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CN1304382C - 用于治疗炎性、免疫或心血管疾病的新的p2x7受体拮抗剂 - Google Patents

用于治疗炎性、免疫或心血管疾病的新的p2x7受体拮抗剂 Download PDF

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CN1304382C CNB008189234A CN00818923A CN1304382C CN 1304382 C CN1304382 C CN 1304382C CN B008189234 A CNB008189234 A CN B008189234A CN 00818923 A CN00818923 A CN 00818923A CN 1304382 C CN1304382 C CN 1304382C
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Abstract

本发明提供通式(I)的哌啶化合物、它们作为药物的用途、包含它们的组合物以及制备它们的方法，式(I)中A、B、X、Y、Z、R、R1和R2如说明书中所定义。

Description

用于治疗炎性、免疫或心血管疾病的新的P2X7受体拮抗剂
本发明涉及哌啶衍生物、它们的制备方法、包含它们的药用组合物、制备所述药用组合物的方法以及它们在治疗中的应用。
P2X7受体(先前称作P2Z受体)，其为配体-门控离子通道，存在于多种细胞类型中，主要是那些已知涉及炎性/免疫过程的细胞类型，具体地说，巨噬细胞、肥大细胞和淋巴细胞(T和B)。经细胞外核苷酸(具体为腺苷三磷酸)活化P2X7受体，导致白介素-1β(IL-1β)释放和巨大细胞形成(巨噬细胞/小胶质细胞)、脱粒(肥大细胞)和L-选择蛋白释放(淋巴细胞)。P2X7受体也位于抗原-呈递细胞(APC)、角质细胞、唾液腺泡细胞(腮腺细胞)和肝细胞上。
希望制备作为P2X7受体拮抗剂有效的化合物以用于治疗在它们的病因学中P2X7受体可能起作用的炎性、免疫或心血管疾病。
因此，本发明提供式(I)的化合物以及其药学上可接受的盐和溶剂化物：
Figure C008189230017Q1
其中
A为苯基或含一个或两个选自O、N或S的杂原子的5或6元杂环；并且任选被C1-6烷基、卤素、硝基、氨基、烷基氨基、CF3、SO2Me、NHSO2Me或氰基取代；
B为C＝O、NH或SO2；
X为C＝O、CH(Me)、O或(CH2)p，其中p为0或1；
Y为O、CH2、NH或S；
Z为C＝O或SO2，条件是当Z为C＝O时，则Y为O、CH2或S；
R为氢或C1-6烷基；
R1为氢、卤素；
R2为任选被CO2H、CO2烷基、CONH2取代的苯基；或R2为OH，NHR3，NHCH(R4)(CHR5)nR6，NH-R7-R8，SO2NH烷基，NHCO烷基，NHSO2烷基，吗啉，NR9R10，被苯基、烷氧基苯基、吡啶基或氟代苯基取代的哌嗪；
n为0、1或2；
R3为氢，任选含一个氮原子的二或三环饱和环体系，哌啶基，烷基吡咯烷，乙炔基环己基，含2或3个杂原子的5元芳环，任选被烷基、氰基或羟基取代的C4-6环烷基，或者任选在烷基链中含一个氧原子并且任选被一个或更多个选自乙炔基、氰基、氟基、二烷基氨基、羟基、硫烷基、CO2R11或CONH2的取代基取代的C1-8烷基；
R4为氢或任选被羟基或烷氧基取代的烷基；
R5为氢或羟基；
R6为CO2R11，NHCO2R12，CONH2，或含一个氧原子的5或6元饱和环，含一个或两个选自O、N或S的杂原子的5元杂环，或者任选被一个或更多个选自烷基、羟基、氨基、烷氧基或硝基的基团取代的苯基；
R6为烷基；
R7为环戊烷环；
R8为苯基；
R9和R10独立为氢，苄基，链烯基，环烷基，任选被羟基、烷氧基、氰基、二烷基氨基、苯基、吡啶基或CO2R11取代的烷基；或者R9和R10一起形成任选含另一个杂原子并任选被一个或更多个选自烷基(任选在链中含一个氧原子，并任选被羟基取代)、CO烷基、CO2R11、COR13R14、CHO或哌啶的基团取代的5-7元饱和或部分饱和环；
R11为氢或烷基；
R12为烷基；和
R13和R14独立为氢或烷基。
在本说明书的上下文中，除特别指出外，取代基团中的烷基取代基或烷基部分可以是线性或支化的，并且可以含高达6个碳原子，其例子包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基和正己基。
适当的A为苯基或含一个或两个选自O、N或S的杂原子的5或6元杂环；任选被C1-6烷基、卤素、硝基、氨基、烷基氨基、CF3、SO2Me、NHSO2Me或氰基取代。适当的5或6元杂环的例子包括。优选A为任选取代的苯基，更优选A为被硝基取代的苯基。
适当的B为C＝O、NH或SO2。优选B为C＝O。
适当的X为C＝O、CH(Me)、O或(CH2)p，其中p为0或1；Y为O、CH2、NH或S；Z为C＝O或SO2。由X、Y和Z形成的基团的例子包括苯并嗪酮和二氢喹啉。优选X为CH2，Y为O，Z为C＝O，这样X、Y和Z一起形成苯并嗪酮环(可任选被甲基取代)的一部分。
适当的R为氢或C1-6烷基，优选R为氢。
适当的R1为氢或卤素，优选R1为氢。
适当的R2为任选被CO2H、CO2烷基、CONH2取代的苯基；或R2为OH、NHR3、NHCH(R4)(CHR5)nR6、NH-R7-R8、SO2NH烷基、NHCO烷基、NHSO2烷基、吗啉、NR9R10、被苯基、烷氧基苯基、吡啶基或氟代苯基取代的哌嗪，优选R2为NR9R10，其中R9或R10中的一个为氢，另一个为烷基如CH(CH3)2。
本发明特别优选的化合物包括那些在本文中举出的游离碱形式的化合物以及它们的所有药学上可接受的盐和/或溶剂化物。
本发明还提供一种制备式(I)的化合物的方法，它包括使式(II)的化合物：
其中R、R1、X、Y和Z如式(I)中所定义或者是其受保护的衍生物，与式(III)的化合物反应：
其中B和R2如式(I)中所定义或者是其受保护的衍生物，L为离去基团，任选其后以任何顺序进行：
·将一个或更多个官能团转化为另一些官能团
·除去任何保护基团
·形成药学上可接受的盐或溶剂化物。
适当的离去基团L的例子包括卤素、OMs和OTs。优选L为卤素，特别是氯。
优选式(II)和(III)的化合物的反应在有机胺如三烷基胺例如三乙胺的存在下进行。优选该反应在惰性溶剂(如NMP、DMF或二烷)中，优选在升高的温度(例如在反应混合物的回流温度)下进行。
式(II)的化合物可以如下制备：
(a)使式(IV)的化合物
Figure C0081892300211
其中X、Y和Z如式(I)中所定义或者是它们的受保护的衍生物，与式(V)的化合物反应：
Figure C0081892300212
其中R20为离去基团或活化的羟基；或者
(b)使式(VI)的化合物：
Figure C0081892300213
其中P为保护基团，与式(VII)的化合物反应：
Figure C0081892300221
其中L为离去基团。
当化合物(V)中R20为活化的羟基时，式(IV)和(V)的化合物可以在Mitsonobu条件下反应。对于化合物(VI)和(VII)的反应来说，适当的离去基团L的例子包括卤素，特别是氯或咪唑。或者，可以使用三光气。化合物(V)和(VI)的适当的保护基团包括叔丁氧羰基(Boc)。
式(III)、(IV)、(V)和(VII)的化合物使用文献中的方法制备，或者可以买到。
用本领域中已知的方法可以将官能团转化为另外的官能团。例如用标准的化学方法可以将羧酸基团转化为酯或酰胺。
可以用已知的反应条件加入并除去保护基团。保护基团的使用完整地描述在Plenum Press(1973)出版，J W F McOmie编辑的“Protective Groups in Organic Chemistry”，以及Wiley-Interscience(1991)出版，T W Greene & P G M Wutz编辑的“Protective Groups inOrganic Synthesis”第二版中。
用本领域通常已知的方法进行脱保护。
所有新的中间体形成本发明的另一个方面。
以上式(I)化合物可转化为其药学上可接受的盐或溶剂化物，优选为酸加成盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、乙酸盐、富马酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、枸橼酸盐、草酸盐、甲磺酸盐或对-甲苯磺酸盐，或碱金属盐例如钠或钾盐。
一些式(I)化合物能够以立体异构形式存在。应理解本发明包括式(I)化合物所有的几何和光学异构体和它们的包括外消旋物在内的混合物。互变异构体和它们的混合物也形成本发明的一个方面。
本发明化合物的优势在于它们具有药理活性且具有作为P2X7受体活性调节剂的用途。因此它们适合作为药物，用于治疗或预防类风湿性关节炎、骨关节炎、牛皮癣、变应性皮炎、哮喘、呼吸道反应过度、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、支气管炎、败血症性休克、肾小球肾炎、应激性肠道疾病、局限性回肠炎、溃疡性结肠炎、动脉粥样硬化、恶性细胞的生长和转移、成肌细胞白血病、糖尿病、神经变性疾病、早老性痴呆、脑膜炎、骨质疏松、烧伤、局部缺血性心脏病、中风、外周血管疾病和静脉曲张。
因此，本发明提供如在上文中定义的用于治疗的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
另一方面，本发明提供在上文中定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物在制备用于治疗的药物中的用途。
本发明还提供实施免疫抑制(例如在治疗类风湿性关节炎、应激性肠道疾病、动脉粥样硬化或牛皮癣中)的方法，它包括将治疗上有效量的如上文所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物给予患者。
对于上述治疗用途来说，给药剂量当然将根据所用的化合物、给药方式、所需治疗和适应症的不同而变化。
式(I)化合物和它们的药学上可接受的盐和溶剂化物可以以它们本身使用但通常以药用组合物的形式给药，其中式(I)化合物/盐/溶剂化物(活性成分)与药学上可接受的辅助剂、稀释剂或载体结合。依给药方式而定，药用组合物将优选包含0.05-99％(重量)，更优选0.10-70％(重量)的活性成分，和1-99.95％(重量)，更优选30-99.90％(重量)的药学上可接受的辅助剂、稀释剂或载体，所有重量百分比基于总的组合物。
因此，本发明也提供包含与药学上可接受的辅助剂、稀释剂或载体结合的如在上文中定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的药用组合物。
本发明还提供用于制备本发明药用组合物的方法，该方法包括将如上文定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物与药学上可接受的辅助剂、稀释剂或载体混合。
本发明药用组合物可以以溶液剂、混悬剂、七氟代烷气溶胶和干粉制剂的形式局部给予(例如给予肺和/或气道或给予皮肤)，或以片剂、胶囊剂、糖浆剂、散剂或颗粒剂的形式例如通过口服系统给予，或以溶液剂或混悬剂的形式非肠道给予，或皮下给予或以栓剂的形式直肠给予或经皮给药。
现参照以下的实施例进一步解释本发明。
实施例1
2-({3-硝基-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]苯基}羰基)苯甲酸
Figure C0081892300241
在室温下，将1-哌啶-4-基-1，4-二氢-2H-3，1-苯并嗪-2-酮盐酸盐(J.Med.Chem.1998，2157)(0.8g)、2-(4-氯-3-硝基苯甲酰基)苯甲酸(0.9g)以及三乙胺(0.8ml)在N，N-二甲基甲酰胺(5ml)中的溶液搅拌72小时。将混合物分配在乙酸乙酯和稀盐酸之间，在减压下将有机层蒸发。通过用4％甲醇/二氯甲烷洗脱的层析进行纯化。由甲醇研制残余物，得到0.4g固体。
MS：APCI(+ve)502(M+1)
1H NMR：δ(CDCl3/DMSO-d6)8.13-8.05(2H，m)，7.80(1H，d)，7.70-7.57(2H，m)，7.43-7.33(2H，m)，7.23-7.09(4H，m)，5.12(2H，s)，4.20-4.08(1H，m)，3.55(2H，d)，3.21(2H，t)，2.90-2.80(2H，m)，1.97(2H，d)
MP：243-4℃
实施例2
1-{1-[2-硝基-4-(苯基羰基)苯基]哌啶-4-基}-1，4-二氢-2H-3，1-苯并嗪-2-酮
Figure C0081892300251
用实施例1的方法，由1-哌啶-4-基-1，4-二氢-2H-3，1-苯并嗪-2-酮盐酸盐(0.3g)和4-氯-3-硝基二苯甲酮(0.29g)制备标题化合物。得到0.25g固体。
MS：APCI(+ve)458(M+1)
1H NMR：δ(CDCl3/DMSO-d6)8.28(1H，d)，7.98(1H，dd)，7.78-7.75(2H，m)，7.63-7.60(1H，m)，7.53-7.50(2H，m)，7.38(1H，t)，7.22-7.10(4H，m)，5.11(2H，s)，4.25-4.19(1H，m)，3.61(2H，d)，3.23(2H，t)，2.93-2.84(2H，m)，1.98(2H，d)
MP：272-3℃
实施例3
2-({3-硝基-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]苯基}羰基)苯甲酸甲酯
Figure C0081892300252
将实施例1的产物加入到氯化氢的甲醇溶液中并将混合物搅拌过夜。在减压下除去溶剂并用层析纯化残余物。产量为0.03g。
MS：APCI(+ve)516(M+1)
1H NMR：δ(CDCl3)8.10-8.07(2H，m)，7.91(1H，dd)，7.68-7.57(2H，m)，7.39-7.35(2H，m)，7.19-7.09(4H，m)，5.29(2H，s)，4.22-4.17(1H，m)，3.75(3H，s)，3.57(2H，d)，3.20(2H，t)，2.90-2.81(2H，m)，1.96(2H，d)
MP：177-9℃
实施例4
2-({3-硝基-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]苯基}羰基)苯甲酰胺
在室温下，将实施例1的产物(0.9g)和羰基二咪唑(1.1当量)在二氯甲烷(4ml)中的溶液搅拌1小时，倒在氨水上并再搅拌1小时。用乙酸乙酯萃取混合物，用水洗涤有机层，干燥并在减压下蒸发。通过用2.5％甲醇/二氯甲烷洗脱的层析进行纯化。得到0.01g固体。
MS：APCI(+ve)501(M+1)
1H NMR：δ(CDCl3)8.08(1H，d)，7.64(1H，d)，7.58-7.34(5H，m)，7.20-7.07(4H，m)，7.03(1H，s)，5.08(2H，s)，4.35(1H，s)，4.21-4.13(1H，m)，3.42(2H，d)，3.04(2H，t)，2.86-2.74(2H，m)，1.90(2H，d)
MP：180-2℃
实施例5
2-({3-硝基-4-[4-(2-氧代-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)哌啶-1-基]苯基}羰基)苯甲酸甲酯
Figure C0081892300271
(i)2-({3-硝基-4-[4-(2-氧代-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)哌啶-1-基]苯基}羰基)苯甲酸
用实施例1的方法，由1-哌啶-4-基-3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮(Chem.Pharm.Bull.(1996)，44(4)，725-33)(0.45g)和2-(4-氯-3-硝基苯甲酰基)苯甲酸(0.6g)制备该产物。直接使用粗品。
(ii)2-({3-硝基-4-[4-(2-氧代-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)哌啶-1-基]苯基}羰基)苯甲酸甲酯
将步骤(i)的产物(0.2g)加入到氯化氢的甲醇溶液中并在室温下搅拌过夜来制备标题化合物。在减压下除去溶剂，将残余物分配在乙酸乙酯和碳酸氢钠水溶液之间。分离有机层，干燥并在减压下蒸发。通过层析纯化，得到0.18g固体。
MS：APCI(+ve)514(M+1)
1H NMR：δ(CDCl3)8.09-8.07(2H，m)，7.92(1H，dd)，7.68-7.56(2H，m)，7.37(1H，d)，7.26-7.13(4H，m)，7.03(1H，t)，4.50-4.46(1H，m)，3.74(3H，s)，3.53(2H，d)，3.18(2H，t)，2.86-2.75(4H，m)，2.61-2.57(2H，m)，1.84(2H，d)
MP：112-3℃
实施例6
2-({3-硝基-4-[4-(2-氧代-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)哌啶-1-基]苯基}羰基)苯甲酸
Figure C0081892300281
向实施例5步骤(ii)的产物(0.15g)在甲醇/水(5.5ml，10∶1)的混合物中加入氢氧化锂水合物(3当量)，并在室温下搅拌过夜。在减压下除去溶剂，将残余物溶解在水中，并用稀盐酸中和。用乙酸乙酯萃取混合物，干燥并在减压下蒸发。用乙醚研制残余物并收集固体。产量为0.06g。
MS：APCI(+ve)500(M+1)
1H NMR：δ(CDCl3)8.11(2H，m)，7.86(1H，dd)，7.71(1H，m)，7.59(1H，m)，7.38(1H，dd)，7.18(4H，m)，7.01(1H，m)，4.48(1H，m)，3.51(2H，m)，3.16(2H，m)，2.83(4H，m)，2.27(2H，m)，1.84(2H，m)
MP：201-203℃
实施例7
2-({4-[4-(7-氯-2-氧代-2H-3，1-苯并嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]-3-硝基苯基}羰基)苯甲酸甲酯
Figure C0081892300291
(i)4-{[5-氯-2-(羟甲基)苯基]氨基}哌啶-1-甲酸1，1-二甲基乙基酯
Figure C0081892300292
用迪安-斯达克榻分水器，在回流条件下将在甲苯(200ml)中的N-叔丁氧基羰基-4-哌啶酮(5.8g)、2-氨基-5-氯苄醇(5.02g)和乙酸(4ml)加热回流1.5小时。在减压下蒸发溶剂到约100ml，加入四氢呋喃(100ml)之后加入氰基硼氢化钠(6.3g)。向该混合物(在室温下搅拌96小时)中滴加入乙酸(3ml)。在减压下除去溶剂并将残余物分配在乙酸乙酯和碳酸氢钠水溶液之间。将有机层干燥，在减压下蒸发，并用二氯甲烷/异己烷研制残余物。产量为7.5g。
MS：APCI(+ve)500(M+1)
(ii)7-氯-1-哌啶-4-基-1，4-二氢-2H-3，1-苯并嗪-2-酮盐酸盐
Figure C0081892300301
在0℃，向搅拌的步骤(i)的产物(5g)、N，N-二异丙基乙基胺(5.2ml)在四氢呋喃(50ml)中的溶液中加入三光气(1.6g)。将混合物在室温下搅拌16小时，过滤沉淀物并在减压下蒸发滤液。通过用20％乙酸乙酯/甲苯洗脱的层析进行纯化。将产物溶解在二氯甲烷中，然后加入氯化氢在1，4-二烷中的溶液。2小时后，在减压下除去溶剂得到固体。直接使用。
(iii)2-({4-[4-(7-氯-2-氧代-2H-3，1-苯并嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]-3-硝基苯基}羰基)苯甲酸甲酯
在60℃，将在N，N-二甲基甲酰胺(2.5ml)中的2-[(4-氯-3-硝基苯基)羰基]苯甲酸甲酯(0.5g)、步骤(ii)的产物(0.47g)和三乙胺(0.5ml)加热过夜。在减压下将混合物蒸发，并用25％乙酸乙酯/甲苯洗脱的层析将残余物纯化。得到0.7g固体。
MS：APCI(+ve)550(M+1)
1H NMR：δ(DMSO-d6)8.00-7.97(2H，m)，7.80-7.72(2H，m)，7.70-7.65(1H，m)，7.46(1H，d)，7.40-7.30(4H，m)，5.12(2H，s)，4.20-4.10(1H，m)，3.64(3H，s)，3.49(2H，br d)，3.26(2H，br t)，2.70-2.60(2H，m)，1.97-1.91(2H，m)
MP：90-2℃
实施例8-114
(i)3-硝基-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]苯甲酸
Figure C0081892300311
将1-哌啶-4-基-1，4-二氢-2H-3，1-苯并嗪-2-酮盐酸盐(1.0g)、4-氯-3-硝基苯甲酸1，1-二甲基乙基酯(0.95g)和三乙胺(0.8g)在N，N-二甲基甲酰胺(10ml)中的溶液在室温下搅拌过夜。将混合物分配在乙酸乙酯和水之间。将有机层干燥，在减压下蒸发。通过用1∶2乙酸乙酯-异己烷洗脱的层析进行纯化。将残余物溶解在甲酸(5ml)中，在室温下搅拌过夜，在55℃加热2小时，然后在减压下蒸发。用乙醚研制残余物，得到0.85g固体。
MS：APCI(+ve)398(M+1)
(ii)实施例8-114
向步骤(i)的产物(0.4g)在N，N-二甲基甲酰胺(25ml)中的溶液中加入羰基二咪唑(0.2g)，在室温下搅拌2.5小时。将在1-甲基-2-吡咯烷酮(0.1ml)中的活化酸(0.1ml)、适当的胺(5当量)和三乙胺(5当量)在室温下放置24小时。将反应混合物蒸发至干，将残余物溶解在二甲基亚砜(0.4ml)中。
实施例8
N-(1，1-二甲基乙基)-3-硝基-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺
Figure C0081892300321
MS：APCI(+ve)453(M+1)
实施例9
N-[(1R)-2-羟基-1-(苯基甲基)乙基]-3-硝基-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺
Figure C0081892300322
MS：APCI(+ve)531(M+1)
实施例10
2-[({3-硝基-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]苯基}羰基)氨基]丙酸甲酯
Figure C0081892300331
MS：APCI(+ve)483(M+1)
实施例11
3-硝基-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]-N-(四氢呋喃-2-基甲基)苯甲酰胺
MS：APCI(+ve)481(M+1)
实施例12
N-[2-(4-氨基苯基)乙基]-3-硝基-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺
Figure C0081892300341
MS：APCI(+ve)516(M+1)
实施例13
3-硝基-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]-N-(2，2，2-三氟乙基)苯甲酰胺
MS：APCI(+ve)479(M+1)
实施例14
(2S)-3-甲基-2-[({3-硝基-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]苯基}羰基)氨基]丁酸乙酯
Figure C0081892300351
MS：APCI(+ve)525(M+1)
实施例15
3-羟基-2-[({3-硝基-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]苯基}羰基)氨基]丙酸甲酯
MS：APCI(+ve)499(M+1)
实施例16
N-[2-(3，4-二羟基苯基)乙基]-3-硝基-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺
MS：APCI(+ve)533(M+1)
实施例17
3-硝基-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]-N-(2-苯乙基)苯甲酰胺
Figure C0081892300362
MS：APCI(+ve)501(M+1)
实施例18
N-[(4-氨基苯基)甲基]-3-硝基-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺
Figure C0081892300371
MS：APCI(+ve)502(M+1)
实施例19
3-硝基-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]-N-(2-噻吩-2-基乙基)苯甲酰胺
Figure C0081892300372
MS：APCI(+ve)507(M+1)
实施例20
N-[3-(二甲氨基)-2，2-二甲基丙基]-3-硝基-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺
MS：APCI(+ve)510(M+1)
实施例21
N-{[2，4-双(甲基氧基)苯基]甲基}-3-硝基-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺
Figure C0081892300382
MS：APCI(+ve)547(M+1)
实施例22
N-双环[2.2.1]庚-2-基-3-硝基-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺
Figure C0081892300391
MS：APCI(+ve)491(M+1)
实施例23
N-(2-氟乙基)-3-硝基-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺
MS：APCI(+ve)443(M+1)
实施例24
3-硝基-N-[(3-硝基苯基)甲基]-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺
Figure C0081892300401
MS：APCI(+ve)532(M+1)
实施例25
N-[(1S，2R)-2-羟基-1-甲基-2-苯基乙基]-3-硝基-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺
Figure C0081892300402
MS：APCI(+ve)531(M+1)
实施例26
3-硝基-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]-N-{[3，4，5-三(甲基氧基)苯基]甲基}苯甲酰胺
MS：APCI(+ve)577(M+1)
实施例27
3-硝基-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]-N-(2-苯基环丙基)苯甲酰胺
Figure C0081892300412
MS：APCI(+ve)513(M+1)
实施例28
N-[2-羟基-1-(羟甲基)-1-甲基乙基]-3-硝基-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺
Figure C0081892300421
MS：APCI(+ve)485(M+1)
实施例29
N-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-3-硝基-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺
Figure C0081892300422
MS：APCI(+ve)506(M+1)
实施例30
3-硝基-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]-N-(2-哌啶-1-基乙基)苯甲酰胺
MS：APCI(+ve)508(M+1)
实施例31
N-(1，3-二甲基丁基)-3-硝基-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺
MS：APCI(+ve)481(M+1)
实施例32
N-(1-甲基丁基)-3-硝基-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺
MS：APCI(+ve)467(M+1)
实施例33
N-(1-甲基己基)-3-硝基-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺
MS：APCI(+ve)495(M+1)
实施例34
N-(3-甲基丁基)-3-硝基-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺
Figure C0081892300451
MS：APCI(+ve)467(M+1)
实施例35
N-[(2-氨基苯基)甲基]-3-硝基-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺
MS：APCI(+ve)502(M+1)
实施例36
N-[2-羟基-1-(羟甲基)乙基]-3-硝基-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺
Figure C0081892300461
MS：APCI(+ve)471(M+1)
实施例37
N-[2-(乙硫基)乙基]-3-硝基-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺
MS：APCI(+ve)485(M+1)
实施例38
N-[(1S)-1-(羟甲基)-2，2-二甲基丙基]-3-硝基-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺
MS：APCI(+ve)497(M+1)
实施例39
N-(4-甲基环己基)-3-硝基-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺
MS：APCI(+ve)493(M+1)
实施例40
N-{2-羟基-1-[(甲氧基)甲基]-2-苯基乙基}-3-硝基-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺
MS：APCI(+ve)561(M+1)
实施例41
N-乙基-3-硝基-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺
MS：APCI(+ve)425(M+1)
实施例42
N-环丙基-3-硝基-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺
Figure C0081892300491
MS：APCI(+ve)437(M+1)
实施例43
3-硝基-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]-N-(苯基甲基)苯甲酰胺
MS：APCI(+ve)487(M+1)
实施例44
N-(1-甲基丙基)-3-硝基-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺
MS：APCI(+ve)453(M+1)
实施例45
2-[({3-硝基-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]苯基}羰基)氨基]乙基氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯
MS：APCI(+ve)440(M+1-Boc)
实施例46
N-[2-(3，4-二羟基苯基)乙基]-3-硝基-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺
MS：APCI(+ve)533(M+1)
实施例47
N-{[4-(甲氧基)苯基]甲基}-3-硝基-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺
Figure C0081892300512
MS：APCI(+ve)517(M+1)
实施例48
N-[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]-3-硝基-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺
MS：APCI(+ve)491(M+1)
实施例49
N-[(1S)-1-(羟甲基)丙基]-3-硝基-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺
MS：APCI(+ve)469(M+1)
实施例50
3-硝基-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]-N-[1-(苯基甲基)哌啶-4-基]苯甲酰胺
Figure C0081892300531
MS：APCI(+ve)570(M+1)
实施例51
N-[(1R)-1-(羟甲基)丙基]-3-硝基-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺
MS：APCI(+ve)469(M+1)
实施例52
N-(4-羟基丁基)-3-硝基-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺
Figure C0081892300541
MS：APCI(+ve)469(M+1)
实施例53
3-硝基-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]-N-三环[3.3.1.1～3，7～]癸-1-基苯甲酰胺
Figure C0081892300542
MS：APCI(+ve)531(M+1)
实施例54
N-[(1S，2S)-2-羟基环己基]-3-硝基-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺
Figure C0081892300551
MS：APCI(+ve)495(M+1)
实施例55
N-(2-羟基-1-甲基乙基)-3-硝基-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺
Figure C0081892300552
MS：APCI(+ve)455(M+1)
实施例56
N-{2-[(2-羟乙基)氧基]乙基}-3-硝基-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺
Figure C0081892300561
MS：APCI(+ve)485(M+1)
实施例57
N-[1-(羟甲基)丁基]-3-硝基-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺
Figure C0081892300562
MS：APCI(+ve)483(M+1)
实施例58
N-(2-氨基-2-氧代乙基)-3-硝基-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺
Figure C0081892300571
MS：APCI(+ve)454(M+1)
实施例59
N-[1-(4-氟苯基)乙基]-3-硝基-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺
Figure C0081892300572
MS：APCI(+ve)519(M+1)
实施例60
3-硝基-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]-N-(3-苯基丙基)苯甲酰胺
Figure C0081892300581
MS：APCI(+ve)515(M+1)
实施例61
N-[(1S，2R)-2-羟基环己基]-3-硝基-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺
Figure C0081892300582
MS：APCI(+ve)495(M+1)
实施例62
3-羟基-2-[({3-硝基-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]苯基}羰基)氨基]丙酸乙酯
Figure C0081892300591
MS：APCI(+ve)513(M+1)
实施例63
N-[(1R，2S)-2-羟基-1-甲基-2-苯基乙基]-3-硝基-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺
MS：APCI(+ve)531(M+1)
实施例64
1-{1-[4-(吗啉-4-基羰基)-2-硝基苯基]哌啶-4-基}-1，4-二氢-2H-3，1-苯并嗪-2-酮
Figure C0081892300601
MS：APCI(+ve)467(M+1)
实施例65
N，N-二甲基-3-硝基-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺
Figure C0081892300602
MS：APCI(+ve)425(M+1)
实施例66
N，N-双(2-羟乙基)-3-硝基-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺
Figure C0081892300611
MS：APCI(+ve)485(M+1)
实施例67
N-(2-羟乙基)-N-甲基-3-硝基-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺
MS：APCI(+ve)455(M+1)
实施例68
N-(2-羟乙基)-3-硝基-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]-N-(苯基甲基)苯甲酰胺
MS：APCI(+ve)531(M+1)
实施例69
1-(1-{2-硝基-4-[(4-苯基哌嗪-1-基)羰基]苯基}哌啶-4-基)-1，4-二氢-2H-3，1-苯并嗪-2-酮
MS：APCI(+ve)542(M+1)
实施例70
N-[(1S，2R)-2-羟基-1-甲基-2-苯基乙基]-N-甲基-3-硝基-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺
MS：APCI(+ve)545(M+1)
实施例71
N-乙基-N-(2-羟乙基)-3-硝基-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺
MS：APCI(+ve)469(M+1)
实施例72
1-[1-(4-{[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]羰基}-2-硝基苯基)哌啶-4-基]-1，4-二氢-2H-3，1-苯并嗪-2-酮
MS：APCI(+ve)560(M+1)
实施例73
1-{1-[4-(氮杂环庚烷(azepan)-1-基羰基)-2-硝基苯基]哌啶-4-基}-1，4-二氢-2H-3，1-苯并嗪-2-酮
MS：APCI(+ve)479(M+1)
实施例74
N，N-二乙基-3-硝基-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺
Figure C0081892300651
MS：APCI(+ve)453(M+1)
实施例75
N-[2-(二甲基氨基)乙基]-3-硝基-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]-N-(苯基甲基)苯甲酰胺
Figure C0081892300652
MS：APCI(+ve)558(M+1)
实施例76
N-乙基-3-硝基-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]-N-(苯基甲基)苯甲酰胺
MS：APCI(+ve)515(M+1)
实施例77
N-丁基-3-硝基-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]-N-(苯基甲基)苯甲酰胺
MS：APCI(+ve)543(M+1)
实施例78
1-{1-[2-硝基-4-(哌啶-1-基羰基)苯基]哌啶-4-基}-1，4-二氢-2H-3，1-苯并嗪-2-酮
Figure C0081892300671
MS：APCI(+ve)465(M+1)
实施例79
[({3-硝基-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]苯基}羰基)(苯基甲基)氨基]乙酸乙酯
Figure C0081892300672
MS：APCI(+ve)573(M+1)
实施例80
N-(2-羟乙基)-N-(1-甲基乙基)-3-硝基-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺
Figure C0081892300681
MS：APCI(+ve)483(M+1)
实施例81
1-(1-{2-硝基-4-[(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)羰基]苯基}哌啶-4-基)-1，4-二氢-2H-3，1-苯并嗪-2-酮
MS：APCI(+ve)543(M+1)
实施例82
1-{1-[2-硝基-4-(吡咯烷-1-基羰基)苯基]哌啶-4-基}-1，4-二氢-2H-3，1-苯并嗪-2-酮
Figure C0081892300691
MS：APCI(+ve)451(M+1)
实施例83
N-(2-羟乙基)-3-硝基-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]-N-戊基苯甲酰胺
Figure C0081892300692
MS：APCI(+ve)511(M+1)
实施例84
N-[2-(二乙基氨基)乙基]-N-乙基-3-硝基-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺
Figure C0081892300701
MS：APCI(+ve)524(M+1)
实施例85
N-乙基-N-甲基-3-硝基-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺
Figure C0081892300702
MS：APCI(+ve)439(M+1)
实施例86
(2S)-1-({3-硝基-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]苯基}羰基)吡咯烷-2-甲酰胺
MS：APCI(+ve)494(M+1)
实施例87
N-(2-氰基乙基)-3-硝基-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]-N-(苯基甲基)苯甲酰胺
MS：APCI(+ve)540(M+1)
实施例88
1-(1-{4-[(3，5-二甲基哌啶-1-基)羰基]-2-硝基苯基}哌啶-4-基)-1，4-二氢-2H-3，1-苯并嗪-2-酮
MS：APCI(+ve)493(M+1)
实施例89
1-[1-(4-{[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]羰基}-2-硝基苯基)哌啶-4-基]-1，4-二氢-2H-3，1-苯并嗪-2-酮
Figure C0081892300722
MS：APCI(+ve)495(M+1)
实施例90
1-{1-[4-({4-[2-(甲氧基)苯基]哌嗪-1-基}羰基)-2-硝基苯基]哌啶-4-基}-1，4-二氢-2H-3，1-苯并嗪-2-酮
Figure C0081892300731
MS：APCI(+ve)572(M+1)
实施例91
1-{1-[2-硝基-4-(硫代吗啉-4-基羰基)苯基]哌啶-4-基}-1，4-二氢-2H-3，1-苯并嗪-2-酮
Figure C0081892300732
MS：APCI(+ve)483(M+1)
实施例92
Figure C0081892300741
MS：APCI(+ve)548(M+1)
实施例93
1-(1-{4-[(4-{2-[(2-羟乙基)氧基]乙基}哌嗪-1-基)羰基]-2-硝基苯基}哌啶-4-基)-1，4-二氢-2H-3，1-苯并嗪-2-酮
MS：APCI(+ve)554(M+1)
实施例94
N-乙基-3-硝基-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]-N-(吡啶-4-基甲基)苯甲酰胺
MS：APCI(+ve)516(M+1)
实施例95
N-甲基-3-硝基-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]-N-丙-2-炔基苯甲酰胺
MS：APCI(+ve)449(M+1)
实施例96
1-(1-{4-[(4-乙酰基哌嗪-1-基)羰基]-2-硝基苯基}哌啶-4-基)-1，4-二氢-2H-3，1-苯并嗪-2-酮
MS：APCI(+ve)508(M+1)
实施例97
1-[1-(4-{[2-(羟甲基)哌啶-1-基]羰基}-2-硝基苯基)哌啶-4-基]-1，4-二氢-2H-3，1-苯并嗪-2-酮
MS：APCI(+ve)495(M+1)
实施例98
4-({3-硝基-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]苯基}羰基)哌嗪-1-甲醛
Figure C0081892300771
MS：APCI(+ve)494(M+1)
实施例99
N-甲基-3-硝基-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]-N-(苯基甲基)苯甲酰胺
MS：APCI(+ve)501(M+1)
实施例100
4-({3-硝基-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]苯基}羰基)哌嗪-1-甲酸乙酯
Figure C0081892300781
MS：APCI(+ve)538(M+1)
实施例101
1-({3-硝基-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]苯基}羰基)哌啶-4-甲酸乙酯
MS：APCI(+ve)537(M+1)
实施例102
1-({3-硝基-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]苯基}羰基)哌啶-3-甲酰胺
MS：APCI(+ve)508(M+1)
实施例103
1-(1-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]-2-硝基苯基}哌啶-4-基)-1，4-二氢-2H-3，1-苯并嗪-2-酮
Figure C0081892300792
MS：APCI(+ve)480(M+1)
实施例104
1-{1-[4-(2，5-二氢-1H-吡咯-1-基羰基)-2-硝基苯基]哌啶-4-基}-1，4-二氢-2H-3，1-苯并嗪-2-酮
MS：APCI(+ve)449(M+1)
实施例105
N-乙基-N-(2-甲基丙-2-烯基)-3-硝基-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺
Figure C0081892300802
MS：APCI(+ve)479(M+1)
实施例106
N，N-双(氰基甲基)-3-硝基-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺
Figure C0081892300811
MS：APCI(+ve)475(M+1)
实施例107
N-丁基-N-(氰基甲基)-3-硝基-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺
MS：APCI(+ve)492(M+1)
实施例108
N，N-双(2-羟基丙基)-3-硝基-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺
MS：APCI(+ve)513(M+1)
实施例109
1-(1-{4-[(4-羟基哌啶-1-基)羰基]-2-硝基苯基}哌啶-4-基)-1，4-二氢-2H-3，1-苯并嗪-2-酮
Figure C0081892300822
MS：APCI(+ve)481(M+1)
实施例110
1-(1-{4-[(2，5-二甲基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基)羰基]-2-硝基苯基}哌啶-4-基)-1，4-二氢-2H-3，1-苯并嗪-2-酮
Figure C0081892300831
MS：APCI(+ve)477(M+1)
实施例111
N-甲基-3-硝基-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]-N-丙基苯甲酰胺
MS：APCI(+ve)453(M+1)
实施例112
N-(2-氨基-2-氧代乙基)-N-甲基-3-硝基-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺
MS：APCI(+ve)468(M+1)
实施例113
N，N-二乙基-1-({3-硝基-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]苯基}羰基)哌啶-3-甲酰胺
MS：APCI(+ve)564(M+1)
实施例114
N-环己基-N-甲基-3-硝基-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺
MS：APCI(+ve)493(M+1)
实施例115
N-(1-甲基乙基)-6-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]哒嗪-3-甲酰胺
(i)6-氯-N-(1-甲基乙基)哒嗪-3-甲酰胺
在室温下，将6-氯-3-哒嗪甲酸(0.25g)和羰基二咪唑(0.282g)在N，N-二甲基甲酰胺(10ml)中的溶液搅拌1小时。加入异丙胺(0.162ml)，将混合物搅拌3小时，然后分配在乙酸乙酯和水之间。用水洗涤有机层，干燥并在减压下蒸发。产量为0.284g。
1H NMR：δ(DMSO-d6)9.02(1H，d)，8.22(1H，d)，8.09(1H，d)，4.22-4.13(1H，m)，1.21(6H，d)
(ii)N-(1-甲基乙基)-6-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]哒嗪-3-甲酰胺
在100℃，将在1-甲基-2-吡咯烷酮(6ml)中的1-哌啶-4-基-1，4-二氢-2H-3，1-苯并嗪-2-酮盐酸盐(0.38g)、步骤(i)的产物(0.28g)和N，N-二异丙基乙基胺(0.73ml)加热8小时。将混合物分配在乙酸乙酯和水之间，用水洗涤有机层，干燥并在减压下蒸发。通过用80％乙酸乙酯/异己烷洗脱的层析进行纯化，得到0.225g固体。
MS：APCI(+ve)396(M+1)
1H NMR：δ(DMSO-d6)8.51(1H，d)，7.84(1H，d)，7.45-7.35(3H，m)，7.30(1H，d)，7.13(1H，t)，5.14(2H，s)，4.64(2H，br d)，4.31-4.26(1H，m)，4.18-4.09(1H，m)，3.20(2H，t)，2.50-2.44(2H，m)，1.91(2H，br d)，1.19(6H，d)
MP：120℃
实施例116
N-[2-(甲氧基)乙基]-3-硝基-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺
用实施例115步骤(i)的方法，由实施例8步骤(i)的产物和2-甲氧基乙基胺(0.5ml)制备标题化合物。产量为0.065g。
MS：APCI(+ve)455(M+1)
1H NMR：δ(CDCl3)8.22(1H，dd)，7.92(1H，dd)，7.37(1H，t)，7.20-7.09(4H，m)，6.46(1H，br s)，5.10(2H，s)，4.25-4.17(1H，m)，3.68-3.47(6H，m)，3.40(3H，s)，3.15(2H，t)，2.93-2.79(2H，m)，1.95(2H，d)
MP：192-3℃
实施例117
N-(1-甲基乙基)-6-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]吡啶-3-甲酰胺
(i)6-氯-N-(1-甲基乙基)吡啶-3-甲酰胺
Figure C0081892300872
用实施例115步骤(i)的方法，由6-氯-烟酸(1.0g)、羰基二咪唑(0.8g)和异丙胺(0.6ml)制备产物。产量为0.75g。
MS：APCI(+ve)199(M+1)
(ii)N-(1-甲基乙基)-6-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]吡啶-3-甲酰胺
用实施例115步骤(ii)的方法，由步骤(i)的产物(0.4g)和1-哌啶-4-基-1，4-二氢-2H-3，1-苯并嗪-2-酮盐酸盐(0.5g)制备标题化合物。产量为0.22g。
1H NMR：δ(DMSO-d6)8.59(1H，d)，7.97-7.94(2H，m)，7.41-7.28(3H，m)，7.12(1H，t)，6.90(1H，d)，5.13(2H，s)，4.56(2H，br d)，4.25-4.18(1H，m)，4.12-4.00(1H，m)，3.06(2H，t)，2.50-2.38(2H，m)，1.85(2H，br d)，1.15(6H，d)
MP：＞230℃
实施例118
5-氯-N-(1-甲基乙基)-6-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]吡啶-3-甲酰胺
Figure C0081892300881
(i)5，6-二氯-N-(1-甲基乙基)吡啶-3-甲酰胺
用实施例115步骤(i)的方法，由5，6-二氯-烟酸(0.86g)、羰基二咪唑(0.8g)和异丙胺(0.52ml)制备产物。产量为0.69g。
MS：APCI(+ve)199(M+1)
(ii)5-氯-N-(1-甲基乙基)-6-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]吡啶-3-甲酰胺
用实施例115步骤(ii)的方法，由步骤(i)的产物(0.3g)和1-哌啶-4-基-1，4-二氢-2H-3，1-苯并嗪-2-酮盐酸盐(0.35g)制备标题化合物。产量为0.187g。
MS：APCI(+ve)429(M+1)
1H NMR：δ(DMSO-d6)8.64(1H，d)，8.25(1H，d)，8.18(1H，d)，7.40(1H，t)，7.33-7.30(2H，m)，7.12(1H，t)，5.15(2H，s)，4.18-4.02(4H，m)，3.06(2H，t)，2.71-2.60(2H，m)，1.89(2H，br d)，1.16(6H，d)
MP：216℃
实施例119
N-(1-甲基乙基)-3-硝基-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]苯磺酰胺
(i)4-氯-N-(1-甲基乙基)-3-硝基苯磺酰胺
Figure C0081892300892
在室温下，将在二氯甲烷(30ml)中的4-氯-3-硝基苯磺酰氯(2g)和异丙胺(2.1ml)搅拌2小时。用水、2M盐酸、水洗涤混合物，干燥，并在减压下蒸发。产量为2.2g。
1H NMR：δ(DMSO-d6)8.45(1H，d)，8.09-7.98(3H，m)，3.39-3.31(1H，七重峰)，0.99(6H，d)
(ii)N-(1-甲基乙基)-3-硝基-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]苯磺酰胺
用实施例115步骤(ii)的方法，由步骤(i)的产物(0.14g)和1-哌啶-4-基-1，4-二氢-2H-3，1-苯并嗪-2-酮盐酸盐(0.1g)制备标题化合物。产量为0.037g。
MS：APCI(+ve)475(M+1)
1H NMR：δ(DMSO-d6)8.17(1H，d)，7.86(1H，dd)，7.63(1H，d)，7.48(1H，d)，7.40(1H，t)，7.34-7.30(2H，m)，7.13(1H，t)，5.15(2H，s)，4.19-4.13(1H，m)，3.46(2H，d)，3.32-3.20(3H，m)，2.67-2.59(2H，m)，1.88(2H，d)，0.98(6H，d)
MP：168℃
实施例120
1-[1-(4-氨基-2-氯苯基)哌啶-4-基]-1，4-二氢-2H-3，1-苯并嗪-2-酮
Figure C0081892300901
(i)1-[1-(2-氯-4-硝基苯基)哌啶-4-基]-1，4-二氢-2H-3，1-苯并嗪-2-酮
用实施例115步骤(ii)的方法，由1-哌啶-4-基-1，4-二氢-2H-3，1-苯并嗪-2-酮盐酸盐(1.5g)和3-氯-4-氟硝基苯(1.23g)制备产物。产量为1.37g。
MS：APCI(+ve)388(M+1)
(ii)1-[1-(4-氨基-2-氯苯基)哌啶-4-基]-1，4-二氢-2H-3，1-苯并嗪-2-酮
将铁粉(1.5g)加入到步骤(i)的产物(1.37g)在乙酸(50ml)和四氢呋喃(20ml)中的溶液中。在室温下搅拌5小时后，通过硅藻土过滤混合物，在减压下除去溶剂并将残余物分配在乙酸乙酯和碳酸氢钠水溶液之间。用水洗涤有机层，干燥，在减压下蒸发。通过用50％乙酸乙酯/异己烷洗脱的层析进行纯化。产量为1.05g。
MS：APCI(+ve)358(M+1)
1H NMR：δ(DMSO-d6)7.40(1H，t)，7.29(2H，m)，7.12(1H，t)，6.92(1H，d)，6.64(1H，d)，6.49(1H，dd)，5.14(2H，s)，5.03(2H，s)，3.98-3.92(1H，m)，3.14(2H，d)，2.77-2.62(4H，m)，1.83(2H，br d)
MP：158℃
实施例121
3-氰基-N-(1-甲基乙基)-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺
(i)4-氯-3-氰基苯甲酸甲酯
在0℃，10分钟内向3-氨基-4-氯苯甲酸甲酯(4.0g)在水(40ml)和浓盐酸(5ml)中的混合物中加入亚硝酸钠(1.28)在水(8ml)中的溶液。30分钟后，用氢氧化钠水溶液中和混合物使pH达到约7，然后将其逐份在0℃加入到氰化铜的溶液(由在水(40ml)中的氰化钠(2.87g)和氯化铜(I)(2.23g)制备)中。在室温下将混合物搅拌2小时，然后分配在乙酸乙酯和水之间。用水洗涤有机层，干燥，并在减压下蒸发。用20％乙酸乙酯/异己烷研制残余物，得到固体(1.55g)。
1H NMR：δ(CDCl3)8.34(1H，d)，8.21-8.17(1H，m)，7.62(1H，dd)，3.96(3H，s)
(ii)4-氯-3-氰基苯甲酸
Figure C0081892300922
在室温下，将步骤(i)的产物(1.5g)和氢氧化锂水合物(0.84g)在水与四氢呋喃的1∶1混合物(40ml)中的溶液搅拌2小时。在减压下除去四氢呋喃，并将残余物分配在乙醚和水之间。用2M盐酸酸化含水层，然后用乙酸乙酯萃取。将有机层干燥并在减压下蒸发。产量为1.3g。
1H NMR：δ(CDCl3)8.42(1H，d)，8.28-8.24(1H，m)，7.67(1H，dd)
(iii)4-氯-3-氰基-N-(1-甲基乙基)苯甲酰胺
用实施例115步骤(i)的方法，由步骤(ii)的产物(0.6g)、羰基二咪唑(0.59g)和异丙胺(0.51ml)制备上述化合物。产量为0.68g。
1H NMR：δ(CDCl3)8.06(1H，d)，7.96-7.92(1H，m)，7.59(1H，d)，5.96(1H，br s)，4.28(1H，七重峰)，1.29(6H，d)
(iv)3-氰基-N-(1-甲基乙基)-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺
用实施例115步骤(ii)的方法，由步骤(iii)的产物(0.29g)和1-哌啶-4-基-1，4-二氢-2H-3，1-苯并嗪-2-酮盐酸盐(0.3g)制备标题化合物。产量为0.073g。
MS：APCI(+ve)419(M+1)
1H NMR：δ(DMSO-d6)8.21(1H，d)，8.18(1H，d)，8.03(1H，dd)，7.40(1H，t)，7.34-7.30(2H，m)，7.22(1H，d)，7.13(1H，t)，5.16(2H，s)，4.16-4.04(2H，m)，3.81(2H，br d)，3.14(2H，t)，2.75-2.65(2H，m)，1.93(2H，br d)，1.16(6H，d)
MP：200℃
实施例122
N-{3-氯-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]苯基}-2-甲基丙酰胺
在室温下，向搅拌的实施例120步骤(ii)的产物(0.05g)和三乙胺(0.07ml)在二氯甲烷(1ml)中的溶液中加入异丁酰氯(0.017ml)。2小时后，将混合物分配在乙酸乙酯和水之间，将有机层分离，用水洗涤，干燥，在减压下蒸发。用乙醚研制得到0.048g固体。
MS：APCI(+ve)428(M+1)
1H NMR：δ(DMSO-d6)9.86(1H，s)，7.79(1H，d)，7.46(1H，dd)，7.42-7.38(1H，m)，7.31-7.29(2H，m)，7.14-7.10(2H，m)，5.15(2H，s)，4.04-3.98(1H，m)，3.33-2.84(2H，m)，2.82(2H，t)，2.75-2.65(2H，m)，2.59-2.50(1H，m)，1.87(2H，br d)，1.09(6H，d)
MP：228℃
实施例123
N-{3-氯-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]苯基}丙烷-2-磺酰胺
Figure C0081892300942
在室温下，向搅拌的实施例120步骤(ii)的产物(0.05g)和吡啶(0.1ml)在乙腈(0.9ml)中的溶液中加入异丙基磺酰氯(0.03ml)。将混合物搅拌过夜，分配在乙酸乙酯和水之间，将有机层分离，用水洗涤，干燥，在减压下蒸发。通过用40％乙酸乙酯/异己烷洗脱的层析纯化。产量为0.015g。
MS：APCI(+ve)464(M+1)
1H NMR：δ(DMSO-d6)9.76(1H，s)，7.40(1H，t)，7.31-7.27(3H，m)，7.19-7.10(3H，m)，5.15(2H，s)，4.04-3.98(1H，m)，3.30(2H，br d)，3.25-3.18(1H，m)，2.82(2H，t)，2.74-2.65(2H，m)，1.87(2H，br d)，1.24(6H，d)
MP：175℃
实施例124
N-{3-氯-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]苯基}-1-氰基环丙烷甲酰胺
用实施例115步骤(i)的方法，由实施例120步骤(ii)的产物(0.05g)、羰基二咪唑(0.025g)和1-氰基-1-环丙烷甲酸(0.019g)制备标题化合物。产量为0.003g。
MS：APCI(+ve)451(M+1)
1H NMR：δ(DMSO-d6)10.02(1H，s)，7.70(1H，d)，7.52-7.48(1H，m)，7.40(1H，t)，7.30(2H，t)，7.17-7.10(2H，m)，5.15(2H，s)，4.05-3.99(1H，m)，3.32(2H，d)，2.83(2H，t)，2.74-2.67(2H，m)，1.88(2H，d)，1.67(4H，s)
实施例125
(2S)-N-{3-氯-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]苯基}-1-甲基吡咯烷-2-甲酰胺
Figure C0081892300961
在室温下，将实施例120步骤(ii)的产物(0.1g)、N-甲基-L-脯氨酸(0.044g)、N，N-二异丙基乙基胺(0.17ml)、1-羟基苯并三唑(0.043g)、四氟硼酸2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲(uronium)(0.103g)在N，N-二甲基甲酰胺(3ml)中的混合物搅拌过夜，然后将其分配在乙酸乙酯和水之间。用水洗涤有机层，干燥，在减压下蒸发。通过用4％甲醇/二氯甲烷洗脱的层析纯化。产量为0.038g。
MS：APCI(+ve)469(M+1)
1H NMR：δ(DMSO-d6)9.73(1H，s)，7.88(1H，d)，7.59(1H，dd)，7.38(1H，t)，7.30(2H，d)，7.14-7.10(2H，m)，5.15(2H，s)，4.04-3.98(1H，m)，3.30(2H，d)，3.12-3.08(1H，m)，2.90-2.67(5H，m)，2.35-2.29(1H，m)，2.33(3H，s)，2.18-2.09(1H，m)，1.87(2H，br d)，1.82-1.75(3H，m)
MP：155℃
实施例126
5-氯-N-(1-甲基乙基)-6-[4-(4-甲基-2-氧代-2H-3，1-苯并嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]吡啶-3-甲酰胺
(i)4-(4-甲基-2-氧代-2H-3，1-苯并嗪-1(4H)-基)哌啶-1-甲酸1，1-二甲基乙基酯
向N-叔丁氧基羰基-4-哌啶酮(9.4g)、1-(2-氨基-苯基)-乙醇(4.3g)和氰基硼氢化钠(10g)在二氯甲烷中的溶液中逐滴加入乙酸(1ml)，在室温下将混合物搅拌过夜。将混合物分配在乙酸乙酯和水之间，分离有机层并用碳酸氢钠水溶液、水洗涤，干燥，在减压下蒸发。将粗产物溶解在四氢呋喃(100ml)和N，N-二异丙基乙基胺(23ml)中，冷却至0℃，然后加入三光气(4.3g)。将混合物加热至室温并搅拌过夜。将混合物分配在乙酸乙酯和水之间，用水洗涤有机层，干燥，在减压下蒸发。通过用20％乙酸乙酯/异己烷洗脱的层析纯化。产量为1.4g。
MS：APCI(+ve)247(M+1-Boc)
(ii)4-甲基-1-哌啶-4-基-1，4-二氢-2H-3，1-苯并嗪-2-酮盐酸盐
向步骤(i)的产物(1.4g)在1，4-二烷(20ml)中的溶液中加入在1，4-二烷(20ml)中的4M盐酸，将混合物在室温下搅拌过夜。在减压下除去溶剂，用乙醚研制残余物。产量为1.0g。
MS：APCI(+ve)247(M+1)
(iii)5-氯-N-(1-甲基乙基)-6-[4-(4-甲基-2-氧代-2H-3，1-苯并嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]吡啶-3-甲酰胺
用实施例115步骤(ii)的方法，由步骤(ii)的产物(0.36g)和实施例117步骤(i)的产物(0.466g)制备标题化合物。产量为0.112g。
MS：APCI(+ve)443(M+1)
1H NMR：δ(DMSO-d6)8.64(1H，d)，8.25(1H，d)，8.18(1H，d)，7.42-7.38(1H，m)，7.34-7.27(2H，m)，7.16-7.12(1H，m)，5.36(1H，q)，4.18-4.05(4H，m)，3.09-3.02(2H，m)，2.72-2.61(2H，m)，1.89(2H，br d)，1.57(3H，d)，1.16(6H，d)
实施例127
±-5-氯-N-(1-甲基乙基)-6-[(顺式)-3-甲基-4-(2-氧代-2H-3，1-苯并嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]吡啶-3-甲酰胺盐酸盐
实施例128
±-5-氯-N-(1-甲基乙基)-6-[(反式)-3-甲基-4-(2-氧代-2H-3，1-苯并嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]吡啶-3-甲酰胺盐酸盐
Figure C0081892300982
(i)4-{[2-(羟基甲基)苯基]氨基}-3-甲基哌啶-1-甲酸1，1-二甲基乙基酯
用实施例7步骤(i)的方法，由N-叔丁氧基羰基-3-甲基-4-哌啶酮(4.3g)和2-氨基苄醇(2.59g)制备产物。得到6.3g非对映异构体的混合物。
MS：APCI(+ve)320(M+1)
(ii)±(顺式)-3-甲基-4-(2-氧代-2H-3，1-苯并嗪-1(4H)-基)哌啶-1-甲酸1，1-二甲基乙基酯
±(反式)-3-甲基-4-(2-氧代-2H-3，1-苯并嗪-1(4H)-基)哌啶-1-甲酸1，1-二甲基乙基酯
Figure C0081892300992
用实施例7步骤(ii)的方法，由步骤(i)的产物(6.3g)制备上述化合物。分离顺式和反式非对映异构体(相对立体化学)。
±(顺式)-3-甲基-4-(2-氧代-2H-3，1-苯并嗪-1(4H)-基)哌啶-1-甲酸1，1-二甲基乙基酯，产量0.24g。MS：APCI(+ve)247(M+1)
±(反式)-3-甲基-4-(2-氧代-2H-3，1-苯并嗪-1(4H)-基)哌啶-1-甲酸1，1-二甲基乙基酯，产量0.68g。MS：APCI(+ve)247(M+1)
(iii)±-5-氯-N-(1-甲基乙基)-6-[(顺式)-3-甲基-4-(2-氧代-2H-3，1-苯并嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]吡啶-3-甲酰胺盐酸盐
将±(顺式)-3-甲基-4-(2-氧代-2H-3，1-苯并嗪-1(4H)-基)哌啶-1-甲酸1，1-二甲基乙基酯(0.24g)溶解在已在室温下搅拌4小时的在1，4-二烷(5ml)中的4M盐酸中，然后减压蒸发。将产物溶解在1-甲基2-吡咯烷酮(10ml)、N，N-二异丙基乙基胺(0.5ml)中，加入实施例117步骤(i)的产物(0.23g)。将混合物在100℃加热12小时，分配在乙酸乙酯和水之间。分离有机层，干燥，在减压下蒸发。通过用30-40％乙酸乙酯/异己烷洗脱的层析纯化。由氯化氢的乙醚溶液制备盐酸盐。产量为0.07g。
MS：APCI(+ve)443(M+1)
1H NMR：δ(DMSO-d6)8.64(1H，d)，8.27(1H，d)，8.19(1H，d)，7.41-7.30(3H，m)，7.12(1H，t)，6.12(2H，br s)，5.22-5.14(2H，m)，4.12-3.99(3H，m)，3.77(1H，br s)，3.13(1H，br t)，2.86(1H，br s)，2.75-2.50(2H，m)，1.94(1H，brd)，1.16(6H，d)，0.87(3H，d)
MP：215℃
±-5-氯-N-(1-甲基乙基)-6-[(反式)-3-甲基-4-(2-氧代-2H-3，1-苯并嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]吡啶-3-甲酰胺盐酸盐
用与步骤(iii)相同的方法，由±(反式)-3-甲基-4-(2-氧代-2H-3，1-苯并嗪-1(4H)-基)哌啶-1-甲酸1，1-二甲基乙基酯(0.68g)制备标题化合物。产量为0.219g。
MS：APCI(+ve)443(M+1)
1H NMR：δ(DMSO-d6)8.63(1H，s)，8.25(1H，d)，8.17(1H，s)，7.40-7.29(2H，m)，7.28(1H，d)，7.12(1H，t)，6.04(2H，br s)，5.21-5.13(2H，m)，4.29-4.24(1H，m)，4.12-3.91(3H，m)，3.30(1H，dd)，3.18-3.02(2H，m)，2.56-2.54(1H，m)，1.87(1H，br d)，1.16(6H，d)，1.09(3H，d)
MP：195℃
实施例129-144
(i)2-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]-4-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酸
用实施例115步骤(ii)的方法，由1-哌啶-4-基-1，4-二氢-2H-3，1-苯并嗪-2-酮盐酸盐(0.70g)和2-氯-4-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酸(1.8g)制备标题化合物。产量为1.1g。
MS：APCI(+ve)423(M+1)
(ii)实施例129-144
向步骤(i)的产物(0.27g)在二氯甲烷(10ml)中的溶液中加入草酰氯(0.1μl)，在室温下搅拌3小时。在减压下除去溶剂，将残余物溶解在1-甲基-2-吡咯烷酮中。将所述酰氯(0.1ml)、适当的胺(2当量)和三乙胺(5当量)在1-甲基-2-吡咯烷酮(0.03ml)中的溶液的等分部分在室温下放置24小时。将反应混合物蒸发至干，并将残余物溶解在二甲基亚砜(0.4ml)中。
实施例129
2-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]-N-(1，3，4-噻二唑-2-基)-4-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酰胺
Figure C0081892301021
MS：APCI(+ve)505(M+1)
实施例130
2-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]-N-(1H-1，2，4-三唑-3-基)-4-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酰胺
MS：APCI(+ve)488(M+1)
实施例131
2-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]-N-(1H-吡唑-3-基)-4-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酰胺
MS：APCI(+ve)487(M+1)
实施例132
N-(4-羟基环己基)-2-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]-4-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酰胺
MS：APCI(+ve)519(M+1)
实施例133
N-[1-(羟基甲基)丙基]-2-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]-4-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酰胺
MS：APCI(+ve)493(M+1)
实施例134
N-(3-羟基-2，2-二甲基丙基)-2-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]-4-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酰胺
MS：APCI(+ve)507(M+1)
实施例135
2-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]-N-(四氢呋喃-2-基甲基)-4-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酰胺
Figure C0081892301051
MS：APCI(+ve)505(M+1)
实施例136
N-环丁基-2-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]-4-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酰胺
MS：APCI(+ve)475(M+1)
实施例137
N-环戊基-2-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]-4-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酰胺
MS：APCI(+ve)489(M+1)
实施例138
N-[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]-2-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]-4-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酰胺
Figure C0081892301062
MS：APCI(+ve)515(M+1)
实施例139
N-(1-乙炔基环己基)-2-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]-4-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酰胺
MS：APCI(+ve)527(M+1)
实施例140
N-[(1R)-1-(羟甲基)-2-甲基丙基]-2-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]-4-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酰胺
Figure C0081892301072
MS：APCI(+ve)507(M+1)
实施例141
N-(2-羟基-1，1-二甲基乙基)-2-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]-4-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酰胺
Figure C0081892301081
MS：APCI(+ve)493(M+1)
实施例142
N-(1，1-二乙基丙-2-炔基)-2-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]-4-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酰胺
MS：APCI(+ve)515(M+1)
实施例143
N-(2-羟基-1-甲基乙基)-2-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]-4-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酰胺
MS：APCI(+ve)479(M+1)
实施例144
N-[1-甲基-2-(甲氧基)乙基]-2-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]-4-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酰胺
Figure C0081892301092
MS：APCI(+ve)493(M+1)
实施例145
N-(1-甲基乙基)-2-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]嘧啶-5-甲酰胺
(i)N-(1-甲基乙基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲酰胺
Figure C0081892301102
用实施例115步骤(i)的方法，由N-(1-甲基乙基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲酸(Acta Chem Scand.，Ser.B(1986)，B40(9)，764-767.)(0.78g)、羰基二咪唑(0.82g)和异丙胺(0.3g)制备产物。产量为0.66g。
MS：APCI(+ve)212(M+1)
(ii)N-(1-甲基乙基)-2-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]嘧啶-5-甲酰胺
将步骤(i)的产物(0.66g)溶解在氯仿(50ml)中，并向该溶液中加入3-氯过苯甲酸(2.02g)。在用焦亚硫酸钠水溶液、碳酸氢钠水溶液顺序洗涤之前，在室温下将混合物搅拌1小时。将有机层干燥并在减压下蒸发。将残余物溶解在1-甲基-2-吡咯烷酮(4ml)中，并将该溶液用N，N-二异丙基乙基胺(0.5ml)和1-哌啶-4-基-1，4-二氢-2H-3，1-苯并嗪-2-酮盐酸盐(0.2g)处理，之后在60℃加热2小时。将混合物分配在水和乙酸乙酯之间，用水洗涤有机层，干燥，在减压下蒸发。通过用乙酸乙酯/异己烷(2/1)洗脱的层析纯化。得到0.03g固体。
MS：APCI(+ve)396(M+1)
1H NMR：δ(DMSO-d6)8.77(2H，s)，8.07(1H，d)，7.41-7.29(3H，m)，7.12(1H，t)，5.14(2H，s)，4.88(2H，d)，4.28-4.22(1H，m)，4.11-4.02(1H，m)，3.12(2H，t)，2.45-2.33(2H，m)，1.89(2H，d)，1.16(6H，d)
MP：236-239℃
实施例146
N-(1-甲基乙基)-2-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]-1，3-噻唑-4-甲酰胺
Figure C0081892301111
(i)2-溴-N-(1-甲基乙基)-1，3-噻唑-4-甲酰胺
用实施例115步骤(i)的方法，由2-溴-N-(1-甲基乙基)-1，3-噻唑-4-甲酸(WO 9848799)(0.77g)、羰基二咪唑(0.66g)和异丙胺(0.24g)制备产物。产量为0.82g。
1H NMR：δ(DMSO-d6)8.25(1H，s)，8.24-8.18(1H，m)，4.14-4.02(1H，m)，1.16(6H，d)
(ii)N-(1-甲基乙基)-2-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]-1，3-噻唑-4-甲酰胺
用实施例115步骤(ii)的方法，由步骤(i)的产物(0.16g)和1-哌啶-4-基-1，4-二氢-2H-3，1-苯并嗪-2-酮盐酸盐(0.15g)制备标题化合物。产量为0.04g。
MS：APCI(+ve)401(M+1)
1H NMR：δ(DMSO-d6)7.68(1H，d)，7.43-7.29(4H，m)，7.13(1H，t)，5.16(2H，s)，4.22-3.99(4H，m)，3.29-3.18(2H，m)，2.64-2.49(2H，m)，1.91(2H，d)，1.16(6H，d)
MP：214-215℃
实施例147
N-(1-甲基乙基)-3-(甲基磺酰基)-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺
用实施例115步骤(i)的方法，使4-氟-N-(1-甲基乙基)-3-(甲基磺酰基)苯甲酸(J.Med.Chem(1997)，40(13)，2017-2034)(0.45g)与羰基二咪唑(0.37g)和异丙胺(0.25g)反应，得到相应的酰胺。产量为0.50g。
将该酰胺(0.50g)在1-甲基-2-吡咯烷酮(10ml)中的溶液用1-哌啶-4-基-1，4-二氢-2H-3，1-苯并嗪-2-酮盐酸盐(0.40g)、N，N-二异丙基乙基胺(0.73g)顺序处理，并在100℃将产生的混合物加热14小时。然后，将混合物分配在水和乙酸乙酯之间，用水洗涤有机层，干燥，在减压下蒸发。用乙酸乙酯(10ml)、乙醇(1ml)顺序洗涤产生的固体，以固体形式得到所需产物(0.13g)。
MS：APCI(+ve)472(M+1)
1H NMR：δ(DMSO-d6)8.47(1H，d)，8.38(1H，d)，8.16(1H，d)，7.63(1H，d)，7.42(1H，t)，7.32-7.29(2H，m)，7.13(1H，t)，5.16(2H，s)，4.14-4.05(2H，m)，3.49(3H，s)，3.32-3.29(2H，m)，3.03(2H，t)，2.83-2.76(2H，m)，1.91-1.88(2H，m)，1.17(6H，d)
MP：240-242℃
实施例148
N-[(1R)-1-(氨基羰基)-2-甲基丙基]-5-氯-6-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]吡啶-3-甲酰胺
(i)5-氯-6-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]吡啶-3-甲酸
用实施例115步骤(ii)的方法由5，6-二氯代烟酸(2.2g)和1-哌啶-4-基-1，4-二氢-2H-3，1-苯并嗪-2-酮盐酸盐(3.0g)制备标题化合物。产量为0.037g。
MS：APCI(+ve)388(M+1)
Figure C0081892301132
(ii)N-[(1R)-1-(氨基羰基)-2-甲基丙基]-5-氯-6-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]吡啶-3-甲酰胺
将步骤(i)的产物(0.14g)溶解于1-甲基-2-吡咯烷酮(4ml)中，向该溶液中加入羰基二咪唑(0.064g)。在室温下将混合物搅拌1小时，然后用D-缬氨酰胺盐酸盐(0.11g)和N，N-二异丙基乙基胺(0.10g)处理。在室温下搅拌18小时后，将混合物分配在碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯之间，用水洗涤有机层，干燥，在减压下蒸发。将产生的固体用乙酸乙酯洗涤，得到0.06g产物。
MS：APCI(+ve)486(M+1)
1H NMR：δ(DMSO-d6)8.68(1H，d)，8.31-8.27(2H，m)，7.46(1H，s)，7.42-7.29(3H，m)，7.13(1H，t)，7.06(1H，s)，5.15(2H，s)，4.26(1H，t)，4.19-4.04(3H，m)，3.07(2H，t)，2.72-2.60(2H，m)，2.14-2.07(1H，m)，1.90(2H，d)，0.94-0.91(6H，m)
MP：140-143℃
实施例149
5-氯-N-(2-羟基-1-甲基乙基)-6-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]吡啶-3-甲酰胺
用实施例115步骤(i)的方法，由实施例148步骤(i)的产物(0.14g)、羰基二咪唑(0.064g)和DL-2-氨基-1-丙醇(0.05g)制备标题化合物。通过用20％乙酸乙酯/异己烷洗脱的层析纯化。得到0.04g固体。
MS：APCI(+ve)445(M+1)
1H NMR：δ(DMSO-d6)8.64(1H，d)，8.20(1H，d)，8.15(1H，d)，7.42-7.29(3H，m)，7.12(1H，t)，5.15(2H，s)，4.72(1H，t)，4.15-3.98(4H，m)，3.48-3.37(2H，m)，3.06(2H，t)，2.73-2.63(2H，m)，1.89(2H，d)，1.13-1.09(3H，m)
MP：125-128℃
实施例150
5-氯-N-(1，1-二甲基丙-2-炔基)-6-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]吡啶-3-甲酰胺
Figure C0081892301151
用实施例115步骤(i)的方法，由实施例148步骤(i)的产物(0.14g)、羰基二咪唑(0.064g)和1，1-二甲基炔丙胺(0.06g)制备标题化合物。通过用乙酸乙酯/异己烷(2/3)洗脱的层析纯化。得到0.03g固体。
MS：APCI(+ve)453(M+1)
1H NMR：δ(DMSO-d6)8.62(1H，d)，8.29(1H，s)，8.18(1H，d)，7.42-7.29(3H，m)，7.12(1H，t)，5.15(2H，s)，4.19-4.07(3H，m)，3.12(1H，s)，3.07(2H，t)，2.72-2.60(2H，m)，1.90(2H，d)，1.60(6H，s)
MP：135-138℃
实施例151
N-(2-氨基-1-氰基-2-氧代乙基)-5-氯-6-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]吡啶-3-甲酰胺
Figure C0081892301152
将实施例148步骤(i)的产物(0.14g)作为在二氯甲烷(4ml)中的悬浮液进行搅拌，向该混合物中按顺序加入草酰氯(0.05g)、N，N-二甲基甲酰胺(0.01g)。在室温下搅拌1小时后，将混合物用2-氨基氰基乙酰胺(0.14g)、1-甲基-2-吡咯烷酮(3ml)、N，N-二异丙基乙基胺(1ml)顺序处理，在室温下继续再搅拌18小时。将反应混合物分配在碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯之间，用水洗涤有机层，干燥，在减压下蒸发。通过用25％乙酸乙酯/异己烷洗脱的层析纯化。得到0.09g固体。
MS：APCI(+ve)469(M+1)
1H NMR：δ(DMSO-d6)9.63(1H，d)，8.69(1H，d)，8.25(1H，d)，7.83(1H，s)，7.68(1H，s)，7.40(1H，t)，7.34-7.30(2H，m)，7.13(1H，t)，5.67(1H，d)，5.15(2H，s)，4.17-4.14(3H，m)，3.10(2H，t)，2.69-2.61(2H，m)，1.91(2H，d)
MP：159-162℃
实施例152
N-[(1R)-1-(氨基羰基)-3-甲基丁基]-5-氯-6-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]吡啶-3-甲酰胺
用实施例115步骤(i)的方法，由实施例148步骤(i)的产物(0.15g)和(R)-亮氨酰胺盐酸盐(0.07g)制备标题化合物。得到0.05g固体。
MS：APCI(+ve)500(M+1)
1H NMR：δ(DMSO-d6)8.68(1H，d)，8.45(1H，d)，8.27(1H，d)，7.42-7.29(4H，m)，7.12(1H，t)，6.98(1H，s)，5.15(2H，s)，4.44-4.41(1H，m)，4.15-4.07(3H，m)，3.07(2H，t)，2.68-2.64(2H，m)，1.90(2H，d)，1.70-1.54(3H，m)，0.92-0.86(6H，m)
MP：139-142℃
实施例153
N-[(1S)-1-(氨基羰基)-2-甲基丙基]-5-氯-6-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]吡啶-3-甲酰胺
Figure C0081892301171
用实施例115步骤(i)的方法，由实施例148步骤(i)的产物(0.15g)和(S)-缬氨酰胺盐酸盐(0.08g)制备标题化合物。得到0.03g固体。
MS：APCI(+ve)486(M+1)
1H NMR：δ(DMSO-d6)8.68(1H，t)，8.31-8.28(2H，m)，7.46-7.29(4H，m)，7.13(1H，t)，7.06(1H，s)，5.15(2H，s)，4.24-4.00(4H，m)，3.07(2H，t)，2.73-2.61(2H，m)，2.14-2.05(1H，m)，1.90(2H，d)，0.94(3H，s)，0.92(3H，s)
实施例154
N-[(1S)-1-(氨基羰基)-3-甲基丁基]-5-氯-6-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]吡啶-3-甲酰胺
Figure C0081892301172
用实施例115步骤(i)的方法，由实施例148步骤(i)的产物(0.15g)和(S)-亮氨酰胺盐酸盐(0.07g)制备标题化合物。得到0.04g固体。
MS：APCI(+ve)500(M+1)
1H NMR：δ(DMSO-d6)8.68(1H，d)，8.45(1H，d)，8.27(1H，d)，7.42-7.29(4H，m)，7.13(1H，t)，6.98(1H，s)，5.15(2H，s)，4.44-4.42(1H，m)，4.15-4.04(3H，m)，3.07(2H，t)，2.68-2.64(2H，m)，1.90(2H，d)，1.66-1.54(3H，m)，0.92-0.86(6H，m)
MP：139-142℃
实施例155
5-氯-N-(1-甲基乙基)-6-[4-(3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并嗪-4-基)哌啶-1-基]吡啶-3-甲酰胺
Figure C0081892301181
用实施例115步骤(ii)的方法，由4-哌啶-4-基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮盐酸盐(WO 9502405)(0.13g)和实施例117步骤(i)的产物(0.13g)制备标题化合物。得到0.04g固体。
MS：APCI(+ve)429(M+1)
1H NMR：δ(DMSO-d6)8.64(1H，d)，8.25(1H，d)，8.18(1H，d)，7.40(1H，d)，7.12-7.03(3H，m)，4.52(2H，s)，4.37-4.32(1H，m)，4.11-4.04(3H，m)，3.03(2H，t)，2.77-2.69(2H，m)，1.82(2H，d)，1.16(6H，d)
MP：85-88℃
实施例156
N-(1-甲基乙基)-3-硝基-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺
Figure C0081892301191
用实施例115步骤(i)的方法，在N，N-二甲基甲酰胺(2ml)中使实施例8步骤(i)的产物(0.05g)与异丙胺(0.02ml)反应。通过用(2∶1)乙酸乙酯/异己烷洗脱的层析纯化。得到0.035g固体。
MS：APCI(+ve)439(M+1)
1H NMR：δ(CDCl3)8.17(1H，m)，7.93-7.90(1H，m)，7.38-7.09(5H，m)，5.92-5.90(1H，d)，5.10(2H，s)，4.32-4.16(2H，m)，3.53-3.49(2H，m)，3.17-3.10(2H，m)，2.90-2.80(2H，m)，1.96-1.93(2H，m)，1.28-1.26(6H，d)
MP：193-195℃
实施例157
N-[(1S)-1-(氨基羰基)-2-甲基丁基]-3-硝基-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺
用实施例115步骤(i)的方法，在N，N-二甲基甲酰胺(2ml)中使实施例8步骤(i)的产物(0.05g)与(S)-亮氨酰胺盐酸盐(0.025g)反应。通过用乙酸乙酯洗脱的层析纯化。得到0.025g固体。
MS：APCI(+ve)510(M+1)
1H NMR：δ(CDCl3)8.29-7.09(6H，m)，6.90(1H，d)，6.22(1H，br s)，5.56(1H，br s)，5.10(2H，s)，4.73-4.11(2H，m)，3.50-2.80(6H，m)，1.97-1.70(5H，m)，1.27-1.22(1H，m)，0.99(6H，d)
MP：146-149℃
实施例158
N-(1-甲基乙基)-2-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]-4-(三氟甲基)-5-嘧啶-5-甲酰胺
Figure C0081892301201
(i)N-(1-甲基乙基)-2-氯-4-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酰胺
在0℃，用异丙胺(0.4ml)处理在无水N，N-二甲基甲酰胺(5ml)中的2-氯-4-(三氟甲基)嘧啶-5-碳酰氯(1.0g)。在0℃，将反应混合物搅拌30分钟，用水稀释，用乙酸乙酯萃取，干燥，在减压下蒸发。通过用50％乙酸乙酯/二氯甲烷洗脱的层析纯化。得到0.74g固体。
MS：APCI(+ve)268(M+1)
(ii)N-(1-甲基乙基)-2-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]-4-(三氟甲基)-5-嘧啶-5-甲酰胺
用实施例115步骤(ii)的方法，由步骤(i)的产物(0.092g)和1-哌啶-4-基-1，4-二氢-2H-3，1-苯并嗪-2-酮盐酸盐(0.1g)制备标题化合物。通过用(1∶3)乙酸乙酯/二氯甲烷洗脱的层析纯化。得到0.110g固体。
MS：APCI(+ve)464(M+1)
1H NMR：δ(CDCl3)8.58(1H，s)，7.38-7.08(4H，m)，5.62-5.60(1H，d)，5.10-5.05(4H，m)，4.29-4.15(2H，m)，3.06-2.62(4H，m)，1.99-1.95(2H，d)，1.25-1.24(6H，d)
MP：217-219℃
实施例159
3-氯-N-(1-甲基乙基)-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺
(i)3-硝基-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]苯甲酸1，1-二甲基乙基酯
用实施例115步骤(ii)的方法，由3-硝基-4-氯-苯甲酸叔丁基酯(0.96g)和1-哌啶-4-基-1，4-二氢-2H-3，1-苯并嗪-2-酮盐酸盐(1.0g)制备产物。通过用50％乙酸乙酯/异己烷洗脱的层析纯化。得到2.1g油。
MS：APCI(+ve)454(M+1)
(ii)3-氨基-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]苯甲酸1，1-二甲基乙基酯
Figure C0081892301221
将步骤(i)的产物(1.9g)溶解在冰醋酸(20ml)中，用还原铁粉(1.9g)进行处理。在室温下将混合物剧烈搅拌2小时。通过一个硅藻土垫过滤混合物，并在减压下将滤液蒸发。通过用(1∶5)乙酸乙酯/二氯甲烷洗脱的层析纯化。得到0.975g固体。
MS：APCI(+ve)424(M+1)
(iii)3-氯-N-(1-甲基乙基)-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺
用在乙腈(10ml)中的氯化铜(II)(0.148g)、亚硝酸异戊酯(0.25ml)处理步骤(ii)的产物(0.39g)，并加热到65℃4小时。在减压下将反应混合物蒸发至油状物。用三氟乙酸/二氯甲烷(1∶1)处理所述油，并在室温下搅拌2小时，然后在减压下蒸发。将残余物溶解于N，N-二甲基甲酰胺(5ml)中，加入六氟磷酸溴代-三-吡咯烷基-(0.116g)、异丙胺(0.054ml)和N，N-二异丙基乙基胺(0.06ml)，在室温下搅拌16小时。在减压下将混合物蒸发。通过用(1∶3)乙酸乙酯/二氯甲烷洗脱的层析纯化。得到0.017g固体。
MS：APCI(+ve)428(M+1)
1H NMR：δ(CDCl3)7.76-7.06(7H，m)，5.82-5.80(1H，d)，5.10(2H，s)，4.31-4.15(2H，m)，3.65-3.62(2H，m)，2.95-2.82(4H，m)，1.98-1.95(2H，d)，1.27-1.25(6H，d)
实施例160
3-氨基-N-(1-甲基乙基)-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺
用实施例159步骤(ii)所述方法，由实施例156的产物制备标题化合物。得到0.6g固体。
MS：APCI(+ve)409(M+1)
1H NMR：δ(DMSO-d6)7.89-7.86(1H，d)，7.39-6.91(7H，m)，5.15(2H，s)，4.84-4.82(2H，s)，4.08-3.99(2H，m)，3.23-3.21(2H，m)，2.77-2.67(4H，m)，1.88-1.85(2H，m)，1.19-1.12(6H，d)
实施例161
N-(1-甲基乙基)-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺
(i)4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]苯甲酸1，1-二甲基乙基酯
Figure C0081892301241
在室温下，向搅拌的实施例159步骤(ii)的产物(0.456g)在乙腈(10ml)中的溶液中加入亚硝酸钠(0.11g)在水(1ml)中的溶液。1小时后，加入硫酸铁(0.3g)在N，N-二甲基甲酰胺(20ml)中的溶液，将混合物再搅拌30分钟。将混合物分配在乙酸乙酯与水之间，将有机层干燥并在减压下蒸发。通过用20％乙酸乙酯/异己烷洗脱的层析纯化。得到0.29g油。
MS：APCI(+ve)409(M+1)
(ii)N-(1-甲基乙基)-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺
在室温下，将步骤(i)的产物(0.29g)在三氟乙酸(10ml)和二氯甲烷(10ml)的混合物中的溶液搅拌1小时。在减压下将溶液蒸发，将残余物溶解于N，N-二甲基甲酰胺中，然后加入六氟磷酸溴代-三-吡咯烷基-(0.16g)、异丙胺(0.06ml)和N，N-二异丙基乙基胺(0.06ml)。将溶液在室温下搅拌16小时，然后在减压下蒸发。通过用(1∶5)乙酸乙酯/二氯甲烷洗脱的层析纯化。得到0.01g固体。
MS：APCI(+ve)394(M+1)
1H NMR：δ(DMSO-d6)7.89-6.95(9H，m)，5.13(2H，s)，4.15-3.97(4H，m)，3.01-2.95(2H，m)，2.59-2.49(2H，m)，1.85-1.82(2H，d)，1.13(6H，d)
实施例162
N-[(1S)-1-(氨基羰基)-3-甲基丁基]-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺
用实施例161步骤(ii)的方法，由实施例161步骤(i)的产物(0.06g)和(S)-亮氨酰胺盐酸盐(0.056g)制备标题化合物。通过用(5∶1)乙酸乙酯/二氯甲烷洗脱的层析纯化。得到0.01g固体。
MS：APCI(+ve)465(M+1)
1H NMR：δ(DMSO-d6)8.04-6.92(11H，m)，5.13(2H，s)，4.44-3.99(4H，m)，3.03-2.93(2H，m)，2.60-2.49(2H，m)，1.85-1.50(5H，m)，0.88(6H，d)
实施例163
3-(乙基氨基)-N-(1-甲基乙基)-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺
向实施例160的产物(0.1g)、乙醛(0.015ml)、乙酸(1滴)在N，N-二甲基甲酰胺(10ml)中的溶液中加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.1g)。在室温下将反应混合物搅拌16小时。用水稀释混合物，用乙酸乙酯萃取，干燥，在减压下蒸发。产量为0.035g。
MS：APCI(+ve)437(M+1)
1H NMR：δ(DMSO-d6)7.96-6.98(8H，m)，5.15(2H，s)，4.73-4.70(1H，t)，4.13-3.99(2H，m)，3.25-3.14(4H，m)，2.81-2.64(4H，m)，1.90-1.88(2H，m)，1.26-1.14(9H，m)
实施例164
3-(二乙基氨基)-N-(1-甲基乙基)-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺
由实施例163的反应混合物得到标题化合物。产量为0.052g。
MS：APCI(+ve)465(M+1)
1H NMR：δ(DMSO-d6)7.97-6.90(8H，m)，5.15(2H，s)，4.11-3.99(2H，m)，3.86-3.83(2H，m)，3.31-3.18(4H，m)，2.72-2.63(4H，m)，1.86(2H，m)，1.19-1.14(6H，d)，1.03-0.95(6H，m)
实施例165
N-(1-甲基乙基)-3-[(甲基磺酰基)氨基]-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺
Figure C0081892301271
在0℃，2，6-二甲基吡啶(0.085ml)的存在下，由在二氯甲烷(10ml)中的实施例160的产物(0.1g)和甲磺酰氯(0.02ml)制备标题化合物。在室温下将反应混合物搅拌16小时。将混合物蒸发，溶解于乙酸乙酯中，用水洗涤，干燥，在减压下蒸发。通过用(3∶1)乙酸乙酯/异己烷洗脱的层析纯化。得到0.066g固体。
MS：APCI(+ve)487(M+1)
1H NMR：δ(DMSO-d6)8.63(1H，s)，8.16-8.13(1H，d)，7.76-7.10(7H，m)，5.16(2H，s)，4.14-3.99(2H，m)，3.27-3.23(2H，m)，3.19(3H，s)，2.93-2.70(4H，m)，1.89-1.86(2H，m)，1.17-1.14(6H，d)
实施例166
5-氯-N-(1-甲基乙基)-6-[4-(2-氧代-1，3-苯并唑-3(2H)-基)哌啶-1-基]吡啶-3-甲酰胺
Figure C0081892301272
(i)4-(2-氧代-1，3-苯并唑-3(2H)-基)哌啶-1-甲酸1，1-二甲基乙基酯
向冷却的、在无水四氢呋喃(20ml)中的三苯膦(2.13g)和偶氮二甲酸二乙酯(1.28ml)的溶液中加入2-苯并唑啉酮(1g)。在0℃经10分钟后，逐份加入N-(叔丁氧基)-4-羟基哌啶(1.63g)(TetrahedronLetters，1996，6439-6442)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。用水稀释该溶液，用乙酸乙酯萃取，干燥，并在减压下蒸发。通过用(1∶2)乙酸/异己烷洗脱的层析纯化。得到0.5g油。
MS：APCI(+ve)219(M+1)-BOC
(ii)3-哌啶-4-基-1，3-苯并唑-2(3H)-酮，三氟乙酸盐
在室温下，将步骤(i)的产物(0.5g)在(1∶1)三氟乙酸/二氯甲烷(10ml)中搅拌30分钟。在减压下将反应混合物蒸发以得到油。直接使用粗品。
MS：APCI(+ve)219(M+1)
(iii)5-氯-N-(1-甲基乙基)-6-[4-(2-氧代-1，3-苯并唑-3(2H)-基)哌啶-1-基]吡啶-3-甲酰胺
通过实施例115步骤(ii)所述方法，由实施例117步骤(i)的产物(0.53g)和步骤(ii)的产物制备标题化合物。通过用50％乙酸乙酯/异己烷洗脱的层析纯化。得到0.28g固体。
MS：APCI(+ve)415(M+1)
1H NMR：δ(DMSO-d6)8.66-7.12(7H，m)，4.44-4.38(1H，m)，4.10-4.05(3H，m)，3.09-3.03(2H，t)，2.45-2.35(2H，m)，1.95-1.92(2H，m)，1.17-1.15(6H，d)
MP：162-168℃
实施例167-169
(i)4-氯-N-(1-甲基乙基)-3-硝基苯甲酰胺
在室温下，向搅拌的4-氯-3-硝基苯甲酰氯(3.0g)和三乙胺(2.8ml)在二氯甲烷(30ml)中的溶液中逐滴加入异丙胺(1.28ml)。在2小时后，将混合物分配在乙酸乙酯与水之间，将有机层干燥并在减压下蒸发。产量为2.87g。
1H NMR：δ(DMSO-d6)8.58(1H，d)，8.51(1H，d)，8.15(1H，dd)，7.89(1H，d)，4.14-4.06(1H，m)，1.18(6H，d)
(ii)实施例167-169
在65℃，将步骤(i)的产物(1mg)、N，N-二异丙基乙基胺(3当量)、适当的胺(1.5当量)在1-甲基-2-吡咯烷酮(0.16ml)中的溶液加热30小时。将反应混合物蒸发至干，将残余物溶解在二甲基亚砜(0.4ml)中。
实施例167
N-(1-甲基乙基)-3-硝基-4-[4-(2-氧代-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺
Figure C0081892301301
MS：APCI(+ve)436(M+1)
实施例168
4-[4-(7-氯-2-氧代-2H-3，1-苯并嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]-N-(1-甲基乙基)-3-硝基苯甲酰胺
MS：APCI(+ve)472(M+1)
实施例169
5-氯-N-(1-甲基乙基)-6-[4-(2-氧代-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)哌啶-1-基]吡啶-3-甲酰胺
通过实施例115步骤(ii)的方法，由1-哌啶-4-基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮(0.03g)和实施例117步骤(i)的产物(0.03g)制备标题化合物。通过用50％乙酸乙酯/异己烷洗脱的层析纯化。得到0.017g白色固体。
MS：APCI(+ve)427(M+1)
1H NMR：δ(DMSO-d6)8.49(1H，d)，7.98(1H，d)，7.20(3H，m)，7.02(1H，t)，5.83(1H，d)，4.50(1H，m)，4.20(3H，m)，2.98(2H，t)，2.80(4H，m)，2.60(2H，t)，1.83(2H，m)，1.25(6H，d)
实施例170
4-[4-(2，2-二氧化-3，4-二氢-1H-2，1，3-苯并噻二嗪-1-基)哌啶-1-基]-N-(1-甲基乙基)-3-硝基苯甲酰胺
Figure C0081892301312
通过实施例115步骤(ii)的方法，由1-哌啶-4-基-3，4-二氢-1H-苯并[1，2，6]噻二嗪2，2-二氧化物(Chem.Pham.Bull.(1985)，33(3)，1104-15)(0.05g)和实施例167步骤(i)的产物(0.05g)制备标题化合物。通过用乙酸乙酯洗脱的层析纯化。得到0.03g白色固体。
MS：APCI(+ve)474(M+1)
1H NMR：δ(DMSO-d6)8.32(2H，m)，8.00(1H，d)，7.72(1H，t)，7.30(2H，m)，7.20(2H，d)，7.10(1H，t)，4.41(2H，d)，4.10(3H，m)，3.40(1H，m)，3.04(2H，t)，2.00(4H，m)，1.15(6H，d)
实施例171
1-(1-{2-氯-4-[(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]苯基}哌啶-4-基)-1，4-二氢-2H-3，1-苯并嗪-2-酮
将实施例120步骤(ii)的产物(0.25g)溶解在1-甲基-2-吡咯烷酮(6ml)中，并将该溶液依次用2-咪唑甲醛(0.1g)、乙酸(0.13g)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.37g)处理。在室温下将反应混合物搅拌3天。在3天结束时将混合物倒入过量的稀盐酸水溶液中，将该溶液静置10分钟，然后通过加入过量的碳酸氢钠水溶液进行碱化。将混合物用乙酸乙酯萃取，用水洗涤有机层，干燥，并在减压下蒸发。通过用甲醇/氯仿(7/93)洗脱的层析纯化。得到0.05g固体。
MS：APCI(＝ve)438(M+1)
1H NMR：δ(DMSO-d6)11.84(1H，s)，7.41(1H，t)，7.31-7.27(2H，m)，7.11(1H，t)，6.97(1H，d)，6.92(2H，s)，6.73(1H，d)，6.57(1H，q)，6.06(1H，t)，5.14(2H，s)，4.19(2H，d)，3.98-3.93(1H，m)，3.15(2H，d)，2.78-2.63(4H，m)，1.83(2H，d)
MP：222-224℃
药理分析
已知一些化合物例如苯甲酰基苯甲酰基腺苷三磷酸(bbATP)为P2X7受体的激动剂，引起在血浆膜中形成孔(Drug DevelopmentResearch(1996)，37(3)，第126页)。结果，当在溴化乙锭(荧光DNA探针)存在下使用bbATP激活所述受体时，观察到细胞内DNA结合的溴化乙锭的荧光增加。荧光增加能够用作P2X7受体激活的测量，因此对化合物对于P2X7受体的影响定量。
以这种方式，测试标题化合物中的每一个对P2X7受体的拮抗活性。因此，试验在96孔平底微量滴定板上进行，用100μl包含以下物质的受试溶液填充这些孔，包括：80μl包含10-4M溴化乙锭的THP-1细胞悬浮液(2.5×106细胞/ml)、10μl包含10-5M bbATP的高钾缓冲溶液和10μl包含1×10-4M受试化合物(在10％(v/v)DMSO中)的高钾缓冲溶液。用塑料盖覆盖平板且在37℃下孵育1小时。然后在Spectromax Gemini荧光平板读数器上将板读数，激发525nm，发射610nm，狭缝宽度：Ex 15nm，Em 20nm。为了比较，bbATP(P2X7受体激动剂)和N-(5-甲氧基-2-甲基苯基)-三环[3.3.1.13，7]癸烷-1-乙酰胺(WO99/29660，P2X7受体拮抗剂)在试验中分别用作对照组。从得到的读数值，对每一个受试化合物计算pIC50值，该值为将bbATP激动活性降低50％所需受试化合物浓度的负对数。然后，使用基于激动剂A50的改进的Cheng Prusoff算法(Trends in PharmacologicalSciences(1993)， 14(4)，110-2)校正pIC50。实施例化合物中的每一个显示的拮抗活性具有pIC50值＞5.00。

Claims (11)

1.一种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure C008189230002C1
其中
A为苯基或含一个或两个选自O、N或S的杂原子的5或6元杂环；并且非必要地被C1-6烷基、卤素、硝基、氨基、C1-6烷基氨基、CF3、SO2Me、NHSO2Me或氰基取代；
B为C＝O、NH或SO2；
X为O或(CH2)p，其中p为1；
Y为O或CH2，条件是X和Y不同时为O或CH2；
Z为C＝O；
R为氢或C1-6烷基；
R1为氢、卤素；
R2为苯基，其非必要地被CO2H、CO2C1-6烷基、CONH2取代；或R2为OH，NHR3，NHCH(R4)(CHR5)nR6，NH-R7-R8，SO2NHC1-6烷基，NHCOC1-6烷基，NHSO2C1-6烷基，吗啉，NR9R10，被苯基、C1-6烷氧基苯基、吡啶基或氟代苯基取代的哌嗪；
n为0、1或2；
R3为氢，非必要地含氮原子的二或三环饱和环体系，哌啶基，C1-6烷基吡咯烷，乙炔基环己基，含2或3个杂原子的5元芳环，未取代的C4-6环烷基、被C1-6烷基、氰基或羟基取代的C4-6环烷基，或C1-8烷基或在烷基链中含有氧原子并且非必要地被一个或更多个选自乙炔基、氰基、氟基、二C1-6烷基氨基、羟基、硫代C1-6烷基、CO2R11或CONH2的取代基取代的C1-8烷基；
R4为氢、未取代的C1-6烷基或被羟基或C1-6烷氧基取代的C1-6烷基；
R5为氢或羟基；
R6为CO2R11，NHCO2R12，CONH2，或含氧原子的5或6元饱和环，含一个或两个选自O、N或S的杂原子的5元杂环，或者非必要地被一个或更多个选自C1-6烷基、羟基、氨基、C1-6烷氧基或硝基的基团取代的苯基；
R6为C1-6烷基；
R7为环戊烷环；
R8为苯基；
R9和R10独立地为氢，苄基，C4链烯基，C3-6环烷基，非必要地被羟基、C1-6烷氧基、氰基、二C1-6烷基氨基、苯基、吡啶基或CO2R11取代的C1-6烷基；或者R9和R10一起形成非必要含另一个杂原子并非必要地被一个或更多个选自C1-6烷基、非必要地在链中含氧原子并非必要地被羟基取代的C1-6烷基、COC1-6烷基、CO2R11、COR13R14、CHO或哌啶的基团取代的5-7元饱和或部分饱和环；
R11为氢或C1-6烷基；
R12为C1-6烷基；和
R13和R14独立地为氢或C1-6烷基。
2.一种权利要求1的化合物，其中A为非必要地被C1-6烷基、卤素、硝基、氨基、C1-6烷基氨基、CF3、SO2Me、NHSO2Me或氰基取代的苯基。
3.一种权利要求1的化合物，其中B为C＝O。
4.一种权利要求1-3中任一项的化合物，其中X为CH2，Y为O，Z为C＝O。
5.一种权利要求1-3中任一项的化合物，其中R为氢。
6.一种权利要求1-3中任一项的化合物，其中R1为氢。
7.一种权利要求1-3中任一项的化合物，其中R2为NR9R10，其中R9或R10中的一个为氢，另一个为C1-6烷基。
8.一种权利要求1的化合物，它是：
2-({3-硝基-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]苯基}羰基)苯甲酸，
1-{1-[2-硝基-4-(苯基羰基)苯基]哌啶-4-基}-1，4-二氢-2H-3，1-苯并嗪-2-酮，
2-({3-硝基-4-[4-(2-氧代-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)哌啶-1-基]苯基}羰基)苯甲酸甲酯，
2-({3-硝基-4-[4-(2-氧代-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)哌啶-1-基]苯基}羰基)苯甲酸，
2-({4-[4-(7-氯-2-氧代-2H-3，1-苯并嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]-3-硝基苯基}羰基)苯甲酸甲酯，
N-(1，1-二甲基乙基)-3-硝基-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺，
N-[(1R)-2-羟基-1-(苯基甲基)乙基]-3-硝基-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺，
2-[({3-硝基-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]苯基}羰基)氨基]丙酸甲酯，
3-硝基-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]-N-(四氢呋喃-2-基甲基)苯甲酰胺，
N-[2-(4-氨基苯基)乙基]-3-硝基-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺，
3-硝基-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]-N-(2，2，2-三氟乙基)苯甲酰胺，
(2S)-3-甲基-2-[({3-硝基-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]苯基}羰基)氨基]丁酸乙酯，
3-羟基-2-[({3-硝基-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]苯基}羰基)氨基]丙酸甲酯，
N-[2-(3，4-二羟基苯基)乙基]-3-硝基-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺，
3-硝基-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]-N-(2-苯乙基)苯甲酰胺，
N-[(4-氨基苯基)甲基]-3-硝基-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺，
3-硝基-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]-N-(2-噻吩-2-基乙基)苯甲酰胺，
N-[3-(二甲氨基)-2，2-二甲基丙基]-3-硝基-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺，
N-{[2，4-双(甲氧基)苯基]甲基}-3-硝基-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺，
N-双环[2.2.1]庚-2-基-3-硝基-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺，
N-(2-氟乙基)-3-硝基-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺，
3-硝基-N-[(3-硝基苯基)甲基]-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺，
N-[(1S，2R)-2-羟基-1-甲基-2-苯基乙基]-3-硝基-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺，
3-硝基-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]-N-{[3，4，5-三(甲氧基)苯基]甲基}苯甲酰胺，
3-硝基-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]-N-(2-苯基环丙基)苯甲酰胺，
N-[2-羟基-1-(羟甲基)-1-甲基乙基]-3-硝基-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺，
N-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-3-硝基-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺，
3-硝基-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]-N-(2-哌啶-1-基乙基)苯甲酰胺，
N-(1，3-二甲基丁基)-3-硝基-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺，
N-(1-甲基丁基)-3-硝基-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺，
N-(1-甲基己基)-3-硝基-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺，
N-(3-甲基丁基)-3-硝基-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺，
N-[(2-氨基苯基)甲基]-3-硝基-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺，
N-[2-羟基-1-(羟甲基)乙基]-3-硝基-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺，
N-[2-(乙硫基)乙基]-3-硝基-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺，
N-[(1S)-1-(羟甲基)-2，2-二甲基丙基]-3-硝基-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺，
N-(4-甲基环己基)-3-硝基-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺，
N-{2-羟基-1-[(甲氧基)甲基]-2-苯基乙基}-3-硝基-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺，
N-乙基-3-硝基-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺，
N-环丙基-3-硝基-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺，
3-硝基-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]-N-(苯基甲基)苯甲酰胺，
N-(1-甲基丙基)-3-硝基-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺，
2-[({3-硝基-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]苯基}羰基)氨基]乙基氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯，
N-[2-(3，4-二羟基苯基)乙基]-3-硝基-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺，
N-{[4-(甲氧基)苯基]甲基}-3-硝基-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺，
N-[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]-3-硝基-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺，
N-[(1S)-1-(羟甲基)丙基]-3-硝基-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺，
3-硝基-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]-N-[1-(苯基甲基)哌啶-4-基]苯甲酰胺，
N-[(1R)-1-(羟甲基)丙基]-3-硝基-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺，
N-(4-羟基丁基)-3-硝基-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺，
3-硝基-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]-N-三环[3.3.1.1～3，7～]癸-1-基苯甲酰胺，
N-[(1S，2S)-2-羟基环己基]-3-硝基-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺，
N-(2-羟基-1-甲基乙基)-3-硝基-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺，
N-{2-[(2-羟乙基)氧基]乙基}-3-硝基-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺，
N-[1-(羟甲基)丁基]-3-硝基-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺，
N-(2-氨基-2-氧代乙基)-3-硝基-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺，
N-[1-(4-氟苯基)乙基]-3-硝基-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺，
3-硝基-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]-N-(3-苯基丙基)苯甲酰胺，
N-[(1S，2R)-2-羟基环己基]-3-硝基-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺，
3-羟基-2-[({3-硝基-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]苯基}羰基)氨基]丙酸乙酯，
N-[(1R，2S)-2-羟基-1-甲基-2-苯基乙基]-3-硝基-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺，
1-{1-[4-(吗啉-4-基羰基)-2-硝基苯基]哌啶-4-基}-1，4-二氢-2H-3，1-苯并嗪-2-酮，
N，N-二甲基-3-硝基-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺，
N，N-双(2-羟乙基)-3-硝基-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺，
N-(2-羟乙基)-N-甲基-3-硝基-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺，
N-(2-羟乙基)-3-硝基-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]-N-(苯基甲基)苯甲酰胺，
1-(1-{2-硝基-4-[(4-苯基哌嗪-1-基)羰基]苯基}哌啶-4-基)-1，4-二氢-2H-3，1-苯并嗪-2-酮，
N-[(1S，2R)-2-羟基-1-甲基-2-苯基乙基]-N-甲基-3-硝基-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺，
N-乙基-N-(2-羟乙基)-3-硝基-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺，
1-[1-(4-{[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]羰基}-2-硝基苯基)哌啶-4-基]-1，4-二氢-2H-3，1-苯并嗪-2-酮，
1-{1-[4-(氮杂环庚烷(azepan)-1-基羰基)-2-硝基苯基]哌啶-4-基}-1，4-二氢-2H-3，1-苯并嗪-2-酮，
N，N-二乙基-3-硝基-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺，
N-[2-(二甲基氨基)乙基]-3-硝基-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]-N-(苯基甲基)苯甲酰胺，
N-乙基-3-硝基-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]-N-(苯基甲基)苯甲酰胺，
N-丁基-3-硝基-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]-N-(苯基甲基)苯甲酰胺，
1-{1-[2-硝基-4-(哌啶-1-基羰基)苯基]哌啶-4-基}-1，4-二氢-2H-3，1-苯并嗪-2-酮，
[({3-硝基-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]苯基}羰基)(苯基甲基)氨基]乙酸乙酯，
N-(2-羟乙基)-N-(1-甲基乙基)-3-硝基-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺，
1-(1-{2-硝基-4-[(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)羰基]苯基}哌啶-4-基)-1，4-二氢-2H-3，1-苯并嗪-2-酮，
1-{1-[2-硝基-4-(吡咯烷-1-基羰基)苯基]哌啶-4-基}-1，4-二氢-2H-3，1-苯并嗪-2-酮，
N-(2-羟乙基)-3-硝基-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]-N-戊基苯甲酰胺，
N-[2-(二乙基氨基)乙基]-N-乙基-3-硝基-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺，
N-乙基-N-甲基-3-硝基-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺，
(2S)-1-({3-硝基-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]苯基}羰基)吡咯烷-2-甲酰胺，
N-(2-氰基乙基)-3-硝基-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]-N-(苯基甲基)苯甲酰胺，
1-(1-{4-[(3，5-二甲基哌啶-1-基)羰基]-2-硝基苯基}哌啶-4-基)-1，4-二氢-2H-3，1-苯并嗪-2-酮，
1-[1-(4-{[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]羰基}-2-硝基苯基)哌啶-4-基]-1，4-二氢-2H-3，1-苯并嗪-2-酮，
1-{1-[4-({4-[2-(甲氧基)苯基]哌嗪-1-基}羰基)-2-硝基苯基]哌啶-4-基}-1，4-二氢-2H-3，1-苯并嗪-2-酮，
1-{1-[2-硝基-4-(硫代吗啉-4-基羰基)苯基]哌啶-4-基}-1，4-二氢-2H-3，1-苯并嗪-2-酮，
1-(1-{4-[(4-{2-[(2-羟乙基)氧基]乙基}哌嗪-1-基)羰基]-2-硝基苯基}哌啶-4-基)-1，4-二氢-2H-3，1-苯并嗪-2-酮，
N-乙基-3-硝基-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]-N-(吡啶-4-基甲基)苯甲酰胺，
N-甲基-3-硝基-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]-N-丙-2-炔基苯甲酰胺，
1-(1-{4-[(4-乙酰基哌嗪-1-基)羰基]-2-硝基苯基}哌啶-4-基)-1，4-二氢-2H-3，1-苯并嗪-2-酮，
1-[1-(4-{[2-(羟甲基)哌啶-1-基]羰基}-2-硝基苯基)哌啶-4-基]-1，4-二氢-2H-3，1-苯并嗪-2-酮，
4-({3-硝基-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]苯基}羰基)哌嗪-1-甲醛，
N-甲基-3-硝基-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]-N-(苯基甲基)苯甲酰胺，
4-({3-硝基-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]苯基}羰基)哌嗪-1-甲酸乙酯，
1-({3-硝基-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]苯基}羰基)哌啶-4-甲酸乙酯，
1-({3-硝基-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]苯基}羰基)哌啶-3-甲酰胺，
1-(1-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]-2-硝基苯基}哌啶-4-基)-1，4-二氢-2H-3，1-苯并嗪-2-酮，
1-{1-[4-(2，5-二氢-1H-吡咯-1-基羰基)-2-硝基苯基]哌啶-4-基}-1，4-二氢-2H-3，1-苯并嗪-2-酮，
N-乙基-N-(2-甲基丙-2-烯基)-3-硝基-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺，
N，N-双(氰基甲基)-3-硝基-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺，
N-丁基-N-(氰基甲基)-3-硝基-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺，
N，N-双(2-羟基丙基)-3-硝基-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺，
1-(1-{4-[(4-羟基哌啶-1-基)羰基]-2-硝基苯基}哌啶-4-基)-1，4-二氢-2H-3，1-苯并嗪-2-酮，
1-(1-{4-[(2，5-二甲基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基)羰基]-2-硝基苯基}哌啶-4-基)-1，4-二氢-2H-3，1-苯并嗪-2-酮，
N-甲基-3-硝基-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]-N-丙基苯甲酰胺，
N-(2-氨基-2-氧代乙基)-N-甲基-3-硝基-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺，
N，N-二乙基-1-({3-硝基-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]苯基}羰基)哌啶-3-甲酰胺，
N-环己基-N-甲基-3-硝基-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺，
N-[2-(甲氧基)乙基]-3-硝基-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺，
N-(1-甲基乙基)-6-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]吡啶-3-甲酰胺，
5-氯-N-(1-甲基乙基)-6-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]吡啶-3-甲酰胺，
N-(1-甲基乙基)-3-硝基-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]苯磺酰胺，
1-[1-(4-氨基-2-氯苯基)哌啶-4-基]-1，4-二氢-2H-3，1-苯并嗪-2-酮，
3-氰基-N-(1-甲基乙基)-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺，
N-{3-氯-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]苯基}-2-甲基丙酰胺，
N-{3-氯-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]苯基}丙烷-2-磺酰胺，
N-{3-氯-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]苯基}-1-氰基环丙烷甲酰胺，
(2S)-N-{3-氯-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]苯基}-1-甲基吡咯烷-2-甲酰胺，
5-氯-N-(1-甲基乙基)-6-[4-(4-甲基-2-氧代-2H-3，1-苯并嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]吡啶-3-甲酰胺，
±-5-氯-N-(1-甲基乙基)-6-[(顺式)-3-甲基-4-(2-氧代-2H-3，1-苯并嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]吡啶-3-甲酰胺，
±-5-氯-N-(1-甲基乙基)-6-[(反式)-3-甲基-4-(2-氧代-2H-3，1-苯并嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]吡啶-3-甲酰胺，
2-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]-N-(1，3，4-噻二唑-2-基)-4-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酰胺，
2-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]-N-(1H-1，2，4-三唑-3-基)-4-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酰胺，
2-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]-N-(1H-吡唑-3-基)-4-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酰胺，
N-(4-羟基环己基)-2-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]-4-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酰胺，
N-[1-(羟基甲基)丙基]-2-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]-4-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酰胺，
N-(3-羟基-2，2-二甲基丙基)-2-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]-4-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酰胺，
2-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]-N-(四氢呋喃-2-基甲基)-4-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酰胺，
N-环丁基-2-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]-4-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酰胺，
N-环戊基-2-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]-4-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酰胺，
N-[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]-2-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]-4-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酰胺，
N-(1-乙炔基环己基)-2-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]-4-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酰胺，
N-[(1R)-1-(羟甲基)-2-甲基丙基]-2-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]-4-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酰胺，
N-(2-羟基-1，1-二甲基乙基)-2-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]-4-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酰胺，
N-(1，1-二乙基丙-2-炔基)-2-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]-4-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酰胺，
N-(2-羟基-1-甲基乙基)-2-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]-4-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酰胺，
N-[1-甲基-2-(甲氧基)乙基]-2-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]-4-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酰胺，
N-(1-甲基乙基)-2-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]嘧啶-5-甲酰胺，
N-(1-甲基乙基)-2-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]-1，3-噻唑-4-甲酰胺，
N-(1-甲基乙基)-3-(甲基磺酰基)-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺，
N-[(1R)-1-(氨基羰基)-2-甲基丙基]-5-氯-6-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]吡啶-3-甲酰胺，
5-氯-N-(2-羟基-1-甲基乙基)-6-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]吡啶-3-甲酰胺，
5-氯-N-(1，1-二甲基丙-2-炔基)-6-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]吡啶-3-甲酰胺，
N-(2-氨基-1-氰基-2-氧代乙基)-5-氯-6-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]吡啶-3-甲酰胺，
N-[(1R)-1-(氨基羰基)-3-甲基丁基]-5-氯-6-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]吡啶-3-甲酰胺，
N-[(1S)-1-(氨基羰基)-2-甲基丙基]-5-氯-6-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]吡啶-3-甲酰胺，
N-[(1S)-1-(氨基羰基)-3-甲基丁基]-5-氯-6-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]吡啶-3-甲酰胺，
5-氯-N-(1-甲基乙基)-6-[4-(3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并嗪-4-基)哌啶-1-基]吡啶-3-甲酰胺，
N-(1-甲基乙基)-3-硝基-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺，
N-[(1S)-1-(氨基羰基)-2-甲基丁基]-3-硝基-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺，
N-(1-甲基乙基)-2-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]-4-(三氟甲基)-5-嘧啶-5-甲酰胺，
3-氯-N-(1-甲基乙基)-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺，
3-氨基-N-(1-甲基乙基)-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺，
N-(1-甲基乙基)-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺，
N-[(1S)-1-(氨基羰基)-3-甲基丁基]-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺，
3-(乙基氨基)-N-(1-甲基乙基)-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺，
3-(二乙基氨基)-N-(1-甲基乙基)-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺，
N-(1-甲基乙基)-3-[(甲基磺酰基)氨基]-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺，
4-[4-(7-氯-2-氧代-2H-3，1-苯并嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]-N-(1-甲基乙基)-3-硝基苯甲酰胺，
或其药学上可接受的盐。
9.一种用于治疗类风湿关节炎的药用组合物，它包含与药学上可接受的稀释剂、辅助剂或载体结合的权利要求1-8中任一项的化合物。
10.一种权利要求1-8中任一项的化合物在制备用于治疗类风湿关节炎的药物中的用途。
11.一种制备权利要求1的式(I)化合物的方法，它包括使式(II)的化合物
其中R、R1、X、Y和Z如权利要求1式(I)中所定义或者是其受保护的衍生物，与式(III)的化合物反应：
Figure C008189230016C2
其中A、B和R2如权利要求1式(I)中所定义或者是其受保护的衍生物，L为离去基团，其选自卤素、甲磺酸根或对甲苯磺酸根，
非必要地其后以任何顺序进行：
·将一个或更多个官能团转化为另一些官能团
·除去任何保护基团
·形成药学上可接受的盐。
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