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CN1272848A - 稀释和崩解组合物,其制备方法和用途 - Google Patents

稀释和崩解组合物,其制备方法和用途 Download PDF

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CN1272848A CN99800929A CN99800929A CN1272848A CN 1272848 A CN1272848 A CN 1272848A CN 99800929 A CN99800929 A CN 99800929A CN 99800929 A CN99800929 A CN 99800929A CN 1272848 A CN1272848 A CN 1272848A
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Abstract

本发明涉及一种稀释和崩解组合物,其特征在于它含有包在预胶凝淀粉基体中的有效比例的富含直链淀粉的淀粉的完整颗粒。本发明也涉及一种制造这种组合物的方法及其在制造固体形状中的应用。

Description

稀释和崩解组合物，其制备方法和用途
本发明的目的是稀释和崩解组合物。本发明也提供一种制备这种组合物的方法以及其用于制造固体形状的工业应用。
术语“固体形状”是指粉末以片剂、丸剂、胶囊剂、微球剂或颗粒剂形式存在的每一种形式。固体形状主要包含总称为赋形剂的惰性物料，它作为一种或多种活性药物、化妆品、食品、化学品或农用化学品物质如调味品、香水、洗涤剂、杀虫剂、抗生素、酶、维生素的补充物。这些赋形剂通常按其主要功能进行分类，那就是稀释剂、或填充剂、确保各成分结合在一起的粘合剂、和当将其置于合适的流体中能破坏固体形状的物理完整性的崩解剂的区分方法。其它赋形剂也可以一并加入，尤其是润滑剂，以改进粉末的流动性能。良好的粉末稀释剂必须具有下述性能：
-与活性物质的化学相容性，
-自由流动，使基体在现代高速成形机中能均匀填充，
-适合于活性物质的粒度(granulometry)，以确保恒定的剂量，
-不存在粉尘，以便于处置，避免堵塞并制止爆炸的危险，
-高密度，以促进流动并限制最终固体形状的大小，
-粘合性，以确保固体形状的物理稳定性。
良好的崩解剂必须确保快速利用活性物质，同时具有令人满意的流变学性能。
配制者希望有一种具备最佳性能的主要赋形剂，在一种或多种辅助赋形剂的帮助下他能将其配制成具有他所希望开发的固体形状的特殊性能的赋形剂。不存在任何一种具有上述所有性能的通用赋形剂。
淀粉和其衍生物构成了首选赋形剂的角色，它们为固体形状制剂提供了很宽的性能范围。
天然状态的淀粉以颗粒形式存在，其直径大致从1微米变化到100微米。
其有效性和费用低以及天然来源是其受欢迎的主要因素。大部分商品淀粉来自玉米，但小麦和马铃薯也是主要的来源。其它来源是已知的，如稻米、树薯、豌豆。淀粉由两种类型的α-D-葡萄糖聚合物，即直链淀粉和支链淀粉组成，该两种聚合物具有不同的结构：直链淀粉是一种线型聚合物，而支链淀粉具有分支结构。
大部分来自玉米、小麦或马铃薯的淀粉包含18-28％的直链淀粉。
在制造固体形状时，淀粉用作稀释剂、粘合剂或崩解剂。
天然淀粉本身的应用是有限的。事实上，当它用作直接压片的稀释剂时，其压缩性不足以制造具有令人满意硬度的片剂。
实际上，在压缩的特定情况下，颗粒会发生变形，按其特性来分该变形有不同的类型：弹性变形或塑性变形。
-在弹性变形的过程中，当所施加的外力停止时变形消失。这种变形对制造片剂来说是不利的，因为在压缩的终点颗粒又恢复其初始状态。对天然淀粉来说尤其是这种情况。
-另一方面，在塑性变形的过程中，在所施加的外力停止时变形会持续，这对制造片剂来说是完全有利的。
再者，天然淀粉的流动性差，这在用于直接压缩的制剂中是不可取的。这是由于其粒度小并且密度低。制剂的流动性是一个主要的尺度，所制成片剂的重量均匀性取决于这个尺度。另一方面，天然淀粉具有良好的崩解性能。事实上，在存在水时淀粉颗粒发生溶胀，这会使包容所述颗粒的结构发生破裂，从而产生崩解。
天然淀粉可以下述简单而价廉的方式进行改性，即通过热过程使颗粒破裂并使聚合物链部分水解。然后制得预胶凝淀粉，该淀粉由于其粉末形状和选定的粒度来说是具良好流动和压缩性的产物，但它具有实际上不崩解的性质(zerodisintegrating power)。它宜用作粉末的粘合剂。
可以对预胶凝淀粉进行美国专利4,369,308中所述的化学改性，如形成网状结构，但这些改性会获得质量差的崩解剂。
考虑到预胶凝淀粉和天然淀粉在性能上完全相反但在多种固体形状中仍然需要它们结合使用这个事实，可以考虑使用两种粉末的简单混合物。然而，这两种淀粉具有相互之间完全不同的粒度，这样由于最轻微的操作都会导致该两种粉末的快速“不混合”，并且使最终固体形状的均匀性变化很大，而这在工业上是不可接受的。
因而在FR 1 583 232专利中提出了一种使淀粉部分预胶凝化的压紧方法。按此方法制得并以名称STARCH 1500(R)销售的产品具有良好的粘合和稀释剂性能，但它保留的崩解性能有限，并且其流动性能一般，它要求配制者使用补充赋形剂(VISAVARUNGROJ N，RENON J.P.，(1992)Pharm.Tech.Int.JAN/FEB p26-32)。
而且，使用这种复杂而昂贵的方法不能很好地控制粒度，这就会使这种产品的性能有很大的变化。
最近，在EP 402 186中提出了另一种制造可直接压缩的预胶凝淀粉的方法。所得的以名称SEPISTAB(R)ST 200销售的产品是用淀粉溶液使天然淀粉经湿法成粒制得。这种需要大比例天然淀粉的方法会制得一粉末，其所制得的颗粒呈片状并且易脆，这不利于在产生显著物理应力的高速工业机器中使用这种粉末。
因此，没有一项已有技术能以可接受的经济方式制得同时具有良好的稀释和崩解性能的淀粉组合物。
因而本发明的目的是克服已有技术中的缺点并提供一种满足各种实际需要并优于已存在的那些组合物的稀释和崩解淀粉组合物。
申请人公司业已成功地发现使用包含大量的富含直链淀粉的完整淀粉颗粒的预胶凝淀粉就能达到这个目的。
更精确地说，本发明的稀释和崩解组合物的特征在于它含有包在预胶凝淀粉基体中的有效比例的富含直链淀粉的完整淀粉颗粒。
本发明也涉及一种制备具有如下所述特征的稀释和崩解组合物的方法。
有效比例定义为达到所需的效果，即良好的稀释和崩解性能所必需和足够的比例。
术语“预胶凝淀粉”是指在水存在下经过热过程的每一种淀粉，从而使其丧失其颗粒状结构，并或多或少溶解于冷水中。“淀粉”是指所有来源的淀粉，即天然或混杂的，改性或未改性的，以及任何一种它们的混合物。
术语“富含直链淀粉的淀粉”是指直链淀粉的含量至少为50％的每一种淀粉，尤其是以商品名EUROLYN(R)由申请人公司销售的玉米淀粉。
本发明的稀释和崩解组合物由富含直链淀粉的完整淀粉颗粒(即未破裂的)组成，所述颗粒被预胶凝淀粉完全或部分包覆，后者丧失其颗粒状结构。该组合物的特定性能使其单独就具有在配制固体形状中所需的所有性能，这些性能是在此以前已有技术中同样的产品所未曾同时具有的。这就使本发明组合物的多种应用要以新的眼光来看待，尤其是用于制造片剂、胶囊剂、颗粒剂或任何其它可能需要具有上述性能的赋形剂的固体形状。另一方面，富含直链淀粉的淀粉的耐热性和耐机械性能(mechanical resistance)比标准淀粉好，这使需要考虑的消毒、成粒-干燥处理，或以物理应力形式对固体形状进行的任何其它处理成为可能。
按另一个优选的特性，本发明的稀释和崩解组合物包含比例为20-90％的富含直链淀粉的淀粉，该百分数是基于上述组合物所含的富含直链淀粉的淀粉和预胶凝淀粉的总重量按重量算得的。该比例较好为30-80％。
事实上在长期的研究后申请人揭示出这第二个特性能同时获得良好的稀释和崩解性能。
这样，当组合物中富含直链淀粉的淀粉多于90％时通常将不可能形成包住直链淀粉颗粒的预胶凝淀粉基体，同样也不可能使本发明的组合物具有上述所有性能。另一方面，富含直链淀粉的淀粉低于20％时崩解性能通常也不能令人满意。
至于为配制者提供重要尺度的本发明组合物的表观密度较好是大于0.5g/ml。
在压缩前按Pharmacopee Europenne第3版中的分析方法2.9.15测量表观密度。
这个测量的原理是基于测定压缩前后粉末的体积并利用由装有量管的压缩装置组成的设备，所述设备使含待测试粉末从量管连续掉下。
这样申请人发现，至少为0.5g/ml的表观密度能使所制得的本发明的组合物具有特别令人满意的流动性，因而它特别适用于填充胶囊剂，密度高会使胶囊剂的尺寸变小，这在药物胶囊剂的情况下对便于病人摄取是非常需要的。含总量至少为10重量％预胶凝淀粉(此百分数是基于上述组合物所含的淀粉的总重量算得的)并且表观密度大于0.5g/ml的稀释和崩解组合物构成了一种新的产品，它与已有技术中的预胶凝淀粉是不同的。
而且，申请人发现本发明组合物的粒度在很宽的范围内，不会影响稀释和崩解性能。这个特性从无法用孔径减小的一系列筛子进行筛分而得到核实。本发明组合物的平均粒度尤其是在50-1000μm的范围内。
这就使本发明组合物的粒度适用于并能随意和很好地适应活性物质的粒度，同时保持上述所有的性能。
本发明的稀释和崩解组合物可制成各种变体，但它们都尤其是按包括下述步骤的方法制得：
-制备淀粉和富含直链淀粉的淀粉的乳浆，
-在低于130℃，较好在低于110℃的温度下蒸煮此乳浆，获得一糊料，
-干燥此糊料，
-研磨此干燥过的糊料，
-回收这样制得的稀释和崩解组合物。
可通过改变初始乳浆中富含直链淀粉的淀粉的比例来调节特性。
关于制备乳浆，它较好应包含至少30％的干物料。
蒸煮和干燥步骤可采用任何已知的专业技术完成。
至于乳浆的蒸煮温度，较好应接近100℃。
同样地，研磨可采用能使所制得的粉末具有所需粒度特性的任何类型的已知技术进行。
按本发明方法的一个较好形式，所制得的乳浆包含20-90％，最好30-80％富含直链淀粉的淀粉，这个百分数是用富含直链淀粉的淀粉的重量相对于乳浆所含淀粉的总重量表示的。
按上述方法的一个较好形式，淀粉乳浆的蒸煮温度为80-105℃。
申请人公司证实采用转鼓式干燥器能很好地制备本发明的组合物。这种设备能在同一个装置上重复进行本发明方法的蒸煮和干燥步骤。
通过利用从蒸汽加热的转鼓表面传递到淀粉乳浆的热量，这种众所周知的设备能有效地使这种乳浆胶凝化，所述乳浆通过涂布机均匀地在转鼓热表面涂布成一层薄膜。
然后用刮刀刮这样制得的膜，刮下一片，然后研磨它获得本发明的组合物。
本发明方法的一个重要优点在于施加到本发明淀粉乳浆上的这种措施是简单并且价廉的。而且，它能制得由包在预胶凝淀粉基体中的富含直链淀粉的完整淀粉颗粒组成的均匀组合物，并且该方法在制备固体形状的过程中没有发生分离的危险。再者，通过调节混合物中淀粉和富含直链淀粉的淀粉的比例，该方法能制备宽范围的本发明的崩解组合物，而对上述组合物的稀释性能没有不利影响。另外，在此方法的任何时候(包括上述研磨步骤之前、过程中和/或之后)可以在一种或几种具有或不具有稀释或崩解性能的非淀粉质组分(non-amylacedconstituents)如活性物质、防腐剂、赋形剂存在下加入淀粉质组合物，因为这种组分不会损害最终混合物的所需性能。
在任何情况下，本发明组合物所具有的稀释和崩解性能都优于已有技术中的淀粉质产品。
对这些显著性能的一种可能解释是施加到淀粉乳浆上的蒸煮-干燥过程使混合物产生意想不到的压紧，从而始终保持有效比例的富含直链淀粉的完整淀粉颗粒，对其来说所述有效比例确保了所需的崩解能力和提高了物理耐受性。
这样无论在食品、药品、化妆品、化学品或是在农用化学品领域，本发明的组合物在固体形状的制造中都能很好地用作稀释剂和崩解剂。
本发明的优点可通过阅读下述纯粹作为例举性例子的实施例和与其有关的附图而得到更好的理解。
实施例1
制备本发明的组合物并与已有技术的组合物相比较
在下述条件下制备两种分别包含50和75％富含直链淀粉的淀粉的组合物：
组合物1A：50％标准玉米淀粉
          50％EURYLON(R)7
组合物1B：25％标准玉米淀粉
          75％EURYLON(R)7
乳浆的干物料：35％
将这样制得的各乳浆在100℃温度下的单缸转鼓式干燥器中蒸煮。
将这样制得的组合物1A和1B的主要物理性能列于下表中，将其与标准玉米淀粉和以商品名LYCATAB PGS(R)由申请人销售的预胶凝玉米淀粉相比较。
  A1   1B   玉米淀粉  LYCATAB PGS
   平均粒径(1)(微米)   85   90   13.8-14.5     90
   压紧前的表观密度(2)g/ml   0.65   0.64   0.43     0.45
   流动倾向(3)(秒)   5   6   ind.     9
   富含直链淀粉的淀粉含量(％/干)   50   75   0     0
   标准淀粉含量(％/干)   50   25   100     100
(1)除了玉米淀粉外，平均粒径是通过在200、100、80、63和40微米的一系列筛子上进行筛分测得的粒度算得，所述玉米淀粉的样品值援引WHISTLER R.L.，BEMILLER J.N.，PASCHALL E.F.，(1984)，Starch Chem.and Techn.，第2版中的值。
(2)表观密度按Pharmacopee Europeenne第3版的药物技术方法2.9.15测定。
(3)流动倾向按Pharmacopee Europeenne第3版的药物技术方法2.9.16测定。
从这些结果可以看出本发明组合物的表观密度大于已有技术的产品并且具有更佳的流动倾向。
附图1-7
用电子显微镜观察实施例1的组合物1A和1B。
所观察的组合物具有与常规预胶凝淀粉十分不同的外观：它们具有圆形的颗粒状形状。在组合物1B中尤其可以看到富含直链淀粉的淀粉颗粒，它们在腔中清晰可见。这些颗粒被变性淀粉(destructured starch)所包覆。
实施例2
评价实施例1制得的组合物的崩解能力，与已有技术的组合物相比较
按下述试验评价崩解性能：
在型号为FROGERAIS AM的交替操作的压片机上，制备直径为13毫米、厚度为5毫米、重为1克的平的片剂，以及下述组合物：
-实施例1的组合物1A或1B，
-用于直接压片的脱水磷酸二钙(EMCOMPRESS(R))：50％，
-硬脂酸镁：0.5％
(EMCOMPRESS(R)由MENDELL Company销售)。
按Pharmacopee Europeenne第3版的药物技术方法2.9.1测量这些片剂的崩解时间。
下面给出的崩解时间是片剂完全崩解所需的时间。
  产品   1A   1B  预胶凝淀粉  STARCH 1500
  崩解时间   2分50秒   1分45秒  ＞15分钟  2分45秒
从这些结果可以看出本发明的组合物具有显著的崩解功能，EURYLON(R)含量为50％的组合物，它与已有技术的组合物相当，而EURYLON(R)含量为75％的组合物较大。
因而包在预胶凝淀粉基体中的直链淀粉颗粒具有足以抵抗预胶凝淀粉的粘合作用的崩解功能。
实施例3
本发明的组合物用于填充胶囊剂的评价，与已有技术的组合物相比较
按下述方式制造用于填充胶囊剂的芯：使用被直径为6.3毫米、高度为50毫米的圆柱形垂直孔穿过的金属基体。
首先，用金属板封闭孔的下端。然后倒入0.78毫升实施例1所述的淀粉组合物或已有技术的产品，上述所有物质均预先加入0.5％的硬脂酸镁。
其次，用冲头对粉末加力，直到制得在处理时有充分粘合性的芯。
接着，移开堵住孔下端的金属板，使芯喷射到胶囊中，随后将其封闭。
测量相当于0.78毫升填充物的粉末的初始重量，芯的最终密度和含芯的胶囊剂的崩解时间。此崩解时间按Pharmacopee Europeenne第3版的药物技术方法2-9-1测量。所给出的时间是胶囊壳完全溶解并且芯完全崩解所需的时间。
  1A   1B 预胶凝玉米淀粉LYCATAB PGS   STARCH1500
  粉末的初始重量(克)   0.54   0.53    0.37   0.48
  芯的最终密度   1.02   0.99    0.86   0.89
  整个胶囊的崩解时间   5分30秒   3分20秒    ＞60分钟   10分钟
本发明组合物粉末的初始重量和芯的最终密度值都大于已有技术的组合物。
这些特性是特别受人欢迎的，因为对于同样重的内含物，因而对于同样的活性剂量，经整平(与粉末的初始重量有关)或在装有测量盘或压缩计量(与芯的最终密度有关)的机器上制得的胶囊的尺寸就能减小。
小尺寸的胶囊剂对治疗是有利的，因为这有助于病人坚持服用。
尤其显著的是密度的这种提高不会损害崩解：本发明组合物的崩解略微比已有技术组合物的快。
实施例4
评价本发明组合物的压缩性
在含50％EURYLON(R)的本发明组合物中加入0.5重量％硬脂酸镁作为润滑剂来制备片剂。
使用型号为AM的交替操作的FROGERAIS压片机进行压片。此压片机装有直径为13毫米、带有凹面的圆形冲头。
在压片机上调节上冲头的凹面和基体的填充体积，获得厚度为5毫米、密度为1.14的片剂。
使用SCHLEUNIGER-2E硬度计测量片剂的硬度。
含50％EURYLON(R)的本发明组合物具有完全令人满意的压缩性。这可由硬度为105N显示出来。
尤其显著的是这种硬度是用被认为不适于润滑的硬脂酸镁并通过压缩淀粉质衍生物而产生。
实施例5
评价本发明组合物湿法成粒的粘合能力
将实施例1A的组合物用作下述制剂中的湿法成粒粘合剂：
-细结晶的对乙酰氨基酚
(RHODAPAP/RHONE POULENC)          250.0克
-标准玉米淀粉(ROQUETTE)           19.5克
-实施例1A的组合物                 36.8克
-水                               70.0克
按下述方式制备颗粒。
在行星式混合机中以最低速度将三种粉末混合5分钟，将水缓慢地喷在移动的粉末上。然后将全部物料转移到高剪切混合机中，以非常高的速度混合5分钟。
最后，在流化空气床干燥器(AEROMATIC)中在30℃时干燥所得的颗粒30分钟。
初始粉末混合物中有少于15％的颗粒的粒度大于200微米。
所制得的颗粒具有下述粒度：
-大于200微米：          95.5％
-大于315微米：          84.1％
-大于500微米：          35.0％
将粉末混合物的初始粒度与颗粒的粒度相比较表明，本发明的组合物具有真正的湿法成粒粘合能力。
因而它们能很好地用于制造颗粒，该颗粒随后在分级、润滑和在压片机上压片后可转变成片剂。
实施例6
评价本发明组合物的脆性，与已有技术的组合物相比较
使用下述试验测量脆性：
-将15克粉末放在ERWEKA TA脆性仪(装有直径为19.5厘米的转鼓(带有12片肋片))的转鼓中。加入5个直径为16.7毫米的钢球，总重量为94.3克。将整个装置旋转30分钟。
在此试验前后测量小于100微米的颗粒的百分数。
在此试验后此百分数的提高给出粉末的脆性。
  小于100微米的颗粒   1A    SEPISTAB ST 200
  试验前的百分数   58.8    31.2
  试验后的百分数   58.9    40.3
  增加(脆性)   0％    29.20％
与已有技术的产品相反，本发明的组合物不呈片状，这是不可否认的优点。若需要的话在一段很长的时间内，使用者可以使粉末经历一种或多种机械应力过程，而不会有如在填充胶囊和压片过程中应避免的出现粉尘的危险。而且，没有脆性是保持粉末基本性能的证据，所述基本性能即粒度，流动性，压紧前后的密度和无论怎样进行处理。
因此，本发明的组合物很好地结合了诸多性能，所述性能是直到现在未曾在同一种淀粉质组合物中同时发现的。事实上它们同时具有稀释和崩解性能，换句话说，即高的密度、良好的流动性、合适的粒度、快速的崩解和实际上没有脆性。

Claims (10)

1.一种稀释和崩解组合物，它含有包在预胶凝淀粉基体中的有效比例的富含直链淀粉的完整淀粉颗粒。
2.如权利要求1所述的组合物，它包含20-90重量％，最好30-80重量％富含直链淀粉的淀粉，这个百分数是相对于上述组合物所含的淀粉的总重量表示的。
3.如权利要求1所述的组合物，其表观密度大于0.5g/ml，和/或平均粒度为50-1000μm。
4.一种稀释和崩解组合物，它包含总量至少为10重量％的预胶凝淀粉，此百分数是基于上述组合物所含的淀粉的总重量表示的，并且其表观密度大于0.5g/ml。
5.一种制备如权利要求1或4所述的组合物的方法，它包括下述步骤：
-制备淀粉和富含直链淀粉的淀粉的乳浆，
-在低于130℃，较好在低于110℃的温度下蒸煮这样制得的乳浆，获得一糊料，
-干燥上述糊料，
-研磨干燥过的糊料，
-收集这样制得的稀释和崩解组合物。
6.如权利要求5所述的方法，其中乳浆包含20-90重量％，较好为30-80重量％的富含直链淀粉的淀粉，该百分数是基于乳浆所含的淀粉和富含直链淀粉的淀粉的总重量表示的。
7.如权利要求5所述的方法，其中乳浆的蒸煮温度为80-105℃。
8.如权利要求5所述的方法，其中淀粉乳浆的蒸煮和干燥是在转鼓式干燥器中进行的。
9.如权利要求5所述的方法，其中研磨干燥过的糊料，获得的粒度为50-1000μm 。
10.一种固体形状，它包含如权利要求1或按权利要求5制得的组合物。
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