CN1394202A

CN1394202A - 吡啶甲酸衍生物和它们作为杀真菌剂的应用

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Publication number: CN1394202A
Application number: CN01803512A
Authority: CN
Inventors: F·尼托－罗曼; J·P·沃尔斯; A·维利尔; H·拉切斯; A·莫斯克斯; B·哈特曼; P·胡丁; J·L·莫利纳; B·穆勒
Original assignee: Rhone Poulenc Agro SA
Current assignee: Bayer CropScience SA
Priority date: 2000-01-06
Filing date: 2001-01-05
Publication date: 2003-01-29
Also published as: EP1248771B1; ES2272440T3; HUP0203958A3; AU3185001A; MXPA02006616A; US8003799B2; CZ20022360A3; CA2396306A1; JP4925541B2; ATE325098T1; SK9552002A3; PL365052A1; MXPA02006671A; CA2396299A1; AR029462A1; WO2001049666A1; RU2002120923A; JP5057625B2; GT200100004A; CO5221115A1

Abstract

本发明涉及通式(I)化合物，其中：n、G、Q₁、Q₂、X₁、X₂、Y和Z的定义与说明书的相同，本发明也涉及所述化合物的制备方法，含有所述化合物的杀真菌组合物和用所述化合物或组合物治疗植物的方法。

Description

吡啶甲酸衍生物和它们作为杀真菌剂的应用

本发明涉及新颖的吡啶甲酸衍生物，它们的制备方法，它们作为杀真菌剂、特别是作为杀真菌组合物的应用，以及用这些化合物或它们的组合物防治植物致病真菌的方法。

具有杀真菌作用的吡啶甲酸衍生物是文献中已知的。特别是专利申请WO-A-99/11127和Kuzo S等著的公开物[《抗生素杂志》(The Journal ofAntibiotics)，51(12)，(1998)，1113-1116]，揭示了抗霉素及其某些衍生物对植物致病真菌的良好效力。但是，这些化合物和美国专利US-A-3,228,950报道的化合物在吡啶核的4号位没有取代基。

专利申请WO-A-00/26191提出的吡啶甲酰胺衍生物在4号位可选择被甲氧基取代。专利申请WO-A-95/25723提出了3-吡啶基羧酸衍生物。

但是，这些已知化合物是有毒性的产品，此缺点使它们被禁止用于农业领域来根除作物的植物病原疾病。此外，这些化合物从麝香发酵中得到，具有相对复杂的化学结构。因此，这些化合物的制备和纯化仍然是很苛刻且昂贵的操作，使其不能工业合成或市场化。

从JP-11228542的专利申请公开物中也可了解到吡啶酰胺衍生物。这些衍生物具有潜在的抗真菌活性，且低毒，可用于药品。从专利申请EP-A-0 690 061也可了解其他的吡啶甲酸衍生物，其中这类化合物可用作制备吡啶并噻唑的合成中间体。

因此，本发明的第一个目的包括没有上述缺陷的新颖的吡啶甲酸衍生物族。

本发明的另一个目的是提出与已知杀真菌剂、抗霉素或其衍生物相比，定性和定量方面都具有改进活性的新颖的化合物。活性表示杀真菌活性；对于定量方面的改进表示对植物上的植物致病真菌的防治更好，定性方面的改进表示活性谱更广，就是说，可防治更多种类的植物致病真菌。

本发明的另一个目的是提供与已知杀真菌剂，特别是抗霉素及其衍生物相比，具有改善的毒性和/或植物毒性和/或生态毒性的新颖的化合物族。

本发明的另一个目的是提供具有上述特征，特别是对诸如谷类、稻、玉米、果树、林地树木、葡萄树、产油植物、产蛋白植物、市场花园作物、茄属作物、甜菜、亚麻、柑橘类水果、香蕉、观赏植物和烟草的作物有作用的新颖的化合物族。

本发明的另一个目的提供了具有上述特征，特别是对诸如谷类、稻、玉米、果树、林地树木、葡萄树、产油植物、产蛋白植物、市场花园植物、茄属植物、甜菜、亚麻、柑橘类水果、香蕉、观赏植物和烟草的作物有作用的新颖的吡啶甲酸衍生物族。

本发明的另一个目的是提出既用于处理也用于保护木材抵抗真菌疾病的新颖的吡啶甲酸衍生物族。用于生产诸如建筑物和家具(框架、墙、天花板、地板等)的木材由于植物致病真菌会产生不同的损伤。本发明化合物可抵抗这些侵袭。

本发明的另一个目的是提出了用于人体和动物体治疗的新颖的吡啶甲酸衍生物族。事实上，由于其抗真菌性质，本发明的吡啶甲酸证明可用于治疗人体和动物体的真菌疾病，如霉菌病和念珠菌病。

令人惊奇的是，业已发现通过本发明所述的吡啶甲酸衍生物可全部或部分地达到这些目的。

本发明中的一般定义

本发明涉及通式(I)所示的吡啶甲酸衍生物：

其中：

·G代表氧或硫原子，

·n代表0或1，

·Q₁选自氧原子或硫原子、基团NR₁或N-NR₄R₅，

·Q₂选自OR₂或SR₃，或是-NR₄R₅，或者

·Q₁和Q₂可一起形成含2-3个氧和/或氮原子的5-7元环，它可任选地被一个或多个相同或不同的选自卤素或烷基或卤代烷基的基团所取代，

·Z选自氢原子，氰基或烷基，烯丙基、芳基，芳烷基，炔丙基，环烷基，卤代环烷基，烯基，炔基，氰基烷基，卤代烷基、烷氧基烷基、卤代烷氧基烷基，烷硫基烷基，卤代烷硫基烷基，N-烷氨基烷基，N，N-二烷氨基烷基，酰氨基烷基，烷氧基羰基氨基烷基，氨基羰基氨基烷基，烷氧基羰基，N-烷氨基羰基，N，N-二烷氨基羰基，酰基，硫酰基，烷氧基硫代羰基，N-烷氨基硫代羰基，N，N-二烷氨基硫代羰基，烷基亚硫酰基，卤代烷基亚硫酰基，烷基磺酰基，卤代烷基磺酰基，烷氧基磺酰基，氨基磺酰基，N-烷氨基磺酰基，N，N-二烷氨基磺酰基，芳基亚硫酰基，芳基磺酰基，芳氧基磺酰基，N-芳氨基磺酰基，N，N-二芳氨基磺酰基或N，N-芳烷基氨基磺酰基；

·Y选自卤原子，羟基，巯基，硝基，氰硫基(thiocyanato)，叠氮基，氰基或五氟磺酰基，烷基，卤代烷基，烷硫基，卤代烷硫基，烷氧基烷基，卤代烷氧基烷基，烷硫基烷基，卤代烷硫基烷基，氰基烷基，氰基烷氧基，氰基烷硫基，烷基亚硫酰基，卤代烷基亚硫酰基，烷基磺酰基，卤代烷基磺酰基或烷氧基磺酰基，环烷基，卤代环烷基，烯基，炔基，烯氧基，炔氧基，烯硫基或炔硫基，

氨基，N-烷氨基，N，N-二烷基氨基，-NHCOR₁₀，-NHCSR₁₀，N-烷氨基羰基氨基，N，N-二烷氨基羰基氨基，氨基烷基，N-烷氨基烷基，N，N-二烷基氨基烷基，酰氨基烷基，硫酰基氨基，烷氧基硫代羰基氨基，N-烷氨基硫代羰基氨基，N，N-二烷氨基硫代羰基氨基，N，N-芳烷基氨基羰基氨基，N-烷基亚硫酰基氨基，N-烷基磺酰基氨基，N-烷基(烷基磺酰基)氨基，N-芳基亚硫酰基氨基，N-芳基磺酰基氨基，N-烷氧基磺酰基氨基，N-烷氧基亚硫酰基氨基，N-卤代烷氧基亚硫酰基氨基，N-卤代烷氧基磺酰基氨基，N-芳基氨基，N，N-二芳基氨基，芳基羰基氨基，烷氧基羰基氨基，N-芳基氨基羰基氨基，N，N-二芳基氨基羰基氨基，芳基硫代羰基氨基，芳氧基硫代羰基氨基，N-芳基氨基硫代羰基氨基，N，N-二芳基氨基硫代羰基氨基或N，N-芳基烷基氨基硫代羰基氨基，

酰基，羧基，氨基甲酰基，N-烷基氨基甲酰基，N，N-二烷基氨基甲酰基，低级烷氧基羰基，N-芳基氨基甲酰基，N，N-二芳基氨基甲酰基，芳氧基羰基或N，N-芳烷基氨基甲酰基和下式的亚氨基：

·X₁和X₂相同或不同，各自独立地选自氢原子，卤原子，羟基，巯基，硝基，氰酸基，叠氮基，氰基或五氟磺酰基，或烷基，卤代烷基，烷氧基，卤代烷氧基，烷硫基，卤代烷硫基，烷氧基烷基，卤代烷氧基烷基，烷硫基烷基，卤代烷硫基烷基，氰基烷基，氰基烷氧基，氰基烷硫基，烷基亚硫酰基，卤代烷基亚硫酰基，烷基磺酰基，卤代烷基磺酰基或烷氧基磺酰基，或者

·X₁和X₂也可连接在一起，从而形成饱和、部分饱和或完全不饱和的4-到8-元环，它们可任选地包含一个或多个选自硫、氧、氮或磷的杂原子，

·R₂和R₃是相同或不同的，各自独立地选自有1-12个碳原子的烷基，卤代烷基，环烷基，卤代环烷基，烷氧基，卤代烷氧基，烷硫基，卤代烷硫基，烷氧基烷基，卤代烷氧基芳基，烷硫基烷基，卤代烷硫基烷基，氰基烷基或酰基，硝基，氰基，羧基，氨基甲酰基或3-氧杂环丁烷基氧基羰基(3-oxetanyloxycarbonyl)，和N-烷基氨基甲酰基，N，N-二烷基氨基甲酰基，烷氧基羰基，烷硫基羰基，卤代烷氧基羰基，烷氧基硫代羰基，卤代烷氧基硫代羰基，烷硫基硫代羰基，烯基，炔基，N-烷氨基，N，N-二烷氨基，N-烷氨基烷基或N，N-二烷氨基烷基，或

任选地被一个或多个相同或不同的R₉和/或芳基和/或芳烷基取代的选自芳基、芳烷基、杂环和杂环烷基的基团，和/或基团-T-R₈，或

·R₁，R₄，R₅，R₆和R₇是相同或不同的，各自独立地选自氢原子，任选取代的有1-12个碳原子的直链或支链烷基，卤代烷基，环烷基，卤代环烷基，烷氧基，芳氧基，芳基烷氧基，卤代烷氧基，烷硫基，卤代烷硫基，烷氧基烷基，卤代烷氧基烷基，烷硫基烷基，卤代烷硫基烷基，氰基烷基或酰基，硝基，氰基，羧基，氨基甲酰基或3-氧杂环丁烷基氧基羰基，N-烷基氨基甲酰基，N，N-二烷基氨基甲酰基，烷氧基羰基，烷基硫代羰基，卤代烷氧基羰基，烷氧基硫代羰基，卤代烷氧基硫代羰基，烷硫基硫代羰基，烯基，炔基，N-烷氨基，N，N-二烷氨基，N-烷氨基烷基或N，N-二烷氨基烷基，或

选自任选地被一个或多个相同或不同的R₉和/或芳基和/或芳烷基取代的芳基，芳烷基，杂环基和杂环烷基，和/或基团-T-R₈，或

一方面R₄和R₅，或另一方面R₆和R₇可连接在一起，形成饱和、部分不饱和或完全不饱和的4-到8-元环，任选地包含一个或多个选自硫、氧、氮和磷的杂原子，

·T直接代表一个键，或代表一个二价基团，该基团选自基-(CH₂)m-(m取值在1～12之间，受到限制，所述基团可选择为氮原子、氧原子和/或硫原子中的一个或二个杂原子所中断或中止)，和氧基烯基，烷氧基烯基，羰基(-CO-)，氧基羰基(-O-CO-)，羰基氧基(-CO-O-)，亚硫酰基(-SO-)，磺酰基(-SO₂-)，氧基磺酰基(-O-SO₂-)，磺酰基氧基(-SO₂-O-)，氧基亚硫酰基(-O-SO-)，亚硫酰基氧基(-SO-O-)，硫代(-S-)，氧基(-O-)，乙烯基(-C＝C-)，炔基(-C≡C-)，-NR₉-，-NR₉O-，-ONR₉-，-N＝N-，-NR₉-NR₁₀-，-NR₉-S-，-NR₉-SO-，-NR₉-SO₂-，-S-NR₉-，-SO-NR₉-，-SO₂-NR₉-，-CO-NR₉-O-或-O-NR₉-CO-基团，

·R₈选自氢原子和芳基或杂环基，

·R₉和R₁₀是相同或不同的，各自独立地选自氢原子，卤原子，羟基，巯基，硝基，氰硫基，叠氮基，氰基或五氟磺酰基，和烷基，卤代烷基，烷氧基，卤代烷氧基，烷硫基，卤代烷硫基，烷氧基烷基，卤代烷氧基烷基，烷硫基烷基，卤代烷硫基烷基，芳基烷基，氰基烷基，氰基烷氧基，氰基烷硫基，烷基亚硫酰基，卤代烷基亚硫酰基，烷基磺酰基，卤代烷基磺酰基或烷氧基磺酰基。

以及如上定义的式(I)所示化合物的任选N-氧化物、几何异构体和/或光学异构体、对映体和/或非对映异构体、互变异构形式、盐和金属和非金属络合物，

当Q₁代表氧，G-Z代表二烷基氨基羰基氧基或二烷基氨基硫代羰基氧基，Y代表NH₂基团或N₃基团，Q₂代表基团-NR₄R₅，R₄代表含1-12个碳原子的烷基时，则R₅不能代表含有1-12个碳原子的烷基。

如上定义的式(I)所示化合物的互变异构形式也包含于本发明中。互变异构形式被理解为文献《杂环的互变异构化》，[《高等杂环化学》(TheTautomerism of Heterocycles，Advances in Heterocyclic Chemistry)，增刊1，J.Elguero，C.Martin，A.R.Katritsky和P Linda著，AcademicPress出版，纽约，1976，1-4页]所述的所有的异构形式。

下述能用术语具有下列含义：

·卤原子表示氟、氯、溴或碘原子，

·烷基及包括这些烷基的基团(烷氧基、烷基羰基或酰基等)除了另有说明外，其直链或支链中包括1-6个碳原子，它们可任选地被取代，

·卤代烷基、烷氧基和卤代环烷基可包含一个或多个相同或不同的卤原子，

·环烷基包含3-6个碳原子，且任选地被取代，

·烯基和炔基，以及包括这类基的基团，除非另有说明外，在其直链或支链中包含2-6个碳原子，它们可任选地被取代，

·酰基表示烷基羰基或环烷基羰基，除非另有说明外，烷基部分含有1-6个碳原子，环烷基部分含有3-6个碳原子，且可被任选地取代，

·烯基表示二价-(CH₂)_m-基团，其中m代表整数1、2、3、4、5或6，

·在“芳基”和“芳基烷基”中的术语“芳基”表示任选地被取代的苯基或萘基，

·在“杂环基”和“杂环烷基”中的“杂环烷基”表示可任选地被取代的4-10元饱和、部分不饱和或不饱和环，它们含有相同或不同的一个或多个选自氮、氧、硫、硅或磷的杂原子，

·当氨基双取代，两个取代基是相同或不同的，或可与它们带有的氮原子一起形成饱和、部分不饱和或不饱和、总共含5或6个原子的含氮杂环，

·当氨基甲酰基是双取代时，两个取代基是相同或不同的，或可与它们带有的氮原子一起形成饱和、部分不饱和或不饱和、总共含5或6个原子的含氮杂环，

·除非另有说明，修饰有机基团的表述“任选地取代”可用于构成该基团的不同的基，表示不同的基团可任选地被一个或多个相同或不同的基R9和/或芳基和/或芳基烷基所取代。

根据本发明的一个变化形式，本发明涉及和上定义的通式(I)的吡啶甲酸衍生物，式(I)中：

·X₁和X₂各自代表氢原子，

·其他取代基的定义同上，

以及所述式(I)化合物的任选的N-氧化物、几何异构体和/或光学异构体、对映体和/或非对映异构体、互变异构形式、盐和金属和非金属络合物的方法。

其限制是，当Q₁代表氧，G-Z代表二烷基氨基羰基氧基或二烷基氨基硫代羰基氧基，Y代表NH₂或N₃基团，Q₂代表-NR₄R₅，R₄代表含1-12个碳原子的烷基时，则R₅不可代表含1-12个碳原子的烷基。

根据本发明的另一个变化形式，本发明涉及如上定义的通式(I)的吡啶甲酸衍生物，式(I)中：

·Q₁选自氧和硫原子，

·其他取代基的定义与权利要求1相同，

以及所述式(I)化合物的任选的N-氧化物、几何异构体和/或光学异构体、对映体和/或非对映异构体、互变异构形式、盐和金属和非金属络合物，

根据本发明的第三个变化形式，本发明涉及通式(I)的吡啶甲酸衍生物，式(I)中：

·Z选自烷基和氢原子或能提供氢的可断裂基团，例如，烷氧基烷基，卤代烷氧基烷基，烷硫基烷基，卤代烷硫基烷基，N-烷基氨基烷基，N，N-二烷基氨基烷基，酰基氨基烷基，酰基，硫代酰基，氰基烷基，烷氧基硫代羰基，N-烷基氨基硫代羰基，N，N-二烷基氨基硫代羰基或烷基亚硫酰基，

·另一个取代基的定义同上，

本发明的另一个变化形式涉及通式(I)的吡啶甲酸衍生物，式(I)中：

·Y选自卤原子、羟基、巯基、硝基、氰硫基、叠氮基、氰基或五氟磺酰基、烷基、卤代烷基、烷硫基、卤代烷硫基、烷氧基烷基、卤代烷氧基烷基、烷硫基烷基、卤代烷硫基烷基、烷基亚硫酰基、卤代烷基亚硫酰基、烷基磺酰基、卤代烷基磺酰基或烷氧基磺酰基、氨基、N-烷基氨基、N，N-二烷基氨基、-NHCOR₁₀、-NHCSR₁₀、N-芳基氨基、N，N-二芳基氨基、芳基羰基氨基、芳基硫代羰基氨基、芳基氧基硫代羰基氨基或N，N-芳基烷基氨基硫代羰基氨基，

·其他取代基的定义同上，

根据本发明的另一个变化形式，本发明涉及通式(I)的吡啶甲酸衍生物，式(I)中：

·Q₂代表基团-NR₄R₅，其中R₄代表氢原子，R₅选自有1-12个碳原子的任选取代的直链或支链烷基，卤代烷基，烷氧基，卤代烷氧基，烷硫基，卤代烷硫基，烯基或炔基，和选自芳基、芳基烷基、杂环基和杂环基烷基的基团(它们可任选地被一个或多个相同或不同的基团R₉和/或芳基和/或芳基烷基所取代)，和/或-T-R₈，

·其他取代基的定义同上，

更具体的是，本发明涉及通式(I)的吡啶甲酸衍生物，以及所述式(I)化合物的任选的N-氧化物、几何异构体和/或光学异构体、对映体和/或非对映异构体、互变异构形式、盐和金属和非金属络合物，吡啶甲酸衍生物具有下列单独或组合的特征：

·X₁和X₂各自代表氢原子，

·Z选自烷基和氢原子或能提供氢的可断裂基团，例如，烷氧基烷基、卤代烷氧基烷基、烷硫基烷基、卤代烷硫基烷基、N-烷基氨基烷基、N，N-二烷基氨基烷基、酰基氨基烷基、酰基、硫代酰基、氰基烷基、烷氧基硫代羰基、N-烷基氨基硫代羰基、N，N-二烷基氨基硫代羰基或烷基亚硫酰基，

·Y选自卤原子、羟基、巯基、硝基、氰硫基、叠氮基，氰基或五氟磺酰基，烷基，卤代烷基，烷硫基，卤代烷硫基，烷氧基烷基，卤代烷氧基烷基，烷硫基烷基，卤代烷硫基烷基，烷基亚硫酰基，卤代烷基亚硫酰基，烷基磺酰基，卤代烷基磺酰基或烷氧基磺酰基，氨基，和N-烷基氨基，N，N-二烷基氨基，-NHCOR₁₀，-NHCSR₁₀，N-芳基氨基，N，N-二芳基氨基，芳基羰基氨基，芳基硫代羰基氨基，芳基氧基硫代羰基氨基或N，N-芳基烷基氨基硫代羰基氨基，

·Q₁选自氧原子和硫原子，

·Q₂代表基团-NR₄R₅，其中R₄代表氢原子，R₅选自有1-12个碳原子的任选取代的直链或支链烷基，卤代烷基，烷氧基，卤代烷氧基，烷硫基，卤代烷硫基，烯基和炔基，以及选自芳基、芳基烷基、杂环基和杂环基烷基(它们任选地被一个或多个相同或不同的基团R₉和/或芳基和/或芳基烷基取代)，和/或基团-T-R₈，

·其他取代基的定义同上，

更具体的是，本发明涉及上述通式(I)的吡啶甲酸衍生物，以及上述定义的式(I)化合物的任选的N-氧化物、几何异构体和/或光学异构体、对映体和/或非对映异构体、互变异构形式、盐和金属和非金属络合物，吡啶甲酸衍生物具有下列特征：

·X₁和X₂各代表氢原子，

·Z选自烷基和氢原子或能提供氢的可断裂的基团，例如，烷氧基烷基、卤代烷氧基烷基、烷硫基烷基、卤代烷硫基烷基、N-烷氨基烷基、N，N-二烷氨基烷基、酰氨基烷基、酰基、硫酰基、氰基烷基、烷氧基硫代羰基、N-烷基氨基硫代羰基、N，N-二烷基氨基硫代羰基或烷基亚硫酰基，

·Y选自卤原子、羟基、巯基、硝基、氰硫基、叠氮基、氰基或五氟磺酰基、烷基、卤代烷基、烷硫基、卤代烷硫基、烷氧基烷基、卤代烷氧基烷基、烷硫基烷基、卤代烷硫基烷基、烷基亚硫酰基、卤代烷基亚硫酰基、烷基磺酰基、卤代烷基磺酰基或烷氧基磺酰基、氨基，和N-烷基氨基、N，N-二烷基氨基、-NHCOR₁₀、-NHCSR₁₀、N-芳基氨基、N，N-二芳基氨基、芳基羰基氨基、芳基硫代羰基氨基、芳基氧基硫代羰基氨基或N，N-芳基烷基氨基硫代羰基氨基，

·Q₁选自氧原子和硫原子，

·Q₂代表基团-NR₄R₅，其中R₄代表氢原子，R₅选自任选取代的有1-12个碳原子的直链或支链烷基，卤代烷基，烷氧基，卤代烷氧基，烷硫基，卤代烷硫基，烯基和炔基，和选自芳基、芳基烷基、杂环基和杂环基烷基(它们任选地被一个或多个相同或不同的基团R₉和/或芳基和/或芳基烷基取代)，和/或基团-T-R₈，

·其他取代基的定义同上，

更具体的是，本发明涉及上式(I)的吡啶甲酸衍生物，以及上述定义的式(I)化合物任选的N-氧化物、几何异构体和/或光学异构体、对映体和/或非对映异构体，互变异构形式、盐和金属和非金属络合物，式(I)中：

·X₁和X₂各代表氢原子，

·Y选自卤原子、羟基、巯基、叠氮基、烷硫基和烷基磺酰基，以及氨基、-NHCOR₁₀和-NHCSR₁₀、基团，

·Q₁代表氧原子，

·Q₂代表基团-NR₄R₅，其中R₄代表氢原子，R₅选自芳基、芳基烷基、杂环基和杂环基烷基(它们任选地被一个或多个相同或不同的基团R₉和/或芳基和/或芳基烷基取代)，和/或基团-T-R₈，

·其他取代基的定义同上。

在本文中，术语“芳基”表示苯基或萘基，术语“芳基烷基”表示苯基烷基或萘基烷基，更具体的是苄基、苯乙基、苯丙基、苯丁基、萘甲基、萘乙基、萘丙基或萘丁基。应当明白，这些基团可任选地被一个或多个相同或不同的基团R₉和/或芳基和/或芳基烷基所取代。

术语“杂环基”和“杂环基烷基”的定义是相似的，应当明白，“杂环基”表示饱和、部分不饱和或不饱和的、含有4-10个包括至少一个选自氮、氧、硫、硅和磷的环中原子的单环或双环。

更具体的是，术语“杂环”表示下列环(i)到(v)：

·下式(i)的五元环：其中B¹，B²，B³，B⁴中的每个基团选自碳、氮、氧和硫原子，使所述基团包括0-3个碳原子，0-1个硫原子，0-1个氧原子和0-4个氮原子；

·下式(ii)的六元环：

其中D¹，D²，D³，D⁴，D⁵中的每个基团选自碳和氮原子，使所述基团包括1-4个碳原子和1-4个氮原子；

·下式(iii)的两个稠合环，每个环都是六元环：

其中E¹，E²，E³，E⁴，E⁵，E⁶，E⁷，E⁸中的每个基团选自碳和氮原子，使所述基团包括4-7个碳原子和1-4个氮原子；

·下式(iv)中6元环和5元环稠合在一起：其中：

*J¹，J²，J³，J⁴，J⁵，J⁶中的每个基团选自碳和氮原子，使所述基团包括3-6个碳原子和0-3个氮原子；

*L¹，L²，L³中的每个基团选自碳、氮、氧和硫原子，使所述基团包括0-3个碳原子，0-1个硫原子，0-1个氧原子和0-3个氮原子；和

*这样选择J¹，J²，J³，J⁴，J⁵，J⁶，L¹，L²，L³中的每个基团，使所述基团包括3-8个碳原子；

·下式(v)的两个稠合环每个环都是五元环：其中M¹，M²，M³中的每个基团代表碳、氮、氧或硫原子，使所述基团包括0-3个碳原子，0-1个硫原子，0-1个氧原子和0-3个氮原子；

T¹，T²，T³中的每个基团代表碳、氮、氮、氧或硫原子，使所述基团包括0-3个碳原子，0-1个硫原子，0-1个氧原子和0-3个氮原子；

Z¹代表碳原子或氮原子；

这样选择M¹，M²，M³，T¹，T²，T³中的每个基团，使所述基团包含0-6个碳原子。

本发明中，术语“杂环基”更具体地表示：呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、1，2，3-三嗪基、1，2，4-三嗪基、1，3，5-三嗪基、1，2，3，4-四嗪基、1，2，3，5-四嗪基、1，2，4，5-四嗪基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并三唑基、苯并噁唑基、1，2-苯并异噁唑基、2，1-苯并异噁唑基、苯并噻唑基、1，2-苯并异噻唑基、2，1-苯并异噻唑基、1，2，3-苯并噁唑基、1，2，5-苯并噁唑基、1，2，3-苯并噻二唑基、1，2，5-苯并噻二唑基、喹啉基、异喹啉基、喹啉并噁唑烷基、喹唑啉基、1，2-二氮杂萘基或2，3-二氮杂萘基、蝶啶基、苯并三嗪基、1，5-二氮杂萘基、1，6-二氮杂萘基、1，7-二氮杂萘基、1，8-二氮杂萘基、咪唑并〔2，1-b〕噻唑基、噻吩并〔3，4-b〕吡啶基、嘌呤或吡咯并〔1，2-b〕噻唑基。

本发明更具体地涉及通式(I)的吡啶甲酸衍生物，以及其任选的N-氧化物、几何异构体和/或光学异构体、对映体和/或非对映体、互变异构体形式、盐和金属和非金属络合物，

所述的衍生物是：

·4-氨基-3-羟基-N-〔4-(4-甲基苯氧基)苯基〕-2-吡啶甲酰胺，

·4-(甲酰基氨基)-3-羟基-N-{4-〔3-(三氟甲基)-苯氧基〕苯基}-2-吡啶甲酰胺，

·4-氨基-3-羟基-N-{4-[4-(三氟甲基)苯氧基〕-苯基}-2-吡啶甲酰胺，

·N-[4-(4-氯苯氧基)苯基〕-4-(甲酰基氨基)-3-羟基-2-吡啶甲酰胺，

·4-(甲酰氨基)-3-羟基-N-{4-〔4-(三氟甲基)-苯氧基〕苯基}-2-吡啶甲酰胺，和

·N-[4-(4-苄氧基)苯基〕-4-(甲酰氨基)-3-羟基-2-吡啶甲酰胺。

通式(I)所示化合物和用于制备过程中的中间体的化合物(在介绍该制备过程的时候将对该化合物进行界定)。根据化合物中存在的双键数可存在一种或多种几何异构体形式。通式(I)中，式中的Q₁是-NR₁或-N-NR₄R₅的化合物根据两个双键的构型，可包括2个不同的几何异构体(E)或(Z)。符号E和Z可分别被术语“顺”和“反”“syn”和“anti”或“cis”和“trans”所代替。特别可参见E.Eliel和S.Wilen的《有机化合物的立体化学》[Wiley出版(1994)]中对这些符号的描述和使用。

通式(I)所示化合物和可用于本发明制备过程的中间体的化合物(在介绍该制备过程的时候将对该化合物进行界定)根据化合物中的手性中心数可存在一个或多个光学异构体或手性形式。本发明因此也涉及所有的光学异构体和它们的外消旋体或scalemic(scalemic表示不同比例的对映体的混合物)，以及所有比例的所有可能的立体异构体的混合物，包括外消旋体混合物。非对应异构体和/或光学异构体的分离可通过已知的方法来进行(E.Eliel，同上)。

本发明也涉及通式(I)所示化合物和用于制备过程的中间体的化合物的制备方法。化合物可根据下述一般方法来制备。虽然很一般，但该制备方法提供了用于合成本发明式(I)所示化合物的所有操作条件。无疑，该技术领域的人员能根据每个需要合成的特定化合物。来实施该方法。

用于一种或其他一般制备方法中的试剂的制备通常是已知的，在现有领域中通常有具体的描述，或描述方式使该技术领域中的人员能用它达到期望的目标。为建立制备试剂的条件，能为普通技术人员所用的现有技术在许多普通的化学课本，如《高等有机化学》[J.March，Wiley出版(1992)]、《Methoden der organischen Chemie》[(Houben-weyl)，Georg ThiemeVerlag出版]或《化学文摘》(美国化学学会出版)，以及对公众公开的信息库中可以找到。

通式(I)所示化合物(其中G代表氧，Z代表氢，n等于0)可从通式(IIa)所示化合物制备(例如可根据R.H.Dodd，杂环，47，(1998)，811描述的方法来制备)：其中X₁，X₂，Q₁和Q₂的定义同上，W₁和W₂可相同或不同，各自代表选自氟、氯、溴和碘的卤原子，

该化合物与azothydric酸性盐，更具体地(但非全部是叠氮化钠接触，该反应优选地在极性非质子溶剂(如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚丙脲或二甲亚砜)中，在20-200℃温度下进行，得到下式(IIIa)所示化合物：

其中X₁，X₂，Q₁和Q₂的定义同上，W₂代表选自氟、氯、溴和碘的卤素原子。

然后通过诸如三苯基膦、硼氢化钠或催化剂存在下的氢气的还原剂作用，或如J.March(同上)1219-1220页所述的方法，使上述式(IIIa)所示叠氮化物任选地还原成相应的式(IVa)所示胺衍生物：

然后通过无机碱，如(但非全部地)碱金属氢氧化物和碱土金属氢氧化物(如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铯或氢氧化钙)的作用使式(IVa)所示化合物水解成3-羟基吡啶甲酸衍生物(Va)：其中X₁，X₂，Q₁和Q₂的定义同上，

该反应一般在0℃到溶剂沸点温度下，在极性非质子溶剂，如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚丙基脲、二甲亚砜或水中进行。

式(Va)化合物可任选地经本技术领域已知的各种烷基化反应，得到下式(VIa)所示化合物：其中X₁，X₂，Z，Q₁和Q₂的定义同上。

从通式(IIb)所示化合物也可有利地制备通式(I)所示化合物[例如，根据R.H.Dodd，《杂环》47，(1998)，第811页)，通式(I)中G代表硫：

其中X₁，X₂，Q₁和Q₂的定义同上，W₁代表选自氟、氯、溴和碘的卤原子，

通过与无机碱，如(但非全部)二异丙酰胺锂和硫的反应，得到式(IIIb)所示化合物：其中X₁，X₂，Q₁和Q₂的定义同上。

适合用于该反应的溶剂为脂族烃，如戊烷、己烷、庚烷或辛烷；芳族烃，如苯或甲苯；醚，如乙醚、异丙醚或四氢呋喃。在-100℃到0℃温度下进行反应。

通过与烷化剂，如(但非全部)甲基碘或4-甲氧基苄基氯反应，可将式(IIIb)所示硫醇转化为式(IVb)所示化合物：

其中X₁，X₂，Q₁和Q₂的定义同上。

该反应需要有机或无机碱存在，如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铯或氢氧化钙，碱金属醇氧化物，如叔丁醇钾，碱金属氢化物和碱土金属氢化物，如氢化钠、氢化钾或氢化铯，碱金属碳酸盐和碳酸氢盐，或碱土金属碳酸盐和碳酸氢盐，如碳酸钠、碳酸钾或碳酸钙，有机碱，优选的是有机氮碱，如吡啶、烷基吡啶，烷基胺，如三甲胺、三乙胺或二异丙基乙胺，氮杂衍生物，如1，5-二氮杂双环〔4.3.0〕壬-5-烯或1，8-二氮杂双环〔5.4.0〕十一碳-7-烯。反应一般在-80℃到180℃温度(优选的是0-150℃)温度下或在所用溶剂的沸点下进行。适合用于该反应的溶剂可为脂族烃，如戊烷、己烷、庚烷或辛烷；芳族烃，如苯、甲苯或二甲苯；醚，如乙醚、异丙醚、四氢呋喃、二噁烷或二甲氧基乙烷；卤代烃，如二氯甲烷、氯仿或1，2-二氯乙烷；腈，如乙腈、丙腈或苯甲腈；非质子偶极性溶剂，如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚丙基脲、二甲亚砜或水。

没有溶剂存在或在极性非质子溶剂，如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚丙基脲或二甲亚砜中，在0℃到溶剂沸点的温度下，通过与式R₆R₇NH或其相应的碱金属或碱土金属盐反应，可将式(IVb)所示化合物转化为式(Vb)所示的4-氨基化合物：其中X₁，X₂，Q₁，Q₂，Z，R₆和R₇的定义同上。

通过与有机酸，如(但非全部)三氟乙酸反应，可将式(Vb)所示化合物[其中X₁，X₂，Q₁，Q₂，R₆和R₇的定义同上，Z代表4-甲氧基二苯基乙醇酸基团(benzilic)]转化为相应的3-硫代吡啶，得到下式(VIb)所示化合物，该反应较好在极性质子溶剂，例如乙醇、甲醇、丙醇或甲苯酚等醇中，在回流温度下或在20℃-200℃下进行：其中X₁，X₂，Q₁，Q₂，R₆和R₇的定义同上。

通过与azothydric酸性盐，更具体的是(但非全部是)叠氮化钠，较好在极性非质子溶剂，如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰基胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚丙基脲或二甲亚砜中，在回流温度或20-200℃温度下反应，可将式(IVb)所示化合物转化为式(VIIb)所示的叠氮化物：

其中X₁，X₂，Q₁，Q₂和Z的定义同上。

然后通过诸如三苯基膦或催化剂存在下的氢的还原剂的作用，或如J.March(同上)1219-1220页介绍的还原剂的作用，可将式(VIIb)所示化合物水解成式(VIIIb)所示化合物：

其中X₁，X₂，Q₁和Q₂的定义同上。

上述定义的式(Va)、(VIa)和(VIIIb)化合物可任选地与酰化剂在溶剂和任选的碱存在下接触。术语“酰化剂”优先但非限制性地表示如J.March(同上，417-424页)所介绍的酰卤、酸酐、酸、酯、伯酰胺和其硫代同系物，得到式(IX₁)和(IX₂)化合物：其中G，X₁，X₂，Q₁，Q₂，Z和R₁₀的定义同上。

式(VIa)和(IVb)所示化合物也可任选地进行本技术领域共知的各种取代和/或加成反应，得到式(X)所示化合物：其中G，X₁，X₂，Q₁，Q₂，Y和Z的定义同上，这是式(I)中n代表0的特定情况下的化合物。

通过使式(X)所示化合物[式(I)中n＝0的特例]与如J.March(同上，1200页)所述的氧化剂，特别是过氧化氢水溶液或羧酸、硼酸或过硫酸接触，得到通式(XI)所示化合物：它是n等于1的式(I)化合物的特例。

应当明白，上面描述的反应可以适合得到所需式(I)化合物的任何其他的次序进行。反应次序可由吡啶核上的各种取代基的匹配要求来决定。各种基团和所用的试剂是本技术领域人员共知的，可参见下文描述的制备式(I)所示化合物的实施例。

本发明也涉及包含有效量的至少一种式(I)所示活性物质的杀真菌组合物。本发明的杀真菌组合物除了式(I)的活性物质外，还包含农业上可接受的固体或液体载体和/或农业上可接受的表面活性剂。特别地，也可使用普通的惰性载体和普通的表面活性剂。这些组合物不仅包括通过合适的手段，如喷洒或播撒装置直接施加于植物的组合物，而且也包括在施加到作物上前必须稀释的市售的浓缩组合物。

本发明的这些杀真菌组合物也可含有其他组分，例如保护性胶体、粘合剂、增稠剂、触变剂、渗透剂、稳定剂、隔离剂等。更一般的是，活性物质可与配制技术中可使用的任何固体或液体添加剂组合。

一般来说，本发明的组合物通常含有0.05％-99％(重量)的活性物质，一种或多种固体或液体载体和任选的一种或多种表面活性剂。

在本说明书中，术语“载体剂”指天然或合成的有机或无机物质，它们与活性物质混合后可更容易地施加到植物上的相关部分。因此，该载体一般是惰性的，应能为农业应用所接受。该载体可为固体(粘土、天然或合成的硅酸盐、二氧化硅、树脂、蜡、固体肥料等)，或是液体(水、醇类，特别是丁醇等，有机溶剂，矿物油和植物油，和它们的衍生物)。也可使用这类载体的混合物。

表面活性剂可为离子型或非离子型的乳化剂、分散剂或湿润剂，或这类表面活性剂的混合物。可提及的表面活性剂是，例如，聚丙烯酸盐、木素磺酸盐、酚磺酸或萘磺酸盐、环氧乙烷与脂肪醇或与脂肪酸或与脂肪胺的聚缩合物，取代酚(特别是烷基苯酚或芳基苯酚)，磺基琥珀酸酯，牛磺酸衍生物(特别是牛磺酸烷酯)，聚氧乙烯醇或苯酚的磷酸酯，聚醇的脂肪酸酯，和含有硫酸酯、磺酸酯和磷酸酯官能团的上述化合物的衍生物。当活性物质和/或惰性载体为非水溶性的，且当施加的媒介剂是水时，一般需要至少一种表面活性剂。

因此，本发明的农用组合物可含有0.05％-99％(重量)的极宽范围的活性物质。它们的表面活性剂含量为5％-40％(重量)比较有利。除非另外指出，该说明书中的百分数都是重量百分数。

本发明的这些组合物本身有很多固体或液体形式。对于固体组合物形式，可提及的是供播撒的粉剂(活性物质含量最高可达100％)和颗粒剂，特别是通过挤出、雾化、压制、浸渍颗粒化的载体或通过从粉剂成颗粒得到的颗粒剂(这些颗粒剂中活性物质的含量为0.5％-80％)。

本发明的杀真菌组合物也可用来形成供播撒的粉剂；包含50克活性物质和950克滑石粉的组合物；包含20克活性物质、10克分散良好的二氧化硅和970克滑石粉的组合物；使这些组分一起混合并研磨，通过播撒施加混合物。

液体组合物形式或在使用时趋向形成液体组合物的形式，可提及的是溶液，特别是水溶性浓缩物、可乳化浓缩物、乳剂、浓缩悬浮液和可湿粉剂(或供喷洒的粉剂)。

制备通过喷洒施加的浓缩悬浮液，以得到不会沉积且具有良好的活性物质的生物利用度的稳定的流动产品。这些悬浮液一般含有5％-75％，较好是10％-25％活性物质，0.5％-75％，较好是5％-50％的表面活性剂，0％-10％的合适添加剂，如有机或矿物来源的增稠剂，抗沫剂，腐蚀抑制剂，粘合剂，防腐剂，例如Proxel GXL，抗凝结剂，和作为载体的水或有机液体，其中活性物质不溶或仅仅有限可溶：某些有机固体物质或无机盐可溶于载体，以利于防止沉积，或作为水的抗凝结剂。在特定情况下，特别是用制剂来处理种子时，可加入一种或多种着色剂。

当用于叶子时，选择表面活性剂对于得到活性物质良好的生物利用度是极为重要的；因此，优选使用亲水性的表面活性剂(HLB＞10)和亲脂性的表面活性剂(HLB＜5)的组合。在迄今尚未公开的法国专利第00/04015号中揭示了这类表面活性剂的组合。

下列例举了适合用于各种作物的3种可能的浓缩悬浮液配方：

实施例CS 1(单位：克/千克)：

该实施例适合于单子叶作物(谷、稻等)

-活性物质 150

-亲水性表面活性剂(如Rhodasurf 860P) 300

-亲脂性表面活性剂(如Plurafac LF 700) 150

-乙氧基化的三苯乙烯基苯酚磷酸酯 50

-抗泡沫剂 5

-丙二醇 30

-Aerosil 200 20

-Attagel 50 40

-水(加到1kg) 255

实施例CS 2(单位克/千克)：

该实施例相当适合于双子叶作物(葡萄树、果树等)

-活性物质 150

-亲水性表面活性剂(如Rhodasurf 860P) 150

-乙氧基化的三苯乙烯基苯酚磷酸酯 50

-抗泡沫剂 5

-丙二醇 30

-Aerosil 200 20

-Attagel 50 40

-水(加到1kg) 555

实施例CS 3(单位克/千克)：

该实施例特别适合处理种子。

-活性物质 50

-亲水性表面活性剂(如Rhodasurf 860P) 5

-乙氧基化的三苯乙烯基苯酚磷酸酯 15

-抗泡沫剂 1

-丙二醇 30

-着色剂 20

-Rhodopol G 1.5

-Proxel GXL 1.5

-水(加到1kg) 876

优先进行下列过程以制备这些制剂：使选择的表面活性剂(亲水性表面活性剂+亲脂性表面活性剂+乙氧基化的三苯乙烯基苯酚磷酸酯)与所需量的水用涡轮混合器混合；均化后，使除活性物质外的制剂的其他组分一起混合。

接着，加入活性物质和任选的矿物来源的增稠剂(Aerosol 200和Attagel 50)，得到粘稠的介质。

所得的混合物然后用涡轮混合磨高速研磨，然后用球磨研磨到D50约1-3微米，D90约3-80微米。

不使用矿物来源的增稠剂时，就加入天然来源的增稠剂(Rhodopol G)，搅拌混合物以得到合适粘度的混合物。

通常这样制备可湿性粉剂(或是供喷洒的粉剂)，使它们含有20％-95％的活性物质，除了固体载体外，它们通常还含有0-30％的湿润剂，3％-20％的分散剂，需要时，还含有0.1％-10％的一种或多种稳定剂和/或其他添加剂，如渗透剂、粘合剂、抗结块剂、染料等。

为了得到供喷洒的粉末或可湿性粉末，活性物质与其他物质在合适的混合器里仔细混合，并用磨或其他合适的混合器研磨。这样就可得到具有良好的可湿性并形成悬浮液的供喷洒的粉剂；它们可以任何所需的浓度放在带有水的悬浮液中，这些悬浮液可较好地施加到植物的叶子或种子上。

下面例举各种可湿性粉末组合物(或供喷洒粉剂)：

实施例WP1

-活性物质 50％

-乙氧基化脂肪醇(湿润剂) 2.5％

-乙氧基化苯乙基苯酚(分散剂) 5％

-白垩(惰性载体) 42.5％

实施例WP2：

-活性物质 10％

-支链型、用8-10个环氧乙烷乙氧基化的合成C13 0.75％

氧基醇(湿润剂)

-中性木素磺酸钙(分散剂) 12％

-碳酸钙(惰性载体) 加到100％

实施例WP3：

该可湿性粉剂含有与上述实施例相同的组分，其比例如下：

-活性物质 75％

-湿润剂 1.50％

-分散剂 8％

-碳酸钙(惰性填料) 加到100％

实施例WP4：

-活性物质 90％

-乙氧基化脂肪醇(湿润剂) 4％

-乙氧基化苯乙基苯酚(分散剂) 6％

实施例WP5：

-活性物质 50％

-阳离子和非离子表面活性剂的混合物(湿润剂) 2.5％

-木素磺酸钠(分散剂) 5％

-高岭土(惰性载体) 42.5％

水分散液和乳剂，例如通过用水稀释本发明的可湿性粉末得到的组合物包括在本发明的一般范围里。乳剂可为水包油或油包水型，它们可有稠度，如“蛋黄酱”样。

本发明的杀真菌组合物可配制成水分散颗粒，这也在本发明的范围内。这些可分散颗粒的表观密度约为0.3-0.6，粒径一般为约150-2000微米，较好是300-1500微米。

这些颗粒的活性物质含量一般是约1％-90％，较好是25％-90％。颗粒的剩余部分基本上由固体载体和为颗粒提供水分散性的任选的表面活性剂辅剂组成。这些颗粒根据所选择的载体是否是水溶的而大体上分为两种。若载体是水溶的，它可为无机的较好是有机的。用尿素已经得到了很好的结果。对于不溶的载体，较好是无机的，例如高岭土或膨润土。最好还加上表面活性剂[占颗粒的2％-20％(重量)]，该表面活性剂的一半以上由至少一种基本上是阴离子的分散剂，如碱金属或碱土金属聚萘磺酸盐或碱金属或碱土金属木素磺酸盐构成，剩余的是非离子或阴离子湿润剂，如碱金属或碱土金属烷基萘磺酸盐。此外，虽然不是必须的，也可加入其他辅剂，如抗泡沫剂。

可这样制备本发明的颗粒剂：将所需的组分一起混合，然后根据已知的若干技术(成粒机、流化床、喷雾器、挤出等)制粒。此过程结束后，一般进行压碎操作，然后筛选在上述限定范围里的特定粒径的粒子。也可使用如上制备然后浸渍含有活性物质的组合物的颗粒。

优选的是，通过系列实施例指出的方法，挤出得到颗粒。

实施例DG1：可分散的颗粒、

使90％(重量)的活性物质和10％的尿素颗粒在混合器里一起混合。然后将混合物在锯齿状的辊压碎机中研磨。得到粉末，然后用约8％(重量)的水湿润。湿润的粉末在穿孔的辊挤出机里挤出。得到颗粒，干燥，然后压碎并过筛，以保留150-2000微米粒径的颗粒。

实施例DG2：可分散颗粒

使下列组分在混合机里一起混合：

-活性物质 75％

-湿润剂(烷基萘磺酸钠) 2％

-分散剂(聚萘磺酸钠) 8％

-非水溶性惰性填料(高岭土) 15％

该混合物在水存在下，在流化床里成颗粒，然后干燥，压碎，过筛，得到0.15-0.80毫米粒径的颗粒。

这些颗粒可单独使用，或作为水中的溶液或分散液以得到所需的剂量。它们也可与其他活性物质，特别是杀真菌剂组合，这些可呈可湿性粉剂、颗粒剂或水悬浮液的形式。

本发明化合物也可与一种或多种杀虫剂、杀真菌剂、杀菌剂、杀螨剂、引诱剂或信息素或具有生物活性的其他化合物。这样得到的混合物具有广谱活性。特别地，本发明的化合物与嗜球梁伞菌素(strobilurin)衍生物没有交叉耐药性问题。事实上，本发明化合物对嗜球梁伞菌素(strobilurin)衍生物的不同生化位点是有活性的。

带有其他杀真菌剂的混合物特别有利，特别是与下列杀真菌剂混合的混合物：acibenzolar-S-methyl，azoxystrobin，苯霜灵，苯菌灵，灭瘟素，糠菌唑，敌菌丹，克菌丹，多菌灵，萎锈灵，carpropamide，百菌清，基于铜的杀真菌组合物，铜衍生物，如氢氧化铜和氧氯化铜，cyazofamide，霜脲氰，环唑醇，cyprodinil，氯硝胺，diclocymet，乙霉威，噁醚唑，diflumetorim，烯酰吗啉，烯唑醇，discostrobin，十二环吗啉，多果定，克瘟散，epoxyconazole，ethaboxam，乙嘧酚，famoxadone，fenamidone，氯苯嘧啶醇，fenbuconazole，fenhexamide，拌种咯，苯锈啶，丁苯吗啉，嘧菌腙，氟啶胺，fludioxonil，flumetover，fluquinconazole，氟硅唑，磺菌胺，氟酰胺，粉唑醇，灭菌丹，呋霜灵，furametpyr，谷种定，己唑醇，噁霉灵，抑霉唑，异稻瘟净，异菌脲，稻瘟灵，春雷霉素，kresoxim-metyhl，代森锰锌，代森锰，mefenoxam，嘧菌胺，甲霜灵和它们的非对映体形式，如甲霜灵-M，metconazole，代森联，metominostrobin，噁霜灵，稻瘟酯，戊菌唑，戊菌隆，磷酸和它的衍生物，如乙磷铝，四氯苯酞，picoxystrobin，丙环唑，prochloraz，procymidone，propamocarb，propiconazole，pyraclostrobin，pyrimethanil，咯喹酮，quinoxyfen，silthiofam，simeconazole，spiroxamine，戊唑醇，氟醚唑，噻菌灵，thifluzamide，硫菌灵，例如甲基硫菌灵，福美双，三唑酮，三烯醇，三环唑，十三吗啉，trifloxystrobin，triticonazole，valinamide的衍生物，如iprovalicarb，乙烯菌核利，代森锌和zoxamide。

本发明的另一个主题是医疗性或预防性抵抗作物的植物致病真菌的方法，其特征在于，将有效(农用有效量)和非植物毒性量的式(I)活性物质，较好是本发明的杀真菌组合物形式，施加于植物种子或植物叶子和/或植物果实或植物生长于其中或需要植物生长的土壤。

术语“有效和非植物毒性量”表示本发明组合物的用量足以防治或消灭存在于或可能出现在作物上的真菌，但不会给所述的作物带来任何不适合的植物毒性症状。根据被抵抗的真菌、作物的种类、气候条件和在杀真菌组合物中的化合物，这类用量具有很大的范围。该用量可由本技术领域人员能进行的系统的大田试验来测定。

最后本发明涉及预防性保护或治疗性保护植物繁殖的产品，以及从中得到的植物抵抗真菌疾病的方法，其特征在于，所述产品被有效的非植物毒性剂量的本发明组合物所涂覆。

本发明的组合物可用于处理谷类(特别是小麦、黑麦、黑小麦和大麦)或土豆、棉花、豌豆、油菜、玉米或亚麻的种子，或林地树木(特别是含树脂的树木)的种子或这些植物的基因修饰过的种子。

应当注意，在本技术领域的技术用语中，“种子处理”事实上指处理谷粒。应用技术是本技术领域共知的，使用后不会产生本发明提到的缺陷。可提及的施加方法是，例如，膜包层或包衣。在植物繁殖的产品中，可特别提及的是种子或谷粒和块茎。

如上所述，涂覆植物繁殖的产品，特别是种子的方法是本技术领域共知的，特别涉及包层膜技术或涂覆技术。

本发明的产品和组合物也可通过叶施加于作物，如施加于叶子、花朵、果实和/或植物的截断物。

本发明方法作用的目标植物中可提及的是稻，玉米，棉花，谷类(例如小麦、大麦、黑小麦)，果树，特别是苹果树、梨树，桃树，葡萄树，香蕉树，桔子树，柠檬树等，产油作物，例如，亚麻和向日葵，市场园林作物和豆科作物，西红柿，莴苣，产蛋白作物，豌豆，茄科植物，例如，土豆，甜菜根和亚麻，和林地树，以及这些作物的基因修饰过的同类物。

本发明方法作用的目标植物中可提及的是：

-小麦，防治下列种子疾病：镰刀霉(Microdochium nivale和Fusariumroseum)，恶臭黑穗病(小麦网腥黑粉菌，小麦矮腥黑粉菌或印度腥黑粉菌)，壳针孢病(颖枯壳针孢)和松散黑穗病；

小麦，防治下列植物气生部分的疾病：谷眼状斑纹(Tapesia yallundae，Tapesia acuiformis)，小麦全蚀病(禾顶囊壳)，根枯萎病(F.culmorum，F.graminearun)，黑斑病(Rhizoctonia cerealis)，粉霉病[特定截断物形式的禾白粉菌(Erysiphe graminis forma specie tritici)]，锈病(Pucciniastri iformis and Puccinia recondita)和壳针孢病(小麦壳针孢和颖枯壳针孢)；

-小麦和大麦，防治细菌和病毒疾病，例如大麦黄色花叶病；

-大麦，防治下列种子疾病：网斑纹(麦类核腔菌，圆核腔菌和禾旋孢腔菌)，松散黑穗病(裸麦粉菌)和镰刀霉(Microdochium nivale和Fusariumroseum)；

-大麦，防治下列植物气生部分的疾病：谷眼状斑纹(Tapesiayallundae)，网斑纹(麦类核腔菌和禾旋孢腔菌)，粉霉病(特定截断物形式的禾白粉菌)，矮叶锈病(大麦柄锈菌)和叶斑点(黑麦喙孢)；

-土豆，防治块茎疾病(特别是Helminthosporium solani，Phomatuberosa，立枯丝核菌，腐皮镰孢)，霉(致病疫霉)和某些病毒(病毒Y)；

-土豆，防治下列叶子疾病：早枯(Alternaria sotani)，霉(致病疫霉)；

-棉花，防治从种子中生长出来的幼苗植物的下列疾病：幼苗腐烂和根颈腐烂(根串珠霉)；

-产蛋白作物，例如豌豆中防治下列种子疾病：炭疽病(Ascochyta pisi，豌豆球腔菌)，镰刀霉(尖镰孢)，灰霉(灰葡萄孢)和霉(豌豆霜霉)；

-带油作物，例如油菜中防治下列种子疾病：黑胫茎点霉、芸台链格孢和核盘菌；

-谷类，防治种子疾病(根霉属，青霉属，木霉属，曲霉属，和近粘藤仓赤霉)；

-亚麻，防治种子疾病：Alternaria linicola；

-森林树木，防治全枯病(尖镰孢，立枯丝核菌)；

-稻，防治下列气生部分的疾病：枯萎病(Magnaporthe grisea)，外鞘斑点(立枯丝核菌)；

-豆科作物，防治下列种子疾病或从种子中生长出来的幼苗植物疾病：全枯病和根颈腐烂(尖镰孢，粉红镰孢，立枯丝核菌，腐霉属)；

-豆科作物，防治下列气生部分的疾病：灰霉(葡萄孢属)，粉霉病(特别是二孢白粉菌、苍耳单囊壳和白刺内丝白粉菌)，镰刀霉(Microdochiumnivale和Fusarium roseum)，叶点(枝孢属)，链格孢叶点(链格孢属)，炭疽病(刺盘孢属)，针孢叶点(针孢属)，黑斑点(立枯丝核菌)，霉(例如莴苣盘梗霉、霜霉属、假霜霉属、腐疫霉属)；

-果树，针对下列气生部分的疾病：念珠菌疾病(仁果丛梗孢，核果链核盘菌)，疤(苹果黑星菌)，粉霉病(白叉丝单囊壳)；

-葡萄树，针对叶子的疾病，特别是灰霉(灰葡萄孢)，粉霉(葡萄钩丝壳)，黑色腐烂病(葡萄球座菌)和霉(葡萄生单轴霉)；

甜菜根，针对下列气生部分的疾病：尾孢枯萎病(甜菜生尾孢)，粉霉(Erysiphe beticola)，叶点(Ramularia beticola)。

小麦和稻子是实施本发明方法的优选植物，虽然所有的作物、植物、植物繁殖产品、花、木头，总的来说，会被植物致病真菌侵袭的所有植物可通过使用本发明的一种或多种活性物质、杀真菌组合物有利地进行处理。

若进行植物处理，组合物施加剂量为10-800克/公顷，优选50-300克/公顷活性物质，以进行叶子处理。种子处理时的组合物剂量为2-200克活性成分/100kg种子，优选3-150克/100kg被处理的种子。应当明白，上述剂量仅供阐述本发明用。该技术领域的技术人员应当知道如何根据被处理的作物性质定制出施加剂量。

本发明也涉及借助于本发明的一种或多种化合物或本发明的组合物，医疗性或预防性地抵抗在木材里或外部的植物真菌疾病的处理方法。术语“木材”表示所有种类的木头，所用用于制造的木头制品，如实心木、高密度木、层压木、夹板等。

这样，本发明处理木材的方法包括将本发明的一种或多种化合物或组合物与木材接触。接触覆盖了最广泛的形式，如直接施加，喷洒，浸渍，注入或任何其他合适的手段。

本发明也涉及用本发明的化合物或本发明农用组合物处理基因修饰的植物的方法。基因修饰植物是指那些基因组中已被稳定整合进对相关蛋白进行编码的异源基因的植物。

根据本发明，“对相关蛋白进行编码的异源基因”这一表述基本上表示赋予转化的植物新的农业性质的基因，或改进被转化植物的农业质量的基因。

在赋予转化植物新的农业性质的基因中，可提及的是，赋予对某些除草剂有耐受性的基因，赋予对某些杀虫剂有耐受性的基因，赋予对某些疾病有耐受性的基因等等。这类基因在专利申请WO91/02071和WO95/06128中进行了有介绍。

在赋予对某些除草剂有耐受性的基因中，可提及的是对bialophos有耐受性的Bar基因，编码合适的EPSPS的基因，从而对以EPSPS为靶向的除草剂，如草甘膦和它的盐有耐受性(US 4,535,060、US 4,769,061、US5,094,945、US 4,940,835、US 5,188,642、US 4,971,908、US 5,145,783、US 5,310,667、US 5,312,910、US 5,627,061、US 5,633,435和FR 2 736 926)，编码草甘膦氧化还原酶的基因(US 5,463,175)或编码HPPD基因，从而赋予对以HPPD为靶的除草剂有耐受性，如异噁唑，特别是isoxafutol(FR95/06800和FR 95/06800和FR 95/13570)，二酮腈(diketonitrile)(EP-A-0496 630和EP-A-0 496 631)或三酮，特别是sulcotrioine(EP-A-0 625 505，EP-A-0 625 508和US 5,506,195)。这类使以HPPD作为靶的除草剂有耐受性的编码HPPD的基因在专利申请WO 96/38567中介绍。

对于编码EPSPS或HPPD的基因，更具体的说是上述基因，编码这些酶的序列较好在编码转化肽，特别是称为最优化转化肽的转化肽的序列前(如US 5,510,471所述)。

在赋予新颖的抗昆虫性质的基因中，可提及的特别是编码Bt蛋白质的基因，这在文献中和现有技术中已广为人知。可提及的是从诸如Photorabdus的细菌中萃取的编码蛋白质的基因(WO 97/17432和WO 98/08932)。

在赋予新颖的抗疾病性质的基因中，可提及的特别是编码壳多糖酶、聚葡糖酶和草酸盐氧化酶的基因，所有这些蛋白质和它们编码的序列在文献中已有报道，或是编码抗细菌和/或抗真菌肽，特别是富含半胱氨酸的肽(含有低于100个氨基酸)，如植物硫堇或defensine，更具体的是在半胱氨酸和含基础氨基酸的区域之间含有一个或多个二硫化物桥键的所有来源的细胞溶解酶肽，特别是下列细胞溶解酶肽：androctonine(WO 97/30082和PCT/FR98/01814，1998年8月18日提交)或drosomicin(PCT/FR98/01462，1998年7月8日提交)。还可提及的是编码真菌启动子(elicitor)、肽的基因，特别是elicitin(Kamoun等，1993；Panabieres等，1995)。

在修饰被修饰植物结构的基因中，可提及的特别是修饰某些基本的脂肪酸的含量和质量的基因(EP-A-0 666 918)或修饰蛋白质(特别是所述植物的叶子和/或种子)的含量和质量的基因。可提及的是编码富含含硫氨基酸的蛋白质的基因(WO 98/20133；WO 97/41239；WO 95/31554；WO 94/20828和WO 92/14822)。

本发明更具体地涉及处理包含赋予植物抗疾病性质的异源性基因的基因修饰的植物的方法。异源性基因较好为基因改性的植物提供活性谱，该活性谱与本发明化合物的活性谱互补。根据本发明，术语“互补谱”表示异源基因的活性谱不同于本发明的化合物的活性谱，或涉及同一感染剂、但在较低剂量下施加本发明化合物可得到同样或改进的防治的活性谱。

最后，本发明涉及使用本发明化合物在人和动物体治疗中治疗真菌疾病的应用，所述的真菌疾病是如霉菌病、皮肤病、毛发病和念珠菌病或由曲霉(如烟曲霉)引起的疾病。

下列实施例以非限制性的方式阐述了一些杀真菌化合物的例子。在下列实施例中，“MP”表示“熔点”，用℃表示。

实施例a)：

2-氰基-3-甲氧基-4-硝基吡啶的制备

使12.5克(12.5摩尔)3-甲氧基-4-硝基吡啶的N-氧化物、7.72毫升(1.1当量)硫酸甲酯和70毫升1，2-二氯乙烷在70℃下加热2.5小时。让它冷却，并加入70毫升水。在盐和冰浴中冷却，分批加入7.55克(2.1摩尔)氰化钠，控制温度，使其不超过10℃。搅拌4小时后，用乙醚萃取反应混合物，有机相用水洗涤，浓缩，残留物经层析(乙酸乙酯/二氯甲烷)。得到7.06克黄色油(得率53％)。

实施例b)：

4-溴-2-氰基-3-甲氧基吡啶的制备

使实施例a)中得到的6克(0.0335摩尔)2-氰基-3-甲氧基-4-硝基吡啶基、12.37克(0.100摩尔)乙酰溴和36毫升1，2-二甲氧基乙烷的混合物在85℃下加热1.5小时。让它冷却，将反应混合物倒入100克粗冰。加入30毫升1，2-二氯乙烷，用28％氨水溶液慢慢中和到pH＝8。用1，2-二氯乙烷萃取后，残留物用水洗涤，干燥和浓缩，经层析(乙酸乙酯/庚烷3∶7)，得到5.32克(75％得率)的白色固体(MP＝116℃)。

用相似的方法，以乙酰氯代替乙酰溴，得到4-氯-2-氰基-3-甲氧基吡啶(83％得率)，为白色固体形式(MP＝91℃)。

实施例c)：

4-叠氮基-2-氰基-3-甲氧基吡啶的制备

在0℃下，向1克(0.0155摩尔)叠氮化钠在25毫升二甲基甲酰胺中的物质中轻轻加入3克(0.0141摩尔)溶于40毫升二甲基甲酰胺的来自实施例b)的4-溴-2-氰基-3-甲氧基吡啶。混合在室温下搅拌6小时。将反应混合物在200毫升冰水中稀释，用二氯甲烷萃取。有机相用水洗涤两次，干燥，浓缩，残留物经层析(乙酸乙酯/庚烷，3∶7)。得到0.87克(35％得率)白色固体(MP＝102℃)。

实施例d)：

4-氯-3-羟基吡啶基甲酸的制备

使2克(0.012摩尔)由实施例b)得到的4-氯-2-氰基-3-甲氧基吡啶甲酸和7毫升37％盐酸的混合物在100℃下加热12小时。冷却后，过滤所形成的固体，用水洗涤一次，丙酮洗涤3次，真空干燥8小时，得到1.78克(86％得率)黄色固体(MP＝228℃)。

用相同的方法得到下列羟基酸：

Y 氢酸得率，MP(℃)

4-溴-3-羟基-吡啶甲酸 HBr 黄色固体，82％，230℃

4-叠氮基-3-羟基-吡啶甲酸 HCl 紫色固体，63％

3，4-二羟基吡啶甲酸 HBr 白色固体，74％，264℃

实施例e)：2-氰基-3，4-二甲氧基吡啶的制备

将由实施例a)得到的3克(0.017摩尔)2-氰基-3-甲氧基-4-硝基吡啶和从0.77克(0.033摩尔)钠和65毫升甲醇中制备的甲醇钠溶液在室温下搅拌4小时。加入100毫升水，消除甲醇，水相用二氯甲烷萃取。有机相用水洗涤，干燥，浓缩，残留物经层析(乙酸乙酯/庚烷，1∶1)得到1.96克(72％得率)的白色固体(熔点＝133℃)。

实施例f)：

2-氰基-3-羟基-4-硫代甲氧基吡啶的制备

使2克由实施例b)得到的4-溴-2-氰基-3-甲氧基吡啶和2.16克硫代甲醇钠在40毫升无水二甲基甲酰胺中的混合物在85℃下加热5小时。冷却并加入20毫升水后，将反应混合物浓缩到干燥。残留物用热甲醇萃取三次。过滤并浓缩冷却的甲醇相。得到1.51克(97％得率)的褐色糖浆，用作粗制品。

实施例g)：

3-羟基-4-硫代甲氧基吡啶甲酸的制备

将2.5克(0.015摩尔)来自实施例f)的2-氰基-3-羟基-4-硫代甲氧基吡啶、8.5克氢氧化钾和25毫升水回流加热2.5小时。在冰浴中冷却后，混合物用1N盐酸慢慢中和到pH＝2-3。过滤形成的固体。固体用水洗涤一次，用丙酮洗涤三次；真空干燥8小时。得到1.81克(68％得率)的白色固体(MP＝247℃)。

实施例h)：

3，4-二甲氧基吡啶甲酸的制备

将由实施例e)得到的1克3，4-二甲氧基-2-氰基吡啶和在15毫升水中的3.5克氢氧化钾加热到85℃，保持半小时。让其在冰浴中冷却，慢慢加入盐酸至pH＝2-3。浓缩至干燥后，残留物用热甲醇萃取三次，冷却，过滤并浓缩。得到固体粗制品。

实施例i)：

3-羟基吡啶甲酸的N-氧化物的制备

向20毫升乙酸和20毫升过氧化氢溶液的混合物里加入2克3-羟基吡啶甲酸；让其在80℃下加热5小时。真空除去溶剂后，所得的固体用热甲醇洗涤，得到2.02克白色固体形式的化合物(MP＝182℃)。

制备实施例：

3-羟基-4-甲氧基-N-对-苯氧基苯基吡啶酰胺

将0.046克对-苯氧基苯胺、0.04克3-羟基-4-甲氧基吡啶甲酸(用与实施例g)相似的方法得到)、0.034克1-羟基苯并三唑和0.060克1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐在2毫升吡啶中加热到75-85℃，维持1-2小时。冷却后，残留物溶于二氯甲烷和2毫升1N盐酸中的混合物。用二氯甲烷萃取后，浓缩，在硅胶上层析，得到0.057克标题化合物，黄色固体(MP＝186℃)。

实施例1：化合物第76号

4-氨基-3-羟基-N-对-苯氧基苯基吡啶甲酰胺

向溶于乙醇/乙酸乙酯1∶2混合物中的0.14克4-叠氮基-3-羟基-N-对-苯氧基苯基吡啶甲酰胺(根据实施例a)到g)的相似方法得到的制备实施例的化合物)中加入刮勺尖的10％钯/碳。在20巴压力和室温下进行氢化达4-5小时。过滤后，浓缩滤液，残留物经乙酸乙酯层析，得到0.099克白色固体(MP：197℃)。

实施例2：化合物第111号

4-甲酰氨基-3-羟基-N-对-苯氧基苯基吡啶甲酰胺

使61.2毫克乙酸酐和27.6毫克甲酸加热回流4小时，加入46毫克溶于5毫升四氢呋喃的实施例1的4-氨基-3-羟基-N-对-苯氧基苯基吡啶甲酰胺。回流8小时后，浓缩反应混合物，经层析纯化，得到39毫克黄色固体，MP208℃。

实施例3：化合物第108号

4-氨基-3-羟基-N-对-〔4-(三氟甲基)苯氧基〕-苯基吡啶甲酰胺

阶段1：

4-叠氮基-3-碘代-N-对-〔4-(三氟甲基)苯氧基〕苯基吡啶甲酰胺

使25.9克(0.05摩尔)4-氯-3-碘代-N-对-〔4-(三氟甲基)苯氧基〕-苯基吡啶甲酰胺(根据Heterocycles，47，(1998)，811介绍的方法从吡啶甲酸中制备)和6.5克(0.1摩尔)溶于50毫升二甲砜中的叠氮化钠的混合物加热到70℃达8小时。冷却后，将混合物倒入1升水中。过滤沉积物，用醚洗涤，得到22.5克(85％得率)褐色固体。Rf(庚烷/乙酸乙酯50/50)∶0.45。

阶段2：

4-氨基-3-羟基-N-对-〔4-(三氟甲基)苯氧基〕苯基吡啶甲酰胺

使21.0克(0.04摩尔)4-叠氮基-3-碘代-N-对-〔4-(三氟甲基)苯氧基〕苯基吡啶甲酰胺和在80毫升四氢呋喃中的21.0克(0.08摩尔)三苯基膦的混合物在室温下搅拌15小时。在100毫升1N盐酸的作用下使混合物水解1小时。然后将混合物倒入200毫升水中，通过加入100毫升1N氢氧化钠来中和。用乙酸乙酯萃取、干燥和浓缩后，残留物经硅胶(乙酸乙酯/庚烷1∶1)层析，得到13.4克(55％得率)黄色固体。Rf(庚烷/乙酸乙酯50/50)：0.29。

阶段3：

4-氨基-3-羟基-N-对-〔4-(三氟甲基)-苯氧基〕苯基吡啶甲酰胺

使溶于82毫升50％氢氧化钾水溶液的9.15克(0.018摩尔)4-氨基-3-碘代-N-对-〔4-(三氟甲基)苯氧基〕苯基吡啶甲酰胺和20毫升二甲基砜的混合物在90℃下加热8小时。将介质倒入100毫升水中，用醚萃取。干燥有机相并分离。经甲醇重结晶后，得到6.15克(85％得率)的白色固体(MP＝202℃)。

用相似方法制备下表1和2列举的化合物：表1

表2

实施例4：化合物第171号

4-氯-3-巯基-N-对-〔3-(三氟甲基)苯氧基〕苯基吡啶甲酰胺

在-78℃下，向100毫克(0.25毫摩尔)4-氯-N-对-〔3-(三氟甲基)苯氧基〕苯基吡啶甲酰胺(根据Heterocycles，47，(1998)，811所述的方法从吡啶甲酸中制备)在2毫升无水酸酐中的溶液中在15分钟里加入0.32毫升市售的2M二异丙酰胺锂溶液。-78℃下搅拌1小时后，加入103毫克(0.40毫摩尔)硫。使混合物在-78℃下再搅拌3小时，然后用氯化铵饱和水溶液处理。然后除去冰浴。分离两相，水相用二氯甲烷(2×1毫升)萃取。合并的有机相用无水硫酸镁干燥，浓缩。残留物经硅胶上的色谱层析纯化(二氯甲烷/甲醇，97∶3)。得到61毫克(57％得率)橙色固体(APCI-，423，M-1)。

实施例5：化合物186

4-氯-3-{〔(4-甲氧基苯基)甲基〕硫代}-N-对-〔3-(三氟甲基)苯氧基〕苯基吡啶甲酰胺

向3.71克(8.73毫摩尔)4-氯-3-巯基-N-对-〔3-(三氟甲基)苯氧基〕苯基吡啶甲酰胺和1.21毫升(1当量)三乙胺在75毫升四氢呋喃中的溶液里慢慢加入1.38毫升4-甲氧基苄氯。在室温下搅拌24小时后，反应混合物用水洗涤，有机相经无水硫酸镁干燥并蒸发。残留物经硅胶层析纯化(乙酸乙酯/庚烷，50∶50)。得到2.94克(62％得率)褐色油(APCI+，545，M+1)。

实施例6：化合物第199号

4-叠氮基-3-{[(4-甲氧基苯基)甲基〕硫代}-N-对-〔3-(三氟甲基)苯氧基〕苯基吡啶甲酰胺

将50毫克(0.092毫摩尔)4-氯-3-{〔(4-甲氧基苯基)甲基〕硫代}-N-对〔3-(三氟甲基)苯氧基〕苯基吡啶甲酰胺，30毫克(5当量)叠氮化钠和1毫升二甲基甲酰胺的混合物在60℃下加热5天。冷却后，真空蒸发溶剂，残留物经硅胶层析纯化(乙酸乙酯/庚基烷50∶50)。得到29毫克(57％得率)黄色油(APCI+，552，M+1)。

实施例7：化合物第207号

制备4-氨基-3-巯基-N-对-〔3-(三氟甲基)苯氧基〕苯基吡啶甲酰胺

向200毫克(0.36毫摩尔)4-叠氮基-3-{〔(4-甲氧基苯基)甲基〕硫代}-N-对-〔3-(三氟甲基)苯氧基〕苯基吡啶甲酰胺在4毫升四氢呋喃中的溶液里加入228毫克(2.4当量)三苯基膦。使混合物在室温下搅拌18小时，然后用1毫升5％盐酸水溶液处理。10分钟后，分离两相，有机相用水洗涤，经无水硫酸镁干燥并浓缩。残留物经硅胶层析纯化(乙酸乙酯/庚烷，50∶50)。得到99毫克(68％得率)白色固体(APCI-，404，M-1)。

实施例8：化合物第190号

4-异丁基氨基-3-{〔(4-甲氧基苯基)甲基〕硫代}-N-对-〔3-(三氟甲基)苯氧基〕苯基吡啶甲酰胺

使50毫克(0.092毫摩尔)4-氯-3-{〔(4-甲氧基苯基)甲基〕硫代}-N-对-〔(3-三氟甲基)苯氧基〕苯基吡啶甲酰胺在1毫升异丁胺中的溶液在60℃下加热24小时。冷却后，蒸发过量的胺，残留物经硅胶层析纯化(乙酸乙酯/庚烷，50∶50)。得到29毫克(54％得率)的无色油(APCI+，582，M+1)。

实施例9：化合物第198号

4-异丁基氨基-3-巯基-N-对-〔3-(三氟甲基)苯氧基〕苯基吡啶甲酰胺

使25毫克(0.043毫摩尔)4-异丁氨基-3-{〔(4-甲氧基苯基)甲基)硫代}-N-对-〔3-(三氟甲基)苯氧基〕苯基吡啶甲酰胺和45毫升(10当量)间-甲酚在0.6毫升三氟乙酸中的溶液在70℃下加热24小时。冷却后，蒸发三氟乙酸，残留物用饱和碳酸氢钠溶液慢慢碱化。用氯化铵的饱和水溶液将混合物中和到pH＝7，用二氯甲烷萃取。合并的有机相用无水硫酸镁干燥，浓缩。残留物经硅胶层析纯化(乙酸乙酯/庚烷，50∶50)。得到12毫克(38％得率)黄色固体(APCI+，462，M+1)。

用相似的方法制备下表3列举的化合物。表3

本发明化合物的生物活性实施例

实施例A：

对芸苔链格孢(Alternaria brassicae)〔十字花科叶点病(Leaf spot ofcrucifers)〕在自然条件下(in vivo)的试验

通过细研磨下列混合物得到2克/升活性物质浓度的水悬浮液：

-水

-吐温80表面活性剂(山梨醇油酸酯的聚氧乙烯化的衍生物)，用水稀释到10％：5毫升/毫克活性物质

-粘土：惰性载体，加到100％

然后用水稀释该水悬浮液，得到所需的活性物质浓度。

将在启动杯(starter cup)中的萝卜(Pernot种)播种在50/50泥煤土壤-火山灰基质上，在18-20℃下生长，在子叶阶段通过喷洒上述水悬浮液进行处理。

用作对照的植物用不含活性物质的水溶液处理。

24小时后，通过用芸苔链格孢孢子的水悬浮液进行喷洒(40,000孢子/厘米³)来侵染植物。从12-13天龄作物上收集孢子。

被侵染的萝卜在潮湿环境下于约18℃下培养6-7天。

侵染后6-7天，与对照植物比较来分级。

在这些条件下，用剂量为250克/公顷的化合物：108，110，112，115，116，130，133可得到良好(至少50％)或全部保护的结果。

实施例B：对颖枯壳针孢(Septoria nodorum)〔小麦腐烂病(septoriadisease of wheat)〕在自然条件(in vivo)的试验：

通过细研磨下列混合物得到2克/升受试活性物质浓度的水悬浮液：

-水

-粘土：惰性载体，加到100％

然后用水稀释该水悬浮液，得到所需的活性物质浓度。

将在启动杯中的小麦(Scipion种)播种在50/50泥煤土壤-火山灰基质上，在12℃下生长，在1-叶片阶段(10厘米高)通过喷洒上述水悬浮液进行处理。

用作对照的植物用不含活性物质的水溶液处理。

24小时后，通过用对颖枯壳针孢孢子的水悬浮液进行喷洒(500,000孢子/厘米³)来侵染植物。从7天龄作物上收集孢子。

被侵染的小麦在潮湿环境下于约18℃下培养72小时，然后在90％的相对湿度下培养14天。

侵染后15-20天，与对照植物比较来分级。

在这些条件下，用剂量为250克/公顷的化合物：108，110，112，133可得到良好(至少50％)或全部保护的结果。

实施例C：对Magnaposthe grisea(稻枯萎病)在自然条件下的试验：

通过细研磨下列混合物得到50毫克/升活性物质浓度的水悬浮液：

-水

-2％丙酮。

将稻子植物(Koshihirakari种)播种在Kureha土壤上，在33厘米²塑料罐中生长到3-4叶片阶段，然后喷洒上述水悬浮液进行处理。

用作对照的植物用不含活性物质的水溶液处理。

处理后24小时，通过用Magnaporthe grisea孢子的水悬浮液进行喷洒(500,000孢子/厘米³)来侵染植物。

被侵染的小麦放在培养箱中在潮湿环境下于约25℃下培养24小时，然后在培养室温度为20-25℃、相对湿度为70-90％下培养5-7天。

侵染后5-7天，通过数出植物第一叶片的损伤来分级。

在这些条件下，用剂量为50毫克/升的下列化合物：62，114，115可得到良好(至少50％)或全部保护的结果。

实施例D：对禾白粉菌(Erisyphe graminis f.sp.tritici)〔小麦粉霉(posdery mildew of wheat)〕在自然条件下(in vivo)的试验

-水

-粘土：惰性载体，加到100％

然后用水稀释该水悬浮液，得到所需的活性物质浓度。

将在启动杯中的小麦植物(Audace种)播种在50/50泥煤土壤-火山灰基质上，在12℃下生长，在1叶片阶段(10厘米高)通过喷洒上述水悬浮液进行处理。

用作对照的植物用不含活性物质的水溶液处理。

24小时后，通过播撒禾白粉菌孢子来侵染植物，用得病的植物进行播撒。

侵染后7-14天，与对照植物比较来分级。

在这些条件下，用剂量为500克/公顷的化合物：108可得到良好(至少50％)或全部保护的结果。

实施例E：

对立枯丝核菌(Rhizoctonia solani)〔稻鞘点病(bordered sheath spotof rice)〕在自然条件下试验：

通过细研磨下列混合物得到100毫克/升活性物质浓度的水悬浮液：

-水

-2％丙酮。

将稻子植物(Koshihirakari种)播种在Kureha土壤上，在33厘米²塑料罐中生长到7-8叶片阶段，然后喷洒上述水悬浮液进行处理。

用作对照的植物用不含活性物质的水溶液处理。

处理后24小时，通过将取自PDA上的立枯丝核菌的生长真菌的琼脂碟放在茎和鞘之间来侵染每株植物。

被侵染的植物然后在100％湿度、，25℃下培养24小时，再在相对湿度70-90％下培养5-7天。

侵染后7天，通过测量出植物上的损伤高度，并与对照比较来分级。

在这些条件下，用剂量为100ppm的化合物：62，133可得到良好(至少50％)或全部保护的结果。

实施例F：对小麦壳针孢(Septoria tritici)(小麦壳针孢病)在自然条件下的试验：

通过细研磨浓缩悬浮液类型的配方，例如上述实施例CS(制剂CS1，CS2或CS3)可得到1.5％活性物质浓度的水悬浮液：

然后用水稀释该水悬浮液，以得到所需的活性物质浓度，即2克/升。

将在启动杯里的小麦植物(Scipion种)播种50/50泥煤土壤-火山灰基质上，在12℃下生长，在1-叶片阶段(10厘米高)通过喷洒上述水悬浮液进行处理。

用作对照的植物用不含活性物质的水溶液处理。

处理后24小时，通过用小麦壳针孢的孢子水悬浮液进行喷洒(500,000孢子/毫升)来侵染植物。从15天龄的作物上收集孢子，并悬浮在下列组成的营养溶液中：

·1.5克/升明胶

·0.5克/升油酸钠

·24克/升PDB

被侵染的小麦在100％相对湿度和约20℃下培养72小时，然后在80％相对湿度下培养15天。

侵染后15-20天，通过与对照植物比较来分级。

在这些条件下，用剂量为50克/公顷的化合物：108可得到良好(至少50％)或全部保护的结果。

Claims

1.一种通式(I)所示化合物，及其任选的N-氧化物、几何异构体和/或光学异构体、对映体和/或非对映异构体、互变异构形式、盐和金属和非金属络合物，其中：

·G代表氧或硫原子，

·n代表0或1，

·Q₁选自氧原子或硫原子、基团NR₁或N-NR₄R₅，

·Q₂选自OR₂或SR₃，或是-NR₄R₅，或者

·Q₁和Q₂可一起形成含2-3个氧和/或氮原子的5-7元环，它可任选地被一个或多个相同或不同的选自卤素或烷基或卤代烷基的取代基所取代，

·X₁和X₂相同或不同，各自独立地选自氢原子，卤原子，羟基，巯基，硝基，氰硫基，叠氮基，氰基或五氟磺酰基，或烷基，卤代烷基，烷氧基，卤代烷氧基，烷硫基，卤代烷硫基，烷氧基烷基，卤代烷氧基烷基，烷硫基烷基，卤代烷硫基烷基，氰基烷基，氰基烷氧基，氰基烷硫基，烷基亚硫酰基，卤代烷基亚硫酰基，烷基磺酰基，卤代烷基磺酰基或烷氧基磺酰基，或者

·X₁和X₂也可连接在一起，形成饱和、部分饱和或完全不饱和的4-到8-元环，它们可任选地包含一个或多个选自硫、氧、氮或磷的杂原子，

任选地被一个或多个相同或不同的R₉和/或芳基和/或芳烷基取代的选自芳基、芳烷基、杂环基和杂环烷基的基团，和/或基团-T-R₈，或

·一方面R₄和R₅，或另一方面R₆和R₇可连接在一起，形成饱和、部分不饱和或完全不饱和的4-到8-元环，任选地包含一个或多个选自硫、氧、氮和磷的杂原子，

·T直接代表一个键，或代表一个二价基团，该基团选自-(CH₂)m-(m取值在1～12之间，受到限制，所述基团可选择为氮原子、氧原子和/或硫原子中的一个或二个杂原子所中断或终止)，和氧基烯基，烷氧基烯基，羰基(-CO-)，氧基羰基(-O-CO-)，羰基氧基(-CO-O-)，亚硫酰基(-SO-)，磺酰基(-SO₂-)，氧基磺酰基(-O-SO₂-)，磺酰基氧基(-SO₂-O-)，氧基亚硫酰基(-O-SO-)，亚硫酰基氧基(-SO-O-)，硫代(-S-)，氧基(-O-)，乙烯基(-C＝C-)，炔基(-C≡C-)，-NR₉-，-NR₉O-，-ONR₉-，-N＝N-，-NR₉-NR₁₀-，-NR₉-S-，-NR₉-SO-，-NR₉-SO₂-，-S-NR₉-，-SO-NR₉-，-SO₂-NR₉-，-CO-NR₉-O-或-O-NR₉-CO-基团，

·R₈选自氢原子和芳基或杂环基，

·R₉和R₁₀是相同或不同的，各自独立地选自氢原子，卤原子，羟基，巯基，硝基，氰硫基，叠氮基，氰基或五氟磺酰基，和烷基，卤代烷基，烷氧基，卤代烷氧基，烷硫基，卤代烷硫基，烷氧基烷基，卤代烷氧基烷基，烷硫基烷基，卤代烷硫基烷基，芳基烷基，氰基烷基，氰基烷氧基，氰基烷硫基，烷基亚硫酰基，卤代烷基亚硫酰基，烷基磺酰基，卤代烷基磺酰基或烷氧基磺酰基，

2.根据权利要求1所述的化合物，及其任选的N-氧化物、几何异构体和/或光学异构体、对映体和/或非对映异构体、互变异构形式、盐和金属和非金属络合物。其特征在于，其中

·X₁和X₂各自代表氢原子，

·其他取代基的定义与权利要求1的相同，

限制是，当Q₁代表氧，G-Z代表二烷基氨基羰基氧基或二烷基氨基硫代羰基氧基，Y代表NH₂或N₃基团，Q₂代表-NR₄R₅，R₄代表有1-12个碳原子的烷基时，则R₅不可代表含1-12个碳原子的烷基。

3.根据权利要求1所述的化合物，及其任选的N-氧化物、几何异构体和/或光学异构体、对映体和/或非对映异构体、互变异构形式、盐和金属和非金属络合物，其特征在于，其中，

·Q₁选自氧和硫原子，

·其他的取代基的定义与权利要求1相同，

4.根据权利要1所述的化合物，及其任选的N-氧化物、几何异构体和/或光学异构体、对映体和/或非对映异构体、互变异构形式、盐和金属和非金属络合物，其特征在于，其中，

·Z选自烷基和氢原子或烷氧基烷基，卤代烷氧基烷基，烷硫基烷基，卤代烷硫基烷基，N-烷基氨基烷基，N，N-二烷基氨基烷基，酰基氨基烷基，酰基，硫代酰基，氰基烷基，烷氧基硫代羰基，N-烷基氨基硫代羰基，N，N-二烷基氨基硫代羰基或烷基亚硫酰基，

·其他的取代基的定义与权利要求1相同，

5.根据权利要求1所述的化合物，及其任选的N-氧化物、几何异构体和/或光学异构体、对映体和/或非对映异构体、互变异构形式、盐和金属和非金属络合物，其特征在于，其中，

·其他的取代基的定义与权利要求1相同，

6.根据权利要求1所述的化合物，及其任选的N-氧化物、几何异构体和/或光学异构体、对映体和/或非对映异构体、互变异构形式、盐和金属和非金属络合物，其特征在于，其中，

·Q₂代表基团-NR₄R₅，其中R₄代表氢原子，R₅选自有1-12个碳原子的任选取代的直链或支链烷基，卤代烷基，烷氧基，卤代烷氧基，烷硫基，卤代烷硫基，烯基或炔基，和选自芳基、芳基烷基、杂环基和杂环基烷基的基团(这些基团任选地被一个或多个相同或不同的基团R₉和/或芳基和/或芳基烷基所取代)和/或-T-R₈，

·其他的取代基的定义与权利要求1相同，

7.根据权利要求1所述的化合物，及其任选的N-氧化物、几何异构体和/或光学异构体、对映体和/或非对映异构体、互变异构形式、盐和金属和非金属络合物，其特征在于，下列特征单独成立或结合在一起，

·X₁和X₂各自代表氢原子，

·Q₁选自氧原子和硫原子，

·Q₂代表基团-NR₄R₅，其中R₄代表氢原子，R₅选自有1-12个碳原子的任选取代的直链或支链烷基，卤代烷基，烷氧基，卤代烷氧基，烷硫基，卤代烷硫基，烯基和炔基，以及选自芳基、芳基烷基、杂环基和杂环基烷基(它们被任选地被一个或多个相同或不同的基团R₉和/或芳基和/或芳基烷基取代)，和/或基团-T-R₈，

·其他的取代基的定义与权利要求1相同，

8.根据权利要求1或权利要求7所述的化合物，及其任选的N-氧化物、几何异构体和/或光学异构体、对映体和/或非对映异构体、互变异构形式、盐和金属和非金属络合物，其特征在于，其中，

·X₁和X₂各自代表氢原子，

·Q₁选自氧原子和硫原子，

·Q₂代表基团-NR₄R₅.其中R₄代表氢原子，R₅选自有1-12个碳原子的任选取代的直链或支链烷基，卤代烷基，烷氧基，卤代烷氧基，烷硫基，卤代烷硫基，烯基和炔基，以及选自芳基、芳基烷基、杂环基和杂环基烷基(它们被任选地被一个或多个相同或不同的基团R₉和/或芳基和/或芳基烷基取代)，和/或基团-T-R₈，

·其他的取代基的定义与权利要求1相同，

9.根据权利要求1-8任一所述的化合物，及其任选的N-氧化物、几何异构体和/或光学异构体、对映体和/或非对映异构体、互变异构形式、盐和金属和非金属络合物，其特征在于，其中，

·X₁和X₂各自代表氢原子，

·Y选自卤原子、羟基、叠氮基，烷硫基，或烷基亚硫酰基，和氨基，-NHCOR₁₀，-NHCSR₁₀，

·Q₁选自氧原子和硫原子，

·Q₂代表基团-NR₄R₅，其中R₄代表氢原子，R₅选自芳基、芳基烷基、杂环基和杂环基烷基，它们任选地被一个或多个相同或不同的基团R₉和/或芳基和/或芳基烷基取代，和/或基团-T-R₈，

·其他的取代基的定义与权利要求1相同。

10.根据权利要求1-9任一所述的化合物，及其任选的N-氧化物、几何异构体和/或光学异构体、对映体和/或非对映异构体、互变异构形式、盐和金属和非金属络合物，其特征在于，所述的化合物是：

·4-氨基-3-羟基-N-〔4-(4-甲基苯氧基)苯基〕-2-吡啶甲酰胺，

·4-氨基-3-羟基-N-{4-[4-(三氟甲基)苯氧基)-苯基}-2-吡啶甲酰胺，

·N-[4-(4-氯苯氧基)苯基)-4-(甲酰基氨基)-3-羟基-2-吡啶甲酰胺，

·N-[4-(4-苄氧基)苯基)-4-(甲酰氨基)-3-羟基-2-吡啶甲酰胺。

11.一种制备如权利要求1-10任一所述的化合物的方法，其中G代表氧，其特征在于，使式(IIa)化合物：其中X₁，X₂，Q₁和Q₂的定义与权利要求1的相同，W₁和W₂可相同或不同，各自代表选自氟、氯、溴和碘的卤原子，

与azothydric酸性盐在极性非质子溶剂中，在20-200℃温度下反应，得到下式(IIIa)化合物：

其中X₁，X₂，Q₁和Q₂的定义同上，W₂代表选自氟、氯、溴和碘的卤素原子，

通过在催化剂存在下的还原剂作用，使式(IIIa)化合物任选地还原成相应的式(IVa)胺衍生物：其中X₁，X₂，Q₁和Q₂的定义同上，W₂代表选自氟、氯、溴和碘的卤原子，

然后通过无机碱的作用使式(IVa)卤代衍生物水解成3-羟基吡啶甲酸衍生物(Va)：

其中X₁，X₂，Q₁和Q₂的定义同上，

该反应一般在0℃到溶剂沸点温度下，在极性非质子溶剂中进行，

式(Va)化合物可任选地经本技术领域已知的各种烷基化反应，得到下式(VIa)化合物：

其中X₁，X₂，Z，Q₁和Q₂的定义与权利要求1的相同。

12.一种制备如权利要求1-10任一所述的化合物的方法，其中G代表硫，其特征在于，使式(IIb)化合物：其中X₁，X₂，Q₁和Q₂的定义与权利要求1相同，W₁代表选自氟、氯、溴和碘的卤原子，

与无机碱反应，得到式(IIIb)化合物：其中X₁，X₂，W₁，Q₁和Q₂的定义与权利要求1相同，

通过与烷基化化剂反应，将式(IIIb)硫醇转化为式(IVb)化合物：其中X₁，X₂，Q₁和Q₂的定义与权利要求1的相同，

通过与式R₆R₇NH化合物，或其相应的碱金属或碱土金属盐在有或没有极性非质子溶剂，在0℃到溶剂沸点的温度下反应，使式(IVb)化合物转化为式(Vb)的4-氨基化合物：

其中X₁，X₂，Q₁，Q₂，Z，R₆和R₇的定义与权利要求1的相同，Z代表4-甲氧基二苯基乙醇酸基团，使式(Vb)化合物与有机酸反应，该反应在极性质子溶剂中，在回流温度下或在20℃-200℃下进行，得到式(VIb)化合物：

其中X₁，X₂，Q₁，Q₂，R₆和R₇的定义与权利要求1中的相同，

通过使式(IVb)化合物与azothydric酸性盐，在极性非质子溶剂中，在回流温度或20-200℃温度下反应，可将式(IVb)化合物转化为式(VIIb)的叠氮化物：

其中X₁，X₂，Q₁，Q₂和Z的定义同与权利要求1中的相同，

通过在催化剂存在下还原剂的作用，将式(VIIb)化合物水解成式(VIIIb)化合物：其中X₁，X₂，Q₁和Q₂的定义同上。

13.一种制备如权利要求1-10任一所述的化合物的方法，其特征在于，使如权利要求11和12所述的式(Va)、(VIa)和(VIIIb)化合物在溶剂，和任选地在碱存在下与酰化剂接触，可得到式(IX₁)和(IX₂)：

其中G，X₁，X₂，Q₁，Q₂，Z和R₁₀的定义同上，

式(VIa)和(IVb)化合物也可任选地进行本技术领域共知的各种取代和/或加成反应，得到式(X)化合物：

其中G，X₁，X₂，Q₁，Q₂，Y和Z的定义与权利要求1中的相同，这是式(I)中n代表0时的特定系列化合物，

通过使式(X)化合物与氧化剂接触，得到通式(XI)：它是权利要求1化合物中n等于1时的特例。

14.一种杀真菌组合物，它包含有效量的至少一种权利要求1-10任一所述的化合物，或其农业上可接受的N-氧化物、几何异构体和/或光学异构体、对映体和/或非对映异构体、互变异构形式、盐和金属和非金属络合物。

15.根据权利要求14所述的杀真菌组合物，其特征在于，除了如权利要求1-10任一所述的化合物或其农业上可接受的N-氧化物、几何异构体和/或光学异构体、对映体和/或非对映异构体、互变异构形式、盐和金属和非金属络合物作为活性物质外，它还包含农业上可接受的固体或液体载体和/或农业上可接受的表面活性剂，以及任选的一种或多种其它杀真菌剂、杀虫剂、除草剂、杀螨剂、吸引剂或信息素和其他具有生物活性的化合物。

16.根据权利要求14或15所述的杀真菌组合物，它包含0.05％-99％(重量)的活性物质。

17.一种预防性或治疗性地抵抗植物致病真菌的方法，其特征在于，将有效量的(农业上有效的)和非植物毒性量的如权利要求1-10任一所述的式(I)活性物质施加到植物生长其中或将生长于其中的土壤上，植物的叶子上，枝干上和/或植物的果实或种子上。

18.根据权利要求17所述的方法，其中对稻，玉米，棉花，谷，果树，产油作物，市场上的园林和草本作物，西红柿，莴苣，蛋白作物，豌豆，茄科植物，甜菜根，亚麻和林地树木，以及这些作物的基因修饰的同类物进行处理。

19.根据权利要求17或18所述的方法，其中对稻，玉米，棉花，谷，果树，林地树木，产油作物，蛋白作物，市场园林作物，茄科植物，甜菜根，亚麻，以及这些作物的基因修饰的同类物的种子进行处理。

20.根据权利要求17-19任一所述的方法，其特征在于，植物是基因修饰的植物。

21.根据权利要求17-20任一所述的方法，其特征在于，若是叶处理，活性物质的剂量为10-800克活性物质/公顷。

22.根据权利要求21所述的方法，其特征在于，若是叶处理，活性物质的剂量为50-300克活性物质/公顷。

23.根据权利要求17-20任一所述的方法，其特征在于，若进行种子处理，活性物质的剂量为2-200克活性物质/100kg种子。

24.根据权利要求23所述的方法，其特征在于，若进行种子处理，活性物质的剂量为3-150克/100千克种子。

25.一种预防性或治疗性地处理木材来抵抗真菌侵袭的方法，其特征在于，通过直接施加、涂复、浸渍或注入如权利要求1-10任一所述的化合物。

26.如权利要求1-10任一所述的化合物在治疗人体和动物体真菌疾病中的应用。