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MXPA02005788A - Antagonistas del receptor p2x7 novedosos para uso en el tratamiento de enfermedades inflamatorias, inmunes o cardiovasculares. - Google Patents

Antagonistas del receptor p2x7 novedosos para uso en el tratamiento de enfermedades inflamatorias, inmunes o cardiovasculares.

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Publication number
MXPA02005788A
MXPA02005788A MXPA02005788A MXPA02005788A MXPA02005788A MX PA02005788 A MXPA02005788 A MX PA02005788A MX PA02005788 A MXPA02005788 A MX PA02005788A MX PA02005788 A MXPA02005788 A MX PA02005788A MX PA02005788 A MXPA02005788 A MX PA02005788A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
piperidin
benzoxazin
oxo
nitro
benzamide
Prior art date
Application number
MXPA02005788A
Other languages
English (en)
Inventor
Garry Pairaudeau
Original Assignee
Astrazeneca Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Astrazeneca Ab filed Critical Astrazeneca Ab
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Abstract

Metodo para producir un panel de aislamiento evacuado que comprende las etapas de envolver una espuma de aislamiento semi-) rigida de celda abierta en un recipiente flexible impermeable al gas sustancialmente, evacuando el total y sellando, en donde el panel es comprimido durante o despues de la evacuacion. y. sellando a un espesor de 10 a 90% de su espesor inicial antes de la compresion.

Description

v ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR P2X7 NOVEDOSOS PARA USO EN EL TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES INFLAMATORIAS, INMUNES O CARDIOVASCULARES DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN 5 La presente invención se relaciona a derivados de piperidina, un proceso para su preparación, composiciones farmacéuticas que los contienen, un proceso para preparar las composiciones farmacéuticas y su uso en terapia. El receptor P2X7 (previamente conocido como el 10 receptor P2Z) , el cual es un canal de ion de compuerta con ligando, está presente en una variedad de tipos celulares, bastante conocidos para estar implicados en el proceso inflamatorio/inmune, especificamente, macrófagos, mastocitos y linfocitos (T y B) . La activación del receptor P2X7 por 15 nucleótidos extracelulares, en particular adenosintrifosfato, lleva a la liberación de la interleucina lß (IL-lß) y la formación de células gigantes (macrófagos/células microgliales) , degranulación (mastocitos) y derramiento de L- selectma (linfocitos) . Los receptores P2X7 se ubican también 20 en células que presentan antigenos (APC) , queratmocitos, células acinares salivales (células parótidas) y hepatocitos. Puede ser deseable hacer compuestos efectivos como antagonistas del receptor P2X para uso en el tratamiento de enfermedades inflamatorias, inmunes o cardiovasculares, en REF: 139478 las etiologías de las cuales el P2X puede jugar un papel. De acuerdo con la presente invención, se proporciona por lo tanto un compuesto de la fórmula (I) : (I) donde A es fenilo o un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros el cual contiene uno o dos heteroátomos seleccionados de O, o S; y opcionalmente substituido por alquilo de C?-6, halógeno, nitro, amino, alquilamino, CF3, S02Me, NHS02 e o ciano; B es C=0, NH o S02; X es C=0, CH(Me), 0 o (CH2)p donde p es 0 ó 1; Y es 0, CH2, NH o S; Z es C=0 o S02, con la condición de que cuando Z es C=0, entonces Y es O, CH2 o S; R es hidrógeno o alquilo de Ci-e; R1 es hidrógeno, halógeno; R2 es fenilo opcionalmente substituido por C02H, C02alquilo, CONH2 o R2 es OH, NHR3, NHCH(R4) (CHR5)nR6, NH-R7-R8, S02Nhalquilo, NHCOalquilo, NHS02alquilo, morfolina, NR9R10, piperazina substituida por fenilo, alcoxifenilo, piridilo o fluorofenilo; n es 0, 1 ó 2; R3 es hidrógeno, un sistema de anillo saturado bi-o tricíclico que contiene opcionalmente un átomo de nitrógeno, piperidinilo, alquilpirrolidina, etinilciclohexilo, un anillo aromático de 5 miembros que contiene 2 ó 3 heteroátomos, cicloalquilo de C4-6 opcionalmente substituido por alquilo, ciano, o hidroxi, un alquilo de Ci-ß que contiene opcionalmente un átomo de oxígeno en la cadena alquilo y que se substituye opcionalmente por uno o más substituyentes seleccionados de etinilo, ciano, fluoro, dialquilamino, hidroxi, tioalquilo, C02R11 o CONH2; R4 es hidrógeno o alquilo opcionalmente substituido por hidroxi o alcoxi; R5 es hidrógeno o hidroxi; R6 es C02Rn, NHC02R12, CONH2 o un anillo saturado de 5 ó 6 miembros que contiene un átomo de oxígeno, un anillo heterocíclico de 5 miembros que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados de O, N o S, o fenilo opcionalmente substituido por uno o más grupos seleccionados de alquilo, hidroxi, amino, alcoxi, o nitro; m.?' i -t I» ¡ - .«——-<.
R6 es alquilo; R7 es un anillo de ciclopentano; R8 es fenilo; R9 y R10 son independientemente hidrógeno, bencilo, alquenilo, cicloalquilo, alquilo opcionalmente substituido por hidroxi, alcoxi, ciano, dialquilamino, fenilo, piridilo, o C02R 11 o R9/ y R10 j•untos forman un anillo saturado o parcialmente saturado de 5 ó 7 miembros que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional y opcionalmente substituido por uno o más grupos seleccionados de alquilo (que contiene opcionalmente un átomo de oxígeno en la cadena y opcionalmente substituido por hidroxi) , COalquilo, C02Ru, COR13R14, CHO o piperidina, R11 es hidrógeno o alquilo; R12 es alquilo; y R13 y R14 son independientemente hidrógeno o alquilo, Y sales farmacéuticamente aceptables y solvatos de los mismos. En el contexto de la presente especificación, a menos que se indique otra cosa, un substituyente alquilo o porción alquilo en un grupo substituyente puede ser lineal o ramificado y puede contener hasta 6 átomos de carbono, ejemplos de los cuales incluyen metilo, etilo, n-propilo, l_^A¿ £ ^^^'*^-isopropilo, n-butilo, isobutilo, t-butilo, n-pentilo y n-hexilo. Adecuadamente A es fenilo o un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros el cual contiene uno o dos heteroátomos seleccionados de 0, N o S; y opcionalmente substituido por alquilo de C?-6, halógeno, nitro, amino, alquilamino, CF3, S02Me, NHS02Me o ciano. Ejemplos de anillos heterocíclicos de 5 ó 6 miembros adecuados incluyen. Preferentemente A es fenilo opcionalmente substituido, más preferentemente A es fenilo substituido por un grupo nitro. Adecuadamente B es C=0, NH o S02. Preferentemente B es C=0. Adecuadamente X es C=0, CH(Me), 0 o (CH2)p donde p es 0 ó 1, Y es O, CH2, NH o S y Z es C=0 o S02. Ejemplos de grupos formados por X, Y y Z incluyen benzoxazinona y dihidroquinolina. Preferentemente X es CH2, Y es 0 y Z es C=0 de tal forma que X, Y y Z juntos forman parte de un anillo benzoxazinona, el cual puede ser substituido opcionalmente por metilo. Adecuadamente R es hidrógeno o alquilo de C?_6, preferentemente R es hidrógeno. Adecuadamente R1 es hidrógeno o halógeno, preferentemente R1 es hidrógeno. Adecuadamente R¿ es fenilo opcionalmente i» ? 'i Ü substituido por C02H, C02alquilo, CONH2 o R2 es OH, NHR3, NHCH(R4) (CHR5)nR6, NH-R7-R8, S02NHalquilo, NHCOalquilo, NHS02alquílo, morfolina, NR9R10, piperazina substituidos por fenilo, alcoxifenilo, piridilo o fluorofenilo. Preferentemente R2 es NR9R10 donde uno de R9 o R10 es hidrógeno y el otro es alquilo tal como CH(CH3)2. Los compuestos particularmente preferidos de la invención incluyen aquellos ejemplificados en la presente tanto en forma de base libre así como también sales y/o solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos. De acuerdo a la invención se proporciona además un proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula (I) el cual comprende la reacción de un compuesto de la fórmula (II) : OD donde R, R1, X, Y y Z son como se definen en la fórmula (I) o un derivado protegido de los mismos, con un compuesto de la fórmula (III) : (no donde B y R2 son como se definen la fórmula (I) o un derivado protegido de los mismos, y L es un grupo saliente, y opcionalmente después de esto en cualquier orden: • convertir uno o más grupos funcionales en grupos funcionales adicionales • remover cualesquiera grupos protectores • formar una sal o solvato farmacéuticamente aceptable Ejemplos de grupos salientes adecuados L incluyen halógeno, OMs y OTs. Preferentemente L es halógeno, en particular cloro. La reacción de los compuestos de la fórmula (II) y (III) se realiza preferentemente en la presencia de una amina orgánica tal como trialquilamina, por ejemplo trietilamina. Se realiza preferentemente la reacción en un solvente inerte tal como NMP, DMF o dioxano preferentemente en temperatura elevada, por ejemplo en la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción. Los compuestos de la fórmula (II) pueden ser preparados como a continuación: (a) reaccionar un compuesto de la fórmula (IV) : ??.? Á ?. Í í (IV) en la cual X, Y y Z son como se definen en la fórmula (II) o son derivados protegidos de los mismos, con un compuesto de la fórmula (V) : (V) en la cual R 320 es un grupo saliente o un grupo hidroxi activado, o (b) por reaccionar un compuesto de la fórmula (VI) : (VI) en la cual P es un grupo protector, con un compuesto de la fórmula (VII ) (vp) en la cual los grupos L son grupos salientes. Los compuestos de las fórmulas (IV) y (V) pueden ser reaccionados bajo condiciones de Mitsonobu cuando R20 en el compuesto (V) es un grupo hidroxi activado. Para la reacción de los compuestos (VI) y (VII) , los ejemplos de los grupos L salientes adecuados incluyen halógeno, en particular cloro, o imidazol. Alternativamente puede ser usado trifosgeno. Los grupos protectores adecuados para los compuestos (V) y (VI) incluyen t-butoxicarbonilo (Boc) . Los compuestos de las fórmulas (III), (IV), (V) y (VII) son preparados usando procedimientos de literatura o están disponibles comercialmente. Los grupos funcionales pueden ser convertidos en grupos funcionales adicionales usando procedimientos conocidos en la técnica. Por ejemplo un grupo de ácido carboxílico puede ser convertido en un éster o amida usando química estándar. Los grupos protectores pueden ser agregados y removidos usando condiciones de reacción conocidas. El uso de grupos protectores está totalmente descrito en "Protective Groups in Organic Chemistry", editado por J. F McOmie, Plenum Press (1973), y "Protective Groups in Organic Synthesis", 2a edición, T Greene & P G M Wutz, Wiley-Interscience (1991) . La desprotección puede ser realizada usando métodos generalmente conocidos en la técnica. Todos los intermediarios novedosos forman un aspecto adicional de la invención. Los compuestos de la fórmula (I) anteriores pueden ser convertidos a una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato de los mismos, preferentemente una sal de adición de ácido tal como clorhidrato, bromhidrato, fosfato, acetato, fumarato, maleato, tartrato, citrato, oxalato, metanosulfonato, o p-toluensulfonato, o una sal de metal alcalino tal como sal de sodio o potasio. Ciertos compuestos de la fórmula (I) son capaces de existir en formas estereoisoméricas. Se entenderá que la invención comprende todos los isómeros geométricos y ópticos de los compuestos de la fórmula (I) y mezclas de los mismos incluyen mezclas racémicas. Los tautómeros y mezcla de los mismos también forman un aspecto de la presente invención. Los compuestos de la presente invención son ventajosos ya que poseen actividad farmacológica y tienen utilidad como moduladores de actividad del receptor P2X7. Son indicados por lo tanto como farmacéuticos para uso en el tratamiento o prevención de artritis reumatoides, osteoartritis, soriasis, dermatitis alérgica, asma, hiperrespuesta de las vías respiratorias, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) , bronquitis, choque séptico, glomerulonefritis, enfermedad del intestino irritable, enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, aterosclerosis, crecimiento y metástasis de células malignas, leucemia mioblástica, diabetes, enfermedad neurodegenerativa, enfermedad de Alzheimer, meningitis, osteoporosis, daño por quemadura, enfermedad de corazón isquémico, infarto, enfermedad vascular periférica y venas varicosas. Por consiguiente, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (I), o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define anteriormente en la presente para uso en terapia. En otro aspecto, la invención proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I), o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define anteriormente en la presente en la fabricación de un medicamento para uso en terapia. La invención además proporciona un método para efectuar inmunosupresión (por ejemplo en el tratamiento de la artritis reumatoide, enfermedad del intestino irritable, aterosclerosis o soriasis) el cual comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define anteriormente en la presente a un paciente. Para los usos terapéuticos mencionados anteriormente la dosis administrada, por supuesto, variará con el compuesto empleado, el modo de administración, el tratamiento deseado y el trastorno indicado. Los compuestos de la fórmula (I) y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos pueden ser usados por si mismos pero generalmente serán administrados en la forma de una composición farmacéutica en la cual la fórmula (I) compuesto/sal/solvato (ingrediente activo) está en asociación con un adyuvante, diluyente o portador farmacéuticamente aceptable. Dependiendo del modo de administración, la composición farmacéutica comprenderá preferentemente de 0.05 a 99% en peso (porcentaje en peso), más preferentemente de 0.10 a 70% en peso, del ingrediente activo, y, de 1 a 99.95% en peso, más preferentemente de 30 a 99.90% en peso de un adyuvante, diluyente o portador f rmacéuticamente aceptable, todos los porcentajes en peso que se basan en la composición total. De esta forma, la presente invención también proporciona una composición farmacéutica la cual comprende un compuesto de la fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define anteriormente en la presente en asociación con un adyuvante, diluyente o portador farmacéuticamente aceptable. La invención además proporciona un proceso para la preparación de una composición farmacéutica de la invención el cual comprende mezclar un compuesto de la fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define anteriormente en la presente con un adyuvante, diluyente o portador farmacéuticamente aceptable. La composición farmacéutica de la invención puede ser administrada tópicamente (por ejemplo al pulmón y/o vías respiratorias o a la piel) en la forma de soluciones, suspensiones, aerosoles de heptafluoroalcano y formulaciones en polvo secas; o sistemáticamente, por ejemplo por administración oral en la forma de tabletas, cápsulas, jarabes, polvos o granulos, o por administración parental en la forma de soluciones o suspensiones, o por administración subcutánea o por administración rectal en la forma de supositorios o transdérmicamente. La presente invención será ilustrada además ahora por referencia a los siguientes ejemplos. Ejemplo 1 Ácido 2- ( {3-nitro-4- [4- (2-oxo-2H-3 , 1-benzoxazin- 1 (4H) -il)piperidin-l-il] fenil}carbonil)benzoico Se agita una solución de clorhidrato de 1- piperidin-4-il-l, 4-dihidro-2H-3, l-benzoxazin-2-ona (J. Med. Chem. 1998, 2157) (0.8 gramos), ácido 2- (4-cloro-3- nitrobenzoil) benzoico (0.9 gramos) y trietilamina (0.8 ml) en N, N-dimetilformamida (5 ml) en temperatura ambiente por 72 horas. Se fracciona la mezcla entre acetato de etilo y ácido clorhídrico diluido, se evapora la capa orgánica bajo presión reducida. La purificación es por cromatografía la cual eluye con 4% de metanol/diclorometano. Se tritura el residuo a partir de metanol, lo cual produce 0.4 gramos como un sólido. MS: APCl (+ve) 502 (M+l) 1H NMR: d (CDC13/DMSO-d6) 8.13-8.05 (2H, m) , 7.80 (1H, d) , 7.70-7.57 (2H, m) , 7.43-7.33 (2H, m) , 7.23-7.09 (4H, m) , 5.12 (2H, s) , 4.20-4.08 (1H, m) , 3.55 (2H, d) , 3.21 (2H, t), 2.90-2.80 (2H, m) , 1.97 (2H, d) MP: 243-4°C Ejemplo 2 1-{1- [2-nitro-4- (fenilcarbonil) fenil]piperidin-4- il } -1 , 4-dihidro-2H-3 , l-benzoxazin-2-ona Se prepara el compuesto título a partir del clorhidrato de l-piperidin-4-il-l, -dihidro-2H-3, 1- benzoxazin-2-ona (0.3 gramos) y 4-cloro-3-nitrobenzofenona (0.29 gramos) usando el método del ejemplo 1. Rendimiento 0.25 gramos como un sólido. MS: APCl (+ve) 458 (M+l) 1H NMR: d (CDC13/DMSO-d6) 8.28 (1H, d) , 7.98 (1H, dd) , 7.78-7.75 (2H, m) , 7.63-7.60 (1H, m) , 7.53-7.50 (2H, m) , 7.38 (1H, t), 7.22-7.10 (4H, m) , 5.11 (2H, s) , 4.25-4.19 (1H, m) , 3.61 (2H, d) , 3.23 (2H, t) , 2.93-2.84 (2H, m) , 1.98 (2H, d) . PF:272-3°C Ejemplo 3 2- ( {3-nitro-4- [4- (2-oxo-2H-3 , 1-benzoxazin-l (4H) - il)piperidin-l-il]fenil}carbonil)benzoato de metilo Se agrega el producto del ejemplo 1 a cloruro de hidrógeno metanólico y se agita la mezcla durante la noche. Se remueve el solvente bajo presión reducida y se purifica el residuo por cromatografía. Rendimiento 0.03 gramos MS: APCl (+ve) 516 (M+l) 1H NMR: d (CDC13) 8.10-8.07 (2H, m) , 7.91 (1H, dd) , 7.68-7.57 (2H, m) , 7.39-7.35 (2H, m) , 7.19-7.09 (4H, m) , 5.29 (2H, s), 4.22-4.17 (1H, m) , 3.75 (3H, s) , 3.57 (2H, d) , 10 3.20 (2H, t), 2.90-2.81 (2H, m) , 1.96 (2H, d) P.F: 177-9°C Ejemplo 4 2- ( {3-nitro-4- [4- (2-oxo-2H-3 , 1-benzoxazin-l (4H) - il)piperidin-l-il] fenil}carbonil)benzamida Se agita una solución del producto del ejemplo 1 (0.9 gramos) y carbonildiimidazol (1.1 equiv.) en diclorometano (4 ml) a temperatura ambiente por 1 hora, se vacía en amoniaco acuoso y se agita por 1 hora adicional. Se extrae la mezcla con acetato de etilo, se lavan los orgánicos con agua, se secan y se evaporan bajo presión reducida. La purificación es por cromatografía eluyendo con metanol al 2.5%/diclorometano. Rendimiento 0.01 gramos como un sólido. MS: APCl (+ve) 501 (M+l) 1H NMR: d (CDC13) 8.08 (1H, m) , 7.64 (1H, d) , 7.58- 7.34 (5H, m) , 7.20-7.07 (4H, m) , 7.03 (1H, s), 5.08 (2H, s) , 4.35 (1H, s), 4.21-4.13 (1H, m) , 3.42 (2H, d) , 3.04 (2H, t) , 2.86-2.74 (2H, m) , 1.90 (2H, d) P.F: 180-2°C Ejemplo 5 2- ( {3-nitro-4- [4- (2-oxo-3 , 4-dihidroquinolin-l- (2H) - il)piperidin-l-il] fenil}carbonil)benzoato de metilo (i) ácido 2- ({3-nitro-4- [4- (2-oxo-3,4- dihidroquinolin-1- (2H) -il)piperidin-1- il] fenil}carbonil)benzoico Se prepara el producto a partir de la 1-piperidin- 4-Í1-3, 4-dihidroquinolin-2 (1H) -ona (Chem. Pharm. Bull. (1996), 44(4), 725-33) (0.45 gramos) y ácido 2- (4-cloro-3- nitrobenzoil) benzoico (0.6 gramos) usando el método del ejemplo 1. Usado sin purificar. (ii) 2- ( {3-nitro-4- [4- (2-oxo-3 , 4-dihidroquinolin-l- (2H) -il)piperidin-l-il] fenil}carbonil) enzoato de metilo Se prepara el compuesto título a partir del producto de la etapa (i) (0.2 gramos) el cual se agrega al cloruro de hidrógeno metanólico y se agita a temperatura ambiente durante la noche. Se remueve el solvente bajo presión reducida y se fracciona el residuo entre acetato de etilo y solución de carbonato hidrógeno de sodio acuoso. Se separan los compuestos orgánicos, se secan y se evaporan bajo presión reducida. La purificación es por cromatografía para producir 0.18 gramos de un sólido. MS: APCl (+ve) 514 (M+l) 1H NMR: d (CDC13) 8.09-8.07 (2H, m) , 7.92 (1H, dd) , 7.68-7.56 (2H, m) , 7.37 (1H, d) , 7.26-7.13 (4H, m) , 7.03 (1H, t), 4.50-4.46 (1H, m) , 3.74 (3H, s) , 3.53 (2H, d) , 3.18 (2H, t), 2.86-2.75 (4H, m) , 2.61-2.57 (2H, m) , 1.84 (2H, d) . PF:112-3°C Ejemplo 6 Acido 2- ({3-nitro-4- [4- (2-oxo-3,4-dihidroquinolin- 1 (2H) -il)piperidin-l-il] fenil}carbonil)benzoico Se agrega el hidróxido de litio hidratado (3 equiv.) a una mezcla del producto del ejemplo 5 etapa (ii) (0.15 gramos) en metanol/agua (5.5 ml, 10:1) y se agita durante la noche a temperatura ambiente. Se remueve el solvente bajo presión reducida, se disuelve el residuo en agua y se neutraliza con ácido clorhídrico diluido. Se extra la mezcla con acetato de etilo, se seca y se evapora bajo presión reducida. Se tritura el residuo con éter y se recolecta el sólido. Rendimiento 0.06 gramos. MS: APCl (+ve) 500 (M+l) 1H NMR: d (CDC13) 8.11 (2H, m) , 7.86 (1H, dd) , 7.71 (1H, m) , 7.59 (1H, m) , 7.38 (1H, dd) , 7.18 (4H, m) , 7.01 (1H, m) , 4.48 (1H, m) , 3.51 (2H, m) , 3.16 (2H, m) , 2.83 (4H, m) , 2.27 (2H, m) , 1.84 (2H, m) . PF:201-203°C Ejemplo 7 2- ( { 4- [4- (7-cloro-2-oxo-2H-3 , 1-benzoxazin-l (4H) -il)piperidin-l-il] -3-nitrofenil}carbonil)benzoato de metilo (i) 4-{ [5-cloro-2- (hidroximetil) fenil] amino}piperidina-l-carboxilato de 1,1-dimetiletilo Se calientan la N-tert-butoxicarbonil-4-piperidona (5.8 gramos), alcohol 2-amino-5-clorobencílico (5.02 gramos) y ácido acético (4 ml) en tolueno (200 ml) bajo reflujo usando una trampa de Dean-Stark por 1.5 horas. Se evapora el solvente bajo presión reducida a ~100 ml, se agrega tetrahidrofurano (100 ml) seguido por cianoborohidruro de sodio (6.3 gramos). Se agrega el ácido acético (3 ml) en gotas a esta mezcla la cual se agita a temperatura ambiente por 96 horas. Se eliminan los solventes bajo presión reducida y se fracciona el residuo entre acetato de etilo y solución de carbonato de hidrógeno de sodio acuoso. Se secan los Í-Á .?. compuestos orgánicos, se evaporan bajo presión reducida y se tritura el residuo con diclorometano/isohexano. Rendimiento 7.5 gramos . MS: APCI(+ve) 500 (M+l) (ii) clorhidrato de 7-cloro-l-piperidin-4-il-l,4-dihidro-2H-3, l-benzoxazin-2-ona Se agrega el trifósgeno (1.6 gramos) a una solución agitada del producto de la etapa (i) (5 gramos), N,N-diisopropiletilamina (5.2 ml) en tetrahidrofurano (50 ml) en 0°C. Se agita la mezcla a temperatura ambiente por 16 horas, se filtra el precipitado y se evapora el filtrado bajo presión reducida. La purificación es por cromatografía la cual eluye con acetato de etilo al 20%/tolueno. Se disuelve el producto en diclorometano después se agrega una solución de cloruro de hidrógeno en 1,4-dioxano. Después de 2 horas se remueve el solvente bajo presión reducida para producir un sólido. Usado directamente. (iii) 2- ( {4- [4- (7-cloro-2-oxo-2H-3 ,1-benzoxazin-1 (4H) -il)piperidin-l-il] -3-nitrofenil}carbonil)benzoato de metilo Se calientan el 2- [ (4-cloro-3- nitrofenil) carbonil] benzoato de metilo (0.5 gramos), el producto de la etapa (ii) (0.47 gramos) y trietilamina (0.5 ml) en N, N-dimetilformamida (2.5 ml) en 60°C durante la noche. Se evapora la mezcla bajo presión reducida y se purifica el residuo por cromatografía eluyendo con acetato de etilo al 25%/tolueno. Rendimiento 0.7 gramos de un sólido. MS: APCl (+ve) 550 (M+l) 1H NMR: d (DMSO-d6) 8.00-7.97 (2H, m) , 7.80-7.72 (2H, m) , 7.70-7.65 (1H, m) , 7.46 (1H, d) , 7.40-7.30 (4H, mm) , 5.12 (2H, s), 4.20-4.10 (1H, m) , 3.64 (3H, s) , 3.49 (2H, br d) , 3.26 (2H, br t) , 2.70-2.60 (2H, m) , 1.97-1.91 (2H, m) . PF:90-2°C Ejemplos 8-114 (i) ácido 3-nitro-4- [4- (2-oxo-2H-3, 1-benzoxazin- 1 (4H) -il)piperidin-l-il]benzoico Se agita una solución de clorhidrato de 1- piperidin-4-il-l, -dihidro-2H-3, l-benzoxazin-2-ona (1.0 gramos), 4-cloro-3-nitrobenzoato de 1, 1-dimetiletilo (0.95 gramos) y trietilamina (0.8 gramos) en N, N-dimetilformamida (10 ml) en temperatura ambiente durante la noche. Se fracciona la mezcla entre acetato de etilo y agua. Se seca la capa orgánica, y se evapora bajo presión reducida. La purificación es por cromatografía eluyendo con 1:2 de acetato de etilo-isohexano. Se disuelve el residuo en ácido fórmico (5 ml), se agita durante la noche en temperatura ambiente, se caliente a 55°C por 2 horas, después se evapora bajo presión reducida. Se tritura el residuo con éter, rendimiento 0.85 gramos como un sólido. MS: APCl (+ve) 398 (M+l) (ii) Ejemplos 8-114 se agrega el carbonildiimidazol (0.2 gramos) a una solución del producto de la etapa (i) (0.4 gramos) en N,N-dimetilformamida (25 ml) y se agita a temperatura ambiente por 2.5 horas. Se dejan el ácido activado (0.1 ml) la amina apropiada (5 equivalentes) y trietilamina (5 equivalentes) en l-metil-2-pirrolidinona (0.1 ml) a temperatura ambiente por 24 horas. Se evapora la mezcla de reacción a sequedad y se disuelve el residuo en dimetiisulfóxido (0.4 ml) . Ejemplo 8 N- (1 , 1-dimetiletil) -3-nitro-4- [4- (2-oxo-2H-3 , 1-benzoxazin-1 (4H) -il)piperidin-l-il]benzamida MS:APCI(+ve) 453 (M+l) Ejemplo 9 N- [ (IR) -2-hidroxi-l- (fenilmetil) etil] -3-nitro-4- [4-(2-oxo-2H-3,l-benzoxazin-l (4H) -il)piperidin-l-il]benzamida MS:APCI(+ve) 531 (M+l) Ejemplo 10 2- [ ( {3-nitro-4- [4- (2-oxo-2H-3 , 1-benzoxazin-l- (4H) -il)piperidin-l-il]fenil}carbonil)amino]propanoato de metilo MS:APCI(+ve) 483 (M+l) Ejemplo 11 3-nitro-4- [4- (2-oxo-2H-3 , 1-benzoxazin-l (4H) - il)piperidin-l-il] -N- (tetrahidrofuran-2-ilmetil)benzamida MS:APCI(+ve) 481 (M+l) Ejemplo 12 N- [2- (4-aminofenil) etil] -3-nitro-4- [4- (2-oxo-2H- 3, 1-benzoxazin-l (4H) -il)piperidin-l-il]benzamida MS: APCl (+ve) 516 (M+l) Ejemplo 13 3-nitro-4-[4-(2-oxo-2H-3,l-benzoxazin-l(4H) il)piperidin-1-il] -N- (2 ,2 ,2-trifluoroetil)benzamida MS:APCI (+ve) 479 (M+l) Ejemplo 14 (2S) -3-metil-2- [ ( {3-nitro-4- [4- (2-oxo-2H-3 , 1- benzoxazin-1 (4H) -il)piperidin-l- il] fenil}carbonil) amino]butanoato de etilo MS:APCI(+ve) 525 (M+l) Ejemplo 15 3-hidroxi-2- [ ( {3-nitro-4- [4- (2-oxo-2H-3 , 1- benzoxazin-1 (4H) -il)piperidin-l- il] fenil}carbonil) amino]propanoato de metilo MS : APCI (+ve ) 499 (M+l ¡ Ejemplo 16 N- [2- (3 , 4-dihidroxifenil) etil] -3-nitro-4- [4- (2-oxo- 2H-3,l-benzoxazin-l (4H) -il)piperidin-l-il]benzamida MS:APCI (+ve) 533 (M+l) Ejemplo 17 3-nitro-4- [4- (2-oxo-2H-3, 1-benzoxazin-l (4H) il)piperidin-l-il] -N- (2-feniletil)benzamida MS:APCI (+ve) 501 (M+l) Ejemplo 18 N- [ (4-aminofenil)metil] -3-nitro-4- [4- (2-oxo-2H-3 , 1- benzoxazin-1 (4H) -il)piperidin-l-il]benzamida MS:APCI(+ve) 502 (M+l) Ejemplo 19 3-nitro-4- [4- (2-oxo-2H-3 , 1-benzoxazin-l (4H) il)piperidin-l-il] -N- (2-tien-2-iletil)benzamida MS:APCI(+ve) 507 (M+l) Ejemplo 20 N- [3- (dimetilamino) -2 ,2-dimetilpropil] -3-nitro-4- [4- (2-oxo-2H-3,l-benzoxazin-l(4H) -il)piperidin-l-il]benzamida MS:APCI(+ve) 510 (M+l) Ejemplo 21 N-{ [2 ,4-bis (metiloxi) fenil]metil}-3-nitro-4- [4- (2- oxo-2H-3,l-benzoxazin-l (4H) -il)piperidin-l-il]benzamida MS: APCl (+ve) 547 (M+l) Ejemplo 22 N-biciclo [2.2.1}hept-2-il-3-nitro-4- [4- (2-oxo-2H-3,1-benzoxazin-l (4H) -il)piperidin-l-il]benzamida MS:APCI(+ve) 491 (M+l) Ejemplo 23 N- (2-fluoroetil) -3-nitro-4- [4- (2-oxo-2H-3 , 1-benzoxazin-1 (4H) -il)piperidin-l-il]benzamida MS:APCI(+ve) 443 (M+l) Ejemplo 24 5 '"" 3-nitro-N- [ (3-nitrofenil)metil] -4- [4- (2-oxo-2H-3 , 1- benzoxazin-1 (4H) -il)piperidin-l-il]benzamida MS: APCl (+ve) 532 (M+l) Ejemplo 25 N- [ (ÍS, 2R) -2-hidroxi-l-metil-2-feniletil}-3-nitro- 4- [4- (2-oxo-2H-3,l-benzoxazin-l (4H) -il)piperidin-1- i1]benzamida MS: APCl (+ve) 531 (M+l) Ejemplo 26 3-nitro-4- [4- (2-oxo-2H-3 , 1-benzoxazin-l (4H) il)piperidin-1-il] -N-{[3,4,5- tris (metiloxi) fenil]metil}benzamida MS:APCI(+ve) 577 (M+l) Ejemplo 27 3-nitro-4- [4- (2-oxo-2H-3, 1-benzoxazin-l (4H) il)piperidin-l-il] -N- (2-fenilciclopropil)benzamida MS:APCI(+ve) 513 (M+l) Ejemplo 28 N- [2-hidroxi-l- (hidroximetil) -1-metiletil] -3-nitro- 4- [4- (2-oxo-2H-3 , 1-benzoxazin-l (4H) -il)piperidin-l- il]benzamida MS:APCI (+ve) 485 (M+l) Ejemplo 29 N- (l-azabiciclo[2.2.2] oct-3-il) -3-nitro-4- [4- (2- oxo-2H-3,l-benzoxazin-l (4H) -il)piperidin-l-il]benzamida MS: APCl (+ve) 506 (M+l) Ejemplo 30 3-nitro-4- [4- (2-oxo-2H-3, 1-benzoxazin-l (4H) il)piperidin-l-il] -N- (2-piperidin-l-iletil)benzamida MS:APCI(+ve) 508 (M+l) Ejemplo 31 N- (1 , 3-dimetilbutil) -3-nitro-4- [4- (2-oxo-2H-3, 1- benzoxazin-1 (4H) -il)piperidin-l-il]benzamida MS:APCI(+ve) 481 (M+l) Ejemplo 32 N- (1-metilbutil) -3-nitro-4- [4- (2-oxo-2H-3 , 1-benzoxazin-1 (4H) -il)piperidin-l-il]benzamida MS: APCl (+ve) 467 (M+l) Ejemplo 33 N- (1-metilhexil) -3-nitro-4- [4- (2-oxo-2H-3 , 1-benzoxazin-1 (4H) -il)piperidin-l-il]benzamida t . I Á>Á '¿.z .i ,?.-.. ¿Jt ',t MS: APCl (+ve) 495 (M+l) Ejemplo 34 N- (3-metilbutil) -3-nitro-4- [4- (2-oxo-2H-3 , 1- benzoxazin-1 (4H) -il)piperidin-l-il]benzamida MS:APCI(+ve) 467 (M+l) Ejemplo 35 N- [ (2-aminofenil)metil] -3-nitro-4- [4- (2-oxo-2H-3 , 1- benzoxazin-1 (4H) -il)piperidin-l-il]benzamida MS:APCI(+ve) 502 (M+l] Ejemplo 36 N- [2-hidroxi-l- (hidroximetil) etil] -3-nitroH4- [4- (2-oxo-2H-3,l-benzoxazin-l (4H) -il)piperidin-l-il]benzamiÜa MS: APCl (+ve) 471 (M+l) Ejemplo 37 N- [2- (etiltio) etil] -3-nitro-4- [4- (2-oxo-2H- -3 , 1-benzoxazin-1 (4H) -il)piperidin-l-il]benzamida MS : APCl ( +ve ) 485 (M+l ) l ..-.-! jy.Ü -i. Ji..
Ejemplo 38 N- [ (ÍS) -1- (hidroximetil) -2 ,2-dimetilpropil] -3- nitro-4- [4- (2-oxo-2H-3 , 1-benzoxazin-l (4H) -il)piperidin-l- il]benzamida MS:APCI(+ve) 497 (M+l) Ejemplo 39 N- (4-metilciclohexil) -3-nitro-4- [4- (2-oxo-2H-3 , 1- benzoxazin-1 (4H) -il)piperidin-l-il]benzamida MS:APCI(+ve) 493 (M+l) Ejemplo 40 N-{2-hidroxi-l- [ (metiloxi)metil] -2-feniletil}-3-nitro-4-[4- (2-oxo-2H-3,l-benzoxazin-l (4H) -il)piperidin-l-il]benzamida MS: APCl (+ve) 561 (M+l) Ejemplo 41 N-etil-3-nitro-4- [4- (2-oxo-2H-3, 1-benzoxazin-l (4H) il)piperidin-l-il]benzamida 1. ^ ^ . ^- :,^^--^^* ^- .^-^^-^ ?^ .*.
MS: APCl (+ve) 425 (M+l) Ejemplo 42 N-ciclopropil-3-nitro-4- [4- (2-oxo-2H-3, 1-benzoxazin-1 (4H) -il)piperidin-l-il]benzamida MS:APCI(+ve) 437 (M+l) Ejemplo 43 3-nitro-4-[4-(2-oxo-2H-3,l-benzoxazin-l(4H) il)piperidin-l-il] -N- (fenilmetil)benzamida MS:APCI(+ve) 487 (M+l] i'i? ?.M Ejemplo 44 N- (1-metilpropil) -3-nitro-4- [4- (2-oxo-2H-3 , 1- benzoxazin-1 (4H) -il)piperidin-l-il]benzamida MS: APCl (+ve) 453 (M+l) Ejemplo 45 2- [ ( {3-nitro-4- [4- (2-oxo-2H-3, 1-benzoxazin-l (4H) - il)piperidin-l-il] fenil}carbonil) amino]etilcarbamato de 1,1- dimetiletilo MS: APCl (+ve) 440 (M+l) Ejemplo 46 N- [2- (3 , 4-dihidroxifenil) etil] -3-nitro-4- [4- (2-oxo-H-3,l-benzoxazin-l (4H) -il)piperidin-l-il]benzamida MS:APCI(+ve) 533 (M+l) Ejemplo 47 N-{ [4- (metiloxi) fenil]metil}-3-nitro-4- [4- (2-oxo-H-3,l-benzoxazin-l (4H) -il)piperidin-l-il] benzamida t_¿?-tit--t--»-t* h ¿ *•* -» * >?¿~a.
MS:APCI(+ve) 517 (M+l) Ejemplo 48 N- [2- (lH-xmidazol-4-il) etil] -3-nitro-4- [4- (2-oxo- 2H-3,l-benzoxazin-l (4H) -il)piperidin-l-il]benzamida MS: APCl (+ve) 491 (M+l) Ejemplo 49 N- [ (2S) -1- (hidroximetil)propil] -3-nitro-4- [4- (2- oxo-2H-3,l-benzoxazin-l (4H) -il)piperidin-l-il]benzamida MS: APCl (+ve) 469 (M+l) Ejemplo 50 3-nitro-4- [4- (2-oxo-2H-3, 1-benzoxazin-l (4H) -il)piperidin-l-il] -N- [1- (fenilmetil)piperidin-4-il]benzamida MS:APCI(+ve) 570 (M+l) Ejemplo 51 N- [ (IR) -1- (hidroximetil)propil] -3-nitro-4- [4- (2-?xo-2H-3,l-benzoxazin-l (4H) -il)piperidin-l-il]benzamida *n? y MS:APCI(+ve) 469 (M+l) Ejemplo 52 N- (4-hidroxibutil) -3-nitro-4- [4- (2-oxo-2H-3 , 1-benzoxazin-1 (4H) -il)piperidin-l-il]benzamida MS: APCl (+ve) 469 (M+l) Ejemplo 53 3-nitro-4- [4- (2-oxo-2H-3 , 1-benzoxazin-l (4H) -il)piperidin-1-il] -N-triciclo [3.3.1.1~3 ,7~]dec-1-ilbenzamida MS : APCl ( +ve ) 531 (M+l ) tllLÍ.- ?JJ Ejemplo 54 N- [ (ÍS ,2S) -2-hidroxiciclohexil] -3-nitro-4- [4- (2-oxo-2H-3 , 1-benzoxazin-l (4h) -il)piperidin-1-il]benzamida MS:APCI(+ve) 495 (M+l) Ejemplo 55 N- (2-hidroxi-l-metiletil) -3-nitro-4- [4- (2-oxo-2H-3,1-benzoxazin-l (4H) -il)piperidin-l-il}benzamida MS:APCI(+ve) 455 (M+l) .¡k-fci„ Ejemplo 56 N-{2-[(2-hidroxietil)oxi]etil}-3-nitro-4-[4-(2-oxo-H-3,l-benzoxazin-l (4H) -il)piperidin-l-il]benzamida MS: APCl (+ve) 485 (M+l) Ejemplo 57 N- [1- (hidroximetil)butil] -3-nitro-4- [4- (2-oxo-2H-,1-benzoxazin-l (4H) -il)piperidin-l-il}benzamida MS: APCl (+ve) 483 (M+l) Ejemplo 58 N- (2-amino-2-oxoetil) -3-nitro-4- [4- (2-oxo-2H-3, 1-benzoxazin-1 (4H) -il)piperidin-l-il]benzamida MS:APCI(+ve) 454 (M+l) Ejemplo 59 N- [1- (4-fluorofenil) etil] -3-nitro-4- [4- (2-oxo-2H-3,1-benzoxazin-l (4H) -il)piperidin-l-il]benzamida til-á-ji,^ MS:APCI(+ve) 519 (M+l) Ejemplo 60 3-nitro-4- [4- (2-oxo-2H-3, 1-benzoxazin-l (4H) il)piperidin-l-il] -N- (3-fenilpropil)benzamida MS: APCl (+ve) 515 (M+l) Ejemplo 61 N-[(lS,2R)-2-hidroxiciclohexil]-3-nitro-4-[4-(2- oxo-2H-3,l-benzoxazin-l (4H) -il)piperidin-l-il]benzamida MS: APCl (+ve) 495 (M+l) Ejemplo 62 3-hidroxi-2- [ ({3-nitro-4- [4- (2-oxo-2H-3,1- benzoxazin-1 (4H) -il)piperidin-l- il] fenil}carbonil) amino]propanoato de etilo MS:APCI(+ve) 513 (M+l) Ejemplo 63 N-[ (IR,2S)-2-hidroxi-l-metil-2-feniletil] -3-nitro- 4- [4- (2-oxo-2H-3,l-benzoxazin-l (4H) -il)piperidin-l- il]benzamida ¡¡%,?a .y .-¿.-.I-l.
MS:APCI(+ve) 531 (M+l) Ejemplo 64 1-{1- [4- (morfolin-4-ilcarbonil) -2-nitrofenil]piperidin-4-il}-1 ,4-dihidro-2H-3 , l-benzoxazin-2-ona MS: APCl (+ve) 467 (M+l) Ejemplo 65 N,N-dimetil-3-nitro-4-[4- (2-oxo-2H-3,l-benzoxazin- 1 (4H) -il)piperidin-l-il]benzamida MS: APCl (+ve) 425 (M+l) Ejemplo 66 N,N-Bis (2-hidroxietil) -3-nitro-4- [4- (2-oxo-2H-3, 1- benzoxazin-1 (4H) -il)piperidin-l-il}benzamida MS:APCI(+ve) 485 (M+l) Ejemplo 67 N- (2-hidroxietil) -N-metil-3-nitro-4- [4- (2-oxo-2H- 3,1-benzoxazin-l (4H) -il)piperidin-l-il]benzamida MS:APCI(+ve) 455 (M+l) Ejemplo 68 N- (2-hidroxietil) -3-nitro-4- [4- (2-oxo-2H-3, 1-benzoxazin-1 (4H) -il)piperidin-l-il] -N- (fenilmetil)benzamida MS: APCl (+ve) 531 (M+l) Ejemplo 69 1- (l-{2-nitro-4- [ (4-fenilpiperazin-l- xl) carbonil] fenil }piperidin-4-il) -1 , 4-dihidro-2H-3 , 1-benzoxazin-2 -ona MS : APCl (+ve ) 542 (M+l ) Ejemplo 70 N- [ (1S,2R) -2-hidroxi-l-metil-2-feniletil] -N-metil-3-nitro-4-[4- (2-oxo-2H-3,l-benzoxazin-l (4H) -il)piperidin-l-il}benzamida MS:APCI(+ve) 545 (M+l) Ejemplo 71 N-etil-N- (2-hidroxietil) -3-nitro-4- [4- (2-oxo-2H- 3,1-benzoxazin-l (4H) -il)piperidin-l-il]benzamida MS:APCI(+ve) 469 (M+l) Ejemplo 72 1-[1- (4-{ [4- (4-fluorofenil)piperazin-l- il] carbonil} -2-nitrofenil)piperidin-4-il] -1 , 4-dihidro-2H-3 , 1- benzoxazin-2-ona MS: APCl (+ve) 560 (M+l) Ejemplo 73 l-{l-[4- (azepan-1-ilcarbonil) -2- nitrofenil]piperidin-4-il}-l , 4-dihidro-2H-3 , l-benzoxazin-2- ona MS: APCl (+ve) 479 (M+l) Ejemplo 74 N,N-dietil-3-nitro-4-[4-(2-oxo-2H-3,l-benzoxazin- 1 (4H) -il)piperidin-l-il] benzamida MS:APCI(+ve) 453 (M+l] Ejemplo 75 N- [2- (dimetilamino) etil] -3-nitro-4- [4- (2-oxo-2H-3,1-benzoxazin-l (4H) -il)piperidin-l-il] -N-(fenilmetil)benzamida MS : APCI ( +ve) 558 (M+l ) Ejemplo 76 N-etil-3-nitro-4- [4- (2-oxo-2H-3 , 1-benzoxazin-l (4H) il) piperidin-l-il] -N- (fenilmetil) benzamida MS: APCl (+ve) 515 (M+l) Ejemplo 77 N-butil-3-nitro-4- [4- (2-oxo-2H-3 , 1-benzoxazin- 1 (4H) -il)piperidin-l-il] -N- (fenilmetil)benzamida MS: APCl (+ve) 543 (M+l) Ejemplo 78 1-{1- [2-nitro-4- (piperidin-1- ilcarbonil) fenil]piperidin-4-il}-1 , 4-dihidro-2H-3, 1- benzoxazin-2-ona MS:APCI(+ve) 465 (M+l) Ejemplo 79 [ ( {3-nitro-4- [4- (2-oxo-2H-3 , 1-benzoxazin-l (4H) -il)piperidin-l-il] fenil}carbonil) (fenilmetil) amino] acetato de etilo MS:APCI(+ve) 573 (M+l) Ejemplo 80 N- (2-hidroxietil) -N- (1-metiletil) -3-nitro-4- [4- (2-oxo-2H-3,l-benzoxazin-l (4H) -il)piperidin-l-il]benzamida , ¡* MS: APCl (+ve) 483 (M+l) Ejemplo 81 1- (l-{2-nitro-4- [ (4-piridin-2-ilpiperazin-l-il) carbonil] fenil}piperidin-4-il) -1 , 4-dihidro-2H-3, 1-benzoxazin-2-ona MS: APCl (+ve) 543 (M+l) Ejemplo 82 l-{l-[2-nitro-4- (pirrolidin-1-ilcarbonil) fenil]piperidin-4-il}-1 , 4-dihidro-2H-3, 1-benzoxazin-2-ona MS: APCl (+ve) 451 (M+l) Ejemplo 83 N- (2-hidroxietil) -3-nitro-4- [4- (2-oxo-2H-3, 1- benzoxazin-1 (4H) -il)piperidin-l-il] -N-pentilbenzamida MS: APCl (+ve) 511 (M+l) Ejemplo 84 15 N- [2- (dietilamino) etil] -N-etil-3-nitro-4- [4- (2-oxo- 2H-3,l-benzoxazin-l (4H) -il)piperidin-l-il]benzamida iiSMBBSípñiÉii -t—tj -L-i -c. .-.—- i, y.
MS: APCl (+ve) 524 (M+l) Ejemplo 85 N-etil-N-metil-3-nitro-4- [4- (2-oxo-2H-3, 1-benzoxazin-1 (4H) -il)piperidin-l-il]benzamida MS: APCl (+ve) 439 (M+l) Ejemplo 86 (2S) -1- ({3-nitro-4-[4-(2-oxo-2H-3,l-benzoxazin-1 (4H) -íl) piperidin-1-il ] fenil } carbonil) pirrolidina-2-carboxamida MS: APCl (+ve) 494 (M+l t-J iLal.- isi?. *--*•- ,zí^yÁi,MZ¡?í.,,*£í^'M-.*..,yjMÍZ ?*,.
Ejemplo 87 N- (2-cianoetil) -3-nitro-4- [4- (2-oxo-2H-3 , 1- benzoxazin-1 (4H) -il)piperidin-l-il] -N- (fenilmetil)benzamida MS: APCl (+ve) 540 (M+l) Ejemplo 88 l-(l-{4-[ (3,5-dimetilpiperidin-l-il) carbonil] -2- nitrofenil}piperidin-4-il) -1 , 4-dihidro-2H-3 , l-benzoxazin-2- ona MS : APCl ( +ve ) 493 (M+i ; Ejemplo 89 1- [1- (4-{ [ (2R, 6S) -2 , 6-dxmetilmorfolin-4-il] carbonil}-2-nitrofenil)piperidin-4-il] -1 , 4-dihidro-2H-3 , 1-benzoxazin-2-ona MS: APCl (+ve) 495 (M+l) Ejemplo 90 1-{1- [4- ( {4- [2- (metiloxi) fenil]piperazin-l-il}-carbonil) -2-nitrofenil]piperidin-4-il}-l,4-dihidro-2H-3,l-benzoxazin-2-ona k.i...l ?,A A-,- -C^i-.t MS: APCl (+ve) 572 (M+l) Ejemplo 91 1-{l-[2-nitro-4- (tiomorfolin-4-ilcarbonil) fenil]piperidin-4-il}-1 ,4-dihidro-2H-3 ,1-benzoxazin-2-ona MS: APCl (+ve) 483 (M+i; Ejemplo 92 MS: APCl (+ve) 548 (M+l) Ejemplo 93 1- (l-{4- [ (4-{2- [ (2-hidroxietil) oxi]etil}piperazin-1-il) carbonil] -2-nitrofenil}piperidin-4-il) -1, 4-dihidro-2H-3, l-benzoxazin-2-ona MS: APCl (+ve) 554 (M+l) Ejemplo 94 N-etil-3-nitro-4-[4-(2-oxo-2H-3,l-benzoxazin-l(4H) il)piperidin-l-il] -N- (piridin-4-ilmetil)benzamida . aS l tiL MS: APCl (+ve) 516 (M+l) Ejemplo 95 N-metil-3-nitro-4- [4- (2-oxo-2H-3 , 1-benzoxazin- 1 (4H) -il)piperidin-l-il] -N-prop-2-inilbenzamida Ejemplo 96 1- (l-{4-[ (4-acetilpiperazin-l-il) carbonil] -2- nitrofenil}piperidin-4-il) -1 , 4-dihidro-2H-3 , l-benzoxazin-2- ona MS: APCl (+ve) 508 (M+l) Ejemplo 97 1- [1- (4-{ [2- (hidroximetil)piperidin-1-ilcarbonil}-2-nitrofenil)piperidin-4-il}-1, 4-dihidro-2H-3 , l-benzoxazin-2-ona MS: APCl (+ve) 495 (M+l) Ejemplo 98 4- ( {3-nitro-4- [4- (2-oxo-2H-3 , 1-benzoxazin-l (4H) il)piperidin-l-il] fenil}carbonil)piperazina-1-carbaldehido MS: APCl (+ve) 494 (M+l) Ejemplo 99 N-metil-3-nitro-4- [4- (2-oxo-2H-3 , 1-benzoxazin- 1 (4H) -il)piperidin-l-il] -N- (fenilmetil) benzamida MS: APCl (+ve) 501 (M+l) Ejemplo 100 4- ({3-nitro-4- [4- (2-oxo-2H-3,1-benzoxazin-l (4H) - il)piperidin-l-il] fenil}carbonil)piperazina-1-carboxilato de etilo MS: APCl (+ve) 538 (M+l) Ejemplo 101 1- ( {3-nitro-4- [4- (2-oxo-2H-3 , 1-benzoxazin-l (4H) - il)piperidin-l-il] fenil}carbonil)piperidina-4-carboxilato de etilo MS: APCl (+ve) 537 (M+l) Ejemplo 102 1- ( {3-nitro-4- [4- (2-oxo-2H-3 , 1-benzoxazin-l (4H) -il)piperidin-1-il] fenil}carbanil)piperidina-3-carboxamida MS: APCl (+ve) 508 (M+l) Ejemplo 103 1- (l-{4-[ (4-metilpiperazin-l-il) carbonil] -2- nitrofenil}piperidin-4-il) -1 , 4-dihidro-2H-3, l-benzoxazin-2- ona MS: APCl (+ve) 480 (M+l) Ejemplo 104 1-{1- [4- (2 ,5-dihidro-lH-pirrol-l-ilcarbonil) -2- nitrofenil]piperidin-4-il}-1 ,4-dihidro-2H-3, l-benzoxazin-2- ona MS : APCl ( +ve ) 44 9 (M+i ; Ejemplo 105 N-etil-N- (2-metilprop-2-enil) -3-nitro-4- [4- (2-oxo-2H-3,l-benzoxazin-l (4H) -il)piperidin-l-il]benzamida MS: APCl (+ve) 479 (M+l) Ejemplo 106 N, -bis (cianometil) -3-nitro-4- [4- (2-OXO-2H-3, 1-benzoxazin-1 (4H) -il)piperidin-l-il]benzamida MS: APCl (+ve) 475 (M+l) Ejemplo 107 N-butil-N- (cianometil) -3-nitro-4- [4- (2-oxo-2H-3, 1- táÁd?áíLá...ibáSÍ-t benzoxazin-1 (4H) -il)piperidin-l-il]benzamida MS: APCl (+ve) 492 (M+l) Ejemplo 108 N, -bis (2-hidroxipropil) -3-nitro-4- [4- (2-oxo-2H- 3,1-benzoxazin-l (4H) -il)piperidin-l-il]benzamida MS: APCl (+ve) 513 (M+l) Ejemplo 109 1- (l-{4-[ (4-hidroxipiperidin-l-il) carbonil] -2-nitrofenil}piperidin-4-il) -1 , 4-dihidro-2H-3 , l-benzoxazin-2-ona MS: APCl (+ve) 481 (M+l) Ejemplo 110 1- (1-{4- [ (2 , 5-dimetil-2 , 5-dihidro-lH-pirrol-l-il) carbonil] -2-nitrofenil}piperidin-4-il) -l,4-dihidro-2H-3,l-benzoxazin-2-ona MS : APCl ( +ve ) 477 (M+l ) Ejemplo 111 N-metil-3-nitro-4- [4- (2-oxo-2H-3,1-benzoxazin-1 (4H) -il)piperidin-l-il] -N-propilbenzamida MS: APCl (+ve) 453 (M+l) Ejemplo 112 N- (2-amino-2-oxoetil) -N-metil-3-nitro-4- [4- (2-oxo-2H-3,l-benzoxazin-l (4H) -il)piperidin-l-il]benzamida MS: APCl (+ve) 468 (M+i; i-jJ.--.i-Jt-.'uyÁ«--...j- - —-*-= Ejemplo 113 N,N-dietil-l- ( {3-nitro-4- [4- (2-oxo-2H-3, 1- benzoxazin-1 (4H) -l-il)piperidin-l- il] fenil}carbonil)piperidina-3-carboxamida MS: APCl (+ve) 564 (M+l) Ejemplo 114 N-ciclohexil-N-metil-3-nitro-4- [4- (2-oxo-2H-3 , 1- benzoxazin-1 (4H) -il)piperidin-l-il}benzamida MS: APCl (+ve) 493 (M+l) Ejemplo 115 N- (1-metiletil) -6- [4- (2-oxo-2H-3,l-benzoxazin-1 (4H) -il)piperidin-l-il]piridazina-3-carboxamida (i) 6-cloro-N- (1-metiletil)piridazina-3-carboxamida Se agita una solución de ácido 6-cloro-3-piridazincarboxílico (0.25 gramos) y carbonildiimidazol (0.282 gramos) en N, N-dimetilformamida (10 ml) en temperatura ambiente por 1 hora. Se agrega la isopropilamina (0.162 ml), se agita la mezcla por 3 horas después se fracciona entre acetato de etilo y agua. Se lava la capa orgánica con agua, se seca y se evapora bajo presión reducida. Rendimiento 0.284 gramos . 1H NMR: d (DMSO-d6) 9.02 (1H, d) , 8.22 (1H, d) , 8.09 (1H, d) , 4.22-4.13 (1H, m) , 1.21 (6H, d) (ii) N- (1-metiletil) -6- [4- (2-oxo-2H-3, 1-benzoxazin-1 (4H) -il)piperidina-l-il]piridazina-3-carboxamida Se calienta el clorhidrato de l-piperidin-4-il-l, 4-dihidro-2H-3, l-benzoxazin-2-ona (0.38 gramos), el producto de la etapa (i) (0.28 gramos) y N,N-diisopropiletilamina (0.73 ml) en I-metil-2-pirrolidinona (6 ml) en 100°C por 8 horas. Se fracciona la mezcla entre acetato de etilo y agua, se lava la capa orgánica con agua, se seca y se evapora bajo presión reducida. La purificación es por cromatografía eluyendo con acetato de etilo al 80%/isohexano para producir 0.225 gramos de un sólido. MS: APCl (+ve) 396 (M+l) 1H NMR: d (DMSO-d6) 8.51 (1H, d) , 7.84 (1H, d) , 7.45-7.35 (3H, m) , 7.30 (1H, d) , 7.13 (1H, t) , 5.14 (2H, s) , 4.64 (2H, br d) , 4.31-4.26 (1H, m) , 4.18-4.09 (1H, m) , 3.20 (2H, t), 2.50-2.44 (2H, m) , 1.91 (2H, br d) , 1.19 (6H, d) . PF:120°C Ejemplo 116 N- [2- (metiloxi) etil] -3-nitro-4- [4- (2-oxo-2H-3, 1-benzoxazin-1 (4H) -il)piperidin-l-il]benzamida Se prepara el compuesto título a partir del producto del ejemplo 8 etapa (i) y 2-metoxietilamina (0.5 ml) ii-h-JA.kl- *-**--«- -—----usando el método del ejemplo 115 etapa (i). Rendimiento 0.065 gramos . MS: APCl (+ve) 455 (M+l) 1H NMR: d (CDC13) 8.22 (1H, dd) , 7.92 (1H, dd) , 7.37 (1H, t), 7.20-7.09 (4H, m) , 6.46 (1H, br s) , 5.10 (2H, s), 4.25-4.17 (1H, m) , 3.68-3.47 (6H, m) , 3.40 (3H, s), 3.15 (2H, t), 2.93-2.79 (2H, m) , 1.95 (2H, d) PF: 192-3°C Ejemplo 117 N- (1-metiletil) -6- [4- (2-oxo-2H-3 , 1-benzoxazin- 1 (4H) -il)piperidin-l-il]piridina-3-carboxamida (i) 6-cloro-N- (1-metiletil)piridina-3-carboxamida Se prepara el producto a partir del ácido 6-cloro-nicotínico (1.0 gramos), carbonildiimidazol (0.8 gramos) e isopropilamina (0.6 ml) usando el método del ejemplo 115 etapa (i). Rendimiento 0.75 gramos.
MS: APCl (+ve) 199 (M+l) (ii) N- (1-metiletil) -6- [4- (2-oxo-2H-3 , 1-benzoxazin-1 (4H) -il)piperidin-l-il]piridina-3-carboxamida Se prepara el compuesto título a partir del producto de la etapa (i) (0.4 gramos) y clorhidrato de 1-piperidin-4-il-l, 4-dihidro-2H-3, l-benzoxazin-2-ona (0.5 gramos) usando el método del ejemplo 115 etapa (ii) .
Rendimiento 0.22 gramos. 1H NMR: d (CDC13) 8.59 (1H, d) , 7.97-7.94 (2H, m) , 7.41-7.28 (3H, m) , 7.12 (1H, t) , 6.90 (1H, d) , 5.13 (2H, s) , 4.56 (2H, br d) , 4.25-4.18 (1H, m) , 4.12-4.00 (1H, m) , 3.06 (2H, t), 2.50-2.38 (2H, m) , 1.85 (H, br d) , 1.15 (6H, d) PF:> 230°C Ejemplo 118 5-cloro-N- (1-metiletil) -6- [4- (2-oxo-2H-3,l-benzoxazin-1 (4H) -il)piperidin-l-il]piridina-3-carboxamida (i) 5, 6-dicloro-N- (1-metiletil)piridina-3- carboxamida Íü ..Í-j A a* -'••->-a,<tJ'Jni-,j- m-¿ Í8^«i>,j-J».' Se prepara el producto a partir del ácido 5,6-dicloro-nicotínico (0.86 gramos), carbonildiimidazol (0.8 gramos) e isopropilamina (0.52 ml) usando el método del ejemplo 115 etapa (i). Rendimiento 0.69 gramos. MS: APCl (+ve) 199 (M+l) (ii) 5-cloro-N- (1-metiletil) -6- [4- (2-oxo-2H-3,l-benzoxazin-1 (4H) -il)piperidin-l-il]piridina-3-carboxamida Se prepara el compuesto título a partir del producto de la etapa (i) (0.3 gramos) y clorhidrato de 1-piperidin-4-il-l, 4-dihidro-2H-3, l-benzoxazin-2-ona (0.35 gramos) usando el método del ejemplo 115 etapa (ii) .
Rendimiento 0.187 gramos. MS: APCl (+ve) 429 (M+l) 1H NMR: d (DMSO-d6) 8.64 (1H, d) , 8.25 (1H, d) , 8.18 (1H, d) , 7.40 (1H, t) , 7.33-7.30 (2H, m) , 7.12 (1H, t) , 5.15 (2H, s), 4.18-4.02 (4H, m) , 3.06 (2H, t) , 2.71-2.60 (2H, m) , 1.89 (2H, br d) , 1.16 (6H, d) PF: 216°C Ejemplo 119 N- (1-metiletil) -3-nitro-4- [4- (2-oxo-2H-3 , 1- l-S.i*. AA?, benzoxazin-1 (4H) -il)piperidin-l-il]bencensulfonamida (i) 4-cloro-N- (1-metiletil) -3- nitrobencensulfonamida Se agita el cloruro de 4-cloro-3- nitrobencensulfonilo (2 gramos) e isopropilamina (2.1 ml) en diclorometano (30 ml) a temperatura ambiente por 2 horas. Se lava la mezcla con agua, ácido clorhídrico 2M, agua, se seca y se evapora bajo presión reducida. Rendimiento 2.2 gramos. 1H NMR: d (DMSO-d6) 8.45 (1H, d) , 8.09-7.98 (3H, m) , 3.39-3.31 (1H, septet) , 0.99 (6H, d) (ii) N- (1-metiletil) -3-nitro-4- [4- (2-oxo-2H-3, 1- benzoxazin-1 (4H) -il)piperidina-l-il]bencensulfonamida Se prepara el compuesto título a partir del producto de la etapa (i) (0.14 gramos) y clorhidrato de 1- piperidin-4-il-l, 4-dihidro-2H-3, l-benzoxazin-2-ona (0.1 gramos) usando el método del ejemplo 115 etapa (ii) .
Rendimiento 0.037 gramos. MS: APCl (+ve) 475 (M+l) 1H NMR: d (DMSO-d6) 8.17 (1H, d) , 7.86 (1H, dd) , 7.63 (1H, d) , 7.48 (1H, d) , 7.40 (1H, t) , 7.34-7.30 (2H, m) , 7.13 (1H, t), 5.15 (2H, s) , 4.19-4.13 (1H, m) , 3.46 (2H, d) , 3.32-3.20 (3H, m) , 2.67-2.59 (2H, m) , 1.88 (2H, d) , 0.98 (6H, ) PF: 168°C Ejemplo 120 1- [1- (4-amino-2-clorofenil)piperidin-4-il] -1 , 4-dihidro-2H-3 , l-benzoxazin-2-ona (i) 1-[1- (2-cloro-4-nitrofenil)piperidin-4-il]-l,4-dihidro-2H-3 ,l-benzoxazin-2-ona Se prepara el producto a partir del clorhidrato 1-piperidin-4-il-l, -4-dihidro-2H-3, l-benzoxazin-2-ona (1.5 gramos) y 3-cloro-4-fluoronitrobenceno (1.23 gramos) usando el método del ejemplo 115 etapa (ii) . Rendimiento 1.37 gramos. MS: APCl (+ve) 388 (M+l) (ii) l-[l-(4-amino-2-clorofenil)piperidin-4-il] -1- , 4-dihidro-2H-3 , l-benzoxazin-2-ona Se agrega polvo de fierro (1.5 gramos) a una solución del producto de la etapa (i) (1.37 gramos) en ácido acético (50 ml) y tetrahidrofurano (20 ml) . Después de agitar a temperatura ambiente por 5 horas, se filtra la mezcla a través de celita, se remueve el solvente bajo presión reducida y se fracciona el residuo entre acetato de etilo y solución acuosa de carbonato hidrógeno de sodio. Se lava la capa orgánica con agua, se seca y se evapora bajo presión reducida. La purificación es por cromatografía que eluye con 50% de acetato de etilo/isohexano. Rendimiento 1.05 gramos MS: APCl (+ve) 358 (M+l) 1H NMR: d (DMSO-d6) 7.40 (1H, t) , 7.29 (2H, m) , 7.12 (1H, t), 6.92 (1H, d) , 6.64 (1H, d) , 6.49 (1H, dd) , 5.14 (2H, s), 5.03 (2H, s) , 3.98-3.92 (1H, m) , 3.14 (2H, d) , 2.77-2.62 (4H, m) , 1.83 (2H, br d) PF: 158°C -?iy Ejemplo 121 3-ciano-N- (1-metiletil) -4- [4- (2-oxo-2H-3 , 1- benzoxazin-1 (4H) -il)piperidin-l-il]benzamida (i) 4-cloro-3-cianobenzoato de metilo Se agrega una solución de nitrito de sodio (1.28 gramos) en agua (8 ml) en 10 minutos a una mezcla de 3-amino- 4-clorobenzoato de metilo (4.0 gramos) en agua (40 ml ) y ácido clorhídrico concentrado (5 ml) en 0°C. Después de 30 minutos se neutraliza la mezcla con solución acuosa de hidróxido de sodio a pH ~ 7 después se agrega en porciones a una solución de cianuro de cobre (preparada a partir del cianuro de sodio (2.87 gramos) y cloruro de cobre (I) (2.23 gramos) en agua (40 ml) ) en 0°C. Se agita la mezcla a temperatura ambiente por 2 horas después se fracciona entre acetato de etilo y agua. Se lavan los compuestos orgánicos con agua, se secan y se evaporan bajo presión reducida. Se tritura el residuo con 20% de acetato de etilo/isohexano para producir un sólido (1.55 gramos). 1H NMR: d (CDC13) 8.34 (1H, d) , 8.21-8.17 (1H, m) , 7.62 (1H, dd) , 3.96 (3H, s) (ii) ácido 4-cloro-3-cianobenzoico Se agita una solución del producto de la etapa (i) (1.5 gramos) e hidróxido de litio hidratado (0.84 gramos) en una mezcla de (1:1) agua y tetrahidrofurano (40 ml) a temperatura ambiente por 2 horas. Se remueve el tetrahidrofurano bajo presión reducida y se fracciona el residuo entre dietil éter y agua. Se acidifica la capa acuosa con ácido clorhídrico 2M después se extrae con acetato de etilo. Se seca la capa orgánica y se evapora bajo presión reducida. Rendimiento 1.3 gramos 1H NMR: d (CDC13) 8.42 (1H, d) , 8.28-8.24 (1H, m) , 7.67 (1H, dd) (iii) 4-cloro-3-ciano-N- (1-metiletil)benzamida Se prepara el compuesto anterior a partir del producto de la etapa (ii) (0.6 gramos), carbonildiimidazol (0.59 gramos) e isopropilamina (0.51 ml) usando el método del ejemplo 115 etapa (i). Rendimiento 0.68 gramos. 1H NMR: d (CDC13) 8.06 (1H, d) , 7.96-7.92 (1H, mm) , 7.59 (1H, d) , 5.96 (1H, br s) , 4.28 (1H, septeto), 1.29 (6H, d) (iv) 3-ciano-N- (1-metiletil) -4- [4- (2-oxo-2H-3,l- benzoxazin-1 (4H) -il)piperidin-l-il]benzamida Se prepara el compuesto título a partir del producto de la etapa (iii) (0.29 gramos) y clorhidrato de 1- piperidin-4-il-l, 4-dihidro-2H-3, l-benzoxazin-2-ona (0.3 gramos) usando el método del ejemplo 115 etapa (ii) . Rendimiento 0.073 gramos. MS: APCl (+ve) 419 (M+l) 1H NMR: d (DMSO-d6) 8.21 (1H, d) , 8.18 (1H, d) , 8.03 (1H, dd) , 7.40 (1H, t) , 7.34-7.30 (2H, m) , 7.22 (1H, d) , 7.13 (1H, t), 5.16 (2H, s) , 4.16-4.04 (2H, m) , 3.81 (2H, br d) , 3.14 (2H, t), 2.75-2.65 (2H, m) , 1.93 (2H, br d) , 1.16 -/&-fe" a* aá.fa&fc&ia ;^^ "-^ ^ -^- (6H, d) PF: 200°C Ejemplo 122 N-{3-cloro-4- [4- (2-oxo-2H-3,l-benzoxazin-l (4H) il)piperidina-1-il] fenil}-2-metilpropanamida Se agrega el cloruro de isobutirilo (0.017 ml) a una solución agitada del producto a partir del ejemplo 120 etapa (ii) (0.05 gramos) y trietilamina (0.07 ml) en diclorometano (1 ml) en temperatura ambiente. Después de 2 horas se fracciona la mezcla entre el acetato de etilo y agua, se separan los compuestos orgánicos, se lavan con agua, y se evaporan bajo presión reducida. La trituración con éter da un sólido, rendimiento 0.048 gramos. MS: APCl (+ve) 428 (M+l) 1H NMR: d (DMSO-d6) 9.86 (1H, s) , 7.79 (1H, d) , 7.46 (1H, dd) , 7.42-7.38 (1H, m) , 7.31-7.29 (2H, m) , 7.14- 7.10 (2H, m) , 5.15 (2H, s), 4.04-3.98 (1H, m) , 3.33-2.84 (2H, m) , 2.82 (2H, t) , 2.75-2.65 (2H, m) , 2.59-2.50 (1H, m) , 1.87 (2H, br d) , 1.09 (6H, d) PF: 228°C Ejemplo 123 N-{3-cloro-4- [4- (2-oxo-2H-3, 1-benzoxazin-l (4H) il)piperidina-1-il}fenil}propane-2-sulfonamida 10 se agrega el cloruro de isopropilsulfonilo (0.03 ml) a una solución agitada del producto del ejemplo 120 etapa (ii) (0.05 gramos), piridina (0.1 ml) en acetonitrilo (0.9 ml) en temperatura ambiente. Se agita la mezcla durante la 15 noche, se fracciona entre acetato de etilo y agua, se separan los orgánicos, se lava con agua, se seca, y se evapora bajo presión reducida. La purificación es por cromatografía eluyendo con acetato de etilo al 40%/isohexano. Rendimiento 0.015 gramos. 20 MS: APCl (+ve) 464 (M+l) 1H NMR: d (DMSO-d6) 9.76 (1H, s) , 7.40 (1H, t) , 7.31-7.27 (3H, m) , 7.19-7.10 (3H, m) , 5.15 (2H, s) , 4.04-3.98 (1H, m) , 3.30 (2H, br d) , 3.25-3.18 (1H, m) , 2.82 (2H, t) , 2.74-2.65 (2H, m) , 1.87 (2H, br d) , 1.24 (6H, d) PF: 175°C Ejemplo 124 N-{3-cloro-4- [4- (2-oxo-2H-3,l-benzoxazin-l (4H) il)piperidin-1-il] fenil}-1-cianociclopropanocarboxamida Se prepara el compuesto título a partir del ejemplo 120 etapa (ii) (0.05 gramos), carbonildiimidazol (0.025 gramos) y ácido 1-ciano-l-ciclopropanocarboxílico (0.019 gramos) usando el método del ejemplo 115 etapa (i) . Rendimiento 0.003 gramos. MS: APCl (+ve) 451 (M+l) 1H NMR: d (DMSO-d6) 10.02 (1H, s) , 7.70 (1H, d) , 7.52-7.48 (1H, mm) , 7.40 (1H, t) , 7.30 (2H, t) , 7.17-7.10 (2H, m), 5.15 (2H, s) , 4.05-3.99 (1H, m) , 3.32 (2H, d) , 2.83 (2H, t), 2.74-2.67 (2H, ) , 1.88 (2H, d) , 1.67 (4H, s) , Ejemplo 125 (2S) -N-{3-cloro-4- [4- (2-oxo-2H-3 , 1-benzoxazin-1 (4H) -il)piperidin-l-il] fenil}-l-metilpirrolidina-2-carboxamida t l»Í¿ !. Í-mi- i Se agita una mezcla del producto del ejemplo 120 etapa (ii) (0.1 gramos), N-metil-L-prolina (0.044 gramos), N,N-diisopropiletilamina (0.17 ml) , 1-hidroxibenzotriazol (0.043 gramos), tetrafluoroborato de 2- (lH-benzotriazol-1-il) -1, 1, 3, 3-tetrametiluronio (0.103 gramos) en N,N-dimetilformamida (3 ml) a temperatura ambiente durante la noche después se fracciona entre acetato de etilo y agua. Se lava la capa orgánica con agua, se seca y se evapora bajo presión reducida. La purificación es por cromatografía eluyendo con 4% de metanol/diclorometano. Rendimiento 0.038 gramos. MS: APCl (+ve) 469 (M+l) 1H NMR: d (DMSO-d6) 9.73 (1H, s) , 7.88 (1H, d) , 7.59 (1H, dd) , 7.38 (1H, t) , 7.30 (2H, d) , 7.14-7.10 (2H, m) , 5.15 (2H, s), 4.04-3.98 (1H, m) , 3.30 (2H, d) , 3.12-3.08 (1H, m) , 2.90-2.67 (5H, m) , 2.35-2.29 (1H, m) , 2.33 (3H, s) , 2.18- 2.09 (1H, m) , 1.87 (2H, br d) , 1.82-1.75 (3H, m) PF: 155°C Ejemplo 126 5-cloro-N- (1-metiletil) -6- [4- (4-metil-2-oxo-2H-3 , 1- Í^.- X ?.MÍ ÍÍ? .ÍV&M?ÁjkM!Í.:Íiáxi.MÍ ,. , -.Í.Í... J .JyyjÍtj.1 . benzoxazin-1 (4H) -il)piperidina-l-il]piridina-3-carboxamida (i) 4- (4-metil-2-oxo-2H-3, 1-benzoxazin-l (4H) il)piperidina-l-carboxilato de 1,1-dimetiletilo Se agrega el ácido acético (1 ml) en gotas a una solución de N-tert-butoxicarbonil-4-piperidona (9.4 gramos), 1- (2-amino-fenil) -etanol (4.3 gramos) y cianoborohidruro de sodio (10 gramos) en diclorometano y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante la noche. Se fracciona la mezcla entre acetato de etilo y agua, se separan los orgánicos y se lava con solución de carbonato hidrógeno de sodio, agua, se seca, y se evapora bajo presión reducida. Se disuelve el producto sin purificar en tetrahidrofurano (100 ml) y N,N-diisopropiletilamina (23 ml), se enfría a 0°C, después se agrega trifosgeno (4.3 gramos). Se calienta la mezcla a temperatura ambiente y se agita durante la noche. Se fracciona la mezcla entre acetato de etilo y agua, se lavan los orgánicos con agua, se seca y se evapora bajo presión reducida. La purificación es por cromatografía eluyendo con acetato de etilo al 20%/isohexano. Rendimiento 1.4 gramos. MS: APCI(+ve) 247 (M+l Boc) (ii) clorhidrato de 4-metil-l-piperidin-4-il-l,4-dihidro-2H-3, l-benzoxazin-2-ona Se agrega el cloruro de hidrógeno 4M en 1,4-dioxano (20 ml) a una solución del producto de la etapa (i) (1.4 gramos) en 1,4-dioxano (20 ml) y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante la noche. Se remueve el solvente bajo presión reducida y se titula el residuo con éter. Rendimiento 1.0 gramos. MS: APCl (+ve) 247 (M+l) (iii) 5-cloro-N- (1-metiletil) -6- [4- (4-metil-2-oxo-2H-3,l-benzoxazin-l (4H) -il)piperidin-l-il]piridina-3-carboxaxnida Se prepara el compuesto título a partir del -fcjj producto de la etapa (ii) (0.36 gramos) y el producto del ejemplo 117 etapa (i) (0.466 gramos) usando el método del ejemplo 115 etapa (ii) . Rendimiento 0.112 gramos MS: APCl (+ve) 443 (M+l) 1H NMR: d (DMSO-d6) 8.64 (1H, d) , 8.25 (1H, d) , 8.18 (1H, d) , 7.42-7.38 (1H, ) , 7.34-7.27 (2H, m) , 7.16-7.12 (1H, m) , 5.36 (1H, q) , 4.18-4.05 (4H, m) , 3.09-3.02 (2H, m) , 2.72-2.61 (2H, m) , 1.89 (2H, br d) , 1.57 (3H, d) , 1.16 (6H, d) Ejemplos 127 Clorhidrato de +-5-cloro-N- (1-metiletil) -6- [ (cis) -3-metil-4- (2-oxo-2H-3 , 1-benzoxazin-l (4H) -il ) piperidin-l-il ] pipdina-3-carboxamida Ejemplo 128 Clorhidrato de +-5-cloro-N- (1-metiletil) -6- [ (trans) -3-metil-4- (2-oxo-2H-3, 1-benzoxaz?n-l (4H) -il)p?per?d?n-l-il]piridina-3-carboxamida (i) 4-{ [2- (hidroximetil) fenil] amino} -3-metilpiperidina-1-carboxilato de 1, 1-dimetiletilo Se prepara el producto de N-tert-butoxicarbonil-3-metil-4-piperidona (4.3 gramos) y alcohol 2-amino-bencílico (2.59 gramos) usando el método del ejemplo 7 etapa (i). Rendimiento 6.3 gramos como una mezcla de diastereoisómeros. MS: APCl (+ve) 320 (M +1) (ii) + 1, 1-dimetiletil (cis) -3-metil-4- (2-oxo-2H-3 , 1-benzoxazin-l (4H) -il)piperidina-l-carboxilato +-1, 1-dimetiletil (trans-3-metil-4-(2-oxo-2H-3,l-benzoxazin-1 (4H) -il)piperidina-1-carboxilato t JUÉM ÚÁ.'Í ti . --—>— -—.,--. - >V-y ÁüÍi?^? Se preparan los compuestos anteriores a partir del producto de la etapa (i) (6.3 gramos) usando el método del ejemplo 7 etapa (ii) . Se separan los diastereoisómeros cis y trans (estereoquímica relativa) (cis) -3-metil-4- (2-oxo-2H-3, 1-benzoxazin-l (4H) - il)piperidina-l-carboxilato de +-1, 1-dimetiletilo, rendimiento 0.24 gramos MS: APCl (+ve) 247 (M+l) (trans) -3-metil-4- (2-oxo-2H-3, 1-benzoxazin-l (4H) - il)piperidina-l-carboxilato de +-1, 1-dimetiletilo, rendimiento 0.68 gramos MS: APCl (+ve) 247 (M+l) (iii) clorhidrato de +-5-cloro-N- (1-metiletil) -6- [ (cis) -3-metil-4- (2-oxo-2H-3,l-benzoxazin-l (4H) -il)piperidin- l-il]piridina-3-carboxamida Se disuelve el (cis) -3-metil-4- (2-oxo-2H-3, 1- benzoxazin-1 (4H) -il)piperidina-l-carboxilato de +-1,1- dimetiletilo en cloruro de hidrógeno 4M en 1,4-dioxano (5 ml) se agita en temperatura ambiente por 4 horas, después se evapora bajo presión reducida. Se disuelve el producto en 1- metil-2-pirrolidinona (10 ml) , N,N-diisopropiletilamina (0.5 ml) y se agrega el producto del ejemplo 11.7 etapa (i)< (0.23 gramos) . Se calienta la mezcla a 100°C por' 12 horas, se fracciona entre acetato de etilo y agua, se separan los orgánicos, se secan y se evaporan bajo presión reducida. La purificación es por cromatografía eluyendo con acetato de etilo al 30-40%/isohexano. Se hace la sal clorhidrato a partir del cloruro de hidrógeno etéreo. Rendimiento 0.07 gramos . MS: APCl (+ve) 443 (M+l) 1H NMR: d (DMSO-dß) 8.64 (1H, d) , 8.27 (1H, d) , 8.19 (1H, d) , 7.41-7.30 (3H, m) , 7.12 (1H, t) , 6.12 (2H, br s), 5.22-5.14 (2H, m) , 4.12-3.99 (3H, m) , 3.77 (1H, br s), 3.13 (1H, br t), 2.86 (1H, br s), 2.75-2.50 (2H, m) , 1.94 (1H, br d) , 1.16 (6H, d) , 0.87 (3H, d) PF: 215°C clorhidrato de +-5-cloro-N- (1-metiletil) -6- [ (trans) -3-metil-4- (2-oxo-2H-3, 1-benzoxazin-l (4H) -il) piperidin-1-il]piridina-3-carboxamida Se prepara el compuesto título a partir de (trans) -3-metil-4- (2-oxo-2H-3, 1-benzoxazin-l (4H) -il) piperidina-1-carboxilato de +-1, 1-dimetiletilo (0.68 gramos) usando el mismo método como en la etapa (iii) . Rendimiento 0.219 gramos . MS: APCl (+ve) 443 (M+l) 1H NMR: d (DMSO-d6) 8.63 (1H, s) , 8.25 (1H, d) , 8.17 (1H, s), 7.40-7.29 (2H, m) , 7.28 (1H, d) , 7.12 (1H, t) , 6.04(2H, br s) , 5.21-5.13 (2H, m) , 4.29-4.24 (1H, m) , 4.12-3.91 (3H, m) , 3.30 (1H, dd) , 3.18-3.02 (2H, m) , 2.56-2.54 (1H, m) , 1.87 (1H, br d) , 1.16 (6H, d) , 1.09 (3H, d) PF: 195°C Ejemplos 129-144 (i) ácido 2-[4-(2-oxo-2H-3,l-benzoxazin-l(4H)-il)piperidin-l-il] -4- (trifluorometil) irimidina-5-carboxilico Se prepara el compuesto título a partir del clorhidrato de l-piperidin-4-il-l, 4-dihidro-2H-3, 1-benzoxazin-2-ona (0.70 gramos) y ácido 2-cloro-4-(trifluorometil) pirimidina-5-carboxílico (1.8 gramos) usando el método del ejemplo 115 etapa (ii) . Rendimiento 1.1 gramos MS: APCl (+ve) 423 (M+l) (iii) Ejemplos 129-144 Se agrega el cloruro de oxalilo (0.1 ul) a una solución del producto de la etapa (i) (0.27 gramos) en diclorometano (10 ml) y se agita a temperatura ambiente por 3 i,J..A yJi..l «c? , ¡?r Áfl-hill.-horas. Se remueve el solvente bajo presión reducida y se disuelve el residuo en l-metil-2-pirrolidinona. Se deja una alícuota de la solución del cloruro ácido (0.1 ml), la amina apropiada (2 equivalentes) y trietilamina (5 equivalentes) en l-metil-2-pirrolidinona (0.03 ml) en temperatura ambiente por 24 horas. Se evapora la mezcla de reacción a sequedad y se disuelve el residuo en dimetiisulfóxido (0.4 ml) . Ejemplo 129 2- [4- (2-oxo-2H-3, 1-benzoxazin-l (4H) -il)piperidin-l-il] -N- (1,3, 4-tiadiazol-2-il) -4- (trifluorometil)pirimidina-5-carboxamida MS: APCl (+ve) 505 (M+l) Ejemplo 130 2- [4- (2-oxo-2H-3 , 1-benzoxazin-l (4H) -il)piperidin-l-il] -N- (1H-1 ,2 , 4-triazol-3-il) -4- (trifluorometil)pirimidina-5-carboxamida MS: APCl (+ve) 488 (M+l) Ejemplo 131 2- [4- (2-oxo-2H-3, 1-benzoxazin-l (4H) -il)piperidin-l-il] -N- (lH-pirazol-3-il) -4- (trifluorometil)pirimidina-5-carboxamida MS: APCl (+ve) 487 (M+l) Ejemplo 132 N-(4-hidroxiciclohexil)-2-[4-(2-oxo-2H-3,l-benzoxazin-1 (4H) -il)piperidin-l-il] -4-(trifluorometil)pirimidina-5-carboxamida tjtf ^ij MS: APCl (+ve) 519 (M+l) Ejemplo 133 N- [1- (hidroximetil)propil] -2- [4- (2-oxo-2H-3, 1-benzoxazin-1 (4H) -il)piperidin-l-il] -4- (trifluorometil)pirxmidina-5-carboxamida MS: APCl (+ve) 493 (M+l) Ejemplo 134 N- (3-hidroxi-2 ,2-dimetilpropil) -2- [4- (2-oxo-2H-3, 1-benzoxazin-1 (4H) -il)piperidin-l-il] -4- tié— LiÉ.— «bit. íltA — tlt 1 Üf—^"*-- -t.^.im?&l í¡am,***s,M<aM¡mMi~¿¡m2mA ifa— «I»*»*.»-*— -M^— ttoi-A— ««MI i*...i &mlt? ; jj-i (trifluorometil) irimidina-5-carboxamida MS : APCl ( +ve ) 507 (M+l ) Ejemplo 135 2- [4- (2-oxo-2H-3 , 1-benzoxazin-l (4H) -il)piperidin-l-il] -N- (tetrahidrofuran-2-ilmetil) -4-(trifluorometil)pirimidina-5-carboxamida MS: APCl (+ve) 505 (M+l) Ejemplo 136 N-ciclobutil-2- [4- (2-oxo-2H-3, 1-benzoxazin-l (4H) - SSSJG.'.T=» %^,¿ il)piperidin-l-il] -4- (trifluorometil)pirxmidina-5-carboxamida MS: APCl (+ve) 475 (M+l) Ejemplo 137 N-ciclopentil-2- [4- (2-oxo-2H-3, 1-benzoxazin-l (4H) - il)piperidi dina-5-carboxamida MS : APCl ( +ve ) 489 (M+l ) Ejemplo 138 N- [2- (lH-imidazol-4-il) etil] -2- [4- (2-oxo-2H-3 , 1-benzoxazin-1 (4H) -il)piperidin-l-il] -4-(trifluorometil)pirimidina-5-carboxamida MS: APCl (+ve) 515 (M+l) Ejemplo 139 N- (l-etinilciclohexil-2- [4- (2-oxo-2H-3, 1- benzoxazin-1 (4H) -il)piperidin-l-il] -4- (trifluorometil)pirimidina-5-carboxamida MS : APCl (+ve ) 527 (M+l ) Ejemplo 140 N- [ (IR) -1- (hidroximetil) -2 -metilpropil] -2- [4- (2- oxo-2H-3 , l-benzoxazin-l (4H) -il)piperidin-l-il] -4- ( rif luorome til) pirimidina-5-carboxamida MS: APCl (+ve) 507 (M+l) Ejemplo 141 N- (2-hidroxi-l ,1-dimetiletil) -2- [4- (2-oxo-2H-3,1-benzoxazin-1 (4H) -il)piperidin-l-il] -4- (trifluorometil)pirimidina-5-carboxamida MS: APCl (+ve) 493 (M+l) Ejemplo 142 N- (1 , l-dietilprop-2-inil) -2- [4- (2-oxo-2H-3 , 1-benzoxazin-1 (4H) -il)piperidin-l-il] -4-( rifluorometil)pirimidina-5-carboxamida MS: APCl (+ve) 515 (M+l) Ejemplo 143 -Ca N- (2-hidroxi-l-metiletil) -2- [4- (2-oxo-2H-3 , 1- benzoxazin-1 (4H) -il)piperidin-l-il] -4- (trifluorometil)pirimidina-5-carboxamida MS: APCl (+ve) 479 (M+l) Ejemplo 144 N- [l-metil-2- (metiloxi) etil] -2- [4- (2-oxo-2H-3 , 1- benzoxazin-1 (4H) -il)piperidin-l-il] -4- (trifluorometil)pirimidina-5-carboxamida MS: APCl (+ve) 493 (M+i; Ejemplo 145 N- (1-metiletil) -2- [4- (2-oxo-2H-3 , 1-benzoxazin- 1 (4H) -il)piperidin-l-il]pirimidina-5-carboxamida (i) N- (1-metiletil) -2- (metiltio)pirimidina-5- carboxamida Se prepara el producto a partir del ácido N-(l- metiletil) -2- (metiltio) pirimidina-5-carboxílico (Acta Chem Scand., Ser. B (1986), B40 (9), 764-767 (0.78 gramos), carbonildiimidazol (0.82 gramos) e isopropilamina (0.3 gramos) usando el método del ejemplo 115 etapa (i). Rendimiento 0.66 gramos. MS: APCl (+ve) 212 (M+l) (ii) N- (1-metiletil) -2- [4- (2-oxo-2H-3, 1-benzoxazin- 1 (4H) -il)piperidin-l-il]pirimidina-5-carboxamida Se disuelve el producto de la etapa (i) (0.66 gramos) en cloroformo (50 ml) y a esta solución se agregan el ácido 3-cloroperoxibenzoico (2.02 gramos). Se agita la mezcla por 1 hora a temperatura ambiente antes de que se lave con una solución acuosa de metabisulfito de sodio seguido por bicarbonato de sodio acuoso. Se seca la capa orgánica y se evapora bajo presión reducida. Se disuelve el residuo en 1-metil-2-pirrolidinona (4 ml) y se trata esta solución con N,N-diisopropiletilamina (0.5 ml) seguido por clorhidrato de l-piperidin-4-il-l, 4-dihidro-2H-3, l-benzoxazin-2-ona (0.2 gramos) antes de ser calentado a 60°C por 2 horas. Se fracciona la mezcla entre agua y acetato de etilo, se lava la capa orgánica con agua, se seca y se evapora bajo presión reducida. La purificación es por cromatografía eluyendo con acetato de etilo/isohexano (2/1). Rendimiento 0.03 gramos como un sólido. MS: APCl (+ve) 396 (M+l) 1H NMR: d (DMSO-d6) 8.77 (2H, s) , 8.07 (1H, d) , 7.41-7.29 (3H, m) , 7.12 (1H, t) , 5.14 (2H, s) , 4.88 (2H, d) , 4.28-4.22 (1H, m) , 4.11-4.02 (1H, m) , 3.12 (2H, t) , 2.45-2.33 (2H, m) , 1.89 (2H, d) , 1.16 (6H, d) PF: 236-239°C Ejemplo 146 N- (1-metiletil) -2- [4- (2-oxo-2H-3, 1-benzoxazin-1 (4H) -il)piperidin-l-il]-l,3-tiazol-4-carboxamida — (i) 2-bromo-N- (1-metiletil) -1 , 3-tiazol-4- carboxamida Se prepara el producto a partir del ácido 2-bromo- N- (1-metiletil) -1, 3-tiazol-4-carboxílico (WO 9848799) (0.77 gramos), carbonildiimidazol (0.66 gramos) e isopropilamina (0.24 gramos) usando el método del ejemplo 115 etapa (i). Rendimiento 0.82 gramos. 1H NMR: d (DMSO-d6) 8.25 (1H, s), 8.24-8.18 (1H, m) , 4.14-4.02 (1H, m) , 1.16 (6H, d) (ii) N- (1-metiletil) -2- [4- (2-oxo-2H-3 , 1-benzoxazin- 1 (4H) -il)piperidina-l-il] -l,3-tiazol-4-carboxamida Se prepara el compuesto título a partir del producto de la etapa (i) (0.16 gramos) y clorhidrato de 1- piperidin-4-il-l, 4-dihidro-2H-3, l-benzoxazin-2-ona (0.15 gramos) usando el método del ejemplo 115 etapa (ii) .
Rendimiento 0.04 gramos. MS: APCl (+ve) 401 (M+l) 1H NMR: d (DMSO-d6) 7.68 (1H, d) , 7.43-7.29 (4H, m), 7.13 (1H, t), 5.16 (2H, s) , 4.22-3.99 (4H, ) , 3.29-3.18 (2H, m) , 2.64-2.49 (2H, m) , 1.91 (2H, d) , 1.16 (6H, d) PF: 214-215°C Ejemplo 147 N- (1-metiletil) -3- (metilsulfonil) -4- [4- (2-oxo-2H-3,1-benzoxazin-l (4H) -il)piperidin-l-il]benzamida Se reacciona el ácido 4-fluoro-N- (1-metiletil) -3- (metilsulfonil) benzoico (J. Med. Chem (1997), 40 (13), 2017-2034) (0.45 gramos) con carbonildiimidazol (0.37 gramos) e isopropilamina (0.25 gramos) usando el método del ejemplo 115 etapa (i) para producir la amida correspondiente. Rendimiento 0.50 gramos. Se trata una solución de esta amida (0.50 gramos) en l-metil-2-pirrolidinona (10 ml) con clorhidrato de 1-piperidin-4-il-l, -dihidro-2H-3, l-benzoxazin-2-ona (0.40 gramos) seguido por N,N-diisopropiletilamina (0.73 gramos) y se calienta la mezcla resultante a 100°C por 14 horas. Se fracciona entonces la mezcla entre agua y acetato de etilo, se lava la capa orgánica con agua, se seca y se evapora bajo presión reducida. Se lava el sólido resultante con acetato de etilo (10 ml) seguido por etanol (1 ml) para producir el l áÉi i— -f •""*^~ producto deseado como un sólido (0.13 gramos). MS: APCl (+ve) 472 (M+l) 1H NMR: d (DMSO-d6) 8.47 (1H, d) , 8.38 (1H, d) , 8.16 (1H, d), 7.63 (1H, d) , 7.42 (1H, t) , 7.32-7.29 (2H, m) , 7.13(1H, t), 5.16 (2H, s) , 4.14-4.05 (2H, m) , 3.49 (3H, s) , 3.32-3.29 (2H, m) , 3.03 (2H, t) , 2.83-2.76 (2H, m) , 1.91-1.88 (2H, m) , 1.17 (6H, d) PF: 240-242°C Ejemplo 148 N- [ (IR) -1- (aminocarbonil) -2-metilpropil] -5-cloro-6- [4- (2-oxo-2H-3,l-benzoxazin-l(4H) -il)piperidin-l-il]piridina- 3-carboxamida (i) ácido 5-cloro-6-[4- (2-oxo-2H-3,l-benzoxazin- 1 (4H) -il)piperidin-l-il]piridina-3-carboxilico Se prepara el compuesto título a partir del ácido 5, 6-dicloronicotínico (2.2 gramos) y clorhidrato de 1- piperidin-4-il-l, 4-dihidro-2H-3, l-benzoxazin-2-ona (3.0 gramos) usando el método del ejemplo 115 etapa (ii) . Rendimiento 0.037 gramos MS : APCl ( +ve ) 388 (M+l ) (ii) N- [ (IR) -1- (aminocarbonil) -2-metilpropil] -5-cloro-6-[4- (2-oxo-2H-3,l-benzoxazin-l (4H) -il)piperidin-l-il]piridina-3-carboxamida Se disuelve el producto de la etapa (i) (0.14 gramos) en l-metil-2-pirrolidinona (4 ml) y se agrega a esta solución carbonildiimidazol (0.064 gramos) se agita la mezcla a temperatura ambiente por 1 hora y después se trata con clorhidrato de D-valinamida (0.11 gramos) y N,N-diisopropiletilamina (0.10 gramos). Después de agitar por 18 horas a temperatura ambiente se fracciona la mezcla entre bicarbonato de sodio acuoso y acetato de etilo, se lava la capa orgánica con agua, se seca y se evapora bajo presión reducida. Se lava el sólido resultante con acetato de etilo para producir 0.06 gramos del producto. MS: APCl (+ve) 486 (M+l) 1H NMR: d (DMSO-d6) 8.68 (1H, d) , 8.31-8.27 (2H, m) , 7.46 (1H, s) , 7.42-7.29 (3H, m) , 7.13 (1H, t) , 7.06 (1H, s), 5.15 (2H, s), 4.26 (1H, t) , 4.19-4.04 (3H, m) , 3.07 (2H, t), 2.72-2.60 (2H, m) , 2.14-2.07 (1H, m) , 1.90 (2H, d) , 0.94- i?-i>¿-_Í_fc^i-~--*« _.^j^~----^--^*^' --*• -«.*>--<_'* '*""*- «..<-^-_~-»--S-_*-»'^~«*-*rf* 0.91 (6H, m) PF: 140-143°C Ejemplo 149 5-cloro-N- (2-hidroxi-l-metiletil) -6- [4- (2-oxo-2H-3 , 1-benzoxazin-l (4H) -il)piperidin-l-il]piridina-3-carboxamida Se prepara el compuesto título a partir del producto del Ejemplo 148 etapa (i) (0.14 gramos), carbonildiimidazol (0.064 gramos) y DL-2-amino-l-propanol (0.05 gramos) usando el método del ejemplo 115 etapa (i). La purificación es por cromatografía eluyendo con acetato de etilo al 20%/isohexano. Rendimiento 0.04 gramos como un sólido. MS: APCl (+ve) 445 (M+l) 1H NMR: d (DMSO-d6) 8.64 (1H, d) , 8.20 (1H, d) , 8.15 (1H, d) , 7.42-7.29 (3H, m) , 7.12 (1H, t) , 5.15 (2H, s) , 4.72 (1H, t), 4.15-3.98 (4H, ) , 3.48-3.37 (2H, ) , 3.06 (2H, t), 2.73-2.63 (2H, m) , 1.89 (2H, d) , 1.13-1.09 (3H, m) PF: 125-128°C Ejemplo 150 5-cloro-N- (l,l-dimetilprop-2-inil) -6- [4- (2-oxo-2H- l kiá,ÁcÁ<,k«i*i Z-:MMC c, 3,1-benzoxazin-l (4H) -il)piperidin-l-il]piridina-3-carboxamida Se prepara el compuesto título a partir del producto del ejemplo 148 etapa (i) (0.14 gramos), carbonildiimidazol (0.064 gramos) y 1, 1-dimetilpropargilamina (0.06 gramos) usando el método del ejemplo 115 etapa (i). La purificación es por cromatografía eluyendo con acetato de etilo/isohexano (2/3). Rendimiento 0.03 gramos como un sólido. MS: APCl (+ve) 453 (M+l) 1H NMR: d (DMSO-d6) 8.62 (1H, d) , 8.29 (1H, s) , 8.18 (1H, d) , 7.42-7.29 (3H, m) , 7.12 (1H, t) , 5.15 (2H, s), 4.19-4.07 (3H, m) , 3.12 (1H, s) , 3.07 (2H, t) , 2.72-2.60 (2H, m) , 1.90 (2H, d) , 1.60 (6H, s) PF: 135-138°C Ejemplo 151 N- (2-amino-l-ciano-2-oxoetil) -5-cloro-6- [4- (2-oxo- 2H-3,l-benzoxazin-l (4H) -il)piperidina-l-il]piridina-3- carboxamida Se agita el producto del ejemplo 148 etapa (i) (0.14 gramos) como una suspensión en diclorometano (4 ml) y se agrega a esta mezcla cloruro de oxalilo (0.05 gramos) seguido por N, -dimetilformamida (0.01 gramos). Después de agitar por 1 hora a temperatura ambiente se trata la mezcla con 2-aminocianoacetamida (0.14 gramos) l-metil-2- pirrolidinona (3 ml) y después N,N-diisopropiletilamina (1 ml) , se continua entonces la agitación por unas 18 horas adicionales en temperatura ambiente. Se fracciona la mezcla de reacción entre bicarbonato de sodio acuoso y acetato de etilo, se lava la capa orgánica con agua, se seca y se evapora bajo presión reducida. La purificación es por cromatografía eluyendo con acetato de etilo al 25%/isohexano. Rendimiento 0.09 gramos como un sólido. MS: APCl (+ve) 469 (M+l) 1H NMR: d (DMSO-d6) 9.63 (1H, d) , 8.69 (1H, d) , 8.25 (1H, d) , 7.83 (1H, s) , 7.68 (1H, s) , 7.40 (1H, t) , 7.34- 7.30 (2H, m) , 7.13 (1H, t) , 5.67 (1H, d) , 5.15 (2H, s) , 4.17- 4.41 (3H, m) , 3.10 (2H, t) , 2.69-2.61 (2H, m) , 1.91 ( 2H, d) PF: 159-162°C Ejemplo 152 N- [ (IR) -1- (aminocarbonil) -3-metilbutil] -5-cloro-6- [4-(2-oxo-2H-3,l-benzoxazin-l(4H)-il)piperidin-l-il]piridina-3-carboxamida Se prepara el compuesto título a partir del producto del ejemplo 148 etapa (i) (0.15 gramos) y clorhidrato de (R) -leucinamida (0.07 gramos) de acuerdo al método del ejemplo 115, etapa (i). Rendimiento 0.05 gramos como un sólido. MS: APCl (+ve) 500 (M+l) 1H NMR: d (DMSO-d6) 8.68 (1H, d) , 8.45 (1H, d) , 8.27 (1H, d) , 7.42-7.29 (4H, m) , 7.12 (1H, t) , 6.98 (1H, s) , 5.15 (2H, s), 4.44-4.41 (1H, m) , 4.15-4.07 (3H, m) , 3.07 (2H, t), 2.68-2.64 (2H, m) , 1.90 (2H, d) , 1.70-1.54 (3H, m) , 0.92-0.86 (6H, m) PF: 139-142°C Ejemplo 153 N- [ (ÍS) -1- (aminocarbonil) -2-metilpropil] -5-cloro-6-[4- (2-oxo-2H-3, 1-benzoxazin-l (4H) -il)piperidin-l-il]piridina- ? . Í?.A?- *" A- -^i ^«..^..¿cfafcaáfe-Ji,»*..i 3 - carboxamida Se prepara el compuesto título a partir del producto del ejemplo 148 etapa (i) (0.15 gramos) y clorhidrato de (S) -valinamida (0.08 gramos) de acuerdo al método del ejemplo 115, etapa (i). Rendimiento 0.03 gramos como un sólido. MS: APCl (+ve) 486 (M+l) 1H NMR: d (DMSO-d6) 8.68 (1H, t) , 8.31-8.28 (2H, m), 7.46-7.29 (4H, m) , 7.13 (1H, t) , 7.06 (1H, s) , 5.15 (2H, s), 4.24-4.00 (4H, m) , 3.07 (2H, t) , 2.73-2.61 (2H, m) , 2.14- 2.05 (1H, m) , 1.90 (2H, d) , 0.94 (3H, s) , 0.92 (3H, s) Ejemplo 154 N- [ (ÍS) -1- (aminocarbonil) -3-metilbutil] -5-cloro-6- [4- (2-oxo-2H-3,l-benzoxazin-l(4H) -il)piperidina-l- il]piridina-3-carboxamida Se prepara el compuesto título a partir del producto del ejemplo 148 etapa (i) (0.15 gramos) y clorhidrato de (S) -leucinamida (0.07 gramos) de acuerdo al método del ejemplo 115, etapa (i). Rendimiento 0.04 gramos como un sólido MS: APCl (+ve) 500 (M+l) 1H NMR: d (DMSO-d6) 8.68 (1H, d) , 8.45 (1H, d) , 8.27 (1H, d) , 7.42-7.29 (4H, m) , 7.13 (1H, t) , 6.98 (1H, s) , 5.15 (2H, s), 4.44-4.42 (1H, m) , 4.15-4.04 (3H, m) , 3.07 (2H, t), 2.68-2.64 (2H, m) , 1.90 (2H, d) , 1.66-1.54 (3H, m) , 0.92-0.86 (6H, m) PF: 139-142°C Ejemplo 155 5-cloro-N- (1-metiletil) -6- [4- (3-oxo-2,3-dihidro-4H-1 , 4-benzoxazin-4-il)piperidin-l-il]piridina-3-carboxamida Se prepara el compuesto título a partir del clorhidrato de 4-piperidin-4-il-4H-benzo [1, 4] oxazin-3-ona (WO 9502405) (0.13 gramos) y el producto del ejemplo 117 etapa (i) (0.13 gramos) de acuerdo al método del ejemplo 115 etapa ? A .Á jj Í?ká ááSk. i----* - . ,*Mr&*JB^.,,.r.,. Z í¿ÁM¿lí (ii) . Rendimiento 0.04 gramos como un sólido. MS: APCl (+ve) 429 (M+l) 1H NMR: d (DMSO-d6) 8.64 (1H, d) , 8.25 (1H, d) , 8.18 (1H, d), 7.40 (1H, d) , 7.12-7.03 (3H, m) , 4.52 (2H, s) , 4.37-4.32 (1H, m) , 4.11-4.04 (3H, m) , 3.03 (2H, t) , 2.77-2.69 (2H, m) , 1.82 (2H, d) , 1.16 (6H, d) PF: 85-88°C Ejemplo 156 N- (1-metiletil) -3-nitro-4- [4- (2-oxo-2H-3,l-benzoxazin-1 (4H) -il)piperidin-l-il]benzamida Se hace reaccionar el producto del ejemplo 8 etapa (i) (0.05 gramos) con isopropilamina (0.02 ml) usando el método del ejemplo 115 etapa (i) en N, N-dimetilformamida (2 ml) . La purificación es por cromatografía eluyendo con (2:1) acetato de etilo/isohexano. Rendimiento 0.035 gramos como un sólido. MS: APCl (+ve) 439 (M+l) 1H NMR: d (CDC13) 8.17 (1H, m) , 7.93-7.90 (1H, m) , 7.38-7.09 (5H, m) , 5.92-5.90 (1H, d) , 5.10 (2H, s) , 4.32-4.16 (2H, m) , 3.53-3.49 (2H, m) , 3.17-3.10 (2H, m) , 2.90-2.80 (2H, m) , 1.96-1.93 (2H, m) , 1.28-1.26 (6H, d) PF: 193-195°C Ejemplo 157 N- [ (ÍS) -1- (aminocarbonil) -2-metilbutil] -3-nitro-4- [4-(2-oxo-2H-3,l-benzoxazin-l(4H)-il)piperidin-l-il]benzamida 0=N* g ufi Se hace reaccionar el producto del ejemplo 8 etapa (i) (0.05 gramos) con clorhidrato de (S) -leucinamida (0.025 gramos) usando el método del ejemplo 115 etapa (i) en N,N- dimetilformamida (2 ml) . La purificación es por cromatografía eluyendo con acetato de etilo. Rendimiento 0.025 gramos como un sólido. MS: APCl (+ve) 510 (M+l) 1H NMR: d (CDC13) 8.29-7.09 (6H, m) , 6.90 (1H, d) , 6.22 (1H, br s) , 5.56 (1H, br s) , 5.10 (2H, s) , 4.73-4.11 (2H, m) , 3.50-2.80 (6H, m) , 1.97-1.70 (5H, m) , 1.27-1.22 (1H, ) , 0.99 (6H, d) PF: 146-149°C Ejemplo 158 N- (1-metiletil) -2- [4- (2-oxo-2H-3 , 1-benzoxazin-1 (4H) -il)piperidin-l-il] -4- (trifluorometil) -5-pirimidina-5-carboxamida (i) N- (1-metiletil) -2-cloro-4- (trifluorometil)pirimidina-5-carboxamida Se trata el cloruro de 2-cloro-4-(trifluorometil)pirimidina-5-carbonilo (1.0 gramos) en N,N-dimetilformamida seca (5 ml) con isopropilamina (0.4 ml) en 0°C. Se agita la mezcla de reacción en 0°C por 30 minutos, se diluye con agua, se extrae con acetato de etilo, se seca y se evapora bajo presión reducida. La purificación es por cromatografía eluyendo con acetato de etilo al 50%/diclorometano. Rendimiento 0.74 gramos como un sólido. MS: APCl (+ve) 268 (M+l) a..jj (ii) N- (1-metiletil) -2- [4- (2-oxo-2H-3 , 1-benzoxazin-1 (4H) -il]piperidin-l-il] -4- (trifluorometil) -5-pirimidina-5-carboxa ida. Se prepara el compuesto título a partir del producto de la etapa (i) (0.092 gramos) y clorhidrato de 1-piperidin-l-il-1, 4-dihidro-2H-3, l-benzoxazin-2-ona (0.1 gramos) usando el método del ejemplo 115 etapa (ii) . La purificación es por cromatografía eluyendo con (1:3) acetato de etilo/diclorometano. Rendimiento 0.110 gramos como un sólido. MS: APCl (+ve) 464 (M+l) 1H NMR: d (CDC13) 8.58 (1H, s) , 7.38-7.08 (4H, m) , 5.62-5.60 (1H, d) , 5.10-5.05 (4H, m) , 4.29-4.15 (2H, m) , 6.06-2.62 (4H, m) , 1.99-1.95 (2H, d) , 1.25-1.24 (6H, d) PF: 217-219°C Ejemplo 159 3-cloro-N- (1-metiletil) -4- [4- (2-oxo-2H-3 ,1-benzoxazin-1 (4H) -il)piperidin-l-il]benzamida (i) 3-nitro-4- [4- (2-oxo-2H-3 , 1-benzoxazin-l (4H) - ^ **#^ -f¡f—*_ -teA-fc» il)piperidin-l-il]benzoato de 1,1-dimetiletilo Se prepara el producto a partir del 3-nitro-4-cloro-t-butilbenzoato (0.96 gramos) y clorhidrato de 1-piperidin-4-il-l, 4-dihidro-2H-3, l-benzoxazin-2-ona (1.0 gramos) usando el método del ejemplo 115 etapa (ii) . La purificación es por cromatografía eluyendo con acetato de etilo al 50%/isohexano. Rendimiento 2.1 gramos como un aceite. MS: APCl (+ve) 454 (M+l) (ii) 3-amino-l,l-dimetiletil-4-[4-(2-oxo-2H-3,l-benzoxazin-1 (4H) -il)piperidin-l-il]benzoato Se disuelve el producto de la etapa (i) (1.9 gramos) en ácido acético glacial (20 ml) y se trata con polvo de fierro reducido (1.9 gramos). Se agita la mezcla j,t^,A—A -.-^—8ÍA-»ÍÉtB^ vigorosamente por 2 horas a temperatura ambiente. Se filtra la mezcla a través de un cojincillo de celita y se evapora el filtrado bajo presión reducida. La purificación es por cromatografía eluyendo con (1:5) de acetato de etilo/diclorometano. Rendimiento 0.975 gramos como un sólido. MS: APCl (+ve) 424 (M+l) (iii) 3-cloro-N- (1-metiletil) -4- [4- (2-oxo-2H-3,l-benzoxazin-1 (4H) -il)piperidin-l-il]benzamida Se trata el producto de la etapa (ii) (0.39 gramos) con cloruro de cobre (II) (0.148 gramos), isoamilnitrito (0.25 ml) en acetonitrilo (10 ml) y se calienta a 65°C por 4 horas. Se evapora la mezcla de reacción bajo presión reducida a un aceite. Se trata el aceite con ácido trifluoroacético/diclorometano (1:1) y se agita a temperatura ambiente por 2 horas después se evapora bajo presión reducida. Se disuelve el residuo en N, N-dimetilformamida (5 ml) , se agregan hexafluorofosfato de bromo-tris-pirrolidino-fosfonio (0.116 gramos), isopropilamina (0.054 ml) y N,N-diisopropiletilamina (0.06 ml) y se agita a temperatura ambiente por 16 horas. Se evapora la mezcla bajo presión reducida. La purificación es por cromatografía eluyendo con (1:3) acetato de etilo/diclorometano. Rendimiento 0.017 gramos como un sólido. MS: APCl (+ve) 428 (M+l) 1H NMR: d (CDC13) 7.76-7.06 (7H, m) , 5.82-5.80 (1H, d), 5.10 (2H, s), 4.31-4.15 (2H, m) , 3.65-3.62 (2H, m) , 2.95-2.82 (4H, m) , 1.98-1.95 (2H, d) , 1.27-1.25 (6H, d) Ejemplo 160 3-amino-N- (1-metiletil) -4- [4- (2-oxo-2H-3, 1-benzoxazin-1 (4H) -piperidin-1-il]benzamida Se prepara el compuesto título a partir del producto del ejemplo 156 usando el método descrito en el ejemplo 159 etapa (ii) . Rendimiento 0.6 gramos como un sólido. MS: APCl (+ve) 409 (M+l) 1H NMR: d (DMSO-d6) 7.89-7.86 (1H, d) , 7.39-6.91 (7H, m) , 5.15 (2H, s) , 4.84-4.82 (2H, s) , 4.08-3.99 (2H, m) , 3.23-3.21 (2H, m) , 2.77-2.67 (4H, m) , 1.88-1.85 (2H, m) , 1.19-1.12 (6H, d) Ejemplo 161 N- (1-metiletil) -4- [4- (2-oxo-2H-3, 1-benzoxazin-1 (4H) -il)piperidina-l-il]benzamida .,-,-y- .-Í»yi t-- .,J J& .Í.? >i*Z Á..-<k- iá*i ?-m **J.. jumA*. : (i) 4- [4- (2-oxo-2H-3 , 1-benzoxazin-l (4H) - il)piperidin-l-il]benzoato de 1 , 1-dimetiletilo S ,eWagrega una solución de nitrito de sodio (0.11 gramos) en agua (1 ml) a una solución agitada del producto del ejemplo 159 etapa (ii) (0.456 gramos) en acetonitrilo (10 ml) en temperatura ambiente. Después de 1 hora se agrega una solución de sulfato de hierro (0.3 gramos) en N,N- dimetilformamida (20 ml) y se agita la mezcla por unos 30 minutos adicionales. Se fracciona la mezcla entre acetato de etilo y agua, se secan los compuestos orgánicos y se evaporan bajo presión reducida. La purificación es por cromatografía que eluye con acetato de etilo al 20%/isohexano. Rendimiento 0.29 gramos como un aceite. MS: APCl (+ve) 409 (M+l) (ii) N- (1-metiletil) -4- [4- (2-oxo-2H-3, 1-benzoxazin- 1 (4H) -il)piperidin-l-il]benzamida Se agita una solución del producto de la etapa (i) (0.29 gramos) en una mezcla de ácido trifluoroacético (10 ml) y diclorometano (10 ml) a temperatura ambiente por 1 hora. Se evapora la solución bajo presión reducida, se disuelve el residuo en N, N-dimetilformamida después se agrega hexafluorofosfato de bromo-tris-pirrolidino-fosfonio (0.16 gramos), isopropilamina (0.06 ml) y N,N-diisopropiletilamina (0.06 ml) . Se agita la solución a temperatura ambiente por 16 horas después se evapora bajo presión reducida. La purificación es por cromatografía eluyendo con (1:5) acetato de etilo/diclorometano. Rendimiento 0.01 gramos como un sólido. MS: APCl (+ve) 394 (M+l) 1H NMR: d (DMSO-d6) 7.89-6.95 (9H, m) , 5.13 (2H, s), 4.15-3.97 (4H, m) , 3.01-2.95 (2H, m) , 2.59-2.49 (2H, m) , 1.85-1.82 (2H, d) , 1.13 (6H, d) Ejemplo 162 N- [ (ÍS) -1- (aminocarbonil) -3-metilbutil] -4- [4- (2- oxo-2H-3,l-benzoxazin-l (4H) -il)piperidin-l-il]benzamida Se prepara el compuesto título a partir del producto del ejemplo 161 etapa (i) (0.06 gramos) y clorhidrato de (S) -leucinamida (0.056 gramos) usando el método del ejemplo 161 etapa (ii) . La purificación es por cromatografía eluyendo con (5:1) acetato de etilo/diclorometano. Rendimiento 0.01 gramos como un sólido. MS: APCl (+ve) 465 (M+l) 1H NMR: d (DMSO-d6) 8.04-6.92 (11H, m) , 5.13 (2H, s), 4.44-3.99 (4H, m) , 3.03-2.93 (2H, m) , 2.60-2.49 (2H, m) , 1.85-1.50 (5H, m) , 0.88 (6H, d) Ejemplo 163 3- (etilamino) -N- (1-metiletil) -4- [4- (2-oxo-2H-3 , 1-benzoxazin-1 (4H) -il)piperidin-l-il]benzamida Se agrega el triacetoxiborohidruro de sodio (0.1 gramos) a una solución del producto del ejemplo 160 (0.1 gramos), acetaldehído (0.015 ml), ácido acético (1 gota) en N, N-dimetilformamida (10 ml) . Se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente por 16 horas. Se diluye la mezcla con agua, se extrae con acetato de etilo, se seca y se evapora fctiai.&.á ¿ MMUM. bajo presión reducida. Rendimiento 0.035 gramos. MS: APCl (+ve) 437 (M+l) 1H NMR: d (DMSO-d6) 7.96-6.98 (8H, m) , 5.15 (2H, s), 4.73-4.70 (1H, t) , 4.13-3.99 (2H, m) , 3.25-3.14 (4H, ) , 2.81-2.64 (4H, m) , 1.90-1.88 (2H, m) , 1.26-1.14 (9H, m) Ejemplo 164 3- (dietilamino) -N- (1-metiletil) -4- [4- (2-oxo-2H-3, 1-benzoxazin-1 (4H) -il)piperidina-l-il]benzamida Se obtiene el compuesto título a partir de la mezcla de reacción en el ejemplo 163. Rendimiento 0.052 gramos . MS: APCl (+ve) 465 (M+l) 1H NMR: d (DMS0-d6) 7.97-6.90 (8H, m) , 5.15 (2H, s), 4.11-3.99 (2H, m) , 3.86-3.83 (2H, m) , 3.31-3.18 (4H, m) , 2.72-2.63 (4H, m) , 1.86 (2H, m) , 1.19-1.14 (6H, d) , 1.03-0.95 (6H, m) Ejemplo 165 N- (1-metiletil) -3- [ (metilsulfonil) amino] -4- [4- (2-oxo-2H-3, 1-benzoxazin-l (4H) -il)piperidin-2-il]benzamida t Aí.i .Íl?i?m.í.í. —*——«.., Se prepara el compuesto título a partir del producto del ejemplo 160 (0.1 gramos) y metansulfonilcloruro (0.2 ml) en diclorometano (10 ml) a 0°C en la presencia de 2,6-lutidina (0.085 ml) . Se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente por 16 horas. Se evapora la mezcla, se disuelve en acetato de etilo, se lava con agua, se seca y se evapora bajo presión reducida. La purificación es por cromatografía eluyendo con (3:1) acetato de etilo/isohexano. Rendimiento 0.066 gramos como un sólido. MS: APCl (+ve) 487 (M+l) 1H NMR: d (DMSO-d6) 8.63 (1H, s) , 8.16-8.13 (1H, d) , 7.76-7.10 (7H, m) , 5.16 (2H, s) , 4.14-3.99 (2H, m) , 3.27-3.23 (2H, m) , 3.19 (3H, s) , 2.93-2.70 (4H, m) , 1.89-1.86 (2H, m) , 1.17-1.14 (6H, d) Ejemplo 166 5-cloro-N- (1-metiletil) -6- [4- (2-oxo-l , 3-benzoxazol-3- (2H) -il)piperidin-l-il]piridina-3-carboxamida (i) 4-(2-oxo-l,3-benzoxazol-3(2H)-il)piperidina-l- carboxilato de 1, 1-dimetiletilo Se agrega la 2-benzoxazolinona (1 gramo) a una solución fría de trifenilfosfina (2.13 gramos) y dietilazodicarboxilato (1.28 ml) en tetrahidrofurano seco (20 ml) . Después de 10 minutos a 0°C, se agrega en porciones N- (t-butoxi) -4-hidroxipiperidina (1.63 gramos) (Tetrahedron Letters, 1996, 6439-6442) . Se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente por 16 horas. Se diluye la solución con agua, se extrae con acetato de etilo, se seca y se evapora bajo presión reducida. La purificación es por cromatografía eluyendo con (2:1) dietiléter/isohexano. Rendimiento 0.5 gramos como un aceite. MS: APCl (+ve) 219 (M+l) -BOC (ii) sal del ácido tri luoroacético, 3-piperidin-4- il-l , 3-benzoxazol-2 (3H) -ona , CFJCOJH Se agita el producto de la etapa (i) (0.5 gramos) en temperatura ambiente en (1:1) ácido trifluoroacético/diclorometano (10 ml) por 30 minutos. Se evapora la mezcla de reacción bajo presión reducida para dar una aceite. Se usa sin purificar. MS: APCl (+ve) 219 (M+l) (iii) 5-cloro-N- (1-metiletil) -6- [4- (2-oxo-l , 3-benzoxazol-3 (2H) -il)piperidin-l-il]piridina-3-carboxamida Se prepara el compuesto título a partir del producto del ejemplo 117 etapa (i) (0.53 gramos) y el producto a partir de la etapa (ii) por el método descrito en el ejemplo 115 etapa (ii) . La purificación es por cromatografía que eluye con 50% de acetato de etilo/isohexano . Rendimiento 0.28 gramos como un sólido. MS: APCl (+ve) 415 (M+l) 1H NMR: d (DMSO-d6) 8.66-7.12 (7H, m) , 4.44-4.39 (1H, m) , 4.10-4.05 (3H, m) , 3.09-3.03 (2H, t) , 2.45-2.35 (2H, ) , 1.95-1.92 (2H, m) , 1.17-1.15 (6H, d) PF: 162-168°C Ejemplos 167-169 (i) 4-cloro-N- (1-metiletil) -3-nitrobenzamida Se agrega en gotas la isopropilamina (1.28 ml) a una solución agitada de 4-cloro-3-nitrobenzoilcloruro (3.0 gramos) y trietilamina (2.8 ml) en diclorometano (30 ml) a temperatura ambiente. Después de 2 horas se fracciona la mezcla entre acetato de etilo y agua, se secan los compuestos orgánicos y se evaporan bajo presión reducida. Rendimiento 2.87 gramos. 1H NMR: d (DMSO-d6) 8.58 (1H, d) , 8.51 (1H, d) , 8.15 (1H, dd) , 7.89 (1H, d) , 4.14-4.06 (1H, m) , 1.18 (6H, d) (ii) Ejemplos 167-169 Se calienta una solución del producto de la etapa (i) (1 mg) , N,N-diisopropiletilamina (3 equivalentes), la amina apropiada (1.5 equivalentes) en 1-metil-2-pirrolidinona (0.16 ml) en 65°C por 30 horas. Se evapora la mezcla de reacción a sequedad y se disuelve el residuo en dimetiisulfóxido (0.4 ml) . - „flfiffl^itt--iIÍHIHH Ejemplo 167 N- (1-metiletil) -3-nitro-4- [4- (2-oxo-3, 4- dihidroquinolin-1 (2H) -il)piperidin-l-il]benzamida MS: APCl (+ve) 436 (M+l) Ejemplo 168 4- [4- (7-cloro-2-oxo-2H-3 , 1-benzoxazin-l (4H) il)piperidin-l-il] -N- (1-metiletil) -3-nitrobenzamida MS: APCl (+ve) 472 (M+l) Ejemplo 169 5-cloro-N- (1-metiletil) -6- [4- (2-oxo-3 , 4- dihidroquinolin-1 (2H) -il)piperidin-l-il]piridina-3- carboxamida Se prepara el compuesto título a partir de la 1- piperidin-4-il-3, 4-dihidro-lH-quinolin-2-ona (0.03 gramos) y el producto del ejemplo 117 etapa (i) 0.03 gramos) por el método del ejemplo 115 etapa (ii) . La purificación es por cromatografía eluyendo con acetato de etilo al 50%/I-hexano. Rendimiento 0.017 gramos como un sólido blanco. MS: APCl (+ve) 427 (M+l) 1H NMR: d (DMSO-d6) 8.49 (1H, d) , 7.98 (1H, d) , 7.20 (3H, ) , 7.02 (1H, t) , 5.83 (1H, d) , 4.50 (1H, m) , 4.20 (3H, m) , 2.98 (2H, t) , 2.80 (4H, m) , 2.60 (2H, t) , 1.83 (2H, m) , 1.25 (6H, d) Ejemplo 170 4- [4- (2 ,2-dióxido-3, 4-dihidro-lH-2 ,1,3- benzotiadizin-l-il)piperidin-l-il] -N- (1-metiletil) -3- nitrobenzamida Se prepara el compuesto título a partir de 1-piperidin-4-il-3, 4-dihidro-lH-benzo [1, 2, 6] tiadiazina 2,2-dióxido (Chem. Pharm. Bull: (1985), 33 (3), 1104-15) (0.05 gramos) y el producto del ejemplo 167 etapa (i) (0.05 gramos) por el método del ejemplo 115 etapa (ii) . La purificación es por cromatografía eluyendo con acetato de etilo. Rendimiento 0.03 gramos como un sólido blanco. MS: APCI(+ve) 474 (M+l) 1H NMR: d (DMSO-d6) 8.32 (2H, m) , 8.00 (1H, d) , 7.72 (1H, t), 7.30 (2H, m) , 7.20 (2H, d) , 7.10 (1H, t) , 4.41- (2H, d), 4.10 (3H, m) , 3.40 (1H, m) , 3.04 (2H, t) , 2.00 (4H, m) , 1.15 (6H, d) Ejemplo 171 1- (l-{2-cloro-4- [ (lH-imidazol-2-ilmetil) amino] fenil}piperidin-4-il) -1 , 4-dihidro-2H-3 , 1-benzoxazin-2-ona Se disuelve el producto del ejemplo 120 etapa (ii) (0.25 gramos) en l-metil-2-pirrolidinona (6 ml) y se trata esta solución con 2-imidazolcarboxaldehído (0.1 gramos) seguido por ácido acético (0.13 gramos) y después ? É?c triacetoxiborohidruro de sodio (0.37 gramos). Se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente por tres días. En el final de este tiempo se vacía la mezcla en ácido clorhídrico diluido acuoso en exceso, se permite reposar esta solución por 10 minutos antes de que se basifique por adición de bicarbonato de sodio acuoso en exceso. Se extrae la mezcla con acetato de etilo, se lava la capa orgánica con agua, se seca y se evapora bajo presión reducida. La purificación es por cromatografía eluyendo con metanol/cloroformo (7/93) . Rendimiento 0.05 gramos como un sólido MS: APCl (+ve) 438 (M+l) 1H NMR: d (DMSO-d6) 11.84 (1H, s) , 7.41 (1H, t) , 7.31-7.27 (2H, m) , 7.11 (1H, t) , 6.97 (1H, d) , 6.92 (2H, s) , 6.73 (1H, d) , 6.57 (1H, q) , 6.06 (1H, t) , 5.14 (2H, s) , 4.19 (2H, d) , 3.98-3.93 (1H, m),3.15 (2H, d) , 2.78-2.63 (4H, m) , 1.83 (2H, d) PF: 222-224°C Análisis farmacológico Ciertos compuestos tales como benzoilbenzoiladenosintrifosfato (bbATP) son conocidos para ser agonistas del receptor P2X7, efectuando la formación de poros en la membrana del plasma (Drug Develpment Research (1996), 37(3), pág. 126). Consecuentemente, cuando se activa el receptor usando bbATP en la presencia de bromuro de etidio (una sonda de ADN fluorescente) , se observa un incremento en la fluorescencia de bromuro de etidio enlazado a ADN intracelular. El incremento en la fluorescencia puede ser usado como una medición de la activación del receptor P2X7 y por lo tanto para cuantificar el efecto de un compuesto en el receptor P2X . En esta forma, se prueban cada uno de los compuestos título para actividad antagonista en el receptor P2X . De esta forma, se realiza la prueba en placas de microtítulo de fondo plano de 96 pozos, los pozos se llenan con 100 µl de la solución de prueba la cual comprende 80 µl de una suspensión de células THP-1 (2.5 x 106 células/ml) la cual contiene 10~4 M de bromuro de etidio, 10 µl de una solución de amortiguador de potasio concentrada que contiene 10"5 M de bbATP, y 10 µl de la solución de amortiguador de fosfato concentrada la cual contiene 1 x 10~4 M del compuesto de prueba (en 10% v/v de DMS) . Se cubre la placa con una tapa de plástico y se incuba a 37°C por una hora. Se lee entonces la placa en un lector de placa Spectromax Gemini fluorescent en excitación de 525 nm, emisión 610 nm, ancho de las tiras: Ex 15 nm, Em 20 nm. Para los propósitos de comparación, se usa bbATP (un agonista del receptor P2X7) y N- (5-metoxi-2-metilfenil) triciclo [3.3.1.13'7] decano-1-acetamida (WO99/29660, un antagonista del receptor P2X7) se usan por separado en la l.A.Aítuaiá.jL. ±. M*U prueba como controles. A partir de la lectura obtenida, se calcula la figura pIC50 para cada compuesto de prueba, esta figura es el logaritmo negativo de la concentración del compuesto de prueba necesaria para reducir la actividad agonista bbATP por 50%. Se corrige entonces pIC50 usando Cheng Prusoff modificado basado el cálculo en el agonista A50 (Trends in Pharmacological Sciences (1993), 14(4), 110.2). Cada uno de los compuestos de los Ejemplos demuestra actividad antagonista, la cual tiene la figura pICso>5.00. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (7)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Un compuesto de la fórmula (I) : (i) caracterizado porque A es fenilo o un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros el cual contiene uno o dos heteroátomos seleccionados de 0, N o S; y opcionalmente substituido por alquilo de C?_6, halógeno, nitro, amino, alquilamino, CF3, S02Me, NHS02Me o ciano; B es C=0, NH o S02; X es C=0, CH(Me), 0 o (CH2)p donde p es 0 ó 1; Y es 0, CH2, NH o S; Z es C=0 o S02, con la condición de que cuando Z es C=0, entonces Y es 0, CH2 o S; R es hidrógeno o alquilo de C?_6; - ¿Jaü * .kd. j R1 es hidrógeno, halógeno; R2 es fenilo opcionalmente substituido por C02H, C02alquilo, C0NH2 o R2 es OH, NHR3, NHCH (R4 ) (CHR5) nR6, NH-R7-R8, S02NHalquilo, NHCOalquilo, NHS02alquilo, morfolina, NR9R10, piperazina substituida por fenilo, alcoxifenilo, piridilo o fluorofenilo; n es 0 , 1 ó 2 ; R3 es hidrógeno, un sistema de anillo saturado bi-o tricíclico que contiene opcionalmente un átomo de nitrógeno, piperidinilo, alquilpirrolidina, etinilciclohexilo, un anillo aromático de 5 miembros que contiene 2 ó 3 heteroátomos, cicloalquilo de C~6 opcionalmente substituido por alquilo, ciano, o hidroxi, o un alquilo de Ci-ß que contiene opcionalmente un átomo de oxígeno en la cadena alquilo y que se substituye opcionalmente por uno o más substituyentes seleccionados de etinilo, ciano, fluoro, dialquilamino, hidroxi, tioalquilo, C02Ru o CONH2; R4 es hidrógeno o alquilo opcionalmente substituido por hidroxi o alcoxi; R5 es hidrógeno o hidroxi; R6 es C02Rn, NHC02R12, C0NH2 o un anillo saturado de 5 ó 6 miembros que contiene un átomo de oxígeno, un anillo heterocíclico de 5 miembros que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados de O, N o S, o fenilo opcionalmente substituido por uno o más grupos seleccionados de alquilo, hidroxi, amino, alcoxi, o nitro; R6 es alquilo; R7 es un anillo de ciclopentano; R8 es fenilo; R9 y R10 son independientemente hidrógeno, bencilo, alquenilo, cicloalquilo, alquilo opcionalmente substituido por hidroxi, alcoxi, ciano, dialquilamino, fenilo, piridilo, o C02Rn o R9 y R10 juntos forman un anillo saturado o parcialmente saturado de 5 ó 7 miembros que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional y opcionalmente substituido por uno o más grupos seleccionados de alquilo (que contiene opcionalmente un átomo de oxígeno en la cadena y opcionalmente substituido por hidroxi), COalquilo, C02Ru, COR13R14, CHO o piperidina, R11 es hidrógeno o alquilo; R12 es alquilo; y R13 y R14 son independientemente hidrógeno o alquilo, O una sal o solvente farmacéuticamente aceptable de los mismos. 2. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque A es fenilo opcionalmente substituido por alquilo de C?-6, halógeno, ... . -..,-_..-y--.-^- , .-t . t?. i4 ? nitro, amino, alquilamino, CF3, S02Me, NHS02Me o ciano. 3. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque B es C=0. 4. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque X es CH2, Y es 0 y Z es C=0. 5. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque R es hidrógeno. 6. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque R1 es hidrógeno. 7. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque R2 es NR9R10 en donde uno de R9 o R10 es hidrógeno y el otro es alquilo. 8. Un compuesto de conformidad con la reivindicación caracterizado porque es: Ácido 2- ( {3-nitro-4- [4- (2-oxo-2H-3, 1-benzoxazin-1 (4H) -il) piperidin-1-il] fenil}carbonil) benzoico l-{ 1- [2-nitro-4- (fenilcarbonil) fenil] piperidin-4-il}-l, 4-dihidro-2H-3, l-benzoxazin-2-ona 2- ( { 3-nitro-4- [4- (2-oxo-2H-3, 1-benzoxazin-l (4H) -il)piperidin-l-il] fenil }carbonil) benzoato de metilo 2- ( {3-nitro-4- [4- (2-oxo-2H-3, 1-benzoxazin-l (4H) - ÜyJ.i». .it-.> .Í MC &«*,.,«»,. ,.»,„. lí?tA. •jttf-'~—*• *" il) piperidin-1-il] fenil}carbonil) benzamida 2- ( { 3-nitro-4- [4- (2-oxo-3, 4-dihidroquinolin-l- (2H) -il)piperidin-l-il] fenil}carbonil)benzoato de metilo ácido 2- ( { 3-nitro-4- [4- (2-oxo-3, 4-dihidroquinolin-1- (2H) -il) piperidin-1-il] fenil }carbonil) benzoico 2- ( {4- [4- (7-cloro-2-oxo-2H-3, 1-benzoxazin-l (4H) -il) piperidin-1-il] -3-nitrofenil}carbonil) benzoato de metilo, N- (1, 1-dimetiletil) -3-nitro-4- [4- (2-oxo-2H-3, 1-benzoxazin-1 (4H) -il) piperidin-1-il] benzamida N- [ (IR) -2-hidroxi-l- (fenilmetil) etil] -3-nitro-4- [4- (2-oxo-2H-3, 1-benzoxazin-l (4H) -il) piperidin-l-il]benzamida 2- [ ( { 3-nitro-4- [4- (2-oxo-2H-3, 1-benzoxazin-l- (4H) -il)piperidin-l-il] fenil}carbonil) amino] propanoato de metilo, 3-nitro-4- [4- (2-oxo-2H-3, 1-benzoxazin-l (4H) -il) piperidin-1-il] -N- (tetrahidrofuran-2-ilmetil) benzamida N- [2- (4-aminofenil) etil] -3-nitro-4- [4- (2-oxo-2H-3, 1-benzoxazin-l (4H) -il)piperidin-l-il] benzamida 3-nitro-4-[4- (2-oxo-2H-3, 1-benzoxazin-l (4H)-il) piperidin-1-il] -N- (2,2, 2-trifluoroetil) benzamida (2S) -3-metil-2- [ ( { 3-nitro-4- [4- (2-oxo-2H-3, 1-benzoxazin-1 (4H) -il) piperidin-1-il] fenil }carbonil) amino] butanoato de etilo 3-hidroxi-2- [ ( {3-nitro-4- [4- (2-oxo-2H-3, 1-benzoxazin-1 (4H) -il) piperidin-1-il] fenil} carbonil) amino] propanoato de metilo, N- [2- (3, 4-dihidroxifenil) etil] -3-nitro-4- [4- (2-oxo-2H-3, 1-benzoxazin-l (4H) -il) piperidin-1-il] benzamida, 3-nitro-4- [4- (2-oxo-2H-3, 1-benzoxazin-l (4H) -il)piperidin-l-il] -N- (2-feniletil) benzamida, N- [ (4-aminofenil)metil] -3-nitro-4- [4- (2-oxo-2H-3, 1-benzoxazin-1 (4H) -il) piperidin-1-il] benzamida, 3-nitro-4- [4- (2-oxo-2H-3, 1-benzoxazin-l (4H) -il) piperidin-1-il] -N- (2-tien-2-iletil) enzamida, N- [3- (dimetilamino) -2, 2-dimetilpropil] -3-nitro-4- [4- (2-oxo-2H-3, 1-benzoxazin-l (4H) -il) piperidin-1-il]benzamida, N-{ [2, 4-bis (metiloxi) fenil]metil } -3-nitro-4- [4- (2-oxo-2H-3, 1-benzoxazin-l (4H) -il) piperidin-1-il] benzamida, N-biciclo [2.2.1] hept-2-il-3-nitro-4- [4- (2-oxo-2H- 3, 1-benzoxazin-l (4H) -il) piperidin-1-il] benzamida, N- (2-fluoroetil) -3-nitro-4- [4- (2-oxo-2H-3, 1-benzoxazin-1 (4H) -il)piperidin-l-il] benzamida, 3-nitro-N- [ (3-nitrofenil)metil] -4- [4- (2-oxo-2H-3, 1-benzoxazin-1 (4H) -il)piperidin-l-il]benzamida, N- [ (ÍS, 2R) -2-hidroxi-l-metil-2-feniletil] -3-nitro-4- [4- (2-oxo-2H-3, 1-benzoxazin-l (4H) -il) piperidin-1-il]benzamida, 3-nitro-4- [4- (2-oxo-2H-3, 1-benzoxazin-l (4H) - . ¿?*& :^-^~* il)piperidin-l-il]-N-{ [3,4,5-tris (metiloxi) fenil]metil}benzamida, 3-nitro-4- [4- (2-oxo-2H-3, 1-benzoxazin-l (4H) -il) piperidin-1-il] -N- (2-fenilciclopropil) benzamida, N- [2-hidroxi-l- (hidroximetil) -1-metiletil] -3-nitro- 4- [4- (2-oxo-2H-3, 1-benzoxazin-l (4H) -il) piperidin-1-il] benzamida, N-(l-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-3-nitro-4-[4-(2-oxo-2H-3, 1-benzoxazin-l (4H) -il) piperidin-1-il] benzamida, 3-nitro-4- [4- (2-oxo-2H-3, 1-benzoxazin-l (4H) -il) piperidin-1-il] -N- (2-piperidin-l-iletil) benzamida, N- (1, 3-dimetilbutil) -3-nitro-4- [4- (2-oxo-2H-3, 1-benzoxazin-1 (4H) -il) piperidin-1-il] benzamida, N- (1-metilbutil) -3-nitro-4- [4- (2-oxo-2H-3, 1-benzoxazin-1 (4H) -il) piperidin-1-il] benzamida, N- (1-metilhexil) -3-nitro-4- [4- (2-oxo-2H-3, 1-benzoxazin-1 (4H) -il)piperidin-l-il]benzamida, N- (3-metilbutil) -3-nitro-4- [4- (2-oxo-2H-3, 1-benzoxazin-1 (4H) -il)piperidin-l-il] benzamida, N- [ (2-aminofenil) metil] -3-nitro-4- [4- (2-oxo-2H-3, 1-benzoxazin-1 (4H) -il)piperidin-l-il]benzamida, N- [2-hidroxi-l- (hidroximetil) etil] -3-nitro-4- [4- (2-oxo-2H-3, 1-benzoxazin-l (4H) -il) piperidin-1-il] benzamida, N- [2- (etiltio) etil] -3-nitro-4- [4- (2-oxo-2H-3, 1-benzoxazin-1 (4H) -il)piperidin-l-il] benzamida, N- [ (ÍS) -1- (hidroximetil) -2, 2-dimetilpropil] -3-nitro-4- [4- (2-oxo-2H-3, 1-benzoxazin-l (4H) -il) piperidin-1-il] benzamida, N- (4-metilciclohexil) -3-nitro-4- [4- (2-oxo-2H-3, 1-benzoxazin-1 (4H) -il)piperidin-l-il]benzamida N-{2-hidroxi-l-[ (metiloxi)metil] -2-feniletil}-3-nitro-4- [4- (2-oxo-2H-3, 1-benzoxazin-l (4H) -il) piperidin-1-il] benzamida, N-etil-3-nitro-4- [4- (2-oxo-2H-3, 1-benzoxazin-l (4H) -il)pi?eridin-l-il] benzamida, N-ciclopropil-3-nitro-4- [4- (2-oxo-2H-3, 1-benzoxazin-1 (4H) -il)piperidin-l-il] benzamida, 3-nitro-4- [4- (2-oxo-2H-3, 1-benzoxazin-l (4H) -il) piperidin-1-il] -N- (fenilmetil) benzamida, N- (1-metilpropil) -3-nitro-4- [4- (2-oxo-2H-3, 1-benzoxazin-1 (4H) -il) piperidin-1-il] benzamida, 2- [ ( {3-nitro-4- [4- (2-oxo-2H-3, 1-benzoxazin-l (4H) -il) piperidin-1-il] fenil}carbonil) amino] etilcarbamato de 1,1-dimetiletilo, N- [2- (3, 4-dihidroxifenil) etil] -3-nitro-4- [4- (2-oxo-2H-3, 1-benzoxazin-l (4H) -il) piperidin-1-il] benzamida, N-{ [4- (metiloxi) fenil]metil } -3-nitro-4- [4- (2-oxo-2H-3, 1-benzoxazin-l (4H) -i1) piperidin-1-il] benzamida, N- [2- (lH-imidazol-4-il) etil] -3-nitro-4- [4- (2-oxo- 2H-3, 1-benzoxazin-l (4H) -il) piperidin-1-il] enzamida, N- [ (ÍS) -1- (hidroximetil) propil] -3-nitro-4- [4- (2- oxo-2H-3, 1-benzoxazin-l (4H) -il) piperidin-1-il] benzamida, 3-nitro-4- [4- (2-oxo-2H-3, 1-benzoxazin-l (4H) - il)piperidin-l-il]-N- [1- (fenilmetil)piperidin-4-il] benzamida, N- [ (IR) -1- (hidroximetil) propil] -3-nitro-4- [4- (2- oxo-2H-3, 1-benzoxazin-l (4H) -il)piperidin-l-il] benzamida, N- (4-hidroxibutil) -3-nitro-4- [4- (2-oxo-2H-3, 1- benzoxazin-1 (4H) -il) piperidin-1-il] benzamida, 3-nitro-4- [4- (2-oxo-2H-3, 1-benzoxazin-l (4H) - il)piperidin-l-il] -N-triciclo [3.3.1.1-3, 7~] dec-1-ilbenzamida, N- [ (ÍS, 2S) -2-hidroxiciclohexil] -3-nitro-4- [4- (2- oxo-2H-3, 1-benzoxazin-l (4H) -il) piperidin-l-il]benzamida, N- (2-hidroxi-l-metiletil) -3-nitro-4- [4- (2-oxo-2H- 3, 1-benzoxazin-l (4H) -il) piperidin-l-il]benzamida, N-{2- [ (2-hidroxietil) oxi] etil }-3-nitro-4- [4- (2-oxo- 2H-3, 1-benzoxazin-l (4H) -il)piperidin-l-il] benzamida N- [1- (hidroximetil) butil] -3-nitro-4- [4- (2-oxo-2H- 3, 1-benzoxazin-l (4H) -il)piperidin-l-il}benzamida, N- (2-amino-2-oxoetil) -3-nitro-4- [4- (2-oxo-2H-3, 1- benzoxazin-1 (4H) -il) piperidin-1-il] benzamida, N- [1- (4-fluorofenil) etil] -3-nitro-4- [4- (2-oxo-2H- 3, 1-benzoxazin-l (4H) -il) piperidin-1-il] benzamida, 3-nitro-4- [4- (2-oxo-2H-3, 1-benzoxazin-l (4H) - il)piperidin-l-il]-N-(3-fenilpropil) benzamida, N- [ (ÍS, 2R) -2-hidroxiciclohexil] -3-nitro-4- [4- (2-oxo-2H-3, 1-benzoxazin-l (4H) -il) piperidin-1-il]benzamida, 3-hidroxi-2-[ ( {3-nitro-4- [4- (2-oxo-2H-3, 1-benzoxazin-1 (4H) -il)piperidin-l-il] fenil}carbonil) amino]propanoato de etilo N- [ (IR, 2S) -2-hidroxi-l-metil-2-feniletil] -3-nitro- 4- [4- (2-oxo-2H-3, 1-benzoxazin-l (4H) -il) piperidin-1-il] benzamida, l-{ 1- [4- (morfolin-4-ilcarbonil) -2-nitrofenil]piperidin-4-il}-l, 4-dihidro-2H-3, l-benzoxazin-2-ona, N,N-dimetil-3-nitro-4- [4- (2-oxo-2H-3, 1-benzoxazin-1 (4H) -il) piperidin-1-il] benzamida, N, N-Bis (2-hidroxietil)-3-nitro-4-[4-(2-oxo-2H-3,l-benzoxazin-1 (4H) -il) piperidin-l-il}benzamida, N- (2-hidroxietil) -N-metil-3-nitro-4- [4- (2-oxo-2H-3, 1-benzoxazin-l (4H) -il) piperidin-1-il] benzamida, N- (2-hidroxietil) -3-nitro-4- [4- (2-oxo-2H-3, 1-benzoxazin-1 (4H) -il) piperidin-1-il] -N- (fenilmetil) benzamida, 1- (l-{2-nitro-4- [ (4-fenilpiperazin-1-il) carbonil] fenil }piperidin-4-il) -1, 4-dihidro-2H-3, 1-benzoxazin-2-ona, N- [ (ÍS, 2R) -2-hidroxi-l-metil-2-feniletil] -N-metil-3-nitro-4- [4- (2-oxo-2H-3, 1-benzoxazin-l (4H) -il) piperidin-1-il}benzamida, N-etil-N- (2-hidroxietil) -3-nitro-4- [4- (2-oxo-2H-3, 1-benzoxazin-l (4H) -il) piperidin-1-il] benzamida, 1- [1- (4-{ [4- (4-fluorofenil) piperazin-1-il] carbonil}-2-nitrofenil)piperidin-4-il] -1, 4-dihidro-2H-3, 1-benzoxazin-2-ona, l-{ 1- [4- (azepan-1-ilcarbonil) -2-nitrofenil]piperidin-4-il}-l, 4-dihidro-2H-3, l-benzoxazin-2-ona, N,N-dietil-3-nitro-4- [4- (2-oxo-2H-3, 1-benzoxazin-1 (4H) -il) piperidin-1-il] enzamida, N- [2- (dimetilamino) etil] -3-nitro-4- [4- (2-oxo-2H-3, 1-benzoxazin-l (4H) -il) piperidin-1-il] -N- (fenilmetil) benzamida, N-etil-3-nitro-4- [4- (2-oxo-2H-3, 1-benzoxazin-l (4H) -il) piperidin-1-il] -N- (fenilmetil) benzamida, N-butil-3-nitro-4- [4- (2-oxo-2H-3, 1-benzoxazin-1 (4H) -il)piperidin-l-il] -N- (fenilmetil) benzamida, l-{ 1- [2-nitro-4- (piperidin-1-ilcarbonil) fenil] piperidin-4-il }-l, -dihidro-2H-3, 1-benzoxazin-2-ona, [ ({3-nitro-4-[4-(2-oxo-2H-3, 1-benzoxazin-l (4H)- il)piperidin-l-il] fenil } carbonil) (fenilmetil) amino] acetato de etilo, N- (2-hidroxietil) -N- (1-metiletil) -3-nitro-4- [4- (2-oxo-2H-3, 1-benzoxazin-l (4H) -il) piperidin-1-il] benzamida, 1- (l-{2-nitro-4- [ (4-piridin-2-ilpiperazin-l-il) carbonil] fenil}piperidin-4-il) -1, 4-dihidro-2H-3, 1-benzoxazin-2-ona, 1-{1- [2-nitro-4- (pirrolidin-1-ilcarbonil) fenil]piperidin-4-il}-l, 4-dihidro-2H-3, 1-benzoxazin-2-ona, N- (2-hidroxietil) -3-nitro-4- [4- (2-oxo-2H-3, 1-benzoxazin-1 (4H) -il) piperidin-1-il] -N-pentilbenzamida, N- [2- (dietilamino) etil] -N-etil-3-nitro-4- [4- (2-oxo-2H-3, 1-benzoxazin-l (4H) -il) piperidin-1-il] benzamida, N-etil-N-metil-3-nitro-4- [4- (2-oxo-2H-3, 1-benzoxazin-1 (4H) -il) piperidin-1-il] benzamida, (2S) -1- ( {3-nitro-4- [4- (2-oxo-2H-3, 1-benzoxazin-1 (4H) -il) piperidin-1-il] fenil }carbonil) pirrolidina-2-carboxamida, N- (2-cianoetil) -3-nitro-4- [4- (2-oxo-2H-3, 1-benzoxazin-1 (4H) -il) piperidin-1-il] -N- (fenilmetil) benzamida, l-(l-{4-[ (3, 5-dimetilpiperidin-l-il) carbonil] -2-nitrofenil}piperidin-4-il) -1, 4-dihidro-2H-3, l-benzoxazin-2-ona, 1- [1- (4-{ [ (2R, 6S) -2, 6-dimetilmorfolin-4-il] carbonil}-2-nitrofenil)piperidin-4-il] -1, 4-dihidro-2H-3, 1-benzoxazin-2-ona, l-{ 1- [4- ( { 4- [2- (metiloxi) fenil] piperazin-1-il } -carbonil) -2-nitrofenil]piperidin-4-il}-l, 4-dihidro-2H-3, 1-benzoxazin-2-ona, l-{ 1- [2-nitro-4- (tiomorfolin-4-ilcarbonil) fenil]piperidin-4-il}-l, 4-dihidro-2H-3, 1-benzoxazin-2-ona, l-(l-{4-[ (4-{2-[ (2-hidroxietil) oxi] etil}piperazin- 1-il) carbonil] -2-nitrofenil}piperidin-4-il) -1, 4-dihidro-2H-3, l-benzoxazin-2-ona, N-etil-3-nitro-4- [4- (2-oxo-2H-3, 1-benzoxazin-l (4H) -il) piperidin-1-il] -N- (piridin-4-ilmetil) benzamida, N-metil-3-nitro-4- [4- (2-oxo-2H-3, 1-benzoxazin- 1 (4H) -il) piperidin-1-il] -N-prop-2-inilbenzamida, 1- (l-{4- [ (4-acetilpiperazin-l-il) carbonil] -2-nitrofenil}piperidin-4-il) -1, 4-dihidro-2H-3, l-benzoxazin-2-ona, l-[l-(4-{ [2- (hidroximetil) piperidin-1-ilcarbonil}- 2-nitrofenil) piperidin-4-il] -1, 4-dihidro-2H-3, l-benzoxazin-2-ona, 4- ( {3-nitro-4- [4- (2-oxo-2H-3, 1-benzoxazin-l (4H) -il)piperidin-l-il] fenil } carbonil) piperazina-1-carbaldehído, Ía fli ^ .ITM'TTA 1-hft-ffit-t-f • -r?Jiaafa*B,M*,frttt*-rt - •'--' -nm-nmíiín r. T -<a-?"*^-'>-'-*riff>-tt?- -------^ »>- ---.^^-- «-•--*" "« -^-~»--^ N-metil-3-nitro-4- [4- (2-oxo-2H-3, 1-benzoxazin- 1 (4H) -il) piperidin-1-il] -N- (fenilmetil) benzamida, 4- ( {3-nitro-4- [4- (2-oxo-2H-3, 1-benzoxazin-l (4H) - il) piperidin-1-il] fenil }carbonil) piperazina-1-carboxilato de etilo 1- ( {3-nitro-4- [4- (2-oxo-2H-3, 1-benzoxazin-l (4H) - il)piperidin-l-il] fenil} carbonil) piperidina-4-carboxilato de etilo 1- ( {3-nitro-4- [4- (2-oxo-2H-3, 1-benzoxazin-l (4H) - il) piperidin-1-il] fenil } carbonil) piperidina-3-carboxamida, 1- ( 1- { 4- [ ( 4-metilpiperazin-1-il ) carbonil ] -2- nitrofenil}piperidin-4-il) -1, 4-dihidro-2H-3, l-benzoxazin-2- ona, 1-{1- [4- (2, 5-dihidro-lH-pirrol-l-ilcarbonil) -2- nitrofenil] piperidin-4-il }-l, 4-dihidro-2H-3, l-benzoxazin-2- ona, N-etil-N- (2-metilprop-2-enil) -3-nitro-4- [4- (2-oxo- 2H-3, 1-benzoxazin-l (4H) -il) piperidin-1-il] benzamida, N, N-bis (cianometil) -3-nitro-4- [4- (2-oxo-2H-3, 1- benzoxazin-1 (4H) -il) piperidin-1-il] benzamida, N-butil-N- (cianometil) -3-nitro-4- [4- (2-oxo-2H-3, 1- benzoxazin-1 (4H) -il) piperidin-l-il]benzamida, N, N-bis (2-hidroxipropil) -3-nitro-4- [4- (2-oxo-2H- 3, 1-benzoxazin-l (4H) -i1) piperidin-1-il] benzamida,
1- (l-{4- [ (4-hidroxipiperidin-l-il) carbonil] -2- nitrofenil}piperidin-4-il) -1, 4-dihidro-2H-3, l-benzoxazin-2- ona, 1- (l-{4- [ (2, 5-dimetil-2, 5-dihidro-lH-pirrol-l- il) carbonil] -2-nitrofenil}piperidin-4-il) -1, 4-dihidro-2H-3, 1- benzoxazin-2-ona, N-metil-3-nitro-4- [4- (2-oxo-2H-3, 1-benzoxazin- 1 (4H) -il) piperidin-1-il] -N-propilbenzamida, N- (2-amino-2-oxoetil) -N-metil-3-nitro-4- [4- (2-oxo- 2H-3, 1-benzoxazin-l (4H) -il) piperidin-1-il] benzamida, N,N-dietil-l- ( { 3-nitro-4- [4- (2-oxo-2H-3, 1- benzoxazin-1 (4H) -il) piperidin-1-il] fenil } carbonil) piperidina- 3-carboxamida, N-ciclohexil-N-metil-3-nitro-4- [4- (2-oxo-2H-3, 1- benzoxazin-1 (4H) -il) piperidin-1-il }benzamida, N- [2- (metiloxi) etil] -3-nitro-4- [4- (2-oxo-2H-3, 1- benzoxazin-1 (4H) -il) piperidin-1-il] benzamida, N- (1-metiletil) -6- [4- (2-oxo-2H-3, 1-benzoxazin- 1 (4H) -il) piperidin-1-il] piridina-3-carboxamida 5-cloro-N- (1-metiletil) -6- [4- (2-oxo-2H-3, 1- benzoxazin-1 (4H) -il) piperidin-1-il] piridina-3-carboxamida, N- (1-metiletil) -3-nitro-4- [4- (2-oxo-2H-3, 1- benzoxazin-1 (4H) -il)piperidin-l-il] bencensulfonamida, 1- [1- (4-amino-2-clorofenil) piperidin-4-il] -1, 4- dihidro-2H-3, l-benzoxazin-2-ona, 3-ciano-N- (1-metiletil) -4- [4- (2-oxo-2H-3, 1-benzoxazin-1 (4H) -il) piperidin-1-il] benzamida, N-{3-cloro-4- [4- (2-oxo-2H-3, 1-benzoxazin-l (4H) -il)piperidina-l-il] fenil }-2-metilpropanamida, N-{3-cloro-4-[4-(2-oxo-2H-3,l-benzoxazin-l (4H)-il) piperidina-1-il} fenil }propano-2-sulfonamida, N-{ 3-cloro-4- [4- (2-oxo-2H-3, 1-benzoxazin-l (4H) -il)piperidin-l-il] fenil }-l-cianociclopropanocarboxamida, (2S) -N-{3-cloro-4- [4- (2-oxo-2H-3, 1-benzoxazin- 1 (4H) -il)piperidin-l-il] fenil }-l-metilpirrolidina-2-carboxamida, 5-cloro-N- (1-metiletil) -6- [4- (2-oxo-2H-3, 1-benzoxazin-1 (4H) -il) piperidin-1-il] piridina-3-carboxamida, +-5-cloro-N- (1-metiletil) -6- [ (cis) -3-metil-4- (2-oxo-2H-3, 1-benzoxazin-l (4H) -il) piperidin-l-il]piridina-3-carboxamida, +-5-cloro-N- (1-metiletil) -6- [ (trans) -3-metil-4- (2-oxo-2H-3, 1-benzoxazin-l (4H) -il) piperidin-1-il] piridina-3-carboxamida 2- [4- (2-oxo-2H-3, 1-benzoxazin-l (4H) -il) piperidin-1-il] -N- (1,3, 4-tiadiazol-2-il) -4- (trifluorometil) pirimidina-5-carboxamida, 2- [4- (2-oxo-2H-3, 1-benzoxazin-l (4H) -il) piperidin-1- il] -N- (1H-1, 2, 4-triazol-3-il) -4- (trifluorometil) pirimidina-5- carboxamida, 2- [4- (2-oxo-2H-3, 1-benzoxazin-l (4H) -il)piperidin-l- il] -N- (lH-pirazol-3-il) -4- (trifluorometil) pirimidina-5- carboxamida, N- (4-hidroxiciclohexil) -2- [4- (2-oxo-2H-3, 1- benzoxazin-1 (4H) -il) piperidin-1-il] -4- (trifluorometil) pirimidina-5-carboxamida, N- [1- (hidroximetil)propil] -1- [4- (2-oxo-2H-3, 1- benzoxazin-1 (4H) -il) piperidin-1-il] -4- (trifluorometil) pirimidina-5-carboxamida, N- (3-hidroxi-2, 2-dimetilpropil) -2- [4- (2-oxo-2H-3, 1- benzoxazin-1 (4H) -il) piperidin-1-il] -4- (trifluorometil)pirimidina-5-carboxamida, 2- [4- (2-oxo-2H-3, 1-benzoxazin-l (4H) -il) piperidin-1- il] -N- (tetrahidrofuran-2-ilmetil) -4- (trifluorometil) pirimidina-5-carboxamida, N-ciclobutil-2- [4- (2-oxo-2H-3, 1-benzoxazin-l (4H) - il) piperidin-1-il] -4- (trifluorometil) pirimidina-5- carboxamida, N-ciclopentil-2- [4- (2-oxo-2H-3, 1-benzoxazin-l (4H) - il) piperidin-1-il] -4- (trifluorometil) pirimidina-5- carboxamida, N- [2- ( lH-imidazol-4-il ) etil] -2- [ 4- (2-oxo-2H-3, 1- benzoxazin-1 (4H) -íl) piperidin-1-il] -4- (trifluorometil) pirimidina-5-carboxamida, N- ( l-etinilciclohexil-2- [ 4- ( 2-oxo-2H-3 , 1- benzoxazm-1 ( 4H) -il ) piperidin- 1-il ] -4- ( trifluorometil ) pirimidina-5-carboxamida, N- [ (IR) -1- (hidroximetil) -2-metilpropil] -2- [4- (2- oxo-2H-3, 1-benzoxazin-l (4H) -il) piperidin-1-il] -4- (trifluorometil) pirimidina-5-carboxamida, N- (2-hidroxi-l, 1-dimetiletil) -2- [4- (2-oxo-lH-3, 1- benzoxazin-1 (4H) -il) piperidin-1-il] -4- (trifluorometil) pirimidina-5-carboxamida, N- (1, l-dietilprop-2-inil) -2- [4- (2-oxo-2H-3, 1- benzoxazin-1 (4H) -il) piperidin-1-il] -4- (tpfluorometil ) pirimidina-5-carboxam?da, N- (2-hidroxi-l-metiletil) -2- [4- (2-oxo-2H-3, 1- benzoxazm-1 ( 4H) -il) piperidin-1-il] -4- (trifluorometil) pirimidina-5-carboxamida, N- [l-metil-2- (metiloxi) etil] -2- [4- (2-oxo-2H-3, 1- benzoxazin-1 (4H) -il) piperidin-1-il] -4- (trifluorometil) pirimidina-5-carboxamida, N- (1-metiletil) -2- [4- (2-oxo-2H-3, 1-benzoxazin- 1 (4H) -?l)p?peridin-l-il]pirimidina-5-carboxamida,
N- (1-metiletil) -2- [4- (2-oxo-2H-3, 1-benzoxazin- 1 (4H) -il)piperidin-l-il] -1, 3-tiazol-4-carboxamida, N- (1-metiletil) -3- (metilsulfonil) -4- [4- (2-oxo-2H- 3, 1-benzoxazin-l (4H) -il)piperidin-l-il] benzamida, N- [ (IR) -1- (aminocarbonil) -2-metilpropil] -5-cloro-6- [4- (2-oxo-2H-3, 1-benzoxazin-l (4H) -il)piperidin-l-il]piridina- 3-carboxamida, 5-cloro-N- (2-hidroxi-l-metiletil) -6- [4- (2-oxo-2H- 3, 1-benzoxazin-l (4H) -il)piperidin-l-il]piridina-3- carboxamida, 5-cloro-N- (1, l-dimetilprop-2-inil) -6- [4- (2-oxo-2H- 3, 1-benzoxazin-l (4H) -il)piperidin-l-il] piridina-3- carboxamida, N- (2-amino-l-ciano-2-oxoetil) -5-cloro-6- [4- (2-oxo- 2H-3, 1-benzoxazin-l (4H) -il) piperidin-1-il] piridina-3- carboxamida, N- [ (IR) -1- (aminocarbonil) -3-metilbutil] -5-cloro-6- [4- (2-oxo-2H-3, 1-benzoxazin-l (4H) -il) piperidin-1-il] piridina- 3-carboxamida, N- [ (ÍS) -1- (aminocarbonil) -2-metilpropil] -5-cloro-6- [4- (2-oxo-2H-3, 1-benzoxazin-l (4H) -il) piperidin-l-il]piridina- 3-carboxamida, N- [ (ÍS) -1- (aminocarbonil) -3-metilbutil] -5-cloro-6- [4- (2-oxo-2H-3, 1-benzoxazin-l (4H) -il) piperidin-1-il] piridina-
3-carboxamida, 5-cloro-N- (1-metiletil) -6- [
4- (3-oxo-2, 3-dihidro-4H- 1, 4-benzoxazin-4-il) piperidin-1-il] piridina-3-carboxamida, N- (1-metiletil) -3-nitro-4- [4- (2-oxo-2H-3, 1- benzoxazin-1 (4H) -il) piperidin-1-il] benzamida, N- [ (ÍS) -1- (aminocarbonil) -2-metilbutil] -3-nitro-4- [4- (2-oxo-2H-3, 1-benzoxazin-l (4H) -il) piperidin-1- il] benzamida, N- (1-metiletil) -2- [4- (2-oxo-2H-3, 1-benzoxazin- 1 (4H) -il) piperidin-1-il] -4- (trifluorometil) -
5-pirimidina-5- carboxamida, 3-cloro-N- (1-metiletil) -4- [4- (2-oxo-2H-3, 1- benzoxazin-1 (4H) -il) piperidin-1-il] benzamida, 3-amino-N- (1-metiletil) -4- [4- (2-oxo-2H-3, 1- benzoxazin-1 (4H) -piperidin-1-il] benzamida, N- (1-metiletil) -4- [4- (2-oxo-2H-3, 1-benzoxazin- 1 (4H) -íl ) piperidin-1-il] benzamida, N- [ (ÍS) -1- (aminocarbonil) -3-metilbutil] -4- [4- (2- oxo-2H-3, 1-benzoxazin-l (4H) -il) piperidin-1-il }benzamida, 3- (etilamino) -N- (1-metiletil) -4- [4- (2-oxo-2H-3, 1- benzoxazin-1 (4H) -il) piperidin-1-il] benzamida, 3- (dietilamino) -N- ( 1-metiletil ) -4- [4- (2-oxo-2H-3, 1- benzoxazin-1 (4H) -il) piperidina-1-il] benzamida, N- (1-metiletil) -3- [ (metilsulfonil) amino] -4- [4- ( 2- oxo-2H-3, 1-benzoxazin-l (4H) -il) piperidin- 1-il] benzamida, 5-cloro-N- (1-metiletil) -
6- [4- (2-oxo-l, 3-benzoxazol-3- (2H) -il) piperidin- 1-il] pir idina- 3 -carboxamida, N- (1-metiletil) -3-nitro-4- [4- (2-oxo-3, 4-dihidroquinolin-1 (2H) -il) piperidin- 1-il] benzamida, 4- [4- (
7-cloro-2-oxo-2H-3, 1-benzoxazin-l (4H) -il) piper idin- 1-il] -N- (1-metiletil) -3-nitrobenzamida, 5-cloro-N- (1-metiletil) -6- [4- (2-oxo-3, 4-dihidroquinolin-1 (2H) -il) piper i din- 1-il] piridina- 3-carboxamida, 4- [4- (2,2-dióxido-3, 4-dihidro-lH-2, 1, 3-benzotiadi zin- 1-il) piperidin-1-il] -N- (1-metiletil) -3-ni t r oben z amida, 9. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende un coppuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 en combinación con un diluyente, adyuvante o portador farmacéuticamente aceptable. 10. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 caracterizado porque se usa para terapia. 11. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 caracterizado porque se usa para el tratamiento de la artritis reumatoide. 12. El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 en la fabricación de 1 ií?A.A .-•t¿Í.::?>..Í*&--i,l,.MÍ.t Í¡ tefeM..... „.-J». ~ M^^MK-. - ...J-..».--- -, .»-.,,..— .. » .¿.y J— --y -y.. -..-.. ^^y^„ ..- .-.- -y ..-.-,< .fctfett »-. un medicamento para uso en terapia. 13. Un método para efectuar inmunosupresión caracterizado porque comprende administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8. 14. Un proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula (I) caracterizado porque comprende la reacción de un compuesto de la fórmula (II) : en donde R, R1, X, Y, y Z son como se definen en la fórmula (I) o un derivado protegido de los mismos, con un compuesto de la fórmula (III) : (ip) en donde B y R2 son como se definen en la fórmula (I) o un derivado protegido de los mismos, y L es un grupo saliente, y opcionalmente después de esto en cualquier orden: • convertir uno o más grupos funcionales en grupos funcionales adicionales remover cualesquiera grupos protectores formar una sal o solvato farmacéuticamente aceptable
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