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CN113773291A - 化妆品有效成分玻色因的改进合成方法 - Google Patents

化妆品有效成分玻色因的改进合成方法 Download PDF

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CN113773291A CN202111176204.7A CN202111176204A CN113773291A CN 113773291 A CN113773291 A CN 113773291A CN 202111176204 A CN202111176204 A CN 202111176204A CN 113773291 A CN113773291 A CN 113773291A
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Abstract

本发明提供了一种化妆品有效成分玻色因的改进合成方法，属于有机合成领域。将1‑{(2S,3R,4S,5R)‑3,4,5‑三羟基四氢‑2H‑吡喃‑2‑基}丙烷‑2‑酮和BPh3溶于异丙醇中，然后将其加入预热模块，预热至60‑70℃；同时将钯碳催化剂填充至反应器中，打开氢气进料阀和氮气进料阀，控制好流速，再将预热好的原料溶液加至反应模块，进行气液固三相反应，处理后得到目标产物玻色因。本发明提供的方法所用催化剂可循环利用以节约成本、反应条件较温和、反应收率高、纯度高、数控显示操作简单且安全性高。

Description

化妆品有效成分玻色因的改进合成方法
技术领域
本发明涉及化妆品有效成分玻色因的改进合成方法，属于有机合成技术领域。
背景技术
羟丙基四氢吡喃三醇，又称玻色因Pro-Xylane，不仅可以保湿，还可增强皮肤弹性，抵抗皮肤衰老。其作为欧莱雅集团抗衰老产品核心添加成份，是一种具有抗衰老功效的木糖衍生物，其主要化学结构为：
Figure BDA0003295721590000011
目前文献中合成玻色因的方法，主要有以下两种：
方法一：采用Ru/C在80℃和甲醇溶剂中，进行催化加压还原，反应方程式如下：
Figure BDA0003295721590000012
该方法中，催化氢化为传统的气-液-固三相非均相反应，为了确保三相充分接触，就需要高温高压(15atm)的条件，不仅能耗高，对高压反应釜的设备要求也高，还存在巨大的安全隐患，再加上使用的铑/碳价格昂贵，在反应液里很难回收利用，成本较高。
方法二：采用硼氢化钠在乙醇溶剂中室温还原，反应方程式如下：
Figure BDA0003295721590000013
该方法中，采用硼氢化钠还原，很难彻底反应完全，且无法控制得到所需要的单一构型的还原产物，最终通过柱层析方式分离得到所需S构型。
此外，传统的反应釜反应，加料时反应会放热剧烈且产生大量气体，存在的安全隐患非常大，这就加大了工艺放大的难度。
发明内容
为克服以上缺点，本发明找到一种采用全自动加氢反应仪H-Flow合成玻色因的方法。将1-{(2S,3R,4S,5R)-3,4,5-三羟基四氢-2H-吡喃-2-基}丙烷-2-酮溶于有机溶剂中，然后将其加入预热模块，预热至60-70℃；同时将钯碳催化剂填充至反应器中，打开氢气进料阀和氮气进料阀，控制好流速，再将预热好的原料溶液加至反应模块，进行气液固三相反应，处理后得到目标产物玻色因。本发明提供的方法所用催化剂可循环利用以节约成本、反应条件较温和、反应收率高、纯度高、数控显示操作简单且安全性高。
本发明所述一种合成化妆品有效成分玻色因的新方法，采用全自动加氢反应仪H-Flow进行反应；包括如下步骤：将1-{(2S,3R,4S,5R)-3,4,5-三羟基四氢-2H-吡喃-2-基}丙烷-2-酮和BPh3加入有机溶剂中，溶解为均相后，加至预热模块；将钯碳催化剂固载到反应器中，控制氢气和氮气进料流速，最后将1-{(2S,3R,4S,5R)-3,4,5-三羟基四氢-2H-吡喃-2-基}丙烷-2-酮均相溶液加入至反应模块，进行气液固三相反应，收集流出的反应液，处理后得到玻色因。采用反应方程式表示如下：
Figure BDA0003295721590000021
进一步地，在上述技术方案中，所使用的全自动加氢反应仪H-Flow包括预热模块组和反应模块组两部分组成，可进行液体进料和气体进料。其中预热模块组与反应模块组串联，多个预热模块组并联，多个反应模块组串联。
进一步地，在上述技术方案中，所述预热模板内加热至60-70℃进入反应模块。反应温度为0-80℃，优选物料反应温度跟预热温度相同，采用70℃。
进一步地，在上述技术方案中，所述BPh3与1-{(2S,3R,4S,5R)-3,4,5-三羟基四氢-2H-吡喃-2-基}丙烷-2-酮摩尔比为0.03-0.15：1。
进一步地，在上述技术方案中，所述有机溶剂为异丙醇。有机溶剂尝试过甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、乙腈等。最后优选为异丙醇作为该步反应的有机溶剂。
进一步地，在上述技术方案中，所述：1-{(2S,3R,4S,5R)-3,4,5-三羟基四氢-2H-吡喃-2-基}丙烷-2-酮溶于有机溶剂为1.0-2.0mol/L；优选为1mol/L。
进一步地，在上述技术方案中，所述固载催化剂颗粒粒径为0.2-2.0mm，优选0.5mm；催化剂装填量为3-7mL；优选5mL。
进一步地，在上述技术方案中，所述1-{(2S,3R,4S,5R)-3,4,5-三羟基四氢-2H-吡喃-2-基}丙烷-2-酮溶液进料流速为0.1-5.0mL/min，优选0.8mL/min。
进一步地，在上述技术方案中，所述氢气进料流速为5-100sccm，优选30sccm；氮气进料流速为5-100sccm，优选65sccm。
本发明使用了全自动加氢反应仪H-Flow，与传统反应釜相比，全自动加氢反应仪H-Flow具有操作简单、传热传质非常高效、反应的接触时间可以通过流速设定、占地面积小且绿色环保等优势；该设备操作方便、放热可控、生产的周期大大缩短、安全性高，且所制得的产品收率高、纯度高。
进一步地，在上述技术方案中，所述反应过程的进料流速使用进料阀和数控显示器有效控制；所述的反应模块组使用的是特种玻璃、聚四氟乙烯、碳硅陶瓷不锈钢金属涂上耐腐蚀层之中的一种以上材质，能够承受住的最大保障压力是10MPa；所述的预热模块为直行结构或者两进一出的心型结构模块；所述的反应模块为多进一出或者单进单出的心型结构模块，其中多进一出的反应模块适用于先进行预热后的混合反应，单进单出的反应模块适用于延长反应停留时间。
进一步地，在上述技术方案中，所述后处理方法为：反应液流出后，收集起来，蒸掉溶剂异丙醇，采用石油醚进行打浆纯化，得到白色固体产品玻色因，纯度99％。
发明有益效果：
1、不同于传统高压反应釜需要很高的压强(15atm)，全自动加氢反应仪H-Flow只需5atm，反应效果良好。
2、将催化剂钯碳固载到反应器里，可重复利用，省去了回收套用的操作步骤，方便快捷，降低了成本。减少废料废渣，更加绿色环保。
3、搭载在线紫外-可见、近红外检测器，可实现实时在线检测及分析。
4、能准确控制各个物料进料流速，提高了工艺研发效率。无需像常规反应釜只能低温慢慢滴加才能避免局部浓度过大或者局部放热剧烈导致温度过高。
5、全自动加氢反应仪H-Flow的使用，数控操作简单，减少了人力成本，且大大节约了设备占地空间。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明作进一步的说明，但本发明的保护范围并不仅限于此。
实施例1
称取190g1-((2S,3R,4S,5R)-3,4,5-三羟基四氢-2H-吡喃-2-基)丙烷-2-酮溶于1L甲醇中，搅拌溶清，然后将其注入预热模块，预热至70℃；将钯碳装填量设定为5mL，粒径0.5mm，压力设定为5atm，然后控制H2进料流速为30sccm；N2进料流速为65sccm，最后将预热好1-((2S,3R,4S,5R)-3,4,5-三羟基四氢-2H-吡喃-2-基)丙烷-2-酮溶液以0.8mL/min进料流速打入提前预热好的反应模块。收集流出反应液(取样检测，核磁外标推算含有产品178g，TLC显示原料明显剩余)，旋干溶剂甲醇，用480mL石油醚/2-甲基四氢呋喃(体积比12/1)打浆1h，抽滤得白色固体，烘干得162g产品，产率84％，羰基还原后R/S构型比例为47/53。
实施例2
称取190g1-((2S,3R,4S,5R)-3,4,5-三羟基四氢-2H-吡喃-2-基)丙烷-2-酮溶于1L异丙醇中，搅拌溶清，然后将其注入预热模块，预热至70℃；将钯碳装填量设定为5mL，粒径0.5mm，压力设定为5atm，然后控制H2进料流速为30sccm；N2进料流速为65sccm，最后将预热好1-((2S,3R,4S,5R)-3,4,5-三羟基四氢-2H-吡喃-2-基)丙烷-2-酮溶液以0.8mL/min进料流速打入提前预热好的反应模块。收集流出反应液(取样检测，核磁外标推算含有产品190g，TLC显示无原料剩余)，旋干溶剂异丙醇，480mL石油醚/2-甲基四氢呋喃(体积比12/1)混合溶剂打浆1h，抽滤得白色固体，烘干得188g产品，产率98％，羰基还原后R/S构型比例为48/52。
按照上述相同反应体系，原料中加入0.03eqBPh3催化剂反应，采用480mL石油醚/2-甲基四氢呋喃/乙酸乙酯(体积比10/1/2)处理后得到179g产品，产率94％；羰基还原后R/S构型比例为11/89(反应液中比例为12/88)。
按照上述相同反应体系，原料中加入0.08eqBPh3催化剂反应，采用480mL石油醚/2-甲基四氢呋喃/乙酸乙酯(体积比10/1/4)处理后得到167g产品，产率88％；羰基还原后R/S构型比例为2/98(反应液中比例为4/96)。
实施例3
称取190g1-((2S,3R,4S,5R)-3,4,5-三羟基四氢-2H-吡喃-2-基)丙烷-2-酮溶于500mL异丙醇中，搅拌溶清，然后将其注入预热模块，预热至70℃；将钯碳装填量设定为5mL，粒径0.5mm，压力设定为5atm，然后控制H2进料流速为30sccm；N2进料流速为65sccm，最后将预热好1-((2S,3R,4S,5R)-3,4,5-三羟基四氢-2H-吡喃-2-基)丙烷-2-酮溶液以0.8mL/min进料流速打入提前预热好的反应模块。收集流出反应液，取样检测，TLC显示原料大量剩余，核磁外标法推算含有106g产品，产率55％，羰基还原后R/S构型比例为48/52。
实施例4
称取190g1-((2S,3R,4S,5R)-3,4,5-三羟基四氢-2H-吡喃-2-基)丙烷-2-酮溶于1L异丙醇中，搅拌溶清，然后将其注入预热模块，预热至40℃；将钯碳装填量设定为5mL，粒径0.5mm，压力设定为5atm，然后控制H2进料流速为30sccm；N2进料流速为65sccm，最后将预热好1-((2S,3R,4S,5R)-3,4,5-三羟基四氢-2H-吡喃-2-基)丙烷-2-酮溶液以0.8mL/min进料流速打入提前预热好的反应模块。收集流出反应液，取样检测，TLC显示原料明显剩余，核磁外标推算含有137g产品，产率71％，羰基还原后R/S构型比例为48/52。
实施例5
称取190g1-((2S,3R,4S,5R)-3,4,5-三羟基四氢-2H-吡喃-2-基)丙烷-2-酮溶于1L异丙醇中，搅拌溶清，然后将其注入预热模块，预热至70℃；将钯碳装填量设定为3mL，粒径1mm，压力设定为5atm，然后控制H2进料流速为30sccm；N2进料流速为65sccm，最后将预热好1-((2S,3R,4S,5R)-3,4,5-三羟基四氢-2H-吡喃-2-基)丙烷-2-酮溶液以0.8mL/min进料流速打入提前预热好的反应模块。收集流出反应液，取样检测，TLC显示原料大量剩余，核磁外标推算含有114g产品，产率59％，羰基还原后R/S构型比例为48/52。
实施例6
称取190g1-((2S,3R,4S,5R)-3,4,5-三羟基四氢-2H-吡喃-2-基)丙烷-2-酮溶于1L异丙醇中，搅拌溶清，然后将其注入预热模块，预热至70℃；将钯碳装填量设定为5mL，粒径0.5mm，压力设定为2atm，然后控制H2进料流速为30sccm；N2进料流速为65sccm，最后将预热好1-((2S,3R,4S,5R)-3,4,5-三羟基四氢-2H-吡喃-2-基)丙烷-2-酮溶液以0.8mL/min进料流速打入提前预热好的反应模块。收集流出反应液，取样检测，TLC显示原料大量剩余，核磁外标推算含有88g产品，产率46％，羰基还原后R/S构型比例为49/51。
实施例7
称取190g1-((2S,3R,4S,5R)-3,4,5-三羟基四氢-2H-吡喃-2-基)丙烷-2-酮溶于1L异丙醇中，搅拌溶清，然后将其注入预热模块，预热至70℃；将钯碳装填量设定为5mL，粒径0.5mm，压力设定为5atm，然后控制H2进料流速为30sccm；N2进料流速为65sccm，最后将预热好1-((2S,3R,4S,5R)-3,4,5-三羟基四氢-2H-吡喃-2-基)丙烷-2-酮溶液以2mL/min的进料流速打入提前预热好的反应模块。收集流出反应液，取样检测，TLC显示产品生成量明显少于产品剩余量，核磁外标推算52g产品，产率27％，羰基还原后R/S构型比例为49/51。
实施例8
称取190g1-((2S,3R,4S,5R)-3,4,5-三羟基四氢-2H-吡喃-2-基)丙烷-2-酮溶于1L异丙醇中，搅拌溶清，然后将其注入预热模块，预热至70℃；将钯碳装填量设定为5mL，粒径0.5mm，压力设定为5atm，然后控制H2进料流速为20sccm；N2进料流速为65sccm，最后将预热好1-((2S,3R,4S,5R)-3,4,5-三羟基四氢-2H-吡喃-2-基)丙烷-2-酮溶液以0.8mL/min进料流速打入提前预热好的反应模块。收集流出的反应好的反应液(取样检测，核磁外标推算含有产品185g，TLC显示原料少量剩余)，旋干溶剂异丙醇，用480mL石油醚/2-甲基四氢呋喃(体积比12/1)打浆1h，抽滤得白色固体，烘干得179g产品，产率93％，羰基还原后R/S构型比例为48/52。
经对比，实施例2为最佳方案，其他方案产率相对偏低的原因是原料反应不完。本发明开发了一种对化妆品玻色因的创新性合成方法，且通过全自动加氢反应仪H-Flow使得工艺更加高效。该优化的方法大大降低了成本、操作简单、反应条件温和、收率高、纯度高。
以上实施例描述了本发明的基本原理、主要特征及优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明原理的范围下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进均落入本发明保护的范围内。

Claims (9)

1.一种合成化妆品有效成分玻色因的方法，采用全自动加氢反应仪H-Flow进行反应；其特征在于，包括如下步骤：将1-{(2S,3R,4S,5R)-3,4,5-三羟基四氢-2H-吡喃-2-基}丙烷-2-酮和BPh3加入有机溶剂中，溶解为均相后，加至预热模块；将钯碳催化剂固载到反应器中，控制氢气和氮气进料流速，最后将1-{(2S,3R,4S,5R)-3,4,5-三羟基四氢-2H-吡喃-2-基}丙烷-2-酮均相溶液加入至反应模块，进行气液固三相反应，收集流出的反应液，处理后得玻色因。
2.根据权利要求1所述全自动加氢反应仪H-Flow合成玻色因的方法，其特征在于：所使用的全自动加氢反应仪H-Flow包括预热模块组和反应模块组两部分组成，可进行液体进料和气体进料；其中预热模块组与反应模块组串联，多个预热模块组并联，多个反应模块组串联。
3.根据权利要求1所述全自动加氢反应仪H-Flow合成玻色因的方法，其特征在于：预热模板内加热至60-70℃进入反应模块；反应温度为0-80℃。
4.根据权利要求3所述全自动加氢反应仪H-Flow合成玻色因的方法，其特征在于：物料反应温度跟预热温度相同。
5.根据权利要求1所述全自动加氢反应仪H-Flow合成玻色因的方法，其特征在于：所述BPh3与1-{(2S,3R,4S,5R)-3,4,5-三羟基四氢-2H-吡喃-2-基}丙烷-2-酮摩尔比为0.03-0.15：1。
6.根据权利要求1所述全自动加氢反应仪H-Flow合成玻色因的方法，其特征在于：所述有机溶剂为异丙醇；1-{(2S,3R,4S,5R)-3,4,5-三羟基四氢-2H-吡喃-2-基}丙烷-2-酮溶于有机溶剂为1.0-2.0mol/L。
7.根据权利要求1所述全自动加氢反应仪H-Flow合成玻色因的方法，其特征在于：固载催化剂颗粒粒径为0.2-2.0mm，催化剂装填量为3-7mL。
8.根据权利要求1所述全自动加氢反应仪H-Flow合成玻色因的方法，其特征在于：1-{(2S,3R,4S,5R)-3,4,5-三羟基四氢-2H-吡喃-2-基}丙烷-2-酮溶液进料流速为0.1-5.0mL/min。
9.根据权利要求1所述全自动加氢反应仪H-Flow合成玻色因的方法，其特征在于：氢气进料流速为5-100sccm；氮气进料流速为5-100sccm。
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