的混合物上。将混合物剧烈搅拌30分钟后过滤。将固体溶于50mL温热的冰乙酸并向形成的溶液中加入蒸馏水直至溶液变混浊。将该混合物于5℃放置数小时。将该混合物过滤得到150mg固体状的所需酰胺。
物理性质如下：
Mp248-59℃。
1H NMR(DMSO)δ12.79，10.30，8.78，8.29，7.47，7.41-7.32，4.54。
MS(EI) m/z 330(M+)，332，190，163，142，140，135，127，125，107。
元素分析实测值：C，6 1.69；H，3.79；N，8.38。实施例10 N-[(4-氯苯基)甲基]-6-氟-4-羟基-3-喹啉甲酰胺
Figure C9881191501121
向0℃的4-氯苄胺(0.52mL)的5mL甲苯溶液中加入2.13mL 2.0M三甲基铝的甲苯溶液。将溶液于0℃搅拌5分钟，然后加入0.50g 6-氟-4-羟基-3-喹啉甲酸乙酯(美国化学会志，69，371(1947))的5mL甲苯溶液。将溶液于0℃继续搅拌10分钟，然后于90℃搅拌18小时。将混合物冷却至25℃然后将其倒在大大过量的3M盐酸和冰的混合物上。将混合物剧烈搅拌30分钟后过滤。将固体溶于50mL温热的冰乙酸并向形成的溶液中加入蒸馏水直至溶液变混浊。将该混合物于5℃放置数小时。将该混合物过滤得到390mg固体状的所需酰胺。
物理性质如下：
Mp264℃。
1H NMR(DMSO)δ12.95，10.35，8.76，7.86，7.81-7.76，7.70-7.63，7.39-7.32，4.53。
MS(EI) m/z 330(M+)，332，190，163，142，140，134，127，125，107。
元素分析实测值：C，61.77；H，3.75；N，8.39；Cl，10.70。实施例11 N-[(4-氯苯基)甲基]-4-羟基-7-甲基-3-喹啉甲酰胺
将0.50g 4-羟基-7-甲基-3-喹啉甲酸乙酯(印度化学会志(J.Indi an Chem.Soc.)，31(1954))和5.0mL 4-氯苄胺的混合物于200℃搅拌1小时。将混合物冷却至25℃并用25mL己烷稀释。继续搅拌1小时后，过滤收集固体沉淀并用10mL己烷洗涤。将其在空气流中干燥然后悬浮在20mL冰乙酸中。将混合物加热至固体完全溶解，然后将形成的溶液用200mL蒸馏水稀释。将混合物冷却至25℃并过滤收集固体。将其用少量10％乙酸水溶液洗涤，然后于20托和45℃下干燥18小时。产量0.23g。
物理性质如下：
Mp＞255℃。
1H NMR(DMSO)δ12.55，10.45，8.70，8.12，7.44，7.42-7.32，7.29，4.53，2.46。
MS(EI) m/z 326(M+)，328，187，186，160，159，140，130，125，77。
元素分析实测值：C，65.96；H，4.66；N，8.55。实施例12 N-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-4-羟基-3-喹啉甲酰胺
将0.50g 8-氟-4-羟基-3-喹啉甲酸乙酯(药物化学杂志，22，816(1979))和3.0mL 4-氯苄胺的混合物于200℃搅拌1小时。将混合物冷却至25℃并用25mL己烷稀释。继续搅拌1小时后，过滤收集固体沉淀用10mL己烷洗涤。将其在空气流中干燥然后悬浮在20mL冰乙酸中。将混合物加热至固体完全溶解，然后将形成的溶液用200mL蒸馏水稀释。将混合物冷却至25℃并过滤收集固体。将其用少量10％乙酸水溶液洗涤然后于20托和45℃下干燥18小时。产量0.52g。
物理性质如下：
Mp226-28℃。
1H NMR(DMSO)δ12.90，10.28，8.63，8.05，7.73-7.68，7.49-7.45，7.40-7.34，4.54。
MS(EI) m/z 330(M+)，332，331，190，163，142，141，140，135，134。
元素分析实测值：C，61.75；H，3.6 3；N，8.45。实施例13 N-[(4-氯苯基)甲基]-4-羟基-6-硝基-3-喹啉甲酰胺
Figure C9881191501141
将0.65g 4-羟基-6-硝基-3-喹啉甲酸乙酯(美国化学会志，68，1264(1946))和5.0mL 4-氯苄胺的混合物于200℃搅拌1小时。将混合物冷却至25℃并用25mL己烷稀释。继续搅拌1小时后，过滤收集固体沉淀用10mL己烷洗涤。将其在空气流中干燥然后悬浮在20mL冰乙酸中。将混合物加热至固体完全溶解，然后将形成的溶液用200mL蒸馏水稀释。将混合物冷却至25℃并过滤收集固体。将其用少量10％乙酸水溶液洗涤然后于20托和45℃下干燥18小时。产量0.41g。
物理性质如下：
Mp＞250℃。
1H NMR(DMSO)δ13.10，10.11，8.96，8.87，8.51，7.89，7.41-7.35，4.56。
MS(EI) m/z 357(M+)，359，190，171，144，142，140，127，125，89。
元素分析实测值：C，57.14；H，3.50；N，11.64。实施例14 N-[(4-氯苯基)甲基]-5，6，7，8-四氟-4-羟基-3-喹啉甲酰胺
向0℃的4-氯苄胺(0.080mL)的5mL甲苯溶液中加入0.70mL 2.0M三甲基铝的甲苯溶液。将溶液于0℃搅拌5分钟然后加入0.20g5，6，7，8-四氟-4-羟基-3-喹啉甲酸乙酯(美国专利4,940,710)的5mL甲苯悬浮液。将溶液于0℃继续搅拌10分钟，然后于90℃搅拌3小时。将混合物冷却至25℃然后将其倒在10mL 3M盐酸和10mL碎冰的混合物上。将混合物剧烈搅拌20分钟后过滤。将固体溶于50mL温热的冰乙酸并向形成的溶液中加入蒸馏水直至溶液变混浊。将该混合物于5℃放置数小时。将该混合物过滤得到0.12g固体状的所需酰胺。
物理性质如下：
Mp241-43℃。
1H NMR(DMSO)δ13.13，8.58，7.42-7.31，4.52。
MS(EI) m/z 384(M+)，386，244，217，189，188，142，140，127，125，77。
元素分析实测值：C，52.70；H，2.51；N，7.10。实施例15 N-[(4-氯苯基)甲基]-6，7，8-三氟-4-羟基-3-喹啉甲酰胺
向0℃的4-氯苄胺(0.45mL)的5mL甲苯溶液中加入1.84mL 2.0M三甲基铝的甲苯溶液。将溶液于0℃搅拌5分钟，然后加入0.20g6，7，8-三氟-4-羟基-3-喹啉甲酸乙酯(四面体(Tetrahedron 48，29(1992))。将溶液于0℃继续搅拌30分钟，然后于25℃搅拌18小时。将混合物倒在50mL 3M盐酸和50mL碎冰的混合物上。将混合物用每份75mL的乙酸乙酯萃取3次。将合并的萃取液干燥(硫酸镁)然后减压蒸除溶剂。将残余物溶于少量乙酸乙酯中并加入己烷直至溶液变混浊。然后将该混合物放置1小时。将该混合物过滤得到0.25g固体状的所需酰胺。
物理性质如下：
Mp245-50℃。
1H NMR(DMSO)δ13.20，10.10，8.64，8.03-7.90，7.44-7.31，4.54。
MS(EI) m/z 366(M+)，368，226，199，171，170，143，142，141，140，125。
元素分析实测值：C，55.47；H，2.91；N，7.53。制备例2 6，7，8-三氟-4-羟基-3-喹啉甲酸
将5.0g 6，7，8-三氟-4-羟基-3-喹啉甲酸乙酯(四面体，48，6135-6150(1992))、146mL四氢呋喃、146mL甲醇和74mL 1.0M氢氧化锂水溶液的混合物于25℃搅拌4天。将溶液用16mL 3M盐酸中和并将得到的混合物减压蒸发至30mL。过滤收集形成的固体沉淀并在乙酸乙酯和水之间进行分配。将水相用乙酸乙酯洗涤数次并将合并的有机萃取液用硫酸镁干燥。将溶液过滤然后将滤液的溶剂减压蒸发。得到3.22g固体状标题化合物。
物理性质如下：
1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.72，7.75。
MS(EB-)：m/z 242(M-H+)。实施例16 6，7，8-三氟-4-羟基-3-喹啉甲酸2-(4-氯苯基)酰肼
Figure C9881191501162
向1.0g 6，7，8-三氟-4-羟基-3-喹啉甲酸(美国化学会志，68，1264(1946)，该方法所用的样品经Karl Fisher滴定法测得为含有0.4当量水的水合物)在15mL 99∶1(v/v)二甲基甲酰胺和三乙胺的混合物中的溶液中加入1.01g羰基二咪唑。将混合物搅拌3天然后将其转移至容量瓶中并用二甲基甲酰胺稀释至总体积为25mL。向1.22mL该溶液中加入39mg 4-氯苯肼盐酸盐。将混合物于25℃搅拌18小时，然后加入15mL蒸馏水。过滤收集沉淀并在空气流中干燥。由此制得45mg固体状的标题化合物。
物理性质如下：
Mp210-216℃(分解)。
1H NMR(DMSO)δ13.36，11.03，8.63，8.19，8.04，7.17，6.75。
MS(EB-)：m/z 366.1(M-H+)。
元素分析实测值：C，50.62；H，2.87；N，11.24。制备例3 4-(苯基甲基)硫基-3-三氟甲基苯胺
Figure C9881191501171
将338g二水合氯化亚锡在340mL浓盐酸中的溶液加入到搅拌中的104g 4-(苯基甲基)硫基-3-三氟甲基硝基苯(药物化学杂志，845(1978))在100mL浓盐酸中的浆液中。在加料过程中，将混合物在蒸汽浴上加热，加料结束后，将混合物继续在蒸汽浴上加热1小时。将混合物用冰冷却，滤出固体，用水洗涤然后在空气流中干燥。将固体溶于500mL 0℃的6M氢氧化钠水溶液并用乙醚萃取。将醚萃取液用蒸馏水洗涤，然后用盐水洗涤。将其用硫酸钠干燥然后过滤。蒸除溶剂得到91g固体。将该固体用甲醇重结晶得到39.7g标题化合物。
物理性质如下：
Mp 75-76.5℃。
元素分析实测值：C，59.59；H，4.16；N，4.79；S，11.68。制备例4 4-羟基-6-[(苯基甲基)硫基]-7-(三氟甲基)-3-喹啉甲酸
将54g乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯和71.0g 4-(苯基甲基)-3-三氟甲基苯胺的混合物于100-160℃搅拌至不再能观察到有乙醇溢出。将混合物用750mL苯基醚稀释并将混合物回流1小时。将溶液冷却至25℃并用等体积的石油醚稀释。将混合物过滤并将固体用石油醚洗涤得到95g浅棕色固体。将81.5g该固体和1.0L 2N氢氧化钠水溶液的混合物回流4小时。将冷却的混合物用浓盐酸中和。过滤收集固体并减压干燥得到65.7g固体状标题化合物。
物理性质如下：
Mp 225-235℃。
元素分析实测值：C，57.20；H，3.43；N，3.58；S，8.33。制备例5 5，8-二氟-4-羟基-3-喹啉甲酸
Figure C9881191501182
向6.0g 5，8-二氟-4-羟基-3-喹啉甲酸乙酯(Magn.Reson.Chem.，34，972-978(1996))在400mL 1∶1(v/v)甲醇和四氢呋喃的混合物中的溶液中加入100mL 1.0M氢氧化锂水溶液。3天后，补加20mL 1.0M氢氧化锂水溶液并将混合物加热至50℃。再经过3天后，将溶液冷却至25℃并用15mL冰乙酸稀释。减压蒸发将溶液的体积减少2/3。过滤收集沉淀并将其用蒸馏水洗涤4次，每次150mL。将固体于80℃和20托下干燥24小时。由此得到4.96g米色固体状标题化合物。
物理性质如下：
Mp＞240℃。
1H NMR(DMSO)δ8.61，7.87-7.79，7.37-7.26。
MS(EB-) m/z 224(M-H+)。实施例17 N-[(4-氯苯基)甲基]-5，8-二氟-4-羟基-3-喹啉甲酰胺
Figure C9881191501191
向0.25g 5，8-二氟-4-羟基-3-喹啉甲酸和10mL二甲基甲酰胺的混合物中加入0.20g羰基二咪唑。将混合物于50℃搅拌18小时，然后冷却至25℃。将混合物用0.10mL蒸馏水处理并搅拌5分钟。向形成的溶液中加入0.15mL 4-氯苄胺。搅拌18小时后，减压蒸除溶剂并将残余物溶于10mL回流的冰乙酸中。滴加热水(100℃)直至溶液变混浊，然后将混合物冷却至25℃。过滤收集沉淀并将其用50％乙酸水溶液洗涤2次，每次5mL。将其于20托和90℃下干燥18小时。由此得到173mg白色粉末状标题化合物。
物理性质如下：
Mp259-260℃。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.56，7.70，7.39，7.35，7.17，4.52。
HRMS(FAB)实测值349.0564。
元素分析实测值：C，57.89；H，3.23；N，7.85。制备例6 7，8-二氟-4-羟基-3-喹啉甲酸
向2.0g 7，8-二氟-4-羟基-3-喹啉甲酸乙酯(Magn.Reson.Chem.，34，972-978(1996))在160mL 1∶1(v/v)甲醇和四氢呋喃的混合物中的溶液中加入40mL 1.0M氢氧化锂水溶液。3天后，减压蒸发将溶液的体积减少2/3。向溶液中加入20％乙酸水溶液直至不再有沉淀形成。过滤收集沉淀并用蒸馏水洗涤3次，每次50mL。将固体于75℃和20托下干燥18小时。由此得到1.54g白色固体状标题化合物。
物理性质如下：
Mp＞240℃。
1H NMR(DMSO)δ8.69，8.38-8.20，8.62-8.73。
MS(ES-) m/z 224(M-H+)。实施例18 N-[(4-氯苯基)甲基]-7，8-二氟-4-羟基-3-喹啉甲酰胺
向0.25g 7，8-二氟-4-羟基-3-喹啉甲酸和10mL二甲基甲酰胺的混合物中加入0.20g羰基二咪唑。将混合物于50℃搅拌18小时，然后冷却至25℃。将混合物用0.10mL蒸馏水处理并搅拌5分钟。向形成的溶液中加入0.15mL 4-氯苄胺。搅拌18小时后，减压蒸除溶剂并将残余物溶于10mL回流的冰乙酸中。滴加热水(100℃)直至溶液变混浊，然后将混合物冷却至25℃。过滤收集沉淀并将其用50％乙酸水溶液洗涤两次，每次5mL。将其于20托和90℃下干燥18小时。由此制得280mg白色粉末状标题化合物。
物理性质如下：
Mp247-248℃。
1H NMR(DMSO)δ8.62，8.12-8.03，7.53，7.38，7.34，4.53。
HRMS(FAB)实测值349.0561。
元素分析实测值：C，56.35；H，3.45；N，7.31。制备例7 5，7-二氟-4-羟基-3-喹啉甲酸
Figure C9881191501211
向8.0g 5，7-二氟-4-羟基-3-喹啉甲酸乙酯(Magn.Reson.Chem.，34，972-978(1996))在600mL 1∶1(v/v)甲醇和四氢呋喃的混合物中的溶液中加入150mL 1.0M氢氧化锂水溶液。3天后，补加35mL 1.0M氢氧化锂水溶液并将混合物加热至50℃。再经过3天后，将溶液冷却至25℃并将其用20mL冰乙酸稀释。减压蒸发将溶液的体积减少2/3。过滤收集沉淀并用蒸馏水洗涤4次，每次150mL。对该物质进行的1H-NMR分析表明存在少量所需酸的甲酯，于是将其重新溶于260mL四氢呋喃、260mL甲醇和130mL 1.0N氢氧化锂水溶液的混合物中。将混合物于50℃搅拌48小时，然后将其冷却至25℃。将其用25mL冰乙酸处理，然后减压蒸发将溶液的体积减少2/3。过滤收集沉淀并用蒸馏水洗涤4次，每次150mL。将其于80℃和20托下干燥3天。由此得到4.82g米色固体状标题化合物。
物理性质如下：
1H NMR(DMSO)δ8；89，7.50-7.37。
MS(ES-) m/z 224(M-H+)。制备例8 6，8-二氟-4-羟基-3-喹啉甲酸
Figure C9881191501212
向5.0g 6，8-二氟-4-羟基-3-喹啉甲酸乙酯(Magn.Reson.Chem.，34，972-978(1996))在400mL 1∶1(v/v)甲醇和四氢呋喃的混合物中的溶液中加入100mL 1.0M氢氧化锂水溶液。3天后，补加25mL 1.0M氢氧化锂水溶液并将混合物加热至50℃。再经过2天后，将溶液冷却至25℃并将其继续搅拌1天。将其用25mL冰乙酸稀释。减压蒸发将溶液的体积减少2/3。过滤收集沉淀并用蒸馏水洗涤4次，每次150mL。将其于80℃和20托下干燥3天。由此得到4.0g白色固体状标题化合物。
物理性质如下：
1H NMR(DMSO)δ8.64，8.00，7.80。
MS(ESI-) m/z 224(M-H+)。实施例20 N-[(4-氯苯基)甲基]-4-羟基-8-甲氧基-3-喹啉甲酰胺
Figure C9881191501221
向0.50g 4-羟基-8-甲氧基-3-喹啉甲酸(美国化学会志，68，1268(1946))和10mL二甲基甲酰胺的混合物中加入0.41g羰基二咪唑。将该混合物于37℃搅拌20小时，然后冷却至25℃。将混合物用0.25mL蒸馏水处理并搅拌5分钟。向形成的溶液中加入0.31mL 4-氯苄胺。搅拌18小时后，将混合物升温至40℃并继续搅拌24小时。然后将混合物冷却至25℃并用10mL蒸馏水稀释。30分钟后，过滤收集沉淀并将其用10％乙酸水溶液洗涤两次，每次5mL。将其在空气流中于25℃干燥18小时。由此得到485mg黄褐色固体状标题化合物。
物理性质如下：
Mp＞240℃。
1H NMR(DMSO)δ8.59，7.86，7.54-7.32，4.53，4.02。
MS(ES-) m/z 341(M-H+，70％)，343(M+2-H+，25％)。
HRMS(EI)实测值342.0766。
元素分析实测值：C，62.45；H，4.53；N，8.09。实施例21 6-氯-N-[(4-氯苯基)甲基]-4-羟基-3-喹啉甲酰胺
Figure C9881191501231
向0.365g 6-氯-4-羟基-3-喹啉甲酸(美国化学会志，68，1264(1946))和5mL二甲基甲酰胺的混合物中加入0.29g羰基二咪唑。将该混合物于60℃搅拌18小时，然后将其冷却至25℃。向形成的溶液中加入0.22mL 4-氯苄胺。搅拌18小时后，将混合物用10mL蒸馏水稀释。30分钟后，过滤收集沉淀并将其用水洗涤两次，每次10mL。然后将其用5mL乙醚洗涤。将其于85℃和20托下干燥48小时。由此得到251mg米色固体状标题化合物。
物理性质如下：
Mp＞245℃。
1H NMR(DMSO)δ8.78，8.16，7.80，7.74，7.42-7.32，4.54。
MS(ES-) m/z 345(M-H+)。
HRMS(EI)实测值346.0265。
元素分析实测值：C，58.02；H，3.54；N，7.94；Cl，20.33。实施例22 N-[(4-氯苯基)甲基]-4-羟基-6-甲基-3-喹啉甲酰胺
Figure C9881191501232
将230mg 4-羟基-6-甲基-3-喹啉甲酸乙酯(化学会志，893(1948))和0.7mL 4-氯苄胺的混合物于210℃搅拌1小时。将混合物冷却至25℃然后将其用1.5mL甲苯稀释。将混合物过滤并将滤出的物质溶于少量回流的冰乙酸中。向该热溶液中滴加蒸馏水直至其变混浊，然后将其冷却至25℃。过滤收集沉淀并将其用少量稀乙酸水溶液洗涤。将固体于20托和85℃干燥48小时。由此得到47mg浅黄褐色固体状标题化合物。
物理性质如下：
Mp＞245℃。
1H NMR(DMSO)δ8.71，8.02，7.59，7.39，7.35，4.54，2.43。
HRMS(EI)实测值326.0829。
元素分析实测值：C，65.50；H，4.71；N，8.55。实施例23 N-[(4-氯苯基)甲基]-4-羟基-6-甲氧基-3-喹啉甲酰胺
Figure C9881191501241
将320mg 4-羟基-6-甲氧基-3-喹啉甲酸乙酯(美国化学会志，68，1204(1946))和1.0mL 4-氯苄胺的混合物于210℃搅拌1小时。将混合物冷却至25℃然后将其用2.0mL甲苯稀释。将混合物过滤并将滤出的物质溶于少量回流的冰乙酸中。向该热溶液中滴加蒸馏水直至其变混浊，然后将其冷却至25℃。过滤收集沉淀并将其用少量稀乙酸水溶液洗涤。将其于空气流中干燥然后溶于7mL回流的乙腈中。将溶液冷却至25℃，2小时后，过滤收集沉淀。将固体于20托和85℃下干燥48小时。由此得到64mg浅黄褐色固体状标题化合物。
物理性质如下：
Mp221-222℃。
1H NMR(DMSO)δ8.64，7.69-7.61，7.43-7.30，4.54，3.85。
MS(ES-) m/z 341(M-H+)。
HRMS(EI)实测值342.0772。
元素分析实测值：C，62.60；H，4.44；N，8.10。制备例9 6-氰基-4-羟基-3-喹啉甲酸
向5.15g 6-氰基-4-羟基-3-喹啉甲酸乙酯(FR 2002888)在212mL1∶1(v/v)甲醇和四氢呋喃混合物中的溶液中加入53mL 1.0M氢氧化锂水溶液。24小时后，补加50mL 1.0M氢氧化锂水溶液然后将混合物继续搅拌24小时。滴加3.0N盐酸将其中和。减压蒸发将溶液的体积减少2/3。过滤收集沉淀并将其用多份蒸馏水洗涤。由此得到3.39g白色固体状标题化合物。
物理性质如下：
1H NMR(DMSO)δ8.85，8.55，7.87，7.79。
MS(ES-) m/z 213(M-H+，100％)。实施例24 N-[(4-氯苯基)甲基]-6-氰基-4-羟基-3-喹啉甲酰胺
Figure C9881191501251
将0.25g 6-氰基-4-羟基-3-喹啉甲酸在5mL亚硫酰氯中的悬浮液用1滴二甲基甲酰胺处理。将混合物于25℃搅拌24小时，然后在氮气流下蒸除过量的亚硫酰氯。高真空(0.05托)蒸除剩余的痕量亚硫酰氯并将固体悬浮在5mL二氯甲烷中。将悬浮液用0.46mL 4-氯苄胺处理并将形成的混合物于25℃搅拌2周。将混合物在50mL乙酸乙酯和50mL通过将饱和磷酸二氢钠水溶液用等体积的蒸馏水稀释制得的溶液之间进行分配。将有机相用另外50mL上述缓冲液洗涤，然后将其用盐水洗涤。将溶液干燥(硫酸镁)然后减压蒸除溶剂。将残余的油用10mL乙醚处理使油结晶。过滤收集固体并将其用少量乙酸乙酯洗涤。将固体溶于1.5mL回流的冰乙酸并将形成的溶液用3mL蒸馏水稀释。将混合物冷却至25℃并过滤收集析出的浅黄色固体沉淀。将固体用1.0mL 50％乙酸水溶液洗涤并将其在空气流中干燥。得到50mg浅黄色固体状标题化合物。
物理性质如下：
Mp＞265℃。
1H NMR(DMSO)δ8.84，8.59，8.11，7.84，7.39，7.35，4.55。
MS(ES-) m/z 337(M-H+)。
HRMS(EI)实测值337.0621。
元素分析实测值：C，60.76；H，3.83；N，11.84。实施例25 7-(乙酰基氨基)-N-[(4-氯苯基)甲基]-4-羟基-3-喹啉甲酰胺
Figure C9881191501261
将100mg 7-氨基-N-[(4-氯苯基)甲基]-4-羟基-3-喹啉甲酰胺的1mL无水吡啶溶液用0.032mL乙酸酐处理。24小时后，补加0.005mL乙酸酐并将混合物继续搅拌48小时。将混合物用2mL蒸馏水稀释并过滤收集沉淀。将其用每份1mL的蒸馏水洗涤两次，然后在空气流中干燥。将其在20托/75℃干燥16小时。得到78mg黄褐色固体状产物。
物理性质如下：
Mp＞250℃。
1H NMR(DMSO)δ12.65，10.42，10.45，8.61，8.27，8.12，7.42-7.28，4.52，2.10。
MS(EI) m/z 369(M+)，371，230，229，203，202，186，160，140，125。
HRMS(EI)实测值369.0878。实施例26 N-[(4-氯苯基)甲基]-4-羟基-7-[(甲基磺酰基)氨
   基]-3-喹啉甲酰胺
将甲磺酰氯加入到200mg 7-氨基-N-[(4氯苯基)甲基]-4-羟基-3-喹啉甲酰胺的1.0mL无水吡啶溶液中。将混合物搅拌20小时然后将其用2mL蒸馏水稀释。过滤收集沉淀并将其用2×2mL蒸馏水洗涤。将其在空气流中干燥然后进一步在70℃/20托干燥2小时。得到225mg深橙色粉末状产物。
物理性质如下：
Mp＞220℃。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ12.63，10.50，10.41，8.64，8.15，7.51，7.40-7.29，7.22，4.52，3.13。
MS(EI) m/z 405(M+)，266，265，238，187，186，159，142，140，125。
元素分析实测值：C，57.02；H，4.19；N，11.24。(经1H NMR证实存在1.0当量吡啶。)
实施例27 N-[(4-氯苯基)甲基]-7-(二甲基氨基)-4-羟基-3-喹啉甲酰胺
Figure C9881191501271
将氰基硼氢化钠(96mg)加入到100mg 7-氨基-N-[(4-氯苯基)甲基]-4-羟基-3-喹啉甲酰胺和91mg多聚甲醛和5mL乙酸的混合物中。2天后，将混合物用5mL蒸馏水稀释(使用太多的水将会使产物以油的形式析出)。将混合物继续搅拌10分钟，然后过滤收集产物。将其用每份1mL的50％乙酸水溶液洗涤3次然后在干燥空气流中干燥。将其在20托/75℃干燥24小时。得到25mg米色粉末状产物。
物理性质如下：
Mp＞240℃。
MS(EI) m/z 355(M+)，357，216，215，214，189，188，187，159，132。
元素分析实测值：C，63.56；H，5.13；N，11.57。实施例28 6-氨基-N-[(4-氯苯基)甲基]-4-羟基-3-喹啉甲酰胺
将N-[(4-氯苯基)甲基]-4-羟基-6-硝基-3-喹啉甲酰胺(500mg)悬浮在50mL刚刚脱气过的二甲基甲酰胺中并用0.5mL 50％阮内镍/水(Aldrich)处理。将混合物在45磅/平方英寸氢气压力下搅拌24小时，然后将其用硅藻土过滤。减压蒸除溶剂并将残余物悬浮在5mL无水乙醇中，然后过滤收集产物。于0.1托/100℃干燥1.5小时，得到387mg浅黄色粉末状产物。
物理性质如下：
Mp＞225℃。
1H NMR(DMSO)δ8.51，7.43-7.27，7.30，7.07，5.52，4.53。
MS(EI) m/z 327(M+)，329，188，187，186，161，160，140，131，104。
HRMS(EI)实测值327.0787。
元素分析实测值：C，61.55；H，4.53；N，12.71。实施例29 N-[(4-氯苯基)甲基]-4-羟基-6-[(甲基磺酰基)氨
基]-3-喹啉甲酰胺
Figure C9881191501282
该化合物采用与从7-氨基-N-[(4-氯苯基)甲基]-4-羟基-3-喹啉甲酰胺制备N-[(4-氯苯基)甲基]-4-羟基-7-[(甲基磺酰基)氨基]-3-喹啉甲酰胺相似的方法，从6-氨基-N-[(4-氯苯基)甲基]-4-羟基-3-喹啉甲酰胺制备。得到黄褐色粉末状产物。
物理性质如下：
Mp＞200℃。
1H NMR(DMSO)δ10.42，8.71，8.07，7.70，7.62，7.39，7.35，4.54，3.00。
MS(EI) m/z 405(M+)，265，264，238，186，185，159，142，140，125。
HRMs(EI)实测值405.0541。
元素分析实测值：C，52.31；H，1.24；N，9.97。实施例30 N-[(4-氯苯基)甲基]-6-(二甲基氨基)-4-羟基-3-喹啉甲酰胺
Figure C9881191501291
该化合物采用与从7-氨基-N-[(4-氯苯基)甲基]-4-羟基-3-喹啉甲酰胺(29805JT118)制备N-[(4-氯苯基)甲基]-7-(二甲基氨基)-4-羟基-3-喹啉甲酰胺相似的方法，从6-氨基-N-[(4-氯苯基)甲基]-4-羟基-3-喹啉甲酰胺制备。得到黄褐色粉末状产物。
物理性质如下：
Mp＞225℃。
1H NMR(DMSO)δ8.58，7.57，7.43-7.28，4.53，2.98。
MS(EI) m/z 355(M+)，357，216，215，214，188，187，173，159，145。
HRMS(EI)实测值355.1093。
元素分析实测值：C，61.03；H，5.03；N，10.85。实施例31 6-(乙酰基氨基)-N-[(4-氯苯基)甲基]-4-羟基-3-喹啉甲酰胺
该化合物按照与从7-氨基-N-[(4-氯苯基)甲基]-4-羟基-3-喹啉甲酰胺制备7-(乙酰基氨基)-N-[(4-氯苯基)甲基]-4-羟基-3-喹啉甲酰胺类似的方法，从6-氨基-N-[(4-氯苯基)甲基]-4-羟基-3-喹啉甲酰胺制备。得到黄褐色粉末状产物。
物理性质如下：
Mp＞220℃。
1H NMR(DMSO)δ8.67，8.48，7.96，7.64，7.41-7.32，4.54，2.07。
MS(EI) m/z 369(M+)，230，229，228，203，202，186，160，140，125。
元素分析实测值：C，61.38；H，4.47；N，11.06。实施例32 N-[(4-氯苯基)甲基]-4-羟基-7-(1-吡咯基)-3-喹啉甲酰胺
将100mg 7-氨基-N-[(4-氯苯基)甲基]-4-羟基-3-喹啉甲酰胺和0.043mL 2，5-二甲氧基四氢呋喃的混合物在1mL乙酸中回流1小时。(混合物迅速变为非常深的颜色)。将其冷却至25℃并过滤收集沉淀。将其用每份1mL的乙酸洗涤3次然后在空气流中干燥。于75℃下干燥后得到20mg棕色粉末状产物。
物理性质如下：
Mp＞200℃。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.77，8.27，7.74，7.73，7.48，7.42-7.32，6.37，4.54。
MS(EI) m/z 377(M+)，238，237，236，211，210，154，142，140，125。
HRMS(EI)实测值377.0918。
元素分析实测值：C，65.15；H，4.42；N，10.51。实施例33 N-[(4-氯苯基)甲基]-4-羟基-7-[(苯磺酰基)氨基]-3-
     喹啉甲酰胺
Figure C9881191501311
将40mg 6-氨基-N-[(4-氯苯基)甲基]-4-羟基-3-喹啉甲酰胺的1mL无水吡啶溶液用16.9μL苯磺酰氯处理。将混合物于25℃搅拌3小时，然后于50℃搅拌24小时。将反应混合物用2mL蒸馏水稀释并过滤收集析出的固体。将其用每份1mL的蒸馏水洗涤两次，然后于20托和75℃下干燥16小时。产量36mg。
物理性质如下：
Mp＞200℃。
1H NMR(DMSO)δ8.62，8.06，8.87，7.67-7.52，7.46，7.40-7.30，7.15，4.52。
MS(EI) m/z 467(M+)，327，301，300，187，186，159，142，140，125，77。
元素分析实测值：C，59.91；H，4.24；N，9.79。(经1H NMR证实存在0.4当量吡啶。)实施例34 N-[(4-氯苯基)甲基]-4-羟基-7-[[(苯甲基)磺酰基]氨
     基]-3-喹啉甲酰胺
Figure C9881191501321
该化合物通过以上制备实施例33的标题化合物所用的方法制备，所不同的是使用25mg α-甲苯磺酰氯代替苯磺酰氯。产量48mg。
物理性质如下：
Mp＞200℃。
1H NMR(DMSO)δ8.65，8.13，7.52，7.42-7.22，7.19，4.61，4.54。
MS(EI) m/z 481(M+)，314，187，186，160，159，140，125，106，91，77。
元素分析实测值：C，61.11；H，4.50；N，9.73。(经1H NMR证实存在0.5当量吡啶。)实施例35 N-[(4-氯苯基)甲基]-7-[[(4-氯苯基)磺酰基]氨基]-4-
     羟基-3-喹啉甲酰胺
Figure C9881191501322
该化合物通过以上制备实施例33的标题化合物所用的方法制备，所不同的是使用28mg 4-氯苯磺酰氯代替苯磺酰氯。产量52mg。
物理性质如下：
Mp＞200℃。
1H NMR(DMSO)δ8.57，8.08，7.85，7.66，7.46，7.42-7.27，7.16，4.51。
MS(EI) m/z 501(M+)，336，334，187，186，159，142，140，131，125，111。制备例10 8-氟-4-羟基-3-喹啉甲酸
Figure C9881191501331
向3.53g 8-氟-4-羟基-3-喹啉甲酸乙酯(药物化学杂志，22，816(1979))在150mL四氢呋喃和150mL甲醇中的悬浮液中加入3.14g氢氧化锂在75mL水中的溶液。将化合物于55℃加热过夜。将反应液冷却至室温并减压浓缩除去挥发性物质。将水相冷却至0℃并滴加6N盐酸至pH4。过滤收集析出的沉淀，用稀的pH4磷酸盐缓冲液洗涤然后风干。将残余物用二甲基甲酰胺-水重结晶然后真空干燥得到2.75g标题化合物。
物理性质如下：
1H NMR(DMSO)δ14.9，13.6，8.6，8.1，7.8，7.6。
MS(ES-) m/z 206(M-H+)。制备例11 (8-氟-4-羟基-3-喹啉甲酰基)-1H-咪唑
Figure C9881191501332
氩气氛下，向火焰干燥的烧瓶中加入1.04g 8-氟-4-羟基-3-喹啉甲酸、0.9g 1，1’-羰基二咪唑和50mL无水四氢呋喃。将混合物加热至回流过夜。将反应液冷却至室温，补加0.15g 1，1-羰基二咪唑并重新开始加热。回流过夜后，将悬浮液冷却至室温并过滤收集析出的沉淀。将固体用四氢呋喃、乙醚和己烷洗涤，然后真空干燥得到1.34g粗品标题化合物，该产物不经进-步的纯化直接使用。
物理性质如下：
1H-NMR(DMSO)：δ8.4，8.2，8.0，7.7，7.6，7.4，7.0。
MS(ES-) m/z 256(M-H+)。实施例36 8-氟-4-羟基-3-喹啉甲酸2-(4-氯苯基)酰肼
Figure C9881191501341
物理性质如下：
1H NMR(DMSO)δ13.0，11.2，8.6，8.2，8.1，7.7，7.5，7.2，6.7。
MS(ES-) m/z 330(M-H+)。实施例38 N-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-4-羟基-6-甲基-3-喹啉甲酰胺
Figure C9881191501342
将2-氟-4-甲基苯胺(5.0g)和乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯(8.64g)的混合物加热至130℃2小时并用Dean-Stark分水器除去乙醇。将混合物冷却至75℃并加入二苯基醚(50mL)。将溶液加热至250℃2小时并用Dean-Stark分水器除去乙醇，然后冷却至室温。收集形成的固体，用己烷洗涤然后干燥得到5.564g 8-氟-4-羟基-6-甲基喹啉-3-甲酸乙酯。将该酯(0.50g)和4-氯苄胺(3.0mL)的混合物加热至180℃1小时。将反应液冷却并倒入50mL乙醚中。滤出形成的固体，干燥，然后在丙酮中研制进行纯化得到所需产物(0.54g)。
物理性质如下：
Mp278-279℃(分解)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.37，10.30，8.57，7.82，7.55，7.37，7.33，4.53，2.43.
IR(研磨)3086，3008，1665，1614，1580，1543，1512，1493，1484，1432，1268，991，796，661，651cm-1。
MS(电喷雾)345.1(M+H)，367.1(M+Na)，343.1(M-H)。
元素分析实测值：C，62.38；H，4.05；N，8.04；Cl，10.35。实施例39 N-[(4-氯苯基)甲基]-4-羟基-7-碘-3-喹啉甲酰胺
将3-碘苯胺(8.50mL)和乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯(14.30mL)于130℃加热1小时。将反应液冷却至室温并加入70mL二苯基醚。将溶液于250℃加热1.5小时并用Dean-Stark分水器除去乙醇。将反应液冷却至室温并滤出形成的固体，用己烷洗涤然后干燥。将固体在乙酸乙酯中研制得到12.82g 4-羟基-7-碘喹啉-3-甲酸乙酯。将该酯(0.35g)和4-氯苄胺(3.0mL)的混合物于180℃加热1小时。将反应液冷却至70℃并倒入50mL乙醚中。从乙醚中缓慢结晶成黄褐色的固体。将该固体用乙酸乙酯/己烷重结晶得到所需产物(0.22g)。
物理性质如下：
Mp248-250℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.60，10.29，8.74，8.07，7.95，7.76，7.38，7.33，4.52。
IR(研磨)3343，3245，3200，3149，3064，1640，1623，1603，1552，1530，1513，1492，1352，1191，791cm-1。
MS(电喷雾)438.9(M+H)。
HRMS(EI)实测值437.9637。实施例40 N-[(4-氯苯基)甲基]-4-羟基-6-碘-3-喹啉甲酰胺
将4-碘苯胺(8.60g)和乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯(7.90mL)于130℃加热1小时。将反应液冷却至室温并加入60mL二苯基醚。将溶液于250℃加热1.5小时并用Dean-Stark分水器除去乙醇。将反应液冷却至室温并滤出形成的固体，用己烷洗涤，然后干燥得到11.20g 4-羟基-6-碘喹啉-3-甲酸乙酯。将该酯(0.58g)和4-氯苄胺(4.0mL)的混合物于180℃加热1.5小时。将反应液冷却并倒入50mL乙醚中。滤出形成的固体，在乙酸乙酯中研制，再次过滤得到所需产物(0.50g)。
物理性质如下：
Mp 297-299℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.71，10.27，8.76，8.50，8.02，7.50，7.38，7.33，4.52。
IR(研磨)3151，3078，3039，1631，1610，1572，1563，1545，1527，1512，1491，1433，1351，1303，799cm-1。
MS(电喷雾)438.9(M+H)，460.9(M+Na)，436.9(M-H)。
元素分析实测值：C，46.61；H，2.81；N，6.34；Cl，8.19。实施例41 N-[(4-氯苯基)甲基]-6-(氰基甲基)-4-羟基-3-喹啉甲酰胺
Figure C9881191501362
将4-氨基苄基氰(6.61g)和乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯(10.1mL)的悬浮液加热至95℃ 1小时。将反应液冷却至室温并倒入50mL己烷中以洗掉杂质。冷却时形成所需的烯胺中间体并将其过滤收集。在与Dean-Stark分水器连接的三颈圆底烧瓶中，向烯胺中加入75mL二苯基醚并将该溶液于250℃加热2小时。将粗产物用热甲醇洗涤然后干燥得到3.40g橙色固体状6-氰基甲基-4-羟基喹啉-3-甲酸乙酯。将该酯(0.50g)和对-氯苄胺(3.5mL)的混合物于180℃加热1小时。将反应液冷却至室温并用二氯甲烷和乙醚稀释。蒸除溶剂。将残余物进行硅胶色谱，用3％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱。合并经TLC证实相同的馏份，浓缩并用乙酸乙酯/己烷重结晶得到0.162g浅黄色固体状所需产物。
物理性质如下：
Mp244-246℃。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ10.39，8.75，8.22，7.73，7.39，7.34，4.54，4.21。
IR(研磨)3084，3060，3039，3018，1644，1626，1616，1578，1548，1530，1490，1294，804，800，723cm-1。
MS(EI) m/z 351(M+)，353，351，211，184，156，155，142，140，127，125。
HRMS(FAB)实测值352.0863。实施例42 N-[(4-氯苯基)甲基]-4，5-二羟基-3-喹啉甲酰胺
将3-氨基苯酚(5.457g)和乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯(10.81g)的混合物加热至130℃2小时，用Dean-Stark分水器除去乙醇。将反应液冷却至80℃并加入50mL二苯基醚。将混合物加热至250℃30分钟，用Dean-Stark分水器除去乙醇。将溶液冷却至80℃，收集形成的固体并用己烷洗涤。将一部分该固体吸附在硅胶上进行色谱分离，用5％甲醇/二氯甲烷洗脱。合并经TLC证实相同的馏份并真空浓缩得到金色固体状4，5-二羟基喹啉-3-甲酸乙酯。将该酯(0.125g)和4-氯苄胺(0.379g)的混合物加热至180℃1小时。将溶液冷却至室温。将粗产物进行硅胶色谱，用2％甲醇/二氯甲烷洗脱。合并经TLC证实相同的馏份并真空浓缩。将残余物与二氯甲烷/己烷一起超声。收集形成的固体然后干燥得到0.050g浅黄色固体状所需产物。
物理性质如下：
Mp235-238℃。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ13.71，13.04，9.72，8.87，7.59，7.38，7.34，7.08，6.71，4.52。
13C NMR(75MHz，DMSO)δ181.0，164.1，161.4，145.3，140.6，139.1，135.3，131.8，129.7，128.8，113.5，110.4，110.2，108.5，42.0。
IR(研磨)3184，3118，3042，1654，1630，1561，1531，1493，1328，1286，1248，1210，819，740，604cm-1。
MS(EI) m/z 328(M+)，330，328，188，161，142，140，133，125，104，77。
元素分析实测值：C，61.75；H，4.07；N，8.21；Cl，11.04。实施例43 7，8-二氯-N-[(4-氯苯基)甲基]-4-羟基-3-喹啉甲酰胺
Figure C9881191501381
将2，3-二氯苯胺(7.83g)和乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯(9.76g)于130℃加热1.5小时。将反应液冷却至60℃并将溶液倒入己烷中。收集中间体烯胺然后干燥。将固体加入到70mL二苯基醚中然后加热至250℃1.5小时，用Dean-Stark分水器除去乙醇。将反应液冷却至室温。过滤收集产物，用己烷充分洗涤，然后干燥得到11.32g 7，8-二氯-4-羟基喹啉-3-甲酸乙酯。将该酯(0.48g)和4-氯苄胺(1.0mL)的混合物于180℃加热1小时。将反应液冷却至室温并加入乙醚。滤出形成的固体，用乙醚洗涤两次然后干燥。将固体吸附在硅胶上并通过Biotage Flash 40S色谱纯化(洗脱剂2％甲醇∶二氯甲烷)。将含产物的馏份蒸发得到白色固体(0.12g)。
物理性质如下：
Mp295-297℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.43，10.12，8.65，8.18，7.68，7.37，7.34，4.52。
IR(研磨)3204，3094，3077，3026，1663，1603，1586，1553，1526，1492，1443，1330，1272，1095，786cm-1。
MS(EI) m/z 380(M+)，382，380，242，240，215，213，142，141，140，125。
HRMS(EI)实测值379.9857。实施例44 N-[(4-氯苯基)甲基]-4，6-二羟基-3-喹啉甲酰胺
将4-氨基苯酚(5.457g)和乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯(10.81g)的混合物加热至130℃2小时，用Dean-Stark分水器除去乙醇。将反应液冷却至室温。加入二苯基醚(50mL)并将混合物加热至250℃45分钟，用Dean-Stark分水器除去乙醇。将溶液冷却至80℃，收集形成的固体并用己烷洗涤。将固体悬浮在250mL甲醇中然后加热至沸腾。滤出不溶物，将滤液吸附在硅胶上然后进行色谱分离，用5％甲醇/二氯甲烷洗脱，然后用10％甲醇/二氯甲烷洗脱。合并经TLC证实相同的馏份并真空浓缩得到0.644g 4，6-二羟基喹啉-3-甲酸乙酯。将该酯(0.500g)和4-氯苄胺(1.518g)的混合物加热至180℃1小时。将溶液冷却至室温并用二氯甲烷稀释。收集形成的固体并进行硅胶色谱，用3％甲醇/二氯甲烷洗脱。合并经TLC证实相同的馏份并真空浓缩。将残余物与二氯甲烷/己烷一起超声。收集形成的固体然后干燥得到0.372g白色固体状所需产物。
物理性质如下：
Mp319-320℃。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ12.58，10.52，9.97，8.63，7.54，7.38，7.33，7.23，4.53。
13C NMR(75MHz，DMSO)δ175.9，165.4，155.4，142.4，139.3，133.0，131.8，129.7，128.8，128.1，123.2，121.1，109.7，108.3，41.8。
IR(研磨)3214，3114，3084，3062，3042，1634，1618，1540，1493，1444，1356，1296，1233，1223，800cm-1。
MS(EI) m/z 328(M+)，330，328，189，188，187，161，142，140，133，125。
元素分析实测值：C，61.92；H，3.82；N，8.44；Cl，10.78。实施例45  N-[(4-氯苯基)甲基]-4，8-二羟基-3-喹啉甲酰胺
将2-氨基苯酚(5.457g)和乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯(10.81g)的混合物加热至130℃2小时，用Dean-Stark分水器除去乙醇。将反应液冷却至室温。加入二苯基醚(50mL)并将混合物加热至240℃90分钟，用Dean-Stark分水器除去乙醇。将溶液冷却至室温，收集形成的固体并用己烷洗涤。将粗品固体用丙酮重结晶得到0.650g 4，8-二羟基喹啉-3-甲酸乙酯。将该酯(0.500g)和4-氯苄胺(1.518g)的混合物加热至180℃1小时。将溶液冷却至室温并用二氯甲烷稀释。收集形成的固体并进行硅胶色谱，用3％甲醇/二氯甲烷洗脱。合并经TLC证实相同的馏份并真空浓缩。将残余物与二氯甲烷/己烷一起超声。收集形成的固体然后干燥得到0.349g米色固体状所需产物。
物理性质如下：
Mp319-320℃。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ10.46，8.57，7.65，7.38，7.33，7.26，7.15，4.52。
13C NMR(75MHz，DMSO)δ176.6，165.2，147.7，143.1，139.2，131.8，129.8，129.7，128.8，127.9，125.5，115.9，115.5，111.0，41.8。
IR(研磨)3144，3080，3041，1651，1624，1606，1538，1490，1479，1359，1280，1211，1194，1016，772cm-1。
MS(EI) m/z 328(M+)，330，328，188，187，161，140，127，125，104，89。
HRMS(EI)实测值328.0627。实施例46 8-氯-N-[(4-氯苯基)甲基]-4-羟基-3-喹啉甲酰胺
将8-氯-4-羟基喹啉-3-甲酸乙酯(1.21g)和4-氯苄胺(1.8mL)于180℃加热2小时。将反应液冷却至室温并滤出形成的固体，用乙醚和二氯甲烷充分洗涤，然后干燥得到所需产物(1.44g)。
物理性质如下：
Mp279-281℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.25，10.20，8.65，8.20，7.94，7.45，7.37，7.34，4.52。
IR(研磨)3217，3190，1660，1600，1558，1551，1527，1492，1442，1433，1331，1281，803，749，726cm-1。
MS(EI) m/z 346(M+)，348，346，206，181，179，151，142，140，125，89。
元素分析实测值：C，58.86；H，3.61；N，8.05；Cl，18.81。实施例47 N-[(4-氯苯基)甲基]-4-羟基-6-[[(1-苯基-1H-吡唑-5-
     基)氨基]磺酰基]-3-喹啉甲酰胺
将磺胺吡啶(6.23g)和乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯(5.406g)的溶液加热至135℃1小时。将混合物冷却至室温并加入二苯基醚(50mL)。将混合物加热至250℃30分钟。将混合物冷却至室温并倒入250mL己烷中。形成油状残余物，滗析出溶剂。将残余物加入二氯甲烷中。加入己烷，收集形成的固体然后干燥。将固体进行硅胶色谱，用5％甲醇/二氯甲烷洗脱。合并经TLC证实相同的馏份并真空浓缩得到0.254g浅黄色固体状所需的酯。将该酯(0.200g)和4-氯苄胺(0.28mL)的混合物加热至180℃1小时。将反应液冷却至室温并用二氯甲烷稀释。收集形成的固体，干燥并进行硅胶色谱，用5％甲醇/二氯甲烷洗脱。合并经TLC证实相同的馏份并真空浓缩。将形成的固体用丙酮/己烷重结晶得到0.031g黄褐色固体状所需产物。
物理性质如下：
Mp185-187℃。
IR(研磨)3251，3089，3066，1652，1624，1612，1598，1553，1521，1502，1338，1166，760，692，683cm-1。
MS(FAB) m/z 534(MH+)，536，535，534，160，142，139，125，123，105，103。
HRMS(FAB)实测值534.1023。实施例48 N-[(4-氯苯基)甲基]-8-氰基-4-羟基-3-喹啉甲酰胺
Figure C9881191501431
将氨基苯甲腈(8.23g)和乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯(14mL)于130℃加热1小时。将反应液冷却至60℃，倒入50mL己烷中，滤出形成的烯胺中间体然后干燥。将烯胺加入到60mL二苯基醚中并加热至250℃1小时，用Dean-Stark分水器除去乙醇。将反应液冷却至室温并滤出橙棕色固体，用己烷充分洗涤然后干燥得到8-氰基-4-羟基喹啉-3-甲酸乙酯(5.69g)。将该酯(1.00g)的混合物加入到60mL 1∶1 THF∶甲醇中。滴加氢氧化锂(1.0M溶液，16mL)并将反应混合物于40℃加热过夜。将反应液倒入20mL乙酸中。在旋转蒸发仪上将体积减少一半，有固体沉淀析出。滤出固体，用水洗涤然后干燥。进一步减少滤液的体积得到另外一批所需的酸。合并两批产物得到0.72g 8-氰基-4-羟基喹啉-3-甲酸。将该酸(0.24g)和羰基二咪唑(0.20g)加入到10mL新蒸馏的四氢呋喃中并加热回流过夜。将反应液冷却至室温然后滴加4-氯苄胺(0.13mL)。将反应室温搅拌24小时，然后回流6小时。将反应液冷却，滤出白色固体然后干燥得到所需产物(0.17g)。
物理性质如下：
Mp287-289℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.76，10.13，8.64，8.51，8.30，7.58，7.37，7.34，4.52。
IR(研磨)3193，1666，1615，1606，1594，1573，1556，1521，1487，1435，1327，1287，805，755，737cm-1。
MS(电喷雾)338.1(M+H)，336.1(M-H)。
HRMS(EI)实测值337.0639。
元素分析实测值：C，61.52；H，3.56；N，12.13；Cl，10.08。实施例49 N-[(4-氯苯基)甲基]-4-羟基-8-硝基-3-喹啉甲酰胺
将2-硝基苯胺(6.907g)和乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯(10.812g)的混合物加热至130℃2小时，用Dean-Stark分水器除去乙醇。将混合物冷却至80℃。加入二苯基醚(60mL)然后将混合物加热至250℃2小时。将溶液冷却至室温并收集形成的固体，用己烷洗涤然后干燥得到3.447g金色固体状4-羟基-8-硝基喹啉酮-3-甲酸乙酯。向该酯(1.2g)的66mL 1∶1甲醇∶THF溶液中加入18mL 1M LiOH。将反应液于40℃保持过夜。将反应混合物冷却至室温，然后用35mL冰乙酸稀释。收集析出的沉淀，用水和热的异丙醇洗涤，干燥得到0.639g浅黄色固体状4-羟基-8-硝基喹啉-3-甲酸。将该酸(0.20g)和对-氯苄胺(0.10mL)的混合物溶于25mL二甲苯然后加热至回流。滴加PCl3(0.037mL)然后将混合物回流4小时。将反应混合物冷却至室温，加入水破坏过量的PCl3。析出橙色固体，收集该固体，用乙醚洗涤然后干燥。将粗产物用热甲醇重结晶得到0.0367g浅黄色固体状所需产物。
物理性质如下：
Mp275-278℃(分解)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.08，8.82，8.70，7.65，7.39，7.35，4.54。
IR(研磨)3261，3231，1667，1592，1567，1550，1502，1434，1321，1267，1260，1182，782，745，725cm-1。
MS(EI) m/z 357(M+)，357，217，200，190，171，144，142，140，89，53。
HRMS(FAB)实测值358.0600。实施例50 7-氨基-N-[(4-氯苯基)甲基]-4-羟基-8-甲基-3-喹啉甲
     酰胺
将2-甲基-3-硝基苯胺(10.17g)和乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯(13.65mL)于130℃反应2小时。将反应液冷却至室温并加入80mL二苯基醚。将溶液于250℃加热1小时，用Dean-Stark分水器除去乙醇。将反应液冷却至室温，滤出形成的4-羟基-8-甲基-7-硝基喹啉-3-甲酸乙酯，用己烷充分洗涤，然后干燥(7.82g)。将4-羟基-8-甲基-7-硝基喹啉-3-甲酸乙酯(0.40g)和4-氯苄胺(2.0mL)于180℃加热1小时。将反应液冷却至室温然后倒入50mL乙醚中。滤出形成的固体然后干燥。将固体在乙酸乙酯中研制，过滤，然后干燥得到所需产物(0.12g)。
物理性质如下：
Mp256-258℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ11.44，10.62，8.42，7.82，7.37，7.32，6.77，5.89，4.49，2.15。
IR(研磨)3349，3234，3029，1653，1623，1619，1571，1553，1517，1493，1422，1409，1299，1273，800cm-1。
MS(EI) m/z 341(M+)，341，216，202，201，200，175，174，146，145，144。
HRMS(FAB)实测值342.1020。
元素分析实测值：C，60.47；H，4.66；N，11.48；Cl，9.24。实施例51 N-[(4-氯苯基)甲基]-6-氰基-8-氟-4-羟基-3-喹啉甲酰胺
Figure C9881191501461
将实施例5的N-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-4-羟基-6-碘-3-喹啉甲酰胺(0.19g)、Pd(PPh3)4(0.10g)和KCN(0.06g)在60mL新蒸馏的四氢呋喃中于60℃加热。将反应液冷却至室温。滤出反应混合物中的固体。薄层色谱表明在滤液和固体中存在所需产物。将滤液和固体均溶于甲醇∶二氯甲烷混合物然后吸附在硅胶上。将残余物进行硅胶色谱，用3％甲醇∶二氯甲烷(1L)洗脱，然后用4％甲醇∶二氯甲烷(1L)和5％甲醇∶二氯甲烷(1L)洗脱。将含有产物的馏份蒸发得到米色固体(0.08g)。
物理性质如下：
Mp＞300℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.23，10.03，8.63，8.41，8.26，7.37，7.33，4.53。
IR(研磨)3079，3063，3019，1653，1634，1608，1597，1574，1565，1520，1493，1301，1287，1272，806cm-1。
MS(EI) m/z 355(M+)，355，215，188，160，159，142，141，140，132，125。
HRMS(EI)实测值355.0548。实施例52 6-(氨基硫代甲基)-N-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-4-羟基
     -3-喹啉甲酰胺
Figure C9881191501462
将N-[(4-氯苯基)甲基]-6-氰基-8-氟-4-羟基-3-喹啉甲酰胺(0.32g)溶于15mL二甲基甲酰胺。加入三乙胺(0.25mL)然后将反应混合物加热至95℃。向反应液中通入H2S气泡2.5小时。然后，将反应液冷却至35℃并搅拌过夜。将反应液用50mL水稀释，滤出形成的浅黄色固体然后干燥。将固体溶于乙酸乙酯和甲醇的混合物然后吸附在硅胶上。通过Biotage Flash 40S色谱纯化(洗脱剂3％甲醇∶二氯甲烷(1L)，然后是5％甲醇∶二氯甲烷(1L))得到黄色固体状所需产物(0.17g)。
物理性质如下：
Mp247-248℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.0，10.19，10.10，9.78，8.61，8.16，7.37，7.34，4.54。
IR(研磨)3303，3194，3084，3062，3023，1653，1630，1612，1555，1524，1486，1435，1283，1187，806cm-1。
MS(EI) m/z 389(M+)，389，355，222，215，188，160，142，141，140，125。
元素分析实测值：C，54.91；H，3.76；N，10.17。实施例53 N-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-4-羟基-6-(3-羟基-1-丙炔
     基)-3-喹啉甲酰胺
向实施例5的N-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-4-羟基-6-碘-3-喹啉甲酰胺(0.466g)和15mL二乙胺的混合物中加入CuI(0.010g)和(Ph3P)2PdCl2(0.035g)。然后加入炔丙醇(0.058mL)并将反应液室温搅拌过夜。真空蒸除二乙胺。将残余物在乙酸乙酯和水之间进行分配。滤出不溶物并保留。将有机层用盐水洗涤，干燥然后浓缩。将残余物与不溶物合并，吸附在硅胶上并进行色谱分离，用3％甲醇/二氯甲烷洗脱。合并在TLC上相同的馏份并浓缩得到0.192g黄褐色固体状所需产物。
物理性质如下：
Mp277-279℃。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ13.02，10.15，8.59，8.00，7.76，7.40，7.33，5.41，4.52，4.32。
IR(研磨)3137，3070，3008，1661，1632，1608，1577，1550，1520，1495，1307，1289，1198，1017，802cm-1。
MS(EI) m/z 384(M+)，386，384，271，244，217，142，141，140，125，60。
HRMS(FAB)实测值385.0773。实施例54 8-氟-4-羟基-6-碘-3-喹啉甲酸2-(4-氯苯基)酰肼
Figure C9881191501481
向8-氟-4-羟基-6-碘喹啉酮-3-甲酸乙酯(1.5g)的60mL 1∶1甲醇∶THF溶液中加入16mL 1M LiOH。将反应液于40℃放置过夜。将反应混合物冷却至室温，然后用40mL冰乙酸稀释。收集形成的沉淀，用水洗涤然后干燥得到0.890g白色固体状8-氟-6-碘喹啉-3-甲酸。将该酸(0.25g)和1，1’-羰基二咪唑(0.146g)溶于25mL无水THF并于65℃加热3天。将反应混合物冷却至室温后，加入4-氯苯肼(0.161g)和二异丙基乙基胺(0.16mL)。将反应混合物于65℃加热过夜使反应物溶解。将混合物冷却至室温然后在乙酸乙酯和水之间进行分配。将水层用乙酸乙酯萃取(2次)。将合并的有机层用盐水洗涤(1次)，用硫酸钠干燥然后浓缩。将粗产物用乙酸乙酯/己烷重结晶得到0.13g米色固体状所需产物。
物理性质如下：
Mp179-182℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.12，11.05，8.58，8.37，8.20，8.12，7.16，6.72。
IR(研磨)3211，3170，3075，1660，1611，1598，1560，1524，1491，1345，1291，1243，868，823，802cm-1。
MS(EI) m/z 457(M+)，459，457，316，189，162，161，144，142，133，107。
HRMS(F AB)实测值457.9566。实施例55 8-氟-4-羟基-6-甲基-3-喹啉甲酸2-(4-氯苯基)酰肼
Figure C9881191501491
向8-氟-4-羟基-6-甲基喹啉酮-3-甲酸乙酯(0.50g)的30mL 1∶1甲醇∶THF溶液中加入8mL 1M LiOH。将反应液于40℃放置过夜。将反应混合物冷却至室温，然后用20mL冰乙酸稀释。收集形成的沉淀，用水洗涤然后干燥得到0.382g白色固体状8-氟-4-羟基-6-甲基-3-喹啉甲酸。向该酸(0.23g)和4-氯苯肼(0.21g)的10mL DMF溶液中加入三乙胺(0.16mL)，EDC(0.24g)和HOBt(0.16g)。将混合物室温搅拌3天。将反应混合物用100mL水稀释时，析出橙色固体。将粗产物吸附在硅胶上进行色谱分离，用4％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱。将TLC证实相同的馏份浓缩，用乙酸乙酯/己烷重结晶得到0.0181g白色固体状所寓产物。
物理性质如下：
Mp256-258℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.94，11.20，8.55，8.19，7.90，7.61，7.17，6.73，2.46。
HRMS(FAB)实测值346.0747。实施例56 7-氯-N-((4-氯苯基)甲基)-4-羟基-3-喹啉甲酰胺
Figure C9881191501492
将7-氯-4-羟基-3-喹啉甲酸(500mg)(Org.Syn.Coll.3：272-275(1955))溶于N，N-二甲基甲酰胺(20mL)，然后向混合物中加入1，1’-羰基二咪唑(399mg)。将该混合物于50℃加热20小时，然后冷却至室温。将混合物用水处理(200mL)，5分钟后，加入4-氯苄胺(300mL)。将混合物室温搅拌2天，然后倒入水(50mL)中并滤出形成的白色沉淀。将粗产物重结晶(乙酸，水)得到481mg白色固体状标题化合物。
物理性质如下：
Mp237-9℃。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ12.70，10.29，8.79，8.22，7.74，7.49，7.37，4.52。
13C NMR(100MHz，DMSO)δ176.04，164.73，144.95，140.34，139.09，137.72，131.85，129.65，128.79，128.12，125.72，125.25，118.67，111.74，41.90。
IR(研磨)3065，2954，2854，1657，1625，1613，1570，1536，1492，1461，1356，1200，1096，1079，1016，908，799cm-1。
元素分析实测值：C，58.50；H，3.78；N，7.87。
MS(ES I-)C17H12Cl2N2O2 m/z 345(M-H)-。实施例57 6-溴-N-((4-氯苯基)甲基)-4-羟基-3-喹啉甲酰胺
将4-溴苯胺(3.44g)和乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯(4.0mL)的混合物于135℃加热2小时。将形成的混合物用二苯基醚(40mL)稀释并用Dean-Stark分水器加热至回流1小时。将混合物冷却至室温，然后倒入己烷(50mL)中。滗析出溶剂，将固体用己烷(25mL)和乙醚/己烷(1/1，2×25mL)研制然后过滤得到5.52g喹啉甲酸乙酯。将该酯(592mg)和4-氯苄胺(2.43mL)于190℃加热1小时。将形成的混合物用甲苯(5mL)稀释然后冷却至室温。滤出粗产物，用甲苯(2mL)洗涤，然后用己烷(2×5mL)洗涤，然后重结晶(乙酸，水)得到640mg白色固体状标题化合物。
物理性质如下：
Mp282-3℃。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ12.84，10.26，8.78，8.30，7.90，7.66，7.37，4.33。
13C NMR(100MHz，DMSO)δ175.27，164.70，144.67，139.10，138.53，135.55，131.83，129.67，128.80，128.02，127.95，122.08，118.17，111.54，41.89。
IR(研磨)3049，2924，2855，1665，1632，1572，1546，1515，1492，1471，1352，1291，1195，1090，1017，846，827，816，799，647cm-1。
元素分析实测值：C，51.85；H，3.24；N，7.09；Br，20.40；Cl，9.01。
MS(ES I-)C17H12BrClN2O2 m/z 389(M-H)-。实施例58 N-((4-氯苯基)甲基)-4-羟基-6-苯基-3-喹啉甲酰胺
Figure C9881191501511
将4-氨基联苯(0.846g)和乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯(1.0mL)的混合物于135℃加热2小时。将形成的混合物用二苯基醚(25mL)稀释然后用Dean-Stark分水器加热至回流0.5小时。将混合物冷却至室温，然后倒入己烷(50mL)中。滤出固体，用己烷(15mL)和己烷/乙醚(1/1，2×15mL)洗涤，然后重结晶(DMF)得到1.35g喹啉甲酸乙酯。将得到的酯(500mg)和4-氯苄胺(2.07mL)于190℃加热1小时。将混合物用甲苯(5mL)稀释然后冷却至室温。滤出粗产物，用甲苯(2mL)洗涤，然后用己烷(2×5mL)洗涤，然后重结晶(乙酸，水)得到359mg浅黄色固体状标题化合物。
物理性质如下：
Mp255-7℃。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ12.79，10.43，8.77，8.45，8.08，7.78，7.73，7.50，7.38，4.55。
13C NMR(100MHz，DMSO)δ176.59，165.05，144.13，139.51，139.91，137.21，131.85，129.65，128.81，128.28，127.26，126.88，123.12，120.31，111.29，41.91。
IR(研磨)3336，3166，3062，2924，1656，1639，1625，1576，1515，1479，1422，1364，1305，1206，1095，1017，822，789，763，701cm-1。
元素分析实测值：C，70.72；H，4，54；N，7.18；Cl，9.04。
MS(ESI-)C23H17ClN2O2 m/z 387(M-H)-。实施例59 8-氯-N-((4-氯苯基)甲基)-4-羟基-5-三氟甲基-3-喹啉
     甲酰胺
将2-氯-5-三氟甲基苯胺(3.91g)和乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯(4.0mL)的混合物于190℃加热2小时，然后用二苯基醚(30mL)稀释。将混合物冷却至室温，过滤，将白色固体用己烷洗涤(2×10mL)得到1.632g氨基亚甲基丙二酸二乙酯。将得到的中间体(2.63g)悬浮在二苯基醚(30mL)中并用Dean-Stark分水器加热至回流3小时。将混合物冷却至室温，然后倒入己烷(50mL)中。滤出固体然后用己烷(20mL)和己烷/乙醚(1/1，20mL)洗涤得到1.273g喹啉甲酸乙酯。将该酯(400mg)和4-氯苄胺(1.52mL)于190℃加热1小时。将得到的混合物用甲苯(4mL)稀释，冷却至室温，然后倒入己烷(50mL)中。滗析出溶剂，将剩余的油结晶(乙酸，水)得到285mg棕色固体状标题化合物。
物理性质如下：
Mp270-1℃。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ12.33，10.06，8.68，8.10，7.86，7.36，4.52。
13C NMR(100MHz，DMSO)δ175.05，164.07，144.36，139.12，138.20，132.42，131.85，129.84，128.77，128.44，126.70(q)，125.84，125.20，122.22，113.75，42.00。
IR(研磨)3187，3091，2925，2855，1657，1604，1567，1531，1462，1417，1377，1366，1348，1307，1272，1210，1158，1139，1128，1106，854，841，802，726cm-1。
元素分析实测值：C，52.12；H，2.78；N，6.70；Cl，16.85。
MS(ESI-)C18H11Cl2F3N2O2 m/z 412(M-H)-。实施例60 N-((4-氯苯基)甲基)-4-羟基-6，8-二甲氧基-3-喹啉甲酰胺
将2，4-二甲氧基苯胺(3.06g)和乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯(4.0mL)的混合物于135℃加热2小时。将形成的混合物用二苯基醚(40mL)稀释然后用Dean-Stark分水器加热至回流1小时。将混合物冷却至室温，然后倒入己烷(50mL)中。滤出固体，用己烷(25mL)和己烷/乙醚(1/1，30mL)洗涤得到4.68g喹啉甲酸乙酯。将该乙酯(500mg)和4-氯苄胺(2.19mL)的混合物于190℃加热1小时。将形成的混合物用甲苯(5mL)稀释然后冷却至室温。滤出粗产物，依次用甲苯(2mL)和己烷(2×5mL)洗涤，然后重结晶(乙酸，水)得到270mg白色固体状标题化合物。
物理性质如下：
Mp270-1℃。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ12.30，10.50，8.49，7.35，7.18，6.98，4.52，4.00，3.84。
13C NMR(100MHz，DMSO)δ175.61，165.17，157.58，150.50，141.86，139.09，131.85，129.62，128.82，128.18，125.31，110.66，103.91，96.35，57.05，55.97，41.88。
IR(研磨)3171，3129，3092，2925，2855，1712，1623，1551，1455，1421，1396，1375，1307，1287，1199，1157，1146，1070，1053，1032，801cm-1。
元素分析实测值：C，60.89；H，4.72；N，7.40；Cl，9.49。
MS(ESI+)C19H17ClN2O4 m/z 373(M+H)+。实施例61 N-((4-氯苯基)甲基)-4-羟基-6，7-二甲氧基-3-喹啉甲酰胺
Figure C9881191501541
将6，7-二甲氧基-4-羟基-3-喹啉甲酸乙酯(美国化学会志，68，1264(1946))(139mg)和4-氯苄胺(0.61mL)的混合物于190℃加热1小时。将形成的混合物用甲苯(1.5mL)稀释然后冷却至室温。将粗产物通过柱色谱纯化(二氯甲烷/甲醇；100/1，100/5)然后重结晶(乙酸，水)得到26mg白色固体状标题化合物。
物理性质如下：
Mp184℃。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ12.50，10.62，8.63，7.56，7.37，7.10，4.52，3.88，3.84。
IR(研磨)3392，3223，3069，2924，2854，1648，1613，1544，1503，1459，1408，1377，1274，1220，1114，1030，799cm-1。
HRMS(FAB)实测值，373.0952。
MS(ESI-)[C19H17ClN2O4] m/z 371(M-H)-。实施例62 N-((4-氯苯基)甲基)-4-羟基-5-甲基-3-喹啉甲酰胺
将2-氯-5-甲基苯胺(2.83g)和乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯(4.04mL)的混合物于135℃加热2小时。将形成的混合物用二苯基醚(40mL)稀释然后用Dean-Stark分水器加热回流1小时。将混合物冷却至室温，然后倒入己烷(50mL)中。滤出固体并用己烷(20mL)和己烷/乙醚(1/1，2×30mL)洗涤得到4.89g 8-氯-6-甲基-喹啉甲酸乙酯。将该乙酯(2.0g)和NaOAc·3H2O(1.12g)及5％钯炭(750mg)一起溶于乙酸(150mL)。将混合物在Parr氢化器中置于氢气压力(28磅/平方英寸)下3小时。将混合物用硅藻土垫过滤，真空浓缩，然后悬浮在水(10mL)中。将粗产物过滤，用水洗涤，用DMF重结晶得到964mg 5-甲基-喹啉甲酸乙酯。将得到的酯(463mg)和4-氯苄胺(2.43mL)于190℃加热1小时。将得到的混合物用甲苯(5mL)稀释然后冷却至室温得到白色固体。将粗产物过滤，依次用甲苯(2mL)和己烷(4mL)洗涤，然后依次用乙酸/水和乙酸乙酯重结晶得到426mg白色固体状标题化合物。
物理性质如下：
Mp205-6℃。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ12.50，10.46，8.64，7.55，7.47，7.37，7.15，4.51，2.83。
13C NMR(100MHz，DMSO)δ179.47，165.26，143.30，141.17，140.60，139.33，132.26，131.80，129.75，128.77，127.97，125.04，117.56，112.18，41.84，24.21。
IR(研磨)3404，2924，2855，1645，1628，1604，1574，1545，1498，1467，1459，1342，1224，1170，1097，1016，816，783，75cm-1。
HRMS(FAB)实测值，326.0803。
MS(ESI-)C18H15C1N2O2 m/z 325(M-H)-。制备例12 6-(1，1-二甲基乙基)-4-羟基-3-喹啉甲酸乙酯
向装有Dean Stark分水器和回流冷凝器的100mL圆底烧瓶中加入4-叔丁基苯胺(5.3mL)和乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯(6.8mL)。将反应混合物于140℃加热1小时。将混合物冷却至室温并加入50mL二苯基醚。将形成的混合物于250℃加热1.5小时。将溶液冷却至室温，然后倒入甲苯和己烷中。缓慢析出固体，过滤收集固体得到0.678g白色固体状标题化合物。
物理性质如下：
Mp262-64℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.49，8.11，7.78，7.54，4.19，1.32，1.26ppm。
13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ173.6，165.0，147.4，144.6，137.1，130.6，126.9，120.9，118.8，109.6，59.6，34.7，31.1，14.5ppm。
IR(研磨)3182，3095，3054，3019，1700，1633，1584，1572，1531，1493，1291，1255，1189，1119，606cm-1。
MS(EI) m/z 273(M+)，274，273，258，228，227，213，212，184，144，115。
元素分析实测值：C，70.46；H，7.11；N，5.03。实施例63 N-[(4-氯苯基)甲基]-6-(1，1-二甲基乙基)-4-羟基-3-
     喹啉甲酰胺
将制备例12的标题化合物(0.350g)在1.6mL对-氯苄胺中的溶液于190℃加热1.5小时。然后将混合物冷却至室温并倒入甲苯和己烷中。析出沉淀，过滤收集沉淀得到0.255g白色固体状标题化合物。
物理性质如下：
Mp266℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.50，8.71，8.19，7.85，7.63，7.40-7.33，4.53，1.33ppm。
13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ176.0，164.7，147.4，143.3，138.6，137.2，131.3，130.8，129.1(2)，128.3(2)，125.5，120.3，118.9，110.3，41.3，34.5，30.7(3)ppm。
IR(研磨)3163，3054，3009，1634，1616，1563，1548，1523，1490，1359，1351，1300，839，831，804cm-1。
MS(EI) m/z 368(M+)，370，368，229，228，212，202，201，186，140，125。
元素分析实测值：C，68.22；H，5.60；N，7.45。实施例64 N-[(4-氯苯基)甲基]-7，8-二氢-4-羟基-6H-环戊二烯并
     [g]喹啉-3-甲酰胺
Figure C9881191501581
标题化合物按照制备例12和实施例63中描述的方法，用5-氨基二氢茚代替4-叔丁基苯胺制得。用二氯甲烷/乙酸乙酯/己烷/Et2O重结晶得到0.03g棕色固体状标题化合物。
物理性质如下：
Mp260-261℃(分解)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.6，10.51，8.66，8.03，7.49，7.40-7.32，4.52，3.01-2.93，2.10-2.03ppm。
13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ176.5，165.3，150.7，143.3，142.3，139.3，138.7，131.8，129.7，128.8，125.6，120.3，114.3，110.6，41.8，32.9，32.2，25.9ppm。
IR(研磨)3243，3216，3170，3089，3025，1645，1620，1578，1551，1531，1518，1492，1436，1230，797cm-1。
MS(EI) m/z 352(M+)，354，352，213，212，211，186，185，184，140，125。
元素分析实测值：C，67.77；H，4.94；N，7.96。实施例65 N-[(4-氯苯基)甲基]-1，4-二氢-8-(甲硫基)-4-氧代-3-
     喹啉甲酰胺
标题化合物按照制备例12和实施例63中描述的方法，用2-(甲硫基)苯胺代替4-叔丁基苯胺制得。由此制得0.355g白色固体状标题化合物。
物理性质如下：
Mp225-228℃。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ10.33，8.94，8.38，7.90，7.43，7.33-7.28，4.64，2.48 ppm。
13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ175.7，164.7，145.1，138.7，132.1，131.2，130.5，129.1，128.4，128.2，126.6，124.4，123.4，110.6，41.3，16.6 ppm。
IR(研磨)3236，3210，3184，1657，1609，1577，1558，1529，1491，1440，1329，1286，800，774，747cm-1。
MS(EI) m/z 358(M+)，360，358，219，218，203，192，191，176，142，140。
元素分析实测值：C，60.28；H，4.32；N，7.85；Cl，9.98；S，8.81。实施例66 N-[(4-氯苯基)甲基]-9-羟基噻唑并[5，4-f]喹啉-8-甲酰胺
标题化合物按照制备例12和实施例63中描述的方法，用6-氨基苯并噻唑代替4-叔丁基苯胺制得。由此制得0.342g浅黄色固体状标题化合物的一水合物。
物理性质如下：
Mp193℃(分解)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.44，9.47，8.88，8.42，7.90，7.38，4.57ppm。
13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ173.8，164.5，158.0，150.3，143.9，138.8，131.2，130.3，129.2，128.8，128.4，128.2，127.2，120.8，118.9，111.0，41.3ppm。
IR(研磨)3236，3189，3156，3062，1647，1618，1571，1547，1492，1359，1313，1292，1093，819，802cm-1。
MS(EI) m/z 369(M+)，371，369，229，202，174，173，146，142，140，125。
HRMS(EI)369.0343。
元素分析实测值：C，55.81；H，3.67；N，10.64。实施例72 N-[(4-氯苯基)甲基]-4-羟基-6-[(苯甲基)硫基]-7-(三
     氟甲基)-3-喹啉甲酰胺
Figure C9881191501601
将0.15g 4-羟基-6-[(苯甲基)硫基]-7-(三氟甲基)-3-喹啉甲酸和1.2mL二甲基甲酰胺的混合物用0.075g羰基二咪唑处理。将混合物于35-40℃搅拌20小时。将溶液冷却至25℃，将其用0.075mL蒸馏水处理然后搅拌10分钟。将溶液用0.053mL 4-氯苄胺处理并将其搅拌18小时。将混合物用1.0mL蒸馏水稀释，然后从深色的油状沉淀中滗除水。将沉淀用1mL冰乙酸处理，然后将混合物振摇5分钟。过滤收集形成的固体并将其用数mL50％乙酸水溶液洗涤。将固体在空气流中干燥得到48mg标题化合物。
物理性质如下：
Mp185-188℃。
1H NMR(DMSO)δ8.86，8.33，8.10，7.53-7.18，4.55，4.39。
元素分析实测值：C，58.63；H，3.62；N，5.43。实施例75 N-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-4-羟基-6-(2-噻吩基)-3-喹
     啉甲酰胺
Figure C9881191501602
向实施例5的化合物在12.5mL二氧六环和0.5mL HMPA中的溶液中加入2-(三丁基甲锡烷基)噻吩(0.64mL)和PdCl2(PPh3)2(84.2mg)。将混合物于100℃搅拌2天。将反应混合物冷却至室温，然后过滤除去过量的钯。将滤液用二氯甲烷和水稀释时析出白色固体。滤出固体然后干燥得到0.262g所需产物。
物理性质如下：
MP298-301℃。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ10.26，8.59，8.16，8.10，7.69，7.63，7.37，7.16，4.54。
IR(研磨)3158，3073，3020，1657，1612，1574，1554，1531，1516，1490，1303，1287，846，804，696cm-1。
MS(ESI-)C21H14ClFN2O2S m/z 410.9(M-H)-。
元素分析实测值：C，60.92；H，3.63；N，6.86。实施例76 N-((4-氯苯基)甲基)-4-羟基-5-三氟甲基-3-喹啉甲酰胺
Figure C9881191501611
将实施例59制得的N-((4-氯苯基)甲基)-8-氯-4-羟基-5-三氟甲基-3-喹啉甲酰胺(2.00g)和NaOAc·3H2O(937mg)及5％钯炭(666mg)一起溶于冰乙酸(100mL)。将化合物在Parr氢化器中置于氢气压力(25磅/平方英寸)下3小时。将反应混合物用硅藻土垫过滤，浓缩，悬浮在水(30mL)中，然后过滤。然后将得到的固体(500mg)和4-氯苄胺(2.13mL)于190℃加热1小时。将粗产物通过柱色谱纯化(二氯甲烷/甲烷，50/1)得到62mg白色固体状标题化合物。
物理性质如下：
Mp224-226℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ12.92，10.26，8.79，8.00，7.88，7.36，4.52。
13C NMR(DMSO-d6)δ175.3，164.7，143.9，141.7，139.3，132.4，131.8，129.8，128.8，127.5，125.3，123.5，122.6，113.1，41.9。
IR(研磨)3072，1651，1627，1611，1563，1544，1492，1438，1309，1288，1224，1153，1131，1120，826cm-1。
MS(ESI-)C18H12ClF3N2O2 m/z 379(M-H)-。
元素分析实测值(C18H12ClF3N2O2·H2O)：C，53.82；H，3.60；N，6.91；Cl，8.82；F，14.57。实施例77 N-((4-氯苯基)甲基)-8-氟-4-羟基-6-(2-甲基苯基)-3-
     喹啉甲酰胺
Figure C9881191501621
将实施例5制得的6-碘-8-氟-4-羟基-3-喹啉甲酸乙酯(903mg)和邻-甲苯硼酸(374mg)溶于DMF(50mL)，然后在50℃下加入氢氧化钡八水合物(1.18g)的水(5mL)溶液和四(三苯膦)钯(58mg)。将混合物于80℃加热20小时，然后冷却至室温，倒入水(200mL)中，用乙酸乙酯萃取(3×100mL)。将有机层用盐水(25mL)洗涤，干燥(硫酸镁)然后浓缩。将固体用MTBE研制，过滤得到382mg 6-(2-甲基苯基)-8-氟-4-羟基-3-喹啉甲酸乙酯。将酯粗品与4-氯苄胺(380mg)混合并加热至190℃1小时。将混合物用甲苯(4mL)稀释，冷却至室温，倒入50％乙酸(10mL)和1N盐酸(25mL)的混合物中，然后用乙酸乙酯萃取(3×25mL)。将有机层干燥(硫酸镁)然后使其结晶。用乙酸/水重结晶得到166mg标题化合物。
物理性质如下：
Mp259-265℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ12.99，10.26，8.64，7.93，7.79，7.40-7.26，4.53，2.25。
13C NMR(DMSO-d6)δ175.8，164.6，152，144.1，139.1，138.3，135.4，131.9，131.1，130.1，129.7，128.8，128.6，128.2，127.8，126.7，121.4，118.9，112.0，41.9，20.5。
IR(研磨)3143，3060，3020，1656，1612，1551，1521，1490，1309，1284，1206，1187，805，799，751cm-1。
MS(ESI-)C24H18ClFN2O2 m/z 419(M-H)-。
元素分析实测值：C，68.36；H，4.47；N，6.67；Cl，8.46。实施例78 N-((4-氯苯基)甲基)-6，7-二氟-4-羟基-8-(四氢-2H-吡
     喃-4-氧基)-3-喹啉甲酰胺
将实施例15的N-((4-氯苯基)甲基)-4-羟基-6，7，8-三氟-3-喹啉甲酰胺(366mg)和氢化钠(60％分散液，40mg)溶于DMF(10mL)，然后向该混合物中加入四氢-2H-吡喃-4-醇(114μL)。补加氢化钠(60mg)并将混合物于140℃加热1小时。将反应混合物冷却至室温，倒入水(30mL)中，用1N盐酸(20mL)酸化并用乙酸乙酯萃取(3×25mL)。将有机层用盐水(10mL)洗涤，干燥(硫酸镁)然后浓缩。将形成的固体用庚烷(10mL)研制然后过滤得到153mg白色固体状标题化合物。
物理性质如下：
Mp287℃分解。
1H NMR(DMSO-d6)δ12.20，10.21，8.62，7.82，7.39-7.31，4.62，4.52，3.90，3.35，2.00-1.70。
13C NMR(DMSO-d6)δ175.2，164.5，148.8，146.09，144.5，139.0，135.3，132.0，131.9，129.6，128.8，122.7，111.2，106.4，80.49，65.34，41.92，32.7。
IR(研磨)3192，3084，1649，1611，1583，1576，1535，1485，1306，1279，1171，1108，1089，1007，802，cm-1。
MS(ESI-)C22H19ClF2N2O4 m/z 447(M-H)-。
元素分析实测值：C，58.57；H，4.50；N，6.16；Cl，7.67。实施例79 N-((4-氯苯基)甲基)-6，7-二氟-4-羟基-8-甲氧基-3-喹
     啉甲酰胺
Figure C9881191501641
将实施例15的N-((4-氯苯基)甲基)-4-羟基-6，7，8-三氟-3-喹啉甲酰胺(366mg)和氢化钠(60％分散液，40mg)溶于DMF(10mL)，然后向该混合物中加入甲醇(200μL)。补加氢化钠(40mg)，然后将混合物于140℃加热1小时。将反应混合物冷却至室温，倒入水(50mL)中，用乙酸(10mL)酸化然后过滤。将粗产物用柱色谱纯化(己烷/2-丙醇，95/5)得到68mg白色固体状标题化合物。
物理性质如下：
Mp248-251℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ12.60，10.21，8.59，7.78，7.39-7.31，4.51，4.14。
13C NMR(DMSO-d6)δ175.1，164.5，150.0，145.4，144.2，139.0，138.1，131.9，13LO，129.7，128.8，122.6，111.2，105.7，62.8，41.9。
IR(研磨)1658，1635，1617，1585，1579，1560，1546，1486，1439，1309，1287，1117，1105，1085，799cm-1。
MS(ESI-)C18H13ClF2N2O3 m/z 377(M-H)-。
元素分析实测值：C，56.75；H，3.6 7；N，7.30；Cl，9.33。实施例80 N-((4-氯苯基)甲基)-7，8-二甲氧基-6-氟-4-羟基-3-喹
     啉甲酰胺
Figure C9881191501651
将实施例15的N-((4-氯苯基)甲基)-4-羟基-6，7，8-三氟-3-喹啉甲酰胺(366mg)和氢化钠(60％分散液，160mg)溶于DMF(10mL)，然后向该混合物中加入甲醇(200μL)。将混合物于140℃加热1小时。将反应混合物冷却至室温，倒入水(40mL)中，用乙酸(10mL)酸化然后过滤。将粗产物用乙酸/水重结晶，然后用甲苯重结晶得到174mg白色固体状标题化合物。
物理性质如下：
Mp228-229℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ12.38，10.28，8.56，7.67，7.36，4.51，4.02。
13C NMR(DMSO-d6)δ175.3，164.7，153.7，143.9，143.8，142.4，139.1，131.9，131.3，129.7，128.8，122.1，110.8，105.9，62.3，62.2，41.9。
IR(研磨)1656，1628，1610，1597，1568，1544，1438，1428，1307，1282，1105，1081，1016，799，726cm-1。
MS(ESI+)  C19H16ClFN2O4 m/z 389(M+H)+。
元素分析实测值：C，58.19；H，4.13；N，7.14；Cl，9.06。制备例13 N-((4-氯苯基)甲基)-1，4-二氢-4-氧代-6，7，8-三氟
     -1-(2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基-3-喹啉甲酰胺
将实施例15的N-((4-氯苯基)甲基)-4-羟基-6，7，8-三氟-3-喹啉甲酰胺(6.00g)悬浮在DMF(100mL)中，然后加入氢化钠(60％分散液，720mg)。将混合物室温搅拌15分钟，然后加入2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯(2.90mL)。3.5小时后，将反应混合物倒入水(200mL)和饱和氯化铵水溶液(100mL)的混合物中并用乙酸乙酯萃取(2×100mL，200mL)。将有机层用盐水(50mL)洗涤，干燥(硫酸镁)然后浓缩。将固体粗品用乙醇重结晶得到5.943g白色固体状标题化合物。
物理性质如下：
Mp141-143℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ9.96，9.02，8.10，7.40-7.32，5.83，4.53，3.57，0.82，-0.13。
13C NMR(DMSO-d6)δ174.1，163.7，151.0，148.2，143.2，142.2，138.9，131.9，129.7，128.8，126.5，124.4，110.7，108.7，85.8，66.2，42.1，17.5，-1.0。
IR(研磨)1660，1607，1591，1581，1569，1542，1492，1485，1418，1248，1125，1104，1056，849，805cm-1。
MS(ESI+)C23H24ClF3N2O3Si m/z 497(M+H)+。
元素分析实测值：C，55.51；H，4.84；N，5.59；Cl，7.14。实施例81 N-((4-氯苯基)甲基)-6，8-二氟-4-羟基-7-(4-(羟甲基)
     苯氧基)-3-喹啉甲酰胺
Figure C9881191501662
将制备例13的N-((4-氯苯基)甲基)-4-氧代-6，7，8-三氟-1-(2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基-3-喹啉甲酰胺(1.00g)和4-羟基甲基苯酚(500mg)溶于DMF(20mL)。加入氢化钠(60％分散液，80mg)并将混合物于140℃加热1小时。将反应混合物冷却至室温，倒入饱和氯化铵水溶液(100mL)中，然后用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。将有机层用盐水(10mL)洗涤，干燥(硫酸镁)然后浓缩。将粗产物用柱色谱纯化(庚烷/乙酸乙酯，1/1；1/5)，然后重结晶得到145mg白色固体状标题化合物。
物理性质如下：
Mp235-240℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ13.10，10.20，8.65，7.92，7.41-7.28，7.05，5.19，4.55，4.46。
13C NMR(DMSO-d6)δ174.8，164.4，156.2，152.6，146.1，144.5，139.0，138.5，134.4，131.9，129.7，128.8，128.6，127.6，115.5，111.5，107.4，62.7，42.0。
IR(漂移)3056，1651，1612，1579，1574，1563，1557，1543，1505，1483，1310，1236，1200，1038，791cm-1。
MS(ESI-)C24H17ClF2N2O4 m/z 469(M-H)-。
元素分析实测值：C，60.82；H，3.76；N，5.78；Cl，7.38。实施例82 N-((4-氯苯基)甲基)-6，8-二氟-4-羟基-7-甲氧基-3-喹
     啉甲酰胺
将制备例13的N-((4-氯苯基)甲基)-4-氧代-6，7，8-三氟-1-(2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基-3-喹啉甲酰胺(1.00g)和甲醇(163μL)溶于DMF(20mL)。加入氢化钠(60％分散液，80mg)并将混合物于140℃加热1小时。将混合物冷却至室温，倒入饱和氯化铵水溶液(100mL)中，然后用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。将有机层用盐水(10mL)洗涤，干燥(硫酸镁)然后浓缩。将粗产物用柱色谱纯化(庚烷/乙酸乙酯，4/1；3/1)得到N-((4-氯苯基)甲基)-6，8-二氟-7-甲氧基-4-氧代-1-(2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基-3-喹啉甲酰胺。将得到的粗品酰胺悬浮在乙醇(15mL)中，加热至85℃，然后向混合物中加入50％盐酸水溶液(5mL)。将混合物继续加热1.5小时，然后冷却至室温。将反应混合物用碳酸氢钠固体中和然后过滤。将固体依次用乙醇(10mL)和乙酸乙酯(20mL)洗涤，将合并的滤液浓缩得到黄褐色固体。将粗产物用乙酸/水重结晶，然后通过柱色谱(庚烷/2-丙醇，95/5)进行纯化得到27mg标题化合物。
物理性质如下：
Mp217-219℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ12.94，10.23，8.61，7.79，7.41-7.33，4.54，4.14.
IR(漂移)3060，2987，2956，1653，1609，1568，1561，1539，1488，1435，1311，1290，1237，1038，799cm-1。
元素分析实测值：C，56.87；H，3.59；N，7.56。
HRMS(FAB)实测值379.0655。实施例83-85 N-((4-氯苯基)甲基)-6，8-二氟-4-羟基-7-(2-(甲氧
        基)乙氧基)-3-喹啉甲酰胺；
        N-((4-氯苯基)甲基)-6，7-二氟-4-羟基-8-(2-(甲氧
        基)乙氧基)-3-喹啉甲酰胺；和
        N-((4-氯苯基)甲基)-7，8-二(2-(甲氧基)乙氧
        基)-6-氟-4-羟基-3-喹啉甲酰胺
将实施例15制得的N-((4-氯苯基)甲基)-4-羟基-6，7，8-三氟-3-喹啉甲酰胺(500mg)和氢化钠(60％分散液，163mg)溶于DMF(10mL)，然后向混合物中加入2-甲氧基乙醇(536μL)。将混合物于140℃加热1小时。将反应混合物冷却至室温，倒入20％乙酸水溶液(25mL)中然后过滤。将粗产物用柱色谱纯化得到28mg 6，8-二氟-7-(2-(甲氧基)乙氧基)-衍生物(实施例83)；124mg 6，7-二氟-8-(2-(甲氧基)乙氧基)-衍生物(实施例84)和194mg 6-氟-7，8-二-(2-(甲氧基)乙氧基)-衍生物(实施例85)。
83) N-((4-氯苯基)甲基)-6，8-二氟-4-羟基-7-(2-(甲氧基)
    乙氧基)-3-喹啉甲酰胺
Figure C9881191501691
物理性质如下：
Mp193-198℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ12.90，10.20，8.58，7.77，7.35，4.52，4.43，3.66，3.27。
IR(研磨)3196，3056，1650，1608，1569，1542，1485，1310，1282，1237，1109，1096，1034，1016，794cm-1。
HRMS(FAB)实测值423.0915。
84)N-((4-氯苯基)甲基)-6，7-二氟-4-羟基-8-(2-(甲氧基)
   乙氧基)-3-喹啉甲酰胺
物理性质如下：
Mp167-168℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ12.30，10.22，8.63，7.79，7.36，4.52，4.46，3.72，3.23。
13C NMR(DMSO-d6)δ175.2，164.5，148.9，145.6，144.4，139.0，137.4，131.9，131.3，129.7，128.8，122.6，111.2，106.0，74.3，71.2，58.5，41.9。
IR(研磨)3217，3067，2814，1648，1617，1573，1546，1488，1310，1288，1130，1106，1091，1070，807cm-1。
HRMS(FAB)实测值423.0919。
85) N-((4-氯苯基)甲基)-6-氟-7，8-二-(2-(甲氧基)乙氧
    基)-4-羟基-3-喹啉甲酰胺
Figure C9881191501701
物理性质如下：
Mp160-161.5℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ12.00，10.29，8.61，7.67，7.36，4.51，4.38，4.32，3.70，3.65，3.28，3.24。
13C NMR(DMSO-d6)δ175.4，164.8，153.8，143.9，142.9，141.6，139.1，131.9，131.6，129.7，128.8，122.1，110.7，105.8，73.6，73.4，71.5，71.3，58.6，58.5，41.9。
IR(研磨)1660，1631，1611，1574，1564，1538，1495，1307，1293，1195，1111，1100，1062，1044，794cm-1。
MS(ESI-)C23H24ClFN2O6 m/z 477(M-H)-。
元素分析实测值：C，57.69；H，5.02；N，5.85；Cl，7.47。实施例86 N-((4-氯苯基)甲基)-6，8-二氟-4-羟基-7-(1-甲基乙氧
     基)-3-喹啉甲酰胺
将实施例15的N-((4-氯苯基)甲基)-4-羟基-6，7，8-三氟-3-喹啉甲酰胺(500mg)和氢化钠(60％分散液，109mg)溶于DMF(10mL)，然后向混合物中加入2-丙醇(115μL)。加热1小时后，补加氢化钠(50mg)，然后将混合物继续加热1小时。将反应混合物冷却至室温，倒入饱和氯化铵水溶液(25mL)中然后过滤。将粗产物通过柱色谱纯化(二氯甲烷/甲醇，100/1)得到62mg白色固体状标题化合物。
物理性质如下：
Mp207-209℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ12.90，10.20，8.58，7.78，7.40-7.31，4.63，4.52，1.32。
IR(研磨)3240，3173，3091，3037，1641，1610，1573，1549，1538，1311，1280，1105，1024，797，723cm-1。
MS(ESI-)C20H17ClF2N2O3 m/z 405(M-H)-。
元素分析实测值：C，59.02；H，4.13；N，6.89；Cl，8.76。实施例87 N-(4-氯苄基)-8-氟-4-羟基-6-(1，3-噻唑-2-基)-3-喹啉甲酰胺
Figure C9881191501711
向实施例52的标题化合物(0.14g)和对甲苯磺酸(0.0084g)在2mL乙酸中的悬液中加入溴乙醛二乙缩醛(0.08mL)。将反应液于100℃加热约45分钟。将反应液冷却至室温并用30mL乙酸乙酯稀释。滤出固体然后干燥得到所需产物(0.11g)。
物理性质如下：
MP296-298℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.08，10.18，8.60，8.49，8.19，7.98，7.87，7.38，7.35，4.54。
IR(研磨)3069，1659，1634，1611，1577，1558，1529，1494，1411，1352，1302，1194，1016，800，651cm-1。
MS(EI) m/z 413(M+)，415，413，274，273，247，246，218，142，140，58。
HRMS(FAB)实测值414.0495。实施例88 N-(4-氯苄基)-6，8-二氟-4-羟基-7-[(2-甲氧基乙基)氨
     基]-3-喹啉甲酰胺
Figure C9881191501721
将实施例15的标题化合物(0.32g)和2-甲氧基乙胺(2.0mL)的溶液于90℃加热过夜。将反应液冷却至室温。加入二氯甲烷并将残余物吸附在硅胶上。用Biotage Flash 40S硅胶柱(洗脱剂2.5％甲醇；二氯甲烷)得到油状所需产物，将其用二氯甲烷；己烷结晶(0.21g)。
物理性质如下：
MP208-209℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.47，10.34，8.46，7.57，7.37，7.32，6.24，4.50，3.54，3.49，3.23。
IR(研磨)3387，3347，1653，1608，1584，1553，1527，1510，1494，1441，1314，1131，1090，1016，794cm-1。
MS(EI) m/z 421(M+)，423，421，282，281，255，254，235，209，180，140。
HRMS(EI)实测值421.0993。实施例89 N-(4-氯苄基)-6-(5-氰基-1-戊炔基)-8-氟-4-羟基-3-
     喹啉甲酰胺
Figure C9881191501722
向实施例5的标题化合物(0.35g)、CuI(0.042g)和Pd(PPh3)2Cl2(0.012g)在10mL二乙胺中的溶液中加入5-己炔腈(0.085mL)。将反应液搅拌过夜。然后将反应液在乙酸乙酯和水之间进行分配。将有机层用水洗涤两次，用硫酸镁干燥，过滤，然后吸附在硅胶上。用BiotageFlash 40S(洗脱剂3％甲醇∶二氯甲烷)得到所需产物。将产物用二氯甲烷-甲醇/己烷重结晶。将滤液浓缩得到第二批结晶。标题化合物的总产量为0.21g。
物理性质如下：
MP208-210℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.99，10.17，8.59，8.01，7.77，7.37，7.33，4.52，2.65，2.57，1.85。
IR(研磨)3192，3076，3057，1651，1636，1607，1576，1543，1516，1492，1350，1304，1283，1198，804cm-1。
MS(EI)m I z421(M+)，423，421，281，255，254，200，171，142，140，125。
HRMS(EI)实测值421.0982。实施例90 N-(4-氯苄基)-8-氟-4-羟基-6-(2-吡啶基)-3-喹啉甲酰胺
向实施例5的标题化合物(0.844g)在12.5mL二氧六环和0.5mLHMPA中的溶液中加入2-(三丁基甲锡烷基)吡啶(0.74g)和PdCl2(PPh3)2(84.2mg)。将混合物于100℃搅拌2天。将反应混合物冷却至室温，然后过滤除去过量的钯。将滤液用水稀释时析出黄色固体。将粗产物溶于甲醇，吸附在硅胶上进行色谱分离，用2％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱。合并经TLC证实相同的馏份，浓缩并用乙酸乙酯/己烷重结晶得到0.207g白色固体状所需产物。
物理性质如下：
MP304-305℃；
1H NMR(300MHz，DMSO)δ13.01，10.29，8.77，8.70，8.65，8.40，8.11，7.93，7.38，4.55。
IR(研磨)3074，1662，1639，1590，1576，1543，1508，1492，1317，1288，1223，808，802，786，684cm-1。
MS(ESI)-C22H15ClFN3O2 m/z406.0(M-H)-。
元素分析实测值：C，64.48；H，3.80；N，10.26。实施例91 4-羟基-6-碘-3-喹啉甲酸2-(4-氯苯基)酰肼
将4-羟基-6-碘-3-喹啉酮甲酸乙酯(1.4g)溶于60mL 1∶1甲醇∶THF和16mL 1M LiOH。将反应液于40℃加热过夜。将反应混合物用25mL乙酸稀释，有白色沉淀形成。滤出固体，用水洗涤然后干燥得到1.09g白色固体状所需的酸。
将上述的酸(250mg)和1，1’-羰基二咪唑(154.4mg)溶于25mL无水THF然后于65℃加热2天。将反应混合物冷却至室温后，加入4-氯苄胺(170.5mg)和二异丙基乙胺(0.17mL)。将反应混合物于65℃加热过夜使反应物溶解并补加20mL THF。将混合物冷却至室温并在乙酸乙酯和水之间进行分配。将水层用乙酸乙酯萃取(2次)。将合并的有机层用盐水洗涤(1次)，用硫酸钠干燥然后浓缩。将固体粗品用乙酸乙酯/己烷重结晶然后过滤得到收率非常低的产物。将滤液在冰箱中放置1个月后，析出纯净的固体，将其过滤得到25.5mg粉红色固体状所需产物。
物理性质如下：
MP250-252℃；
1H NMR(300MHz，DMSO)δ12.94，11.19，8.77，8.55，8.18，8.06，7.54，7.16，6.72。
HRMS(FAB)实测值439.9673。实施例92 N-(4-氯苄基)-8-氟-4-羟基-6-[2-(2-吡啶基)乙炔
     基]-3-喹啉甲酰胺
Figure C9881191501751
将实施例5的标题化合物(540.3mg)、2-乙炔基吡啶(0.172g)、PdCl2(PPh3)2(21.1mg)和0.75mL三乙胺的3mL DMF溶液于90℃加热1小时。将反应混合物冷却至室温并用水稀释。析出黄褐色固体，收集该固体并溶于二氯甲烷和甲醇的混合物中，然后吸附在硅胶上。将粗产物进行色谱分离，用2％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱。合并经TLC证实相同的馏份并用热的甲醇/二氯甲烷和己烷重结晶得到0.302g白色固体状所寓产物。
物理性质如下：
MP275-277℃；
1H NMR(300MHz，DMSO)δ13.09，10.17，8.62，8.18，7.98，7.87，7.70，7.41，4.56。
IR(研磨)3064，3027，1684，1613，1591，1561，1532，1519，1494，1484，1435，1295，1248，801，772cm-1。
HRMS(EI)实测值431.0823。实施例94 N-(4-氯苄基)-8-氟-4-羟基-6-(4-羟基-1-丁炔基)-3-
     喹啉甲酰胺
Figure C9881191501752
向实施例5的标题化合物(0.457g)、碘化铜(0.010g)和二氯二(三苯膦)钯(II)(0.035g)在15mL二乙胺中的混合物中加入3-丁炔-1-醇(0.076mL)。将反应液搅拌过夜。蒸除溶剂并将残余物进行硅胶色谱，用3％甲醇/二氯甲烷洗脱得到0.279g黄褐色固体状所需产物。
物理性质如下：
MP253-255℃；
IR(研磨)3197，3068，1654，1630，1609，1575，1556，1521，1493，1305，1292，1195，1030，1016，804cm-1。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ12.99，10.18，8.61，7.99，7.75，7.37，4.54，3.61，2.60。
MS(EI) m/z 398(M+)，400，398，258，232，231，200，171，142，140，125。
HRMS(EI)实测值398.0831。实施例95 N-(4-氯苄基)-8-氟-4-羟基-6-(3-甲氧基-1-丙炔
     基)-3-喹啉甲酰胺
将实施例5的标题化合物(540.3mg)、甲基炔丙基醚(0.14mL)、PdCl2(PPh3)2(21.1mg)和0.75mL三乙胺在3mL DMF中的溶液于90℃加热1小时。将反应混合物冷却至室温并在乙酸乙酯和水之间进行分配。将水层用乙酸乙酯洗涤(4次)。将合并的有机层用硫酸钠干燥然后浓缩得到深色残余物。将残余物用甲醇稀释，吸附在硅胶上然后进行色谱分离，用2％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱。合并经TLC证实相同的镏份，浓缩并用乙酸乙酯/己烷重结晶得到0.218g白色固体状所需产物。
物理性质如下：
MP222-224℃；
1H NMR(300MHz，DMSO)δ13.03，10.16，8.62，8.05，7.84，7.38，4.55，4.37，3.33。
IR(研磨)1655，1635，1610，1585，1572，1564，1543，1536，1517，1490，1305，1287，1185，1093，805cm-1。
MS(EI) m/z 398(M+)，400，398，258，231，200，171，142，141，140，125。
元素分析实测值：C，63.01；H，4.23；N，6.99。实施例96 N-(4-氯苄基)-8-氟-4-羟基-6-(3-羟基-1-丁炔基)-3-
     喹啉甲酰胺
将实施例5的标题化合物(540.3mg)，3-丁炔-2-醇(0.13mL)，PdCl2(PPh3)2(21.1mg)和0.75mL三乙胺在3mL DMF中的溶液于90℃加热1小时。将反应混合物冷却至室温并在乙酸乙酯和水之间进行分配。将水层用乙酸乙酯洗涤(3次)。将合并的有机层用硫酸钠干燥然后浓缩得到棕色残余物。将残余物用甲醇稀释，吸附在硅胶上然后进行色谱分离，用2.5％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱。合并经TLC证实相同的馏份，浓缩并用乙酸乙酯/己烷重结晶得到0.207g乳白色固体状所需产物。
物理性质如下：
MP232-234℃；
1H NMR(300MHz，DMSO)δ13.01，10.17，8.60，7.98，7.73，7.38，5.55，4.60，4.55，1.38。
IR(研磨)3153，3113，3061，1652，1637，1610，1579，1562，1546，1514，1491，1305，1285，1001，804cm-1。
MS(EI) m/z 398(M+)，400，398，258，231，216，188，187，142，140，125。
元素分析实测值：C，62.92；H，4.22；N，6.96。实施例97 6-(4-溴-2-噻吩基)-N-(4-氯苄基)-8-氟-4-羟基-3-喹
     啉甲酰胺
Figure C9881191501781
向实施例5的标题化合物(0.684g)和PdCl2(PPh3)2(68.8mg)在10.1mL二氧六环和0.41mL HMPA中的溶液中加入2-(三丁基甲锡烷基)-4-溴噻吩(0.732g)。将反应液于100℃保持过夜。将反应混合物冷却至室温，滤除过量的钯。将滤液用水稀释并用二氯甲烷在分液漏斗中萃取(3次)。将合并的有机层用盐水洗涤(1次)，用硫酸钠干燥然后浓缩得到浅黄色固体。将粗产物溶于二氯甲烷/甲醇的混合物中，吸附在硅胶上然后进行色谱分离，用2％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱。将产物用乙酸乙酯/己烷重结晶得到0.358g浅黄色固体状所需产物。
MP281-283℃。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ13.00，10.22，8.61，8.17，7.75，7.36，4.53。
IR(研磨)3140，3114，3089，3059，3019，1652，1638，1611，1577，1550，1530，1515，1490，1305，804cm-1。
MS(EI) m/z 490(M+)，492，490，352，350，325，323，142，141，140，125。
元素分析实测值：C，51.42；H，2.85；N，5.68。实施例98 N-(4-氯苄基)-8-氟-6-(肼基硫代羰基)-4-羟基-3-喹啉
     甲酰胺
Figure C9881191501791
室温下，向实施例52的标题化合物(0.60g)的20mL 1∶1 THF∶二氯甲烷悬浮液中加入三氟甲磺酸甲酯(0.2mL)。将反应液搅拌45分钟使所有物质溶解。加入吡啶(0.38mL)，然后通入H2S气体1小时。然后，向反应液中通入氮气30分钟。向反应混合物中滴加一水合肼(0.28mL)。将反应液搅拌1小时后，溶液由橙色变为浅黄色并观察到沉淀生成。滤出反应液中的固体并干燥得到所需产物(0.26g)。
物理性质如下：
MP317-319℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.27，8.62，8.49，8.05，7.38，7.34，4.54，4.07，3.30。
IR(研磨)3238，3199，3164，3044，3019，1656，1615，1578，1558，1524，1491，1314，1280，898，810cm-1。
MS(FAB) m/z 405(MH+)，407，406，405，404，388，125，87，73，71，55。
HRMS(FAB)实测值405.0590。实施例99 N-(4-氯苄基)-8-氟-4-羟基-6-(4-羟基丁基)-3-喹啉甲酰胺
Figure C9881191501792
将实施例94的标题化合物(0.180g)、Pd/Ba2SO4(10％，75.3mg)和吡啶(5mL)的乙酸乙酯(25mL)溶液保持在氢气氛(气囊)下3小时，然后用硅藻土过滤。将粗产物用乙酸乙酯/己烷重结晶得到81.6mg米色固体状所需产物。
物理性质如下：
MP210-212℃；
1H NMR(300MHz，DMSO)δ12.83，10.33，8.61，7.86，7.61，7.38，4.55，4.38，3.38，2.71，1.63，1.41。
IR(研磨)3246，3196，3161，3082，1662，1641，1615，1577，1544，1507，1491，1306，1266，804，685cm-1。
MS(EI) m/z 402(M+)，404，402，263，262，236，235，176，147，142，140。
元素分析实测值：C，62.48；H，4.95；N，6.88。实施例100 N-(4-氯苄基)-8-氟-4-羟基-6-(5-甲基-1，3，2-噻二唑
      -2-基)-3-喹啉甲酰胺
Figure C9881191501801
将实施例98的标题化合物(0.24g)和乙酰氯(0.05mL)在10mL新蒸馏的THF中的溶液于65℃加热1小时。将反应液冷却至室温并浓缩得到浅黄色固体。将固体在乙醚中研制，过滤然后干燥得到所需的噻二唑(0.20g)。
物理性质如下：
MP292-294℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.13，10.14，8.63，8.43，8.25，7.38，7.35，4.54，2.79。
IR(漂移)3077，3058，3040，3024，2945，1673，1616，1585，1550，1527，1489，1444，1277，1199，798cm-1。
MS(EI) m/z 428(M+)，428，289，288，262，261，233，142，141，140，125。
HRMS(FAB)实测值429.0583。实施例101 N-(4-氯苄基)-4-羟基-7-(3-羟基-1-丙炔基)-3-喹啉甲酰胺
向实施例39的标题化合物(0.439g)、碘化酮(0.010g)和二氯二(三苯膦)钯(II)(0.035g)和15mL二乙胺的混合物中加入炔丙醇(0.058mL)。将反应液搅拌过夜。蒸除溶剂并将残余物进行硅胶色谱，用3％甲醇/二氯甲烷洗脱得到0.271g黄褐色固体状所需产物。
物理性质如下：
MP218-220℃；
1H NMR(300MHz，DMSO)δ12.72，19，36，1.80，8.21，7.72，7.46，7.38，4.55，4.37，3.17。
IR(研磨)3066，3055，3006，1651，1634，1595，1575，1531，1496，1320，1242，1031，869，833，797cm-1。
MS(EI) m/z 366(M+)，368，366，227，226，200，199，142，140，125，115。
HRMS(FAB)实测值367.0840。实施例102 7-(氨基硫代羰基)-N-(4-氯苄基)-4-羟基-3-喹啉甲酰胺
向实施例39的标题化合物(1.0g)在30mL新蒸馏的四氢呋喃中的溶液中加入KCN(0.30g)和Pd(PPh3)4(0.49g)。将反应液于60℃加热过夜。将反应液冷却至室温然后蒸除溶剂。将残余物溶于甲醇/二氯甲烷/乙酸乙酯的混合物并吸附在硅胶上。用Biotage Flash 40S硅胶柱纯化(洗脱剂2％甲醇/二氯甲烷)得到浅黄色固体状所需产物(0.52g)。
将以上得到的固体(0.52g)和NEt3(0.44mL)的10mL DMF溶液加热至95℃。向反应混合物中通入H2S气体约4小时。撤走鼓泡器并将反应液于30℃搅拌3天。向反应液中加入水，滤出形成的固体然后干燥。证实该固体为原料，于是将固体重新溶于DMF中并在相同的反应条件下进行反应。向反应混合物中加入水后得到的固体中含有所需产物。将该固体溶于甲醇/二氯甲烷并吸附在硅胶上。用Biotage Flash 40S硅胶柱纯化(洗脱剂2.5％甲醇∶二氯甲烷(1L)，然后是4％甲醇∶二氯甲烷(1L))得到所需产物(0.38g)。
物理性质如下：
MP255-256℃
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.87，10.34，10.15，9.78，8.77，8.22，8.12，7.78，7.38，7.35，4.53。
IR(研磨)3291，3210，1666，1660，1639，1617，1609，1558，1531，1514，1492，1354，1309，1297，621cm-1。
MS(ESI)372.1(M+H)+，394.0(M+Na)+，370.0(M-H)-。
HRMS(FAB)实测值372.0573。
元素分析实测值：C，56.83；H，3.87；N，10.90。实施例103 N-(4-氯苄基)-8-氟-4-羟基-6-(3-甲氧基丙基)-3-喹
      啉甲酰胺
将实施例95的标题化合物(0.113g)和Pd/C(10％，22.630mg)的混合物溶于3∶1二氯甲烷∶甲醇。将反应混合物在Parr氢化器中置于25磅/平方英寸氢气下，用OAMS监测炔烃的还原是否完全。反应在1小时内完成，然后用硅藻土过滤。将滤液浓缩得到白色固体。将产物用乙酸乙酯/己烷重结晶得到32.0mg所需产物。
物理性质如下：
MP189-192℃；
1H NMR(300MHz，DMSO)δ12.82，10.30，8.58，7.83，7.61，7.38，7.33，4.53，3.30，3.21，2.75，1.82。
IR(漂移)3079，3014，2963，2935，2892，2854，2826，1660，1613，1575，1541，1507，1306，1266，804cm-1。
MS(ESI)-C21H20ClFN2O3 m/z 401.0(M-H)-。
元素分析实测值：C，63.09；H，5.16；N，6.89。实施例104 N-(4-氯苄基)-8-氟-4-羟基-6-[(Z)-4-羟基-1-丁烯
      基]-3-喹啉甲酰胺
Figure C9881191501831
将实施例94的标题化合物(0.393g)、吡啶(3mL)和Pd/C(10％，80.0mg)的3∶1二氯甲烷∶甲醇溶液置于氢气氛(气囊)下3小时。补加Pd/C(10％，40mg)并将反应混合物在Parr氢化器中置于25磅/平方英寸压力的氢气下3小时。将反应混合物用硅藻土过滤。将滤液浓缩然后高真空除去残余的吡啶。将粗产物用乙酸乙酯/己烷重结晶得到0.218g黄褐色固体状所需产物。
物理性质如下：
MP195-197℃；
1H NMR(300MHz，DMSO)δ12.92，10.28，8.61，7.97，7.68，7.36，6.56，5.83，4.68，4.52，3.52，2.50。
IR(漂移)3181，3076，3059，3014，2932，1651，1610，1548，1519，1490，1347，1307，1283，808，798cm-1。
HRMS(FAB)实测值401.1082。
元素分析实测值：C，62.56；H，4.64；N，6.91。实施例105 N-(4-氯苄基)-6-(5-氰基戊基)-8-氟-4-羟基-3-喹啉甲酰胺
向实施例89的标题化合物(0.11g)的25mL乙酸乙酯悬浮液中加入三乙胺(0.08mL)和吡啶(5mL)以促进溶解。加入10％Pd/C(50mg)后，将反应液置于氢气氛(气囊)下。2小时后，反应结束，用硅藻土过滤。将滤饼用乙酸乙酯洗涤。将滤液浓缩得到黄褐色固体，将其用真空泵进一步干燥得到所需产物(0.088g)。
物理性质如下：
MP213-215℃
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.98，10.33，8.60，7.87，7.64，7.40，7.36，4.55，2.74，2.48，1.58，1.37。
IR(漂移)3194，3158，3060，2935，1651，1613，1568，1558，1544，1524，1489，1304，1288，804，724cm-1。
MS(ESI)426.0(M+H)+，424.0(M-H)-。
HRMS(FAB)实测值426.1371。
元素分析实测值：C，64.95；H，5.17；N，9.69。实施例106 N-(4-氯苄基)-8-氟-4-羟基-6-(3-羟基-3-甲基丁
      基)-3-喹啉甲酰胺
Figure C9881191501842
向实施例5的标题化合物(0.457g)、碘化铜(0.010g)和二氯二(三苯膦)钯(II)(0.035g)和15mL二乙胺的混合物中加入2-甲基-3-丁炔-2-醇(0.097mL)。将反应液搅拌过夜。蒸除溶剂并将残余物进行硅胶色谱，用3％甲醇/二氯甲烷洗脱得到0.248g白色固体状所需产物。
将以上得到的乙炔(0.190g)溶于3∶1二氯甲烷∶甲醇。向其中加入10％Pd/C和Pd/C(38.0mg)。将反应混合物在Parr氢化器中置于25磅/平方英寸氢气压力下，用OAMS监测炔烃的还原是否完全。反应在1小时内结束，用硅藻土过滤除去钯。将滤液浓缩得到白色固体。将产物用乙酸乙酯/己烷重结晶得到32.0mg所需产物。
物理性质如下：
MP219-222℃；
1H NMR(300MHz，DMSO)δ12.85，10.33，8.60，7.86，7.61，7.41，7.36，4.55，4.32，2.77，1.68，1.51。
IR(漂移)2977，2962，2942，1647，1614，1561，1525，1490，1303，1287，1207，1199，808，798，724cm-1。
HRMS(FAB)实测值417.1382。
元素分析实测值：C，63.65；H，5.53；N，6.69。实施例107 N-(4-氯苄基)-8-氟-4-羟基-6-(5-羟基-1-戊炔基)-3-
      喹啉甲酰胺
Figure C9881191501851
将实施例5的标题化合物(540.3mg)、4-戊炔-1-醇(0.16mL)、PdCl2(PPh3)2(21.1mg)和0.75mL Et3N的3mL DMF溶液于90℃加热1小时。将反应混合物冷却至室温并在乙酸乙酯和水之间进行分配。将水层用乙酸乙酯洗涤(3次)。将合并的有机层用硫酸钠干燥然后浓缩得到红棕色残余物。将残余物用二氯甲烷稀释并进行硅胶色谱，用2％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱。合并经TLC证实相同的馏份，浓缩并用乙酸乙酯/己烷重结晶得到0.296g白色固体状所需产物。
物理性质如下：
MP208-209℃；
1H NMR(300MHz，DMSO)δ13.00，10.19，8.61，7.98，7.73，7.41，7.36，4.54，3.52，2.51，1.71(m，2H)。
IR(漂移)3290，2966，2934，1659，1610，1574，1563，1558，1543，1538，1523，1303，1031，869，804cm-1。
MS(ESI)-C22H18ClFN2O3 m/z 411.1(M-H)-。
元素分析实测值：C，63.6 5；H，4.41；N，6.62。实施例108 6-{3-[苄基(甲基)氨基]丙基}-N-(4-氯苄基)-8-氟-4-
      羟基-3-喹啉甲酰胺
Figure C9881191501861
向实施例5的标题化合物(0.37g)、CuI(0.058g)和Pd(PPh3)2Cl2(0.011g)的10mL二乙胺溶液中加入N-甲基-N-炔丙基苄胺(0.15mL)。将反应液搅拌过夜。将反应液在乙酸乙酯和水之间进行分配。将有机层用水洗涤两次，用硫酸镁干燥，过滤然后吸附在硅胶上。用BiotageFlash 40S柱纯化(洗脱剂2.5％甲醇∶二氯甲烷(1L)，然后是3％甲醇∶二氯甲烷(1L))得到中间体乙炔，将其用二氯甲烷/己烷重结晶(0.25g)。
将上述产物(0.16g)悬浮在25mL乙酸乙酯中。依次加入三乙胺(0.1mL)和吡啶(2mL)促进溶解。加入10％Pd/C(60mg)后，将反应液置于氢气氛(气囊)下并室温搅拌。1.5小时后，反应结束，将反应液用硅藻土过滤。将滤液浓缩得到液体，将其用乙酸乙酯/己烷结晶得到白色固体状所需产物(0.056g)。
物理性质如下：
MP161-162℃
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.35，8.59，7.84，7.56，7.37，7.33，7.26，4.52，3.46，2.72，2.35，2.11，1.81。
IR(漂移)3160，3060，2935，1651，1634，1613，1573，1567，1548，1525，1489，1285，805，724，699cm-1。
MS(ESI)492.0(M+H)+，490.0(M-H)-。
HRMS(FAB)实测值492.1839。实施例109 3-{[(4-氯苄基)氨基]羰基}-8-氟-4-羟基-6-喹啉甲酸甲酯
将实施例5的标题化合物(1.0g)、Et3N(0.61mL)、甲醇(3.55mL)、Pd(OAc)2(13.7mg)、1，3-二(二苯基膦)丙烷(25.2mg)的12mL DMSO溶液室温搅拌至所有物质溶解。缓慢通入CO(g)3小时，然后将反应液于70℃保持过夜。第二天，再次向反应混合物中通入CO(g)4小时。将反应液冷却至室温并用水稀释。收集析出的白色固体，然后将滤液用二氯甲烷萃取。将水层用二氯甲烷洗涤(3次)。将合并的有机层用硫酸钠干燥然后浓缩得到橙色残余物。将残余物在高真空下蒸除残余的DMSO。将以上收集的固体与残余物合并，溶于甲醇然后吸附在硅胶上。将粗产物进行色谱分离，用2％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱。合并在TLC中相同的馏份，浓缩并用乙酸乙酯/己烷重结晶得到0.418g白色固体状所需产物。
物理特征如下：
MP288-290℃；
1H NMR(300MHz，DMSO)δ13.17，10.09，8.63，8.58，8.04，7.39，7.34，4.54，3.30。
IR(漂移)3071，1727，1660，1634，1611，1576，1557，1527，1496，1311，1288，1234，1191，803，765cm-1。
HRMS(FAB)实测值389.0706。
元素分析实测值：C，58.64；H，3.84；N，7.24。实施例110 N-(4-氯苄基)-8-氟-4-羟基-6-(3-羟基丙基)-3-喹啉甲酰胺
Figure C9881191501881
将实施例53的标题化合物(0.300g)和10％Pd/C(0.03g)的25mL3∶1二氯甲烷/甲醇悬浮液在常压下氢化过夜。将反应液用硅藻土过滤。将滤液浓缩。将粗产物用乙酸乙酯/己烷重结晶得到0.200g浅黄色固体状所需产物。
物理特征如下：
MP224-226℃；
1H NMR(300MHz，DMSO)δ12.8，10.33，8.60，7.86，7.61，7.38，4.53，3.42，3.32，2.77，1.76。
IR(漂移)3045，2950，2931，2886，1651，1611，1582，1563，1557，1537，1532，1492，1301，1015，808cm-1。
MS(FAB) m/z 389(MH+)，391，390，389，248，139，125，123，105，91，86。
HRMS(FAB)实测值389.1060。实施例111 N-(4-氯苄基)-4-羟基-7-(3-羟基丙基)-3-喹啉甲酰胺
Figure C9881191501882
将实施例101的标题化合物(0.190g)和Pd/C(10％，37.9mg)的混合物溶于3∶1二氯甲烷∶甲醇。将反应混合物在Parr氢化器中置于25磅/平方英寸氢气压力下，用OAMS监测乙炔的还原是否完全。将反应液过滤并在每次从Parr氢化器中取出反应液时加入新鲜的催化剂。反应在3.5小时内结束，用硅藻土过滤除去钯。将滤液浓缩得到残余物。将残余物溶于甲醇，吸附在硅胶上进行硅胶色谱，用4％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱。合并在TLC中相同的馏份，浓缩并用乙酸乙酯/己烷重结晶得到91.4mg白色固体状所需产物。
物理特征如下：
MP166-168℃；
1H NMR(300MHz，DMSO)δ12.60，10.46，8.71，8.15，7.45，7.36，4.53，3.41，2.75，1.75。
IR(漂移)3284，2946，1652，1635，1612，1582，1562，1539，1492，1474，1053，20 860，849，795，753cm-1。
HRMS(FAB)实测值371.1155。
元素分析实测值：C，64.47；H，5.14；N，7.46。实施例112 (E)-3-(3-{[(4-氯苄基)氨基]羰基}-8-氟-4-羟基-6-
      喹啉基)-2-丙烯酸乙酯
Figure C9881191501891
将实施例5的标题化合物(1.05g)、三乙胺(6mL)、丙烯酸乙酯(0.3mL)、乙酸钯(5.1mg)和三(邻-甲苯基)膦(42mg)在DMF(5mL)中的混合物在耐压管中加热至100℃24小时。将反应液在二氯甲烷和水之间进行分配。将水层用二氯甲烷萃取(3次)。将合并的有机层过滤，用硫酸钠干燥，过滤然后浓缩。将粗产物用热的乙酸乙酯研制进行纯化得到0.461g黄褐色固体状所需产物。
物理性质如下：
MP278-280℃；
1H NMR(300MHz，DMSO)δ13.01，10.23，8.61，8.21，7.78，7.40，6.78，4.55，4.21，1.27。
MS(ESI-)C22H18ClFN2O4 m/z 427.1(M-H)-。实施例113 (E)-3-(3-{[(4-氯苄基)氨基]羰基}-8-氟-4-羟基-6-
      喹啉基)-2-丙烯酸
将实施例5的标题化合物(0.913g)、丙烯酸(0.17mL)、乙酸钯(4mg)和三乙胺(0.70mL)在5mL DMF中的混合物在耐压管中加热至100℃24小时。将反应液冷却并用50mL 10％盐酸稀释。收集形成的固体，干燥并用乙醇重结晶得到0.564g黄褐色固体状所需产物。
物理性质如下：
MP296-298℃；
1H NMR(300MHz，DMSO)δ13.05，10.23，8.60，8.21，7.71，7.39，6.67，4.56。
MS(ESI-)C20H14ClFN2O4 m/z 399.1(M-H)-。实施例114 3-(3-{[(4-氯苄基)氨基]羰基}-8-氟-4-羟基-6-喹啉
      基)丙酸
向实施例113的标题化合物(0.250g)和三乙胺(0.09mL)在100mL3∶1二氯甲烷/甲醇中的混合物中加入10％Pd/C(0.050g)。将混合物于30磅/平方英寸氢气压力下氢化6小时。将反应液用硅藻土过滤并将滤液浓缩。将粗产物溶于DMF(约25mL)并用1N盐酸(25mL)酸化。收集形成的固体，干燥并用乙醇重结晶得到0.152g白色固体状所需产物。
物理性质如下：
MP284-286℃；
1H NMR(300MHz，DMSO)δ12.85，12.19，10.32，8.60，7.89，7.69，7.40，7.36，4.55，2.96，2.62。
MS(ESI-)C20H16ClFN2O4 m/z 401.0(M-H)-。实施例115 5-(3-{[(4-氯苄基)氨基]羰基}-8-氟-4-羟基-6-喹啉
      基)-4-戊炔酸
Figure C9881191501911
向实施例5的标题化合物(0.457g)、碘化铜(0.010g)和二氯二(三苯膦)钯(II)(0.035g)在15mL二乙胺中的混合物中加入4-戊炔酸(0.098g)。将反应液搅拌过夜。蒸除溶剂并将残余物进行硅胶色谱，用10％甲醇/二氯甲烷洗脱。合并经TLC证实相同的馏份然后浓缩。将残余物用丙酮/己烷重结晶得到0.057g黄褐色固体状所需产物。
物理性质如下：
MP148-155℃(分解)；
1H NMR(300MHz，DMSO)δ12.9，12.3，10.19，8.61，7.97，7.71，7.38，4.55，2.68，2.56。
IR(漂移)1660，1656，1650，1645，1633，1607，1579，1574，1567，1563，1557，1552，1538，1524，1519cm-1。
MS(FAB) m/z 427(MH+)，581，429，428，427，371，286，127，125，71，57。
HRMS(FAB)实测值427.0856。实施例116 N-[(4-氯苯基)甲基]-9-羟基-3H-吡唑并[4，3-f]喹啉-8-甲酰胺(式E-3，其中R3＝R4＝H，R1和R2合在一起是二唑。参见图E。)
Figure C9881191501921
标题化合物按照制备例12和实施例63中描述的方法，用5-氨基吲唑代替4-叔丁基苯胺制得。由此得到0.137g棕色固体状标题化合物。
物理性质如下：
mp268-271℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.66，10.80，8.87，8.78，8.01，7.69，7.41，4.60ppm。
13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ175.7，164.7，141.0，138.8，135.7，131.2，129.2，128.9，128.7，128.2，128.0，119.1，118.3，117.0，112.2，41.3ppm。
IR(研磨)3202，3045，1647，1626，1580，1542，1491，1409，1260，1093，946，817，801，761，710cm-1。
MS(EI) m/z 352(M+)，352，213，212，211，185，156，140，129，127，125。
HRMS(EI)实测值352.0726。
％水(KF)：3.80。
元素分析实测值：C，59.00；H，4.07；N，14.90。实施例117 N-(4-氯苄基)-4-羟基-6-碘-8-甲氧基-3-喹啉甲酰胺
Figure C9881191501922
将实施例5制得的N-(4-氯苄基)-8-氟-4-羟基-6-碘-3-喹啉甲酰胺(2.95g)和氢化钠(60％分散液，520mg)悬浮在DMF(60mL)中并向混合物中加入甲醇(288μL)。于135℃加热1小时后，补加氢化钠(200mg)，然后将混合物继续加热1小时。将反应混合物冷却至室温然后倒入饱和氯化铵水溶液(200mL)中。滤出形成的固体并用水(20mL)、叔丁基甲基醚(20mL)和庚烷(20mL)洗涤。将粗产物通过柱色谱纯化(庚烷/2-丙醇，9/1；4/1)得到1.68g(56％)白色固体状标题化合物。重结晶(乙酸，水)得到水合物(1H2O)。
物理性质如下：
Mp241-243℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ12.43，10.28，8.57，8.09，7.61，7.41-7.34，4.53，4.04。
13C NMR(CF3CO2D)δ173.3，167.3，149.0，141.4，134.8，133.2，129.8，129.2，129.0，124.9，124.5，122.5，106.7，94.4，56.4，44.0。
IR(漂移)3072，1646，1612，1594，1558(s)，1530(s)，1492，1306，1298，1255，1202，1082，851，846，804(s)cm-1。
MS(ESI-) m/z 467(M-H)-。
元素分析实测值C18H14ClIN2O3·H2O：C，44.39；H，3.46；N，5.76；Cl，7.34。
水(KF)：3.67。实施例118 N-(4-氯苄基)-4-羟基-6-(3-羟基-1-丙炔基)-8-甲氧
      基-3-喹啉甲酰胺将实施例117制得的N-(4-氯苄基)-4-羟基-6-碘-8-甲氧基-3-喹啉甲酰胺(469mg)、碘化亚铜(I)(57mg)和二(三苯膦)氯化钯(II)(35mg)悬浮于二乙胺(15mL)中。加入炔丙醇(70μL)并将混合物室温搅拌16小时。将反应混合物倒入水(50mL)中并用乙酸乙酯萃取(2×50mL)。将有机层用饱和氯化铵水溶液(3×10mL)和盐水(10mL)洗涤。将水层用乙酸乙酯(20mL)反萃取。将合并的有机层干燥(硫酸镁)然后浓缩。将粗产物通过柱色谱纯化(二氯甲烷/甲醇，50/1；33/1；25/1；20/1)得到289mg(73％)白色固体状标题化合物。
物理性质如下：
Mp207-208℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ12.45，10.3，8.58，7.79，7.42-7.34，5.38，4.53，4.34，4.05。
13C NMR(DMSO-d6)δ178.0，167.1，151.8，145.9，141.5，134.2，132.6，132.1，131.2，129.6，122.5，121.7，117.0，114.4，93.3，86.1，59.5，52.3，44.3。
IR(漂移)3196(b)，3157(b)，3074，2234(w)，1649，1603，1568，1562，1523(s)，1491，1314，1200，1089，1021，805cm-1。
MS(ESI-) m/z 395(M-H)-。
元素分析实测值C21H17ClN2O4：C，63.26；H，4.35；N，7.07；Cl，8.94。实施例119 N-(4-氯苄基)-4-羟基-8-甲氧基-6-(3-甲氧基-1-丙炔
      基)-3-喹啉甲酰胺
Figure C9881191501941
将实施例117制得的N-(4-氯苄基)-4-羟基-6-碘-8-甲氧基-3-喹啉甲酰胺(469mg)、碘化亚铜(I)(57mg)和二(三苯膦)氯化钯(II)(35mg)悬浮于二乙胺(15mL)中。加入甲基炔丙基醚(101μL)并将混合物室温搅拌64小时。将反应混合物倒入水(50mL)中并用乙酸乙酯萃取(2×50mL)。将有机层用饱和氯化铵水溶液(3×10mL)和盐水(10mL)洗涤。将水层用乙酸乙酯(20mL)反萃取。将合并的有机层干燥(硫酸镁)然后浓缩。将粗产物通过柱色谱纯化(庚烷/2-丙醇，12/1；10/1；5/1)得到188mg(46％)白色固体状标题化合物。
物理性质如下：
Mp211-213℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ12.47，10.30，8.58，7.82，7.42-7.32，4.54，4.37，4.05，3.36。
13C NMR(CF3CO2D)δ174.1，167.3，149.2，141.5，134.8，133.2，130.2，129.0，128.9，125.1，12 1.6，118.9，117.1，106.5，86.2，84.9，59.7，56.8，56.2，43.9。
IR(漂移)2231(w)，1988(w)，1931(w)，1652(s)，1608，1571，1551(s)，1524(s)，1354，1307，1289，1192，1095，1083，804cm-1。
MS(ESI-) m/z 409(M-H)-。
元素分析实测值C22H19ClN2O4：C，64.25；H，4.81；N，6.84；Cl，8.60。实施例120 N-(4-氯苄基)-4-羟基-6-(3-羟基丙基)-8-甲氧基-3-
      喹啉甲酰胺
将实施例118制得的N-(4-氯苄基)-4-羟基-6-(3-羟基-1-丙炔基)-8-甲氧基-3-喹啉甲酰胺(397mg)溶于甲醇/二氯甲烷(1/1，80mL)并加入钯炭(5％，80mg)。将混合物置于氢气氛(23磅/平方英寸)下1小时，用硅藻土过滤然后浓缩。将粗产物通过柱色谱纯化(二氯甲烷/甲醇，50/1至20/1)得到251mg(63％)白色固体状标题化合物。
物理性质如下：
Mp201-204℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ12.28，10.47，8.56，7.60，7.41-7.39，7.24，4.54，4.50，4.43，4.03，2.75，1.78。
13C NMR(CF3CO2D)δ176.3，165.2，149.2，142.8，140.0，139.2，131.9，129.6，128.8，128.5，127.3，115.6，113.6，111.2，60.5，56.8，41.9，34.6，32.4。
IR(漂移)3315，3170(b)，3047(b)，2938，1651，1608，1569，1554，1531(s)，1490，1292，1266，1090，1059，802cm-1。
MS(ESI-) m/z 399(M-H)-。
元素分析实测值C21H21ClN2O4：C，62.87；H，5.59；N，7.02。实施例121 N-(4-氯苄基)-4-羟基-6-(3-羟基-1-丙炔基)-8-(三氟
      甲基)-3-喹啉甲酰胺
将4-溴-2-三氟甲基苯胺(10.0g)和乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯(8.42mL)的混合物加热至135℃2小时。将反应混合物用二苯基醚(50mL)稀释然后加热至回流30分钟，用Dean-Start分水器除去乙醇。将形成的沉淀倒入庚烷中，过滤然后重结晶(DMF)得到6.66g(44％)6-溴-8-三氟甲基喹啉乙酯。将喹啉乙酯(5.0g)和4-氯苄胺(8.4mL)的混合物加热至190℃1小时。将混合物用甲苯(25mL)稀释，冷却至室温然后过滤。将粗产物重结晶(乙酸)得到5.35g(85％)酰胺。将得到的酰胺(2.30g)、二(三苯膦)氯化钯(II)(175mg)和三乙胺(5.0mL)溶于DMF(50mL)。在20小时内于90℃下加入炔丙醇(2.5mL)。将反应混合物冷却至室温，倒入氯化铵水溶液(200mL)中并用乙酸乙酯(4×50mL)萃取。将有机层用饱和盐水(10mL)洗涤。将水层用乙酸乙酯(20mL)反萃取。将合并的有机层干燥(硫酸镁)然后浓缩。将粗产物通过柱色谱纯化(二氯甲烷/甲醇，100/1；50/1；100/3；25/1)然后重结晶(乙酸)得到928mg(43％)黄褐色固体状标题化合物。
物理性质如下：
Mp256℃(分解)。
1H NMR(DMSO-d6)δ12.18，10.05，8.67，8.49，8.15，7.42-7.34，5.45，4.55，4.36。
13C NMR(CF3CO2D)δ175.1，163.9，145.5，138.9，134.9，133.5，133.3，131.9，129.7，128.8，127.9，123.3，118.8，118.7，112.7，92.7，81.8，49.9，42.0。
IR(漂移)1661(s)，1609，1587，1559，1519，1463，1293，1212，1193，1168，1132(s)，1114，1017，914，802cm-1。
MS(FAB) m/z 435(MH)+。
元素分析实测值C21H14ClF3N2O3·2H2O：C，53.63；H，3.69；N，6.04；Cl，7.54。实施例122 N-(4-氯苄基)-4-羟基-6-(3-羟基-1-丙炔基)-8-(三氟
      甲氧基)-3-喹啉甲酰胺
将4-溴-2-三氟甲氧基苯胺(10.0g)和乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯(7.9mL)的混合物加热至135℃2小时。将反应混合物用二苯基醚(90mL)稀释然后加热至回流30分钟，用Dean-Start分水器除去乙醇。将形成的沉淀倒入庚烷中，过滤得到10.83g(73％)6-溴-8-三氟甲氧基喹啉乙酯。将喹啉乙酯(5.0g)和4-氯苄胺(12.0mL)的混合物加热至190℃1小时。将混合物用甲苯(25mL)稀释，冷却至室温然后过滤。将粗产物重结晶(乙酸，水)得到5.03g(80％)酰胺。将得到的酰胺(469mg)、二(三苯膦)氯化钯(II)(175mg)和三乙胺(5.0mL)溶于DMF(50mL)。在20小时内于90℃下加入炔丙醇(2.5mL)。将反应混合物冷却至室温，倒入氯化铵水溶液(200mL)中并用乙酸乙酯(4×50mL)萃取。将有机层用饱和盐水(10mL)洗涤。将水层用乙酸乙酯(20mL)反萃取。将合并的有机层干燥(硫酸镁)然后浓缩。将粗产物通过柱色谱纯化(二氯甲烷/甲醇，100/1；50/1；100/3)得到580mg(26％)白色固体状标题化合物。
物理性质如下：
Mp262℃(分解)。
1H NMR(DMSO-d6)δ12.89，10.12，8.64，8.20，7.86，7.42-7.34，5.42，4.55，4.35。
13C NMR(CF3CO2D)δ175.7，167.4，144.1，139.1，134.8，133.3，131.5，129.2，129.1，127.3，126.3，123.6，123.2，120.6，107.3，84.8，84.1，55.5，44.1。
IR(漂移)1936(w)，1657(s)，1602，1574，1544，1517(s)，1279(s)，1268，1223(s)，1212(s)，1183，1161(s)，1048，1020，802cm-1。
MS(ESI-) m/z 449(M-H)-。
元素分析实测值C21H14ClF3N2O4：C，55.86；H，3.16；N，6.09；Cl，7.96。实施例123 N-(4-氯苄基)-4-羟基-6-(3-羟基丙基)-8-(三氟甲
      基)-3-喹啉甲酰胺
Figure C9881191501981
将实施例121制得的N-(4-氯苄基)-4-羟基-6-(3-羟基-1-丙炔基)-8-(三氟甲基)-3-喹啉甲酰胺(397mg)溶于甲醇/二氯甲烷(1/1，87mL)并加入钯炭(5％，80mg)。将混合物置于氢气氛(28磅/平方英寸)下1小时，用硅藻土过滤然后浓缩。将粗产物通过柱色谱纯化(二氯甲烷/甲醇，100/1至100/3)得到43mg(10％)白色固体状标题化合物。
物理性质如下：
Mp249-250℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ12.03，10.20，8.67，8.38，8.06，7.42-7.34，4.57-4.50，3.42，2.85，1.79。
IR(漂移)1656(s)，1613，1579，1553(s)，1526(s)，1461，1427，1371，1345，1295，1209，1187，1155，1121(s)cm-1。
MS(ESI-) m/z 399(M-H)-。
元素分析计算值C21H18ClF3N2O3：C，57.48；H，4.13；N，6.38；Cl，8.08。实测值：C，57.18；H，4.14；N，6.18；Cl，7.93。实施例124 N-(4-氯苄基)-4-羟基-8-(2-羟基乙氧基)-6-(3-羟基
      丙基)-3-喹啉甲酰胺
Figure C9881191501991
向实施例5制得的N-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-4-羟基-6-碘-3-喹啉甲酰胺(2.28g)的DMF(75mL)悬浮液中加入氢化钠(60％油分散液；0.600g)，然后加入2-苄氧基乙醇(1.42mL)。将反应液加热至135℃并搅拌1小时。将反应混合物冷却至室温然后倒入饱和氯化铵水溶液(200mL)中。将水层用二氯甲烷(4×100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤然后真空浓缩。将得到的黄色固体通过柱色谱纯化(二氯甲烷/甲醇，98/2)。合并经TLC证实相同的馏份然后真空浓缩得到黄色固体，将其用乙醇重结晶得到1.568g(53％)米色固体状中间体酰胺。向该物质(1.149g)的二乙胺(24mL)悬浮液中加入碘化铜(0.111g)和Pd(PPh3)2Cl2(0.069g)，然后加入炔丙醇(0.16mL)。将反应液室温搅拌3天。将反应混合物真空浓缩然后在水(50mL)和二氯甲烷(50mL)之间进行分配。将水层用二氯甲烷(3×50mL)萃取。将合并的有机层用饱和氯化铵水溶液(50mL)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤然后真空浓缩。将得到的棕色固体通过柱色谱纯化(二氯甲烷/甲醇，98/2)。合并经TLC证实相同的馏份然后真空浓缩得到黄褐色固体，将其用乙醇重结晶得到0.181g(18％)黄褐色结晶固体状炔丙基化合物。将该物质(0.400g)溶于1/1二氯甲烷/甲醇(50mL)，然后用10％Pd/C(80mg)于35磅/平方英寸氢化3.5小时。将反应混合物用硅藻土垫过滤，然后将滤液真空浓缩。将得到的黄色油通过柱色谱纯化(二氯甲烷/甲醇，98/2)。合并经TLC证实相同的馏份然后真空浓缩得到白色固体，将其用乙酸乙酯/甲醇重结晶得到0.090g(27％)白色固体状标题化合物。
物理性质如下：
Mp250-252℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.10，10.49，8.61，7.60，7.42-7.34，7.24，4.56，4.49，4.24，3.44，2.74，1.77。
13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ176.3，165.1，148.5，142.8，140.0，139.2，131.8，129.7，128.8，128.7，127.4，115.6，114.4，111.3，71.3，60.4，59.9，41.9，34.6，32.4。
IR(漂移)3234，1661，1649，1613，1572，1550，1532(s)，1491，1311，1301，1267，1096，1076，1059，806cm-1。
MS(ESI-) m/z 429(M-H)-。
元素分析实测值：C，61.41；H，5.47；N，6.51；Cl，7.53。实施例125 N-(4-氯苄基)-4-羟基-6-(3-羟基-1，1-二甲基丙
      基)-3-喹啉甲酰胺
向3-甲基-3-(4-硝基苯基)丁酸(16.2g)(美国化学会志，1981，103，7768-7773和美国化学会志，1948，370-371)的THF(70mL)悬浮液中加入103mL 1.0M硼烷/THF溶液。将反应液室温搅拌18小时。将反应液倒入水(500mL)中。将水层用碳酸钾饱和并用二氯甲烷(3×500mL)萃取。将合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤然后真空浓缩得到16.16g黄色固体状的醇。将该醇(9.41g)溶于THF(100mL)。加入氢化钠(60％油分散液；5.40g)，然后加入苄基溴(16.0mL)。将反应液室温搅拌18小时。将反应混合物在水(400mL)和二氯甲烷(400mL)之间进行分配。将水层用二氯甲烷(2×400mL)萃取。将合并的有机层用盐水(400mL)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤然后真空浓缩。将得到的黄色油通过柱色谱纯化得到8.86g(64％)黄色油状苄基保护的化合物。将该物质(8.51g)悬浮在1/1浓盐酸/乙醇(200mL)中并加入SnCl2·2H2O(19.22g)。将反应液加热至70℃并搅拌2小时。将反应混合物冷却至室温，加入水(400mL)。用氨水将水层调至pH12，然后用二氯甲烷(2×400mL)萃取。将合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤然后真空浓缩。将得到的棕色油通过柱色谱纯化(二氯甲烷；二氯甲烷/甲醇，98/2)得到1.306g(17％)黄色油状的胺。将该物质(1.306g)与乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯(0.98mL)混合并加热至120℃2小时。将反应混合物通过柱色谱纯化(二氯甲烷；二氯甲烷/甲醇，98/2)得到2.044g(96％)黄色油状的丙二酸酯中间体。将该物质(2.007g)溶于二苯基醚(10mL)然后加热回流30分钟，用Dean-Stark分水器除去乙醇。将反应液冷却至室温并加入庚烷和乙酸乙酯。将反应混合物室温放置过夜。滤出形成的沉淀并用乙酸乙酯研制得到0.572g(32％)米色固体状的酯。将该酯(0.517g)和4-氯苄胺(1.60mL)混合然后加热至190℃1小时。将反应液冷却至室温并加入乙酸乙酯和庚烷。将混合物在冰箱中放置3天。滤出形成的沉淀并用乙酸乙酯/庚烷重结晶得到0.479g(75％)米色固体状的酰胺。将该物质(0.402g)溶于25％二氯甲烷/甲醇(60mL)，然后用10％ Pd/C(80mg)于35磅/平方英寸压力下氢化45分钟。将反应混合物用硅藻土垫过滤并将滤液真空浓缩。将得到的黄色油通过柱色谱纯化(二氯甲烷；二氯甲烷/甲醇，99/1；二氯甲烷/甲醇，98/2)。合并经TLC证实相同的馏份然后真空浓缩得到白色固体，将其用乙酸乙酯/甲醇重结晶得到0.163g(50％)白色结晶固体状标题化合物。
物理性质如下：
Mp184-192℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.69，10.51，8.75，8.17，7.85，7.67，7.44-7.25，4.57，4.27，3.19，1.86，1.34。
13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ176.6，165.2，165.1，146.5，143.7，139.9，139.1，137.6，131.9，131.6，129.6，128.9，128.8，127.8，127.3，126.1，121.6，119.4，111.1，111.0，58.2，46.7，42.6，37.1，29.5。
IR(漂移)3059，2966，2947，2919，2885，2424(w)，2315(w)，1985(w)，1933(w)，1647(s)，1616，1579，1552(s)，1527(s)，1493，cm-1。
HRMS(FAB)实测值399.1480。
元素分析实测值：C，66.88；H，6.18；N，7.05；Cl，6.63。实施例126 N-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-4-羟基-6-[3-(甲硫基)-1-
      丙炔基]-3-喹啉甲酰胺
Figure C9881191502021
将实施例5制得的N-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-4-羟基-6-碘-3-喹啉甲酰胺(1.57g)、炔丙基甲基硫醚(0.355g，4.12mmol)、碘化铜(0.125g)和二氯二(三苯膦)钯(II)(0.462g)在二乙胺(38mL)中的混合物室温搅拌过夜。补加0.092g炔丙基甲基硫醚，将混合物继续搅拌5小时。将反应混合物真空浓缩，将残余物悬浮在水(100mL)中并用乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤然后真空浓缩。经柱色谱分离(用5-10％甲醇/二氯甲烷洗脱)得到固体状标题化合物。
物理性质如下：
Mp259-261℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.00，10.20-10.17，8.60，8.00，7.77，7.40-7.32，4.52，3.63，2.22ppm。
IR(漂移)3195，3175，3165，3154，3076，3062，1645，1604，1582，1549，1524，1492，1306，1285，801cm-1。
MS(EI) m/z 414(M+)，414，274，247，200，171，142，140，125，106，77。
HRMS(EI)C21H16ClFN2O2S计算值414.0605，实测值414.0608。实施例127 N-[(4-氯苯基)甲基]-6-[3-(乙硫基)-1-丙炔基]-8-氟
      -4-羟基-3-喹啉甲酰胺
Figure C9881191502031
将实施例5制得的N-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-4-羟基-6-碘-3-喹啉甲酰胺(1.5g)、炔丙基乙基硫醚(1.04g，10.4mmol)、碘化铜(0.125g)和二氯二(三苯膦)钯(II)(0.462g)在二乙胺中的混合物室温搅拌过夜。将反应混合物真空浓缩，将残余物悬浮在水(100mL)中并用乙酸乙酯(4×50mL)萃取。将合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤然后真空浓缩。经柱色谱分离(用5-10％甲醇/二氯甲烷洗脱)得到固体状标题化合物。
物理性质如下：
Mp232-233℃。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.10，10.21-10.18，8.61，8.00，7.78，7.42-7.35，4.55，3.69，2.73，1.27ppm。
IR(漂移)3159，3081，3059，2936，1653，1609，1568，1546，1520，1489，1304，1285，1185，808，724cm-1。
MS(EI) m/z 430(M+)，370，263，229，228，201，172，142，140，127，125。
元素分析实测值：C，61.17；H，4.62；N，6.44。实施例128 N-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-4-羟基-6-[(1Z)-3-(甲硫
      基)-1-丙烯基]-3-喹啉甲酰胺
将实施例126制得的N-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-4-羟基-6-[3-(甲硫基)-1-丙炔基]-3-喹啉甲酰胺(0.226g)和Pd/C(10％，0.032g)在3∶1二氯甲烷/甲醇(20mL)中的混合物在Parr氢化器中置于38磅/平方英寸氢气压力下并振摇2小时。补加0.060g Pd/C，将得到的混合物于50磅/平方英寸压力下振摇。将反应混合物用硅藻土过滤然后真空浓缩。用乙酸乙酯重结晶得到0.048g固体状标题化合物。
物理性质如下：
Mp201-202℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.92，10.25-10.22，8.60，7.99，7.67，7.40-7.33，6.65，5.92-5.83，4.53，3.39，2.02ppm。
IR(漂移)3196，3157，3081，3059，2937，1650，1610，1569，1544，1521，1490，1298，1287，807，799cm-1。
MS(EI) m/z 416(M+)，418，416，372，371，370，278，276，251，249，228。
元素分析实测值：C，60.27；H，4.40；N，6.72。实施例129 N-[(4-氯苯基)甲基]-6-[(1Z)-3-(乙硫基)-1-丙烯
      基]-8-氟-4-羟基-3-喹啉甲酰胺
将实施例127制得的N-[(4-氯苯基)甲基]-6-[3-(乙硫基)-1-丙炔基]-8-氟-4-羟基-3-喹啉甲酰胺(0.15g)和Pd/C(10％，0.06g)在3∶1二氯甲烷/甲醇(20mL)中的混合物在Parr氢化器中置于40磅/平方英寸氢气压力下并振摇3小时。将反应混合物用硅藻土过滤然后真空浓缩。用甲醇重结晶得到固体状标题化合物。
物理性质如下：
Mp203-205℃。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.98，10.29-10.26，8.62，8.02，7.72，7.42-7.36，6.66，5.93-5.87，4.55，3.46，2.54-2.49，1.06ppm。
IR(漂移)3159，3081，3059，2936，1653，1609，1568，1546，1520，1489，1304，1285，1185，808，724cm-1。
MS(EI) m/z 430(M+)，370，263，229，228，201，172，142，140，127，125。
元素分析实测值：C，61.17；H，4.62；N，6.44。实施例130 N-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-4-羟基-6-[3-(甲硫基)丙
      基]-3-喹啉甲酰胺
将实施例126制得的N-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-4-羟基-6-[3-(甲硫基)-1-丙炔基]-3-喹啉甲酰胺(0.07g)和Pd/C(1 0％，0.120g)在3∶1二氯甲烷/甲醇(20mL)中的混合物在Parr氢化器中置于45磅/平方英寸氢气压力下并振摇4小时。补加0.08g Pd/C，将形成的混合物振摇2小时。将反应混合物用硅藻土过滤，加入0.120g新鲜的催化剂，然后将形成的混合物在氢气氛下振摇6小时。将反应混合物用硅藻土过滤然后真空浓缩。用乙醇重结晶得到0.015g固体状标题化合物。
物理性质如下：
Mp178-180℃。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.90，10.35-10.32，8.61，7.88，7.66，7.42-7.35，4.55，2.84-2.81，2.49-2.45，2.05，1.91-1.87ppm。
MS(EI) m/z 418(M+)，278，251，203，147，142，140，125，91，77，61。
元素分析实测值：C，60.22；H，4.87；N，6.59。实施例131 甲酸3-(3-{[(4-氯苄基)氨基]羰基}-8-氟-4-羟基-6-
      喹啉基)-2-丙炔基酯
将实施例53制得的N-(4-氯苄基)-8-氟-4-羟基-6-(3-羟基-1-丙炔基)-3-喹啉甲酰胺(0.15g)的6mL甲酸溶液于100℃加热6小时。将反应液冷却至室温，将其在二氯甲烷和水之间进行分配。将有机层用水、饱和碳酸氢钠和水洗涤。将有机层用硫酸镁干燥，过滤然后减压浓缩得到残余物，将其用二氯甲烷/己烷结晶得到产物(0.070g，44％)。
物理性质如下：
MP231-233℃
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)13.05，10.14，8.62，8.34，8.06，7.84，7.40，7.36，5.08，4.54。
IR(漂移)1732，1656，1651，1608，1579，1574，1567，1563，1557，1548，1538，1519，1186，1160，805cm-1。
MS(ESI) m/z 411.1(M-H)-。
HRMS(FAB)实测值413.0726。实施例132 N-(4-氯苄基)-8-氟-4-羟基-6-(3-羟基丁基)-3-喹啉甲酰胺
将实施例96制得的N-(4-氯苄基)-8-氟-4-羟基-6-(3-羟基-1-丁炔基)-3-甲酰胺(173.7mg)和Pd/C(10％，34.7mg)的混合物溶于3∶1二氯甲烷∶甲醇。将反应混合物置于Parr氢化器中并用OAMS监测炔烃的还原是否完全。反应在1小时内结束，将反应液用硅藻土过滤除去钯。将滤液浓缩得到黄色固体。将粗产物用乙酸乙酯/己烷重结晶得到123.8mg(71％)米色固体状所需产物。
物理性质如下：
MP216-218℃；
1H NMR(300MHz，DMSO)12.83，10.33，8.60，7.87，7.61，7.38，4.55，4.51，3.57，2.77，1.66，1.09。
IR(漂移)3197，3157，3092，3062，2966，2934，1649，1614，1550，1525，1489，1303，1288，806，724cm-1。
MS(ESI)403.0(M+H)+，401.1(M-H)-。
元素分析实测值：C，62.27；H，5.22；N，6.86。实施例133 N-(4-氯苄基)-6-[(E)-2-氰基乙烯基]-8-氟-4-羟基
      -3-喹啉甲酰胺
Figure C9881191502081
向密封的试管中加入实施例5的N-(4-氯苄基)-8-氟-4-羟基-6-碘-3-喹啉甲酰胺(0.76g)、Pd(OAc)2(0.0070g)、P(邻甲苯基)3(0.033g)、丙烯腈(0.14mL)、NEt3(0.59mL)和DMF(4mL)。将试管牢固密封并在爆破挡板后于100℃加热过夜。将反应液冷却至室温然后倒入20mL 1N HCl中。滤出形成的固体，溶于热乙醇然后吸附在硅胶上。用Biotage Flash 40S柱进行色谱分离(洗脱剂1.5％甲醇∶二氯甲烷(2L)，然后是2.5％甲醇∶二氯甲烷(1L)和3％甲醇∶二氯甲烷(1L))得到黄褐色固体状所需产物(0.47g，74％)。
物理性质如下：
MP285-287℃
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)13.07，10.20，8.62，8.25，8.13，7.85，7.40，7.36，6.63，4.56。
IR(漂移)3080，3059，3016，1654，1611，1577，1544，1517，1492，1305，1289，1196，1184，804，725cm-1。
MS(ESI) m/z 382.0(M+H)+，404.0(M+Na)+，380.0(M-H)-。
元素分析实测值：C，60.82；H，3.77；N，10.58。实施例134 N-(4-氯苄基)-4-羟基-6-(3-羟基-1-丙炔基)-3-喹啉
      甲酰胺
Figure C9881191502082
向实施例40的N-(4-氯苄基)-4-羟基-6-碘-3-喹啉甲酰胺(0.494g)在二乙胺(12.9mL)中的混合物中加入CuI(10.8mg)和(Ph3P)2PdCl2(39.7mg)。加入DMF(2mL)以溶解反应物。向溶液中加入炔丙醇(0.066mL)并将反应液室温搅拌2天。将反应混合物浓缩除去二乙胺。将得到的残余物在二氯甲烷(3次)和水之间进行分配。过滤收集二氯甲烷层中析出的棕色固体，经NMR证实为纯净的产物。合并有机层，用硫酸钠干燥然后浓缩得到棕色残余物。将残余物在高真空下除去残余的DMF。将残余物吸附在硅胶上并进行色谱分离，用2％甲醇的二氯甲烷溶液和3％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱。合并经TLC证实相同的馏份，浓缩并用乙酸乙酯/己烷重结晶得到乳白色固体。两批共得到325.4mg(79％)黄褐色固体状所需产物。
物理性质如下：
MP248-250℃；
1H NMR(300MHz，DMSO)12.85，10.31，8.78，8.22，7.78，7.70，7.38，5.39，4.55，4.33。
IR(漂移)3161，3073，3003，2960，2914，1656，1614，1557，1517，1487，1299，1014，1006，826，805cm-1。
MS(ESI)367.0(M+H)+，365.1(M-H)-。
元素分析实测值：C，65.23；H，4.24；N，7.60。实施例135和136
实施例135 N-[(4-氯苯基)甲基]-1，4-二氢-6-[(1Z)-3-羟基
          -1-丙烯基]-4-氧代-3-喹啉甲酰胺实施例136 N-[(4-氯苯基)甲基]-1，4-二氢-6-[(1E)-3-羟基
      -1-丙烯基]-4-氧代-3-喹啉甲酰胺
Figure C9881191502092
将实施例134制得的N-(4-氯苄基)-4-羟基-6-(3-羟基-1-丙炔基)-3-喹啉甲酰胺(5.48g)和Pd/C(10％，0.55g)在3∶1二氯甲烷/甲醇(150mL)中的混合物在Parr氢化器中置于50磅/平方英寸氢气压力下并振摇4小时。补加0.30g Pd/C，将形成的混合物振摇2小时。将反应混合物用硅藻土过滤，加入0.55g新鲜的催化剂，然后将形成的混合物在氢气氛下振摇3小时。将反应混合物用硅藻土过滤然后真空浓缩。用氯仿/甲醇研制得到固体，将其在0.46×25cm Chiralcel OD-H柱上进行HPLC色谱纯化，用乙醇以0.3mL/min的速率洗脱得到0.383gN-[(4-氯苯基)甲基]-1，4-二氢-6-[(1Z)-3-羟基-1-丙烯基]-4-氧代-3-喹啉甲酰胺(顺式标题化合物)和0.492g N-[(4-氯苯基)甲基]-1，4-二氢-6-[(1E)-3-羟基-1-丙烯基]-4-氧代-3-喹啉甲酰胺(反式标题化合物)。将顺式异构体用乙酸乙酯结晶得到0.29g固体状顺式标题化合物。将反式异构体用二氯甲烷/甲醇结晶得到0.289g固体状反式化合物。
N-[(4-氯苯基)甲基]-1，4-二氢-6-[(1Z)-3-羟基-1-丙烯基]-4-氧代-3-喹啉甲酰胺(实施例135)的物理性质如下：
Mp188-191℃。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.77，10.47-10.41，8.75，8.05，7.71-7.65，7.42-7.36，6.58，5.91，4.98，4.56，4.30ppm。
IR(漂移)3257，3249，3210，3166，3083，3063，3018，2971，2941，1646，1616，1552，1525，1489，798cm-1。
MS(EI) m/z 368(M+)，228，201，154，142，140，127，125，115，89，77。
HRMS(FAB)C20H17ClN2O3+H：计算值369.1006，实测值369.0996。
N-[(4-氯苯基)甲基]-1，4-二氢-6-[(1E)-3-羟基-1-丙烯基]-4-氧代-3-喹啉甲酰胺(实施例136)的物理性质如下：
Mp212-215℃。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.74，10.45，8.73，8.16，7.92，7.66，7.42-7.33，6.72，6.54-6.47，4.92，4.56，4.17ppm。
IR(漂移)3078，3059，3053，3026，3010，2971，2928，1651，1615，1576，1552，1525，1490，1297，802cm-1。
MS(EI) m/z 368(M+)，228，201，198，142，140，127，125，89，77，73。
HRMS(FAB)C20H17ClN2O3+H：计算值369.1006，实测值369.0993。实施例137 N-(4-氯苄基)-8-氟-4-羟基-6-[(Z)-3-羟基-1-丙烯
      基]-3-喹啉甲酰胺
向实施例53制得的N-(4-氯苄基)-8-氟-4-羟基-6-(3-羟基-1-丙炔基)-3-喹啉甲酰胺(0.24g)的60mL 3∶1二氯甲烷∶甲醇溶液中加入一钢铲尖5％Pd/CaCO3。将反应液置于氢气氛(气囊)下。2小时后，用硅藻土滤除钯催化剂，向滤液中加入新的催化剂并将反应液再次置于氢气氛(气囊)下。将该催化剂再生过程重复8次，通过MS监测反应直至反应结束。将反应混合物用硅藻土过滤并将滤饼用甲醇和二氯甲烷充分洗涤。将滤液减压浓缩得到黄褐色固体，经NMR证实，该固体为所需产物和过度还原的物质的2∶1的混合物。将该混合物通过HPLC(Cyclobond 2000)进一步纯化得到所需产物(0.072g，30％)。
物理性质如下：
MP234-235℃
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)12.94，10.27，8.61，7.86，7.65，7.40，7.36，6.56，5.94，5.0，4.55，4.28。
IR(漂移)3078，3059，3016，1654，1610，1554，1521，1293，1282，1190，1031，1021，889，805，798cm-1。
MS(ESI) m/z 387.0(M+H)+，409.0(M+Na)+，385.1(M-H)-。
HRMS(FAB)实测值387.0917。
元素分析实测值：C，61.31；H，4.36；N，7.05。实施例138 N-(4-氯苄基)-6-(2-氰基乙基)-8-氟-4-羟基-3-喹啉甲酰胺
向实施例133制得的N-(4-氯苄基)-6-[(E)-2-氰基乙烯基]-8-氟-4-羟基-3-喹啉甲酰胺(0.13g)和Et3N的50mL 3∶1二氯甲烷∶甲醇溶液中加入10％Pd/C(0.040g)。将反应液置于氢气氛(气囊)下4小时。将反应液用硅藻土过滤，将滤饼用甲醇充分冲洗，将滤液减压浓缩得到黄色固体。将固体用二氯甲烷/甲醇/己烷重结晶得到米色固体状所需产物(0.084g，63％)。
物理性质如下：
MP273-274℃
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)12.89，10.31，8.62，7.99，7.73，7.40，7.36，4.56，3.05，2.90。
IR(漂移)3201，3062，2948，1650，1613，1569，1524，1490，1431，1300，1285，1267，1199，804，724cm-1。
MS(ESI) m/z 382.1(M-H)-。
HRMS(FAB)实测值384.0889。
元素分析实测值：C，60.46；H，4.19；N，10.40。实施例139 N-(4-氯苄基)-8-氟-4-羟基-6-(3-氧代丙基)-3-喹啉甲酰胺
Figure C9881191502122
向实施例5制得的N-(4-氯苄基)-8-氟-4-羟基-6-碘-3-喹啉甲酰胺(0.39g)、CuI(0.043g)和Pd(PPh3)2Cl2(0.013g)的10mL二乙胺溶液中加入丙炔醛二乙缩醛(0.13mL)。将反应液室温搅拌过夜。将反应液在乙酸乙酯和水之间进行分配。将有机层用水洗涤两次，然后用硫酸镁干燥，过滤并然后吸附在硅胶上。用Biotage Flash 40S色谱柱进行纯化(洗脱剂3％甲醇∶二氯甲烷(1L))得到固体状乙炔中间体，将其用二氯甲烷/己烷重结晶进一步纯化(0.17g，42％)。将上述产物(0.099g)溶于30mL乙酸乙酯(加入0.5mL吡啶以促进溶解)。依次加入Et3N(0.030mL)和10％Pd/C(0.030g)并将反应液置于氢气氛(气囊)下。3.5小时后，将反应液用硅藻土过滤。将滤饼用乙酸乙酯充分冲洗。将滤液减压浓缩得到残余物，将其用二氯甲烷/己烷重结晶。得到白色固体状的中间体直链缩醛(0.063g，62％)。将上述产物(0.11g)在20mL1∶13N HCl∶THF溶液中搅拌。将反应液搅拌过夜。将反应液在乙酸乙酯和水之间进行分配。滤出不溶的固体(A)。将水层用乙酸乙酯萃取两次，然后用二氯甲烷萃取1次。将合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤然后减压浓缩得到白色固体(B)。经NMR证实，固体A和B均为所需产物。产物的总产量为0.056g(58％)。
物理性质如下：
MP242-244℃
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)12.83，10.31，9.72，8.60，7.89，7.65，7.40，7.36，4.55，3.01，2.87。
IR(漂移)3196，3158，3090，3061，2940，1722，1646，1614，1569，1525，1489，1302，1288，805，724cm-1。
HRMS(FAB)实测值387.0891。
元素分析实测值：C，61.11；H，4.38；N，6.94。实施例140 N-(4-氯苄基)-4-羟基-7-(4-羟基丁基)-3-喹啉甲酰胺
Figure C9881191502141
将实施例39制得的N-(4-氯苄基)-4-羟基-7-碘-3-喹啉甲酰胺(0.646g)、3-丁炔-1-醇(0.16mL)、PdCl2(PPh3)2(26.0mg)和0.93mLDMF的溶液于90℃搅拌1小时。将反应混合物冷却至室温并在乙酸乙酯和水之间进行分配。过滤收集从有机层析出的橙色沉淀，经NMR证实为纯净的产物。将水层用乙酸乙酯洗涤(3次)。将合并的有机层用硫酸钠干燥然后浓缩得到橙棕色残余物。将残余物吸附在硅胶上并进行色谱分离，用4％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱。合并经TLC证实相同的馏份，浓缩并用乙酸乙酯/己烷重结晶得到白色固体。两次共得到0.412g(74％)橙色和白色固体状所需产物。将以上得到的乙炔(300mg)和Pd/C(10％，60.0mg)的混合物溶于3∶1二氯甲烷∶甲醇。将反应混合物置于Parr氢化器中，用OAMS监测炔烃的还原是否完全。1小时后，OAMS显示反应未完全。将旧的钯催化剂用新制的钯催化剂代替(60.0mg)并再次置于Parr氢化器中1小时。反应在总共2小时的时间内完成，用硅藻土过滤除去钯。将滤液浓缩得到黄色固体。将粗产物吸附在硅胶上并进行色谱分离，用4％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱。将TLC中相同的馏份浓缩并用乙酸乙酯/己烷重结晶得到186.2mg(61％)白色固体状所需产物。
物理性质如下：
MP189-191℃；
1H NMR(300MHz，DMSO)12..60，10.47，8.71，8.15，7.46，7.37，4.55，4.36，3.42，2.74，1.67，1.46。
IR(漂移)3271，3265，3246，3216，3088，3067，3026，1652，1609，1559，1536，1491，1475，797，751cm-1。
MS(ESI)385.1(M+H)+，383.1(M-H)-。
元素分析实测值：C，65.27；H，5.68；N，7.23。实施例141 N-(4-氯苄基)-8-氟-4-羟基-6-(羟甲基)-3-喹啉甲酰胺
将实施例109制得的3-{[(4-氯苄基)氨基]羰基}-8-氟-4-羟基-6-喹啉甲酸甲酯(150mg)溶于蒸馏的THF(45mL)。将溶液加热至35℃使原料溶解，然后冷却至18℃并加入LiAlH4(27.0mg)。2小时后，由于向产物的转变不完全，补加LiAlH4(27.0mg)。在6.5小时内完成向产物的转变。向反应混合物中加入加入0.1mL水、0.1mL 15％NaOH和0.1mL终止反应。将反应混合物过滤除去析出的铝盐。将滤液浓缩得到绿色残余物。将绿色残余物吸附在硅胶上进行色谱分离，用2％甲醇的二氯甲烷溶液和3％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱。将TLC中相同的馏份浓缩得到76.8mg(55％)白色固体状所需产物。
物理性质如下：
MP263-265℃；
1H NMR(300MHz，DMSO)12.85，10.32，8.62，8.03，7.63，7.41，7.36，5.49，4.62，4.55。
IR(漂移)3082，2939，1658，1614，1575，1543，1514，1495，1346，1301，1292，1265，891，800，679cm-1。
MS(ESI)361.1(M+H)+，359.1(M-H)-。
元素分析实测值：C，59.76；H，4.00；N，7.85。实施例142 甲磺酸3-(3-{[(4-氯苄基)氨基]羰基}-8-氟-4-羟基
      -6-喹啉基)丙基酯
Figure C9881191502152
向实施例110制得的N-(4-氯苄基)-8-氟-4-羟基-6-(3-羟基丙基)-3-喹啉甲酰胺(0.13g)的10mL DMF溶液中加入NEt3(0.05mL)和一钢铲尖DMAP。滴加甲磺酰氯(0.030mL)并将反应液室温搅拌过夜。将反应液在乙酸乙酯和水之间进行分配。将水层用乙酸乙酯萃取3次。合并有机层，用硫酸镁干燥，过滤然后减压浓缩得到黄色液体。将残余物溶于二氯甲烷，吸附在硅胶上并进行Biotage Flash 40S柱色谱(洗脱剂1％甲醇∶二氯甲烷(1L)，然后是3％甲醇∶二氯甲烷(2L))到白色固体状所需产物，将其用二氯甲烷/己烷重结晶进一步纯化。(0.045g，0.097mmol，29％)。
物理性质如下：
MP200-201℃
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)12.86，10.33，8.61，7.90，7.66，7.40，7.36，4.55，4.21，3.18，2.84，2.03。
IR(漂移)1651，1612，1569，1550，1523，1360，1350，1301，1284，1170，980，936，838，807，725cm-1。
MS(ESI) m/z 467.0(M+H)+，488.9(M+Na)+，465.0(M-H)-。
HRMS(EI)实测值466.0764。实施例143 N-(4-氯苄基)-8-氟-6-(3-氟-1-丙炔基)-4-羟基-3-喹
      啉甲酰胺
Figure C9881191502161
向连接有冷凝器和球瓶到球瓶蒸馏装置的三颈圆底烧瓶中加入实施例5制得的N-(4-氯苄基)-8-氟-4-羟基-6-碘-3-喹啉甲酰胺(1.2g)、PdCl2(PPh3)2(92.6mg)和CuI(25.1mg)及30mL Et2NH。将溶液用干冰/丙酮浴冷却并向反应混合物中馏入炔丙基氟。向反应混合物中馏入炔丙基氟后，将干冰/丙酮浴用冰水浴代替使反应混合物升温至0℃，然后升温至室温过夜。将反应混合物汽提除去Et2NH并将残余物在二氯甲烷(3次)和水之间进行分配。将合并的有机层用硫酸钠干燥然后浓缩得到残余物。将残余物进行色谱分离，用1％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱。合并经TLC证实相同的馏份，浓缩并用乙酸乙酯/己烷重结晶得到由原料和产物组成的样品。将固体重复以上反应条件和纯化过程两次。向产物的转化几乎完全。将最终的固体用HPLC纯化得到151.2mg(15％)米色固体状所需产物。
物理性质如下：
MP278-280℃；
1H NMR(300MHz，DMSO)13.07，10.14，8.63，8.10，7.89，7.40，7.36，5.47，5.31，4.55。
IR(漂移)3067，2923，1656，1629，1607，1576，1551，1520，1493，1306，1294，1198，988，885，801cm-1。
MS(ESI)387.1(M+H)+，385.1(M-H)-。
元素分析实测值：C，61.54；H，3.26；N，7.18。实施例144 N-(4-氯苄基)-4-羟基-6-(3-羟基丙基)-3-喹啉甲酰胺
将实施例134制得的N-(4-氯苄基)-4-羟基-6-(3-羟基-1-丙炔基)-3-喹啉甲酰胺(231.0mg)和Pd/C(10％，46.2mg)溶于40mL 3∶1二氯甲烷∶甲醇。将反应混合物在Parr氢化器中置于26磅/平方英寸压力下并用OAMS监测炔烃的还原是否完全。反应在25分钟内结束，然后用硅藻土滤除钯。将滤液浓缩得到固体。将固体悬浮在乙醚中，过滤收集得到31.8mg(14％)白色固体状所需产物。
物理性质如下：
MP192-194℃；
1H NMR(300MHz，DMSO)12.68，10.49，8.72，8.05，7.63，7.38，4.55，4.53，3.42，2.76，1.76。
IR(漂移)3238，3164，2934，2888，2861，1660，1621，1575，1539，1488，1365，845，823，806，677cm-1。
MS(ESI)371.1(M+H)+，369.1(M-H)-。
元素分析实测值：C，64.69；H，5.16；N，7.55。实施例145 2-溴乙酸3-(3-{[(4-氯苄基)氨基]羰基}-8-氟-4-羟基
      -6-喹啉基)丙基酯
Figure C9881191502181
将实施例110制得的N-(4-氯苄基)-8-氟-4-羟基-6-(3-羟基丙基)-3-喹啉甲酰胺(0.23g)、Et3N(0.090mL)和催化量的DMAP(5-10mol％)的20mL DMF溶液冷却至0℃。一次性加入溴乙酰溴(0.050mL)。将反应液于0℃搅拌20分钟，然后室温搅拌1.5小时。反应结束后，将其在二氯甲烷和水之间进行分配。将水层用二氯甲烷萃取3次。合并有机层，用硫酸钠干燥，过滤然后减压浓缩得到液体，将其用真空泵干燥过夜后结晶成米色固体。将固体在二氯甲烷/己烷中研制，过滤，干燥得到所需产物(0.27g，0.53mmol，91％)。
物理性质如下：
MP197-199℃(分解)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)12.85，10.31，8.60，7.89，7.65，7.40，7.36，4.55，4.16，4.13，2.82，1.97。
IR(漂移)3060，2946，1722，1650，1613，1569，1544，1523，1489，1300，1283，1268，1198，805，724cm-1。
MS(ESI) m/z 509.0(M+H)+，531.0(M+Na)+，507.1(M-H)-。
元素分析实测值：C，51.77；H，3.77；N，5.49。实施例146 2-[(叔丁氧羰基)氨基]-3-甲基丁酸3-(3-{[(4-氯苄
      基)氨基]羰基}-8-氟-4-羟基-6-喹啉基)丙基酯
将N-Boc-缬氨酸(0.13g)加入到实施例110的N-(4-氯苄基)-8-氟-4-羟基-6-(3-羟基丙基)-3-喹啉甲酰胺(0.15g)、EDC盐酸盐(0.11g)和DMAP(0.016g)的4mL吡啶溶液中。将反应液室温搅拌过夜。真空蒸除溶剂，将残余物在二氯甲烷和水之间进行分配。将有机层用水洗涤一次，然后用盐水洗涤一次。将有机层用硫酸钠干燥，过滤然后真空浓缩得到黄色液体。将残余物吸附在硅胶上并通过Biotage Flash40S柱色谱进行纯化(洗脱剂1％甲醇∶二氯甲烷(1L)，然后是2％甲醇∶二氯甲烷(2L))。得到白色固体状产物，将其用二氯甲烷/己烷重结晶进一步纯化(0.17g，74％)。
物理性质如下：
MP164-165℃
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)12.85，10.32，8.61，7.89，7.63，7.39，7.36，7.17，4.55，4.06，3.83，2.8，1.93，1.38，0.88，0.86。
IR(漂移)2967，1734，1714，1652，1613，1569，1550，1524，1492，1366，1302，1286，1183，1159，804cm-1。
MS(ESI) m/z 587.9(M+H)+，610.0(M+Na)+，586.0(M-H)-。实施例147 2-吗啉代乙酸3-(3-{[(4-氯苄基)氨基]羰基}-8-氟
      -4-羟基-6-喹啉基)丙基酯
Figure C9881191502192
将吗啉(0.03mL)加入到实施例145制得的2-溴乙酸3-(3-{[(4-氯苄基)氨基]羰基}-8-氟-4-羟基-6-喹啉基)丙基酯(0.10g)和Et3N(0.040mL)的5mL DMF溶液中。将反应液室温搅拌至反应结束。将反应液在二氯甲烷(50mL)和水(25mL)之间进行分配。将有机层用水洗涤两次，然后用盐水洗涤一次。合并水层并用二氯甲烷反萃取。合并有机层，用硫酸钠干燥，过滤然后真空浓缩得到黄色液体。将液体重新溶于二氯甲烷并吸附在硅胶上。用Biotage Flash 40S柱进行色谱分离(洗脱剂1％甲醇∶二氯甲烷(1L)，然后是2％甲醇∶二氯甲烷(2L)和5％甲醇∶二氯甲烷(1L))得到白色固体状所需产物(0.070g，68％)。
物理性质如下：
MP165-167℃
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)12.85，10.44，8.63，7.87，7.60，7.40，7.35，4.55，4.06，3.56，3.20，2.80，2.47，1.95。
MS(ESI) m/z 516.1(M+H)+，538.0(M+Na)+，514.1(M-H)-。实施例148 2-(二甲基氨基)乙酸3-(3-{[(4-氯苄基)氨基]羰
      基}-8-氟-4-羟基-6-喹啉基)丙基酯
向实施例110制得的N-(4-氯苄基)-8-氟-4-羟基-6-(3-羟基丙基)-3-喹啉甲酰胺(0.23g)、EDC盐酸盐(0.22g)和DMAP(0.022g)的7mL吡啶溶液中加入N，N-二甲基甘氨酸(0.12g)。将反应液室温搅拌过夜。真空蒸除溶剂并将残余物在二氯甲烷和水之间进行分配。将有机层用水洗涤一次，用盐水洗涤一次，用硫酸钠干燥，过滤然后真空浓缩。将残余物吸附在硅胶上并通过Biotage Flash 40S柱色谱纯化(洗脱剂1.5％甲醇∶二氯甲烷(1L)，2.5％甲醇∶二氯甲烷(1L)和4％甲醇∶二氯甲烷(1L))。将含产物的馏份真空浓缩得到白色固体，将其在乙醇中研制，过滤，用己烷洗涤然后干燥(0.14g，51％)。
物理性质如下：
MP173-175℃
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)12.80，10.32，8.61，7.87，7.64，7.40，7.36，4.55，4.06，3.16，2.80，2.24，1.95。
IR(漂移)3200，2940，1727，1652，1613，1572，1546，1524，1489，1300，1286，1268，1198，1185，805cm-1。
MS(ESI) m/z 474.1(M+H)+，496.0(M+Na)+，472.1(M-H)-。
元素分析实测值：C，59.93；H，5.32；N，8.57。实施例149 2-氨基-3-甲基丁酸3-(3-{[(4-氯苄基)氨基]羰基}-8-
      氟-4-羟基-6-喹啉基)丙基酯
Figure C9881191502211
将实施例146制得的2-[(叔丁氧羰基)氨基]-3-甲基丁酸3-(3-{[(4-氯苄基)氨基]羰基}-8-氟-4-羟基-6-喹啉基)丙基酯(0.13g)在4mL三氟乙酸和7mL二氯甲烷的混合物中于0℃搅拌约1.5小时。反应结束后，将混合物在二氯甲烷和饱和碳酸氢钠溶液之间进行分配。将TFA中和后，滤出所有不溶物。将有机层用水洗涤一次。将合并的水层用二氯甲烷和乙酸乙酯反萃取。合并有机层，用硫酸钠干燥，过滤然后真空浓缩得到白色固体。将固体用少量乙醇重结晶(0.040g，0.082mmol，35％)。
物理性质如下：
MP198-199℃
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)10.46，8.63，7.87，7.59，7.40，7.36，4.55，4.07，3.22，2.81，1.92，0.88，0.84。
IR(漂移)3197，2958，1729，1651，1613，1569，1549，1525，1489，1300，1285，1198，1182，806，724cm-1。
MS(ESI) m/z 488.0(M+H)+，486.1(M-H)-。
元素分析实测值：C，60.40；H，5.54；N，8.33。实施例150 苯基氨基甲酸3-(3-{[(4-氯苄基)氨基]羰基}-8-氟-4-
      羟基-6-喹啉基)-2-丙炔基酯
Figure C9881191502221
将实施例5制得的N-(4-氯苄基)-8-氟-4-羟基-6-碘-3-喹啉甲酰胺(400mg)、N-苯基氨基甲酸丙炔基酯(217.2mg)、PdCl2(PPh3)2(15.4mg)和0.56mL Et3N在2.22mL无水DMF中的溶液于90℃加热1小时。将反应混合物冷却至室温然后在乙酸乙酯和水之间进行分配。将水层用乙酸乙酯洗涤(3次)。将合并的有机层用硫酸钠干燥然后浓缩得到红棕色残余物。将残余物进行色谱分离，用2％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱。合并经TLC证实相同的馏份并浓缩得到121.6mg(28％)黄色固体状标题化合物。
物理性质如下：
Mp227-229℃。
1H NMR(300MHz，DMSO)13.07，10.15，9.90，8.63，8.06，7.83，7.48，7.33，7.02，5.07，4.55。
IR(漂移)3274，3197，1713，1661，1611，1577，1552，1521，1498，1445，1316，1234，1060，765，751cm-1。
MS(ESI)503.9(M+H)+，502.0(M-H)-。
元素分析实测值：C，64.10；H，3.78；N，8.27。实施例151 N-(4-氯苄基)-4-羟基-6-丙基-3-喹啉甲酰胺
将实施例134制得的N-(4-氯苄基)-4-羟基-6-(3-羟基-1-丙炔基)-3-喹啉甲酰胺(500mg)和Pd/C(10％，100mg)的混合物溶于80mL3∶1二氯甲烷∶甲醇。将反应混合物在Parr氢化器中置于30磅/平方英寸的压力下，通过质谱监测炔烃的还原是否完全。每次从Parr氢化器中取出反应液时均将旧的钯催化剂用新制的钯催化剂代替。将反应混合物用硅藻土过滤除去钯。将滤液浓缩。将固体粗品吸附在硅胶上并进行色谱分离，用2％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱。合并经TLC证实相同的馏份并浓缩得到16.3mg(3％)白色固体状标题化合物。
物理性质如下：
Mp 225-227℃。
1H NMR(300MHz，DMSO)12.68，10.49，8.73，8.04，7.63，7.38，4.55，2.71，1.64，0.90。
MS(ESI)  355.1(M+H)+，353.1(M-H)-。
元素分析实测值：C，67.38；H，5.25；N，7.98。实施例152 N-(4-氯苄基)-4-羟基-6-(3-羟基-1-丁炔基)-3-喹啉甲酰胺
Figure C9881191502232
将实施例40制得的N-(4-氯苄基)-4-羟基-6-碘-3-喹啉甲酰胺(800mg)、3-丁炔-2-醇(0.20mL)、PdCl2(PPh3)2(32.3mg)和1.16mLEt3N的4.64mL无水DMF溶液于90℃加热1小时。将反应混合物冷却至室温并在乙酸乙酯和水之间进行分配。将水层用乙酸乙酯洗涤(3次)。将合并的有机层用硫酸钠干燥然后浓缩得到红棕色残余物。将残余物进行色谱分离，用3％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱。合并经TLC证实相同的馏份然后浓缩得到139.2mg(20％)棕色固体状标题化合物。
物理性质如下：
Mp180-182℃。
1H NMR(300MHz，DMSO)12.84，10.31，8.77，8.20，7.72，7.38，5.52，4.62，4.55，1.40。
IR(漂移)3243，3053，2992，2977，2961，1656，1614，1555，1518，1486，1300，1091，917，825，805cm-1。
MS(ESI)381.1(M+H)+，379.1(M-H)-。实施例153 N-(4-氯苄基)-8-氟-4-羟基-6-[(E)-3-氧代-1-丁烯
      基]-3-喹啉甲酰胺
将实施例5制得的N-(4-氯苄基)-8-氟-4-羟基-6-碘-3-喹啉甲酰胺(1.0g)、Pd(OAc)2(9mg)、P(邻甲苯基)3(45.7mg)、甲基乙烯基酮(0.23mL)和Et3N(0.78mL)的5.28mL无水DMF溶液在封管中于100℃加热过夜。将反应混合物冷却至室温然后在冰浴中冷却。将冷却的反应混合物倒入20mL冰冷的1N HCl中。收集析出的棕色固体。将粗产物吸附在硅胶上进行色谱分离，用2％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱。合并经TLC证实相同的馏份然后浓缩得到453.4mg(52％)黄色固体状标题化合物。
物理性质如下：
Mp286-289℃。
1H NMR(300MHz，DMSO)13.02，10.22，8.62，8.30，8.19，7.79，7.39，6.93，4.57，2.37。
IR(漂移)1692，1651，1609，1577，1514，1352，1314，1306，1262，1241，1195，1182，1132，984，804cm-1。
MS(ESI)399.1(M+H)+，397.1(M-H)-。
元素分析实测值：C，62.84；H，4.12；N，6.93。实施例154 N-(4-氯苄基)-8-氟-4-羟基-6-(5-羟基戊基)-3-喹啉甲酰胺
Figure C9881191502251
将实施例107制得的N-(4-氯苄基)-8-氟-4-羟基-6-(5-羟基-1-戊炔基)-3-喹啉甲酰胺(230mg)和Pd/C(10％，46.0mg)的混合物溶于3∶1二氯甲烷∶甲醇。将反应混合物在Parr氢化器中置于38磅/平方英寸氢气压力下，通过质谱监测炔烃的还原是否完全。反应在1.5小时内结束，将反应液用硅藻土过滤除去钯。将滤液浓缩得到129.3mg(56％)白色固体状标题化合物。
物理性质如下：
Mp193-195℃。
1H NMR(300MHz，DMSO)12.83，10.32，8.60，7.85，7.62，7.38，4.55，4.32，3.37，2.73，1.62，1.43，1.33。
MS(ESI)417.1(M+H)+，415.2(M-H)-。
元素分析实测值：C，63.10；H，5.31；N，6.65。实施例155 2，6-二[(叔丁氧羰基)氨基]己酸3-(3-{[(4-氯苄基)氨
      基]羰基}-8-氟-4-羟基-6-喹啉基)丙基酯
Figure C9881191502252
实施例110制得的N-[4-(氯苯基)甲基]-8-氟-4-羟基-6-(3-羟基丙基)-3-喹啉甲酰胺(0.21g)、EDC盐酸盐(0.22g)和二甲氨基吡啶(0.030g)的5mL吡啶溶液中加入二-Boc-赖氨酸(0.38g)的4mL吡啶溶液。将反应液室温搅拌24小时。真空蒸除溶剂。将残余物在二氯甲烷和水之间进行分配。将水层用二氯甲烷萃取(3次)。合并有机层，用硫酸钠干燥然后过滤。将滤液真空浓缩得到澄清的残余物，将其重新溶于二氯甲烷/甲醇的混合物然后吸附在硅胶上。通过Biotage Flash40S硅胶柱纯化(洗脱剂1％甲醇∶二氯甲烷(2L)，2％甲醇∶二氯甲烷(1L)，2.5％甲醇∶二氯甲烷(1L)，3％甲醇∶二氯甲烷(1L))得到油状所需产物。加入二氯甲烷和己烷然后蒸除溶剂得到白色固体状产物(0.26g，67％)。
物理性质如下：
Mp125-126℃。
1H NMR(300MHz，DMSO)12.85，10.32，8.60，7.88，7.62，7.39，7.35，7.21，6.75，4.55，4.05，3.90，2.88，1.93，1.59，1.37，1.35。
IR(漂移)2976，2933，1710，1654，1613，1569，1549，1524，1366，1349，1300，1284，1268，1250，1173cm-1。
HRMS(FAB)实测值717.3081。
元素分析实测值：C，59.2 3；H，6.43；N，7.65。实施例156 2，6-二氨基己酸3-(3-{[(4-氯苄基)氨基]羰基}-8-氟
      -4-羟基-6-喹啉基)丙基酯，三氟乙酸盐
Figure C9881191502261
将三氟乙酸(5mL)加入到冷却至0℃的实施例1 55制得的2，6-二[(叔丁氧羰基)氨基]己酸3-(3-{[(4-氯苄基)氨基]羰基}-8-氟-4-羟基-6-喹啉基)丙基酯(0.12g)的二氯甲烷(7mL)溶液中。将反应液搅拌80分钟并同时使其升温至室温。真空蒸除溶剂得到油，将其用二氯甲烷/甲醇/己烷重结晶。蒸除溶剂后，得到白色固体状产物(0.12g，93％)。
物理性质如下：
MP151-154℃
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)10.28，8.64，7.91，7.66，7.40，7.36，4.56，4.19，4.03，2.84，2.77，2.00，1.78，1.40。
IR(漂移)3052，3036，3028，2998，1744，1675，1646，1614，1568，1551，1522，1203，1135，799，723cm-1。
MS(ES) m/z 517.1(M+H)+，515.1(M-H)-。
HRMS(FAB)实测值517.2018。
元素分析实测值：C，47.01；H，4.43；N，7.10。实施例157 N-(4-氯苄基)-4-羟基-6-(3-羟基丁基)-3-喹啉甲酰胺
Figure C9881191502271
将实施例152制得的N-(4-氯苄基)-4-羟基-6-(3-羟基-1-丁炔基)-3-喹啉甲酰胺(106.3mg)和Pd/C(10％，21.3mg)的混合物溶于40mL 3∶1二氯甲烷∶甲醇。将反应混合物在Parr氢化器中置于34磅/平方英寸氢气压力下，通过质谱监测炔烃的还原是否完全。每次从Parr氢化器中取出反应液时均将旧的钯催化剂用新制的钯催化剂代替。在该情况下，将反应液从Parr氢化器中取出两次。反应在130分钟内结束。将反应混合物用硅藻土过滤除去钯。将滤液浓缩得到固体。将粗产物吸附在硅胶上并进行色谱分离，用4％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱。合并经TLC证实相同的馏份并浓缩得到30.0mg(28％)白色固体状标题化合物。
物理性质如下：
Mp199-201℃。
1H NMR(300MHz，DMSO)12. 68，10.49，8.72，8.05，7.63，7.38，4.56，4.50，3.60，2.77，1.65，1.09。
IR(漂移)3236，3078，3052，3015，2966，2931，2858，1660，1620，1574，1540，1488，1365，822，806cm-1。
MS(ESI)385.2(M+H)+，383.2(M-H)-。
元素分析实测值：C，65.27；H，5.48；N，7.16。实施例158 N-(4-氯苄基)-8-氟-4-羟基-6-(4-吗啉基甲基)-3-喹
      啉甲酰胺
将实施例141制得的N-(4-氯苄基)-8-氟-4-羟基-6-(羟基甲基)-3-喹啉甲酰胺(500mg)、三甲吡啶(0.21mL)和DMAP(28.3mg)的25mL DMF溶液冷却至0℃。滴加甲磺酰氯(0.12mL)。将反应液室温搅拌并通过质谱监测向N-(4-氯苄基)-6-(氯甲基)-8-氟-4-羟基-3-喹啉甲酰胺的转化是否完全(约2-3小时，反应混合物变黄)。加入吗啉(0.24mL)。通过质谱监测转化是否完全。加入25mL水使产物析出沉淀。过滤收集白色固体得到459.3mg(78％)标题化合物。
物理性质如下：
Mp 230-232℃(分解)。
1H NMR(300MHz，DMSO)12.87，10.30，8.62，7.99，7.65，7.38，4.56，3.59，2.39。
HRMS(FAB)实测值430.1329。实施例159 苯基氨基甲酸3-(3-{[(4-氯苄基)氨基]羰基}-8-氟-4-羟基-6-喹啉基)丙基酯
Figure C9881191502291
将实施例150制得的苯基氨基甲酸3-(3-{[(4-氯苄基)氨基]羰基}-8-氟-4-羟基-6-喹啉基)-2-丙炔基酯(100mg)和Pd/C(10％，20mg)的混合物溶于80mL 3∶1二氯甲烷∶甲醇。将反应混合物在Parr氢化器中置于25磅/平方英寸氢气压力下并通过质谱监测炔烃的还原是否完全。每次从Parr氢化器中取出反应液时均将旧的钯催化剂用新制的钯催化剂代替。反应在40分钟内结束。将反应混合物用硅藻土过滤除去钯。将滤液浓缩。将混合物吸附在硅胶上进行色谱分离，用2％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱。合并经TLC证实相同的馏份并浓缩得到11.3mg(11％)白色固体状标题化合物。
物理性质如下：
Mp182-183℃。
1H NMR(300MHz，DMSO)12.86，10.31，9.60，8.61，7.91，7.67，7.39，7.26，6.97，4.55，4.09，2.86，2.00。
HRMS(FAB)实测值508.1450。实施例160 N-(4-氯苄基)-8-氟-4-羟基-6-(3-氧代丁基)-3-喹啉甲酰胺
Figure C9881191502292
向实施例153制得的N-(4-氯苄基)-8-氟-4-羟基-6-[(E)-3-氧代-1-丁烯基]-3-喹啉甲酰胺(100mg)和Et3N(0.35mL)的混合物的80mL 3∶1二氯甲烷∶甲醇溶液中加入Pd/C(10％，20mg)。将反应混合物在Parr氢化器中置于29磅/平方英寸氢气压力下并通过质谱监测烯烃的还原是否完全。每次从Parr氢化器中取出反应液时均将旧的钯催化剂用新制的钯催化剂代替。在本例中，将反应液从Parr氢化器中取出1次。反应在45分钟内结束。将反应混合物用硅藻土过滤除去钯。将滤液浓缩。将粗品混合物用HPLC分离得到38.7mg(8％)黄色固体状标题化合物。
物理性质如下：
Mp218-222℃。
1H NMR(300MHz，DMSO)12.67，10.48，8.62，7.86，7.56，7.38，4.55，2.88，2.10。
IR(漂移)2945，1711，1638，1613，1571，1524，1488，1431，1350，1305，1287，1183，805，799，724cm-1。
HRMS(FAB)实测值401.1067。实施例161 2，6-二[(叔丁氧羰基)氨基]己酸3-(3-{[(4-氯苄基)氨
      基]羰基}-4-羟基-6-喹啉基)-2-丙炔基酯
Figure C9881191502301
向实施例134制得的N-(4-氯苄基)-4-羟基-6-(3-羟基-1-丙炔基)-3-喹啉甲酰胺(0.22g)、EDC盐酸盐(0.24g)和二甲基氨基吡啶(0.040g)的5mL吡啶溶液中加入二-Boc-赖氨酸(0.44g)的5mL吡啶溶液。将反应液室温搅拌24小时。真空蒸除溶剂。将残余物在二氯甲烷和水之间进行分配。将水层用二氯甲烷萃取3次。合并有机层，用硫酸钠干燥，过滤然后吸附在硅胶上。通过Biotage Flash 40S硅胶柱纯化(洗脱剂：二氯甲烷(1L)，2％甲醇/二氯甲烷(1L)，4％甲醇/二氯甲烷(1L))得到澄清油状的所需产物。将该油溶于二氯甲烷，加入己烷，蒸除溶剂得到白色固体状产物(0.28g，66％)。
物理性质如下：
MP148-150℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)12.86，10.29，8.78，8.24，7.78，7.71，7.40，7.36，7.29，6.75，5.02，4.55，3.97，2.87，1.64，1.38，1.36，1.25，0.86。
MS(ES) m/z 695.1(M+H)+，717.1(M+Na)+，693.1(M-H)-。
HRMS(FAB)实测值695.2826。
元素分析实测值：C，61.17；H，6.63；N，7.40。实施例162 2，6-二氨基己酸3-(3-{[(4-氯苄基)氨基]羰基}-4-羟
         基-6-喹啉基)-2-丙炔基酯，三氟乙酸盐
Figure C9881191502311
将三氟乙酸(10mL)加入到冷却至0℃的实施例161制得的2，6-二[(叔丁氧羰基)氨基]己酸3-(3-{[(4-氯苄基)氨基]羰基}-4-羟基-6-喹啉基)-2-丙炔基酯(0.60g)的20mL二氯甲烷溶液中。将反应液搅拌2小时。蒸除溶剂得到浅黄色/橙色油。加入甲醇使油结晶，然后真空蒸除溶剂。将产物用真空泵干燥(0.41g，0.57mmol，66％)。
物理性质如下：
MP128-130℃(升华)
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)13.06，10.26，8.80，8.57，8.26，7.84，7.79，7.75，7.40，7.36，5.18，4.55，4.16，2.76，1.84，1.57，1.44。
IR(漂移)3047，2994，2984，2954，1676，1649，1614，1551，1516，1487，1203，1135，837，799，722cm-1。
MS(ES) m/z 495.1(M+H)+，493.1(M-H)-。
HRMS(FAB)实测值495.1797。
％水(KF)：2.07。
元素分析实测值：C，46.97；H，4.07；N，7.23。实施例163 N-(4-氯苄基)-4-羟基-6-[(2-羟基乙氧基)甲基]-3-喹
      啉甲酰胺
Figure C9881191502321
向Ag2O(4.50g)在37mL蒸馏的二氯甲烷中的悬浮液中加入2-苄氧基乙醇(2.62mL)。将混合物室温搅拌15-30分钟。加入4-硝基苄基溴(3.98g)然后将反应液室温搅拌3天。将反应混合物用硅藻土过滤除去Ag2O。将滤液浓缩得到黄色残余物。将残余物进行色谱分离，用7％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱。将TLC板用多钼酸染色使产物显色。合并经TLC证实相同的馏份然后浓缩得到4.46g(84％)黄色的1-{[2-(苄氧基)乙氧基]甲基}-4-硝基苯。向1-{[2-(苄氧基)乙氧基]甲基}-4-硝基苯(约240mg)的11mL乙酸乙酯悬浮液中加入PtO2(48mg)。将反应混合物在Parr氢化器中置于21磅/平方英寸氢气压力下，用TLC监测硝基的还原是否完全。反应在25分钟内结束。将反应混合物用硅藻土过滤除去催化剂。将滤液浓缩得到橙色的4-((2-(苄氧基)乙氧基)甲基)苯胺，其中含有残余的乙酸乙酯。在连接有Dean-Stark分水器的三颈圆底烧瓶中，将4-{[2-(苄氧基)甲基}苯胺(约0.384g)和乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯(0.32mL)的悬浮液回流2小时。将反应液冷却至室温。加入二苯基醚(2.5mL)并将反应混合物于230℃加热2小时。将反应混合物冷却至室温并用少量二氯甲烷(约1mL)稀释。将浆液直接上到硅胶柱上进行色谱分离，依次用100％二氯甲烷和2％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱。合并经TLC证实相同的馏份然后浓缩得到123.9mg(21％)乳白色固体状6-((2-(苄氧基)乙氧基)甲基)-4-羟基-3-喹啉甲酸乙酯。将6-{[2-(苄氧基)乙氧基]甲基}-4-羟基-3-喹啉甲酸乙酯(250mg)和Pd/C(10％，50mg)的混合物溶于20mL 3∶1二氯甲烷∶甲醇。将反应混合物在Parr氢化器中置于20磅/平方英寸氢气压力下并通过质谱监测向所需产物的转化。每次从Parr氢化器中取出反应液时均将旧的钯催化剂用新制的钯催化剂代替。在该反应中，从Parr氢化器中取出反应液1次。反应在18.5小时内结束。将反应混合物用硅藻土过滤除去钯。将滤液浓缩得到固体。将粗产物吸附在硅胶上进行色谱分离，用5％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱。合并经TLC证实相同的馏份并浓缩得到116.2mg(61％)白色固体状4-羟基-6-[(2-羟基乙氧基)甲基]-3-喹啉甲酸乙酯。将4-羟基-6-[(2-羟基乙氧基)甲基]-3-喹啉甲酸乙酯(134.2mg)和对-氯苄胺(0.84mL)于180℃加热1小时。将反应液冷却至室温然后在二氯甲烷和水之间进行分配。将水层用二氯甲烷萃取(2次)。合并有机层，用硫酸钠干燥然后浓缩得到黄色残余物。将残余物进行色谱分离，用4％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱。合并经TLC证实相同的馏份然后浓缩得到133.6mg(75％)白色固体状标题化合物。
物理性质如下：
Mp180-1822。
1H NMR(300MHz，DMSO)12.68，10.47，8.76，8.20，7.71，7.39，4.66，4.63，4.56，3.53。
IR(漂移)3248，3176，3086，3053，2933，1646，1610，1568，1531，1490，1360，1108，1090，816，797cm-1。
MS(ESI)387.1(M+H)+，385.2(M-H)-。
元素分析实测值：C，61.89；H，4.94；N，7.27。实施例164 N-(4-氯苄基)-4-羟基-6-{[2-羟基-1-(羟甲基)乙氧基]
      甲基}-3-喹啉甲酰胺
向Ag2O(5.12g)在37mL蒸馏的二氯甲烷中的悬浮液中加入1，3-二苄氧基-2-丙醇(4.55mL)。将混合物室温搅拌15-30分钟。加入4-硝基苄基溴(3.98g)然后将反应液室温搅拌3天。将反应混合物用硅藻土过滤除去Ag2O。将滤液浓缩得到黄色残余物。将残余物用少量乙酸乙酯(约1mL)稀释然后进行色谱分离，用7％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱。合并经TLC证实相同的馏份然后浓缩得到4.69g(6 3％)黄色的1-({2-苄氧基)-1-[(苄氧基)甲基]乙氧基}甲基)-4-硝基苯。向1-({2-苄氧基)-1-[(苄氧基)甲基]乙氧基}甲基)-4-硝基苯(4.69g)的15mL乙酸乙酯悬浮液中加入PtO2(938.3mg)。将反应混合物在Parr氢化器中置于20磅/平方英寸氢气压力下，用TLC监测硝基的还原是否完全。反应在约1小时内结束。将反应混合物用硅藻土过滤除去催化剂。将滤液浓缩得到橙色的4-({(2-苄氧基)-1-[(苄氧基)甲基]乙氧基}甲基)苯胺，其中含有残余的乙酸乙酯。在连接有Dean-Stark分水器的三颈圆底烧瓶中，将4-({(2-苄氧基)-1-[(苄氧基)甲基]乙氧基}甲基)苯胺(2.539g)和乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯(1.36mL)的悬浮液回流2小时。将反应液冷却至室温。加入二苯基醚(10mL)并将反应混合物于230℃加热2小时。将反应混合物冷却至室温并用少量二氯甲烷(约1-2mL)稀释。将浆液直接上到硅胶柱上进行色谱分离，依次用100％二氯甲烷、1％甲醇的二氯甲烷溶液和3％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱。产物用3％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱。合并经TLC证实相同的馏份然后浓缩得到913.6mg(27％)黄褐色固体状6-({2-(苄氧基)-1-[(苄氧基)甲基]乙氧基}甲基)-4-羟基-3-喹啉甲酸乙酯。将6-({2-(苄氧基)-1-[(苄氧基)甲基]乙氧基}甲基)-4-羟基-3-喹啉甲酸乙酯(261.3mg)和Pd/C(10％，52.3mg)的混合物溶于20mL 3∶1二氯甲烷∶甲醇。将反应混合物在Parr氢化器中置于25磅/平方英寸氢气压力下并通过质谱监测向所需产物的转化。每次从Parr氢化器中取出反应液时均将旧的钯催化剂用新制的钯催化剂代替。反应在40小时内结束。将反应混合物用硅藻土过滤除去钯。将滤液浓缩得到固体。将粗产物吸附在硅胶上进行色谱分离，用10％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱。合并经TLC证实相同的馏份并浓缩得到55.3mg(33％)白色固体状4-羟基-6-[[2-羟基-1-(羟甲基)乙氧基]甲基}-3-喹啉甲酸乙酯。将4-羟基-6-{[2-羟基-1-(羟甲基)乙氧基]甲基}-3-喹啉甲酸乙酯(53.1mg)和4-氯苄胺(0.30mL)于180℃加热1小时。将反应液冷却至室温然后在二氯甲烷和水(2次)之间进行分配。合并有机层，用硫酸钠干燥然后浓缩得到黄色残余物。将残余物进行色谱分离，用5％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱。合并经TLC证实相同的馏份然后浓缩得到18.8mg(27％)乳白色固体状标题化合物。
物理性质如下：
Mp182-184℃；
1H NMR(300MHz，DMSO)12.72，10.47，8.75，8.21，7.78，7.67，7.38，4.75，4.58，3.48。
MS(ESI)417.2(M+H)+，415.2(M-H)-。实施例165 3-{[(4-氯苄基)氨基]羰基}-4-羟基-6-喹啉甲酸甲酯
将实施例40的N-(4-氯苄基)-4-羟基-6-碘-3-喹啉甲酰胺(30.0g)、Et3N(19.1mL)、甲醇(110.6mL)、Pd(OAc)2(431mg)和1，3-二(二苯基膦)丙烷(791.9mg)的375mL无水DMF溶液室温搅拌至所有物质溶解。缓慢通入CO(g)2天并将反应液保持在70℃。将反应液冷却至室温。向反应混合物中加入160mL 1N HCl析出产物沉淀。析出橙色固体并收集。将固体用乙酸乙酯研制，过滤，用二氯甲烷洗涤得到23.8g(93％)米色固体状标题化合物。
物理性质如下：
Mp290-292℃。
1H NMR(300MHz，DMSO)12.96，10.26，8.83，8.25，7.80，7.39，4.57，3.9。
IR(漂移)3222，1724，1646，1619，1574，1544，1512，1489，1404，1359，1288，1277，1242，1210，738cm-1。
HRMS(FAB)实测值371.0794。
元素分析实测值：C，61.54；H，3.88；N，7.51。实施例166 N-(4-氯苄基)-4-羟基-6-(羟甲基)-3-喹啉甲酰胺
在火焰干燥的三颈圆底烧瓶中，将实施例165的3-{[(4-氯苄基)氨基]羰基}-4-羟基-6-喹啉甲酸甲酯(3.0g)溶于700mL蒸馏的THF。将悬浮液加热至67℃使原料溶解。将反应液冷却至室温然后在冰浴中冷却至10℃。一次性加入氢化锂铝(552.2mg)。将反应液于25℃搅拌，通过质谱监测向所需产物的转化。向反应混合物中加入2mL水、2mL15％NaOH和2mL水终止反应。将反应混合物过滤除去析出的铝盐沉淀。将滤液浓缩得到黄绿色残余物。将残余物吸附在硅胶上进行色谱分离，用2％甲醇的二氯甲烷溶液(1L)、3％甲醇的二氯甲烷溶液(2L)、4％甲醇的二氯甲烷溶液(2L)、5％甲醇的二氯甲烷溶液(1L)、6％甲醇的二氯甲烷溶液(1L)和7％甲醇的二氯甲烷溶液(2L)洗脱。所需产物用4-7％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱。将TLC中相同的馏份浓缩得到1.85g(67％)黄色结晶状标题化合物。
物理性质如下：
Mp288-289℃；
1H NMR(300MHz，DMSO)12.71，10.48，8.74，8.21，7.71，7.66，7.39，5.38，4.63，4.56。
MS(ESI)343.3(M+H)+，341.3(M-H)-。实施例167 6-氯-N-[(4-氯苯基)甲基]-4-羟基-8-甲基-3-喹啉甲酰胺
Figure C9881191502371
将3.0g 6-氯-4-羟基-8-甲基-3-喹啉甲酸乙酯(MaybridgeChemical Co.)和7.0mL 4-氯苄胺的混合物于190℃搅拌3小时。将混合物冷却至25℃然后用35mL己烷稀释。过滤收集沉淀并用10mL己烷洗涤。将其在空气流中干燥然后用30mL冰乙酸重结晶。将其于20托和100℃下干燥20小时。产量1.6g(40％)。
物理性质如下：
Mp＞230℃。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)12.0， 10.3，8.61，8.01，7.68，7.41-7.32，4.52，2.53。
MS(ES-) m/z 359(M-H)-
HRMS(FAB)：C18H14Cl2N2O2+H1计算值：361.0510，实测值：361.0502。
元素分析实测值：C，59.98；H，3.96；N，7.69。制备例14 5，6，8-三氟-4-羟基-3-喹啉甲酸
Figure C9881191502372
将1.5g 5，6，8-三氟-4-羟基-3-喹啉甲酸乙酯和1.3g氢氧化钠在70mL 2∶1(v/v)蒸馏水和乙醇的混合物中的混合物回流4.5小时。撤走冷凝器并通过蒸馏将溶液的体积减少1/3。向得到的混合物中缓慢并且小心地加入5mL冰乙酸。将混合物冷却至25℃并将其于该温度下放置18小时。过滤收集析出的固体并用蒸馏水洗涤。将其在空气流中干燥，然后在20托/120℃下干燥3天。由此得到1.1g(88％)白色固体状标题化合物。
物理性质如下：
Mp＞230℃。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)8.56，8.32-8.21。
MS(ES-)：m/z 242(M-H)-。
HRMS(FAB)：C10H4F3N1O3+H1计算值244.0222，实测值244.0228。
元素分析实测值：C，49.23；H，1.75；N，5.67。实施例168 N-(4-氯苄基)-5，6，8-三氟-4-羟基-3-喹啉甲酰胺
Figure C9881191502381
将0.50g制备例14制得的5，6，8-三氟-4-羟基-3-喹啉甲酸和0.366g羰基二咪唑在8mL无水二甲基乙酰胺中的混合物于65℃搅拌2.5小时。将混合物冷却至25℃，然后加入1滴蒸馏水以破坏过量的CDI。搅拌5分钟后，加入0.30mL 4-氯苄胺。于25℃搅拌3小时后，将混合物用10mL蒸馏水稀释。过滤收集沉淀并用每份10mL蒸馏水洗涤3次。将固体在空气流中干燥，然后于120℃/20托下干燥3天。产量0.49g(65％)白色固体。
物理性质如下：
Mp＞230℃。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)12.9，10.96，8.55，8.13，7.40-7.30，4.51。
MS(ES-)：m/z 365(M-H)-。
HRMS(FAB)：C17H10ClF3N2O2+H1计算值367.0461，实测值367.0461。制备例15 6，7-二氟-4-羟基-3-喹啉甲酸
Figure C9881191502391
该化合物按照与制备例14中所述相似的方法制备。
物理性质如下：
Mp＞230℃。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)8.90，8.15-8.06，7.80-7.72。
MS(ES-) m/z 224(M-H+)。
HRMS(FAB)C10H5F2NO3+H计算值226.0316，实测值226.0320。
元素分析实测值：C，52.16；H，2.26；N，5.93。实施例169 N-(4-氯苄基)-6，7-二氟-4-羟基-3-喹啉甲酰胺
Figure C9881191502392
将0.5g制备例15制得的6，7-二氟-4-羟基-3-喹啉甲酸和0.435g羰基二咪唑在8mL无水二甲基乙酰胺中的混合物于65℃搅拌4小时。将反应混合物冷却至25℃然后加入2滴蒸馏水。10分钟后，加入0.34mL 4-氯苄胺。将混合物于25℃搅拌26小时，然后用10mL蒸馏水稀释。放置30分钟后，过滤收集沉淀并用每份10mL蒸馏水洗涤3次。将固体在空气流中干燥，然后于20托/120℃下干燥3天。得到0.51g(70％)白色固体。
物理性质如下：
Mp＞220℃
HRMS(EI)C17H11ClF2N2O2+H计算值：349.0555，实测值349.0551。
元素分析实测值C17H11ClF2N2O2·0.3H2O：C，64.13；H，4.51；N，8.29。制备例16 6-(氰基硫基)-8-氟-4-羟基-3-喹啉甲酸乙酯
将48g 4-(氰基硫基)-2-氟苯胺和57.7g乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯的混合物于130℃搅拌。1.5小时后，将混合物用200mL 1∶1环己烷和甲苯的混合物稀释。将混合物冷却至0℃并过滤收集沉淀。将其用每份75mL的1∶1环己烷和甲苯的混合物洗涤两次，在空气流中干燥，然后将其溶于400mL二苯基醚。将混合物回流1小时，然后冷却至25℃。将其用1L 1∶1甲苯/环己烷稀释然后过滤收集沉淀。将固体在空气流中干燥得到20g标题化合物。
物理性质如下：
MS(ESI+)C18H10FN2O3S m/z 293(M+H)+。
元素分析实测值：C，53.08；H，3.19；N，9.48。制备例17 8-氟-4-羟基-6-巯基-3-喹啉甲酸乙酯
Figure C9881191502402
将20g制备例16制得的6-(氰基硫基)-8-氟-4-羟基-3-喹啉甲酸乙酯、125mL DMF和12.6g二硫苏糖醇的混合物于25℃搅拌5小时。将其倒入1L去氧的冰水中并过滤收集沉淀，用每份200mL的蒸馏水洗涤两次，然后在氮气流中干燥。得到10.5g白色固体状标题化合物。
物理性质如下：
MS(ESI+)C12H11FNO3S m/z 268(M+H)+。
元素分析实测值C12H10FNO3S·0.3H2O：C，52.62；H，3.55；N，5.23。制备例18 8-氟-4-羟基-6-(甲硫基)-3-喹啉甲酸乙酯
将2.0g制备例17制得的8-氟-4-羟基-6-硫基-3-喹啉甲酸乙酯的15mL DMF悬浮液在氮气流中脱氧。将混合物用0.56mL碘甲烷处理，然后用1.24mL三乙胺处理。20分钟后，将混合物倒入15mL蒸馏水中。回流收集沉淀，用水洗涤3次，然后用甲醇洗涤。将其在空气流中干燥得到1.38g白色粉末状标题化合物。
物理性质如下：
MS(ESI+)C13H13FNO3S m/z 282(M+H)+。
元素分析实测值C13H12FNO3S·0.1H2O：C，55.08；H，4.27；N，5.04。制备例19 8-氟-4-羟基-6-[(2-羟基乙基)硫基]-3-喹啉甲酸乙酯
该化合物按照与制备例17中的描述相似的方法制备，所不同的是使用稍微过量的2-氯乙醇代替碘甲烷并在将混合物倒入水中之前将反应进行14小时。
物理性质如下：
MS(ESI+)C14H15FNO4S m/z 312(M+H)+。
元素分析实测值C14H14FNO4S·0.3H2O：C，53.38；H，4.51；N，4.62。制备例20 8-氟-4-羟基-6-{[(2-甲氧基乙氧基)甲基]硫基-3-喹啉
     甲酸乙酯[31565-JT-146.]
该化合物按照与制备例18中的描述相似的方法制备，所不同的是用稍微过量的甲氧基乙氧基甲基氯代替碘甲烷并在将混合物倒入水中之前将反应进行0.5小时。
物理性质如下：
MS(ESI+)C16H19FNO5S m/z356(M+H)+。制备例21 8-氟-4-羟基-6-{[2-(4-吗啉基)乙基]硫基-3-喹啉甲酸
     乙酯[31565-JT-143.]
该化合物采用与制备例18中所述相似的方法制备，所不同的是用稍微过量的N-(2-氯乙基)吗啉盐酸盐代替碘甲烷并在将混合物倒入水中之前将反应进行18小时。将产物溶于乙酸乙酯然后过滤除去不溶的杂质。将滤液蒸发得到标题化合物。
物理性质如下：
MS(ESI+)C18H22FN2O4S m/z 381(M+H)+。制备例22 8-氟-4-羟基-6-[(2-氨基乙基)硫基]-3-喹啉甲酸乙酯，氢溴酸盐[31565-JT-140]
将1.0g制备例17制得的8-氟-4-羟基-6-巯基-3-喹啉甲酸乙酯的10mL DMF悬浮液在氮气流中脱氧气。将该混合物用0.85g 2-溴乙胺氢溴酸盐处理，然后用0.57mL三乙胺处理。15分钟后，将反应混合物用20mL乙酸乙酯稀释然后过滤。将固体用每份50mL乙酸乙酯洗涤两次，然后用每份30mL蒸馏水洗涤两次，最后用每份30mL乙酸乙酯洗涤两次。将固体在空气流中干燥得到0.42g固体状标题化合物。
物理性质如下：
MS(ESI+)C14H16FN2O3S m/z 311(M+H)+。
元素分析实测值C14H15FN2O3S·HBr·0.5H2O：C，42.30；H，4.37；N，6.80。实施例170 N-(4-氯苄基)-8-氟-4-羟基-6-(甲硫基)-3-喹啉甲酰胺
Figure C9881191502431
该化合物按照与实施例167中所述相似的方法从8-氟-4-羟基-6-(甲硫基)-3-喹啉甲酸乙酯(制备例18)制备。
物理性质如下：
MS(ESI+)C18H15ClFN2O2S m/z 377(M+H)+。
元素分析实测值C18H14ClFN2O2S·H2O：C，54.49；H，3.91；N，7.04。实施例171 N-(4-氯苄基)-8-氟-4-羟基-6-[(2-羟基乙基)硫
      基]-3-喹啉甲酰胺
Figure C9881191502432
该化合物按照与实施例167中所述相似的方法从8-氟-4-羟基-6-[(2-羟基乙基)硫基)]-3-喹啉甲酸乙酯(制备例19)制备。
物理性质如下：
MS(ESI+)C19H17ClFN2O3S m/z 407(M+H)+。
元素分析实测值C19H16ClFN2O3S·0.3H2O：C，55.08；H，3.92；N，6.78。实施例172 6-[(2-氨基乙基)硫基]-N-(4-氯苄基)-8-氟-4-羟基-3-喹啉甲酰胺，氢溴酸盐
Figure C9881191502441
该化合物按照与实施例167中所述相似的方法从8-氟-4-羟基-6-[(2-氨基乙基)硫基]-3-喹啉甲酸乙酯氢溴酸盐(制备例22)制备。于1托下蒸除过量的4-氯苄胺分离产物并将粗产物用甲醇研制。
物理性质如下：
MS(ESI+)C19H18ClFN3O2S m/z 406(M+H)+。
元素分析实测值C19H17ClFN3O2S·1.5HBr：C，42.95；H，3.36；N，7.64。实施例173 N-(4-氯苄基)-8-氟-4-羟基-6-{[(2-甲氧基乙氧基)甲基]硫基}-3-喹啉甲酰胺
该化合物按照与实施例167中所述相似的方法从8-氟-4-羟基-6-{[(2-甲氧基乙氧基)-甲基]硫基-3-喹啉甲酸乙酯(制备例20)制备。向冷却的反应混合物中加入2mL甲苯、4mL己烷和10mL 20％乙酸水溶液分离产物。过滤收集产物并将其用乙酸乙酯/乙醚重结晶，然后用2％乙酸的甲醇溶液结晶进行纯化。
物理性质如下：
MS(ESI+)C21H21ClFN2O4S m/z 451(M+H)+。实施例174 N-(4-氯苄基)-8-氟-4-羟基-6-{[2-(4-吗啉基)乙基]硫基}-3-喹啉甲酰胺
Figure C9881191502451
该化合物按照与实施例167中所述相似的方法从8-氟-4-羟基-6-{[2-(4-吗啉基)乙基]硫基-3-喹啉甲酸乙酯(制备例21)制备。向冷却的反应混合物中加入乙酸乙酯和乙醚析出产物沉淀，过滤收集，用少量乙醚洗涤。
物理性质如下：
元素分析实测值：C，57.52；H，4.89；N，8.69。实施例175 N-(4-氯苄基)-8-氟-4-羟基-6-(甲基亚磺酰基)-3-喹
      啉甲酰胺
Figure C9881191502452
将150mg实施例170制得的N-(4-氯苄基)-8-氟-4-羟基-6-(甲硫基)-3-喹啉甲酰胺和0.75mL DMF在15mL氯仿中的悬浮液用79mg间-氯过氧苯甲酸处理。搅拌10分钟后，将混合物用10mL浓的亚硫酸氢钠水溶液处理。继续搅拌5分钟后，分液，将有机层用15mL饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。将有机层干燥(硫酸镁)然后减压蒸除溶剂。将残余的固体用少量乙醚洗涤然后干燥得到95mg白色固体。
物理性质如下：
MS(ESI+)C18H15ClFN2O3S m/z 393(M+H)+。
元素分析实测值C18H14ClFN2O3S·0.6H2O：C，53.34；H，3.61；N，6.96。实施例176 N-(4-氯苄基)-8-氟-4-羟基-6-(甲基磺酰基)-3-喹啉甲酰胺
将200mg实施例170制备的N-(4-氯苄基)-8-氟-4-羟基-6-(甲硫基)-3-喹啉甲酰胺、20mL氯仿、0.75mL DMF和200mg间-氯过氧苯甲酸的混合物于25℃搅拌。18小时后，补加140mg间-氯过氧苯甲酸并将混合物回流7小时。将冷却的混合物过滤，将固体用每份5mL的乙醚洗涤两次。将其用3mL乙酸重结晶得到62mg白色粉末状标题化合物。
物理性质如下：
MS(ES I+)C18H15ClFN2O4S m/z 409(M+H)+。
元素分析实测值C18H14ClFN2O4S·0.4 H2O：C，51.97；H，3.59；N，6.73。实施例177 N-(4-氯苄基)-8-氟-4-羟基-6-[(2-羟基乙基)亚磺酰
      基]-3-喹啉甲酰胺
Figure C9881191502462
该化合物按照与实施例175所述相似的方法N-(4-氯苄基)-8-氟-4-羟基-6-[(2-羟基乙基)硫基]-3-喹啉甲酰胺(实施例171)和等摩尔量的间-氯过氧苯甲酸制备。
物理性质如下：
MS(ESI+)C19H17ClFN2O4S m/z 423(M+H)+。实施例178 N-(4-氯苄基)-4-羟基-6-(2-噻吩基)-3-喹啉甲酰胺
将脱氧气的0.75g实施例40制得的N-(4-氯苄基)-4-羟基-6-碘-3-喹啉甲酰胺、0.75g 2-(三丁基甲锡烷基)噻吩、60mg二氯化二(三苯膦)钯(II)、7.5mL二氧六环和2.5mL DMPU的混合物于100℃搅拌2小时。将冷却的混合物用20mL己烷和60mL蒸馏水稀释。将混合物搅拌5分钟然后过滤。将固体用每份50mL的蒸馏水洗涤2次，然后用每份25mL的甲基叔丁基醚洗涤两次。然后将其溶于20mL回流的乙酸，用2g活性炭处理然后用硅藻土过滤。将滤液的体积浓缩至10mL然后将热的溶液用10mL蒸馏水稀释。冷却时析出0.3g标题化合物，过滤收集标题化合物。
物理性质如下：
MS(ESI+)C21H15ClN2O2SNa：m/z 417(M+Na)+。
元素分析实测值C21H15ClN2O2S·0.2 H2O：C，63.25；H，3.66；N，7.02。实施例179 N-(4-氯苄基)-4-羟基-6-(2-羟基乙氧基)-3-喹啉甲酰胺
Figure C9881191502472
将氢氧化钠(6.22g)加入到对-硝基苯酚(21.45g)的DMF(300mL)溶液中并搅拌至反应物完全溶解。滴加2-氯乙醇(10.66mL)后，将反应混合物加热至100℃72小时。过滤并减压蒸除溶剂后，将得到的油用甲醇/水混合物重结晶然后过滤得到21.62g(92％)2-(4-硝基苯氧基)-1-乙醇。将2-(4-硝基苯氧基)-1-乙醇(6.17g)和钯炭(0.08g)在EtOH(120mL)中的混合物在500mL Parr瓶中于33磅/平方英寸压力下氢化18小时。用硅藻土真空过滤然后减压蒸发得到5.00g(96％)2-(4-氨基苯氧基)-1乙醇。将该物质与乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯(7mL)混合然后在温和的氮气流下于圆底烧瓶中加热至130℃1小时。将混合物冷却，用1∶1环己烷/甲苯(20mL)稀释，过滤得到9.1g(86％)2-{[4-(2-羟基乙氧基)苯氨基]亚甲基}丙二酸二乙酯。将得到的丙二酸酯(8.59g)在乙酸(15mL)和乙酸酐(4mL)中的溶液加热至60℃36小时。将反应混合物用水稀释，用乙酸乙酯萃取并用饱和碳酸氢钠溶液洗涤。减压蒸发得到棕色油，将其用1∶1甲醇/水重结晶然后过滤得到7.09g(73％)2-({4-[2-(乙酰氧基)乙氧基]苯氨基}亚甲基)丙二酸二乙酯。将2-({4-[2-(乙酰氧基)乙氧基]苯氨基}亚甲基)丙二酸二乙酯(6.55g)溶于二苯基醚(75mL)然后于250℃回流1小时。将混合物冷却并用250mL甲苯稀释，过滤收集析出的沉淀，用甲苯洗涤并用乙酸水溶液重结晶。由此得到0.50g(9％)6-[2-(乙酰氧基)乙氧基]-4-羟基-3-喹啉甲酸乙酯。将得到的羧酸酯(0.49g)和4-氯苄胺(0.90mL)于175℃加热2小时。将反应混合物冷却并用二甲苯稀释后，滤出深色的固体。用乙酸和水重结晶得到0.150g(26％)米黄色标题化合物。
物理性质如下：
Mp246-248℃
1H NMR(DMSO-d6)12.7，10.5，8.7，7.6，7.4，4.89，4.5，4.1，3.8。
MS(FAB) m/z (M+H)+：计算值373.0955，实测值373.0946。制备例23 4-(氨基甲基)苄腈
将4-(溴甲基)苄腈(7.1g)和叠氮化钠(2.6g)在DMF(40mL)中的混合物搅拌19小时。将反应混合物用水(150mL)稀释并用乙醚萃取(2×50mL)。合并有机相，用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤，然后用硫酸镁干燥。过滤并蒸除溶剂得到5.5g无色透明油状4-(叠氮基甲基)苄腈。
将三苯膦(7.67g)加入到4-(叠氮基甲基)苄腈(4.19g)的THF(30mL)溶液中然后搅拌1小时。加入水(10mL)，然后将溶液搅拌16小时。将反应混合物用乙醚(50mL)稀释并用盐酸(3N，3×25mL)和水(1×25mL)萃取。合并水相并用乙醚(50mL)洗涤。加入氢氧化钠直至pH＝12。用乙醚萃取(2×50mL)后，将溶液用硫酸镁干燥然后过滤。减压蒸除溶剂。将得到的粗品混合物通过球瓶到球瓶的蒸馏于150℃和1托下蒸馏进行纯化，得到1.74g(50％)无色透明油状标题化合物。
物理性质如下：
1H NMR(DMSO-d6)7.7，7.5，3.8，1.9。实施例180 N-(4-氯苄基)-8-氟-4-羟基-6-(4-吗啉基羰基)-3-喹
      啉甲酰胺
Figure C9881191502491
向含有实施例5的N-(4-氯苯基)甲基]-8-氟-4-羟基-6-碘-3-喹啉甲酰胺(0.23g)、乙酸钯(II)(12mg)和1，3-二(二苯基膦)丙烷(20mg)的耐压试管中加入DMF(5mL)、三乙胺(0.14mL)和吗啉(0.13mL)。将反应混合物置于一氧化碳气体氛围下，然后牢固密封并于60℃加热过夜。将反应液冷却至室温然后减压浓缩。将残余物在二氯甲烷和磷酸盐缓冲水溶液(0.1M，pH＝4)之间进行分配。将有机相用磷酸盐缓冲水溶液(0.1M，pH＝10)和盐水洗涤，干燥(硫酸钠)、过滤然后减压浓缩。将残余物进行硅胶色谱，用2％甲醇∶二氯甲烷至8％甲醇∶二氯甲烷洗脱。将含产物的馏份蒸发得到0.13g黄褐色固体状标题化合物。
物理性质如下：
1H NMR(300MHz，CDCl3)10.3，8.7，8.2，7.6，7.3，4.6，3.7。
MS(ESI) m/z 444(M+H+)。实施例181 N3-(4-氯苄基)-8-氟-4-羟基-N6-(2-羟基乙基)-3，6-喹
      啉二甲酰胺
Figure C9881191502501
一氧化碳气氛下，向含有实施例5的N-(4-氯苯基)甲基]-8-氟-4-羟基-6-碘-3-喹啉甲酰胺(0.46g)的耐压试管中加入DMF(4mL)。将悬浮液用三乙胺(0.28mL)、乙酸钯(II)(23mg)和1，3-二(二苯基膦)丙烷(41mg)处理。将混合物用乙醇胺(0.24mL)处理，然后牢固密封并在剧烈搅拌下于90℃加热过夜。将反应液冷却至室温然后减压浓缩。将残余物吸附在硅胶上进行硅胶色谱，用3％甲醇∶二氯甲烷至9％甲醇∶二氯甲烷洗脱。将含产物的馏份蒸发得到0.12g黄褐色固体状标题化合物。
物理性质如下：
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)10.2，8.8，8.6，8.1，7.4，4.5，3.5，3.3。
MS(ESI) m/z 418(M+H+)。实施例182 N3-(4-氯苄基)-8-氟-4-羟基-N6，N6-二甲基-3，6-喹啉
      二甲酰胺
Figure C9881191502502
采用实施例181的方法，还分离得到如下化合物。
物理性质如下：
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)13.0，10.2，8.7，8.0，7.8，7.4，4.5，3.0。
MS(ESI) m/z 402(M+H+)。实施例183 N3-(4-氯苄基)-8-氟-4-羟基-N6-(4-羟基苯乙基)-3，6-
      喹啉二甲酰胺
采用与实施例181相似的方法，用酪胺反应从反应液中分离得到如下化合物。
物理性质如下：
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)13.0，10.2，9.1，8.7，8.6，8.0，7.4，7.0，6.6，4.5，3.4，2.7。
MS(ESI) m/z 494(M+H+)。实施例184  N3-(4-氯苄基)-8-氟-4-羟基-3，6-喹啉二甲酰胺
Figure C9881191502512
采用与实施例181相似的方法，用羟胺的DMF溶液反应从反应液中分离得到如下化合物。
物理性质如下：
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)13.0，10.2，8.6，8.3，8.1，7.6，7.4，4.5。
MS(ESI) m/z 374(M+H+)。制备例24 3-{[(4-氯苄基)氨基]羰基}-8-氟-4-羟基-6-喹啉甲酸
Figure C9881191502513
一氧化碳气氛下，向含有实施例5制得的N-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-4-羟基-6-碘-3-喹啉甲酰胺(0.91g)和碳酸钾(2.24g)的烧瓶中加入N-甲基哌啶(9mL)。将反应混合物依次用乙酸钯(II)(0.5g)和水(1mL)处理，然后于90℃加热过夜。将反应液冷却至室温然后加入到搅拌的乙醚(150mL)中。过滤收集析出的沉淀。将沉淀溶于少量甲醇∶乙腈中，滗析然后再次用乙醚沉淀。过滤收集形成的固体然后真空干燥得到0.40g淡绿色固体状标题化合物。
物理性质如下：
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)10.1，8.6，8.0，7.4，4.5
MS(ESI) m/z 375(M+H+)。实施例185 N3，N6-二(4-氯苄基)-8-氟-4-羟基-3，6-喹啉二甲酰胺
向含有制备例24制得的3-{[(4-氯苄基)氨基]羰基}-8-氟-4-羟基-6-喹啉甲酸(0.11g)和THF(3mL)的烧瓶中加入亚硫酰氯(0.075mL)。将反应混合物搅拌过夜，然后加入1滴DMF。4小时后，将反应液减压浓缩。将残余物用甲苯研制(2次)然后真空干燥得到淡黄色固体。将固体溶于吡啶(2mL)，用对-氯苄胺(0.04mL)处理，然后加入少量4-二甲基氨基吡啶。搅拌过夜后，将反应液减压浓缩。将残余物用甲苯研制(3次)然后真空干燥。将残余物吸附在硅胶上进行硅胶色谱，用2％甲醇∶二氯甲烷至6％甲醇∶二氯甲烷洗脱。将含产物的馏份蒸发得到固体，将其用甲醇∶甲苯结晶得到0.04g标题化合物。
物理性质如下：
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)13.0，10.2，9.4，8.6，8.1，7.4，4.6，4.5。
HRMS(EI)实测值497.0708。制备例25 3-{[(4-氯苄基)氨基]羰基}-8-氟-4-羟基-6-喹啉基氨基
     甲酸叔丁酯
Figure C9881191502531
氩气氛下，向含有制备例24制得的3-{[(4-氯苄基)氨基]羰基}-8-氟-4-羟基-6-喹啉甲酸(1.33g)和叔丁醇(20mL)的烧瓶中加入三乙胺(2.0mL)和二苯基磷酰基叠氮(1.0mL)。将反应混合物加热回流过夜。将反应液冷却至室温然后减压浓缩。将残余物吸附在硅胶上进行硅胶色谱，用2％甲醇∶二氯甲烷至6％甲醇∶二氯甲烷洗脱。将含产物的馏份蒸发得到0.93g黄褐色固体状标题化合物。
物理性质如下：
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)12.8，10.3，9.9，8.5，8.1，7.8，7.4，4.5，1.48。
MS(ESI) m/z 446(M+H+)。实施例186 6-氨基-N-(4-氯苄基)-8-氟-4-羟基-3-喹啉甲酰胺
Figure C9881191502532
向含有制备例25制得的3-{[(4-氯苄基)氨基]羰基}-8-氟-4-羟基-6-喹啉基氨基甲酸叔丁酯(0.06g)和二氯甲烷(2mL)的烧瓶中加入三氟乙酸(2mL)。将反应混合物搅拌1小时然后减压浓缩。将残余物用甲苯研制(3次)然后真空干燥。将残余物吸附在硅胶上进行硅胶色谱，用2％甲醇∶二氯甲烷至6％甲醇∶二氯甲烷洗脱。将含产物的馏份蒸发得到0.04g黄褐色固体状标题化合物。
物理性质如下：
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)12.5，10.5，8.4，7.4，7.1，7.0，4.5
MS(FAB) m/z 346(M+H+)
HRMS(FAB)实测值346.0761(M+H+)。实施例187 N-(4-氯苄基)-8-氟-4-羟基-6-{[(4-甲氧基苯基)磺酰
      基]氨基}-3-喹啉甲酰胺
Figure C9881191502541
向含有实施例186制得的6-氨基-N-(4-氯苄基)-8-氟-4-羟基-3-喹啉甲酰胺(0.06g)和吡啶(1.5mL)的烧瓶中加入4-甲氧基苯磺酰氯(0.04g)。将反应混合物搅拌2小时然后减压浓缩。将残余物用甲苯研制(2次)然后真空干燥。将残余物吸附在硅胶上进行硅胶色谱，用2％甲醇∶二氯甲烷至6％甲醇∶二氯甲烷洗脱。将含产物的馏份蒸发得到0.04g白色固体状标题化合物。
物理性质如下：
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)12.9，10.7，10.2，8.5，7.7，7.4，7.0，4.5，3.8。
MS(ESI) m/z 516(M+H+)
元素分析实测值：C，55.99；H，3.81；N，7.85。实施例188 N-(4-氯苄基)-4-羟基-6-[(2-羟基乙基)氨基]-3-喹啉甲酰胺
Figure C9881191502542
氩气氛下，向含有1-氟-4-硝基苯(10.6mL)和无水乙醇(20mL)的耐压试管中加入乙醇胺(7.2mL)。将反应液牢固密封然后加热至90℃。1小时后，将反应液冷却至室温然后减压浓缩。将残余物真空干燥。将固体用95％乙醇结晶得到4.1g黄色结晶状2-(4硝基苯氨基)-1-乙醇。
0℃下，向含有2-(4-硝基苯氨基)-1-乙醇(0.91g)的二氯甲烷(25mL)溶液的烧瓶中加入三乙胺(1.8mL)、乙酰氯(0.85mL)和4-二甲基氨基吡啶(0.06g)。将反应混合物在3小时内升温至室温。将反应混合物用乙醚稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，用硫酸钠干燥然后减压浓缩。将残余物进行硅胶色谱，用50％乙酸乙酯的庚烷溶液洗脱。将含产物的馏份蒸发得到0.61g黄色固体状乙酸2-(4-硝基苯氨基)乙酯。
向含有乙酸2-(4-硝基苯氨基)乙酯(0.61g)和乙酸乙酯(10mL)的Parr瓶中加入10％钯炭(0.05g)。将反应混合物在50磅/平方英寸氢气氛下振摇2小时。将反应混合物用硅藻土过滤并用乙酸乙酯洗涤。将滤液减压浓缩。将残余物用乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯(0.60mL)处理，然后在氩气流下加热至135℃。1小时后，将反应液冷却至室温，吸附在硅胶上进行硅胶色谱，用60％-80％乙酸乙酯的庚烷溶液洗脱。将含产物的馏份蒸发得到0.45g黄色固体状2-[(4-{[2-(乙酰氧基)乙基]氨基}苯氨基)亚甲基]丙二酸二乙酯。
向含有2-[(4-{[2-(乙酰氧基)乙基]氨基}苯氨基)亚甲基]丙二酸二乙酯(0.18g)的烧瓶中加入二苯基醚(2mL)。将反应混合物在氩气流下从室温加热至250℃计30分钟。将反应液冷却至室温然后过滤。将收集的沉淀用甲醇∶二氯甲烷反复洗涤并将滤液减压浓缩。将残余物吸附在硅胶上进行硅胶色谱，用5％-50％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱。将含产物的馏份蒸发得到0.04g 6-{[2-(乙酰氧基)乙基]氨基}-4-羟基-3-喹啉甲酸乙酯。
向含有6-{[2-(乙酰氧基)乙基]氨基}-4-羟基-3-喹啉甲酸乙酯(0.04g)的烧瓶中加入对-氯苄胺(0.5mL)。将反应液牢固加盖密封然后加热至160℃过夜。将反应液冷却至室温，吸附在硅胶上进行硅胶色谱，用3％-10％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱。将含产物的馏份蒸发得到0.02g黄色固体状标题化合物。
物理性质如下：
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)10.7，8.5，7.4，7.3，7.2，6.1，4.7，4.5，3.6，3.2
HRMS(FAB)实测值372.1122(M+H+)。实施例189 N-(4-氯苄基)-6-[乙基(2-羟基乙基)氨基]-4-羟基-3-
      喹啉甲酰胺
Figure C9881191502561
按照与实施例188中的描述类似的反应，从2-(乙基氨基)-1-乙醇制得标题化合物。
物理性质如下：
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)12.5，10.6，8.5，7.5，7.4，7.34.7，4.5，3.5，3.4，1.1
HRMS(FAB)实测值400.1429(M+H+)。实施例190 N-(4-氯苄基)-4-羟基-6-(2-氧代-1，3-噁唑烷-3-
      基)-3-喹啉甲酰胺
Figure C9881191502562
向含有2-(4-硝基苯氨基)-1-乙醇(1.1g)和乙醇(25mL)的Parr瓶中加入10％钯炭(0.06g)。将反应混合物在50磅/平方英寸氢气氛下振摇1小时。将反应混合物用硅藻土过滤并用乙醇洗涤。将滤液减压浓缩。将残余物用乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯(1.4mL)处理，然后在氩气流下加热至140℃。1小时后，将反应液冷却至室温，吸附在硅胶上进行硅胶色谱，用60％-100％乙酸乙酯的庚烷溶液洗脱。将含产物的馏份蒸发得到1.08g黄色固体状2-({4-[(2-羟基乙基)氨基]苯氨基}-亚甲基)丙二酸二乙酯。
向含有2-({4-[(2-羟基乙基)氨基]苯氨基}-亚甲基)丙二酸二乙酯(0.48g)和1，1’-羰基二咪唑(0.32g)的烧瓶中加入甲苯(15mL)。将反应混合物在氩气氛下加热至回流过夜。将反应混合物冷却至室温，在乙酸乙酯和磷酸盐缓冲液(pH＝7，1M)之间进行分配。分液并将水层用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机层用缓冲液和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤然后减压浓缩。将残余物进行硅胶色谱，用乙酸乙酯洗脱。将含产物的馏份蒸发得到0.46g乳白色固体状2-{[4-(2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基)苯氨基]亚甲基}丙二酸二乙酯。
向含有2-{[4-(2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基)苯氨基]亚甲基}丙二酸二乙酯(0.46g)的烧瓶中加入二苯基醚(6mL)。将反应混合物在氩气流下于2小时内从室温加热至235℃。235℃下1小时后，将反应液冷却至室温，用乙醚稀释然后过滤。将收集的沉淀用乙醚反复洗涤然后真空干燥得到0.17g黄褐色固体状4-羟基-6-(2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基)-3-喹啉甲酸乙酯。
向含有4-羟基-6-(2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基)-3-喹啉甲酸乙酯(0.17g)的烧瓶中加入对-氯苄胺(1.0mL)。将反应液牢固密封然后在1小时内加热至185℃。将反应液冷却至室温然后用乙醚研制。将残余物吸附在硅胶上进行硅胶色谱，用3％-12％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱。将含产物的馏份蒸发得到0.12g米色固体状标题化合物。
物理性质如下：
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)12.8，10.4，8.7，8.2，7.7，7.4，4.5，4.4，4.1
HRMS(FAB)实测值398.0915(M+H+)。实施例191 N-(4-氯苄基)-4-羟基-6-(4-吗啉基甲基)-3-喹啉甲酰胺
Figure C9881191502581
将实施例166制得的N-(4-氯苄基)-4-羟基-6-(羟甲基)-3-喹啉甲酰胺(1.0g)、三甲吡啶(0.45mL)和DMAP(60.0mg)的无水DMF(50mL)溶液冷却至0℃。滴加甲磺酰氯(0.25mL)。将反应液室温搅拌约2-3小时。加入吗啉(0.34mL)。加入水使产物析出沉淀。将粗产物吸附在硅胶上进行色谱分离，用2％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱。合并经TLC证实相同的馏份然后浓缩得到352mg白色固体状标题化合物。
物理性质如下：
MP219-220℃；
1H NMR(300MHz，DMSO)12.73，10.46，8.75，8.16，7.70，7.38，4.56，3.58，2.37；
IR(漂移)2977，2929，2901，1660，1620，1536，1490，1362，1295，1113，865，844，828，799，675cm-1
HRMS(FAB)C22H22ClN3O3+H计算值412.1428，实测值412.1440。
元素分析实测值：C，64.01；H，5.34；N，10.03。制备例26 3-{[(4-氯苄基)氨基]羰基}-8-氟-4-羟基-6-喹啉磺酰氯
Figure C9881191502582
向22.2g 2-氟苯胺在100mL乙酸中的溶液中加入32g硫氰酸铵。将烧瓶浸在冰浴中并将混合物搅拌，在此过程中滴加32g溴的40mL乙酸溶液。加料持续约40分钟，然后，将混合物于0℃搅拌1小时，然后将混合物加入到700mL剧烈搅拌的冰水中。加入浓氨水中和溴化氢并将混合物的pH调至4.0。滤出形成的黄色固体，用水充分洗涤，然后真空干燥得到27.72g浅黄色固体状4-氨基-3-氟苯基次磺酰基氰。
将搅拌中的3.36g 4-氨基-3-氟苯基次磺酰基氰和4.8g 50％氢氧化钠水溶液在40mL THF和20mL水中的两相混合物在氩气氛下回流1小时。加入苄基氯(2.8mL)，然后继续回流16小时。然后将混合物在水和乙醚之间进行分配，将有机相用水和盐水洗涤，干燥(硫酸钠)然后减压浓缩得到5.8g黄色油。用20％乙酸乙酯的庚烷溶液进行快速硅胶色谱得到3.59g黄色油状4-(苄基硫基)-2-氟苯胺。
将3.58g 4-(苄基硫基)-2-氟苯胺和3.48g乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯的混合物在缓慢通入氩气的条件下于135℃加热1小时，然后用25mL二苯基醚稀释并加热至260℃，继续通入氩气并于该温度下保持90分钟。然后将混合物冷却至约100℃并加入到300mL搅拌的庚烷中。滤出沉淀，用庚烷洗涤然后真空干燥得到4.01g黄色固体状6-(苄基硫基)-8-氟-4-羟基-3-喹啉甲酸乙酯。
将3.93g 6-(苄基硫基)-8-氟-4-羟基-3-喹啉甲酸乙酯在8.8g4-氯苄胺中的溶液在氩气氛下于165℃加热16小时，然后冷却并用二氯甲烷和甲醇稀释。将溶液用稀盐酸洗涤，干燥(硫酸钠)然后减压浓缩得到黄色固体。用3-6％甲醇的二氯甲烷溶液进行快速硅胶色谱得到4.73g(95％)黄色固体状6-(苄基硫基)-N-(4-氯苄基)-8-氟-4-羟基-3-喹啉甲酰胺。
向称过皮重的用冰浴冷却的闪烁瓶中的10.0mL冰乙酸中通入氯气。约3-5分钟后，吸收了1.32gCl2，浓度约为1.8M。在加热的条件下制备330mg 6-(苄基硫基)-N-(4-氯苄基)-8-氟-4-羟基-3-喹啉甲酰胺在10mL乙酸和1.0mL水中的溶液，将该溶液冷却至0℃以加入1.4mL新制备的氯气溶液。将溶液于0℃搅拌15分钟，然后加入50mL乙醚中。减压蒸除挥发性物质，向残余物中加入甲苯(50mL)。将该溶液减压浓缩得到337mg黄色固体状磺酰氯，其纯度足以对胺进行磺酰化反应。
物理性质如下：
MS ES-426.8实施例192 N-(4-氯苄基)-8-氟-4-羟基-6-{[(1-萘基甲基)氨基]
      磺酰基}-3-喹啉甲酰胺
Figure C9881191502601
向搅拌中的73μL1-萘基甲胺的吡啶(0.5mL)溶液中加入100mg式K-5(其中X＝F)的磺酰氯。将溶液搅拌1-18小时，然后滴加到3.5mL剧烈搅拌的2N盐酸中。滤出固体，用水充分洗涤，然后真空干燥。将固体用2-5％甲醇的二氯甲烷溶液进行快速硅胶色谱得到57mg白色固体状标题化合物。
物理性质如下：
1H NMR(CDCl3+CF3CO2D)δ4.70，4.74，7.2-7.6，7.82，8.29，9.35。
TLC Rf0.29(4％甲醇的二氯甲烷溶液)。
HRMS(EI)549.0922。实施例193 N-(4-氯苄基)-8-氟-4-羟基-6-({[2-(1H-吲哚-3-基)
      乙基]氨基}磺酰基)-3-喹啉甲酰胺
Figure C9881191502602
标题化合物按照与实施例192中所述类似的方法制备。
物理性质如下：
1H NMR(CDCl3+CD3OD)δ2.86，3.31，4.64，6.82，6.91，7.11，7.24，7.31，7.56，8.37，8.71，10.36。
TLC Rf0.28(4％甲醇的二氯甲烷溶液)。
HRMS(EI)552.1033。实施例194 N-(4-氯苄基)-8-氟-6-{[(2-呋喃基甲基)氨基]磺酰
      基}-4-羟基-3-喹啉甲酰胺
Figure C9881191502611
标题化合物按照与实施例192中所述类似的方法制备。
物理性质如下：
1H NMR(CDCl3+CD3OD)δ4.20，4.64，6.11，7.13，7.31，7.79，8.57，8.75。
TLC Rf 0.36(6％甲醇的二氯甲烷溶液)。
HRMS(EI)489.0556
元素分析实测值：C，53.76；H，3.43；N，8.54。实施例195 6-{[二(2-羟基乙基)氨基]磺酰基}-N-(4-氯苄基)-8-
      氟-4-羟基-3-喹啉甲酰胺
Figure C9881191502612
标题化合物按照与实施例192中所述类似的方法制备。
物理性质如下：
1H NMR(CDCl3+CD3OD)δ5.05，3.8，4.64，7.32，7.88，8.618.78。
TLC Rf 0.29(8％甲醇的二氯甲烷溶液)。
HRMS(FAB)498.0914。实施例196 2-{[(3-{[(4-氯苄基)氨基]羰基}-8-氟-4-羟基-6-喹
      啉基)磺酰基]氨基}乙酸乙酯
Figure C9881191502621
标题化合物按照与实施例192中所述类似的方法制备。
物理性质如下：
1H NMR(CDCl3+CD3OD)δ1.18，3.84，4.06，4.64，7.31，7.91，8.65，8.76。
TLC Rf 0.47(8％甲醇的二氯甲烷溶液)。
HRMS(FAB)496.0763。实施例197 N-(4-氯苄基)-8-氟-4-羟基-6-{[(2-羟基乙基)氨基]
      磺酰基}-3-喹啉甲酰胺
标题化合物按照与实施例192中所述类似的方法制备。
物理性质如下：
1H NMR(CDCl3+CD3OD)δ3.07，3.61，4.64，7.32，7.91，8.64，8.78。
TLC Rf 0.24(8％甲醇的二氯甲烷溶液)。
HRMS(EI)453；0558
元素分析实测值：C，50.20；H，3.90；N，9.00。实施例198 N-(4-氯苄基)-8-氟-4-羟基-6-(4-吗啉基磺酰基)-3-
      喹啉甲酰胺
Figure C9881191502631
标题化合物按照与实施例192中所述类似的方法制备。
物理性质如下：
1H NMR(CDCl3+CD3OD)δ3.06，3.76，4.64，7.31，7.77，8.56，8.78。
TLC Rf 0.50(6％甲醇的二氯甲烷溶液)。
HRMS(EI)479.0713。实施例199 N-(4-氯苄基)-8-氟-4-羟基-6-{[(2-吡啶基甲基)氨基]
      磺酰基}-3-喹啉甲酰胺
Figure C9881191502632
标题化合物按照与实施例192中所述类似的方法制备。
物理性质如下：
1H NMR(CDCl3+CD3OD)δ4.27，4.64，7.18，7.3，7.36，7.67，7.87，8.39，8.62，9.74。
TLC Rf 0.39(8％甲醇的二氯甲烷溶液)。
HRMS(EI)500.0709。
元素分析实测值：C，54.38；H，3.64；N，10.89。实施例200 N-(4-氯苄基)-8-氟-4-羟基-6-[(2-吡啶基氨基)磺酰
      基]-3-喹啉甲酰胺
Figure C9881191502633
标题化合物按照与实施例192中所述类似的方法制备。
物理性质如下：
1H NMR(CDCl3+CD3OD)δ4.62，6.81，7.3-7.4，7.72，7.97，8.75。
TLC Rf 0.41(8％甲醇的二氯甲烷溶液)。
HRMS(EI)486.0563。制备例27 磺酰胺的平行合成法
将胺(各0.2mmol)在有螺旋盖的小瓶中溶于或悬浮于0.25mL吡啶中。液体的胺以体积配比，固体的胺以重量配比。当使用胺的盐时，每当量的酸加入34μL二异丙基乙基胺。向各小瓶中加入22±1mg(50μmol)式K-5的磺酰氯，然后将小瓶放在摇动器上4-20小时。反应结束时，将各溶液滴加到1.6mL剧烈搅拌的2N盐酸中。将混合物剧烈搅拌5分钟，然后用塑料Burdick & Jackson多孔玻璃SPE贮器过滤。将固体用水充分洗涤然后真空干燥得到偶联的产物。以下实施例均按照该方法制备。实施例                化合物名称(式K-6)               MS(ES-
                                                      )201    N-(4-氯苄基)-6-{[(环己基甲基)氨基]磺酰基]-8-    504
   氟-4-羟基-3-喹啉甲酰胺202    N-(4-氯苄基)-8-氟-4-羟基-6-({[2-(1-甲基-2-      519
   吡咯烷基)乙基]氨基}磺酰基)-3-喹啉甲酰胺203    N-(4-氯苄基)-8-氟-4-羟基-6-({[2-(1-吡咯烷       505
   基)乙基]氨基}磺酰基)-3-喹啉甲酰胺204    N-(4-氯苄基)-8-氟-6-{[(2-呋喃基甲基)氨基]磺     488
   酰基}-4-羟基-3-喹啉甲酰胺205    N-(4-氯苄基)-6-({[3-(环己基氨基)丙基]氨基}磺    547
   酰基)-8-氟-4-羟基-3-喹啉甲酰胺206    N-(4-氯苄基)-8-氟-4-羟基-6-{[(1-萘基甲基)氨     548
   基]磺酰基}-3-喹啉甲酰胺207    N-(4-氯苄基)-8-氟-4-羟基-6-({[2-(1H-咪唑-4-     502
   基)乙基]氨基}磺酰基)-3-喹啉甲酰胺208    N-(4-氯苄基)-8-氟-4-羟基-6-{[(四氢-2-呋喃基     492
   甲基)氨基]磺酰基}-3-喹啉甲酰胺；209    N-(4-氯苄基)-8-氟-4-羟基-6-{[(2-噻吩基甲基)     504
   氨基]磺酰基}-3-喹啉甲酰胺210    N-(4-氯苄基)-8-氟-4-羟基-6-({[2-(1H-吲哚-3-     551
   基)乙基]氨基}磺酰基)-3-喹啉甲酰胺211    N-(4-氯苄基)-8-氟-4-羟基-6-({[2-(5-甲氧基       581
   -1H-吲哚-3-基)乙基]氨基}磺酰基)-3-喹啉甲酰胺212    6-{[(苯并1，3-二氧杂环戊烯-5-基甲基)氨基]磺酰   542
   基}-N-(4-氯苄基)-8-氟-4-羟基-3-喹啉甲酰胺213    N-(4-氯苄基)-8-氟-4-羟基-6-{[(2-吗啉基乙基)     521
   氨基]磺酰基}-3-喹啉甲酰胺；214    N-(4-氯苄基)-8-氟-4-羟基-6-{[(3-吗啉基丙基)     535
   氨基]磺酰基}-3-喹啉甲酰胺215    N-(4-氯苄基)-8-氟-4-羟基-6-[({2-[(5-硝基-2-     181
   吡啶基)氨基]乙基}氨基)磺酰基]-3-喹啉甲酰胺216    N-(4-氯苄基)-8-氟-4-羟基-6-{[(2-吡啶基甲基)     499
   氨基]磺酰基}-3-喹啉甲酰胺217    N-(4-氯苄基)-8-氟-4-羟基-6-({[2-(2-吡啶基)      513
   乙基]氨基}磺酰基)-3-喹啉甲酰胺218    N-(4-氯苄基)-8-氟-4-羟基-6-{[(3-吡啶基甲基)     499
   氨基]磺酰基}-3-喹啉甲酰胺；219    N-(4-氯苄基)-8-氟-4-羟基-6-{[(4-吡啶基甲基)     499
   氨基]磺酰基}-3-喹啉甲酰胺220    N-(4-氯苄基)-6-{[(4-氯苄基)氨基]磺酰基}-8-      532
   氟-4-羟基-3-喹啉甲酰胺221    N-(4-氯苄基)-8-氟-4-羟基-6-{[(4-甲氧基苄基)     528
   氨基]磺酰基}-3-喹啉甲酰胺222    N-(4-氯苄基)-8-氟-4-羟基-6-[(新戊基氨基)磺酰    478
   基]-3-喹啉甲酰胺223    N-(4-氯苄基)-8-氟-4-羟基-6-{[(2-羟基丙基)氨     466
   基]磺酰基}-3-喹啉甲酰胺224    N-(4-氯苄基)-6-{[(2，3-二羟基丙基)氨基]磺酰     482
   基}-8-氟-4-羟基-3-喹啉甲酰胺225    N-(4-氯苄基)-6-{[(2，2-二苯基乙基)氨基]磺酰     588
   基}-8-氟-4-羟基-3-喹啉甲酰胺226    11-{[(3-{[(4-氯苄基)氨基]羰基}-8-氟-4-羟基      409
   -6-喹啉基)磺酰基]氨基}十一酸227    6-({[2-(乙酰基氨基)乙基]氨基}磺酰基)-N-(4-氯    493
   苄基)-8-氟-4-羟基-3-喹啉甲酰胺228    N-(4-氯苄基)-8-氟-4-羟基-6-({[2-(2-羟基乙氧     496
   基)乙基]氨基]磺酰基)-3-喹啉甲酰胺229    N-(4-氯苄基)-8-氟-4-羟基-6-{[(2-羟基乙基)氨     452
   基]磺酰基}-3-喹啉甲酰胺230    N-(4-氯苄基)-8-氟-4-羟基-6-[(苯乙基氨基)磺酰    512
   基]-3-喹啉甲酰胺231    N-(4-氯苄基)-6-{[(4-氯苯乙基)氨基]磺酰          546
   基}-8-氟-4-羟基-3-喹啉甲酰胺232    N-(4-氯苄基)-8-氟-4-羟基-6-[(2-丙炔基氨基)      446
   磺酰基]-3-喹啉甲酰胺；233    N-(4-氯苄基)-8-氟-4-羟基-6-[(异戊基氨基)磺酰    478
   基]-3-喹啉甲酰胺；234    N-(4-氯苄基)-8-氟-4-羟基-6-{[(3-苯基丙基)氨     526
   基]磺酰基}-3-喹啉甲酰胺235    N-(4-氯苄基)-8-氟-4-羟基-6-[(戊基氨基)磺酰      478
   基]-3-喹啉甲酰胺；236    6-({[3，5-二(三氟甲基)苄基]氨基}磺酰            466
   基)-N-(4-氯苄基)-8-氟-4-羟基-3-喹啉甲酰胺237    N-(4-氯苄基)-6-({[2-(1-环己烯-1-基)乙基]氨      516
   基}磺酰基)-8-氟-4-羟基-3-喹啉甲酰胺238    N-(4-氯苄基)-8-氟-4-羟基-6-({[2-(1-萘基氨       577
   基)乙基]氨基}磺酰基)-3-喹啉甲酰胺239    N-(4-氯苄基)-8-氟-4-羟基-6-[(甲基氨基)磺酰      422
   基]-3-喹啉甲酰胺240    N-(4-氯苄基)-6-{[(氰基甲基)氨基]磺酰基]-8-氟    447
   -4-羟基-3-喹啉甲酰胺241    N-(4-氯苄基)-6-{[(2，4-二甲氧基苄基)氨基]磺酰   558
   基}-8-氟-4-羟基-3-喹啉甲酰胺242    N-(4-氯苄基)-8-氟-4-羟基-6-{[(3-碘苄基)氨       624
   基]磺酰基}-3-喹啉甲酰胺243    N-(4-氯苄基)-8-氟-4-羟基-6-{[(2，2，2-三氟乙    490
   基)氨基]磺酰基}-3-喹啉甲酰胺244    6-{[(2-溴乙基)氨基]磺酰基}-N-(4-氯苄基)-8-      516
   氟-4-羟基-3-喹啉甲酰胺245    N-(4-氯苄基)-6-{[(2-氯乙基)氨基]磺酰基}-8-      470
   氟-4-羟基-3-喹啉甲酰胺246    N-(4-氯苄基)-6-{[(3，4-二羟基苯乙基)氨基]磺酰   544
   基}-8-氟-4-羟基-3-喹啉甲酰胺247    N-(4-氯苄基)-6-({[2-(乙硫基)乙基]氨基}磺酰      496
   基)-8-氟-4-羟基-3-喹啉甲酰胺248    6-{[(3-溴丙基)氨基]磺酰基}-N-(4-氯苄基)-8-      530
   氟-4-羟基-3-喹啉甲酰胺249    6-({[4-(氨基磺酰基)苄基]氨基}磺酰基)-N-(4-氯    409
   苄基)-8-氟-4-羟基-3-喹啉甲酰胺250    6-[({2-[二(2-羟基乙基)氨基]乙基}氨基)磺酰       539
   基]-N-(4-氯苄基)-8-氟-4-羟基-3-喹啉甲酰胺251    N-(4-氯苄基)-6-({[2-(乙硫基)乙基]氨基}磺酰      496
   基)-8-氟-4-羟基-3-喹啉甲酰胺252    N-(4-氯苄基)-6-{[(3，4-二甲基苄基)氨基]磺酰     526
   基}-8-氟-4-羟基-3-喹啉甲酰胺253    N-(4-氯苄基)-6-{[(环丙基甲基)氨基]磺酰基}-8-    462
   氟-4-羟基-3-喹啉甲酰胺254    6-{[(4-溴苄基)氨基]磺酰基}-N-(4-氯苄基)-8-      578
   氟-4-羟基-3-喹啉甲酰胺255    N-(4-氯苄基)-8-氟-4-羟基-6-({[2-(2-噻吩基)      518
   乙基]氨基}磺酰基)-3-喹啉甲酰胺256    N-(4-氯苄基)-8-氟-4-羟基-6-{[(2-苯氧基乙基)     528
   氨基]磺酰基}-3-喹啉甲酰胺257    2-[[(3-{[(4-氯苄基)氨基]羰基}-8-氟-4-羟基       522
   -6-喹啉基)磺酰基]氨基}乙酸叔丁酯258    3-{[(3-{[(4-氯苄基)氨基]羰基}-8-氟-4-羟基       536
   -6-喹啉基)磺酰基]氨基}丙酸叔丁酯259    N-(4-氯苄基)-8-氟-4-羟基-6-({[3-(三氟甲氧       378
   基)苄基]氨基}磺酰基)-3-喹啉甲酰胺260    N-(4-氯苄基)-8-氟-4-羟基-6-{[(2-{[2-(羟甲       636
   基)苯基]硫基}苄基)氨基]磺酰基}-3-喹啉甲酰胺261    N-(4-氯苄基)-8-氟-4-羟基-6-({[4-(1，2，3-噻二   582
   唑-4-基)苄基]氨基}磺酰基)-3-喹啉甲酰胺262    N-(4-氯苄基)-6-{[(4-氯-2-氟苄基)氨基]磺酰       550
   基}-8-氟-4-羟基-3-喹啉甲酰胺263    N-(4-氯苄基)-8-氟-4-羟基-6-[({2-[(2-羟基乙      512
   基)硫基]乙基}氨基)磺酰基]-3-喹啉甲酰胺264    6-{[(2-氨基-2-甲基丙基)氨基]磺酰基}-N-(4-氯     479
   苄基)-8-氟-4-羟基-3-喹啉甲酰胺265    6-{[(2-氨基-2-氧代乙基)氨基]磺酰基}-N-(4-氯     465
   苄基)-8-氟-4-羟基-3-喹啉甲酰胺266    6-{[(4-氨基苄基)氨基]磺酰基}-N-(4-氯苄          513
   基)-8-氟-4-羟基-3-喹啉甲酰胺实施例267 磷酸二(叔丁基)·3-(3-{[(4-氯苄基)氨基]羰基}-8-氟
      -4-羟基-6-喹啉基)丙基酯
氩气氛下，向搅拌中的78mg实施例110制得的N-(4-氯苄基)-8-氟-4-羟基-6-(3-羟基丙基)-3-喹啉甲酰胺和17mg 1H-四唑的1mL1∶1氯仿-甲醇溶液中加入77μL二乙基氨基磷酸二叔丁基酯。4小时后，将溶液冷却至0℃，然后加入稍微过量(约80mg)的m-CPBA。将溶液搅拌20分钟，然后用NaHSO3水溶液终止反应。将有机相用稀盐酸和碳酸氢钠水溶液洗涤，干燥(硫酸钠)然后减压浓缩。将残余物用2-4％甲醇的二氯甲烷溶液进行快速硅胶色谱得到118mg白色固体状标题化合物。
物理性质如下：
1H NMR(CDCl3)δ1.50，2.0，2.9，4.0，4.6，7.2-7.3，7.9-8.1，8.9，10.6ppm。
HRMS580.1478。实施例268 磷酸二氢3-(3-{[(4-氯苄基)氨基]羰基}-8-氟-4-羟基-6-喹啉基)丙基酯
Figure C9881191502701
将95mg实施例267制得的化合物(F-2，其中X＝CH2，Y＝F)的1mL1∶1TFA-二氯甲烷溶液搅拌30分钟，然后滴加到50mL剧烈搅拌的2∶1乙醚-己烷中。滤出固体，用己烷洗涤然后真空干燥得到65mg白色固体状标题化合物。
物理性质如下：
1H NMR(CDCl3)δ2.1，2.9，4.0，4.65，7.3，7.4，8.0，8.9ppm。
HRMS469.0742。实施例269 磷酸二氢3-(3-{[(4-氯苄基)氨基]羰基}-4-羟基-6-喹
      啉基)丙基酯
Figure C9881191502702
按照与实施例267和268中所述相似的方法，用N-(4-氯苄基)-4-羟基-6-(3-羟基丙基)-3-喹啉甲酰胺(实施例144)制备。
物理性质如下：
1H NMR(CDCl3)δ2.1，3.0，3.4，4.0，4.66，7.3，7.8，8.2ppm。
HRMS451.0831。实施例270 膦酸叔丁基·3-(3-{[(4-氯苄基)氨基]羰基}-4-羟基
      -6-喹啉基)丙基酯
Figure C9881191502711
氩气氛下，向搅拌中的75mg实施例144制得的化合物N-(4-氯苄基)-4-羟基-6-(3-羟基丙基)-3-喹啉甲酰胺和30mg 1H-四唑的2mL1∶1氯仿-THF悬浮液中加入130μL二乙基氨基磷酸二叔丁基酯。18小时后，将溶液用稀盐酸洗涤，将水相用氯仿萃取两次。将有机相用硫酸钠干燥然后减压浓缩，将残余物用2-4％甲醇的二氯甲烷溶液进行快速硅胶色谱得到90mg白色固体状标题化合物。
物理性质如下：
1H NMR(CDCl3)δ1.53，2.1，2.9，4.0，4.6，5.75，7.2，7.4，8.06，8.2，8.8ppm。
IR 2979，1662，1527，1490，1260，973cm-1。
HRMS491.1494实施例271 膦酸叔丁基·3-(3-{[(4-氯苄基)氨基]羰基}-8-氟-4-
      羟基-6-喹啉基)丙基酯
按照与实施例270中所述相似的方法，从N-(4-氯苄基)-8-氟-4-羟基-6-(3-羟基丙基)-3-喹啉甲酰胺(实施例110)制备。
物理性质如下：
1H NMR(CDCl3)δ1.53，2.1，2.9，4.1，4.6，5.75，7.2，8.0，8.07，8.9，10.6ppm。
HRMS509.1424。实施例272 膦酸氢3-(3-{[(4-氯苄基)氨基]羰基}-4-羟基-6-喹啉
      基)丙基酯
将50.0mg实施例270制得的膦酸叔丁基·3-(3-{[(4-氯苄基)氨基]羰基}-4羟基-6-喹啉基)丙基酯的0.5mL 1∶1 TFA-二氯甲烷溶液搅拌2小时，然后缓慢加入到20mL剧烈搅拌的己烷中。将形成的溶液减压浓缩得到45.6mg白色结晶固体状标题化合物。
物理性质如下：
1H NMR(CDCl3)δ2.0，2.9，4.0，4.6，5.8，7.3，7.7，7.9，8.0，8.1ppm。
HRMS435.0871。实施例273 2-[{8-[3-(3-{[(4-氯苄基)氨基]羰基}-8-氟-4-羟基
      -6-喹啉基)丙氧基]-8-氧代辛酰基}(甲基)氨基]-1-乙
      磺酸钠
Figure C9881191502722
向搅拌中的78mg实施例110制得的N-(4-氯苄基)-8-氟-4-羟基-6-(3-羟基丙基)-3-喹啉甲酰胺、27mg DMAP和0.46mL 0.65Msuleptanic酸三乙铵盐的乙腈溶液的在1mL 1∶1 THF-氯仿中的混合物中加入38μL二异丙基碳二亚胺。将溶液搅拌18小时然后减压浓缩。将残余物用5-15％甲醇的二氯甲烷溶液进行快速硅胶色谱得到固体。将其溶于氯仿-丁醇-甲醇，然后将溶液与饱和硫酸钠水溶液一起搅拌。将有机相用无水硫酸钠过滤然后减压浓缩得到121mg白色固体状标题化合物。
物理性质如下：
1H NMR(CDCl3)δ1.1-1.6，2.0-2.4，2.8-3.3，3.7-4.1，4.7，6.8，7.3，8.0，8.1，8.8ppm。
HRMS688.1858。实施例274 2-[(8-{[3-(3-{[(4-氯苄基)氨基]羰基}-4-羟基-6-喹
      啉基)-2-丙炔基]氧基}-8-氧代辛酰基)(甲基)氨基]-1-
      乙磺酸钠
按照与实施例273中所述相似的方法，从N-(4-氯苄基)-4-羟基-6-(3-羟基-1-丙炔基)-3-喹啉甲酰胺(实施例134)制备。
物理性质如下：
1H NMR(CDCl3)δ1.2-1.7，2.2-2.5，2.9-3.2，3.4，3.8，4.6，4.9，6.7，7.3，7.5-7.7，8.1，8.4，8.8ppm。
HRMS643.1749。实施例275 2-[(8-{[3-(3-{[(4-氯苄基)氨基]羰基}-8-氟-4-羟基
      -6-喹啉基)-2-丙炔基]氧基}-8-氧代辛酰基)(甲基)氨
      基]-1-乙磺酸钠
Figure C9881191502732
按照与实施例273中所述相似的方法，从N-(4-氯苄基)-8-氟-4-羟基-6-(3-羟基-1-丙炔基)-3-喹啉甲酰胺制备。
物理性质如下：
1H NMR(CDCl3)δ1.2-1.7，2.2-2.4，3.0-3.2，3.7，4.6，4.9，7.3，7.4，8.2，8.8ppm。
HRMS684.1561。实施例276 2-[{8-[3-(3-{[(4-氯苄基)氨基]羰基}-4-羟基-6-喹
      啉基)丙氧基]-8-氧代辛酰基}(甲基)氨基]-1-乙磺酸钠
按照与实施例273中所述相似的方法，从N-(4-氯苄基)-4-羟基-6-(3-羟基丙基)-3-喹啉甲酰胺(实施例144)制备。
物理性质如下：
1H NMR(CDCl3)δ1.3，1.5-1.7，2.0，2.2-2.5，2.8-3.3，3.8，4.1，4.6，6.8，7.1-7.4，7.5，8.1，8.2，8.8ppm。
HRMS647.2073。制备例28 3-(苄基硫基)苯胺
氩气氛下，向冷的(0℃)、搅拌中的1.7g氢化钠油分散液(60％)在100mL无水THF中的浆液中通过套管加入4.95g 3-氨基苯硫酚的5mL THF溶液。5分钟后，加入4.6mL苄基氯。将混合物升温至室温并搅拌18小时，然后冷却至0℃并在水和乙醚之间进行分配。将有机相用水和盐水洗涤，干燥(硫酸钠)然后减压浓缩。将残余的油用30％乙酸乙酯的庚烷溶液进行快速硅胶色谱得到7.57g米黄色结晶固体状标题化合物，可将其用乙醚-己烷重结晶。
物理性质如下：
1H NMR(CDCl3)δ3.7，4.10，6.5，6.6，6.7，7.0，7.2-7.3ppm。
HRMS216.0837。
元素分析实测值：C，72.54；H，6.13；N，6.55；S，14.84。制备例29 7-(苄基硫基)-4-羟基-3-喹啉甲酸乙酯
将7.40g制备例28制得的3-(苄基硫基)苯胺和7.70g乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯的混合物在温和的氩气流下于135℃加热2小时，然后用30mL二苯基醚稀释并加热至260-270℃。45分钟后，将溶液加入到500mL搅拌的庚烷中。滤出形成的固体，用己烷充分洗涤，真空干燥得到8.32g标题化合物。
物理性质如下：
1H NMR(CDCl3)δ1.5，4.4，4.6，7.2-7.5，7.7，7.8，8.3，9.2ppm。
MS ES+ 340制备例30 7-(苄基硫基)-N-(4-氯苄基)-4-羟基-3-喹啉甲酰胺
将4.07g制备例29制得的7-(苄基硫基)-4-羟基-3-喹啉甲酸乙酯和8.5g 4-氯苄胺的混合物于165℃加热18小时，然后冷却并在1N盐酸和氯仿-甲醇之间进行分配。将有机相干燥(硫酸镁)然后减压浓缩，将残余物用2-5％甲醇的二氯甲烷溶液进行快速硅胶色谱得到4.82g标题化合物。
物理性质如下：
1H NMR(CDCl3)δ4.13，4.6，7.1-7.4，8.2，8.6ppm。
MS ES+ 435制备例31 3-{[(4-氯苄基)氨基]羰基}-4-羟基-7-喹啉磺酰氯
向称过皮重的用冰浴冷却的闪烁瓶中的10.0mL冰乙酸中通入氯气。约3-5分钟后，吸收了1.29g Cl2，浓度约为1.8M。在加热的条件下制备306mg制备例30制得的7-(苄基硫基)-N-(4-氯苄基)-4-羟基-3-喹啉甲酰胺在10mL乙酸和1.0mL水中的溶液，将该溶液冷却至0℃以加入1.8mL新制备的氯气溶液。将溶液于0℃搅拌15分钟，然后加入50mL乙醚中。减压蒸除挥发性物质，向残余物中加入甲苯(50mL)。将该溶液减压浓缩得到344mg黄色固体状磺酰氯，其纯度足以对胺进行磺酰化反应。
物理性质如下：
MS(ES-)409，411实施例277 N-(4-氯苄基)-4-羟基-7-{[(1-萘基甲基)氨基]磺酰
      基}-3-喹啉甲酰胺
Figure C9881191502761
向搅拌中的44μL 1-萘基甲胺和51μL二异丙基乙基胺在0.5mL吡啶中的溶液中加入100mg制备例3 1制得的3-{[(4-氯苄基)氨基]羰基}-4-羟基-7-喹啉磺酰氯。18小时后，将溶液加入到3.5mL剧烈搅拌的2N盐酸中，滤出形成的固体，用水充分洗涤然后真空干燥。将固体用2-5％甲醇的二氯甲烷溶液进行快速硅胶色谱得到48mg白色固体状标题化合物。
物理性质如下：
1H NMR(CDCl3)δ4.70，4.79，7.2-7.5，7.6，7.8，8.2，9.5ppm。
HRMS531.1010实施例278 N-(4-氯苄基)-4-羟基-7-(甲硫基)-3-喹啉甲酰胺
Figure C9881191502762
将2.8g 3-甲硫基苯胺和4.0g乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯的混合物在缓慢的氩气流下于135℃加热1小时，然后用25mL二苯基醚稀释并加热至260℃，继续通入氩气并在该温度保持90分钟。然后将混合物冷却至约100℃并加入到300mL搅拌中的1∶1乙醚-己烷中。滤出沉淀，用己烷洗涤然后真空干燥得到1.35g黄褐色固体状粗品，将其用乙酸-水重结晶得到1.06g 4-羟基-7-(甲硫基)-3-喹啉甲酸乙酯。
将50mg 4-羟基-7-(甲硫基)-3-喹啉甲酸乙酯的200μL 4-氯苄胺溶液在氩气氛下于190℃加热16小时，然后冷却并用氯仿和甲醇稀释。将溶液用稀盐酸洗涤，干燥(硫酸钠)然后减压浓缩得到黄色固体。用2-4％甲醇的二氯甲烷溶液进行快速硅胶色谱得到62.4mg(92％)N-(4-氯苄基)-4-羟基-7-(甲硫基)-3-喹啉甲酰胺。
物理性质如下：
1H NMR(CDCl3)δ2.54，2.6，4.63，7.3，8.2，8.6ppm。
HRMS 358.0561
元素分析实测值C，60.11；H，4.28；N，7.82实施例279 N-(4-氯苄基)-8-羟基[1，3]二氧杂环戊烯并[4，5-g]喹啉-7-甲酰胺
Figure C9881191502771
采用实施例278所述的氨解条件，从8-羟基[1，3]二氧杂环戊烯并[4，5-g]喹啉-7-甲酸乙酯制备。
物理性质如下：
1H NMR(CDCl3+CD3OD)δ4.63，6.12，6.90，7.3，7.67，8.60ppm。
HRMS(FAB)357.0638。实施例280 6-苯甲酰基-N-(4-氯苄基)-4-羟基-3-喹啉甲酰胺
Figure C9881191502781
采用实施例278所述的条件，用4-氨基二苯酮制备。
物理性质如下：
1H NMR(CDCl3+CD3OD)δ4.62，7.3，7.5，7.6，7.8，8.2，8.7ppm。
HRMS(FAB)417.1001
元素分析实测值：C，68.84；H，4.25；N，6.71。
图A图B图C
Figure C9881191502802
图D
Figure C9881191502811
图E图F
Figure C9881191502821
图G
Figure C9881191502831
图H
Figure C9881191502832
图I
Figure C9881191502833
图J
Figure C9881191502841
图K图L
Figure C9881191502861
图M图N图O
Figure C9881191502881
图P图Q图R图S图T
Figure C9881191502911
图U
Figure C9881191502921
图V
Figure C9881191502931

Claims (16)

1.式I化合物：
Figure C9881191500021
或其可药用盐，其中A是：
a)-CH2-，或
b)-NH-；R1为
a)H，
b)卤素，
c)CF3，
d)-OH，
e)C1-6烷基，R2和R3彼此独立地是
a)H，
b)卤素，
c)-CN，
d)-NO2，
e)芳基，
f)het，
g)-OR5，
h)C1-12烷基，
i)被1-3个-CN、卤素、-NO2、OR5、-C(＝O)R5、-COOR5、het、
  芳基、-SR5、-OR6、-NR7R8、-OP(＝O)(R9)2、-OPH(＝O)R9、
  -OC(＝O)R10、-O-甘氨酰基、-O-缬氨酰基或-O-赖氨酰基取代
  的C1-12烷基，
j)-C≡CR11，
k)-CH＝CH-R12，
l)-(CH2)m-C(＝O)R13，
m)-SR14，
n)-C(＝S)R15，
o)-(CH2)m-SOiR13，
p)-NR7R8，
q)-NHSOiR13，
r)R1和R2合在一起是het或C4-6环烷基，或者
s)R2和R3合在一起是het或C4-6环烷基；R4是
a)-H，
b)卤素，
c)-OH，
d)-NH2，
e)C1-6烷基，
f)-OC1-4烷基，
g)-SC1-4烷基，
h)-CF3，
i)-OCF3，
j)
Figure C9881191500031
k)R5是
a)H，
b)选择性地被1-3个-OH、CN、C1-4烷氧基、卤素、-NO2、het
  或芳基所取代的C1-8烷基，
c)芳基，或
d)het；R6是
a)-SO2C1-6烷基，
b)-SO2-(CH2)m-芳基，或
c)-SO2-(CH2)m-het；R7和R8彼此独立地是
a)H，
b)选择性地被1-3个-NO2、卤素、-CN、OR5、芳基、het、C3-6
  环烷基、C1-6链炔基、C1-6链烯基、-SR14或-NR16R17所取代的
  C1-8烷基，
c)芳基，
d)het，
e)-(CH2)m-C(＝O)OR5，
f)-(CH2)m-C(＝O)R5，或
g)R7和R8合在一起形成het；R9是
a)-OH，或
b)-OC1-8烷基；R10是
a)H，
b)C1-8烷基；
c)-NR7R8，
d)被1-2个卤素、het、-NR7R8、-COOH、-O(CH2)mCOOH或
  -C(＝O)N(C1-4烷基)(CH2)nS(＝O)2O-M+取代的C1-8烷基，R11是
a)C1-8烷基，
b)被1-3个-CN、卤素、-NO2、-COOR5、-C(＝O)R5、-SR5、芳基、
  -OR5、-NR7R8、-OP(＝O)(R9)2、-OPH(＝O)R9、-OC(＝O)R10、-O-
  甘氨酰基、-O-缬氨酰基或-O-赖氨酰基取代的C1-8烷基，或
c)-(CH2)m-het；R12是
a)H，
b)-CN，
c)C1-8烷基，
d)被1-3个CN、卤素、-NO2、-C(＝O)R5、-COOR5、芳基、het、
  -SR5、-OR5、-NR7R8、-OP(＝O)(R9)2或OPH(＝O)R9取代的C1-8
  烷基，
e)-C(＝O)R5或
f)-COOR5；R13是
a)C1-8烷基，
b)被1-3个-CN、卤素、-NO2、-C(＝O)R5、het、芳基、-COOR5、
  -SR5、-OR5或-NR7R8取代的C1-8烷基，
c)het，
d)芳基，
e)-NR7R8，
f)OR5或
g)卤素；R14是
a)C1-8烷基或
b)被1-3个-CN、卤素、-NO2、-C(＝O)R5、-COOR5、het、芳基、
  -OR5或-NR7R8取代的C1-8烷基；R15是
a)-NH2或
b)-NHNH2；R16和R17彼此独立地是
a)H，
b)C1-4烷基，
c)-C(＝O)C1-4烷基或
d)-C(＝O)-(CH)m-芳基；芳基是被R18选择性取代的苯基或萘基；het是含有1-3个选自氮、氧和硫的杂原子的5、6或7元饱和或不饱和的杂环，该杂环可以选择性地与苯环稠合，其中的芳基、het和苯环选择性地被R18所取代；R18是
a)卤素，
b)-NO2，
c)选择性地被1-5个-OH、-CN、卤素、-NO2、C1-6烷基、het或
  OC1-4烷基取代的苯基，
d)选择性地被1-3个卤素、-CN、-NO2、芳基、-SR5、-OR5或-NR7R8
  取代的C1-8烷基，
e)OR5或
f)-SO2NH2；M是钠、钾或锂原子；i是1或2；m是0、1、2或4；n是1、2、3或4；条件是：(a)当R2、R3和R4均是氢时，则R1不是甲氧基，(b)当R4是Cl，R2和R3均是氢时，则R1不是甲基，(c)当R1是氢，R2和R4均是氟，R3是het时，则het不是取代的哌嗪基，(d)当R1和R3均是氢，R2是氟时，则R4不是氟，(e)当R2和R4均是氢，R1是氟时，则R3不是氟，(f)当R1和R3均是氢，R2是氯时，则R4不是氯，(g)当R1、R2和R3均是氢时，则R4不是溴，(h)当R1、R3和R4均是氢时，则R2不是三氟甲氧基，(i)当R1、R2和R4均是氢时，则R3不是三氟甲氧基，并且(j)当R1、R2和R3均是氢时，则R4不是吗啉基。
2.权利要求1的化合物，其中A是-CH2-。
3.权利要求1的化合物，其中R1为
a)H，
b)卤素，
c)CF3，
d)OH，
e)C1-6烷基；R2和R3彼此独立地是
a)卤素，
b)-CN，
c)-NO2，
d)苯基，
e)het，
f)-OR5，
g)C1-6烷基，
h)被1-3个-CN、卤素、OR5、-C(＝O)R5、het、-COOR5、苯基、
  -OP(＝O)(R9)2、-OPH(＝O)R9或-OC(＝O)R10取代的C1-6烷基，
i)-C≡CR11，
j)-CH＝CH-R12，
k)-C(＝O)R13，
1)-SR14，
m)-SOiR13，
n)-NR7R8，
o)-NHSOiR13，或
p)R1和R2合在一起是het；R4是
a)H，
b)卤素，
c)OH，
d)NO2；R5是
a)H，
b)选择性地被1-3个-OH、卤素、-CN、C1-4烷氧基或苯基所取
  代的C1-4烷基，或
c)苯基；R7和R8彼此独立地是
a)H，
b)选择性地被1-3个-NO2、卤素、-CN、OR5或苯基所取代的C1-4
  烷基，
c)芳基，
d)-(CH2)m-C(＝O)OR5，或
e)-(CH2)m-C(＝O)R5；R9是
a)-OH，或
b)-OC1-8烷基；R10是
a)H，
b)-NR7R8，或
c)被1-2个卤素、het、-NR7R8或-C(＝O)N(C1-4烷
  基)(CH2)nS(＝O)2O-M+取代的C1-8烷基；R11是
a)被1-3个卤素、-CN、-C(＝O)R5、苯基、-OR5、-NR7R8或-OC(＝O)R10
  取代的C1-8烷基；R12是
a)-CN，
b)-C(＝O)R5或
c)被1-3个-CN、卤素或-OR5取代的C1-4烷基；R13是
a)C1-4烷基，
b)被1-3个苯基、-OR5或-NR7R8取代的C1-4烷基，
c)苯基，
e)-NR7R8，或
f)OR5；R14是
a)被苯基选择性取代的C1-4烷基；芳基是苯基或萘基，其中的苯基选择性地被R18所取代；het是吡咯基、吗啉基、噻吩基、噻唑基、吡啶基、噻二唑基或2-氧代噁唑基，其中的het择性地被R18所取代；R18是
a)卤素，
b)苯基，
c)选择性地被1-3个卤素或-OR5取代的C1-4烷基，或
d)OR5；M是钠、钾或锂原子；i是2；m是0、1、2或4；n是1、2、3或4。
4.权利要求1的化合物，其中R1是氢；R2和R3彼此独立地是
a)氟，
b)het，
c)-OR5，
d)被卤素、OR5、-C(＝O)R5、-OP(＝O)(R9)2、het、-OPH(＝O)R9或
  -OC(＝O)R10取代的C1-6烷基，
e)-C≡CR11，
f)-CH＝CH-R12，
g)-C(＝O)R13，或
h)-NR7R8；R4是
a)OC1-4烷基，
b)SC1-4烷基，
c)CF3，
d)OCF3；R5是
a)H，或
b)选择性地被-OH、卤素或C1-4烷氧基取代的C1-4烷基；R7和R8彼此独立地是
a)H，
b)选择性地被1-2个卤素、OR5或苯基取代的C1-4烷基，或
c)-C(＝O)OR5；R9是
a)-OH，或
b)-OC1-4烷基；R10是被1或2个如下基团取代的C1-8烷基
a)-C(＝O)N(C1-4烷基)(CH2)nS(＝O)2O-M+，
b)卤素，或
c)-NR7R8；R11是被-OR5、-NR7R8或-OC(＝O)R10取代的C1-4烷基；R12是被-OR5取代的C1-4烷基；R13是被-OR5取代的C1-4烷基；het是吗啉基或噻吩基；M是钠、钾或锂原子；n是1或2。
5.权利要求1的化合物，其中R1和R3彼此独立地是氢；R4是
a)H，
b)氟，或
c)-OH，-OC1-4烷基，-OCF3；R2是
a)噻吩基，
b)被-OR5、-OP(＝O)(OH)2、-OPH(＝O)(OH)或-OC(＝O)R10取代的C1-6
  烷基，
c)-C≡CR11，或
d)-CH＝CH-R12；R5是
a)H，或
b)选择性地被-OH或C1-4烷氧基取代的C1-4烷基；R10是被1或2个如下基团取代的C1-8烷基
a)-C(＝O)N(C1-4烷基)(CH2)2S(＝O)2O-M+，或
b)-NH2；R11是被-OR5或-OC(＝O)R10取代的C1-4烷基；R12是被-OR5取代的C1-4烷基；M是钠原子。
6.式I化合物：或其可药用盐，其中
A是
a)-CH2-，或
b)-NH-；R1、R3和R4彼此独立地是
a)het，
b)被1-3个-C(＝O)R5、het、芳基、-NR7R8、-OP(＝O)(R9)2、
  -OPH(＝O)R9或-OC(＝O)R10取代的C1-12烷基，
c)-C≡CR11，
d)-CH＝CH-R12，
e)-C(＝S)R15，
f)-NR7R8，
g)-NHSOiR13，
h)R1和R2合在一起是het或C4-6环烷基，或者
i)R2和R3合在一起是het或C4-6环烷基；R2是het；R5是
a)H，
b)选择性地被1-3个-OH、CN、C1-4烷氧基、卤素、-NO2、het
  或芳基所取代的C1-8烷基，
c)芳基，或
d)het；R7和R8彼此独立地是
a)H，
b)选择性地被1-3个-NO2、卤素、-CN、OR5、芳基或het所取
  代的C1-8烷基，
c)芳基，
d)het，
e)-(CH2)m-C(＝O)OR5，
f)-(CH2)m-C(＝O)R5，或
g)R7和R8合在一起形成het；R9是
a)-OH，或
b)-OC1-8烷基；R10是
a)H，
b)C1-8烷基；
c)-NR7R8，
d)被1-2个卤素、het、-NR7R8或-C(＝O)N(C1-4烷
  基)(CH2)nS(＝O)2O-M+取代的C1-8烷基，R11是
a)C1-8烷基，
b)被1-3个-CN、卤素、-NO2、-COOR5、-C(＝O)R5、-SR5、芳基、
  -OR5、-NR7R8、-OP(＝O)(R9)2、-OPH(＝O)R9或-OC(＝O)R10取代
  的C1-8烷基，或
c)-(CH2)m-het；R12是
a)H，
b)-CN，
c)C1-8烷基，
d)被1-3个CN、卤素、-NO2、-C(＝O)R5、-COOR5、芳基、het、
  -SR5、-OR5、-NR7R8、-OP(＝O)(R9)2或-OPH(＝O)R9取代的C1-8
  烷基，
e)-C(＝O)R5或
f)-COOR5；R13是
a)C1-8烷基，
b)被1-3个-CN、卤素、-NO2、-C(＝O)R5、het、芳基、-COOR5、
  -SR5、-OR5或-NR7R8取代的-(CH2)m-烷基，
c)het，
d)芳基，
e)-NR7R8，或
f)OR5；R15是
a)-NH2或
b)-NHNH2；芳基是被R16选择性取代的苯基或萘基；het是含有1-3个选自氮、氧和硫的杂原子的5、6或7元饱和或不饱和杂环，该杂环选择性地与苯环稠合，并且选择性地被R18所取代；R18是
a)卤素，
b)-NO2，
c)选择性地被1-5个-OH、-CN、卤素、-NO2、C1-6烷基或OC1-4
  烷基取代的苯基，
d)选择性地被1-3个卤素、-CN、-NO2、芳基、-SR5、-OR5或-NR7R8
  取代的C1-8烷基，或
e)OR5；M是钠、钾或锂原子；i是1或2；m是0、1、2或4；n是1、2、3或4；条件是：(a)当R1是氢，R2和R4均是氟，R3是het时，则het不是取代的哌嗪基，(b)当R1、R2和R3均是氢时，则R4不是吗啉基，(c)当R1、R2、R3和R4彼此独立地是-NR7R8时，则R7和R8不是氢或烷基，(d)het不是环状氨基。
7.式I化合物用于制备治疗或预防疱疹病毒感染的药物的用途。
8.权利要求7的用途，其中，所述的疱疹病毒是1型单纯疱疹病毒、2型单纯疱疹病毒、水痘带状疱疹病毒、巨细胞病毒、EB病毒、人疱疹病毒6、人疱疹病毒7或人疱疹病毒。
9.权利要求7的用途，其中，所述的疱疹病毒是人巨细胞病毒。
10.权利要求7的用途，其中，所述药物通过口服、胃肠外或局部给药。
11.权利要求7的用途，其中，所述药物中权利要求1化合物的有效量为约0.1-约300mg/kg体重。
12.权利要求7的用途，其中，所述药物中权利要求1化合物的有效量为约1-约30mg/kg体重。
13.药物组合物，所述组合物含有有效量的权利要求1的化合物和可药用载体。
14.权利要求1的化合物，所述化合物是：
(1)N-[(4-氯苯基)甲基]-4-羟基-7-(三氟甲基)-3-喹啉甲酰胺；
(2)7-氨基-N-[(4-氯苯基)甲基]-4-羟基-3-喹啉甲酰胺；
(3)N-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-4，6-二羟基-3-喹啉甲酰胺；
(4)6-溴-N-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-3-喹啉甲酰胺；
(5)N-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-4-羟基-6-碘-3-喹啉甲酰胺；
(6)N-[(4-氯苯基)甲基]-4-羟基-3-喹啉甲酰胺；
(7)N-[(4-氯苯基)甲基]-4-羟基-7-甲氧基-3-喹啉甲酰胺；
(8)N-[(4-氯苯基)甲基]-4-羟基-5，7-二(三氟甲基)-3-喹啉甲酰胺；
(9)N-[(4-氯苯基)甲基]-7-氟-4-羟基-3-喹啉甲酰胺；
(10)N-[(4-氯苯基)甲基]-6-氟-4-羟基-3-喹啉甲酰胺；
(11)N-[(4-氯苯基)甲基]-4-羟基-7-甲基-3-喹啉甲酰胺；
(12)N-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-4-羟基-3-喹啉甲酰胺；
(13)N-[(4-氯苯基)甲基]-4-羟基-6-硝基-3-喹啉甲酰胺；
(14)N-[(4-氯苯基)甲基]-5，6，7，8-四氟-4-羟基-3-喹啉甲酰胺；
(15)N-[(4-氯苯基)甲基]-6，7，8-三氟-4-羟基-3-喹啉甲酰胺；
(16)6，7，8-三氟-4-羟基-3-喹啉甲酸2-(4-氯苯基)酰肼；
(17)N-[(4-氯苯基)甲基]-5，8-二氟-4-羟基-3-喹啉甲酰胺；
(18)N-[(4-氯苯基)甲基]-7，8-二氟-4-羟基-3-喹啉甲酰胺；
(19)6-苯甲酰基-N-(4-氯苄基)-4-羟基-3-喹啉甲酰胺；
(20)N-[(4-氯苯基)甲基]-4-羟基-8-甲氧基-3-喹啉甲酰胺；
(21)6-氯-N-[(4-氯苯基)甲基]-4-羟基-3-喹啉甲酰胺；
(22)N-[(4-氯苯基)甲基]-4-羟基-6-甲基-3-喹啉甲酰胺；
(23)N-[(4-氯苯基)甲基]-4-羟基-6-甲氧基-3-喹啉甲酰胺；
(24)N-[(4-氯苯基)甲基]-6-氰基-4-羟基-3-喹啉甲酰胺；
(25)7-(乙酰基氨基)-N-[(4-氯苯基)甲基]-4-羟基-3-喹啉甲酰胺；
(26)N-[(4-氯苯基)甲基]-4-羟基-7-[(甲基磺酰基)氨基]-3-喹啉甲酰胺；
(27)N-[(4-氯苯基)甲基]-7-(二甲基氨基)-4-羟基-3-喹啉甲酰胺；
(28)6-氨基-N-[(4-氯苯基)甲基]-4-羟基-3-喹啉甲酰胺；
(29)N-[(4-氯苯基)甲基]-4-羟基-6-[(甲基磺酰基)氨基]-3-喹啉甲酰胺；
(30)N-[(4-氯苯基)甲基]-6-(二甲基氨基)-4-羟基-3-喹啉甲酰胺；
(31)6-(乙酰基氨基)-N-[(4-氯苯基)甲基]-4-羟基-3-喹啉甲酰胺；
(32)N-[(4-氯苯基)甲基]-4-羟基-7-(1-吡咯基)-3-喹啉甲酰胺；
(33)N-[(4-氯苯基)甲基]-4-羟基-7-[(苯磺酰基)氨基]-3-喹啉甲酰胺；
(34)N-[(4-氯苯基)甲基]-4-羟基-7-[[(苯甲基)磺酰基]氨基]-3-喹啉甲酰胺；
(35)N-[(4-氯苯基)甲基]-7-[[(4-氯苯基)磺酰基]氨基]-4-羟基-3-喹啉甲酰胺；
(36)8-氟-4-羟基-3-喹啉甲酸2-(4-氯苯基)酰肼；
(37)N-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-4-羟基-6-甲基-3-喹啉甲酰胺；
(38)N-(4-氯苄基)-8-羟基[1，3]二氧杂环戊烯并[4，5-g]喹啉-7-甲酰胺；
(39)N-[(4-氯苯基)甲基]-4-羟基-6-碘-3-喹啉甲酰胺；
(40)N-[(4-氯苯基)甲基]-6-(氰基甲基)-4-羟基-3-喹啉甲酰胺；
(41)N-[(4-氯苯基)甲基]-4，5-二羟基-3-喹啉甲酰胺；
(42)7，8-二氯-N-[(4-氯苯基)甲基]-4-羟基-3-喹啉甲酰胺；
(43)N-[(4-氯苯基)甲基]-4，6-二羟基-3-喹啉甲酰胺；
(44)N-[(4-氯苯基)甲基]-4，8-二羟基-3-喹啉甲酰胺；
(45)8-氯-N-[(4-氯苯基)甲基]-4-羟基-3-喹啉甲酰胺；
(46)N-[(4-氯苯基)甲基]-4-羟基-6-[[(1-苯基-1H-吡唑-5-基)氨基]磺酰基]-3-喹啉甲酰胺；
(47)N-[(4-氯苯基)甲基]-8-氰基-4-羟基-3-喹啉甲酰胺；
(48)N-[(4-氯苯基)甲基]-4-羟基-8-硝基-3-喹啉甲酰胺；
(49)7-氨基-N-[(4-氯苯基)甲基]-4-羟基-8-甲基-3-喹啉甲酰胺；
(50)N-[(4-氯苯基)甲基]-6-氰基-8-氟-4-羟基-3-喹啉甲酰胺；
(51)6-(氨基硫代甲基)-N-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-4-羟基-3-喹啉甲酰胺；
(52)N-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-4-羟基-6-(3-羟基-1-丙炔基)-3-喹啉甲酰胺；
(53)8-氟-4-羟基-6-碘-3-喹啉甲酸2-(4-氯苯基)酰肼；
(54)8-氟-4-羟基-6-甲基-3-喹啉甲酸2-(4-氯苯基)酰肼；
(55)N-((4-氯苯基)甲基)-7-氯-4-羟基-3-喹啉甲酰胺；
(56)N-((4-氯苯基)甲基)-6-溴-4-羟基-3-喹啉甲酰胺；
(57)N-((4-氯苯基)甲基)-4-羟基-6-苯基-3-喹啉甲酰胺；
(58)N-((4-氯苯基)甲基)-8-氯-4-羟基-5-三氟甲基-3-喹啉甲酰胺；
(59)N-((4-氯苯基)甲基)-6，8-二甲氧基-4-羟基-3-喹啉甲酰胺；
(60)N-((4-氯苯基)甲基)-6，7-二甲氧基-4-羟基-3-喹啉甲酰胺；
(61)N-((4-氯苯基)甲基)-4-羟基-5-甲基-3-喹啉甲酰胺；
(62)N-[(4-氯苯基)甲基]-6-(1，1-二甲基乙基)-4-羟基-3-喹啉甲酰胺；
(63)N-[(4-氯苯基)甲基]-7，8-二氢-4-羟基-6H-环戊二烯并[g]喹啉-3-甲酰胺；
(64)N-[(4-氯苯基)甲基]-1，4-二氢-8-(甲硫基)-4-氧代-3-喹啉甲酰胺；
(65)N-[(4-氯苯基)甲基]-9-羟基噻唑并[5，4-f]喹啉-8-甲酰胺；
(66)2-[(8-{[3-(3-{[(4-氯苄基)氨基]羰基]}-4-羟基-6-喹啉基)-2-丙炔基}氧)-8-氧代辛酰基](甲基)氨基]-1-乙磺酸钠；
(67)2-[(8-{[3-(3-{[(4-氯苄基)氨基]羰基]}-8-氟-4-羟基-6-喹啉基)-2-丙炔基}氧)-8-氧代辛酰基](甲基)氨基]-1-乙磺酸钠；
(68)2-[{8-[3-(3-{[(4-氯苄基)氨基]羰基]}-4-羟基-6-喹啉基)丙氧基]-8-氧代辛酰基}(甲基)氨基]-1-乙磺酸钠；
(69)N-(4-氯苄基)-4-羟基-7-{[(1-萘基甲基)氨基]磺酰基}-3-喹啉甲酰胺；
(70)N-(4-氯苄基)-4-羟基-7-(甲硫基)-3-喹啉甲酰胺；
(71)N-[(4-氯苯基)甲基]-4-羟基-6-[(苯甲基)硫基]-7-(三氟甲基)-3-喹啉甲酰胺；
(72)膦酸氢3-(3-{[(4-氯苄基)氨基]羰基}-4-羟基-6-喹啉基)丙基酯；
(73)N-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-4-羟基-6-(2-噻唑基)-3-喹啉甲酰胺；
(74)N-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-4-羟基-6-(2-噻吩基)-3-喹啉甲酰胺；
(75)N-((4-氯苯基)甲基)-4-羟基-5-三氟甲基-3-喹啉甲酰胺；
(76)N-((4-氯苯基)甲基)-8-氟-4-羟基-6-(2-甲基苯基)-3-喹啉甲酰胺；
(77)N-((4-氯苯基)甲基)-6，7-二氟-4-羟基-8-(四氢-2H-吡喃-4-氧基)-3-喹啉甲酰胺；
(78)N-((4-氯苯基)甲基)-6，7-二氟-4-羟基-8-甲氧基-3-喹啉甲酰胺；
(79)N-((4-氯苯基)甲基)-7，8-二甲氧基-6-氟-4-羟基-3-喹啉甲酰胺；
(80)N-((4-氯苯基)甲基)-6，8-二氟-4-羟基-7-(4-(羟甲基)苯氧基)-3-喹啉甲酰胺；
(81)N-((4-氯苯基)甲基)-6，8-二氟-4-羟基-7-甲氧基-3-喹啉甲酰胺；
(82)N-((4-氯苯基)甲基)-6，8-二氟-4-羟基-7-(2-(甲氧基)乙氧基)-3-喹啉甲酰胺；
(83)N-((4-氯苯基)甲基)-6，7-二氟-4-羟基-8-(2-(甲氧基)乙氧基)-3-喹啉甲酰胺；
(84)N-((4-氯苯基)甲基)-7，8-二(2-(甲氧基)乙氧基)-6-氟-4-羟基-3-喹啉甲酰胺；
(85)N-((4-氯苯基)甲基)-6，8-二氟-4-羟基-7-(1-甲基乙氧基)-3-喹啉甲酰胺；
(86)N-(4-氯苄基)-8-氟-4-羟基-6-(1，3-噻唑-2-基)-3-喹啉甲酰胺；
(87)N-(4-氯苄基)-6，8-二氟-4-羟基-7-[(2-甲氧基乙基)氨基]-3-喹啉甲酰胺；
(88)N-(4-氯苄基)-6-(5-氰基-1-戊炔基)-8-氟-4-羟基-3-喹啉甲酰胺；
(89)N-(4-氯苄基)-8-氟-4-羟基-6-(2-吡啶基)-3-喹啉甲酰胺；
(90)N’-(4-氯苯基)-4-羟基-6-碘-3-喹啉甲酰胺；
(91)N-(4-氯苄基)-8-氟-4-羟基-6-[2-(2-吡啶基)乙炔基]-3-喹啉甲酰胺；
(92)N-(4-氯苄基)-6，8-二氟-4-羟基-7-[(2-甲氧基乙基)氨基]-3-喹啉甲酰胺；
(93)N-(4-氯苄基)-8-氟-4-羟基-6-(4-羟基-1-丁炔基)-3-喹啉甲酰胺；
(94)N-(4-氯苄基)-8-氟-4-羟基-6-(3-甲氧基-1-丙炔基)-3-喹啉甲酰胺；
(95)N-(4-氯苄基)-8-氟-4-羟基-6-(3-羟基-1-丁炔基)-3-喹啉甲酰胺；
(96)6-(4-溴-2-噻吩基)-N-(4-氯苄基)-8-氟-4-羟基-3-喹啉甲酰胺；
(97)N-(4-氯苄基)-8-氟-6-(肼基硫代羰基)-4-羟基-3-喹啉甲酰胺；
(98)N-(4-氯苄基)-8-氟-4-羟基-6-(4-羟基丁基)-3-喹啉甲酰胺；
(99)N-(4-氯苄基)-8-氟-4-羟基-6-(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)-3-喹啉甲酰胺；
(100)N-(4-氯苄基)-4-羟基-7-(3-羟基-1-丙炔基)-3-喹啉甲酰胺；
(101)7-(氨基硫代羰基)-N-(4-氯苄基)-4-羟基-3-喹啉甲酰胺；
(102)N-(4-氯苄基)-8-氟-4-羟基-6-(3-甲氧基丙基)-3-喹啉甲酰胺；
(103)N-(4-氯苄基)-8-氟-4-羟基-6-[(Z)-4-羟基-1-丁烯基]-3-喹啉甲酰胺；
(104)N-(4-氯苄基)-6-(5-氰基戊基)-8-氟-4-羟基-3-喹啉甲酰胺；
(105)N-(4-氯苄基)-8-氟-4-羟基-6-(3-羟基-3-甲基丁基)-3-喹啉甲酰胺；
(106)N-(4-氯苄基)-8-氟-4-羟基-6-(5-羟基-1-戊炔基)-3-喹啉甲酰胺；
(107)6-{3-[苄基(甲基)氨基]丙基}-N-(4-氯苄基)-8-氟-4-羟基-3-喹啉甲酰胺；
(108)3-{[(4-氯苄基)氨基]羰基}-8-氟-4-羟基-6-喹啉甲酸甲酯；
(109)N-(4-氯苄基)-8-氟-4-羟基-6-(3-羟基丙基)-3-喹啉甲酰胺；
(110)N-(4-氯苄基)-4-羟基-7-(3-羟基丙基)-3-喹啉甲酰胺；
(111)(E)-3-(3-{[(4-氯苄基)氨基]羰基}-8-氟-4-羟基-6-喹啉基)-2-丙烯酸乙酯；
(112)2-[{8-[3-(3-{[(4-氯苄基)氨基]羰基}-8-氟-4-羟基-6-喹啉基)丙氧基]-8-氧代辛酰基}(甲基)氨基]-1-乙磺酸钠；
(113)3-(3-{[(4-氯苄基)氨基]羰基}-8-氟-4-羟基-6-喹啉基)丙酸；
(114)5-(3-{[(4-氯苄基)氨基]羰基}-8-氟-4-羟基-6-喹啉基)-4-戊炔酸；
(115)N-[(4-氯苯基)甲基]-9-羟基-3H-吡唑并[4，3-f]喹啉-8-甲酰胺；
(116)N-(4-氯苄基)-4-羟基-6-碘-8-甲氧基-3-喹啉甲酰胺；
(117)N-(4-氯苄基)-4-羟基-6-(3-羟基-1-丙炔基)-8-甲氧基-3-喹啉甲酰胺；
(118)N-(4-氯苄基)-4-羟基-8-甲氧基-6-(3-甲氧基-1-丙炔基)-3-喹啉甲酰胺；
(119)N-(4-氯苄基)-4-羟基-6-(3-羟基丙基)-8-甲氧基-3-喹啉甲酰胺；
(120)N-(4-氯苄基)-4-羟基-6-(3-羟基-1-丙炔基)-8-(三氟甲基)-3-喹啉甲酰胺；
(121)N-(4-氯苄基)-4-羟基-6-(3-羟基-1-丙炔基)-8-(三氟甲氧基)-3-喹啉甲酰胺；
(122)N-(4-氯苄基)-4-羟基-6-(3-羟基丙基)-8-(三氟甲基)-3-喹啉甲酰胺；
(123)N-(4-氯苄基)-4-羟基-8-(2-羟基乙氧基)-6-(3-羟基丙基)-3-喹啉甲酰胺；
(124)N-(4-氯苄基)-4-羟基-6-(3-羟基-1，1-二甲基丙基)-3-喹啉甲酰胺；
(125)N-(4-氯苄基)-8-氟-4-羟基-6-[3-(甲硫基)-1-丙炔基]-3-喹啉甲酰胺；
(126)N-(4-氯苄基)-6-[3-(乙硫基)-1-丙炔基]-8-氟-4-羟基-3-喹啉甲酰胺；
(127)N-(4-氯苄基)-8-氟-4-羟基-6-[(Z)-3-(甲硫基)-1-丙烯基]-3-喹啉甲酰胺；
(128)N-(4-氯苄基)-6-[(Z)-3-(乙硫基)-1-丙烯基]-8-氟-4-羟基-3-喹啉甲酰胺；
(129)N-(4-氯苄基)-8-氟-4-羟基-6-[3-(甲硫基)丙基]-3-喹啉甲酰胺；
(130)甲酸3-(3-{[(4-氯苄基)氨基]羰基}-8-氟-4-羟基-6-喹啉基)-2-丙炔基酯；
(131)N-(4-氯苄基)-8-氟-4-羟基-6-(3-羟基丁基)-3-喹啉甲酰胺；
(132)N-(4-氯苄基)-6-[(E)-2-氰基乙烯基]-8-氟-4-羟基-3-喹啉甲酰胺；
(133)N-(4-氯苄基)-4-羟基-6-(3-羟基-1-丙炔基)-3-喹啉甲酰胺；
(134)N-(4-氯苄基)-6-[(Z)-3-羟基-1-丙烯基]-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉甲酰胺；
(135)N-(4-氯苄基)-6-[(E)-3-羟基-1-丙烯基]-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉甲酰胺；
(136)N-(4-氯苄基)-8-氟-4-羟基-6-[(Z)-3-羟基-1-丙烯基]-3-喹啉甲酰胺；
(137)N-(4-氯苄基)-6-(2-氰基乙基)-8-氟-4-羟基-3-喹啉甲酰胺；
(138)N-(4-氯苄基)-8-氟-4-羟基-6-(3-氧代丙基)-3-喹啉甲酰胺；
(139)N-(4-氯苄基)-4-羟基-7-(4-羟基丁基)-3-喹啉甲酰胺；
(140)N-(4-氯苄基)-8-氟-4-羟基-6-(羟甲基)-3-喹啉甲酰胺；
(141)甲磺酸3-(3-{[(4-氯苄基)氨基]羰基}-8-氟-4-羟基-6-喹啉基)丙基酯；
(142)N-(4-氯苄基)-8-氟-6-(3-氟-1-丙炔基)-4-羟基-3-喹啉甲酰胺；
(143)N-(4-氯苄基)-4-羟基-6-(3-羟基丙基)-3-喹啉甲酰胺；
(144)2-溴乙酸3-(3-{[(4-氯苄基)氨基]羰基}-8-氟-4-羟基-6-喹啉基)丙基酯；
(145)2-[(叔丁氧羰基)氨基]-3-甲基丁酸3-(3-{[(4-氯苄基)氨基]羰基}-8-氟-4-羟基-6-喹啉基)丙基酯；
(146)2-(4-吗啉基)乙酸3-(3-{[(4-氯苄基)氨基]羰基}-8-氟-4-羟基-6-喹啉基)丙基酯；
(147)2-(二甲基氨基)乙酸3-(3-{[(4-氯苄基)氨基]羰基}-8-氟-4-羟基-6-喹啉基)丙基酯；
(148)2-氨基-3-甲基丁酸3-(3-{[(4-氯苄基)氨基]羰基}-8-氟-4-羟基-6-喹啉基)丙基酯；
(149)苯基氨基甲酸3-(3-{[(4-氯苄基)氨基]羰基}-8-氟-4-羟基-6-喹啉基)-2-丙炔基酯；
(150)N-(4-氯苄基)-4-羟基-6-丙基-3-喹啉甲酰胺；
(151)N-(4-氯苄基)-4-羟基-6-(3-羟基-1-丁炔基)-3-喹啉甲酰胺；
(152)N-(4-氯苄基)-8-氟-4-羟基-6-[(E)-3-氧代-1-丁烯基]-3-喹啉甲酰胺；
(153)N-(4-氯苄基)-8-氟-4-羟基-6-(5-羟基戊基)-3-喹啉甲酰胺；
(154)2，6-二[(叔丁氧羰基)氨基]己酸3-(3-{[(4-氯苄基)氨基]羰基}-8-氟-4-羟基-6-喹啉基)丙基酯；
(155)2，6-二氨基己酸3-(3-{[(4-氯苄基)氨基]羰基}-8-氟-4-羟基-6-喹啉基)丙基酯，三氟乙酸盐；
(156)N-(4-氯苄基)-4-羟基-6-(3-羟基丁基)-3-喹啉甲酰胺；
(157)N-(4-氯苄基)-8-氟-4-羟基-6-(4-吗啉基甲基)-3-喹啉甲酰胺；
(158)苯基氨基甲酸3-(3-{[(4-氯苄基)氨基]羰基}-8-氟-4-羟基-6-喹啉基)丙基酯；
(159)N-(4-氯苄基)-8-氟-4-羟基-6-(3-氧代丁基)-3-喹啉甲酰胺；
(160)2，6-二[(叔丁氧羰基)氨基]己酸3-(3-{[(4-氯苄基)氨基]羰基}-4-羟基-6-喹啉基)-2-丙炔基酯；
(161)2，6-二氨基己酸3-(3-{[(4-氯苄基)氨基]羰基}-4-羟基-6-喹啉基)-2-丙炔基酯，三氟乙酸盐；
(162)N-(4-氯苄基)-4-羟基-6-[(2-羟基乙氧基)甲基]-3-喹啉甲酰胺；
(163)N-(4-氯苄基)-4-羟基-6-{[2-羟基-1-(羟甲基)乙氧基]甲基}-3-喹啉甲酰胺；
(164)3-{[(4-氯苄基)氨基]羰基}-4-羟基-6-喹啉甲酸甲酯；
(165)N-(4-氯苄基)-4-羟基-6-(羟甲基)-3-喹啉甲酰胺；
(166)6-氯-N-(4-氯苄基)-4-羟基-8-甲基-3-喹啉甲酰胺；
(167)N-(4-氯苄基)-5，6，8-三氟-4-羟基-3-喹啉甲酰胺；
(168)N-(4-氯苄基)-6，7-二氟-4-羟基-3-喹啉甲酰胺；
(169)N-(4-氯苄基)-8-氟-4-羟基-6-(甲硫基)-3-喹啉甲酰胺；
(170)N-(4-氯苄基)-8-氟-4-羟基-6-[(2-羟基乙基)硫基]-3-喹啉甲酰胺；
(171)6-[(2-氨基乙基)硫基]-N-(4-氯苄基)-8-氟-4-羟基-3-喹啉甲酰胺氢溴酸盐；
(172)N-(4-氯苄基)-8-氟-4-羟基-6-{[(2-甲氧基乙氧基)甲基]硫基}-3-喹啉甲酰胺；
(173)N-(4-氯苄基)-8-氟-4-羟基-6-{[2-(4-吗啉基)乙基]硫基}-3-喹啉甲酰胺；
(174)N-(4-氯苄基)-8-氟-4-羟基-6-(甲基亚磺酰基)-3-喹啉甲酰胺；
(175)N-(4-氯苄基)-8-氟-4-羟基-6-(甲基磺酰基)-3-喹啉甲酰胺；
(176)N-(4-氯苄基)-8-氟-4-羟基-6-[(2-羟基乙基)亚磺酰基]-3-喹啉甲酰胺；
(177)N-(4-氯苄基)-4-羟基-6-(2-噻吩基)-3-喹啉甲酰胺；
(178)N-(4-氯苄基)-4-羟基-6-(2-羟基乙氧基)-3-喹啉甲酰胺；
(179)N-(4-氯苄基)-8-氟-4-羟基-6-(4-吗啉基羰基)-3-喹啉甲酰胺；
(180)N3-(4-氯苄基)-8-氟-4-羟基-N6-(2-羟基乙基)-3，6-喹啉二甲酰胺；
(181)N3-(4-氯苄基)-8-氟-4-羟基-N6，N6-二甲基-3，6-喹啉二甲酰胺；
(182)N3-(4-氯苄基)-8-氟-4-羟基-N6-(4-羟基苯乙基)-3，6-喹啉二甲酰胺；
(183)N3-(4-氯苄基)-8-氟-4-羟基-3，6-喹啉二甲酰胺；
(184)N3，N6-二(4-氯苄基)-8-氟-4-羟基-3，6-喹啉二甲酰胺；
(185)6-氨基-N-(4-氯苄基)-8-氟-4-羟基-3-喹啉甲酰胺；
(186)N-(4-氯苄基)-8-氟-4-羟基-6-{[(4-甲氧基苯基)磺酰基]氨基}-3-喹啉甲酰胺
(187)N-(4-氯苄基)-4-羟基-6-[(2-羟基乙基)氨基]-3-喹啉甲酰胺；
(188)N-(4-氯苄基)-6-[乙基(2-羟基乙基)氨基]-4-羟基-3-喹啉甲酰胺；
(189)N-(4-氯苄基)-4-羟基-6-(2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基)-3-喹啉甲酰胺；
(190)N-(4-氯苄基)-4-羟基-6-(4-吗啉基甲基)-3-喹啉甲酰胺；
(191)N-(4-氯苄基)-8-氟-4-羟基-6-{[(1-萘基甲基)氨基]磺酰基}-3-喹啉甲酰胺；
(192)N-(4-氯苄基)-8-氟-4-羟基-6-({[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]氨基}磺酰基)-3-喹啉甲酰胺；
(193)N-(4-氯苄基)-8-氟-6-{[(2-呋喃基甲基)氨基]磺酰基}-4-羟基-3-喹啉甲酰胺；
(194)6-{[二(2-羟基乙基)氨基]磺酰基}-N-(4-氯苄基)-8-氟-4-羟基-3-喹啉甲酰胺；
(195)2-{[(3-{[(4-氯苄基)氨基]羰基}-8-氟-4-羟基-6-喹啉基)磺酰基]氨基}乙酸乙酯；
(196)N-(4-氯苄基)-8-氟-4-羟基-6-{[(2-羟基乙基)氨基]磺酰基}-3-喹啉甲酰胺；
(197)N-(4-氯苄基)-8-氟-4-羟基-6-(4-吗啉基磺酰基)-3-喹啉甲酰胺；
(198)N-(4-氯苄基)-8-氟-4-羟基-6-{[(2-吡啶基甲基)氨基]磺酰基}-3-喹啉甲酰胺；
(199)N-(4-氯苄基)-8-氟-4-羟基-6-[(2-吡啶基氨基)磺酰基]-3-喹啉甲酰胺；
(200)N-(4-氯苄基)-6-{[(环己基甲基)氨基]磺酰基]-8-氟-4-羟基-3-喹啉甲酰胺；
(201)N-(4-氯苄基)-8-氟-4-羟基-6-({[2-(1-甲基-2-吡咯烷基)乙基]氨基}磺酰基)-3-喹啉甲酰胺；
(202)N-(4-氯苄基)-8-氟-4-羟基-6-({[2-(1-吡咯烷基)乙基]氨基}磺酰基)-3-喹啉甲酰胺；
(203)N-(4-氯苄基)-8-氟-6-{[(2-呋喃基甲基)氨基]磺酰基}-4-羟基-3-喹啉甲酰胺；
(204)N-(4-氯苄基)-6-({[3-(环己基氨基)丙基]氨基}磺酰基)-8-氟-4-羟基-3-喹啉甲酰胺；
(205)N-(4-氯苄基)-8-氟-4-羟基-6-{[(1-萘基甲基)氨基]磺酰基}-3-喹啉甲酰胺；
(206)N-(4-氯苄基)-8-氟-4-羟基-6-({[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]氨基}磺酰基)-3-喹啉甲酰胺；
(207)N-(4-氯苄基)-8-氟-4-羟基-6-{[(四氢-2-呋喃基甲基)氨基]磺酰基}-3-喹啉甲酰胺；
(208)N-(4-氯苄基)-8-氟-4-羟基-6-{[(2-噻吩基甲基)氨基]磺酰基}-3-喹啉甲酰胺；
(209)N-(4-氯苄基)-8-氟-4-羟基-6-({[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]氨基}磺酰基)-3-喹啉甲酰胺；
(210)N-(4-氯苄基)-8-氟-4-羟基-6-({[2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基}磺酰基)-3-喹啉甲酰胺；
(211)6-{[(苯并1，3-二氧杂环戊烯-5-基甲基)氨基]磺酰基}-N-(4-氯苄基)-8-氟-4-羟基-3-喹啉甲酰胺；
(212)N-(4-氯苄基)-8-氟-4-羟基-6-({[2-(4-吗啉基)乙基]氨基}磺酰基)-3-喹啉甲酰胺；
(213)N-(4-氯苄基)-8-氟-4-羟基-6-({[3-(4-吗啉基)丙基]氨基}磺酰基)-3-喹啉甲酰胺；
(214)N-(4-氯苄基)-8-氟-4-羟基-6-[({2-[(5-硝基-2-吡啶基)氨基]乙基}氨基)磺酰基]-3-喹啉甲酰胺；
(215)N-(4-氯苄基)-8-氟-4-羟基-6-{[(2-吡啶基甲基)氨基]磺酰基}-3-喹啉甲酰胺；
(216)N-(4-氯苄基)-8-氟-4-羟基-6-({[2-(2-吡啶基)乙基]氨基}磺酰基)-3-喹啉甲酰胺；
(217)N-(4-氯苄基)-8-氟-4-羟基-6-{[(3-吡啶基甲基)氨基]磺酰基}-3-喹啉甲酰胺；
(218)N-(4-氯苄基)-8-氟-4-羟基-6-{[(4-吡啶基甲基)氨基]磺酰基}-3-喹啉甲酰胺；
(219)N-(4-氯苄基)-6-{[(4-氯苄基)氨基]磺酰基}-8-氟-4-羟基-3-喹啉甲酰胺；
(220)N-(4-氯苄基)-8-氟-4-羟基-6-{[(4-甲氧基苄基)氨基]磺酰基}-3-喹啉甲酰胺；
(221)N-(4-氯苄基)-8-氟-4-羟基-6-[(新戊基氨基)磺酰基]-3-喹啉甲酰胺；
(222)N-(4-氯苄基)-8-氟-4-羟基-6-{[(2-羟基丙基)氨基]磺酰基}-3-喹啉甲酰胺；
(223)N-(4-氯苄基)-6-{[(2，3-二羟基丙基)氨基]磺酰基}-8-氟-4-羟基-3-喹啉甲酰胺；
(224)N-(4-氯苄基)-6-{[(2，2-二苯基乙基)氨基]磺酰基}-8-氟-4-羟基-3-喹啉甲酰胺；
(225)11-{[{3-{[(4-氯苄基)氨基]羰基}-8-氟-4-羟基-6-喹啉基)磺酰基]氨基}十-酸；
(226)6-({[2-(乙酰基氨基)乙基]氨基}磺酰基)-N-(4-氯苄基)-8-氟-4-羟基-3-喹啉甲酰胺；
(227)N-(4-氯苄基)-8-氟-4-羟基-6-({[2-(2-羟基乙氧基)乙基]氨基]磺酰基)-3-喹啉甲酰胺；
(228)N-(4-氯苄基)-8-氟-4-羟基-6-{[(2-羟基乙基)氨基]磺酰基}-3-喹啉甲酰胺；
(229)N-(4-氯苄基)-8-氟-4-羟基-6-[(苯乙基氨基)磺酰基]-3-喹啉甲酰胺；
(230)N-(4-氯苄基)-6-{[(4-氯苯乙基)氨基]磺酰基}-8-氟-4-羟基-3-喹啉甲酰胺；
(231)N-(4-氯苄基)-8-氟-4-羟基-6-[(2-丙炔基氨基)磺酰基]-3-喹啉甲酰胺；
(232)N-(4-氯苄基)-8-氟-4-羟基-6-[(异戊基氨基)磺酰基]-3-喹啉甲酰胺；
(233)N-(4-氯苄基)-8-氟-4-羟基-6-{[(3-苯基丙基)氨基]磺酰基}-3-喹啉甲酰胺；
(234)N-(4-氯苄基)-8-氟-4-羟基-6-[(戊基氨基)磺酰基]-3-喹啉甲酰胺；
(235)6-({[3，5-二(三氟甲基)苄基]氨基}磺酰基)-N-(4-氯苄基)-8-氟-4-羟基-3-喹啉甲酰胺；
(236)N-(4-氯苄基)-6-({[2-(1-环己烯-1-基)乙基]氨基}磺酰基)-8-氟-4-羟基-3-喹啉甲酰胺；
(237)N-(4-氯苄基)-8-氟-4-羟基-6-({[2-(1-萘基氨基)乙基]氨基}磺酰基)-3-喹啉甲酰胺；
(238)N-(4-氯苄基)-8-氟-4-羟基-6-[(甲基氨基)磺酰基]-3-喹啉甲酰胺；
(239)N-(4-氯苄基)-6-{[(氰基甲基)氨基]磺酰基]-8-氟-4-羟基-3-喹啉甲酰胺；
(240)N-(4-氯苄基)-6-{[(2，4-二甲氧基苄基)氨基]磺酰基}-8-氟-4-羟基-3-喹啉甲酰胺；
(241)N-(4-氯苄基)-8-氟-4-羟基-6-{[(3-碘苄基)氨基]磺酰基}-3-喹啉甲酰胺；
(242)N-(4-氯苄基)-8-氟-4-羟基-6-{[(2，2，2-三氟乙基)氨基]磺酰基}-3-喹啉甲酰胺；
(243)6-{[(2-溴乙基)氨基]磺酰基}-N-(4-氯苄基)-8-氟-4-羟基-3-喹啉甲酰胺；
(244)N-(4-氯苄基)-6-{[(2-氯乙基)氨基]磺酰基}-8-氟-4-羟基-3-喹啉甲酰胺；
(245)N-(4-氯苄基)-6-{[(3，4-二羟基苯乙基)氨基]磺酰基}-8-氟-4-羟基-3-喹啉甲酰胺；
(246)N-(4-氯苄基)-6-({[2-(乙硫基)乙基]氨基}磺酰基)-8-氟-4-羟基-3-喹啉甲酰胺；
(247)6-{[(3-溴丙基)氨基]磺酰基}-N-(4-氯苄基)-8-氟-4-羟基-3-喹啉甲酰胺；
(248)6-({[4-(氨基磺酰基)苄基]氨基}磺酰基)-N-(4-氯苄基)-8-氟-4-羟基-3-喹啉甲酰胺；
(249)6-[({2-[二(2-羟基乙基)氨基]乙基}氨基)磺酰基]-N-(4-氯苄基)-8-氟-4-羟基-3-喹啉甲酰胺；
(250)N-(4-氯苄基)-6-({[2-(乙硫基)乙基]氨基}磺酰基)-8-氟-4-羟基-3-喹啉甲酰胺；
(251)N-(4-氯苄基)-6-{[(3，4-二甲基苄基)氨基]磺酰基}-8-氟-4-羟基-3-喹啉甲酰胺；
(252)N-(4-氯苄基)-6-{[(环丙基甲基)氨基]磺酰基}-8-氟-4-羟基-3-喹啉甲酰胺；
(253)6-{[(4-溴苄基)氨基]磺酰基}-N-(4-氯苄基)-8-氟-4-羟基-3-喹啉甲酰胺；
(254)N-(4-氯苄基)-8-氟-4-羟基-6-({[2-(2-噻吩基)乙基]氨基}磺酰基)-3-喹啉甲酰胺；
(255)N-(4-氯苄基)-8-氟-4-羟基-6-{[(2-苯氧基乙基)氨基]磺酰基}-3-喹啉甲酰胺；
(256)2-{[(3-{[(4-氯苄基)氨基]羰基}-8-氟-4-羟基-6-喹啉基)磺酰基]氨基}乙酸叔丁酯；
(257)3-{[(3-{[(4-氯苄基)氨基]羰基}-8-氟-4-羟基-6-喹啉基)磺酰基]氨基}丙酸叔丁酯；
(258)N-(4-氯苄基)-8-氟-4-羟基-6-({[3-(三氟甲氧基)苄基]氨基}磺酰基)-3-喹啉甲酰胺；
(259)N-(4-氯苄基)-8-氟-4-羟基-6-{[(2-{[2-(羟甲基)苯基]硫基}苄基)氨基]磺酰基}-3-喹啉甲酰胺；
(260)N-(4-氯苄基)-8-氟-4-羟基-6-({[4-(1，2，3-噻二唑-4-基)苄基]氨基}磺酰基)-3-喹啉甲酰胺；
(261)N-(4-氯苄基)-6-{[(4-氯-2-氟苄基)氨基]磺酰基}-8-氟-4-羟基-3-喹啉甲酰胺；
(262)N-(4-氯苄基)-8-氟-4-羟基-6-[({2-[(2-羟基乙基)硫基]乙基}氨基)磺酰基]-3-喹啉甲酰胺；
(263)6-{[(2-氨基-2-甲基丙基)氨基]磺酰基}-N-(4-氯苄基)-8-氟-4-羟基-3-喹啉甲酰胺；
(264)6-{[(2-氨基-2-氧代乙基)氨基]磺酰基}-N-(4-氯苄基)-8-氟-4-羟基-3-喹啉甲酰胺；
(265)6-{[(4-氨基苄基)氨基]磺酰基}-N-(4-氯苄基)-8-氟-4-羟基-3-喹啉甲酰胺；
(266)磷酸3-(3-{[(4-氯苄基)氨基]羰基}-8-氟-4-羟基-6-喹啉基)丙基·二(叔丁基)酯；
(267)磷酸二氢3-(3-{[(4-氯苄基)氨基]羰基}-8-氟-4-羟基-6-喹啉基)丙基酯；
(268)磷酸二氢3-(3-{[(4-氯苄基)氨基]羰基}-4-羟基-6-喹啉基)丙基酯；
(269)膦酸3-(3-{[(4-氯苄基)氨基]羰基}-4-羟基-6-喹啉基)丙基·叔丁基酯；
(270)叔丁基3-(3-{[(4-氯苄基)氨基]羰基}-8-氟-4-羟基-6-喹啉基)丙基磷酸酯；
(271)(E)-3-(3-{[(4-氯苄基)氨基]羰基}-8-氟-4-羟基-6-喹啉基)-2-丙烯酸；或
(272)N-[(4-氯苯基)甲基]-4-羟基-7-碘-3-喹啉甲酰胺。
15.权利要求1的化合物，所述化合物是；
(1)7-氨基-N-(4-氯苄基)-4-羟基-3-喹啉甲酰胺；
(2)N-(4-氯苄基)-4-羟基-7-甲氧基-3-喹啉甲酰胺；
(3)N-(4-氯苄基)-7-氟-4-羟基-3-喹啉甲酰胺；
(4)N-(4-氯苄基)-8-氟-4-羟基-3-喹啉甲酰胺；
(5)6-氯-N-(4-氯苄基)-4-羟基-3-喹啉甲酰胺；
(6)N-(4-氯苄基)-4-羟基-6-甲基-3-喹啉甲酰胺；
(7)N-(4-氯苄基)-4-羟基-6-甲氧基-3-喹啉甲酰胺；
(8)N-(4-氯苄基)-8-氟-4-羟基-6-甲基-3-喹啉甲酰胺；
(9)N-(4-氯苄基)-4-羟基-6-碘-3-喹啉甲酰胺；
(10)N-(4-氯苄基)-4-羟基-6-苯基-3-喹啉甲酰胺；
(11)N-(4-氯苄基)-4-羟基-6，8-二甲氧基-3-喹啉甲酰胺；
(12)6-(叔丁基)-N-(4-氯苄基)-4-羟基-3-喹啉甲酰胺；
(13)N-(4-氯苄基)-6-(氰基甲基)-4-羟基-3-喹啉甲酰胺；
(14)N-(4-氯苄基)-9-羟基[1，3]噻唑并[5，4-f]喹啉-8-甲酰胺；
(15)N-(4-氯苄基)-8-氟-4-羟基-6-(3-羟基-1-丙炔基)-3-喹啉甲酰胺；
(16)N-(4-氯苄基)-8-氟-4-羟基-6-(1，3-噻唑-2-基)-3-喹啉甲酰胺；
(17)N-(4-氯苄基)-8-氟-4-羟基-6-(2-噻吩基)-3-喹啉甲酰胺；
(18)N-(4-氯苄基)-8-氟-4-羟基-6-(3-甲氧基-1-丙炔基)-3-喹啉甲酰胺；
(19)6-(4-溴-2-噻吩基)-N-(4-氯苄基)-8-氟-4-羟基-3-喹啉甲酰胺；
(20)N-(4-氯苄基)-8-氟-4-羟基-6-(4-羟基丁基)-3-喹啉甲酰胺；
(21)N-(4-氯苄基)-8-氟-4-羟基-6-[(Z)-4-羟基-1-丁烯基]-3-喹啉甲酰胺；
(22)N-((4-氯苄基)-6，8-二氟-4-羟基-7-[4-(羟甲基)苯氧基]-3-喹啉甲酰胺；
(23)N-((4-氯苄基)-6，8-二氟-4-羟基-7-甲氧基-3-喹啉甲酰胺；
(24)N-(4-氯苄基)-8-氟-4-羟基-6-(5-羟基-1-戊炔基)-3-喹啉甲酰胺；
(25)甲酸3-(3-{[(4-氯苄基)氨基]羰基}-8-氟-4-羟基-6-喹啉基)-2-丙炔基酯；
(26)N-(4-氯苄基)-8-氟-4-羟基-6-(3-羟基丙基)-3-喹啉甲酰胺；
(27)N-(4-氯苄基)-4-羟基-7-(3-羟基丙基)-3-喹啉甲酰胺；
(28)N-((4-氯苄基)-8-氟-4-羟基-6-(3-羟基丁基)-3-喹啉甲酰胺；
(29)N-((4-氯苄基)-6-[(E)-2-氰基乙烯基]-8-氟-4-羟基-3-喹啉甲酰胺；
(30)N-((4-氯苄基)-4-羟基-6-(3-羟基-1-丙炔基)-8-甲氧基-3-喹啉甲酰胺；
(31)N-(4-氯苄基)-4-羟基-6-(3-羟基-1-丙炔基)-3-喹啉甲酰胺；
(32)N-(4-氯苄基)-4-羟基-8-甲氧基-6-(3-甲氧基-1-丙炔基)-3-喹啉甲酰胺；
(33)N-(4-氯苄基)-8-氟-4-羟基-6-[(Z)-3-羟基-1-丙烯基]-3-喹啉甲酰胺；
(34)N-(4-氯苄基)-8-氟-4-羟基-6-(3-氧代丙基)-3-喹啉甲酰胺；
(35)N-(4-氯苄基)-4-羟基-7-(4-羟基丁基)-3-喹啉甲酰胺；
(36)N-(4-氯苄基)-4-羟基-6-碘-8-甲氧基-3-喹啉甲酰胺；
(37)N-(4-氯苄基)-8-氟-6-(3-氟-1-丙炔基)-4-羟基-3-喹啉甲酰胺；
(38)N-(4-氯苄基)-4-羟基-6-(3-羟基丙基)-3-喹啉甲酰胺；
(39)2-溴乙酸3-(3-{[(4-氯苄基)氨基]羰基}-8-氟-4-羟基-6-喹啉基)丙基酯；
(40)2-[(叔丁氧羰基)氨基]-3-甲基丁酸3-(3-{[(4-氯苄基)氨基]羰基}-8-氟-4-羟基-6-喹啉基)丙基酯；
(41)2-氨基-3-甲基丁酸3-(3-{[(4-氯苄基)氨基]羰基}-8-氟-4-羟基-6-喹啉基)丙基酯；
(42)苯基氨基甲酸3-(3-{[(4-氯苄基)氨基]羰基}-8-氟-4-羟基-6-喹啉基)-2-丙炔基酯；
(43)N-((4-氯苄基)-4-羟基-6-丙基-3-喹啉甲酰胺；
(44)N-((4-氯苄基)-4-羟基-6-(3-羟基丙基)-8-甲氧基-3-喹啉甲酰胺；
(45)N-(4-氯苄基)-8-氟-4-羟基-6-(甲硫基)-3-喹啉甲酰胺；
(46)N-(4-氯苄基)-4-羟基-7-{[(1-萘基甲基)氨基]磺酰基}-3-喹啉甲酰胺；
(47)N-(4-氯苄基)-8-氟-4-羟基-6-[(E)-3-氧代-1-丁烯基]-3-喹啉甲酰胺；
(48)N-(4-氯苄基)-4-羟基-6-(3-羟基-1-丙炔基)-8-(三氟甲氧基)-3-喹啉甲酰胺；
(49)2-[{8-[3-(3-{[(4-氯苄基)氨基]羰基}-8-氟-4-羟基-6-喹啉基)丙氧基]-8-氧代辛酰基}(甲基)氨基]-1-乙磺酸钠；
(50)磷酸二氢3-(3-{[(4-氯苄基)氨基]羰基}-8-氟-4-羟基-6-喹啉基)丙基酯；
(51)2，6-二[(叔丁氧羰基)氨基]己酸3-(3-{[(4-氯苄基)氨基]羰基}-8-氟-4-羟基-6-喹啉基)丙基酯；
(52)膦酸3-(3-{[(4-氯苄基)氨基]羰基}-8-氟-4-羟基-6-喹啉基)丙基·叔丁基酯；
(53)2-[(8-{[3-(3-{[(4-氯苄基)氨基]羰基}-8-氟-4-羟基-6-喹啉基)-2-丙炔基]氧基}-8-氧代辛酰基)(甲基)氨基]-1-乙磺酸钠；
(54)N-(4-氯苄基)-4-羟基-6-(2-羟基乙氧基)-3-喹啉甲酰胺；
(55)2，6-二氨基己酸3-(3-{[(4-氯苄基)氨基]羰基}-8-氟-4-羟基-6-喹啉基)丙基酯三氟乙酸盐；
(56)N-(4-氯苄基)-4-羟基-6-[(2-羟基乙基)氨基]-3-喹啉甲酰胺；
(57)N-(4-氯苄基)-4-羟基-6-(3-羟基丁基)-3-喹啉甲酰胺；
(58)2-[(8-{[3-(3-{[(4-氯苄基)氨基]羰基}-4-羟基-6-喹啉基)-2-丙炔基]氧基}-8-氧代辛酰基)(甲基)氨基]-1-乙磺酸钠；
(59)2-[{8-[3-(3-{[(4-氯苄基)氨基]羰基}-4-羟基-6-喹啉基)丙氧基]-8-氧代辛酰基}(甲基)氨基]-1-乙磺酸钠；
(60)膦酸3-(3-{[(4-氯苄基)氨基]羰基}-4-羟基-6-喹啉基)丙基·叔丁基酯；
(61)磷酸二氢3-(3-{[(4-氯苄基)氨基]羰基}-4-羟基-6-喹啉基)丙基酯；
(62)N-(4-氯苄基)-4-羟基-8-(2-羟基乙氧基)-6-(3-羟基丙基)-3-喹啉甲酰胺；
(63)N-(4-氯苄基)-8-氟-4-羟基-6-(4-吗啉基甲基)-3-喹啉甲酰胺；
(64)N-(4-氯苄基)-8-氟-4-羟基-6-(3-氧代丁基)-3-喹啉甲酰胺；
(65)N-(4-氯苄基)-4-羟基-6-(2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基)-3-喹啉甲酰胺；
(66)2，6-二[(叔丁氧羰基)氨基]己酸3-(3-{[(4-氯苄基)氨基]羰基}-4-羟基-6-喹啉基)-2-丙炔基酯；
(67)N-(4-氯苄基)-6-[(Z)-3-羟基-1-丙烯基]-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉甲酰胺；
(68)N-(4-氯苄基)-6-[(E)-3-羟基-1-丙烯基]-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉甲酰胺；
(69)2，6-二氨基己酸3-(3-{[(4-氯苄基)氨基]羰基}-4-羟基-6-喹啉基)-2-丙炔基酯三氟乙酸盐；
(70)膦酸氢3-(3-{[(4-氯苄基)氨基]羰基}-4-羟基-6-喹啉基)丙基酯；
(71)N-(4-氯苄基)-4-羟基-6-(2-噻吩基)-3-喹啉甲酰胺；
(72)N-((4-氯苄基)-4-羟基-6-[(2-羟基乙氧基)甲基]-3-喹啉甲酰胺；
(73)N-(4-氯苄基)-4-羟基-6-(3-羟基-1，1-二甲基丙基)-3-喹啉甲酰胺；
(74)N-(4-氯苄基)-4-羟基-6-{[2-羟基-1-(羟甲基)乙氧基]甲基}-3-喹啉甲酰胺；
(75)N-((4-氯苄基)-4-羟基-6-(羟甲基)-3-喹啉甲酰胺；
(76)3-{[(4-氯苄基)氨基]羰基}-4-羟基-6-喹啉甲酸甲酯；或
(77)N-(4-氯苄基)-4-羟基-6-(4-吗啉基甲基)-3-喹啉甲酰胺。
16.权利要求1的化合物，所述化合物是：
(1)N-(4-氯苄基)-4-羟基-7-甲氧基-3-喹啉甲酰胺；
(2)N-(4-氯苄基)-7-氟-4-羟基-3-喹啉甲酰胺；
(3)N-(4-氯苄基)-8-氟-4-羟基-3-喹啉甲酰胺；
(4)N-(4-氯苄基)-4-羟基-6-甲氧基-3-喹啉甲酰胺；
(5)N-(4-氯苄基)-8-氟-4-羟基-6-(2-噻吩基)-3-喹啉甲酰胺；
(6)N-(4-氯苄基)-8-氟-4-羟基-6-(4-羟基丁基)-3-喹啉甲酰胺；
(7)N-(4-氯苄基)-8-氟-4-羟基-6-[(Z)-4-羟基-1-丁烯基]-3-喹啉甲酰胺；
(8)N-(4-氯苄基)-8-氟-4-羟基-6-(3-羟基丙基)-3-喹啉甲酰胺；
(9)N-(4-氯苄基)-4-羟基-7-(3-羟基丙基)-3-喹啉甲酰胺；
(10)N-(4-氯苄基)-4-羟基-6-(3-羟基-1-丙炔基)-8-甲氧基-3-喹啉甲酰胺；
(11)N-(4-氯苄基)-4-羟基-6-(3-羟基-1-丙炔基)-3-喹啉甲酰胺；
(12)N-(4-氯苄基)-4-羟基-8-甲氧基-6-(3-甲氧基-1-丙炔基)-3-喹啉甲酰胺；
(13)N-(4-氯苄基)-4-羟基-7-(4-羟基丁基)-3-喹啉甲酰胺；
(14)N-(4-氯苄基)-4-羟基-6-(3-羟基丙基)-3-喹啉甲酰胺；
(15)2-溴乙酸3-(3-{[(4-氯苄基)氨基]羰基}-8-氟-4-羟基-6-喹啉基)丙基酯；
(16)2-氨基-3-甲基丁酸3-(3-([(4-氯苄基)氨基]羰基}-8-氟-4-羟基-6-喹啉基)丙基酯；
(17)N-(4-氯苄基)-4-羟基-6-(3-羟基丙基)-8-甲氧基-3-喹啉甲酰胺；
(18)2-[{8-[3-(3-{[(4-氯苄基)氨基]羰基}-8-氟-4-羟基-6-喹啉基)丙氧基]-8-氧代辛酰基}(甲基)氨基]-1-乙磺酸钠；
(19)磷酸二氢3-(3-{[(4-氯苄基)氨基]羰基}-8-氟-4-羟基-6-喹啉基)丙基酯；
(20)2，6-二[(叔丁氧羰基)氨基]己酸3-(3-{[(4-氯苄基)氨基]羰基}-8-氟-4-羟基-6-喹啉基)丙基酯；
(21)膦酸3-(3-{[(4-氯苄基)氨基]羰基}-8-氟-4-羟基-6-喹啉基)丙基·叔丁基酯；
(22)2，6-二氨基己酸3-(3-{[(4-氯苄基)氨基]羰基}-8-氟-4-羟基-6-喹啉基)丙基酯三氟乙酸盐；
(23)N-(4-氯苄基)-4-羟基-6-[(2-羟基乙基)氨基]-3-喹啉甲酰胺；
(24)N-(4-氯苄基)-4-羟基-6-(3-羟基丁基)-3-喹啉甲酰胺；
(25)2-[(8-{[3-(3-{[(4-氯苄基)氨基]羰基}-4-羟基-6-喹啉基)丙炔基]氧基}-8-氧代辛酰基)(甲基)氨基]-1-乙磺酸钠；
(26)2-[{8-[3-(3-{[(4-氯苄基)氨基]羰基}-4-羟基-6-喹啉基)丙氧基]-8-氧代辛酰基}(甲基)氨基]-1-乙磺酸钠；
(27)膦酸3-(3-{[(4-氯苄基)氨基]羰基}-4-羟基-6-喹啉基)丙基·叔丁基酯；
(28)磷酸二氢3-(3-{[(4-氯苄基)氨基]羰基}-4-羟基-6-喹啉基)丙基酯；
(29)N-(4-氯苄基)-4-羟基-8-(2-羟基乙氧基)-6-(3-羟基丙基)-3-喹啉甲酰胺；
(30)N-(4-氯苄基)-8-氟-4-羟基-6-(4-吗啉基甲基)-3-喹啉甲酰胺；
(31)2，6-二[(叔丁氧羰基)氨基]己酸3-(3-{[(4-氯苄基)氨基]羰基}-4-羟基-6-喹啉基)-2-丙炔基酯；
(32)N-(4-氯苄基)-6-[(Z)-3-羟基-1-丙烯基]-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉甲酰胺；
(33)N-{4-氯苄基)-6-[(E)-3-羟基-1-丙烯基]-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉甲酰胺；
(34)2，6-二[(叔丁氧羰基)氨基]己酸3-(3-{[(4-氯苄基)氨基]羰基}-4-羟基-6-喹啉基)-2-丙炔基酯三氟乙酸盐；
(35)膦酸氢3-(3-{[(4-氯苄基)氨基]羰基}-4-羟基-6-喹啉基)丙基酯；
(36)N-(4-氯苄基)-4-羟基-6-(2-噻吩基)-3-喹啉甲酰胺；
(37)N-(4-氯苄基)-4-羟基-6-[(2-羟基乙氧基)甲基]-3-喹啉甲酰胺；
(38)N-(4-氯苄基)-4-羟基-6-(3-羟基-1，1-二甲基丙基)-3-喹啉甲酰胺；
(39)3-{[(4-氯苄基)氨基]羰基}-4-羟基-6-喹啉甲酸甲酯；或
(40)N-(4-氯苄基)-4-羟基-6-(4-吗啉基甲基)-3-喹啉甲酰胺。17.权利要求1的化合物，所述化合物是：
(1)N-(4-氯苄基)-8-氟-4-羟基-6-(3-羟基丙基)-3-喹啉甲酰胺；
(2)N-(4-氯苄基)-4-羟基-6-(3-羟基-1-丙炔基)-8-甲氧基-3-喹啉甲酰胺；
(3)N-(4-氯苄基)-4-羟基-8-甲氧基-6-(3-甲氧基-1-丙炔基)-3-喹啉甲酰胺；
(4)N-(4-氯苄基)-4-羟基-6-(3-羟基丙基)-3-喹啉甲酰胺；
(5)N-(4-氯苄基)-4-羟基-6-(3-羟基丙基)-8-甲氧基-3-喹啉甲酰胺；
(6)2-[(8-{[3-(3-{[(4-氯苄基)氨基]羰基}-4-羟基-6-喹啉基)-2-丙炔基]氧基}-8-氧代辛酰基)(甲基)氨基]-1-乙磺酸钠；
(7)2-[{8-[3-(3-{[(4-氯苄基)氨基]羰基}-4-羟基-6-喹啉基)-2-丙氧基]-8-氧代辛酰基}(甲基)氨基]-1-乙磺酸钠；
(8)磷酸二氢3-(3-{[(4-氯苄基)氨基]羰基}-4-羟基-6-喹啉基)丙基酯；
(9)N-(4-氯苄基)-6-[(Z)-3-羟基-1-丙烯基]-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉甲酰胺；
(10)N-(4-氯苄基)-6-[(E)-3-羟基-1-丙烯基]-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉甲酰胺；
(11)2，6-二氨基己酸3-(3-{[(4-氯苄基)氨基]羰基}-4-羟基-6-喹啉基)-2-丙炔基酯三氟乙酸盐；
(12)膦酸氢3-(3-{[(4-氯苄基)氨基]羰基}-4-羟基-6-喹啉基)丙基酯；
(13)N-(4-氯苄基)-4-羟基-6-(2-噻吩基)-3-喹啉甲酰胺；
(14)N-((4-氯苄基)-4-羟基-6-[(2-羟基乙氧基)甲基]-3-喹啉甲酰胺；或
(15)N-(4-氯苄基)-4-羟基-6-(4-吗啉基甲基)-3-喹啉甲酰胺。
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Families Citing this family (60)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6248739B1 (en) * 1999-01-08 2001-06-19 Pharmacia & Upjohn Company Quinolinecarboxamides as antiviral agents
US6248736B1 (en) * 1999-01-08 2001-06-19 Pharmacia & Upjohn Company 4-oxo-1,4-dihydro-3-quinolinecarboxamides as antiviral agents
US6413956B1 (en) * 1999-05-06 2002-07-02 Neurogen Corporation Substituted 4-oxo-quinoline-3-carboxamides
US6458788B1 (en) * 2000-03-21 2002-10-01 Pharmacia & Upjohn Company 4-hydroxycinnoline-3-carboxyamides as antiviral agents
CA2400000A1 (en) 2000-03-21 2001-09-27 Scott D. Larsen 4-oxo-1,4-dihydro-3-cinnolinecarboxamides as antiviral agents
EP1265896A1 (en) * 2000-03-21 2002-12-18 PHARMACIA & UPJOHN COMPANY 4-hydroxy-1,8-naphthyridine-3-carboxamides as antiviral agents
KR20020093849A (ko) 2000-03-21 2002-12-16 파마시아 앤드 업존 캄파니 항바이러스제로서의4-옥소-1,4-디히드로[1,8]나프티리딘-3-카르복스아미드
PE20011349A1 (es) * 2000-06-16 2002-01-19 Upjohn Co 1-aril-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolincarboxamidas como agentes antivirales
US6525049B2 (en) 2000-07-05 2003-02-25 Pharmacia & Upjohn Company Pyrroloquinolones as antiviral agents
US6562822B2 (en) 2000-07-12 2003-05-13 Pharmacia & Upjohn Company Heterocyle carboxamides as antiviral agents
US6559145B2 (en) * 2000-07-12 2003-05-06 Pharmacia & Upjohn Company Heterocycle carboxamides as antiviral agents
US6730682B2 (en) 2000-07-12 2004-05-04 Pharmacia & Upjohn Company Heterocycle carboxamides as antiviral agents
AU2002246499B2 (en) 2000-10-12 2005-12-22 Merck & Co., Inc. Aza-and polyaza-naphthalenyl carboxamides useful as HIV integrase inhibitors
AU1532802A (en) 2000-10-12 2002-04-22 Merck & Co Inc Aza- and polyaza-naphthalenyl-carboxamides useful as hiv integrase inhibitors
EA200300449A1 (ru) 2000-10-12 2003-10-30 Мерк Энд Ко., Инк. Аза- и полиаза-нафталинилкарбоксамиды, полезные в качестве ингибиторов вич-интегразы
WO2002070487A1 (en) 2001-03-01 2002-09-12 Pharmacia & Upjohn Company Substituted quinolinecarboxamides as antiviral agents
AR036256A1 (es) 2001-08-17 2004-08-25 Merck & Co Inc Sal sodica de un inhibidor de integrasa del vih, procesos para su preparacion, composiciones farmaceuticas que lo contienen y su uso para la manufactura de un medicamento
WO2003020728A1 (en) 2001-08-30 2003-03-13 Pharmacia & Upjohn Company 4-THIOXO-4,7-DIHYDRO-THIENO[2,3-b]PYRIDINE-5-CARBOTHIOAMIDES AS ANTIVIRAL AGENTS
US7064139B2 (en) * 2001-10-29 2006-06-20 Uniroyal Chemical Company, Inc. Method for treating retroviral infections
CA2471089A1 (en) * 2001-12-20 2003-07-03 Pharmacia & Upjohn Company Pyridoquinoxaline antivirals
AR038294A1 (es) 2002-01-14 2005-01-12 Upjohn Co Oxotieno(3,2-b)piridincarboxamidas como agentes antivirales
AR038117A1 (es) 2002-01-14 2004-12-29 Upjohn Co Agentes antivirales derivados de la 4- oxo-4,7 -dihidrofuro [2,3-b]piridin-5-carboxamida
AR038118A1 (es) 2002-01-14 2004-12-29 Upjohn Co Compuestos derivados de la bencinamida del acido 7-oxo-4,7-dihidrotien[2,3-b[piridin-6-carboxilico 3-sustituido que son utiles como antivirales
JP4494020B2 (ja) 2002-03-15 2010-06-30 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション Ｈｉｖインテグラーゼ阻害剤として有用なｎ−（置換ベンジル）−８−ヒドロキシ−１，６−ナフチリジン−７−カルボキサミド
WO2004014377A1 (en) * 2002-08-13 2004-02-19 Warner-Lambert Company Llc 4-hydroxyquinoline derivatives as matrix metalloproteinase inhibitors
EP2045242A1 (en) 2002-08-13 2009-04-08 Shionogi&Co., Ltd. Heterocyclic compounds having inhibitory activity against HIV integrase
TWI328009B (en) 2003-05-21 2010-08-01 Glaxo Group Ltd Quinoline derivatives as phosphodiesterase inhibitors
US7488739B2 (en) 2003-07-24 2009-02-10 Astellas Pharma Inc. Quinolone derivative or salt thereof
GB0322722D0 (en) * 2003-09-27 2003-10-29 Glaxo Group Ltd Compounds
GB0322726D0 (en) * 2003-09-27 2003-10-29 Glaxo Group Ltd Compounds
GB0324551D0 (en) * 2003-10-21 2003-11-26 Karobio Ab Novel compounds
KR100799802B1 (ko) * 2004-02-04 2008-01-31 화이자 프로덕츠 인크. 치환된 퀴놀린 화합물
CN100457737C (zh) * 2005-04-05 2009-02-04 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 喹啉酰胺衍生物、其制备方法和用途
DK2465580T3 (en) 2005-04-28 2014-03-10 Viiv Healthcare Co POLYCYCLIC CARBAMOYL PYRIDONE DERIVATIVES WITH HIV INTEGRASE INHIBITIVE ACTIVITY
EP1919871A4 (en) * 2005-08-02 2010-08-18 Glaxosmithkline Llc PROCESS FOR SYNTHESIS OF CHINOLINE DERIVATIVES
CN102648182A (zh) * 2009-10-23 2012-08-22 沃泰克斯药物股份有限公司 用于制备囊性纤维化跨膜传导调节因子的调节剂的方法
CN102267984B (zh) * 2010-06-04 2014-07-30 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 4-羟基喹啉-3-酰胺衍生物及其制备方法和用途
WO2013019682A1 (en) * 2011-07-29 2013-02-07 Tempero Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods
CN104334563B (zh) * 2012-05-23 2017-03-08 萨维拉制药有限公司 7‑氧代‑噻唑并吡啶碳酸衍生物和它们在治疗、改善或预防病毒疾病中的用途
JP6251277B2 (ja) 2012-10-16 2017-12-20 ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． ＲＯＲ−ガンマ−ｔのフェニル結合キノリニルモジュレーター
ES2632269T3 (es) 2012-10-16 2017-09-12 Janssen Pharmaceutica Nv Moduladores de quinolinailo enlazados a metileno de ROR-gamma-t
CN104884448A (zh) 2012-10-16 2015-09-02 詹森药业有限公司 Rorγt的杂芳基连接的喹啉基调节剂
MX368833B (es) * 2013-01-31 2019-10-18 Vertex Pharma Derivados de quinolina y quinazolina amidas como inhibidores de canales de sodio nav1.8 y el uso de los mismos en el tratamiento del dolor.
CN103224466A (zh) * 2013-04-15 2013-07-31 北京大学 具有β-分泌酶抑制功能的化合物及其制备方法与应用
US9221804B2 (en) 2013-10-15 2015-12-29 Janssen Pharmaceutica Nv Secondary alcohol quinolinyl modulators of RORγt
US9328095B2 (en) 2013-10-15 2016-05-03 Janssen Pharmaceutica Nv Heteroaryl linked quinolinyl modulators of RORgammat
US9403816B2 (en) 2013-10-15 2016-08-02 Janssen Pharmaceutica Nv Phenyl linked quinolinyl modulators of RORγt
CN105873439A (zh) 2013-10-15 2016-08-17 詹森药业有限公司 RORγt的烷基连接的喹啉基调节剂
US10555941B2 (en) 2013-10-15 2020-02-11 Janssen Pharmaceutica Nv Alkyl linked quinolinyl modulators of RORγt
US9284308B2 (en) 2013-10-15 2016-03-15 Janssen Pharmaceutica Nv Methylene linked quinolinyl modulators of RORγt
WO2015057626A1 (en) 2013-10-15 2015-04-23 Janssen Pharmaceutica Nv QUINOLINYL MODULATORS OF RORyT
WO2016077240A2 (en) 2014-11-10 2016-05-19 Forge Life Science, Llc Anti-hcmv compositions and methods
CN105330602B (zh) * 2015-12-07 2018-02-09 江南大学 一种癸氧喹酯类似物及其应用
US9932310B2 (en) * 2016-02-08 2018-04-03 City Of Hope DNA2 inhibitors for cancer treatment
AU2018382999B2 (en) * 2017-12-15 2023-11-23 Elanco Animal Health Gmbh Process for preparing antihelmintic 4-amino-quinoline-3-carboxamide derivatives
JP7273951B2 (ja) 2018-09-12 2023-05-15 ノバルティス アーゲー 抗ウイルス性ピリドピラジンジオン化合物
AU2019375983A1 (en) 2018-11-09 2021-06-10 Vivace Therapeutics, Inc. Bicyclic compounds
TWI849107B (zh) 2019-04-16 2024-07-21 美商維瓦斯治療公司 雙環化合物
KR20220070005A (ko) 2019-09-26 2022-05-27 노파르티스 아게 항바이러스성 피라졸로피리디논 화합물
CN111763706B (zh) * 2020-07-14 2023-08-18 武汉科技大学 一种应用天然免疫激活剂抗病毒的方法

Family Cites Families (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE279887C (zh) *
DE1908548A1 (de) * 1968-02-29 1970-11-05 Warner Lambert Co Chinolinderivate
US3496184A (en) * 1969-03-18 1970-02-17 Ciba Geigy Corp Cyclopropylmethoxy-3-quinoline carboxylic acids and esters
US3864329A (en) * 1970-12-29 1975-02-04 Sumitomo Chemical Co Penicillins substituted with heterocyclic groups
US3951955A (en) * 1970-12-29 1976-04-20 Sumitomo Chemical Company, Limited Penicillins substituted with heterocyclic groups
CA1034124A (en) * 1973-05-11 1978-07-04 Ciba-Geigy Ag Process for the manufacture of new quinolines
FR2482596A1 (fr) * 1980-05-19 1981-11-20 Roussel Uclaf Nouveaux derives de l'acide 4-hydroxy 3-quinoleine carboxylique substitues en 2, leur procede de preparation et leur application comme medicament
FR2509728A1 (fr) * 1981-07-17 1983-01-21 Roussel Uclaf Nouveaux derives de la quinoleine, leurs sels, procede de preparation, application a titre de medicaments et compositions les renfermant
DE3615767A1 (de) * 1986-05-10 1987-11-12 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von 4-hydroxy-chinolin-3-carbonsaeuren
EP0298134B1 (en) * 1987-01-20 1992-11-11 Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. Aromatic heterocyclic carboxylic acid amide derivatives, process for their preparation, and pharmaceutical composition containing same
GB8816519D0 (en) * 1987-07-23 1988-08-17 Ici Plc Antibiotic compounds
US4777252A (en) * 1987-08-13 1988-10-11 E. R. Squibb & Sons, Inc. 2-oxo-1-[[(substituted sulfonyl)amino]-carbonyl]azetidines
US4786644A (en) * 1987-11-27 1988-11-22 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. 1-aryl-3-quinolinecarboxamide
DE3808118A1 (de) * 1988-03-11 1989-09-21 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von 1-cyclopropyl-chinoloncarbonsaeuren und deren derivaten
US5491139A (en) * 1988-10-24 1996-02-13 The Procter & Gamble Company Antimicrobial quinolonyl lactams
JPH02152966A (ja) * 1988-12-05 1990-06-12 Otsuka Pharmaceut Co Ltd ４−ヒドロキシカルボスチリル誘導体
JP2832535B2 (ja) * 1989-04-04 1998-12-09 富山化学工業株式会社 キノロンカルボン酸またはその塩の可溶化法
US4959363A (en) * 1989-06-23 1990-09-25 Sterling Drug Inc. Quinolonecarboxamide compounds, their preparation and use as antivirals.
CA2024282A1 (en) * 1989-09-21 1991-03-22 Peter H. Ermann Heterocyclic hydrazide derivatives of monocyclic beta-lactam antibiotics
CA2091173A1 (en) * 1990-09-07 1992-03-08 Adriano Afonso Antiviral compounds and antihypertensive compounds
US5175151A (en) * 1990-09-07 1992-12-29 Schering Corporation Antiviral compounds and antihypertensive compounds
DE69332567T2 (de) * 1992-09-11 2003-04-17 The Regents Of The University Of California, Oakland Inhibitoren von metazoan-parasit-proteasen
GB9406144D0 (en) * 1993-03-29 1994-05-18 Zeneca Ltd Heterocyclic compounds
DK122693D0 (da) * 1993-10-29 1993-10-29 Hempels Skibsfarve Fab J C Marin struktur
JP3754467B2 (ja) * 1994-09-30 2006-03-15 富山化学工業株式会社 新規なナフチリドンまたはキノロン化合物もしくはそれらの塩、それらからなる抗ウイルス剤
HUT77372A (hu) * 1994-11-24 1998-03-30 F.Hoffmann-La Roche Ag. Új benzil-pirimidinek, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás előállításukra
GB9507318D0 (en) * 1995-04-07 1995-05-31 Zeneca Ltd Alpha substituted pyridazino quinoline compounds
CA2215514A1 (en) * 1995-04-08 1996-10-17 Basf Aktiengesellschaft Method of controlling harmful fungi
JPH08301849A (ja) * 1995-05-01 1996-11-19 Takeda Chem Ind Ltd ヘテロ環化合物およびその製造法
DE69628019T2 (de) * 1995-08-02 2004-01-22 Darwin Discovery Ltd., Slough Chinolone und deren therapeutische verwendung
US5886186A (en) * 1995-10-25 1999-03-23 Versicor, Inc. Synthesis of substituted N-heteroaromatic compounds and methods of use thereof
IL127559A0 (en) * 1996-06-20 1999-10-28 Univ Texas Compounds and methods for providing pharmacologically active preparations and uses thereof
DE19638486A1 (de) * 1996-09-20 1998-03-26 Basf Ag Hetaroylderivate
DE19642290A1 (de) * 1996-10-14 1998-04-16 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Verwendung von nicht-peptidischen Bradykinin-Antagonisten zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Prävention der Alzheimer'schen Krankheit

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