CN1301709C - 一种含醋氯芬酸的皮肤用贴剂 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种含醋氯芬酸的皮肤用贴剂，更具体地说是一种用于治疗和缓解骨关节炎、类风湿性关节炎、关节强硬性脊椎炎、坐骨神经痛的药物醋氯芬酸的一种皮肤局部用贴剂。

Description

一种含醋氯芬酸的皮肤用贴剂

技术领域

本发明涉及一种非甾体抗炎药物的新剂型，更具体地说是一种用于治疗和缓解骨关节炎、类风湿性关节炎、关节强硬性脊椎炎、坐骨神经痛的药物醋氯芬酸的一种皮肤局部用贴剂。

背景技术

醋氯芬酸(aceclofenac)是一种非甾体抗炎药，化学名为[邻-(2，6-二氯苯胺)苯]乙酰乙酸，1992年首次由西班牙普鲁德斯制药公司开发上市。醋氯芬酸为双氯芬酸钠的衍生物，通过抑制环氧酶降低炎痛部位前列腺素的生物合成及通过抑制脂氧酶降低白三烯、缓激肽等炎症介质渗出，减轻局部的炎症反应，组织的充血肿胀，减轻炎症递质致炎致痛的增敏作用，从而产生抗炎镇痛作用。由于其具有明显广泛的抗炎、强力的镇痛、解热作用，适用于治疗各种风湿性关节炎、类风湿性关节炎、骨关节炎和脊椎炎，也适用于各种疾病引起的疼痛和发热。其生物半衰期较双氯芬酸长，胃肠耐受性较双氯芬酸好，抗炎活性与之相似，而优于奈普生和保泰松，是治疗急慢性疼痛、抗炎的安全可靠的药物。目前市场上主要的剂型有片剂、胶囊剂等口服给药剂型。醋氯芬酸口服吸收迅速完全，1.25～3小时达到最高血浆浓度，同时出现胃肠道不适、头晕、肝脏酶升高、瘙痒等不良反应。有文献报道了以聚乙二醇为基质的醋氯芬酸软膏(中国药科大学学报，1996，27(12)：718～721)，还有文献报道了双氯芬酸钠和醋氯芬酸溶液体外透皮吸收研究(中国药科大学学报，2004，35(4)：311～314)，但未对醋氯芬酸透皮制剂的组成进行研究，也未报道醋氯芬酸皮肤用贴剂的组成。

发明内容

醋氯芬酸口服对胃肠道具有刺激性，本发明意外的发现，将醋氯芬酸制成皮肤用贴剂可使醋氯芬酸发挥更好的作用，同时经过处方的筛选，找到了一种特别安全有效、副作用小、特别是减少刺激性的醋氯芬酸皮肤用贴剂组方。

本发明的醋氯芬酸皮肤用贴剂，可以是速释的，也可以是缓释的，由含药骨架层、背衬层、防黏层组成。

本发明皮肤用贴剂的含药骨架层中含有醋氯芬酸和压敏胶，必要时可加入一些辅助成分。

含药骨架层中的醋氯芬酸的含量范围按重量百分比计为0.1％～20％。该重量百分比是以醋氯芬酸的量占制剂总重量的百分比计算得到的，所述制剂总重量不包括对药物起着支撑作用的背衬层的重量。

含药骨架层中的压敏胶(简称PSAs)系指在轻压力下即能产生粘附而移去时无残余物留下的一类粘性聚合物。主要用在医药类粘贴制剂上，市场上可以买到，属于已有技术。压敏胶的基本组成是：以长链聚合物为基料，加入增粘树脂和软化剂制得。长链聚合物可以是天然橡胶、聚异戊二烯橡胶、再生橡胶、丁苯橡胶、丁基橡胶、丁腈橡胶、聚乙烯醚、乙烯或更高级醚、聚丙烯酸酯及其共聚物等。为了改善流动性能、提高内聚力、稳定性和抗氧化性，常需加入一些填充剂和防老化剂等。通常将聚合物称为压敏胶，其他的称为添加剂。也可以将所有组分混在一起笼统的称为压敏胶。

本发明的醋氯芬酸贴剂中的压敏胶选自：橡胶类压敏胶、聚丙烯酸酯类压敏胶、聚丙烯酸树脂类压敏胶，含量范围按重量百分比计为40-98％。这些不同类别的压敏胶是由天然橡胶、聚异丁烯橡胶、聚异戊二烯橡胶、丁苯橡胶以及它们的再生橡胶、聚丙烯酸酯类、聚丙烯酸树脂类物质制成的。

含药骨架层中所述的可以加入的辅助成分选自：增塑剂、增黏剂、药物透皮吸收促进剂中的一种或几种。

加入的增塑剂可以是矿物油、癸二酸二乙(丁)酯、邻苯二甲酸二乙酯、柠檬酸三乙酯及其它制剂工艺允许加入的增塑剂中的之一或是它们之间的两者或两者以上的混合物；

加入的增黏剂可以是包括琥珀酸、柠檬酸的多元有机酸、松香其它制剂工艺允许加入的增黏剂中的之一或是它们之间的两者或两者以上的混合物；

加入的药物透皮吸收促进剂可以是油酸、月桂氮卓酮(Azone)、薄荷油、桉叶油之一或是它们之间的两者或两者以上的混合物。

本发明皮肤用贴剂的背衬层，是将药物成分涂在上面，对药物起着支撑作用的部分，可以是无纺布、棉布、纸类、聚氯乙烯膜、聚乙烯膜、聚酯膜中的任何一种。

本发明皮肤用贴剂的防黏层，可以是涂有硅油的纸、聚氯乙烯膜、聚乙烯膜、聚酯膜中的任何一种，起着保护具有粘性的药物层的作用。

本发明的皮肤用贴剂，经过筛选，找到了优选的组方，其中优选的组方包括：

含药骨架层中含有：醋氯芬酸、聚丙烯酸酯(或聚丙烯酸树脂)、癸二酸二乙(丁)酯(或柠檬酸三乙酯)、月桂氮卓酮(或薄荷油)、琥珀酸(或柠檬酸)。

背衬层是无纺布、棉布、聚酯膜；

防黏层是涂有硅油的纸。

处方组成如下(重量百分数)：

醋氯芬酸                          1-20％

聚丙烯酸酯(或聚丙烯酸树脂)        40-98％

癸二酸二乙(丁)酯(或柠檬酸三乙酯)  0-20％

月桂氮卓酮(或薄荷油)              1-10％

琥珀酸(或柠檬酸)                  0-10％

特别优选的处方是

含药骨架层中含有：含药骨架层中含有：醋氯芬酸、聚丙烯酸酯、癸二酸二乙(丁)酯、月桂氮卓酮。

背衬层是无纺布、棉布、聚酯膜；

防黏层是涂有硅油的纸。

处方组成如下(重量百分数)：

醋氯芬酸                          5-20％

聚丙烯酸酯                        65-94％

癸二酸二乙(丁)酯                  0-10％

月桂氮卓酮                        1-5％

最优选的处方是：

处方组成如下(重量百分数)：：

醋氯芬酸                          10％

聚丙烯酸酯                        80％

癸二酸二乙(丁)酯                  5％

月桂氮卓酮                        5％

本发明还包括本发明皮肤用贴剂的制备方法，该方法包括：将压敏胶材料溶解于挥发性溶剂中，将药物醋氯芬酸溶解或分散在压敏胶溶液中，然后将混合溶液用适当的工艺涂布在背衬层或防黏层上，干燥挥发溶剂，覆盖防黏层或背衬层。根据用药剂量或者用药部位的需要，切割成圆形、椭圆形、正方形、长方形或者其它不规则的形状。

本发明的皮肤用贴剂可用于治疗和缓解骨关节炎、类风湿性关节炎、关节强硬性脊椎炎、坐骨神经痛等病症。

本发明的皮肤用贴剂在使用时可参考以下方法：

将患处洗净、擦干，将本发明贴剂直接贴于患处即可，根据病情或医嘱，一日一贴次或数贴。

以下通过实验数据，说明本发明的优点：

经离体裸鼠皮渗透性试验：以离体的裸鼠皮肤为模型，采用常规的立式扩散池进行实验。鼠皮用夹子固定于立式扩散池的两个半池之间，有角质层的一面面向供体池。在鼠皮的有角质层的一面上贴上本发明的制备的贴剂。在受体池中加入13mlpH6.8的磷酸缓冲液。整个装置置于32±1℃水浴。分别于1、2、3、4、5、6、7、8小时定时取样，取样体积为1ml，同时补充等体积的空白pH6.8的磷酸缓冲液。样品应用HPLC法测定浓度，计算稳态流量(μg·cm^-2·h^-1)。

实施例	稳态流量(μg·cm-2·h-1)
		实施例1实施例3实施例6实施例12	8.5915.2120.0619.09

由表中的稳态流量(μg·cm^-2·h^-1)测定结果可以看出，本发明制备的醋氯芬酸贴剂在体外经裸鼠皮肤有良好的渗透效果。

本发明的皮肤用贴剂与醋氯芬酸其它剂型相比有如下优点：(1)避免因口服制剂所带来的不良反应；(2)直达患处、提高局部的血药浓度；(3)特别适于口服给药有困难的患者；(4)血药浓度平稳，作用时间长，不需频频给药；(5)克服软膏制剂难以准确控制给药量、使用不方便、污染衣物等缺点；(6)对机体无损伤，刺激性小。本发明的醋氯芬酸皮肤用贴剂，可使药物直达患处，提高局部组织药物浓度，有利于病变组织的局部定位治疗，降低全身血药浓度，克服该类药物口服引起的不良反应，还具有长效、缓释等优点，同时也克服了软膏制剂难以准确控制给药量、使用不方便、污染衣物等缺点，粘贴牢固，对皮肤无刺激性和致敏性。本发明的贴剂药物以溶解状态存在，其透皮速率快；制剂稳定，长期放置无析晶等不稳定现象发生。

具体实施方式

现结合实施例，对本发明一种含有醋氯芬酸的皮肤用贴剂进行详细描述。

实施例1：以聚异丁烯橡胶为骨架的含醋氯芬酸的贴剂的制法：取聚异丁烯和聚异丁基丁二烯混合物100重量份，溶于400重量份氯仿中，加入醋氯芬酸5重量份，溶解分散均匀，涂布，干燥挥发溶剂，复合背衬层、防黏层，根据剂量要求切割成合适大小的贴剂。

实施例2：以聚异戊二烯橡胶为骨架的含醋氯芬酸的皮肤用贴剂的制法：取聚异戊二烯和聚异丁基丁二烯混合物100重量份，溶于400重量份氯仿中，加入醋氯芬酸28重量份，矿物油重量6份，柠檬酸三乙酯2重量份，邻苯二甲酸二乙酯1重量份，柠檬酸重量5份，薄荷油3重量份，桉叶油2重量份，溶解分散均匀，涂膜，挥发溶剂，复合背衬层、防黏层，根据剂量要求切割成合适大小的贴剂。

实施例3：以丙烯酸酯压敏胶为骨架的含醋氯芬酸的贴剂的制法；取固含量为30％的丙烯酸酯压敏胶(乙酸乙酯为溶剂)100重量份，加入醋氯芬酸5重量份，溶解分散均匀，涂布，干燥挥发溶剂，复合背衬层、防黏层，根据剂量要求切割成合适大小的贴剂。

实施例4：以丁苯橡胶为骨架的含醋氯芬酸的贴剂的制法；取聚异丁烯和聚异丁基丁二烯混合物100重量份，松香5重量份，溶于400重量份氯仿中，加入醋氯芬酸1重量份，溶解分散均匀，涂布，干燥挥发溶剂，复合背衬层、防黏层，根据剂量要求切割成合适大小的贴剂。

实施例5：以丙烯酸酯压敏胶为骨架的含醋氯芬酸的贴剂的制法；取固含量为30％的丙烯酸酯压敏胶(乙酸乙酯为溶剂)100重量份，加入醋氯芬酸重量15份，癸二酸二乙(丁)酯12重量份，松香4重量份，琥珀酸3重量份，油酸5重量份，薄荷油3重量份，桉叶油3重量份，溶解分散均匀，涂布，干燥挥发溶剂，复合背衬层、防黏层，根据剂量要求切割成合适大小的贴剂。

实施例6：以丙烯酸酯压敏胶为骨架的含醋氯芬酸的贴剂的制法；取固含量为30％的丙烯酸酯压敏胶(乙酸乙酯为溶剂)100重量份，加入醋氯芬酸5重量份，油酸3重量份，溶解分散均匀，涂布，干燥挥发溶剂，复合背衬层、防黏层，根据剂量要求切割成合适大小的贴剂。

实施例7：以聚丙烯酸酯压敏胶为骨架的含醋氯芬酸的贴剂的制法；取固含量为30％的压敏胶(乙酸乙酯为溶剂)800重量份，加入醋氯芬酸0.3重量份，矿物油36重量份，松香26重量份，月桂氮卓酮43重量份，溶解分散均匀，涂布，干燥挥发溶剂，复合背衬层、防黏层，根据剂量要求切割成合适大小的贴剂。

实施例8：以聚丙烯酸树脂压敏胶为骨架含醋氯芬酸的贴剂的制法；取聚丙烯酸树脂IV100重量份，溶于200重量份的乙醇溶剂中，加入醋氯芬酸10重量份，癸二酸二乙(丁)酯15重量份，邻苯二甲酸二乙酯10重量份，柠檬酸6重量份，琥珀酸4重量份，月桂氮卓酮7重量份，桉叶油3重量份，溶解分散均匀，涂膜，挥发溶剂，复合背衬层、防黏层，根据剂量要求切割成合适大小的贴剂。

实施例9：以聚丙烯酸树脂压敏胶为骨架含醋氯芬酸的贴剂的制法；取聚丙烯酸树II100重量份，溶于200重量份的乙醇和丙酮混合溶剂中，加入醋氯芬酸5重量份，柠檬酸三乙酯30重量份，琥珀酸8重量份，溶解分散均匀，涂膜，挥发溶剂，复合背衬层、防黏层，根据剂量要求切割成合适大小的贴剂。

实施例10：以聚丙烯酸树脂压敏胶为骨架含醋氯芬酸的贴剂的制法；取聚丙烯酸树脂III100重量份，溶于200重量份的乙醇和丙酮混合溶剂中，加入醋氯芬酸1重量份，柠檬酸三乙酯40重量份，溶解分散均匀，涂膜，挥发溶剂，复合背衬层、防黏层，根据剂量要求切割成合适大小的贴剂。

实施例11：以聚丙烯酸树脂压敏胶为骨架含醋氯芬酸的贴剂的制法；取聚丙烯酸树脂IV100重量份，溶于200重量份的乙醇和丙酮混合溶剂中，加入醋氯芬酸5重量份，柠檬酸三乙酯20重量份，癸二酸二乙(丁)酯12重量份，溶解分散均匀，涂膜，挥发溶剂，复合背衬层、防黏层，根据剂量要求切割成合适大小的贴剂。

实施例12：以聚丙烯酸树脂压敏胶为骨架含醋氯芬酸的贴剂的制法；取聚丙烯酸树脂IV100重量份，溶于200重量份的乙醇和丙酮混合溶剂中，加入醋氯芬酸15重量份，柠檬酸三乙酯20重量份，癸二酸二乙(丁)酯12重量份，琥珀酸5重量份，月桂氮卓酮3重量份，溶解分散均匀，涂膜，挥发溶剂，复合背衬层、防黏层，根据剂量要求切割成合适大小的贴剂。

实施例13：以聚丙烯酸树脂压敏胶为骨架含醋氯芬酸的贴剂的制法；取聚丙烯酸树脂IV100重量份，溶于200重量份的乙醇和丙酮混合溶剂中，加入醋氯芬酸1重量份，柠檬酸三乙酯20重量份，癸二酸二乙(丁)酯12重量份，琥珀酸5重量份，油酸8重量份，溶解分散均匀，涂膜，挥发溶剂，复合背衬层、防黏层，根据剂量要求切割成合适大小的贴剂。

实施例14：以聚丙烯酸树脂压敏胶为骨架含醋氯芬酸的贴剂的制法；取聚丙烯酸树脂IV100重量份，溶于200重量份的乙醇和丙酮混合溶剂中，加入醋氯芬酸26重量份，柠檬酸三乙酯12重量份，癸二酸二乙(丁)酯7重量份，柠檬酸5重量份，琥珀酸3重量份，松香2重量份，月桂氮卓酮3重量份，薄荷油2重量份，溶解分散均匀，涂膜，挥发溶剂，复合背衬层、防黏层，根据剂量要求切割成合适大小的贴剂。

实施例15：以丙烯酸酯压敏胶为骨架的含醋氯芬酸的贴剂的制法；取固含量为30％的丙烯酸酯压敏胶(乙酸乙酯为溶剂)100重量份，加入醋氯芬酸10重量份，癸二酸二乙(丁)酯16重量份，琥珀酸8重量份，油酸5重量份，月桂氮卓酮10重量份，溶解分散均匀，涂布，干燥挥发溶剂，复合背衬层、防黏层，根据剂量要求切割成合适大小的贴剂。

实施例16：以聚丙烯酸树脂压敏胶为骨架含醋氯芬酸的贴剂的制法；取聚丙烯酸树II500重量份，溶于200重量份的乙醇和丙酮混合溶剂中，加入醋氯芬酸5重量份，癸二酸二乙(丁)酯2重量份，月桂氮卓酮3重量份，溶解分散均匀，涂布，干燥挥发溶剂，复合背衬层、防黏层，根据剂量要求切割成合适大小的贴剂。

实施例17：以丙烯酸酯压敏胶为骨架的含醋氯芬酸的贴剂的制法；取固含量为30％的丙烯酸酯压敏胶(乙酸乙酯为溶剂)100重量份，加入醋氯芬酸8重量份，癸二酸二乙(丁)酯8重量份，邻苯二甲酸二乙酯5重量份，柠檬酸5重量份，琥珀酸5重量份，月桂氮卓酮5重量份，溶解分散均匀，涂布，干燥挥发溶剂，复合背衬层、防黏层，根据剂量要求切割成合适大小的贴剂。

根据实施例2制成的醋氯芬酸贴剂，进行了初步临床观察，患者均为类风湿性关节炎(Rheumatoid Arthritis，RA)的患者，病例数30人，观察时间2个月。RA的诊断按照美国风湿病协会(ARA)的标准将患者分为活动期、二或三功能/解剖阶断，至少有六周关节症状。排除了具有严重并发症者，胃或十二指肠溃疡活动期者,小肠吸收综合症，中度肾功能不全(菊糖清除率≤70ml/min)，严重肝功能不全者，正服用甾体激素、抗凝剂、巴比妥类药物、磺脲类药物者，对受试药物过敏者，孕妇及哺乳期妇女等等。疗效参数有(1)VAS；(2)Ritchie参数；(3)握力；(4)关节功能(0＝正常，1＝正常运动痛，2＝运动受限，3＝不能运动)；(5)早晨关节僵硬时间长度(0＝无，1＝小于30分钟，2＝30分钟到2小时，3＝超过2小时)。结果表明：每日1～2贴，贴于受累关节，92.6％的患者症状得到了改善，病情得到了有效的控制，起效最快，镇痛作用强，耐受性好，对皮肤无刺激，也未发生其它不良反应。

根据实施例12制成的醋氯芬酸贴剂，进行了初步的临床观察，患者均为按WHO或欧洲标准或放射诊断确认患有骨关结节炎(Osteoarthritis OA)的患者。病例数28人，疗程1个月，剂量：每日1～2贴，贴于患者受累关节。疗效的指标：休息时的疼痛、运动或受压时的疼痛(VAS距离，0-100cm，0＝无疼痛，100＝无法忍受的疼痛)；按SIG指标或按痛度与功能综合指标评价关节炎严重度；膝盖的弯曲(FLEX)和伸展(EXT)用于评价关节的功能。同时，检验患者的血和尿，及时记录患者的其它副作用。结果表明：醋氯芬酸贴剂在缓解疼痛和改善关节功能方面具有良好的效果，对皮肤无刺激，耐受性好，无口服制剂引起的不良反应。

Claims (5)

1.一种含醋氯芬酸的皮肤用贴剂，由含药骨架层、背衬层、防黏层组成，其中含药骨架层中含有以下重量百分比的组分：

醋氯芬酸                                         1-20％

聚丙烯酸酯或聚丙烯酸树脂                         40-98％

癸二酸二乙酯                                     0-20％

月桂氮卓酮                                       1-10％

琥珀酸                                           0-10％。

2.根据权利要求1所述的贴剂，其特征在于，其中含药骨架层中含有的组分及它们的重量百分比如下，

醋氯芬酸                                       5-20％

聚丙烯酸酯                                     65-94％

癸二酸二乙酯                                   0-10％

月桂氮卓酮                                     1-5％。

3.根据权利要求1所述的贴剂，其特征在于，其中含药骨架层中含有的组分及它们的重量百分比如下，

醋氯芬酸                                       10％

聚丙烯酸酯                                     80％

癸二酸二乙酯                                   5％

月桂氮卓酮                                     5％。

4.根据权利要求1所述的贴剂，其特征在于，防黏层选自：涂有硅油的纸、聚氯乙烯膜、聚乙烯膜、聚酯膜；背衬层选自：无纺布、棉布、纸类、聚氯乙烯膜、聚乙烯膜、聚酯膜。

5.根据权利要求1所述的贴剂，其特征在于：所述的贴剂是圆形、椭圆形、正方形、长方形或者其它不规则的形状。