CN101012266B - 环维黄杨星c的大规模工业化制备方法 - Google Patents
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Abstract
环维黄杨星C的大规模工业化制备方法涉及一种四环三萜类黄杨生物碱的制备方法，该方法以环维黄杨星D单体或其混合物为原料，溶解在有机溶剂中，与甲醛反应，减压或常压蒸馏至干，首先得到具有四氢噁嗪环的中间体buxozineC；再将buxozine C溶解于反应介质中，在加氢催化剂的作用下，通氢气或加甲酸或甲酸衍生物，于0.1～1.1MPa压力下，催化氢化开环得到环维黄杨星C。催化氢化开环得到环维黄杨星C经重结晶，得到以无色针状结晶形式存在的环维黄杨星C纯品。用该方法制备环维黄杨星C具有生产周期短、效率高等优势，能大幅度降低生产成本，从根本上拓展了环维黄杨星C的来源，为新药研究等后继工作提供了必要的物质基础。
Description
技术领域
本发明涉及一种四环三萜类黄杨生物碱的制备方法，具体是一种环维黄杨星C的大规模工业化制备方法。属于药物、食品、医药化工技术领域。
背景技术
四环三萜类黄杨生物碱广泛存在于自然界中，迄今已从相关植物中分离得到二百多个该类化合物。现代医学研究表明，该类化合物可有效抑制乙酰胆碱酯酶，从而延长并增强乙酰胆碱的作用，可用于重症肌无力、青光眼及老年性痴呆的治疗。药理及临床研究证明，环维黄杨星C(cyclovirobuxine C)具有增加冠状动脉血流量的作用，可用于冠心病及冠心病引起的心绞痛的治疗。
迄今，国内外仅见以分离得到的buxozine C(美国化学文摘登记号为64938-84-7)为原料经半合成得到环维黄杨星C的报道。发表了内容一致的两篇期刊论文，一篇为简报形式：
Z.，Bauerová，O.，Paulik，V.and 
L.Buxozine-C，a novel type of Buxus alkaloid.Phytochemisty 1977(16)：1860；另一篇为全文形式：
Z.，
L.，Bauerová，O.and Paulik，V.Buxozine-C，a novel type of Buxus alkaloid.CollectionCzechoslov.Chem.Commun.1977(42)，2549。没有形成专利。
上述文献中所提及的方法主要存在如下问题：(1)原料匮乏，buxozine C在相关植物中含量极低，提取分离极为困难，其提取分离报道仅见于上述两篇文献，再无任何后继研究，且原文中提及环维黄杨星C的半合成的目的仅在于通过该反应，确证原料buxozine C的结构；(2)反应条件苛刻，后处理繁琐，该报道是以氢化铝锂为还原剂，以乙醚为溶剂进行反应，反应过程中无水要求高，条件苛刻，后处理过程中必须先淬灭反应再行处理，过程较为繁琐，同时因反应物在乙醚中溶解性差，需使用大量溶剂以保证反应顺利进行。
发明内容
技术问题：本发明的目的是提供一种环维黄杨星C的大规模工业制备方法，用该方法制备环维黄杨星C具有生产周期短、效率高等优势，能大幅度降低生产成本，从根本上拓展了环维黄杨星C的来源，为新药研究等后继工作提供了必要的物质基础。
技术方案：本发明的环维黄杨星C的大规模工业化制备方法是以环维黄杨星D单体或其混合物为原料，溶解在有机溶剂中，与甲醛反应，减压或常压蒸馏至干，首先得到具有四氢噁嗪环的中间体buxozine C；再将buxozine C溶解于反应介质中，在加氢催化剂的作用下，通氢气或加甲酸或甲酸衍生物，于0.1～1.1Mpa压力下，催化氢化开环得到环维黄杨星C。催化氢化开环得到环维黄杨星C经重结晶，得到以无色针状晶体形式存在的环维黄杨星C纯品。
所述的有机溶剂为低碳醇、低碳酮、低碳酯、低碳醚、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺中的一种或数种的混合物。所述的甲醛为甲醛气体、甲醛聚合物、甲醛溶液中的一种或数种的混合物。与甲醛反应的时间为0.1～10小时，反应温度为0～100℃。所述的反应介质为醇、酮、酯、醚中的一种或数种的混合物。所述的加氢催化剂为铂、钯、铑、镍中的一种或数种，及其相应合金或配合物。所述的加氢催化剂质量百分比为0.1％～50％；反应时间大于0.5小时；反应温度为0℃以上；整个过程采用机械搅拌或磁力搅拌，将催化剂在整个反应体系中搅拌均匀。所述的甲酸衍生物为甲酸铵。所述的重结晶是采用氯仿、甲醇、正己烷、乙酸乙酯、丙酮、乙醇、异丙醇、正丁醇中的一种或数种作为重结晶溶剂。
有益效果：将已能工业化生产的环维黄杨星D单体或以环维黄杨星D为主要成分的黄杨生物碱作为原料，大规模工业化制备环维黄杨星C的方法与传统的分离提取法相比，具有生产周期短、效率高等优势，能大幅度降低生产成本，从根本上拓展了环维黄杨星C的来源，为新药研究等后继工作提供了必要的物质基础。该制备方法具有如下优点：方法操作简便，安全，符合大规模工业化生产的要求；设备要求简单，投资少，生产成本低；整个生产清洁无污染，溶剂、催化剂等皆可回收利用。
具体实施方式
本发明以环维黄杨星D单体或其混合物为原料，溶解在有机溶剂中，与甲醛反应，减压或常压蒸馏至干，首先得到具有四氢噁嗪环的中间体buxozine C；再将buxozine C溶解于反应介质中，在加氢催化剂的作用下，通氢气或加甲酸或甲酸衍生物，于0.1～1.1MPa压力下，催化氢化开环得到环维黄杨星C。催化氢化开环得到环维黄杨星C经重结晶，得到以无色针状晶体形式存在的环维黄杨星C纯品。
1.合成路线的选择
环维黄杨星D是相关植物中含量较大的生物碱之一，其提取分离已实现工业化生产，相关生产企业能随时提供单体含量不等的各种规格的产品。
以环维黄杨星D为原料，首先与甲醛反应得到buxozine C，再经氢化开环可便捷地得到环维黄杨星C。化学反应式为：
2.合成工艺条件选择
2.1与甲醛反应
(1)反应物的投料比
原料中的环维黄杨星D与甲醛或多聚甲醛的摩尔比为1∶1.0～5.0。
(2)溶剂的选择
选择能溶解环维黄杨星D和甲醛的有机溶剂。可选用甲醇、乙醇、异丙醇、二甲基亚砜、二氧六环、二甲基甲酰胺、乙二醇二甲醚、乙二醇单甲醚等有机溶剂。
(3)反应时间与温度
反应时间延长有利于产率的提高。反应温度在0～100℃，反应时间在0.2～20小时。
2.2氢化开环
(1)氢源的选择
氢源可为氢化铝锂等氢负离子转移还原剂，也可为氢气、甲酸及其衍生物等氢供体。
(2)催化剂的选择
加氢催化剂可为铂、钯、铑、镍等过渡金属中的一种或数种，及其相应合金或配合物。催化剂质量百分比在0.1％～50％。
(3)反应介质的选择
反应介质应能溶解buxozine C且不能被还原，可选择甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃等溶剂。
(4)压力的选择
反应的压力为0.1～1.1Mpa。
(5)反应的时间与温度
氢化开环反应的温度为0～200℃；反应时间在0.5～50小时。
(6)重结晶溶剂的选择
为获得具有较好晶型的环维黄杨星C产品，需用混合溶剂进行重结晶处理。可用的混合溶剂体系为：氯仿、甲醇、正己烷、乙酸乙酯、丙酮、乙醇、异丙醇、正丁醇中的一种或数种作为溶剂。
具体实施方式
实施例1
反应釜中，加乙醇501，市售环维黄杨星粗品D 4Kg(含量60％)，室温下加入37％的甲醛水溶液1.51，搅拌反应3h。减压浓缩至干，得到的buxozine C直接用于氢化开环反应。
高压釜中投入甲醇1001，加入上步制得的buxozine，搅拌，使完全溶解，加入4％(质量百分比)的Raney-Ni(镍)作为加氢催化剂，通入氢气，0.5Mpa压力下，室温反应18小时。
反应完成后，过滤回收催化剂，所得滤液浓缩后以丙酮-甲醇混合溶剂进行重结晶。其中丙酮与甲醇的体积比为100∶8。静置放冷使环维黄杨星C析出，过滤、丙酮洗涤、干燥后得到无色针状晶体。HPLC分析含量＞98％，其红外、核磁共振、质谱、元素分析与标准品相同。
实施例2
反应釜中，加入甲醇51，市售环维黄杨星D 500g(含量90％)，缓慢搅拌，加热至50℃，缓慢滴加37％的甲醛水溶液450ml，剧烈搅拌，在此温度下反应1h。冷却，减压浓缩至干，得到的buxozine C直接用于氢化开环反应。
高压釜中投入乙醇81，加入上步制得的buxozine C，搅拌使之完全溶解后再加入10％(质量百分比)的Pd(钯)-C作为加氢催化剂，加入甲酸铵400g，100℃，1.1Mpa，反应8小时。
重结晶混合溶剂为正己烷-乙醇，其中正几烷与乙醇的体积比为100∶45。其余操作同实施例1，HPLC分析含量＞98％，其红外、核磁共振、质谱、元素分析与标准品相同。
实施例3
反应釜中，加入异丙醇321，环维黄杨星D1.5kg(含量83％)，缓慢搅拌，加热至45℃，缓慢滴加37％的甲醛水溶液700ml，剧烈搅拌，在此温度下反应2h。冷却，减压浓缩至干，得到的buxozine C直接用于氢化开环反应。
高压釜中投入四氢呋喃401，加入上步制得的buxozine C，搅拌使之完全溶解后再加入4％(质量百分比)的Raney-Ni(镍)作为加氢催化剂，通入氢气，于0.3Mpa，45℃下反应4小时。
重结晶混合溶剂为乙酸乙酯-异丙醇，其中乙酸乙酯与异丙醇的体积比为100∶18。其余操作同实施例1，HPLC分析含量＞98％，其红外、核磁共振、质谱、元素分析与标准品相同。
实施例4
反应釜中，加入正丁醇300ml，环维黄杨星D40g(含量96％)，缓慢搅拌，加热至80℃，缓慢滴加37％的甲醛水溶液20ml，剧烈搅拌，在此温度下反应2h。，冷却，减压浓缩至干，得到的buxozine C直接用于氢化开环反应。
高压釜中投入异丙醇420ml，加入上步制得的buxozine C，搅拌使之完全溶解后再加入10％(质量百分比)的Pd(钯)-C作为加氢催化剂，加入甲酸铵25.2g，于0.1Mpa，30℃反应20小时。
重结晶混合溶剂为氯仿-正丁醇，其中氯仿与正丁醇的体积比为100∶30。其余操作同实施例1，HPLC分析含量＞98％，其红外、核磁共振、质谱、元素分析与标准品相同。
Claims (7)
1.一种环维黄杨星C的大规模工业化制备方法，其特征在于，以环维黄杨星D单体或其混合物为原料，溶解在有机溶剂中，与甲醛反应，减压或常压蒸馏至干，首先得到具有四氢噁嗪环的中间体3’，4’α，16β，17α-四氢-N，3’，4，4，4’α，14-六甲基-2’H-9，19-环雄甾-16β-烯并[17，16-e]噁嗪-3-胺，即buxozine C；再将buxozine C溶解于反应介质中，在加氢催化剂的作用下，通氢气或加甲酸或甲酸铵，于0.1～1.1Mpa压力下，催化氢化开环得到环维黄杨星C，所述的有机溶剂为甲醇、乙醇或异丙醇，所述的反应介质为醇或醚中的一种或数种的混合物，所述的加氢催化剂为过渡金属铂、钯、铑或镍中的一种或数种，或其相应合金或配合物。
2.如权利要求1所述的一种环维黄杨星C的大规模工业化制备方法，其特征是，催化氢化开环得到环维黄杨星C经重结晶，得到以无色针状晶体形式存在的环维黄杨星C纯品。
3.如权利要求1所述的一种环维黄杨星C的大规模工业化制备方法，其特征是，所述的甲醛为甲醛溶液。
4.如权利要求1所述的一种环维黄杨星C的大规模工业化制备方法，其特征是，与甲醛反应的时间为0.1～10小时，反应温度为0～100℃。
5.如权利要求1所述的一种环维黄杨星C的大规模工业化制备方法，其特征是，所述的反应介质为甲醇、乙醇、异丙醇或四氢呋喃。
6.如权利要求1所述的一种环维黄杨星C的大规模工业化制备方法，其特征是，所述的加氢催化剂质量百分比为0.1％～50％；反应时间大于0.5小时；反应温度为0℃以上；整个过程采用机械搅拌或磁力搅拌，将催化剂在整个反应体系中搅拌均匀。
7.如权利要求1所述的一种环维黄杨星C的大规模工业化制备方法，其特征是，所述的重结晶是采用氯仿、甲醇、正己烷、乙酸乙酯、丙酮、乙醇、异丙醇、正丁醇中的一种或数种作为溶剂。
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